DE60125026T2 - Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Furoisochinolinderivat, das eine Phosphodiesterase (PDE) IV hemmende Wirkung aufweist und das prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Entzündungskrankheiten, zum Beispiel Bronchialasthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung, Diabetes und dergleichen brauchbar ist, und auf ein Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung.
- STAND DER TECHNIK
- Es ist heutzutage bekannt, daß eine große Zahl Hormone und Neurotransmitter unter Erhöhen oder Erniedrigen des intrazellulären Spiegels von cyclischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP), das ein intrazellulärer zweiter Bote ist, wirksam ist, wodurch die Zellfunktionen gesteuert werden. Der intrazelluläre cAMP-Spiegel wird durch Synthetisieren und Abbauen von Enzymen gesteuert. Auf diese Weise wird cAMP durch Adenylcyclasen produziert und durch Phosphodiesterase (PDE) abgebaut. Diese abbauenden Enzyme steuern auch den Abbau von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat.
- Sieben Isozyme der PDE sind bisher aufgefunden worden [Physiological Reviews, Bd. 75, S. 725 (1995), Endocrine Reviews, Bd. 16, S. 370 (1995)] und jedes wirkt in verschiedenen Zellen wie etwa den im Zentralnervensystem, den Kreislauforganen, Atemwegsorganen, Verdauungsorganen, Geschlechtsorganen, Blutzellen und Glattmuskelzellen der Luftröhre unter Steuern der intrazellulären cAMP- und cGMP-Spiegel, wodurch die Zellfunktionen gesteuert werden. Es ist auch bekannt, daß in einer Entzündungszelle wie etwa einem Eosinophil, Neutrophil, Monozyt, T-Lymphozyt und Makrophagen vorwiegend ein als PDE Typ IV bezeichnetes PDE-Isozym vorhanden ist [Clinical and Experimental Allergy, Bd. 22, S. 337 (1992)].
- Pharmazeutika, die grob in drei Gruppen eingeteilt werden können, werden als therapeutische Mittel gegen Bronchialasthma eingesetzt. So werden drei Typen einschließlich Bronchodilatatoren (zum Beispiel β-Adrenalinrezeptoragonisten), entzündungshemmende Mittel (zum Beispiel Corticosteroide) und Xanthinderivate mit sowohl der bronchodilatierenden Wirkung als auch entzündungshemmenden Wirkung (zum Beispiel Theophyllin) eingesetzt. Unter diesen wird Theophyllin seit langem als therapeutisches Mittel gegen Asthma eingesetzt. Theophyllin wird heutzutage interessanter, da gefunden wurde, daß seine bronchodilatierende Wirkung von einer PDE-Hemmwirkung stammt. Theophyllin ist jedoch ein nicht-selektiver PDE-Hemmer und zeigt manchmal kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Dann sollte sein Blutspiegel zum Verringern der Nebenwirkung streng kontrolliert werden. Demgemäß ist ein Arzneimittel zum Behandeln einer Entzündungskrankheit wie etwa Asthma erwünscht, das die PDE Typ IV selektiv hemmt und das keine Wirkungen auf andere Isozyme der PDE aufweist.
- Eine Untersuchung, die die Möglichkeit anzeigt, daß ein für PDE Typ IV selektiver Inhibitor ein wirkungsvolles therapeutisches Mittel gegen eine Entzündungskrankheit wie etwa Asthma ist, wurde mitgeteilt [Pulmonary Pharmacology, Bd. 7, S. 1 (1994)]. Auf diese Weise wurde nahegelegt, daß ein für PDE Typ IV selektiver Inhibitor sowohl eine entzündungshemmende Wirkung als auch eine bronchodilatierende Wirkung aufweist und eine therapeutische Wirkung auf eine Entzündungskrankheit wie etwa Asthma zeigen kann. In der Tat werden Verbindungen mit auf PDE Typ IV selektiven Hemmwirkungen derzeit auf der ganzen Welt einer ausgedehnten Entwicklung unterzogen. Zum Beispiel sind Rolipram (JP-A-50 157 360) mit der durch die Formeldargestellten Struktur und durch die Formel
dargestelltes SB 207499 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 287, S. 988 (1998), Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 41, S. 821 (1998)] in Entwicklung. Jedoch sind alle vorstehend angeführten nicht klinisch eingesetzt worden und es ist erwünscht, ein weiteres brauchbares Mittel zu entwickeln.
- Zum anderen wird in Indian Journal of Chemistry, Section B, Bd. 31B, S. 578 (1992), ein Verfahren zum Synthetisieren einer durch die Formeldargestellten Verbindung offenbart.
- Weiterhin wird auch in Indian Journal of Chemistry, Section B, Bd. 33B, S. 552 (1994), eine durch die Formeldargestellte antibakterielle Verbindung offenbart.
- Die EP-A-0 490 823 offenbart 3,4-Dihydroisochinolinderivate, die als PDE-Typ-IV-Inhibitoren brauchbar sind.
- Die US-A-5 902 824 offenbart 2,3-Dihydrobenzofuranderivate, die als PDE-Typ-IV-Inhibitoren brauchbar sind.
- Norman P., „PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patents (1999) 9 (8): 1101–1118, offenbart eine große Vielfalt von Verbindungen mit zwei oder drei kondensierten Heteroringen, die als PDE-Typ-IV-Inhibitoren brauchbar sind.
- Von einem wirkungsvollen selektiven PDE-Typ-IV-Inhibitor mit einer neuen chemischen Struktur wird erwartet, daß er eine ausreichende prophylaktische oder therapeutische Wirkung in einem breiten Bereich von Entzündungen begleiteter Krankheiten aufweist und sein Entwickeln ist erwünscht. Aufgabe der Erfindung ist das Bereitstellen neuer heterocyclischer Verbindungen, die eine selektive PDE-Typ-IV-Hemmwirkung aufweisen und den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöhen, wodurch sie bronchodilatierende und entzündungshemmende Eigenschaften zeigen, und die auch in der Sicherheit ausgezeichnet sind.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Wir unternahmen Anstrengungen und waren schließlich zum ersten Mal beim Synthetisieren eines neuen Furoisochinolinderivats (hierin nachstehend manchmal als Verbindung (I) abgekürzt) mit einer durch die Formeldargestellten Teilstruktur (worin Ring A, Ring B und Ring C jeweils Substituenten aufweisen kann, insbesondere ein neues Furoisochinolinderivat (hierin nachstehend manchmal als Verbindung (I') abgekürzt), dessen signifikante chemische Struktureigenschaften die Substituenten sind, die in die 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-Stellung usw. des durch die Formel
dargestellten Furoisochinolingerüsts eingefügt wurden (worin R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sind und R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen Rings zusammengenommen werden können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Acylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist, R5 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, (3) eine Acylgruppe, (4) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder (5) ein Halogenatom ist, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind und R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen Ring bilden, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind, X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ist, Y eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe oder Carbonylgruppe ist und n 0 bis 1 ist), oder eines Salzes, Prodrugs oder Hydrats davon erfolgreich und fanden, daß eine derartige Verbindung begründet auf ihrer speziellen chemischen Struktur eine unerwartet ausgezeichnete Hemmwirkung auf Phosphodiesterase (PDE) IV aufweist und als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen eine durch eine Entzündung ausgelöste Krankheit, zum Beispiel Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung, Diabetes und dergleichen verwendet werden kann. Auf der Grundlage dieser Befunde unternahmen wir weitere Anstrengungen und schufen schließlich die vorliegende Erfindung.
- Somit stellt die Erfindung Folgendes bereit:
- [1]
eine durch die Formel dargestellte Verbindung, worin R1
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 Substituenten aufweisen können, die aus der Gruppe (hierin nachstehend als Substituentengruppe A bezeichnet) ausgewählt sind, bestehend aus
- (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (3) einer Nitrogruppe, (4) einer Cyangruppe, (5) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylgruppe, (6) einer gegebenenfalls halogenierten C2-6-Alkenylgruppe, (7) einer gegebenenfalls halogenierten C2-6-Alkinylgruppe, (8) einer C3-6-Cycloalkylgruppe, (9) einer C6-14-Arylgruppe, (10) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkoxygruppe, (11) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylthiogruppe, (12) einer Hydroxygruppe, (13) einer Aminogruppe, (14) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (15) einer Mono-C6-14-arylaminogruppe, (16) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (17) einer Di-C6-14-arylaminogruppe, (18) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl Und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, (19) einer Acylaminogruppe, die aus Formyl amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino und C6-14-Arylsulfonylamino ausgewählt ist, (20) einer Acyloxygruppe, die aus C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C6-14-Arylcarbamoyloxy und Nicotinoyloxy ausgewählt ist, (21) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, (22) einer Phosphonogruppe, (23) einer C6-14-Aryloxygruppe, (24) einer Di-C1-6-alkoxyphosphorylgruppe, (25) einer C6-14-Arylthiogruppe, (26) einer Hydrazinogruppe, (27) einer Iminogruppe, (28) einer Oxogruppe, (29) einer Ureidogruppe, (30) einer C1-6-Alkylureidogruppe, (31) einer Di-C1-6-alkylureidogruppe, (32) einer Oxidgruppe und (33) einer durch Binden 2 oder 3 aus vorstehend aufgeführtem (1) bis (32) gebildeten Gruppe,
- (iii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (iv) eine Aminogruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (ia) bis (iiia) ausgewählt sind:
- (ia) einem Wasserstoffatom,
- (iia) einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iiia) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R2 und R3 jeweils
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iii) eine Acylgruppe sind, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14- Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C7-16-Aralkyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino und einer 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R4
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Cyangruppe,
- (iii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iv) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Aryl sulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (v) eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe ist, worin R4'
- <1> ein Wasserstoffatom,
- <2> eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können oder
- <3> eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R5
- (i) ein Wasserstoffatom
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iv) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann,
- (v) ein Halogenatom ist; R6 und R7 jeweils
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cyclo alkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, die 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C7-16-Aralkyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino und einer 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können; R8 und R9 jeweils
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; X
- (i) eine Bindung,
- (ii) ein Sauerstoffatom,
- (iii) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom,
- (iv) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (v) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocar bonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; Y
- <1> eine Methylengruppe, die (einen) aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte(n) Substituenten aufweisen kann, oder
- <2> eine Carbonylgruppe ist, und n 0 bis 1 ist, oder ihr Salz;
- [2] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R4
- (i) ein Wasserstoffatom oder
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R6 und R7 jeweils
- (i) ein Wasserstoffatom oder
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, Y eine Methylengruppe ist, die eine Hydroxygruppe oder Carbonylgruppe aufweisen kann;
- [3] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R1
- (1) C6-14-Aryl, das 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (2) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (3) C3-6-Cycloalkyl, das 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (4) C3-6-Cycloalkenyl, das 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (5) eine durch die Formel -L-R1a dargestellte Gruppe ist, worin L
- (i) Methylen,
- (ii) Carbonyl oder
- (iii) ein Stickstoffatom ist, das
- (i') ein Wasserstoffatom,
- (ii') eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (iii') eine Acylgruppe aufweisen kann, die aus Formel, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6- alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R1a
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) C6-14-Aryl, das 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (iii) eine Hydroxygruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
- <1> einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, und
- <2> einer Acylgruppe besteht, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (iv) eine Aminogruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (ia) bis (iiia) ausgewählt sind:
- (ia) einem Wasserstoffatom,
- (iia) einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iiia) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können;
- [4] die Verbindung gemäß vorstehend [3], wobei R1 eines der folgenden (i) bis (iv) ist:
- (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann,
- (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (iv) eine durch die Formel -L-R1a dargestellte Gruppe ist, worin L
- (a) Methylen,
- (b) Carbonyl oder
- (c) ein Stickstoffatom ist, das durch folgendes (ia) bis (iiia) substituiert sein kann:
- (ia) ein Wasserstoffatom,
- (iia) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iiia) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R1a
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) <1> eine C6-14-Arylgruppe oder <2> eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus 1 oder 2 Arten Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wovon beide 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten können,
- (iii) eine Hydroxygruppe, die eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe aufweisen kann, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iv) eine Aminogruppe ist, die durch folgendes (ia) bis (iiia) substituiert sein kann:
- (ia) ein Wasserstoffatom,
- (iia) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iiia) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcar bamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist;
- [5] die Verbindung gemäß vorstehend
[1], wobei R1 eine durch die Formel dargestellte Gruppe ist, worin R1b
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (iii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen aufweist und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, Ring D
- (i) ein C6-14-Arylring, der 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann oder
- (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, und E
- (i) eine Bindung,
- (ii) Methylen,
- (iii) ein Sauerstoffatom,
- (iv) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom,
- (v) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (vi) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (vii) eine durch die Formel -CS-O-, -CO-O-, -S-CO-, -(CH2)k-CO-, -NR1C-CO-(CH2)m-, -NR1C-SO2-(CH2)m-, -SO2-NR1C-(CH2)m-, -O-CS-NR1C-(CH2)m-, -NR1C-CO-NR1C-(CH2)m- und -NR1C-CO-(CH2)m-NR1C- dargestellte Gruppe ist, worin R1C (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder (3) eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, k 0 oder 1 ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
- [6] die Verbindung gemäß vorstehend [5], wobei R1b
- (i) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann; Ring D (i) ein C6-14-Arylring, der 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann oder
- (ii) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, E eines aus folgendem (i) bis (viii) ist:
- (i) eine Bindung, (ii) Methylen, (iii) ein Sauerstoffatom, (iv) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom,
- (v) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (vi) ein Stickstoffatom mit einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist,
- (vii) ein Stickstoffatom mit einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] defi nierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann,
- (viii) -CS-O-, -CO-O-, -S-CO-, -(CH2)k-CO-, -NR1C-CO-(CH2)m-, -NR1C-SO2-(CH2)m-, -SO2-NR1C-(CH2)m-, -O-CS-NR1C-(CH2)m-, -NR1C-CO-NR1C-(CH2)m- oder -NR1C-CO-(CH2)m-NR1C- ist, worin R1C (ia) ein Wasserstoffatom, (iia) eine C1-6-Alkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten aufweisen kann oder (iiia) eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, k 0 oder 1 ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
- [7] die Verbindung gemäß vorstehend [5], wobei R1b (1) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Di-C1-6-alkylamino, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- bis 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- bis 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, Heterocyclylamino mit einem 5- bis 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, Sulfamoyl-C6-14-aryl, Carboxy-C6-14-aryl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C6-14-aryl, Carbamoyl-C6-14-aryl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C6-14-aryl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und Heterocyclylcarbamoyl-C6-14-aryl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (2) eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
- (3) eine C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkoxy, Amino, Carboxy, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Formylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino, gegebenenfalls C1-6-alkylverestertem Phosphono-C1-6-alkylamino, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl und C7-16-Aralkyloxycarbonylamino ausgewählt ist] oder
- (4) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt sind]; Ring D (i) ein C6-14-Arylring oder (ii) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält; E (i) eine Bindung, (ii) Methylen, (iii) O, (iv) S, (v) SO, (vi) SO2, (vii) -NH-, (viii) -N(C1-6-Alkyl)-, (ix) -N(C1-6-Alkylcarbonyl)-, (x) -N(C1-6-Alkoxycarbonyl)-, (xi) -N(C1-6-Alkylsulfonyl)-, (xii) -CO-O-, (xiii) -S-CO-, (xiv) eine durch die Formel -(CH2)k-CO, worin k 0 oder 1 ist, oder (xv) -NRf-CO-(CH2)m1- dargestellte Gruppe ist, worin Rf ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkoxycarbonyl oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, die durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und m1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, (xiv) eine durch die Formel -NRg-SO2-(CH2)m2- dargestellte Gruppe, worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist und m2 0 ist, (xvii) eine durch die Formel -SO2-NRh-(CH2)m3- dargestellte Gruppe, worin Rh ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m3 0 oder 1 ist, (xviii) eine durch die Formel -O-CS-NRi-(CH2)m4- dargestellte Gruppe, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m4 0 oder 1 ist, (xix) eine durch die Formel -NRj-CO-NRk-(CH2)m5- dargestellte Gruppe, worin Rj ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, Rk ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m5 0 oder 1 ist, oder (xx) eine durch die Formel -NRL-CO-CH2-(CH2)m6-NRm- dargestellte Gruppe ist, worin RL ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, Rm ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m6 0 oder 1 ist;
- [8] die Verbindung gemäß vorstehend
[1], wobei R1 eine durch die Formel dargestellte Gruppe ist, worin Hal ein Halogenatom ist und Ring D wie in vorstehend [5] beschrieben definiert ist;
- [9] die Verbindung gemäß vorstehend
[1], wobei R1 eine durch die Formel dargestellte Gruppe, worin jedes Symbol wie in vorstehend [5] beschrieben definiert ist oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin jedes Symbol wie in vorstehend [5] beschrieben definiert ist, R2 und R3 jeweils
- (1) ein Wasserstoffatom oder
- (2) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe sind, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, und R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, die 1 bis 3 aus einer C1-6-Alkyl-, C6-14-Aryl-, C7-16-Aralkyl-, Amino-, Mono-C1-6-alkylamino-, Mono-C6-14-arylamino-, Di-C1-6-alkylamino-, Di-C6-14-arylamino- und 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können, R4
- (1) ein Wasserstoffatom,
- (2) eine Cyangruppe,
- (3) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (4) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (5) eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe ist, worin R4'
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können oder
- (iii) eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R5 eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe ist, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R5 und R7 jeweils eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe sind, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, die 1 bis 3 aus einer C1-6-Alkyl-, C6-14-Aryl-, C7-16-Aralkyl-, Amino-, Mono-C1-6-alkylamino-, Mono-C6-14-arylamino-, Di-C1-6-alkylamino-, Di-C6-14-arylamino- und 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom ist, Y Methylen ist, das 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen aufweisen kann und n 0 oder 1 ist;
- [10] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R1
- (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (1) bis (23) ausgewählt sind:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer Nitrogruppe,
- (3) einer C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy ausgewählt ist],
- (4) einer C3-6-Cycloalkylgruppe,
- (5) einer C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Amino, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, das ein Halogenatom oder Carboxy aufweisen kann, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Ureido, Mono- oder Di-C1-6-alkylureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino, C6-14-Aralkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonylamino, C6-14-Aryloxycarbonylamino und Hydroxy-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist],
- (6) einer C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann,
- (7) einer C6-14-Aryloxygruppe,
- (8) einer C1-6-Alkylthiogruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann,
- (9) einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann,
- (10) einer C6-14-Arylthiogruppe,
- (11) einer Hydroxygruppe,
- (12) einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält [diese heterocyclische Gruppe kann einen aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl und C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl ausgewählten Substituenten aufweisen],
- (13) einer Carboxygruppe,
- (14) einer durch die Formel -CO-Hal (worin Hal ein Halogenatom ist) dargestellten Gruppe,
- (15) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe,
- (16) einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe,
- (17) einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe,
- (18) einer Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann 1 oder 2 aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- bis 8gliedrigen Ring, der eine Oxogruppe aufweisen kann und C1-6-Alkylcarbonylamino-C6-14-aryl ausgewählten Substituenten aufweisen],
- (19) einer durch die Formel -NRaRb dargestellten Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkylsulfonylamino ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xxii) 5- oder 6gliedriges Heterocyclylcarbonyl mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Halogen, Oxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiii) 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbonyl mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl, (xxvi) Carbamoyl, (xxvii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbamoyl, (xxviii) C6-14-Arylcarbamoyl, das ein C1-6-Alkylcarbonylamino aufweisen kann, (xxii) Heterocyclylcarba moyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxx) C2-6-Alkenylcarbonyl, (xxxi) Heterocyclylamino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xxxv) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyl, (xxxvi) Sulfamoyl oder (xxxvii) C1-6-Alkylsulfamoyl],
- (20) einer durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellte Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das ein C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xiii) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-aryl, (xiv) ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo ausgewählte Substituenten aufweisen], (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (xvi) Hydroxy-C1-6-alkyl oder (xvii) Heterocyclylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann],
- (21) einer Cyangruppe,
- (22) einer Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylthiogruppe,
- (23) einer Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoyloxygruppe;
- (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (8) ausgewählte Substituenten enthalten kann:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer C1-6-Alkylgruppe [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist],
- (3) einer C1-6-Alkoxygruppe,
- (4) einer C6-14-Arylgruppe,
- (5) einer C7-16-Aralkylgruppe [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und 4- bis 10gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (7) einer Oxogruppe,
- (8) einer Oxidgruppe;
- (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder
- (iv) eine durch die Formel -L'-R1a' dargestellte Gruppe ist (L' ist Methylen, Carbonyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, R1a' ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (3) eine Hydroxygruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch einen 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (6) eine C6-14-Arylaminogruppe oder (7) eine Heterocyclylaminogruppe mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), R2 und R3 jeweils
- (1) ein Wasserstoffatom,
- (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch
- <1> ein Halogenatom,
- <2> eine Hydroxygruppe, die durch einen aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl und C7-16-Aralkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
- <3> eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl und C6-14-Arylcarbonyl substituiert sein kann,
- <4> eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält,
- <5> eine Thiogruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
- <6> eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe oder
- <7> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, oder
- (3) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind, R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R4
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Cyangruppe,
- (iii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Cyangruppe, (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer Hydroxygruppe, (5) einer Aminogruppe, (6) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (8) einer Tri-C1-6-alkylammoniumgruppe, (8) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (9) C6-14-Arylthio, (10) Ureido, (11) Carboxy, (12) Carbamoyl, (13) C1-6-Alkoxycarbonyl, (14) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (15) Formylamino und (16) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt ist],
- (iv) eine C2-6-Alkenylgruppe oder
- (v) eine Formylgruppe ist; X eine Bindung, Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -NH- oder -N(Methyl)- ist, R5, wenn X ist eine Bindung ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe oder (iii) ein Halogenatom, wenn X ein Sauerstoffatom ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], (iv) eine C2-6-Alkinylgruppe, (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (vi) eine C7-16-Aralkylgruppe, (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (ix) eine C1-6-Alkoxycarbo nylgruppe, (x) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (xi) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn X gegebenenfalls oxidierter Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn X -NH- oder -N(Methyl)- ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (iii) Formyl, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carbamoylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (viii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist, R6 und R jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind, Y <1> eine Methylengruppe, die 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder eine Hydroxygruppe aufweisen kann oder <2> eine Carbonylgruppe ist, und n 0 oder 1 ist;
- [11] die Verbindung gemäß vorstehend [2], wobei R1
- (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 aus dem folgenden (1) bis (20) ausgewählte Substituenten aufweisen kann:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer Nitrogruppe,
- (3) einer C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy ausgewählt ist],
- (4) einer C3-6-Cycloalkylgruppe,
- (5) einer C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen aus Amino, gegebenenfalls halogenier tem C1-6-Alkylcarbonylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino ausgewählten Substituenten aufweisen],
- (6) einer C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann,
- (7) einer C6-14-Aryloxygruppe,
- (8) einer C1-6-Alkylthiogruppe,
- (9) einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe,
- (10) einer C6-14-Arylthiogruppe,
- (11) einer Hydroxygruppe,
- (12) einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist],
- (13) einer Carboxygruppe,
- (14) einer durch die Formel -CO-Hal (worin Hal ein Halogenatom ist) dargestellten Gruppe,
- (15) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe,
- (16) einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe,
- (17) einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe,
- (18) einer Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (19) einer durch die Formel -NRaRb dargestellten Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkylsulfonylamino ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xxii) Heterocyclylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxiii) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl oder (xxvi) Carbamoyl],
- (20) einer durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellten Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das ein C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xiii) C1-6-Alkyl-C6-14-aryl, das gegebenenfalls eine C1-6-alkylveresterte Phosphonogruppe aufweist, (xiv) ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo ausgewählte Substituenten aufweisen] oder (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl;
- (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (8) ausgewählte Substituenten enthalten kann:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer C1-6-Alkylgruppe [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist],
- (3) einer C1-6-Alkoxygruppe,
- (4) einer C6-14-Arylgruppe,
- (5) einer C7-16-Aralkylgruppe [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (7) einer Oxogruppe,
- (8) einer Oxidgruppe;
- (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder
- (iv) eine durch die Formel -L'-R1a' dargestellte Gruppe ist (L' ist Methylen, Carbonyl oder -NH-, R1a' ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten aufweisen kann,
- (3) eine Hydroxygruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann,
- (4) eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch einen 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (6) eine C6-14-Arylaminogruppe oder (7) eine 4- bis 10gliedrige Heterocyclylaminogruppe mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), R2 und R3 jeweils
- (1) ein Wasserstoffatom,
- (2) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylgruppe oder
- (3) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind, R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R4
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Cyangruppe, (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer Hydroxygruppe, (5) einer Aminogruppe, (6) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (8) einer Tri-C1-6-alkylammoniumgruppe, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (10) C6-14-Arylthio, (11) Ureido, (12) Carboxy, (13) Carbamoyl, (14) C1-6-Alkoxycarbonyl, (15) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (16) Formylamino, (17) C1-6-Alkylcarbonylamino] oder
- (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe ist; X eine Bindung, Sauerstoffatom, Schwefelatom, -NH- oder -N(Methyl)- ist, R5 wenn X ist eine Bindung ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe oder (iii) ein Halogenatom ist, wenn X ein Sauerstoffatom ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, ausgewählt ist], (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], (iv) eine C2-6-Alkinylgruppe, (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (vi) eine C7-16-Aralkylgruppe, (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (ix) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (x) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (xi) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn X Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn X -NH- oder -N(Methyl)- ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (iii) Formyl, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carbamoylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (viii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind, Y eine Methylengruppe ist, die eine Hydroxygruppe oder Carbonylgruppe aufweisen kann, und n 0 oder 1 ist;
- [12] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R2 und R3 jeweils eine C1-6-Alkylgruppe sind;
- [13] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R4 ein Wasserstoffatom ist;
- [14] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R6 und R7 jeweils eine C1-6-Alkylgruppe sind;
- [15] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind;
- [16] die Verbindung gemäß vorstehend [1], wobei n 0 ist.
- [17] (i) 2-(Methylsulfinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid, (ii) N-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (iii) N-[2-(4-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (iv) N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (v) N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vi) N-Ethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vii) N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid, (viii) N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (ix) 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-N-methylbenzamid, (x) N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (xi) N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (xii) N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (xiii) N-(Hydroxymethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid oder ihre Salze;
- [18] ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß vorstehend
[1], das das Umsetzen einer durch die Formel dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in vorstehend [1] beschrieben definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R1-CN oder Formel R1-CONH2 dargestellten Verbindung, worin R1 wie in vorstehend [1] beschrieben definiert ist, oder einem Salz davon oder Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Z (1) Hydroxy, (2) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyloxy, (3) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyloxy, (4) C6-10-Arylsulfonyloxy, das 1 bis 3 aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann, oder (5) ein Halogenatom ist und die anderen Symbole wie in vorstehend [1] beschrieben definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R1-CN dargestellten Verbindung, worin R1 wie in vorstehend [1] beschrieben definiert ist oder einem Salz davon umfaßt;
- [19] eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß vorstehend [1] oder ein Salz davon;
- [20] die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend [19], die ein Phosphodiesterase-IV-Hemmer ist;
- [21] die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend [19], die ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Entzündungskrankheiten ist;
- [22] die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorstehend [19], die ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung oder Diabetes ist;
- [23] ein Pharmazeutikum umfassend (1) eine Verbindung gemäß vorstehend [1] oder ein Salz davon in Kombination mit (2) einem Wirkstoff, der aus Antiasthmatika, Antiallergika, Anticholinergika, Entzündungshemmern, antibakteriellen Mitteln, Antimykotika und Antidiabetika ausgewählt ist;
- [24] das Pharmazeutikum gemäß vorstehend [23], das ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Entzündungskrankheiten ist;
- [25] das Pharmazeutikum gemäß vorstehend [23], das ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung oder Diabetes ist;
- [26] Verwendung der Verbindung gemäß vorstehend [1] oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Arzneimittels, das zum Hemmen von Phosphodiesterase IV befähigt ist;
- [27] Verwendung der Verbindung gemäß vorstehend [1] oder eines Salzes davon zum Herstellen eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Entzündungskrankheiten;
- [28] Verwendung der Verbindung gemäß vorstehend [1] oder eines Salzes davon zum Herstellen eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung oder Diabetes;
- [29] eine durch die Formel dargestellt Verbindung, worin R2a und R3a jeweils eines aus folgendem (i) bis (ii) ist:
- (i) einer C1-6-Alkylgruppe oder C3-6-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe (hierin nachstehend als Substituentengruppe B bezeichnet) ausgewählt sind, bestehend aus
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer C1-6-Alkylendioxygruppe,
- (3) einer Nitrogruppe,
- (4) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylgruppe,
- (5) einer C3-6-Cycloalkylgruppe,
- (6) einer C6-14-Arylgruppe,
- (7) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkoxygruppe,
- (8) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylthiogruppe,
- (9) einer Hydroxygruppe,
- (10) einer Aminogruppe,
- (11) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe,
- (12) einer Mono-C6-14-arylaminogruppe,
- (13) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe,
- (14) einer Di-C6-14-arylaminogruppe,
- (15) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16- Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist,
- (16) einer Acylaminogruppe, die aus Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino und C6-14-Arylsulfonylamino ausgewählt ist,
- (17) einer Acyloxygruppe, die aus C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C6-14-Arylcarbamoyloxy und Nicotinoyloxy ausgewählt ist,
- (18) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen,
- (19) einer Phosphonogruppe,
- (20) einer C6-14-Aryloxygruppe,
- (21) einer Di-C1-6-alkoxyphosphorylgruppe,
- (22) einer C6-14-Arylthiogruppe,
- (23) einer Hydrazinogruppe,
- (24) einer Iminogruppe,
- (25) einer Oxogruppe,
- (26) einer Ureidogruppe,
- (27) einer C1-6-Alkylureidogruppe,
- (28) einer Di-C1-6-alkylureidogruppe,
- (29) einer Oxidgruppe und
- (30) einer Gruppe, die durch Binden 2 oder 3 aus nachstehend aufgeführtem (1) bis (29) ausgewählter Gruppen gebildet wird,
- (ii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R4a
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthio carbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (iv) eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe ist, worin R4'
- <1> ein Wasserstoffatom,
- <2> eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können oder
- <3> eine Acylgruppe ist, die aus Formel, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6- alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R5a
- (i) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (ii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (iii) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, oder
- (iv) ein Halogenatom ist, R6a, R7a, R8a und R9a jeweils
- (1) ein Wasserstoffatom oder
- (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, Xa
- (i) eine Bindung,
- (ii) ein Sauerstoffatom,
- (iii) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom,
- (iv) ein Stickstoffatom, das eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe aufweisen kann, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können,
- (v) ein Stickstoffatom mit einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedriges Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatom(en) außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (vi) ein Stickstoffatom mit einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen
Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen
ausgewählte
Heteroatome außer
Kohlenstoffatomen enthält
und die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe
A ausgewählte
Substituenten enthalten kann, oder durch die Formel worin R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a und Xa jeweils wie vorstehend definiert sind, Z (i) eine durch die Formel -OZa dargestellte Gruppe, worin Za
- <1> ein Wasserstoffatom,
- <2> eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- <3> eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in vorstehend [1] definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder
- (ii) eine Halogenatomgruppe mit der Maßgabe ist, daß (1) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, (2) 2,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)benzofuran-2-carbonsäure, (3) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl)-3-oxo-1-butenyl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure, (4) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6-methoxybenzofuran-2-carbonsäure, (5) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-pentenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, (8) 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)benzofuran-2-carbonsäure und (9) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäureethylester ausgeschlossen sind, oder ein Salz davon;
- [30] Verbindung gemäß vorstehend [29], wobei R2a und R3a jeweils
- (1) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch
- <1> ein Halogenatom,
- <2> eine Hydroxygruppe, die durch einen aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl und C7-16-Aralkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann,
- <3> eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl und C6-14-Arylcarbonyl substituiert sein kann,
- <4> eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält,
- <5> eine Thiogruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
- <6> eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe oder
- <7> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist oder
- (2) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe ist, R4a
- (i) ein Wasserstoffatom,
- (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-6-Alkoxygruppe, (3) einer Hydroxygruppe, (4) einer Aminogruppe, (5) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (6) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (8) C6-14-Arylthio, (9) Ureido, (10) Carboxy, (11) Carbamoyl, (12) C1-6-Alkoxycarbonyl, (13) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (14) Formylamino und (15) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt ist], oder
- (iii) eine Formylgruppe ist; Xa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -NH- oder -N(Methyl)- ist, R5a, wenn Xa eine Bindung ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) ein Halogenatom ist, wenn Xa ein Sauerstoffatom ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (ii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C7-16-Aralkylgruppe, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (vi) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (viii) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (ix) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn Xa gegebenenfalls oxidierter Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn Xa -NH- oder -N(Methyl)- ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (ii) Formyl, (iii) eine C1-6-Alkyl carbonylgruppe, (iv) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (v) eine Carbamoylgruppe, (vi) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (vii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist, R6a, R7a, R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind, und Z (i) eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, oder (ii) ein Halogenatom ist;
- [31] Verwendung der Verbindung gemäß vorstehend [29] oder eines Salzes davon zum Herstellen der Verbindung gemäß vorstehend [2] oder eines Salzes davon.
- Wenn weiterhin irgendeine Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1), (I'-1) oder ihre Salze ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihrer Struktur enthält, sind alle optisch aktiven Formen und racemischen Formen in der Erfindung umfaßt und Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1), (I'-1) oder ihre Salze können Hydrate oder Anhydride sein.
- BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
- Eine erfindungsgemäße Verbindung weist eine durch die Formeldargestellte Teilstruktur auf, die typischerweise durch die Formel
dargestellt wird, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist.
- In der vorstehend dargestellten Formel kann Ring A, Ring B und Ring C jeweils eine substituierbare Anzahl Substituenten in allen substituierbaren Stellungen aufweisen.
- Derartige Substituenten an Ring A, Ring B und Ring C sind jeweils:
- (1) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe,
- (2) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe,
- (3) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe,
- (4) eine Acylgruppe,
- (5) eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe,
- (6) eine gegebenenfalls substituierte Sulfenylgruppe,
- (7) ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod),
- (8) eine Niederalkylendioxygruppe (zum Beispiel eine C1-3-Alkylendioxygruppe wie etwa Methylendioxy, Ethylendioxy usw.),
- (9) eine Nitrogruppe,
- (10) eine Cyangruppe,
- (11) eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe,
- (12) eine Oxogruppe,
- (13) eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe,
- (14) eine Azidgruppe,
- (15) eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe,
- (16) eine gegebenenfalls substituierte Guanidinogruppe,
- (17) eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe,
- (18) eine Oxidgruppe und dergleichen.
- Eine Kohlenwasserstoffgruppe in einer als Substituent an Ring A, Ring B und Ring C eingesetzten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe und Aralkylgruppe sein, wobei eine lineare (gerade oder verzweigt) oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen (z. B. aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, aliphatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe) bevorzugt ist. Typischerweise werden die nachstehend aufgeführten eingesetzt.
- (1) Lineare Kohlenwasserstoffgruppen:
- a) Alkylgruppen [vorzugsweise Niederalkylgruppen (zum Beispiel C1-6-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.)],
- b) Alkenylgruppen [vorzugsweise Niederalkenylgruppen (zum Beispiel C2-6-Alkenylgruppen wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl usw.)],
- c) Alkinylgruppen [vorzugsweise Niederalkinylgruppen (zum Beispiel C2-6-Alkinylgruppen wie etwa Propargyl, Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Hexinyl)],
- (2) aliphatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppen:
- a) Cycloalkylgruppen [vorzugsweise eine niedere Cycloalkylgruppe (zum Beispiel C3-6-Cycloalkylgruppen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), wovon jede mit einem Benzolring kondensiert sein kann],
- b) Cycloalkenylgruppen [vorzugsweise eine niedere Cycloalkenylgruppe (zum Beispiel C3-6-Cycloalkenylgruppen wie etwa 1-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl usw.), wovon jede mit einem Benzolring kondensiert sein kann],
- (3) aromatische Kohlenwasserstoffgruppen: Arylgruppen (zum Beispiel C6-14-Arylgruppen wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl oder 9-Phenanthryl, vorzugsweise eine Phenylgruppe),
- (4) Aralkylgruppen: niedere Aralkylgruppen (zum Beispiel C7-16-Aralkylgruppen wie etwa Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenethyl, 2,2-Diphenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, vorzugsweise eine Benzylgruppe).
- Ein in jeder vorstehend aufgeführten Kohlenwasserstoffgruppe eingesetzter Substituent kann vorzugsweise 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Gruppe(n) sein, die aus der Gruppe (Substituentengruppe A) ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod), (2) einer Niederalkylendioxygruppe (zum Beispiel eine C1-3-Alkylendioxygruppe wie etwa Methylendioxy, Ethylendioxy usw.), (3) einer Nitrogruppe, (4) einer Cyangruppe, (5) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylgruppe, (6) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkenylgruppe, (7) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkinylgruppe, (8) einer niederen Cycloalkylgruppe (zum Beispiel einer C3-6-Cycloalkylgruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), (9) einer C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl, 2-Naphthyl usw.), (10) einer ge gebenenfalls halogenierten Niederalkoxygruppe, (11) einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylthiogruppe, (12) einer Hydroxygruppe, (13) einer Aminogruppe, (14) einer Mononiederalkylaminogruppe (z. B. Mono-C1-6-alkylaminogruppe wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino usw.), (15) einer Mono-C6-14-arylaminogruppe (z. B. Phenylamino, 2-Napthylamino usw.), (16) Diniederalkylaminogruppe (z. B. Di-C1-6-alkylaminogruppe wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Ethylmethylamino usw.), (17) einer Di-C6-14-arylaminogruppe (z. B. Diphenylamino, Di(2-naphthyl)amino usw.), (18) einer Acylgruppe, (19) einer Acylaminogruppe, (20) einer Acyloxygruppe, (21) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe (vorzugsweise 4- bis 10gliedrigen, bevorzugter 4- bis 7gliedrigen, insbesondere 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe) (z. B. 4- bis 10gliedrige, bevorzugter 4- bis 7gliedrige, insbesondere 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 3-Indolyl, Morpholino, Piperazin-1-yl, Piperidino, Pyrrolidin-1-yl, 2-Isoindolinyl usw.), (22) einer Phosphonogruppe, (23) einer C6-14-Aryloxygruppe (z. B. Phenoxy), (24) einer Di-C1-6-alkoxyphosphorylgruppe (z. B. Dimethoxyphosphoryl, Diethoxyphosphoryl usw.), (25) einer C6-14-Arylthiogruppe (z. B. Phenylthio), (26) einer Hydrazinogruppe, (27) einer Iminogruppe, (28) einer Oxogruppe, (29) einer Ureidogruppe, (30) einer C1-6-Alkylureidogruppe (z. B. Methylureido, Ethylureido), (31) einer Di-C1-6-alkylureidogruppe (z. B. Dimethylureido, Diethylureido usw.), (32) einer Oxidgruppe und (33) einer durch Binden 2 oder 3 aus vorstehend aufgeführtem (1) bis (32) ausgewählter Gruppen gebildeten Gruppe.
- Eine „gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe" in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel eine Niederalkylgruppe sein, die 1 bis 3 Halogenatom(e) (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann (zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.) und die typischerweise veranschaulichten sind Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluor hexyl und dergleichen.
- Eine „gegebenenfalls halogenierte Niederalkenylgruppe" in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel eine Niederalkenylgruppe sein, die 1 bis 3 Halogenatom(e) (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann (zum Beispiel eine C2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl usw.).
- Eine „gegebenenfalls halogenierte Niederalkinylgruppe" in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel eine Niederalkinylgruppe sein, die 1 bis 3 Halogenatom(e) (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann (zum Beispiel eine C2-6-Alkinylgruppe wie etwa Propargyl, Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Hexinyl).
- Eine „gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxygruppe" in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel eine Niederalkoxygruppe sein, die 1 bis 3 Halogenatom(e) (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann (zum Beispiel eine C1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy usw.) und die typischerweise veranschaulichten sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trichlormethoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, 5,5,5-Trifluorpentyloxy, 6,6,6-Trifluorhexyloxy und dergleichen.
- Eine „gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe" in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel eine C1-6-Alkylthiogruppe sein, die 1 bis 3 Halogenatom(e) (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann (zum Beispiel eine C1-6-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio usw.) und die typischerweise veranschaulichten sind Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.
- Eine in der Substituentengruppe A eingesetzte „Acylgruppe" kann vorzugsweise zum Beispiel Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propi onyl usw.), C3-6-Cycloalkylcarbonyl (z. B. Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl usw.), C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl usw.), C6-14-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl, 2-Naphthoyl usw.), C7-16-Aralkylcarbonyl (z. B. Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl usw.), C6-14-Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, 2-Naphthyloxycarbonyl), C7-16-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, 2-Naphthylmethyloxycarbonyl usw.), 5- oder 6gliedriges Heterocyclylcarbonyl (z. B. eine 5- oder 6gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 4-Piperidylcarbonyl, 1-Piperazinylcarbonyl, 2-Morpholinylcarbonyl, 4-Pyridylcarbonyl, 3-Thienylcarbonyl, 2-Furylcarbonyl, 2-Thiazolylcarbonyl usw.), Mono-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl usw.), Di-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl usw.), C6-14-Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, 2-Naphthylcarbamoyl), 5- oder 6gliedriges Heterocyclylcarbamoyl (z. B. eine 5- oder 6gliedrige Heterocyclylcarbamoylgruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa 1-Pyrrolidinylcarbamoyl, 4-Piperidylcarbamoyl, 1-Piperazinylcarbamoyl, 2-Morpholinylcarbamoyl, 4-Pyridylcarbamoyl, 3-Thienylcarbamoyl, 2-Furylcarbamoyl, 2-Thiazolylcarbamoyl usw.), C1-6-Alkylthiocarbonyl (z. B. Methylthiocarbonyl usw.), C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl (z. B. Cyclopentylthiocarbonyl, Cyclohexylthiocarbonyl usw.), C1-6-Alkoxythiocarbonyl (z. B. Methoxythiocarbonyl, Ethoxythiocarbonyl, Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl usw.), C6-14-Arylthiocarbonyl (z. B. Phenylthiocarbonyl, 2-Naphthylthiocarbonyl usw.), C7-16-Aralkylthiocarbonyl (z. B. Benzylthiocarbonyl, Phenethylthiocarbonyl), C6-14-Aryloxythiocarbonyl (z. B. Phenoxythiocarbonyl, 2-Naphthyloxythiocarbonyl), C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl (z. B. Benzyloxythiocarbonyl, 2-Naphthylmethyloxythiocarbonyl), 5- oder 6gliedriges Heterocyclylthiocarbonyl (z. B. eine 5- oder 6gliedrige Heterocyclylthiocarbonylgruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa 1-Pyrrolidinylthiocarbonyl, 4-Piperidylthiocarbonyl, 1-Piperazinylthiocarbonyl, 2-Morpholinylthiocarbonyl, 4-Pyridylthiocarbonyl, 3-Thienylthiocarbonyl, 2-Furylthiocarbonyl, 2-Thiazolylthiocarbonyl usw.), Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl (z. B. Methylthiocarbamoyl, Ethylthiocarbamoyl), Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl (zum Beispiel Dimethylthiocarbamoyl, Diethylthiocarbamoyl), C6-14-Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl, 2-Naphthylthiocarbamoyl), Sulfamoyl, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl (z. B. Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl), Di-C1-6-alkylsulfamoyl (z. B. Dimethylsulfamoyl, Diethylsulfamoyl usw.), C6-14-Arylsulfamoyl (z. B. Phenylsulfamoyl), C1-6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl usw.), C6-14-Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl), C1-6-Alkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl), C6-14-Arylsulfinyl (z. B. Phenylsulfinyl, 2-Naphthylsulfinyl usw.), Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl (z. B. Methoxysulfinyl, Ethoxysulfinyl), C6-14-Aryloxysulfinyl (z. B. Phenoxysulfinyl), C1-6-Alkoxysulfonyl (z. B. Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl) und C6-14-Aryloxysulfonyl (z. B. Phenoxysulfonyl) sein. Unter den vorstehend angeführten ist eine C1-7-Acylgruppe wie etwa Formyl, Carboxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Sulfamoyl und Mono-C1-6-alkylsulfamoyl bevorzugt.
- Eine „Acylaminogruppe" in der Substituentengruppe A kann zum Beispiel Formylamino, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino (z. B. Acetamido, Propionamido, 2-Chloracetamido, 2,2-Dichloracetamido, 2,2,2-Trichloracetamido usw.), C6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzamido, 2-Naphthylcarbonylamino usw.), C1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino usw.), C1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino usw.), Bis(C1-6-alkylsulfonyl)amino (z. B. Bis(methylsulfonyl)amino, Bis(ethylsulfonyl)amino), C6-14-Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylamino, 2-Naphthylsulfonylamino usw.) und dergleichen sein. Unter den vorstehend aufgeführten ist eine C1-7-Acylaminogruppe wie etwa Formylamino, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino und Bis(C1-6-alkylsulfonyl)amino bevorzugt.
- Eine „Acyloxygruppe" in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel C1-6-Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetyloxy, Propionyloxy usw.), C6-14-Arylcarbonyloxy (z. B. Benzoyloxy, 2-Naphthoyloxy usw.), C1-6-Alkoxycarbonyloxy (z. B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Isopropoxycarbonyloxy, tert-Butoxycarbonyloxy usw.), Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy (z. B. Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy usw.), Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy (z. B. Dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy usw.) und C6-14-Arylcarbamoyloxy (z. B. Phenylcarbamoyloxy, 2-Naphthylcarbamoyloxy usw.) sein. Unter den vorstehend aufgeführten ist C2-7-Acyloxy wie etwa C1-6-Alkylcarbonyloxy und C1-6-Alkoxycarbonyloxy bevorzugt.
- Eine durch Binden 2 oder 3 aus vorstehend aufgeführtem (1) bis (32) ausgewählter Gruppen gebildete Gruppe in der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A kann zum Beispiel:
- (33a) eine substituierte C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe weist einen aus Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- bis 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl usw.), C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy usw. ausgewählten Substituenten auf],
- (33b) eine substituierte C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe weist einen aus Amino, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino und C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino usw. ausgewählten Substituenten auf],
- (33c) eine C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl-C1-6-alkoxygruppe,
- (33d) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und einen Substituenten aufweist [diese heterocyclische Gruppe weist einen aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl und C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl ausgewählten Substituenten auf],
- (33e) eine durch die Formel -NR12R13 dargestellte Gruppe [R12 und R13 sind jeweils (i) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), (ii) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (iii) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (iv) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (v) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) C1-6-Alkylsulfonyl, (vii) C1-6-Alkoxycarbonyl, (viii) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (ix) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring (z. B. eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauer stoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält) [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino und dergleichen ausgewählten Substituenten aufweisen], (x) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xi) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xii) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xiii) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xiv) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C6-14-Arylcarbonyl, (xvii) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xix) Heterocyclylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), der ein C1-6-Alkoxycarbonylcarbonyl aufweisen kann, (xx) Heterocyclyl-C1-6-carbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), (xxi) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxii) Carboxy-C1-6-alkyl, (xxiii) Carbamoyl und dergleichen],
- (33f) eine durch die Formel -CO-Hal (Hal ist ein Halogenatom) dargestellte Gruppe,
- (33 g) eine substituierte Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe weist einen aus Carbamoyl-C1-6-alkyl und Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring ausgewählten Substituenten auf],
- (33 h) eine durch die Formel -C(=O)NR14R15 dargestellte Gruppe [R14 und R15 sind jeweils (i) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Imidazolyl usw., (ii) Carboxy-C1-6-alkyl, (iii) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (iv) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (v) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vi) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, (viii) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, (ix) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (x) C6-14-Aryl, das ein C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-aryl, (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe (z. B. ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält) [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl, Oxo und dergleichen ausgewählte Substituenten aufweisen], (xiii) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl und dergleichen aufweisen. Als R14 ist ein Wasserstoff bevorzugt].
- Eine als Substituent an Ring A, Ring B und Ring C eingesetzte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" kann zum Beispiel eine 4- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und die typischerweise veranschaulichten sind (a) eine 4- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, (b) eine 4- bis 14gliedrige aliphatische heterocyclische Gruppe, (c) eine bicyclische oder tricyclische kondensierte cyclische Gruppe eines 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Rings (Ringe) mit einem Benzolring (Benzolringen) und dergleichen sein.
- Die 4- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe kann zum Beispiel eine 4- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und die typischerweise veranschaulichten sind Thiophen, Furan, Indolizin, Pyrrol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Purin, 4H-Chinolizin, Naphthyridin, Isothiazol, Isoxazol, Furazan usw. Darunter sind Pyridin, Thiophen, Furan usw. bevorzugt.
- Die 4- bis 14gliedrige aliphatische heterocyclische Gruppe kann zum Beispiel eine 4- bis 14gliedrige aliphatische heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und die typischerweise veranschaulichten sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1,2-Dihydropyridin, Imidazolidin und dergleichen.
- Die bicyclische oder tricyclische kondensierte cyclische Gruppe eines 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Rings (Ringe) mit einem Benzolring (Benzolringen) kann zum Beispiel eine bicyclische oder tricyclische kondensierte cyclische Gruppe sein, die jeweils 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen bei Benzolringen enthält und die typischerweise veranschaulichten sind Benzo[b]thiophen, Benzofuran, 1H-Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, 1,2-Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Thianthren, Xanthen, Phenoxathiin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin, Isochroman, Dihydrobenzofuran und dergleichen.
- Die Substituenten an jeder vorstehend aufgeführten heterocyclischen Gruppe können 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Gruppen sein.
- Eine als Substituent an Ring A, Ring B und Ring C eingesetzte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" kann zum Beispiel eine Aminogruppe sein, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus einer vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" und einer „Acylgruppe" in der Substituentengruppe A (diese „Acylgruppe" kann weiter 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen) ausgewählt sind.
- Eine „Acylgruppe" als Substituent an Ring A, Ring B und Ring C ist eine einer „Acylgruppe" in der verstehend beschriebenen Substituentengruppe A ähnlich. Eine derartige „Acylgruppe" kann weiter 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen.
- Ein Substituent an einer als Substituent an Ring A, Ring B und Ring C eingesetzten „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe", „gegebenenfalls substituierten Sulfenylgruppe", „gegebenenfalls substituierten Iminogruppe", „gegebenenfalls substituierten Ureidogruppe", „gegebenenfalls substituierten Amidinogrup pe", „gegebenenfalls substituierten Guanidinogruppe" und „gegebenenfalls substituierten Hydrazinogruppe" ist eine vorstehend beschriebene „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", eine vorstehend beschriebene „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" und eine „Acylgruppe" in der Substituentengruppe A (diese „Acylgruppe" kann weiter 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen).
- Eine Verbindung, bei der Ring A, Ring B und Ring C jeweils einen Substituenten aufweist, ist typischerweise eine durch die Formeldargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist.
- In der vorstehend dargestellten Formel ist R1 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, (3) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder (4) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe.
- Eine durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann eine einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich sein.
- Eine durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" kann eine einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ähnlich sein.
- Eine durch R1 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" kann eine einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" ähnlich sein.
- Vorzugsweise ist R1 (1) eine gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, (2) eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, (3) eine gegebenenfalls substituierte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, (4) eine durch die Formel -L-R1a dargestellte Gruppe, worin L Methylen, Carbonyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ist, R1a ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe, gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist.
- Jede „gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ist vorzugsweise eine durch die Formeldargestellte Gruppe, worin R1b ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, Ring D ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffring oder gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist, E eine Bindung, Methylen, Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom oder eine durch die Formel -CS-O-, -CO-O-, -S-CO-, -(CH2)k-CO-, -NR1c-CO-(CH2)m-, -NR1c-SO2-(CH2)m-, -SO2-NR1c-(CH2)m-, -O-CS-NR1c-(CH2)m-, -NR1c-CO-NR1c-(CH2)m-, -NR1c-CO-CH2-(CH2)m-NR1c- dargestellte Gruppe ist, worin R1c ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, k 0 oder 1 ist, m eine ganze Zahl 0 bis 3 oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe, worin Hal ein Halogenatom ist und Ring D wie vorstehend beschrieben definiert ist.
- Eine „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" als bevorzugte Gruppe R1 kann zum Beispiel eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische Kohlen wasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (C6-14-Arylgruppe) sein. Vorzugsweise kann ein C6-14-Aryl zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl, 9-Phenanthryl und dergleichen sein, wobei Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, insbesondere Phenyl besonders bevorzugt sind.
- Als Substituenten an dieser „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe" werden 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Gruppen eingesetzt. Unter diesen Substituenten ist ein bevorzugt eingesetzter:
- (1) ein Halogenatom,
- (2) eine Nitrogruppe,
- (3) eine C1-6-Alkylgruppe (Methyl, Isopropyl, tert-Butyl und dergleichen) [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy und dergleichen ausgewählt ist],
- (4) eine C3-6-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclohexyl),
- (5) eine C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl) [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Amino, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, das ein Halogenatom oder Carboxy aufweisen kann (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Trifluoracetylamino, Pivaloylamino), C6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino), C1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Ureido, Mono- oder Di-C1-6-alkylureido, C1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino (z. B. Methyl(methylsulfonyl)amino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino (z. B. Methyl(acetyl)amino), C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino (z. B. 2-Ethoxycarbonyl-2-propylamino), C7-15-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino), C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Acetylaminoacetylamino), C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methylthioacetylamino), C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methylsulfinylacetylamino), C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methylsulfonylacetylamino), C6-14-Aryloxycarbonylamino (z. B. Phenoxycar bonylamino), Hydroxy-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Hydroxymethylcarbamoyl, Hydroxyethylcarbamoyl) und dergleichen ausgewählt ist und kann einen Substituenten aufweisen, der insbesondere aus Amino, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, das ein Halogenatom oder Carboxy aufweisen kann (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Trifluoracetylamino, Pivaloylamino), C1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino (z. B. Methyl(methylsulfonyl)amino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino (z. B. Methyl(acetyl)amino), C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino (z. B. 2-Ethoxycarbonyl-2-propylamino), C7-15-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino) und dergleichen ausgewählt ist],
- (6) eine C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann (z. B. Methoxy, Trifluormethoxy, Isopropoxy, 2-(4-Methoxyphenyl)ethoxy),
- (7) eine C6-14-Aryloxygruppe (z. B. Phenoxy),
- (8) eine C1-6-Alkylthiogruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann (z. B. Methylthio, Carbamoylmethylthio),
- (9) eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann (z. B. Methylsulfinyl, Carbamoylmethylsulfinyl),
- (10) eine C6-14-Arylthiogruppe (z. B. Phenylthio),
- (11) eine Hydroxygruppe,
- (12) eine 4- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidyl, Isoindolyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Benzofuranyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl, Imidazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Azetidinyl usw.) [diese heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl usw. ausgewählt ist],
- (13) eine Carboxygruppe,
- (14) eine durch die Formel -CO-Hal dargestellte Gruppe (Hal ist ein Halogenatom) (z. B. Chlorformyl),
- (15) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl),
- (16) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl),
- (17) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl),
- (18) eine Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einer 5- bis 7gliedrigen Gruppe, die eine Oxogruppe aufweisen kann (z. B. eine 5- bis 7gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Pyrrolidinyl, Hexahydroazepinyl) und C1-6-Alkylcarbonylamino-C6-14-aryl ausgewählt sind],
- (19) eine durch die Formel -NRaRb dargestellte Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl) [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkylsulfonylamino und dergleichen ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-carbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphon-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xiii) Heterocyclylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl, Pyridyl), der ein Halogenatom, Oxo oder ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiii) Heterocyclyl-C1-6-carbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl, (xxvi) Carbamoyl, (xxvii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbamoyl, (xxviii) C6-14-Arylcarbamoyl, das ein C1-6-Alkylcarbonylamino aufweisen kann, (xxix) Heterocyclylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (xxx) C2-6-Alkenylcarbonyl, (xxxi) Heterocyclylamino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xxxv) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyl, (xxxvi) Sulfamoyl, (xxxvii) C1-6-Alkylsulfamoyl und dergleichen],
- (20) eine durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellte Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Imidazolyl), (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyc lischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das ein C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xiii) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-aryl, (xiv) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe (z. B. ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Azethinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1-Azabicyclo[2.2.2]octo-3-yl [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo ausgewählte Substituenten aufweisen], (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (xvi) Hydroxy-C1-6-alkyl oder (xvii) Heterocyclylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl, Pyridyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann und Rc ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom],
- (21) eine Cyangruppe,
- (22) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylthiogruppe (z. B. Dimethylcarbamoylthio),
- (23) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoyloxygruppe (z. B. Dimethylthiocarbamoyloxy).
- Eine „heterocyclische Gruppe" als bevorzugte Gruppe R1 ist vorzugsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Chinolyl, 1,2-Dihydropyridyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzodioxolyl, Benzothiazolyl, Piperidyl, Piperazinyl und dergleichen, wobei Pyridyl und 1,2-Dihydropyridyl besonders bevorzugt sind.
- Bevorzugte Substituenten an dieser „heterocyclischen Gruppe" können zum Beispiel 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Gruppen sein, ausgewählt aus:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.) [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z. B. einer 4- bis 10gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Chinolyl usw.), die Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einer 4- bis 10gliedrigen Gruppe (z. B. eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Chinolyl usw.) und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl usw. ausgewählt ist],
- (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (z. B. Methoxy),
- (4) einer C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl),
- (5) einer C7-16-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl) [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z. B. eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl) und dergleichen ausgewählt ist],
- (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe (z. B. eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl usw.) [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe z. B. 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl usw.) ausgewählt ist],
- (7) einer Oxogruppe und
- (8) einer Oxidgruppe.
- Eine heterocyclische Gruppe, deren R1 eine Oxidgruppe aufweist, ist vorzugsweise N-oxidiertes Pyridyl und dergleichen.
- Eine „alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe" als bevorzugte Gruppe R1 ist C3-6-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl usw., wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl besonders bevorzugt sind.
- Diese „alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe" kann einen Substituenten aufweisen, der einem Substituenten ähnlich ist, den die durch vorstehend beschriebenes R1 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe besitzen kann.
- Jede „gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" als bevorzugte Gruppe R1 ist vorzugsweise eine durch die Formeldargestellte Gruppe, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist.
- Eine durch R1b dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine Gruppe, die einer als ein Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist. Unter derartigen Gruppen sind die bevorzugt eingesetzten:
- (1) eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Isopropyl, tert-Butyl usw.) [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Di-C1-6-alkylamino, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Imidazolyl), C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), Heterocyclylamino mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), Sulfamoyl- C6-14-aryl, Carboxy-C6-14-aryl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C6-14-aryl, Carbamoyl-C6-14-aryl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C6-14-aryl, das ein Hydroxy aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl-C6-14-aryl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring (z. B. ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl)],
- (2) eine C3-6-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclohexyl),
- (3) eine C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl) [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy), Amino, Carboxy, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino (z. B. Acetylamino, Trifluoracetylamino), C1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Formylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino (z. B. Methyl(methylsulfonyl)amino), C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino (z. B. 2-Ethoxycarbonyl-2-propylamino usw.), gegebenenfalls C1-6-alkylverestertem Phosphono-C1-6-alkyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C7-16-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino usw.) ausgewählt ist].
- Eine durch R1b dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ähnlich ist. Unter diesen Gruppen sind die bevorzugt eingesetzten ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Azethinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Hexahydroazepinyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl, Imidazolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen), der durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe (4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl usw.), (4) C2-6-Alkenylgruppe und dergleichen ausgewählt sind.
- Ein durch Ring D dargestellter aromatischer Kohlenwasserstoffring kann zum Bei spiel ein monocyclischer oder kondensierter polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffring (C6-14-Arylring) mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen sein. Ein derartiger C6-14-Arylring kann zum Beispiel ein Benzolring, Naphthalinring, Anthracenring oder Phenanthrenring sein, wobei ein Benzolring und Naphthalinring bevorzugt sind und ein Benzolring besonders bevorzugt ist.
- Jede dieser aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen.
- Ein durch Ring D dargestellter heterocyclischer Ring kann zum Beispiel ein 5 bis 14gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, typischerweise (a) ein 5- bis 14gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, (b) ein 5- bis 14gliedriger aliphatischer heterocyclischer Ring, (c) ein bicyclischer oder tricyclischer kondensierter Ring aus einem 5- bis 14gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring(en) mit einem Benzolring(en) und dergleichen sein.
- Der 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Ring kann zum Beispiel ein 5- bis 14gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring sein, der 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und die typischerweise veranschaulichten sind Thiophen, Furan, Indolizin, Pyrrol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Purin, 4H-Chinolizin, Naphthyridin, Isothiazol, Isoxazol, Furazan und dergleichen. Unter den vorstehend aufgeführten werden Pyridin, Thiophen und Furan bevorzugt eingesetzt.
- Der 5- bis 14gliedrige aliphatische heterocyclische Ring kann zum Beispiel ein 5- bis 14gliedriger aliphatischer heterocyclischer Ring sein, der 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und die typischerweise veranschaulichten sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1,2-Dihydropyridin, Imidazolidin und dergleichen.
- Der bicyclische oder tricyclische kondensierte Ring aus einem 5- bis 14gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring(en) mit Benzolringen kann zum Beispiel ein bicyclischer oder tricyclischer kondensierter Ring aus einem 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Ring sein, der 1 bis 4 (vorzugsweise 1 bis 3) aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen bei einem Benzolring(en) enthält und die typischerweise veranschaulichten sind Benzo[b]thiophen, Benzofuran, 1H-Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, 1,2-Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Thianthren, Xanthen, Phenoxathiin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin, Isochroman, Dihydrobenzofuran und dergleichen.
- Unter den vorstehend aufgeführten ist ein bevorzugter, durch Ring D dargestellter heterocyclischer Ring Pyridin, Thiophen, Furan, Imidazol, Thiazol, Chinolin, Pyridin-N-oxid, 1,2-Dihydropyridin, Dihydrobenzofuran, Benzodioxol, Benzothiazol, Piperidin, Piperazin und dergleichen, wobei Pyridin und 1,2-Dihydropyridin besonders bevorzugt sind.
- Jeder dieser heterocyclischen Ringe kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen.
- Ein durch E dargestelltes „gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom" ist S, SO, SO2 und dergleichen.
- Ein durch E dargestelltes gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom kann zum Beispiel ein Stickstoffatom sein, das 1 oder 2 aus (i) einem Wasserstoffatom, (ii) einer gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, (iii) einer Acylgruppe und dergleichen ausgewählte Gruppe(n) aufweisen kann.
- Die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich sein.
- Die „Acylgruppe" kann einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „A cylgruppe" ähnlich sein und diese Acylgruppe kann weiter 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen.
- In einer durch die Formel -CS-O-, -CO-O-, -S-CO-, -(CH2)k-CO-, -NR1c-CO-(CH2)m-, -NR1c-SO2-(CH2)m-, -SO2-NR1c-(CH2)m-, -O-CS-NR1c-(CH2)m-, -NR1c-CO-NR1c-(CH2)m- oder -NR1c-CO-CH2-(CH2)m-NR1c- dargestellten Gruppe, die durch E dargestellt wird, worin R1c ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder Acylgruppe ist, k 0 oder 1 ist, m eine ganze Zahl 0 bis 3 ist, kann eine durch R1c dargestellte Alkylgruppe zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen sein.
- Eine durch R1c dargestellte Alkylgruppe kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen.
- Eine durch R1c dargestellte Acylgruppe kann zum Beispiel eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „Acylgruppe" ähnlich ist und diese Acylgruppe kann weiter 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen.
- k ist 0 oder 1, insbesondere 0.
- m ist eine ganze Zahl von 0 bis 3, insbesondere 0 bis 1.
- Unter den vorstehend angeführten sind die als E bevorzugten: (i) eine Bindung, (ii) Methylen, (iii) O, (iv) S, (v) SO, (vi) SO2, (vii) -NH-, (viii) -N(C1-6-Alkyl)- (z. B. -N(Methyl- usw.), (ix) -N(C1-6-Alkylcarbonyl)- (z. B. -N(Acetyl) usw.), (x) -N(C1-6-Alkoxycarbonyl)-, (z. B. -N(Ethoxycarbonyl) usw.), (xi) -N(C1-6-Alkylsulfonyl)- (z. B. -N(Methylsulfonyl)- usw.), (xii) -CO-O-, (xiii) -S-CO-, (xiv) eine durch die Formel -(CH2)k-CO-, worin k 0 oder 1 ist, dargestellte Gruppe, (xv) -NRf-CO-(CH2)m1-, worin Rf ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl) oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, die durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoff atomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Pyridyl) und ml eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
(xvi) eine durch die Formel -NRg-SO2-(CH2)m2- dargestellte Gruppe, worin R9 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist (z. B. Methylsulfonyl) und m2 0 ist,
(xvii) eine durch -SO2-NRh-(CH2)m3- dargestellte Gruppe, worin Rh ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) ist und m3 0 oder 1 ist,
(xviii) eine durch -O-CS-NRi-(CH2)m4- dargestellte Gruppe, worin Ri ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) ist und m4 0 oder 1 ist,
(xix) eine durch -NRj-CO-NRk-(CH2)m5- dargestellte Gruppe, worin Rj ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) ist, Rk ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) ist und m5 0 oder 1 ist.
(xx) eine durch -NRL-CO-CH2-(CH2)m6-NRm- dargestellte Gruppe, worin RL ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) ist, Rm ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) ist und m6 0 oder 1 ist. - Die als bevorzugtes R1 veranschaulichte „gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" können jeweils auch eine durch die Formeldargestellte Gruppe sein, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist.
- Ein durch Hal dargestelltes Halogenatom kann zum Beispiel ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom sein, wobei ein Chloratom bevorzugt ist.
- Als Ring D kann einer zu den vorstehend beschriebenen ähnlicher eingesetzt werden.
- Bei einer durch die Formel -L-R1a dargestellten Gruppe, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben als bevorzugte Gruppe R1 veranschaulicht definiert ist, kann ein durch L dargestelltes „gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom" ei nes sein, das einem durch E dargestellten „gegebenenfalls substituierten Stickstoffatom" ähnlich ist. L ist vorzugsweise Methylen, Carbonyl, -NH- und dergleichen.
- Eine durch R1a dargestellte aromatische Gruppe kann zum Beispiel:
- <1> eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, typischerweise eine 6–14gliedrige monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa C6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl oder 9-Phenanthryl (vorzugsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, insbesondere Phenyl),
- <2> eine 4- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe sein, die ein oder mehr (z. B. 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3) aus 1 oder 2 Arten aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält.
- Eine derartige 4- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe kann zum Beispiel eine monocyclische heterocyclische Gruppe (vorzugsweise 5- bis 8gliedrige Gruppe), die ein oder mehr (z. B. 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3) aus 1 oder 2 Arten aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, oder eine kondensierte aromatische heterocyclische Gruppe daraus, typischerweise ein aromatischer heterocyclischer Ring wie etwa Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzofuran, 1H-Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, 1,2-Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Thianthren, Furan, Indolizin, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinazolin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Isothiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furazan, Phenoxazin, Isochroman und dergleichen (vorzugsweise Pyridin, Thiophen oder Furan, bevorzugter Pyridin) oder eine kondensierte Ringgruppe aus einem oder mehreren (vorzugsweise 1 oder 2, bevorzugter 1) dieser Ringe (vorzugsweise ein monocyclischer heterocyclischer Ring) mit aromatischen Ringen (zum Beispiel vorstehend beschriebene aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise Benzolringe) sein.
- Die Substituenten an der aromatischen Gruppe sind 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten.
- Eine aromatische Gruppe, die einen durch R1a dargestellten Substituenten aufweisen kann, ist vorzugsweise eine C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl), die 1 bis 5 Substituenten wie etwa C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy usw. aufweisen kann.
- Eine durch R1a dargestellte „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" ist ei- ne, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe" ähnlich ist, wobei eine Hydroxygruppe, die eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl) aufweisen kann, bevorzugt ist.
- Eine durch R1a dargestellte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" ähnlich ist.
- Eine durch R1a dargestellte bevorzugte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" kann zum Beispiel eine Aminogruppe, die 1 oder 2 Gruppen wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, insbesondere <1> eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe (4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, z. B. Pyridyl) substituiert sein kann, <2> eine C6-14-Arylaminogruppe, <3> eine 4- bis 10gliedrige Heterocyclylaminogruppe (4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, z. B. Pyridyl) und dergleichen sein.
- Eine durch R2 und R3 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist.
- Eine derartige „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine Kohlenwasserstoffgruppe (insbesondere C1-6-Alkylgruppe) sein, die durch:
- <1> ein Halogenatom,
- <2> eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe (zum Beispiel eine Hydroxygruppe, die durch einen aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl und C7-16-Aralkyl usw. ausgewählten Substituenten substituiert sein kann),
- <3> eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (zum Beispiel eine Aminogruppe, die durch 1 bis 2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl und C6-14-Arylcarbonyl substituiert sein kann),
- <4> eine gegebenenfalls substituierte 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe (zum Beispiel 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann (z. B. Phthalimido, Imidazolinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl)),
- <5> eine gegebenenfalls substituierte Thiogruppe (zum Beispiel eine Thiogruppe, die durch C1-6-Alkyl usw. substituiert sein kann),
- <6> eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe,
- <7> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann.
- Unter den vorstehend angeführten ist eine bevorzugt eingesetzte eine C1-6-Alkylgruppe, die durch <1> ein Halogenatom (insbesondere Bromatom), <2> Hydroxy, <3> C1-6-Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetoxy), <4> Amino, <5> eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe (4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe und dergleichen aufweisen kann (z. B. Phthalimido, Imidazolinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl)) und eine bevorzugter eingesetzte ist eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl), die durch ein Halogenatom (insbesondere Bromatom) halogeniert sein kann, wobei eine Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
- Eine durch R2 und R3 dargestellte „Acylgruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „Acylgruppe" ähnlich ist, wobei eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe bevorzugt ist und eine Methoxycarbonylgruppe bevorzugter ist.
- Ein durch R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebilde ter 3- bis 8gliedriger Ring kann zum Beispiel ein 3- bis 8gliedriger homocyclischer oder heterocyclischer Ring sein.
- Ein durch R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildeter 3- bis 8gliedriger homocyclischer Ring kann zum Beispiel ein 3- bis 8gliedriger cyclischer Kohlenwasserstoff sein, der aus Kohlenstoffatomen besteht, und typischerweise werden ein C3-8-Cycloalkan (z. B. Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan), C3-8-Cycloalken (zum Beispiel Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cycloocten) veranschaulicht. Unter den vorstehend aufgeführten ist ein C3-8-Cycloalkan bevorzugt, wobei ein 5- oder 6gliedriger homocyclischer Ring wie etwa Cyclopentan und Cyclohexan (insbesondere Cyclohexan) besonders bevorzugt ist.
- Ein durch R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildeter 3- bis 8gliedriger heterocyclischer Ring kann zum Beispiel ein 5- bis 8gliedriger aliphatischer heterocyclischer Ring sein, der ein oder mehr (zum Beispiel 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3) aus 1 oder 2 Arten aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält.
- Genauer ein 5- bis 8gliedriger aliphatischer heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom enthält, wie etwa ein Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Pyrrolidin-, Imidazolidinring und dergleichen.
- Ein derartiger durch R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildeter homocyclischer oder heterocyclischer 3- bis 8gliedriger Ring kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die den Substituenten, die ein durch vorstehend beschriebenes R1 dargestellter heterocyclischer Ring aufweisen kann, ähnlich sind. Derartige Substituenten sind vorzugsweise 1 bis 3 Gruppen, die aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C7-16-Aralkyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino, einem 4- bis 10gliedrigen (z. B. 4- bis 10gliedrigen (vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen) heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält) und derglei chen ausgewählt sind.
- Unter den vorstehend aufgeführten sind R2 und R3 jeweils vorzugsweise eine C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, die jeweils ein Halogenatom sein kann, wobei eine Methylgruppe und Methoxycarbonylgruppe bevorzugt sind.
- Es ist ferner bevorzugt, daß R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines 5- oder 6gliedrigen homocyclischen Rings wie etwa einem C3-8-Cycloalkan, vorzugsweise Cyclopentan und Cyclohexan (insbesondere Cyclohexan), zusammengenommen werden.
- Eine durch R4 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist.
- Eine durch R4 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl usw.), C2-6-Alkenylgruppe (z. B. 2-Methyl-2-propenyl usw.), wobei eine C1-3-Alkylgruppe wie etwa Methyl und Isopropyl besonders bevorzugt ist.
- Ein Substituent an der Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise
(1) ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod), (2) eine Cyangruppe, (3) eine Niederalkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy), (4) eine Hydroxygruppe, (5) eine Aminogruppe, (6) eine Mononiederalkylaminogruppe (z. B. Mono-C1-6-alkylaminogruppe wie etwa Methylamino, Ethylamino), (7) eine Diniederalkylaminogruppe (z. B. Di-C1-6-alkylaminogruppe wie etwa Dimethylamino und Diethylamino usw.), (8) ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und der eine Oxogruppe aufweisen kann (z. B. Piperidino, 2-Isoindolinyl usw.), (9) C6-14-Arylthio (z. B. Phenylthio), (10) Ureido, (11) Carboxy, (12) Carbamoyl, (13) C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), (14) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl usw.), (15) Formylamino und (16) C1-6-Alkylcarbonylamino (z. B. Acetamido, Propionamido). - Eine durch R4 dargestellte „Acylgruppe" kann eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „Acylgruppe" ähnlich ist und ist typischerweise (1) Formyl, (2) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl usw.), (3) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe (z. B. Benzoyl usw.), (4) eine C7-16-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Phenylacetyl usw.), (5) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), (6) eine Carbamoylgruppe, (7) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl usw.), (8) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe (z. B. Methylthiocarbamoyl, Dimethylthiocarbamoyl usw.), (9) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl usw.), (10) eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe (z. B. Methylsulfinyl usw.) und dergleichen, wobei Formyl bevorzugt ist.
- Eine durch R4 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" kann zum Beispiel eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe sein (R4' ist ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe).
- Eine Kohlenwasserstoffgruppe, die einen durch R4' dargestellten Substituenten aufweisen kann, kann zum Beispiel eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist, wobei C1-6-Alkyl bevorzugt ist.
- Eine durch R4' dargestellte Acylgruppe kann zum Beispiel eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „Acylgruppe" ähnlich ist, wobei C1-6-Alkylcarbonyl bevorzugt ist.
- R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe, C1-6-Alkylgruppe, die durch Cyan, Formel und dergleichen substituiert sein kann, wobei ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist.
- Eine durch R5 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist.
- Eine durch R5 dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine C1-6- Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.), C2-6-Alkenylgruppe (z. B. Allyl, 2-Methyl-2-propenyl usw.), eine C2-6-Alkinylgruppe (z. B. Propargyl usw.), eine C3-6-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl usw.)., eine C7-16-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, 3-Phenylpropyl, 5-Phenylpentyl usw.) und dergleichen, wobei eine C1-6-Alkylgruppe (insbesondere Methyl) besonders bevorzugt ist.
- Ein Substituent an der Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise (1) ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), (2) eine Hydroxygruppe, (3) eine Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl usw.), (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl usw.), (9) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclischer Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Pyridyl, Isoindolinyl) und ein Oxo aufweisen kann, (11) eine C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl usw.) und dergleichen.
- Eine durch R5 dargestellte „Acylgruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „Acylgruppe" ähnlich ist und diese Acylgruppe kann weiter 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen. Die besonders bevorzugten sind (1) Formyl, (2) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl usw.), (3) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe (z. B. Benzoyl usw.), (4) eine C7-16-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Phenylacetyl usw.), (5) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), (6) eine Carbamoylgruppe, (7) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl usw.), (8) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe (z. B. Methylthiocarbamoyl, Dimethylthiocarbamoyl usw.), (9) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl usw.), (10) C1-6-Alkylsulfinylgruppe (z. B. Methylsulfinyl usw.) und dergleichen.
- Eine durch R5 dargestellte „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" ist eine, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ähnlich ist.
- Eine durch R5 dargestellte heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise ein 4- bis 10gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Tetrazolyl usw.), usw.
- Ein Substituent an der heterocyclischen Gruppe ist vorzugsweise eine C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl usw.) und dergleichen.
- Ein durch R5 dargestelltes Halogenatom ist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom, wobei ein Chloratom bevorzugt ist.
- In Abhängigkeit von X5 ist R5 vorzugsweise eines der nachstehend Beschriebenen:
[X = Sauerstoffatom] - (i) ein Wasserstoffatom
- (ii) eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl usw.) [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, ausgewählt aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) eine 4- bis 10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Pyridyl, 2-Isoindolinyl usw.)],
- (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe (z. B. Allyl, 2-Methylpropenyl usw.) [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl (z. B. Phenyl) aufweisen],
- (iv) eine C2-6-Alkenylgruppe (z. B. Propargyl usw.),
- (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl usw.),
- (vi) eine C7-16-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, 3-Phenylpropyl, 5-Phenylpentyl usw.),
- (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl usw.),
- (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe (z. B. Benzoyl usw.),
- (ix) eine C7-16-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Phenylacetyl usw.),
- (x) C1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.),
- (xi) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe (z. B. Methylthiocarbamoyl, Dimethylthiocarbamoyl usw.),
- (xii) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfo nyl usw.),
- (xiii) eine 4- bis 10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Tetrazolyl usw.) [dieser heterocyclische Ring kann ein C6-14-Aryl (z. B. Phenyl) aufweisen],
- <1> ein Wasserstoffatom,
- <2> eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.) [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen],
- <3> Formyl,
- <4> eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl usw.),
- <5> eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.),
- <6> eine Carbamoylgruppe,
- <7> eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl usw.),
- <8> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl)
- <1> eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.),
- <2> eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl),
- <1> ein Wasserstoffatom,
- <2> eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl),
- <3> ein Halogenatom (z. B. Chloratom).
- Eine durch R6 und R7 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist und eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.) ist bevorzugt, wobei eine Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
- Ein durch R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildeter „gegebenenfalls substituierter 3- bis 8gliedriger Ring" kann einer sein, der dem vorstehend beschriebenen, durch R2 und R3 zusammen mit dem benachbar ten Kohlenstoffatom gebildeten „gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen Ring" ähnlich ist und unter derartigen Gruppen ist ein gegebenenfalls substituierter 3- bis 8gliedriger homocyclischer Ring bevorzugt, wobei ein C3-8-Cycloalkan (zum Beispiel Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan) bevorzugt ist und ein 5- oder 6gliedriger homocyclischer Ring wie etwa Cyclopentan und Cyclohexan (insbesondere Cyclopentan) bevorzugt ist.
- Eine durch R8 und R9 dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann eine sein, die einer als Substituent an Ring A veranschaulichten „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist. Unter derartigen Gruppen sind die vorzugsweise veranschaulichten eine C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkenylgruppe oder C1-6-Alkinylgruppe, die jeweils 1 bis 5 Substituenten aufweisen können, die aus (1) einem Halogenatom, (2) gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkyl, (3) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkoxy, (4) gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, (5) Hydroxy, (6) Amino, (7) Mono-C1-6-alkylamino, (8) Di-C1-6-alkylamino und dergleichen ausgewählt sind, wobei eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.) besonders bevorzugt ist.
- Vorzugsweise können R8 und R9 jeweils zum Beispiel ein Wasserstoffatom und eine C1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl) sein, wobei ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist.
- Ein durch X dargestelltes, gegebenenfalls substituiertes Schwefelatom ist S, SO und SO2, wobei S und SO bevorzugt sind.
- Ein durch X dargestelltes „gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom" ist einem durch das vorstehend beschriebene E dargestellten „gegebenenfalls substituierten Stickstoffatom" ähnlich und die typischerweise veranschaulichten sind (1) -NH-, (2) -N(C1-6-Alkyl)- (z. B. -N(Methyl)-, -N(Ethyl)-, -N(Propyl)-, -N(Isopropyl)- usw.), (3) -N(C6-14-Aryl)- (z. B. -N(Phenyl)-, -N(2-Naphthyl)- usw.), (4) -N(C7-16-Aralkyl)- (z. B. -N(Benzyl)-, -N(Phenethyl)- usw.), wobei -NH- und -N(Methyl)- besonders bevorzugt sind.
- X ist vorzugsweise eine Bindung, O, S, SO, -NH-, -N(Methyl)- und dergleichen.
- Y ist (1) eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe oder (2) eine Carbonylgruppe.
- Ein Substituent an einer Methylengruppe kann zum Beispiel eine Gruppe sein, die aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählt ist, und unter derartigen Gruppen sind die bevorzugten eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl usw.), Hydroxygruppe(n) und dergleichen.
- Y ist vorzugsweise (1) eine Methylengruppe, die eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Ethyl) oder (2) eine Carbonylgruppe aufweisen kann, wobei eine Methylengruppe, die ein oder zwei Methyl aufweisen kann, bevorzugt ist und eine Methylengruppe besonders bevorzugt ist.
- n ist 0 oder 1, wobei 0 bevorzugt ist.
- Als eine Verbindung gemäß der Erfindung ist jede nachstehend aufgeführte bevorzugt.
- [Verbindung (I)-I]
- Verbindung (I), worin:
R1 eine durch die Formeldargestellte Gruppe, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben ist, oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben ist, R2 und R3 jeweils Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind und R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen Rings zusammenge nommen werden können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Acylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist, R5 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, R6 und R7 jeweils eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind und R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen Rings zusammengenommen werden, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind, X ein Sauerstoffatom oder gegebenenfalls substituiertes Schwefelatom ist, Y eine Methylengruppe ist, die eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen aufweisen kann und n 0 oder 1 ist.
- [Verbindung (I)-II]
- Verbindung (I) worin:
R1 eine durch die Formeldargestellte Gruppe, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben ist, oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben ist, R2 und R3 jeweils Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind und R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen Rings zusammengenommen werden können, R4 ein Wasserstoffatom ist, R5 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, R6 und R7 jeweils eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind und R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen homocyclischen Rings zusammengenommen werden, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, Y Methylen ist und n 0 oder 1 ist.
- [Verbindung (I)-III]
- Verbindung (I), worin R1
- (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (23) ausgewählte Substituenten aufweisen kann:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer Nitrogruppe,
- (3) einer C1-6-Alkylgruppe (Methyl, Isopropyl, tert-Butyl und dergleichen) [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy usw.],
- (4) einer C3-6-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclohexyl),
- (5) einer C6-14-Arylgruppe (z. B. Phenyl) [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Amino, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, das ein Halogenatom oder Carboxy aufweisen kann (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Trifluoracetylamino, Pivaloylamino), C6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino), C1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Ureido, Mono- oder Di-C1-6-alkylureido, C1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino usw.), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino (z. B. Methyl(methylsulfonyl)amino), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino (z. B. Methyl(acetyl)amino), C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino (z. B. 2-Ethoxycarbonyl-2-propylamino usw.), C7-15-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino), C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Acetylaminoacetylamino), C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methoxyacetylaminoacetylamino), C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methylthioacetylamino), C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methylsulfinylacetylamino), C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonylamino (z. B. Methylsulfonylacetylamino), C6-14-Aryloxycarbonylamino (z. B. Phenoxycarbonylamino) oder Hydroxy-C1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Hydroxymethylcarbamoyl, Hydroxyethylcarbamoyl) und kann einen Substituenten aufweisen, der insbesondere aus Amino, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, Formylamino, C1-6- Alkylcarbonylamino, das ein Halogenatom oder Carboxy aufweisen kann (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Trifluoracetylamino, Pivaloylamino), C1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino (z. B. Methyl(methylsulfonyl)amino usw.), (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino (z. B. Methyl(acetyl)amino usw.), C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino (z. B. 2-Ethoxycarbonyl-2-propylamino), C7-15-Aralkyloxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino) und dergleichen ausgewählt ist],
- (6) einer C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann (z. B. Methoxy, Trifluormethoxy, Isopropoxy, 2-(4-Methoxyphenyl)ethoxy),
- (7) einer C6-14-Aryloxygruppe (z. B. Phenoxy),
- (8) einer C1-6-Alkylthiogruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann (z. B. Methylthio, Carbamoylmethylthio),
- (9) einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann (z. B. Methylsulfinyl, Carbamoylmethylsulfinyl),
- (10) einer C6-14-Arylthiogruppe (z. B. Phenylthio),
- (11) einer Hydroxygruppe,
- (12) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen enthält (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Benzofuranyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl, Imidazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Azetidinyl usw.) [diese heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl usw. ausgewählt ist],
- (13) einer Carboxygruppe,
- (14) einer durch die Formel -CO-Hal dargestellte Gruppe (Hal ist ein Halogenatom) (z. B. Chlorformyl),
- (15) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl usw.),
- (16) einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl usw.),
- (17) einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl usw.),
- (18) einer Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einer 5- bis 7gliedrigen Gruppe, die eine O xogruppe aufweisen kann (z. B. eine 5- bis 7gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Pyrrolidinyl, Hexahydroazepinyl) und C1-6-Alkylcarbonylamino-C6-14-aryl ausgewählt sind],
- (19) einer durch die Formel -NRaRb dargestellten Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkysulfonylamino und dergleichen ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-carbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphon-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xxii) Heterocyclylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl, Pyridyl), das ein Halogenatom, Oxo oder ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiii) Heterocyclyl-C1-6-carbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl, (xxvi) Carbamoyl, (xxvii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbamoyl, (xxviii) C6-14-Arylcarbamoyl, das ein C1-6-Alkylcarbonylamino aufweisen kann, (xxx) C2-6-Alkenylcarbonyl, (xxii) Heterocyclylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl), (xxxii) Heterocyclylamino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xxxv) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyl, (xxxvi) Sulfamoyl, (xxxvii) C1-6-Alkylsulfamoyl und dergleichen],
- (20) eine durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellte Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl, Imidazolyl), (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyridyl), (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xiii) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-aryl, (xiv) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe (z. B. eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Azethinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexa hydroazepinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1-Azabicyclo[2.2.2]octo-3-yl usw.) [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo usw. ausgewählte Substituenten aufweisen], (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (xvi) Hydroxy-C1-6-alkyl oder (xvii) Heterocyclylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring (z. B. ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wie etwa Pyrrolidinyl, Pyridyl), das eine Oxogruppe aufweisen kann und Rc ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom],
- (21) einer Cyangruppe,
- (22) einer Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylthiogruppe (z. B. Dimethylcarbamoylthio),
- (23) einer Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoyloxygruppe (z. B. Dimethylthiocarbamoyloxy),
- (ii) eine 4- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (1) bis (8) ausgewählt sind:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer C1-6-Alkylgruppe [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist],
- (3) einer C1-6-Alkoxygruppe,
- (4) einer C6-14-Arylgruppe,
- (5) einer C7-16-Aralkylgruppe [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffato men ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel-, Sauerstoffatomen und dergleichen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält],
- (7) einer Oxogruppe,
- (8) einer Oxidgruppe,
- (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder
- (iv) eine durch die Formel -L'-R1a' dargestellte Gruppe ist (L' ist Methylen, Carbonyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, R1a' ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (3) eine Hydroxygruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch einen 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (6) eine C6-14-Arylaminogruppe oder (7) eine Heterocyclylaminogruppe mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält,
- [Verbindung (I)-IV]
- Verbindung (I), worin R1
- (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (20) ausgewählte Substituenten aufweisen kann:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer Nitrogruppe,
- (3) einer C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy ausgewählt ist],
- (4) einer C3-6-Cycloalkylgruppe,
- (5) einer C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Amino, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino ausgewählt ist],
- (6) einer C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann,
- (7) einer C6-14-Aryloxygruppe,
- (8) einer C1-6-Alkylthiogruppe,
- (9) einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe,
- (10) eine C6-14-Arylthiogruppe,
- (11) einer Hydroxygruppe,
- (12) einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl und C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist],
- (13) einer Carboxygruppe,
- (14) einer durch die Formel -CO-Hal dargestellten Gruppe (Hal ist ein Halogenatom),
- (15) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe,
- (16) einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe,
- (17) einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe,
- (18) einer Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl und Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (19) eine durch die Formel -NRaRb dargestellte Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkylsulfonylamino ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xiii) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxiii) Heterocyclyl-C1-6-carbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl oder (xxvi) Carbamoyl],
- (20) einer durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellten Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das ein C1-6- Alkoxy aufweisen kann, (xiii) C1-6-Alkyl-C6-14-aryl, das eine gegebenenfalls C1-6-alkylveresterte Phosphonogruppe aufweisen kann, (xiv) ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo ausgewählte Substituenten aufweisen] oder (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl;
- (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (8) ausgewählte Substituenten aufweisen kann:
- (1) einem Halogenatom,
- (2) einer C1-6-Alkylgruppe [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist],
- (3) einer C1-6-Alkoxygruppe,
- (4) einer C6-14-Arylgruppe,
- (5) einer C7-16-Aralkylgruppe [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist],
- (7) einer Oxogruppe,
- (8) einer Oxidgruppe,
- (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder
- (iv) eine durch die Formel -L'-R1a' dargestellte Gruppe ist (L' ist Methylen, Carbonyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, R1a' ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (3) eine Hydroxygruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch einen 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (6) eine C6-14-Arylaminogruppe oder (7) eine Heterocyclylaminogruppe mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält),
- [Verbindung (I)-V]
- In Beispiel 1 bis 588 hergestellte Verbindungen oder Salze davon.
- [Verbindung (I)-VI]
- In Beispiel 1 bis 438 hergestellte Verbindungen oder Salze davon.
- [Verbindung (I)-VII]
- (i) 2-(Methylsulfinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid, (ii) N-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (iii) N-(2-(4-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (iv) N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (v) N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vi) N-Ethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vii) N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid, (viii) N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (ix) 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-N-methylbenzamid, (x) N-[2-Amino-2-oxoethyl]-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (xi) N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (xii) N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (xiii) N-(Hydroxymethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid oder ihre Salze.
- [Verbindung (I)-VIII]
- (1) 2-(Methylsulfinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid, (ii) N-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (iii) N-[2-(4-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (iv) N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (v) N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vi) N-Ethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vii) N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid oder ihre Salze.
- Eine Verbindung mit einer durch die Formeldargestellten Teilstruktur, worin --- eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist, die in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt wird, ist typischerweise eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin Ring A, Ring B und Ring C jeweils einen dem vorstehend beschriebenen ähnlichen Substituenten aufweisen können, typischer eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin --- eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben sind.
- Wenn --- eine Einfachbindung ist, kann N ein Wasserstoffatom oder einen vorstehend beschriebenen Substituenten aufweisen.
- Als erfindungsgemäße Verbindung (A-1), (I-1) oder (I'-1) wird speziell eine in irgendeinem der Beispiele 1 bis 588 und Bezugsbeispiel 10 bis 12, 112, 134, 135, 138 und 139 hergestellte Verbindung eingesetzt.
- Ein Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder (I') wird nachstehend beschrieben. Es versteht sich, daß Verbindung (Ia), (Ib) und (Ic) von Verbindung (I) umfaßt werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (I) und (I') kann zum Beispiel durch die in den nachstehend angegebenen Schemata 1 bis 17 dargestellten Verfahren oder analoge Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen (A), (A-1), (I-1) und (I'-1) können ebenfalls gemäß den nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt werden.
- Solange nicht anders angegeben ist jedes Symbol in einer Verbindung, die in einer Formel in den folgenden Schemata dargestellt ist, wie vorstehend beschrieben definiert. In den Schemata umfassen die Verbindungen (II') bis (LII'), (LIII) bis (LXII) und (LXIII') bis (LXIX') ihre entsprechenden Salzformen und ein derartiges Salz kann zum Beispiel ein einem Salz der Verbindung (I) oder (I') ähnliches sein.
- Die Verbindungen (II'), (III'), (VI'), (VIb'), (VII'), (VIIa'), (IX'), (XI'), (XII'), (XIII'), (XVIII'), (XVIIIa'), (XX'), (XXI'), (XXVII'), (XXIX'), (XXXI'), (XXXIII'), (XXXIIIa'), (XXXVII'), (XXXVIII'), (XL'), (XLI'), (XLVII), (L'), (LI'), (LIII), (LVI), (LVIII), (LXIII'), (LXV') und (LXVII') können leicht im Handel erhältlich sein oder können durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein analoges Verfahren hergestellt werden.
- Mit allgemeinen Namen bezeichnete, bei den folgenden Reaktionen eingesetzte Lösungsmittel sind, solange nicht anders angegeben, ein Alkohol einschließlich Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und tert-Butylalkohol usw., Ether einschließlich Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan usw., Kohlenwasserstoff einschließlich Benzol, Toluol, Cyclohexan und Hexan usw., Amid einschließlich N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamid usw., halogenierter Kohlenwasserstoff einschließlich Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan usw., Nitril einschließlich Acetonitril und Propionitril usw., Keton einschließlich Aceton und Ethylmethylketon usw., organische Säure einschließlich Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure usw., aromatisches Amin einschließlich Pyridin, 2,6-Lutidin und Chinolin usw. und Sulfoxid einschließlich Dimethylsulfoxid usw.
- Mit allgemeinen Namen bezeichnete, bei den folgenden Reaktionen eingesetzte Basen sind, solange nicht anders angegeben, eine anorganische Base einschließlich Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Bariumhydroxid usw., basisches Salz einschließlich Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat und Ammoniumacetat usw., aromatisches Amin einschließlich Pyridin und Lutidin usw., tertiäres Amin einschließlich Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin usw., Alkalimetallhydrid einschließlich Natriumhydrid und Kaliumhydrid usw., Metallamid einschließlich Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilazid usw., Metallalkyl einschließlich Butyllithium und tert-Butyllithium usw., Metallaryl einschließlich Phenyllithium usw. und Metallalkoxid einschließlich Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-tert-butoxid und Kalium-tert-butoxid usw.
- Obschon ein Produkt als Reaktionslösung oder ein rohes Material bei der nächsten Reaktion verwendet werden kann, kann es gemäß einem Standardverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und kann leicht durch ein gewöhnliches Trennverfahren (z. B. Umkristallisation, Destillation, Chromatographie usw.) gereinigt werden.
- Schema 1
- Verbindung (IV') kann durch Umsetzen von Verbindung (II') und Verbindung (III'), worin R16 und R17 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen sind, die einen Teil von R7 bilden und die sein können, die R7 ähnlich sind und wenn R16 einen homocyclischen Ring mit R6 bildet, er einen Substituenten aufweisen kann, der einem Substituenten ähnlich ist, den ein „3- bis 8gliedriger homocyclischer Ring" besitzen kann, und W eine Abgangsgruppe ist, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
- Die „Abgangsgruppe" kann zum Beispiel Hydroxy, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), gegebenenfalls halogeniertes C1-5-Alkylsulfonyloxy (zum Beispiel Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy usw.), gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy und dergleichen sein. Ein „gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy" kann zum Beispiel C6-10-Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy usw.) sein, das 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy usw.) und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann und die typischerweise veranschaulichten sind Phenylsulfonyloxy, m-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
- Die eingesetzte Menge Verbindung (III') ist etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (II').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Metallhydrid, Metallamid und Metallalkoxid usw. sein. Die eingesetzte Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (II').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Keton und Sulfoxid sowie Gemische davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Außer der vorstehend beschriebenen Reaktion kann auch die Mitsunobu-Reaktion (Synthesis, 1981, S. 1–27) eingesetzt werden.
- Die Reaktion läßt Verbindung (II') und Verbindung (III'), worin W OH ist, in Gegenwart eines Azodicarboxylats (z. B. Diethylazodicarboxylat usw.) und eines Phosphins (z. B. Triphenylphosphin, Tributylphosphin usw.) miteinander reagieren.
- Die Menge Verbindung (III'), worin W OH ist, ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (II').
- Die eingesetzte Menge des „Azodicarboxylats" und „Phosphins" ist jeweils etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (II').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Keton und Sulfoxid sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (V') wird durch Unterziehen von Verbindung (IV') einer Claisen-Umlagerung hergestellt.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Kohlenwasserstoff, organische Säure, Ether, Anilin (z. B. N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin usw.), Phenol (z. B. 2,6-Dimethylphenol usw.) und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie Gemische davon verwendet werden.
- Diese Reaktion kann auch gewünschtenfalls unter Verwenden eines Säurekatalysators ausgeführt werden. Ein derartiger Säurekatalysator kann eine Lewissäure wie etwa Aluminiumchlorid und Bortribromid usw. sein. Wenn eine Lewissäure verwendet wird, ist die Menge eines Säurekatalysators zum Beispiel etwa 0,1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (IV'). Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugs weise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –70 bis etwa 300°C, vorzugsweise etwa 150 bis etwa 250°C.
- Verbindung (VI') kann durch Unterziehen von Verbindung (V') einer Ringschlußreaktion in Gegenwart einer Protonensäure, Lewissäure oder Iod hergestellt werden. Eine derartige Protonensäure kann zum Beispiel eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. und Sulfonsäure wie etwa Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und Fluorsulfonsäure sein. Eine derartige Lewissäure kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid und Bortrifluorid usw. sein. Obschon eine Protonensäure oder Lewissäure üblicherweise jeweils allein eingesetzt wird, können die beiden nötigenfalls kombiniert werden. Wenn eine Protonensäure eingesetzt wird, wird sie in einer Menge von etwa 1 bis etwa 200 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 100 Mol je Mol Verbindung (V') eingesetzt. Wenn eine Lewissäure eingesetzt wird, wird sie in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (V') verwendet. Wenn Iod eingesetzt wird, wird es in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 0,5 Mol je Mol Verbindung (V') eingesetzt.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Keton und Sulfoxid sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
- Verbindung (VIII') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') mit Verbindung (VII'), worin R18 eine Kohlenwasserstoffgruppe ist und Hal Halogen ist, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Die „Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine gerade oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), C3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), C6-14-Aryl (z. B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl usw.) usw.) und dergleichen sein.
- Die Menge Verbindung (VII') ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Alkalimetallhydrid, Metallalkyl, Metallaryl, Metallamid, Metallalkoxid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer derartigen Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Sulfoxid und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 150°C.
- Verbindung (VIII') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') mit Verbindung (VIIa'), worin R19 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Die „Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), C3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), C6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl, C7-16- Aralkyl (zum Beispiel Benzyl, 1-Naphthylmethyl)) und dergleichen sein.
- Ein „Substituent" an der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) und gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl usw. sein.
- Die Menge Verbindung (VIIa') ist etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,5 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Metallhydrid, Metallalkyl, Metallaryl, Metallamid, Metallalkoxid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer derartigen Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Sulfoxid und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 150°C.
- Verbindung (X'), worin Z eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe oder Halogen ist, kann durch Umsetzen von Verbindung (VI') und Verbindung (IX'), worin M ein Salz ist, vorausgesetzt daß ein Metall eingeschlossen ist, wenn M mehrwertig ist, nötigenfalls gefolgt von einer Acylierung oder Halogenierung hergestellt werden.
- Das die „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" darstellende Z kann zum Beispiel Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetyloxy, Trifluoracetyloxy, Propionyloxy usw.), gegebenenfalls halogeniertes C1-6- Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy usw.), gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy und dergleichen sein. Ein „gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy" kann zum Beispiel C6-10-Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy usw.) sein, das 1 bis 3 aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann und die typischerweise veranschaulichten sind Phenylsulfonyloxy, p-Chlorphenylsulfonyloxy, m-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
- Das „Metall" kann zum Beispiel ein Magnesiumhalogenid (z. B. Magnesiumbromid, Magnesiumchlorid usw.), Lithium und dergleichen sein.
- Die Menge Verbindung (IX') ist etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,5 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Bei dieser Reaktion können gewünschtenfalls Additive eingesetzt werden.
- Die „Additive" können zum Beispiel Cerium(III)-chlorid, Kupfer(I)-iodid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge eines Additivs ist üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether und Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 100°C.
- Eine sich ergebende Alkoholform wird nötigenfalls einer Acylierung unterzogen.
- Verbindung (X'), worin Z eine Hydroxygruppe ist, und ein Acylierungsmittel werden gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base oder Säure umgesetzt.
- Das „Acylierungsmittel" kann zum Beispiel eine entsprechende Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon (zum Beispiel Säurehalogenid, Säureanhydrid, Ester usw.) usw. sein. Ein derartiges Acylierungsmittel wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (X') eingesetzt.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne ein Lösungsmittel zu verwenden oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Keton, Sulfoxid, aromatisches Amin und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Eine gewünschtenfalls eingesetzte Base kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin und dergleichen sein.
- Eine gewünschtenfalls eingesetzte Säure kann zum Beispiel Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen sein.
- Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden.
- Eine sich ergebende Alkoholform wird nötigenfalls einer Halogenierung unterzogen.
- Verbindung (X'), worin Z eine Hydroxygruppe ist, wird mit einem Halogenierungsmittel gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt.
- Das „Halogenierungsmittel" kann zum Beispiel ein Thionylhalogenid wie etwa Thionylchlorid und Thionylbromid usw., ein Phosphorylhalogenid wie etwa Phosphorylchlorid und Phosphorylbromid usw., ein Phosphorhalogenid wie etwa Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid und Phosphor tribromid usw., ein Oxalylhalogenid wie etwa Oxalylchlorid usw., Phosgen und dergleichen sein. Ein derartiges Halogenierungsmittel wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol je Mol Verbindung (X') eingesetzt.
- Die „Base" kann zum Beispiel ein tertiäres Amin sein.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, Ether, Amid und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –10 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –10 bis etwa 120°C.
- Verbindung (I'), worin Y CH2 oder CH(OH) ist und n 0 ist, wird durch Umsetzen von Verbindung (VIII') mit Verbindung (XI') in Gegenwart einer Säure oder Halogenierungsmittels hergestellt.
- Die Menge Verbindung (XI') ist etwa 0,5 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VIII'). Verbindung (XI') kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden und in einem derartigen Fall ist die verwendete Menge etwa 0,5 bis etwa 10 ml, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 ml je Gramm Verbindung (VIII').
- Die „Säure" kann zum Beispiel eine Mineralsäure wie etwa Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff und Perchlorsäure oder eine Lewissäure wie etwa Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid sein. Die eingesetzte Säuremenge ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (VIII').
- Das „Halogenierungsmittel" kann zum Beispiel ein Halogen wie etwa Brom, Chlor und Iod, ein Imid wie etwa N-Bromsuccinimid, ein Halogenaddukt wie etwa Benzyltrimethylammoniumdichloriodat und Benzyltrimethylammoniumtribromid und dergleichen sein. Die Menge des Halogenierungsmittels ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, organische Säure und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (I'), worin Y CH2 ist und n 0 ist, wird auch durch Umsetzen von Verbindung (VIII') mit Verbindung (XII') in Gegenwart von Phosphorylchlorid hergestellt.
- Die eingesetzte Menge Verbindung (XII') ist etwa 0,5 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (VIII').
- Die eingesetzte Menge Phosphorylchlorid ist etwa 0,5 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (VIII'). Phosphorylchlorid kann als Lösungsmittel eingesetzt werden und in einem derartigen Fall ist die verwendete Menge etwa 0,5 bis etwa 20 ml, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 ml je Gramm Verbindung (VIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vor zugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (I'), worin Y CH2 oder CH(OH) ist und n 0 ist, wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (VIII') und Verbindung (XI') auch aus Verbindung (X') und Verbindung (XI') hergestellt.
- Verbindung (I') wird auch durch ein in Schema 2 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 2
- Verbindung (XIV'), worin Hal ein Halogen ist, wird durch Umsetzen von Verbindung (XIII') mit einem Halogenierungsmittel hergestellt.
- Das „Halogenierungsmittel" kann zum Beispiel ein Halogen wie etwa Brom, Chlor und Iod usw., ein Imid wie etwa N-Bromsuccinimid usw., ein Halogenaddukt wie etwa Benzyltrimethylammoniumdichloriodat und Benzyltrimethylammoniumtribromid und dergleichen sein. Die Menge des Halogenierungsmittels ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, organische Säure und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Das Verfahren von Verbindung (XIV') zu Verbindung (XVII') wird gemäß dem Verfahren zum Herstellen von Verbindung (VI') aus Verbindung (II') in Schema 1 ausgeführt.
- Verbindung (XIX') wird durch Umsetzen von Verbindung (XVII') mit Verbindung (XVIII'), worin R3a eine durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von R3 gebildete zweiwertige Gruppe ist und Wa eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Die Menge Verbindung (XVIII') ist etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,5 Mol je Mol Verbindung (XVII').
- Die „Abgangsgruppe" kann zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), gegebenenfalls halogeniertes C1-5-Alkylsulfonyloxy (zum Beispiel Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy usw.), gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy und dergleichen sein. Ein „gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy" kann zum Beispiel C6-10-Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy) sein, das 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy usw.) und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann und die typischerweise veranschaulichten sind Phenylsulfonyloxy, m-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
- Die „Base" kann zum Beispiel ein Metallamid, Metallalkyl, Metallaryl und dergleichen sein. Die eingesetzte Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XVII').
- Bei dieser Reaktion können gewünschtenfalls Additive eingesetzt werden.
- Die „Additive" können zum Beispiel Cerium(III)-chlorid, Kupfer(I)-iodid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge eines Additivs ist üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XVII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether und Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 100°C.
- Verbindung (I'), worin Y CH2 ist und n 0 ist, wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (VIII') und Verbindung (XI') aus Verbindung (XIX') und Verbindung (XI') hergestellt.
- Verbindung (I') wird auch durch ein in Schema 3 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 3
- Verbindung (XXII') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') und Verbindung (XX'), worin R19 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Die „Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), C3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), C6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl usw.), C7-16-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl, 1-Naphthylmethyl usw.) usw.) und dergleichen sein.
- Ein „Substituent" an der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgrup pe" kann zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) und gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl usw. sein.
- Die Menge der Verbindung (XX') ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Die „Base" kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid, Metallalkyl, Metallaryl, Metallamid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer derartigen Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether und Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 100°C.
- Verbindung (XXII') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') mit Verbindung (XXI'), worin R19 und hal wie vorstehend beschrieben sind, in Gegenwart von Zink hergestellt.
- Die eingesetzte Menge der Verbindung (XXI') und des Zinks ist jeweils etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff und Nitril sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vor zugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C.
- Verbindung (XXIII') wird durch Reduzieren von Verbindung (XXII') hergestellt.
- Ein bei einer derartigen Reduktion eingesetztes Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Silan wie etwa Triethylsilan usw., ein Metallhydrid wie etwa Tributylzinnhydrid, Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid usw., ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid usw., ein Borankomplex wie etwa ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und Boran-Dimethylsulfid-Komplex usw., ein Alkylboran wie etwa Thexylboran und Disiamylboran usw., Diboran, ein Metall wie etwa Zink, Aluminium, Zinn und Eisen usw., ein Alkalimetall wie etwa Natrium und Lithium/flüssiger Ammoniak (Birch-Reduktion) und dergleichen sein.
- Die eingesetzte Menge eines Reduktionsmittels ist etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (XXII'), wenn ein Silan, Metallhydrid oder Metall-Wasserstoff-Komplex eingesetzt wird, etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXII'), wenn ein Borankomplex, Alkylboran oder Diboran eingesetzt wird und etwa 1 bis etwa 20 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalent, wenn ein Metall oder Alkalimetall eingesetzt wird. Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls eine Lewissäure eingesetzt werden. Die „Lewissäure" kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer Lewissäure ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXII').
- Eine Hydrierreaktion kann auch zur Reduktion dienen und in einem derartigen Fall kann ein Katalysator wie etwa Pd/C, Platin(IV)-oxid, Raneynickel und Raneykobalt usw. eingesetzt werden. Die eingesetzte Menge eines Katalysators ist etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (XXII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie abhängig vom Typ und der Menge des eingesetzten Reduktionsmittels und der Aktivität und der Katalysatormenge schwanken kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator eingesetzt wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
- Verbindung (XXIV') wird durch Hydrolysieren der Estergruppe der Verbindung (XXIII') mittels einer Säure oder Base hergestellt.
- Bei der sauren Hydrolyse wird üblicherweise eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure und Schwefelsäure, eine Lewissäure wie etwa Bortrichlorid und Bortribromid, eine Kombination aus einer Lewissäure und einem Thiol oder Sulfid, eine organische Säure wie etwa Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure usw. eingesetzt.
- Bei der basischen Hydrolyse wird üblicherweise eine anorganische Base, ein basisches Salz, Metallalkoxid und dergleichen eingesetzt.
- Die eingesetzte Menge der Säure und Base ist jeweils etwa 0,5 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Kohlenwasserstoff, organische Säure, Ether, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Keton, Sulfoxid und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (XXV') wird durch Unterziehen von Verbindung (XXIV') einer Umlagerung direkt oder nach dem Umwandeln in ein reaktionsfähiges Derivat davon (zum Beispiel Säurehalogenid, Säureamid, Säureanhydrid, Ester usw.) hergestellt.
- Die „Umlagerung" kann zum Beispiel eine Curtius-Umlagerung, Hofmann-Umlagerung, Schmidt-Umlagerung und dergleichen sein.
- Nachstehend wird ein Fall beschrieben, bei dem Diphenylphosphorylazid eingesetzt wird.
- Die Diphenylphosphorylazidmenge ist etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,5 Mol je Mol Verbindung (XXIV').
- Diese Reaktion wird gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt.
- Die „Base" ist vorzugsweise ein tertiäres Amin, aromatisches Amin und dergleichen.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff und Ether sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C.
- Andere Reaktionsbedingungen sind die in JIKKENKAGAKUKOZA 20, 4. Ausgabe (hrsg. durch Japanese Association of Chemistry), Seite 304, 477 bis 479, be schriebenen.
- Verbindung (XXVI') wird durch Unterziehen von Verbindung (XXV') einer sauren Hydrolyse hergestellt.
- Bei der sauren Hydrolyse wird üblicherweise eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure und Schwefelsäure usw., eine Lewissäure wie etwa Bortrichlorid und Bortribromid usw., eine Kombination einer Lewissäure und eines Thiols oder Sulfids, eine organische Säure wie etwa Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure usw. eingesetzt.
- Die eingesetzte Säuremenge ist etwa 0,5 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXV').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, Ether, halogenierter Kohlenwasserstoff, Keton, Sulfoxid und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C.
- Verbindung (XXVIII') wird durch Umsetzen von Verbindung (XXVI') und Verbindung (XXVII'), worin V eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, Halogen und dergleichen ist, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base oder Säure hergestellt.
- V, das die „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" darstellt, kann zum Beispiel Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetyloxy, Trifluoracetyloxy, Propionyloxy usw.), gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy usw.), gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy oder eine durch die Gruppe R1-CO2 dargestellte Gruppe und dergleichen sein. Ein „gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy" kann zum Beispiel C6-10-Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy usw.) sein, das 1 bis 3 aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann und die typischerweise veranschaulichten sind Phenylsulfonyloxy, p-Chlorphenylsulfonyloxy, m-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
- Verbindung (XXVII') wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXVI') eingesetzt.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittel oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitrit, Keton, Sulfoxid, aromatisches Amin und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Eine gewünschtenfalls eingesetzte Base kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin und dergleichen sein.
- Eine gewünschtenfalls eingesetzte Säure kann zum Beispiel Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen sein.
- Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden.
- Verbindung (XXVIII') wird durch Umsetzen von Verbindung (XXV') und Verbindung (XXIX'), worin R1d und R1e Substituenten sind, die einen Teil von R1 bilden und jeweils ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base oder Säure hergestellt.
- Die „Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), C3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.), C6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Anthryl usw.), C7-16-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl, 1-Naphthylmethyl usw.) usw.) und dergleichen sein.
- Der „Substituent" an der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) und gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl usw. sein.
- Die Menge der Verbindung (XXIX') ist etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXV').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril und Sulfoxid sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (I'), worin Y CH2 ist und n 0 ist, wird durch Unterziehen von Verbindung (XXVIII') einer intramolekularen Cyclisierung mittels eines Halogenierungsmittels und dergleichen hergestellt.
- Das „Halogenierungsmittel" kann zum Beispiel Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid, Aluminiumchlorid und dergleichen sein.
- Die Menge des „Halogenierungsmittels" ist etwa 1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 Mol bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXVIII'). Das „Halogenierungsmittel" kann auch als Lösungsmittel verwendet werden und in einem derartigen Fall ist die verwendete Menge etwa 0,5 bis etwa 20 ml, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 ml je Gramm Verbindung (XXVIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, Nitrit und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden.
- Verbindung (I') wird auch durch ein in Schema 4 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 4
- Verbindung (XXX') wird durch Reduzieren von Verbindung (I'), worin n 0 ist, hergestellt.
- Das bei einer derartigen Reduktion eingesetzte Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie etwa Tributylzinnhydrid, Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid usw., ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid usw., ein Borankomplex wie etwa Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und Boran-Dimethylsulfid-Komplex, ein Alkylboran wie etwa Thexylboran und Disiamylboran usw., Diboran, ein Metall wie etwa Zink, Aluminium, Zinn und Eisen usw., ein Alkalimetall wie etwa Natrium und Lithium/flüssiger Ammoniak (Birch-Reduktion) und dergleichen sein.
- Die Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (I'), wenn ein Metallhydrid oder Metall-Wasserstoff-Komplex eingesetzt wird, etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol Verbindung (I'), wenn ein Borankomplex, Alkylboran oder Diboran eingesetzt wird, und etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente, wenn ein Metall oder Alkalimetall eingesetzt wird. Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls eine Lewissäure eingesetzt werden. Die „Lewissäure" kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge der Lewissäure ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (I').
- Eine Hydrierreaktion kann auch zur Reduktion dienen und in einem derartigen Fall kann ein Katalysator wie etwa Pd/C, Platin(IV)-oxid, Raneynickel und Raneykobalt eingesetzt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (I').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie in Abhängigkeit vom Typ und der Menge des eingesetzten Reduktionsmittels und der Aktivität und Menge des Katalysators schwanken kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator eingesetzt wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
- Verbindung (I'), worin n 1 ist, wird durch Oxidieren von Verbindung (XXX') hergestellt.
- Das bei einer derartigen Oxidation eingesetzte Oxidationsmittel kann zum Beispiel Wasserstoffperoxid usw. sein. Die Menge des eingesetzten Oxidationsmittels ist etwa 1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXX').
- Bei dieser Reaktion ist es bevorzugt, einen Katalysator wie etwa Natriumtungstat(VI) zu verwenden. Die Menge eines derartigen Katalysators ist etwa 0,05 bis etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 Mol je Mol Verbindung (XXX').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Schema 5
- Verbindung (XXXII') wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (IV') aus Verbindung (II') und Verbindung (III') aus Verbindung (XIII') und Verbindung (XXXI'), worin R16, R17 und W wie vorstehend definiert sind, hergestellt.
- Verbindung (XXXIV') wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VII') aus Verbindung (XXXII') und Verbindung (XXXIII'), worin R18 und hal wie vorstehend definiert sind, hergestellt.
- Verbindung (XXXIV') wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VIIa') aus Verbindung (XXXII') und Verbindung (XXXIIIa'), worin R19 wie vorstehend definiert ist, hergestellt.
- Verbindung (XXXIV') wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (IV') aus Verbindung (II') und Verbindung (III') aus Verbindung (XIII') und Verbindung (III') hergestellt.
- Das Verfahren aus Verbindung (XXXIV') zu Verbindung (XXXVI') wird gemäß dem Verfahren zum Herstellen von Verbindung (VI') aus Verbindung (IV') in Schema 1 ausgeführt.
- Verbindung (VI') wird durch Umsetzen von Verbindung (XXXVI') mit einem Formamid in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt.
- Das „Formamid" kann zum Beispiel Dimethylformamid und N-Methylformanilid usw. sein. Das Formamid wird in einer Menge von 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXXVI') verwendet.
- Der „Säurekatalysator" kann zum Beispiel Phosphorylchlorid und Thionylchlorid sein. Ein derartiger Säurekatalysator wird üblicherweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XXXVI') eingesetzt.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Amid, Ether, Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff und Nitril sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (VI') wird auch durch Umsetzen von Verbindung (XXXVI') mit einem Dichlormethylalkylether in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt.
- Der „Dichlormethylalkylether" kann zum Beispiel Dichlormethylmethylether und Dichlormethylbutylether usw. sein. Der Dichlormethylalkylether wird in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol je Mol Verbindung (XXXVI') verwendet.
- Der „Säurekatalysator" kann zum Beispiel Titan(IV)-chlorid, Aluminiumchlorid oder Zinn(IV)-chlorid sein. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol je Mol Verbindung (XXXVI') verwendet.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff und Nitril sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C.
- Schema 6
- Verbindung (XXXIX') wird ähnlich zu der Herstellung von Verbindung (IV') aus Verbindung (II') und Verbindung (III') durch Umsetzen von Verbindung (XXXVII'), worin hal ein Halogen ist, mit Verbindung (XXXVIII'), worin R8a eine durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von R8 gebildete zweiwertige Gruppe ist und W wie zuvor beschrieben definiert ist, hergestellt.
- Verbindung (VI') wird durch Unterziehen von Verbindung (XXXIX') einem Ringschluß in Gegenwart eines Katalysators oder in Gegenwart eines Radikalstarters hergestellt.
- Im Fall eines Ringschlusses unter Verwenden eines Katalysators kann der „Katalysator" zum Beispiel Palladium wie etwa Palladium(II)-acetat und Palladium(II)-chlorid usw. sein. Die Menge des eingesetzten Katalysators ist etwa 0,01 bis etwa 0,5 Mol, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,2 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Bei dieser Reaktion werden vorzugsweise Additive eingesetzt. Die „Additive" können zum Beispiel ein quaternäres Ammoniumsalz wie etwa Tetrabutylammoniumchlorid usw., Tetramethylammoniumchlorid und Tetraethylammoniumchlorid, ein Metallhalogenid wie etwa Lithiumchlorid usw., Triphenylphosphin und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge Additive ist üblicherweise etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Bei dieser Reaktion wird gewünschtenfalls vorzugsweise eine Base eingesetzt. Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Metallalkoxid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer derartigen Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Es ist außerdem bevorzugt, bei dieser Reaktion ein Formiat wie etwa Natriumformiat zuzusetzen. Die eingesetzte Menge eines derartigen Formiats ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und Keton sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120°C.
- Im Fall eines Ringschlusses unter Verwenden eines Radikalstarters kann der „Radikalstarter" zum Beispiel Benzoylperoxid, 2,2'-Azobis(isobutyronitril) und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge eines Radikalstarters ist etwa 0,01 bis etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,1 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Bei dieser Reaktion wird eine Radikalquelle und dergleichen eingesetzt. Die „Radikalquelle" kann zum Beispiel Unterphosphorige Säure, Tris(trimethylsilyl)silan, Tributylzinnhydrid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer Radikalquelle ist etwa 1 bis etwa 100 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Bei dieser Reaktion wird gewünschtenfalls vorzugsweise eine Base eingesetzt. Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Metallalkoxid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer derartigen Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (XXXIX').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und Keton sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C.
- Schema 7
- Verbindung (XLII') wird ähnlich zu der Herstellung von Verbindung (IV') aus Verbindung (II') und Verbindung (III') durch Umsetzen von Verbindung (XL') mit Verbindung (XLI'), worin R19 und W wie vorstehend beschrieben sind, hergestellt.
- Verbindung (XLIII') wird durch Unterziehen von Verbindung (XLII') einem Ringschluß in Gegenwart einer Base hergestellt. Die „Base" kann zum Beispiel ein anorganisches Salz sein. Die eingesetzte Menge der Base ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (XLII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120°C.
- Verbindung (XLIV') wird durch Unterziehen von Verbindung (XLIII') einer Decarboxylierung in Gegenwart von Kupfer hergestellt.
- Die eingesetzte Menge Kupfer ist etwa 0,1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (XLIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff einschließlich Tetrahydronaphthalin usw., Ether einschließlich Diphenylether usw., aromatisches Amin einschließlich Chinolin usw. und ein tertiäres Amin einschließlich N,N-Diethylanilin usw. sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 100 bis etwa 300°C, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 250°C.
- Verbindung (XXXVIa') wird durch Unterziehen von Verbindung (XLIV') der Hydrierung hergestellt. Bei dieser Reaktion kann ein Hydrierkatalysator wie etwa Pd/C, Platin(IV)-oxid, Raneynickel und Raneykobalt usw. eingesetzt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (XLIV').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie in Abhängigkeit von der Aktivität und der Menge des eingesetzten Katalysators schwanken kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Der Wasserstoffdruck ist üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
- Verbindung (VIa') wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (VI') aus Verbindung (XXXVI') aus Verbindung (XXXVIa') hergestellt.
- Schema 8
- Verbindung (XLV') wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXX') aus Verbindung (I') aus Verbindung (VI') hergestellt.
- Verbindung (XLVI'), worin R18 und hal wie vorstehend beschrieben definiert sind, wird durch Halogenieren von Verbindung (XLV'), gefolgt von der Reaktion mit einem entsprechenden Phosphin hergestellt.
- Das bei einer derartigen Halogenierung eingesetzte Halogenierungsmittel kann zum Beispiel ein Thionylhalogenid wie etwa Thionychlorid und Thionylbromid usw., ein Phosphorylhalogenid wie etwa Phosphorylchlorid und Phosphorylbromid usw., ein Phoshorhalogenid wie etwa Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid und Phosphortribromid usw., ein Oxalylhalogenid wie etwa Oxalylchlorid usw., Phosgen und dergleichen sein. Ein derartiges Halogenierungsmittel wird in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 10 Mol je Mol Verbindung (XLV') eingesetzt.
- Diese Reaktion wird gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt. Die „Base" ist vorzugsweise ein tertiäres Amin und dergleichen.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff, Ether, Amid und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –10 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –10 bis etwa 120°C.
- Das in der nachfolgenden Reaktion mit dem Phosphin eingesetzte Phosphin kann zum Beispiel Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen sein. Das Phosphin wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,5 Mol je Mol Verbindung (XLV') eingesetzt.
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff und Nitril sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden.
- Verbindung (VIII') wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VII') aus Verbindung (XLVI') und Verbindung (XLVII') hergestellt.
- Verbindung (VIII') wird auch durch ein in Schema 9 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 9
- Das Verfahren von Verbindung (XXXV') zu Verbindung (VIII'), worin R3a und W wie zuvor beschrieben definiert sind, wird gemäß dem Verfahren zum Herstellen von Verbindung (VI') aus Verbindung (II') in Schema 1 ausgeführt.
- Schema 10
- Verbindung (VIc'), worin hal Halogen ist, wird ähnlich zur Herstellung von Verbindung (XIV') aus Verbindung (XIII') aus Verbindung (VIb') hergestellt.
- Verbindung (VIIIa') wird ähnlich zur Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VII') aus Verbindung (VIc') und Verbindung (VII') hergestellt, worin R18 und hal wie oben beschrieben definiert sind.
- Verbindung (VIIIa') wird ähnlich zur Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VIIa') aus Verbindung (VIc') und Verbindung (VI-Ia'), worin R19 wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt.
- Verbindung (VIII'), worin X ein Schwefelatom ist, wird durch Umsetzen von Verbindung (VIIIa') mit einer Disulfidverbindung (L') in Gegenwart einer Base hergestellt. Die eingesetzte Menge Verbindung (L') ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 15 Mol je Mol Verbindung (VIIIa').
- Die „Base" kann zum Beispiel ein Metallalkyl, Metallaryl und dergleichen sein.
- Die eingesetzte Menge der Base ist etwa 1 bis etwa 15 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol je Mol Verbindung (VIIIa').
- Bei dieser Reaktion werden gewünschtenfalls Additive eingesetzt.
- Derartige „Additive" können zum Beispiel N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und dergleichen sein. Die Menge der Additive ist etwa 1 bis etwa 15 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol je Mol Verbindung (VIIIa').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether und Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 60°C.
- Schema 11
- Verbindung (LII') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') und Verbindung (LI') gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Die eingesetzte Menge der Verbindung (LI') ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI'). Verbindung (LI') kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden und in einem derartigen Fall ist die verwendete Menge etwa 0,5 bis etwa 20 ml, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 ml je Gramm Verbindung (VI').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aroma tisches Amin, primäres Amin (n-Butylamin usw.), tertiäres Amin, Metallhydrid, Metallamid und Metallalkoxid usw. sein. Die eingesetzte Basenmenge ist etwa 0,1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150°C.
- Verbindung (XXVIa') wird durch Reduzieren von Verbindung (LII') hergestellt. Das bei einer derartigen Reaktion eingesetzte Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie etwa Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid usw., ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid usw., ein Metall wie etwa Zink, Aluminium, Zinn und Eisen usw. sein. Die eingesetzte Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LII'), wenn ein Metallhydrid oder Metall-Wasserstoff-Komplex eingesetzt wird, während sie etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente ist, wenn ein Metall eingesetzt wird. Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls eine Lewissäure eingesetzt werden. Die „Lewissäure" kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer Lewissäure ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LII').
- Eine Hydrierreaktion kann ebenfalls zur Reduktion dienen und in einem derartigen Fall kann ein Katalysator wie etwa Pd/C, Platin(IV)-oxid, Raneynickel und Raneykobalt usw. eingesetzt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (LII'). In einem derartigen Fall können verschiedene Wasserstoffquellen anstatt gasförmigen Wasserstoffs eingesetzt werden. Die „Wasserstoffquelle" kann zum Beispiel Ameisensäure, Ammoniumformiat, Triethylammoniumformiat, Natriumphosphinat, Hydrazin und dergleichen sein. Die Menge einer derartigen Wasserstoffquelle ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie in Abhängigkeit vom Typ und der Menge des eingesetzten Reduktionsmittels und der Aktivität und der Menge des eingesetzten Katalysators schwanken kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator eingesetzt wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
- Verbindung (Ia), worin Ring C'' einen anderen Substituenten als R1, R2 und R3 aufweisen kann, wird durch ein in Schema 12 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 12
- Verbindung (LIV) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VII') aus Verbindung (LIII) und Verbindung (VII'), worin R18 und hal wie vorstehend beschrieben sind, hergestellt.
- Verbindung (LIV) wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (VIII') aus Verbindung (VI') und Verbindung (VIIa') aus Verbindung (LIII) und Verbindung (VIIa'), worin R19 wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt.
- Verbindung (LV), worin Z wie vorstehend beschrieben ist, wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (X') aus Verbindung (VI') und Verbindung (IX') aus Verbindung (LIII) und Verbindung (IX'), worin M wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt.
- Verbindung (Ia) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (VIII') und Verbindung (XI') aus Verbindung (LIV) und Verbindung (XI') hergestellt.
- Verbindung (Ia) wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (VIII') und Verbindung (XII') aus Verbindung (LIV) und Verbindung (XII') hergestellt.
- Verbindung (Ia) wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (X') und Verbindung (XI') aus Verbindung (LIV) und Verbindung (XI') hergestellt.
- Verbindung (Ia'), worin C'' wie vorstehend beschrieben definiert ist, wird auch durch das in Schema 13 dargestellte Verfahren hergestellt.
- Schema 13
- Verbindung (LVII) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (XIX') aus Verbindung (XVII') und Verbindung (XVIII') aus Verbindung (LVI), worin hal ein Halogen ist, und Verbindung (XVIII'), worin R3a und Wa wie vorstehend beschrieben sind, hergestellt.
- Verbindung (Ia) wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (XIX') und Verbindung (XI') aus Verbindung (LVII) und Verbindung (XI') hergestellt.
- Verbindung (Ia), worin Ring C'' wie vorstehend beschrieben ist, wird auch durch ein in Schema 14 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 14
- Verbindung (LIX), worin Y eine Methylengruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXV') aus Verbindung (XXIV') aus Verbindung (LVIII) hergestellt.
- Der „Substituent" an der „Methylengruppe, die Substituenten aufweisen kann" kann zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe sein.
- Verbindung (LX) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXVI') aus Verbindung (XXV') aus Verbindung (LIX) hergestellt.
- Verbindung (LXI) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXVIII') aus Verbindung (XXVI') und Verbindung (XXVII') aus Verbindung (LX) und Verbindung (XXVII'), worin V wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt.
- Verbindung (LXI) wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXVIII') aus Verbindung (XXV') und Verbindung (XXIX') aus Verbindung (LIX) und Verbindung (XXIX'), worin R1d und R1e wie vorstehend beschrieben sind, hergestellt.
- Verbindung (Ic), worin Ring Ca einen Substituenten in einer Stellung außer einem Stickstoffatom aufweisen kann, wird auch durch ein in Schema 15 dargestelltes Verfahren hergestellt.
- Schema 15
- Verbindung (LXII) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXX') aus Verbindung (I') aus Verbindung (Ib), worin Ring Ca wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt.
- Verbindung (Ic) wird ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (XXX') aus Verbindung (LXII) hergestellt.
- Verbindung (Ia) wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Verbindung (XXVIII') aus Verbindung (LXI) hergestellt.
- Schema 16
- Verbindung (LXIV') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') und Verbindung (LXIII') in Gegenwart eines Säureanhydrids und einer Base hergestellt.
- Die Menge der Verbindung (LXIII') ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Das „Säureanhydrid" kann zum Beispiel Acetanhydrid und dergleichen sein. Die Menge eines derartigen Säureanhydrids ist etwa 1 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Kaliumfluorid/Aluminiumoxid und dergleichen sein. Die eingesetzte Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittels o der unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Kohlenwasserstoff und halogenierter Kohlenwasserstoff sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120°C.
- Verbindung (LXVI') wird durch Umsetzen von Verbindung (LXIV') und Verbindung (LXV'), worin R19 wie vorstehend beschrieben ist, in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Die Menge Verbindung (LXV') ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXIV'). Verbindung (LXV') kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden und in einem solchen Fall ist die verwendete Menge etwa 0,5 bis etwa 50 ml, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 ml je Gramm Verbindung (LXIV').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer derartigen Base ist etwa 0,01 bis etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,1 Mol je Mol Verbindung (LXIV').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise ohne Verwenden eines Lösungsmittels oder unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitrit, Keton und Sulfoxid sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C.
- Verbindung (XXVIIIa'), worin R2a eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe ist und dasselbe wie die durch R2 dargestellten sein kann, wird durch Reduzieren von Verbindung (LXVI') hergestellt.
- Ein bei einer derartigen Reaktion eingesetztes Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie etwa Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid usw., ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid usw., ein Metall wie etwa Zink, Aluminium, Zinn und Eisen usw. sein. Die eingesetzte Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXVI'), wenn ein Metallhydrid oder Metall-Wasserstoff-Komplex eingesetzt wird, während sie etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente ist, wenn ein Metall eingesetzt wird. Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls eine Lewissäure eingesetzt werden. Die „Lewissäure" kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer Lewissäure ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXVI').
- Eine Hydrierreaktion kann ebenfalls zur Reduktion dienen und in einem derartigen Fall kann ein Katalysator wie etwa Pd/C, Platin(IV)-oxid, Raneynickel und Raneykobalt eingesetzt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (LXVI'). In einem derartigen Fall können verschiedene Wasserstoffquellen anstatt gasförmigen Wasserstoffs eingesetzt werden. Die „Wasserstoffquelle" kann zum Beispiel Ameisensäure, Ammoniumformiat, Triethylammoniumformiat, Natriumphosphinat, Hydrazin und dergleichen sein. Die Menge einer derartigen Wasserstoffquelle ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXVI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasser stoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie in Abhängigkeit vom Typ und der Menge des eingesetzten Reduktionsmittels und der Aktivität und der Menge des eingesetzten Katalysators schwanken kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator eingesetzt wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
- Schema 17
- Verbindung (LXVIII') wird durch Umsetzen von Verbindung (VI') und Verbindung (LXVII') in Gegenwart einer Base, gefolgt von einer Reaktion mit einem Alkohol hergestellt.
- Die eingesetzte Menge Verbindung (LXVII') ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Die Base kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aroma tisches Amin, tertiäres Amin, Metallhydrid, Metallamid und Metallalkoxid usw. sein. Die Menge der eingesetzten Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (VI').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril und Sulfoxid sowie Gemische davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa –80 bis etwa 50°C.
- Die Menge des nachfolgend eingesetzten Alkohols ist etwa 1 bis etwa 30 ml, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 20 ml je Gram Verbindung (VI').
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –100 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –80°C bis etwa 100°C.
- Verbindung (LXIX'), worin Y' eine Methylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten ist, wird durch Alkylieren von Verbindung (LXVIII') in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Der „Substituent" an der „Methylengruppe, die Substituenten aufweist", kann zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe usw. sein.
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz, aromatisches Amin, tertiäres Amin, Metallhydrid, Metallamid und Metallalkoxid usw. sein. Die eingesetzte Menge einer Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (LXVII').
- Ein Alkylierungsmittel kann zum Beispiel ein Kohlenwasserstoff mit einer Abgangsgruppe sein.
- Die „Abgangsgruppe" kann zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), gegebenenfalls halogeniertes C1-5-Alkylsulfonyloxy (zum Beispiel Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy usw.), gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy und dergleichen sein. Ein „gegebenenfalls substituiertes C6-10-Arylsulfonyloxy" kann zum Beispiel C6-10-Arylsulfonyloxy (z. B. Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy usw.) sein, das 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy usw.) und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann und die typischerweise veranschaulichten sind Phenylsulfonyloxy, m-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
- Der „Kohlenwasserstoff" kann zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe usw. sein.
- Die bei dieser Reaktion eingesetzte Menge des Alkylierungsmittels ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (LXVIII').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitril, Sulfoxid und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –20 bis etwa 100°C.
- Verbindung (XXVIb'), worin Y ein Methylen ist, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, wird durch Hydrolysieren des Nitrils von Verbindung (LXIX') unter Bilden eines Säureamids, gefolgt von einer Reduktion hergestellt.
- Der „Substituent" an der „Methylengruppe, die Substituenten aufweisen kann" kann zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe sein.
- Die „Hydrolyse"-Reaktion wird unter Verwenden einer Base in Gegenwart von Wasserstoffperoxid ausgeführt. Die eingesetzte Wasserstoffperoxidmenge ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (LXIX').
- Die „Base" kann zum Beispiel eine anorganische Base, ein basisches Salz und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge der Base ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol je Mol Verbindung (LXIX').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid, halogenierter Kohlenwasserstoff, Sulfoxid und Wasser sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 36 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C.
- Andere Hydrolysereaktionsbedingungen sind die in JIKKENKAGAKUKOZA 20, 4. Ausgabe (hrsg. durch Japanese Association of Chemistry), Seite 151 bis 153, beschriebenen.
- Ein bei der nachfolgenden Reduktion eingesetztes Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie etwa Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid usw., ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid usw., ein Metall wie etwa Zink, Aluminium, Zinn und Eisen usw. sein. Die eingesetzte Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXIX'), wenn ein Metallhydrid oder Metall-Wasserstoff-Komplex eingesetzt wird, während sie etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente ist, wenn ein Metall eingesetzt wird. Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls eine Lewissäure eingesetzt werden. Die „Lewissäure" kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer Lewissäure ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXIX').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie von dem Typ und der Menge des eingesetzten Reduktionsmittels abhängen kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C.
- Verbindung (XXVIb') wird auch durch direktes Reduzieren von Verbindung (LXIX') hergestellt.
- Das bei einer derartigen Reaktion eingesetzte Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Metallhydrid wie etwa Aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid usw., ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, ein Metall wie etwa Zink, Aluminium, Zinn und Eisen sein. Die eingesetzte Menge des Reduktionsmittels ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXIX'), wenn ein Metallhydrid oder Metall-Wasserstoff-Komplex eingesetzt wird, während sie etwa 1 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente ist, wenn ein Metall eingesetzt wird. Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls eine Lewissäure eingesetzt werden. Die „Lewissäure" kann zum Beispiel Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und dergleichen sein. Die eingesetzte Menge einer Lewissäure ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXIX').
- Eine Hydrierreaktion kann ebenfalls zur Reduktion dienen und in einem derarti gen Fall kann ein Katalysator wie etwa Pd/C, Platin(IV)-oxid, Raneynickel und Raneykobalt usw. eingesetzt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist etwa 5 bis etwa 1000 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300 Gew.-% bezogen auf Verbindung (LXIX'). Bei dieser Reaktion kann gewünschtenfalls ein Amin wie etwa Ammoniak usw. eingesetzt werden. Die eingesetzte Aminmenge ist etwa 1 bis etwa 50 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 20 Mol je Mol Verbindung (LXIX'). Es ist ferner möglich, daß verschiedene Wasserstoffquellen anstatt gasförmigen Wasserstoffs eingesetzt werden. Die „Wasserstoffquelle" kann zum Beispiel Ameisensäure, Ammoniumformiat, Triethylammoniumformiat, Natriumphosphinat, Hydrazin und dergleichen sein. Die Menge einer derartigen Wasserstoffquelle ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol Verbindung (LXIX').
- Diese Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwenden eines Lösungsmittels ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Obschon ein derartiges Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion abläuft, kann es zum Beispiel ein Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol, Ether, Kohlenwasserstoff, Amid und organische Säure sowie ein Gemisch davon sein.
- Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 50 Stunden, obschon sie in Abhängigkeit vom Typ und der Menge des eingesetzten Reduktionsmittels und der Aktivität und der Menge des eingesetzten Katalysators schwanken kann. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 80°C. Wenn ein Hydrierkatalysator eingesetzt wird, ist der Wasserstoffdruck üblicherweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
- Verbindung (XXVIb') wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXVIb') aus Verbindung (LXIX') aus Verbindung (LXVIII') hergestellt.
- Verbindung (XXVIIIa') wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (XXVI-II') aus Verbindung (XXVI') und Verbindung (XXVII') aus Verbindung (XXVIb') und Verbindung (XXVII') hergestellt.
- Verbindung (I') wird auch ähnlich der Herstellung von Verbindung (I') aus Ver bindung (XXVIII') aus Verbindung (XXVIIIa') hergestellt.
- Bei jeder vorstehend beschriebenen Reaktion kann eine Ausgangsverbindung mit Amino, Carboxy oder Hydroxy als ihr Substituent als eine Verbindung vorliegen, in die eine in der Peptidchemie gewöhnlich eingesetzte Schutzgruppe in einen derartigen Substituenten eingeführt wurde und eine beabsichtigte Verbindung kann nötigenfalls durch Entschützen nach der Reaktion erhalten werden.
- Eine Schutzgruppe für Amino kann zum Beispiel Formyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl usw.), Benzoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), Phenyloxycarbonyl, C7-10-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl usw.), Trityl, Phthaloyl und dergleichen sein. Ihr Substituent kann zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Valeryl usw.), Nitro und dergleichen sein und die Anzahl der Substituenten kann 1 bis 3 sein.
- Eine Schutzgruppe für Carboxy kann zum Beispiel jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, Trityl, Silyl und dergleichen sein. Ihr Substituent kann zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butylcarbonyl usw.), Nitro, C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, tert-Butyl usw.) und C6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl, Naphthyl usw.) sein und die Anzahl der Substituenten kann 1 bis 3 sein.
- Eine Schutzgruppe für Hydroxy kann zum Beispiel Formyl oder jeweils substituiertes C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, C7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl usw.), C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl usw.), Phenyloxycarbonyl, C7-11-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl usw.), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Silyl und dergleichen sein. Sein Substituent kann zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, tert-Butyl usw.), C6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl, Naphthyl usw.), Nitro usw. und die Anzahl der Substituenten kann 1 bis 3 sein.
- Ein Entschützungsverfahren kann ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa eine Behandlung mit einer Säure, Base, UV, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladium(II)-acetat und dergleichen sowie eine Reduktion sein.
- In jedem Fall werden weiter nötigenfalls ein Entschützen, Acylierung, Alkylierung, Hydrierung, Oxidation, Reduktion, Kohlenstoffkettenverlängerung und Substituentenaustauschreaktion allein oder in Kombination mit einander zum Synthetisieren von Verbindung (A), (I), (I'), (A-I), (I-1) oder (I'-1) eingesetzt. Bei diesen Reaktionen können die zum Beispiel in SINJIKKENKAGAKUKOZA, Bd. 14 und 15, 1977 (MARUZEN), beschriebenen Verfahren und dergleichen eingesetzt werden.
- Wenn eine angestrebte Verbindung durch eine vorstehend beschriebene Reaktion in freier Form erhalten wird, kann sie mit einem gewöhnlichen Verfahren in ein Salz umgewandelt werden und wenn sie als Salz erhalten wird, dann kann sie gemäß einem gewöhnlichen Verfahren in die freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Die so erhaltene Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1) oder (I'-1) kann aus einer Reaktionslösung durch ein bekanntes Verfahren wie etwa Verteilung, Einengen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
- Wenn Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1) oder (I'-1) als Konfigurationsisomer, Diastereomer, Konformer und dergleichen vorliegt, dann kann sie gewünschtenfalls durch ein vorstehend beschriebenes Trenn- oder Reinigungsverfahren isoliert werden. Wenn Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1) oder (I'-1) als Racemat vorliegt, kann sie durch ein gewöhnliches optisches Trennverfahren in die S-Form und R-Form gespalten werden.
- Wenn Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1) oder (I'-1) Stereoisomere aufweist, dann können einzelne Isomeren oder ein Gemisch davon ebenfalls von der Erfindung umfaßt sein.
- Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1) oder (I'-1) können ein Hydrat oder eine wasserfreie Substanz sein.
- Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1) oder (I'-1) können mit einem Isotop (zum Beispiel 3H, 14C, 35S) und dergleichen markiert sein.
- Eine durch die Formel(worin R2a und R3a jeweils eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sind,
R4a ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Acylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist,
R5a eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Acylgruppe, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder Halogenatom ist,
R6a, R7a, R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind,
Xa eine Bindung, Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ist) oder durch Formeldargestellte Verbindung (worin R2a und R3a jeweils eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sind,
R4a ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Acylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist,
R5a eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Acylgruppe, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein Halogenatom ist,
R6a, R7a, R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind,
Xa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ist,
Z eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist), oder ein Salz davon ist eine neue Verbindung. - Eine durch R2a und R3a dargestellte „aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" einer „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine lineare Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkylgruppe und dergleichen sein, wobei eine lineare (gerade oder verzweigte) oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bevorzugt ist. Insbesondere werden die nachstehend aufgeführten eingesetzt.
- (1) lineare Kohlenwasserstoffgruppen: Alkylgruppen [vorzugsweise eine Niederalkylgruppe (zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen)],
- (2) alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen: Cycloalkylgruppen [vorzugsweise eine niedere Cycloalkylgruppe (zum Beispiel eine C3-6-Cycloalkylgruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen) und diese niedere Cycloalkylgruppe kann mit einem Benzolring kondensiert sein], und ein Substituent an einer derartigen „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine Gruppe sein, die aus der Gruppe (hierin nachstehend als Substituentengruppe B bezeichnet) ausgewählt ist, die aus (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (3) einer Nitrogruppe, (4) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylgruppe, (5) einer C3-6-Cycloalkylgruppe, (6) einer C6-14-Arylgruppe, (7) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkoxygruppe, (8) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylthiogruppe, (9) einer Hydroxygruppe, (10) einer Aminogruppe, (11) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (12) einer Mono-C6-14-arylaminogruppe, (13) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (14) einer Di-C6-14-arylaminogruppe, (15) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, (16) einer Acylaminogruppe, die aus Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino und C6-14-Arylsulfonylamino ausgewählt ist, (17) einer Acyloxygruppe, die aus C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C6-14-Arylcarbamoyloxy und Nicotinoyloxy ausgewählt ist, (18) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, (19) einer Phosphonogruppe, (20) einer C6-14-Aryloxygruppe, (21) einer Di-C1-6-Alkoxyphosphorylgruppe, (22) einer C6-14-Arylthiogruppe, (23) einer Hydrazinogruppe, (24) einer Iminogruppe, (25) einer Oxogruppe, (26) einer Ureidogruppe, (27) einer C1-6-Alkylureidogruppe, (28) einer Di-C1-6-alkylureidogruppe, (29) einer Oxidgruppe und (30) einer durch Binden 2 oder 3 aus vorstehend aufgeführtem (1) bis (29) ausgewählter Gruppen gebildeten Gruppe besteht. Die typischerweise als diese Substituenten veranschaulichten sind die im Hinblick auf die vorstehend beschriebene Substituentengruppe A veranschaulichten.
- Eine durch R2a und R3a dargestellte „Acylgruppe" ist eine einer durch R2 und R3 dargestellten „Acylgruppe" ähnliche.
- Jede durch R4a dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", „Acylgruppe" und „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" ist eine irgendeiner durch R4 dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", „Acylgruppe" und „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe" ähnliche.
- Jede durch R5a dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe", „Acylgruppe", „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" und „Halogenatom" ist eine irgendeiner durch R5 dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe", „Acylgruppe", „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" und „Halogen" ähnliche.
- Eine durch R6a, R7a, R8a und R9a dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine einer durch R6, R7, R8 und R9 dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnliche.
- Jedes durch Xa dargestellte „gegebenenfalls substituierte Schwefelatom" und „gegebenenfalls oxidierte Stickstoffatom" ist eines einem durch X dargestellten „gegebenenfalls substituierten Schwefelatom" und „gegebenenfalls oxidierten Stickstoffatom" ähnliches.
- Eine durch Z dargestellte „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" kann zum Beispiel eine durch die Formel -OZa dargestellte Gruppe sein, worin Za ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe ist.
- Jede durch Za dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „Acylgruppe" ist eine einer durch R2 dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" und „Acylgruppe" ähnliche.
- Ein durch Z dargestelltes Halogenatom ist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.
- Verbindung (B) und (C) sind vorzugsweise die nachstehend aufgeführten.
- (1) Verbindung (B) und (C), worin R2a und R3a jeweils (1) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch <1> ein Halogenatom, <2> eine Hydroxygruppe, die durch einen aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl und C7-16-Aralkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, <3> eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl und C6-14-Arylcarbonyl substituiert sein kann, <4> eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, <5> eine Thiogruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, <6> eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe oder <7> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, oder (2) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind, R4a (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen aus (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-6-Alkoxygruppe, (3) einer Hydroxygruppe, (4) einer Aminogruppe, (5) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (6) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (8) C6-14-Arylthio, (9) Ureido, (10) Carboxy, (11) Carbamoyl, (12) C1-6-Alkoxycarbonyl, (13) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (14) Formylamino und (15) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählten Substituenten aufweisen] oder (iii) eine Formylgruppe ist, Xa eine Bindung, Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -NH- oder -N(Methyl)- ist, R5a, wenn Xa eine Bindung ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) ein Halogenatom ist, wenn Xa ein Sauerstoffatom ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl und (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählten Substituenten aufweisen], (ii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C7-16-Aralkylgruppe, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (vi) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (viii) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (ix) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn Xa gegebenenfalls oxidierter Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn Xa -NH- oder -N(Methyl)- ist, dann (i) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (ii) Formyl, (iii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (iv) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (v) eine Carbamoylgruppe, (vi) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (vii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, R6a, R7a, R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind, Z (i) eine Hydroxygruppe, die durch ein C1-6-Alkylcarbonyl substituiert sein kann oder (ii) ein Halogenatom ist.
- (2) in Bezugsbeispiel 5, 6, 26, 27, 30, 57, 60, 63, 95 und 137 hergestellte Verbindungen (B),
- (3) in Bezugsbeispiel 7, 8 und 115 hergestellte Verbindungen (C).
- Ein Prodrug für eine erfinderische Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) ist eine Verbindung, die unter physiologischen Bedingungen als Ergebnis einer Reaktion mit einem Enzym oder Magensäure in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) umgewandelt wird und somit eine Verbindung, die eine enzymatische Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse unter Bilden von Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) erleidet und eine Verbindung, die durch Magensäure unter Bilden von Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) hydrolysiert wird. Ein Prodrug für Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) kann zum Beispiel eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Aminogruppe in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) einer Acylierung, Alkylierung oder Phosphorylierung (z. B. eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Aminogruppe in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) einer Eicosanoylierung, Alanylierung, Pentylaminocarbonylierung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylierung, Tetrahydrofuranylierung, Pyrrolidylmethylierung, Pivaloyloxymethylierung und tert-Butylierung usw. erhalten wurde) erhalten wurde, eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Hydroxygruppe in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) einer Acylierung, Alkylierung, Phosphorylierung oder Borierung (z. B. eine Verbindung, die durch Unterziehen eines Hydroxy in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) einer Acetylierung, Palmitoylierung, Propanoylierung, Pivaloylierung, Succinylierung, Fumarylierung, Alanylierung, Dimethylaminomethylcarbonylierung usw. erhalten wurde) erhalten wurde, eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Carboxygruppe in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) einer Veresterung oder Amidierung (z. B. eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Carboxygruppe in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) einer Ethylveresterung, Phenylveresterung, Carboxymethylveresterung, Dimethylaminomethylveresterung, Pivaloyloxymethylveresterung, Ethoxycarbonyloxyethylveresterung, Phthalidylveresterung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylveresterung, Cyclohexyloxycarbonylethylveresterung und Methylamidierung usw. erhalten wurde) erhalten wurde, und dergleichen sein. Jede dieser Verbindungen kann durch ein an sich bekanntes Verfahren aus Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) hergestellt werden.
- Ein Prodrug für Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) kann auch eines sein, das unter physiologischen Bedingungen wie etwa den in „IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Bd. 7, Design of Molecules, S. 163–198, verlegt von HIROKAWA SHOTEN (1990), beschriebenen in Verbindung (I), (I'), (I-1) oder (I'-1) umgewandelt wird.
- Ein Salz von Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1), (I'-1), (B) oder (C) kann zum Beispiel ein physiologisch annehmbares Salz sein. Zum Beispiel kann ein Salz mit einer anorganischen Base, Ammonium, organischen Base, anorganischen Säure, organischen Säure, basischen oder sauren Aminosäure eingesetzt werden. Ein Salz mit einer anorganischen Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallsalz wie etwa Natrium- und Kaliumsalze usw., ein Erdalkalimetallsalz wie etwa Calcium- und Magnesiumsalze usw., Aluminium und dergleichen sein. Ein Salz mit einer organischen Base kann zum Beispiel ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin usw. sein. Ein Salz mit einer anorganischen Säure kann zum Beispiel ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure usw. sein. Ein Salz mit einem organischen Salz kann zum Beispiel ein Salz mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxasäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure usw. sein. Ein Salz mit einer basischen Aminosäure kann zum Beispiel ein Salz mit Arginin, Lysin oder Ornithin usw. sein und ein Salz mit einer sauren Aminosäure kann zum Beispiel ein Salz mit Asparaginsäure oder Glutaminsäure usw. sein.
- Unter den vorstehend angeführten ist ein pharmakologisch annehmbares Salz einschließlich eines Salzes mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure usw., eines Salzes mit einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxasäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure usw., wenn Verbindung (I) oder (I') eine basische funktionelle Gruppe aufweist, sowie ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumsalz und Kaliumsalz usw., ein Erdalkalimetallsalz wie etwa Calciumsalz und Magnesiumsalz usw. und ein Ammoniumsalz bevorzugt, wenn Verbindung (I) oder (I') eine saure funktionelle Gruppe aufweist.
- Da die erfindungsgemäße Verbindung (A), (I), (I'), (A-1), (I-1), (I'-1) oder ein Salz davon (einschließlich eines Prodrugs für Verbindung (I), (I-1), (I'), (I'-1)) (hierin nachstehend als erfinderische Verbindung bezeichnet) eine ausgezeichnete, Phosphodiesterase (PDE) IV hemmende Wirkung und eine niedrige Toxizität aufweist und auch sicher ist, kann sie als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel bei Säugern (zum Beispiel Mensch, Maus, Hund, Ratte, Vieh usw.) gegen Entzündungskrankheiten, zum Beispiel Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung, Diabetes, Transplantat-Wirt-Erkrankung, multiple Sklerose, Sepsis, Psoriasis, Osteoporose, Depression, zentrale Dysfunktion nach zerebrovaskulärem Verschluß, zerebrovaskuläre Demenz, Alzheimer-Demenz, Obesitas, Herzinsuffizienz, atopische Dermatitis und dergleichen sowie als Phoshodiesterase-IV-Inhibitor (PDE) eingesetzt werden. Der Verabreichungsweg kann oral oder parenteral sein.
- Eine spezielle Dosierungsform kann zum Beispiel eine Tablette (einschließlich zuckerbeschichteter oder filmbeschichteter Tabletten), Pille, Kapsel (einschließlich Mikrokapsel), Granulat, Feinpulver, Pulver, Sirup, Emulsion, Injektionsformulierung, Inhalationsformulierung, Salbe, Augentropfen, Aerosol, Augensalbe, harte Salbe, Suppositorium, Pastille, Kataplasma, Einreibemittel und dergleichen sein. Jede dieser Formulierungen kann gemäß einem gewöhnlichen Verfahren (zum Beispiel ein in der japanischen Pharmakopöe beschriebenes Verfahren) hergestellt werden.
- Die Menge einer erfinderischen Verbindung in einer erfindungsgemäßen Formulierung kann in Abhängigkeit von der Dosierungsform schwanken und ist üblicherweise 0,01 bis 100 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 20 Gew.-%.
- Insbesondere wird eine Tablette durch Mischen eines Arzneimittels, wie es ist, mit einem Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel oder anderen geeigneten Additiven unter Bilden einer homogenen Masse, Granulieren durch ein geeignetes Verfahren, Vereinigen mit einem Gleitmittel und dergleichen und anschließend Verpressen zu einer Tablette oder durch Mischen eines Arzneimittels, wie es ist, mit einem Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel oder anderen geeigneten Additiven unter Bilden einer homogenen Masse und anschließend direktes Verpressen zu einer Tablette oder durch zuerst Herstellen eines Granulats und anschließend direktes Verpressen oder nach dem Mischen mit geeigneten Additiven unter Bilden einer homogenen Masse zu einer Tablette hergestellt. Die Formulierung kann nötigenfalls weiter Farbmittel, Aromastoffe und dergleichen enthalten. Die Formulierung kann weiter durch einen geeigneten Überzug filmbeschichtet werden.
- Bei einem Verfahren zum Herstellen einer Injektionsformulierung wird eine bestimmte Menge eines Arzneimittels in Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung und Ringer-Lösung, wenn das Arzneimittel wasserlöslich ist, oder üblicherweise in einem Pflanzenöl gelöst, suspendiert oder emulgiert, wenn das Arzneimittel wasserunlöslich ist, wodurch eine bestimmte Menge erhalten wird oder eine bestimmte Menge des Arzneimittels wird in einer Ampulle zu einer Injektionsformulierung eingeschlossen.
- Ein Träger für eine orale Formulierung ist ein Material, das üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet eingesetzt wird, wie etwa Stärke, Mannit, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen. Ein Träger zur Injek tion kann zum Beispiel destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung, Infusionslösung und dergleichen sein. Andere, allgemein in einer Formulierung eingesetzte Additive können ebenfalls geeignet zugesetzt werden.
- Obschon die Dosis einer derartigen Formulierung in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Zustand, Verabreichungsweg, Verabreichungshäufigkeit und dergleichen schwanken kann, ist eine tägliche Dosis bei einem Erwachsenen mit Asthma üblicherweise 0,01 bis 100 mg/kg als aktiver Bestandteil (erfinderische Verbindung), vorzugsweise 0,01 bis 50 mg/kg, bevorzugter 0,05 bis 10 mg/kg, die oral einmal oder in zwei Portionen täglich gegeben werden.
- Obschon die Verbindung der Erfindung eine ausgezeichnete Phosphodiesterase (PDE) IV hemmende Aktivität selbst dann zeigen kann, wenn sie allein gegeben wird, kann sie auch in Kombination (Multiarzneimittelkombination) mit anderen pharmazeutischen Komponenten als erfinderischen Verbindungen (hierin nachstehend als Begleitarzneimittel bezeichnet) verwendet werden.
- Ein derartiges Begleitarzneimittel kann zum Beispiel ein Antiasthmamittel (zum Beispiel Fluticason-propionat, Beclomethason-propionat, Theophyllin, Procaterol, Ketotifen, Azelastin, Seratrodast usw.), Antiallergikum (zum Beispiel Fexofenadin, Epinastin, Ebastin usw.), Anticholinergikum (zum Beispiel Ipratropiumbromid, Flutropiumbromid, Oxitropiumbromid usw.), Entzündungshemmer (zum Beispiel Diclofenac-natrium, Ibuprofen, Indomethacin, Loxoprofen-natrium usw.), antibakterielles Mittel (zum Beispiel Cefixim, Cefnidir, Ofloxacin, Tosufloxacintosylat, Levofloxacin usw.), Antimykotikum (zum Beispiel Fluconazol, Itraconazol usw.), Diabetesbehandlungsmittel (zum Beispiel Pioglitazon, Nateglinid, Voglibose, Acarbose usw.) usw. sein.
- Wenn eine erfinderische Verbindung in Kombination mit einem Begleitarzneimittel verwendet wird, sind die Verabreichungszeiten der erfinderischen Verbindung und des Begleitarzneimittels nicht besonders eingeschränkt und die erfinderische Verbindung und das Begleitarzneimittel können einem Patienten gleichzeitig oder in einem bestimmten Zeitabstand gegeben werden. Die Dosis des Begleitarzneimittels kann entsprechend einer klinisch eingesetzten Dosis sein und in Abhängigkeit von dem Ziel, Weg, der Erkrankung, Kombination und dergleichen geeig net gewählt werden.
- Die Verabreichungsweise einer erfinderischen Verbindung und eines Begleitarzneimittels ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt daß die erfinderische Verbindung und das Begleitarzneimittel bei der Verabreichung vereinigt werden. Eine derartige Verabreichungsweise kann zum Beispiel (1) eine Verabreichung einer einzigen, durch gleichzeitiges Formulieren einer erfinderischen Verbindung und eines Begleitarzneimittels erhaltenen Formulierung, (2) eine gleichzeitige Verabreichung über einen identischen Weg zweier Formulierungen, die durch getrenntes Formulieren einer erfinderischen Verbindung und eines Begleitarzneimittels erhalten wurden, (3) eine aufeinanderfolgende und unterbrochene Verabreichung über einen identischen Weg zweier durch getrenntes Formulieren einer erfinderischen Verbindung und eines Begleitarzneimittels erhaltener Formulierungen, (4) eine gleichzeitige Verabreichung auf verschiedenen Wegen zweier durch getrenntes Formulieren einer erfinderischen Verbindung und eines Begleitarzneimittels erhaltener Formulierungen, (5) eine aufeinanderfolgende und unterbrochene Verabreichung auf verschiedenen Wegen zweier durch getrenntes Formulieren einer erfinderischen Verbindung und eines Begleitarzneimittels (zum Beispiel eine erfinderische Verbindung gefolgt von einem Begleitarzneimittel oder in umgekehrter Reihenfolge) erhaltener Formulierungen und dergleichen sein. Diese Verabreichungsweisen werden hierin nachstehend als erfinderische Begleitzubereitung bezeichnet.
- Eine erfinderische Begleitzubereitung weist eine niedrige Toxizität auf und so werden eine erfinderische Verbindung und/oder ein vorstehend beschriebenes Begleitarzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemäß einem an sich bekannten Verfahren unter Bilden einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zum Beispiel einer Tablette (einschließlich zuckerbeschichteter und filmbeschichteter Tabletten), eines Pulvers, Granulats, Kapsel (einschließlich Weichkapsel), Lösung, Injektionsformulierung, Suppositoriums, Formulierung mit verzögerter Freisetzung und dergleichen gemischt, die sicher oral oder parenteral (z. B. topisch, rektal, intravenös) gegeben werden kann. Eine Injektionsformulierung kann intravenös, intramuskulär, subkutan, in ein Organ, intranasal, intradermal, über Augentropfen, intrazerebral, rektal, vaginal und intraperitoneal oder in einen Tumor oder in der Nähe eines Tumors oder direkt in eine Läsion gege ben werden.
- Ein pharmakologisch annehmbarer Träger, der zum Herstellen einer erfinderischen Begleitzubereitung eingesetzt werden kann, kann zum Beispiel einer sein, der den in einer vorstehend beschriebenen erfinderischen pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzten ähnlich ist.
- Das Verhältnis zwischen einer erfinderischen Verbindung und einem Begleitarzneimittel in einer erfinderischen Begleitzubereitung kann auf der Grundlage des Ziels, Wegs, Erkrankung usw. geeignet gewählt werden.
- Die Menge einer in einer erfinderischen Begleitzubereitung enthaltenen erfinderischen Verbindung ist zum Beispiel üblicherweise etwa 0,01 bis 100 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,5 bis etwa 20 Gew.-%, obschon sie in Abhängigkeit von der Dosierungsform schwanken kann.
- Die Menge eines in einer erfinderischen Begleitzusammensetzung enthaltenen Begleitarzneimittels ist üblicherweise etwa 0,01 bis 100 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,5 bis etwa 20 Gew.-%, obschon sie in Abhängigkeit von der Dosierungsform schwanken kann.
- Die Menge eines Additivs wie etwa eines in einer erfinderischen Begleitzusammensetzung enthaltenen Trägers ist üblicherweise etwa 1 bis etwa 99,99 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 90 Gew.-%, obschon sie von der Dosierungsform abhängen kann.
- Ähnliche Mengen können auch eingesetzt werden, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Begleitarzneimittel getrennt formuliert werden.
- Eine derartige Formulierung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, das üblicherweise bei einem pharmazeutischen Verfahren eingesetzt wird, hergestellt werden.
- Zum Beispiel können eine erfinderische Verbindung und ein Begleitarzneimittel mit einem Dispergiermittel (z. B. Tween 80 (ATLAS POWDER, USA), HCO60 (NIKKO CHEMICALS), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat, Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin usw.), einem Stabilisator (z. B. Ascorbinsäure, Natriumpyrosulfit usw.), einem Tensid (z. B. Polysorbat 80, Macrogol usw.), einem Löslichmacher (z. B. Glycerin, Ethanol usw.), Puffer (z. B. Phosphorsäure und ihre Alkalimetallsalze, Citronensäure und ihr Alkalimetallsalz usw.), einem Osmosemittel (z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose usw.), einem pH-Modifizierungsmittel (z. B. Salzsäure, Natriumhydroxid usw.), einem Konservierungsmittel (z. B. Ethyl-p-hydroxybenzoat, Benzoesäure, Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol usw.), einem Löslichmacher (z. B. konzentriertes Glycerin, Meglumin usw.), einer Lösungshilfe (z. B. Propylenglykol, Zucker usw.), einem Schmerzstiller (z. B. Glukose, Benzylalkohol usw.) usw. als wäßrige Formulierung zur Injektion formuliert oder in einem Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl und Maisöl usw. und in einer Lösungshilfe wie etwa Propylenglykol usw. gelöst, suspendiert oder emulgiert werden, wodurch eine Injektionsformulierung hergestellt wird.
- Zum Erhalten einer oralen Dosierungsform wird ein an sich bekanntes Verfahren zum Verpressen einer erfinderischen Verbindung oder eines Begleitarzneimittels zum Beispiel mit einem Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Zucker, Stärke usw.), einem Zerfallhilfsmittel (z. B. Stärke, Calciumcarbonat usw.), einem Bindemittel (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose usw.) oder einem Gleitmittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 usw.) in eine gewünschte Form, die anschließend nötigenfalls mittels eines an sich bekannten Beschichtungsverfahrens einer Geschmacksüberdeckung unterzogen, mit einer magensaftresistenten Beschichtung überzogen oder mit dem Leistungsverhalten einer verzögerten Freisetzung ausgestattet wird, wodurch eine orale Dosierungsform erhalten wird. Eine derartige Beschichtung kann zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglykol, Tween 80, Pluronic F68, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Eudragit (Rohm, deutsch, Methacryl/Acrylsäure-Copolymer) und ein Farbmittel (z. B. rotes Eisenoxid, Titandioxid usw.) sein. Eine orale Dosierungsform kann eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung oder eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung sein.
- Zum Erhalten zum Beispiel eines Suppositoriums wird ein an sich bekanntes Verfahren zum Umwandeln einer erfinderischen Verbindung oder eines Begleitarzneimittels in einen öligen oder wäßrigen Feststoff, halbfestes Material oder flüssiges Suppositorium eingesetzt. Die bei einer vorstehend beschriebenen Zusammensetzung eingesetzte ölige Grundlage kann zum Beispiel ein höheres Fettsäureglycerid [z. B. Kakaobutter, UITEPSOL (DYNAMITE NOVEL, Deutschland) usw.], eine mittlere Fettsäure [z. B. MIGRIOL (DYNAMITE NOVEL, Deutschland) usw.] oder ein Pflanzenöl (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl usw.) usw. sein. Die wäßrige Grundlage kann zum Beispiel Polyethylenglykol und Propylenglykol sein und die wäßrige Gelgrundlage kann zum Beispiel natürliche Gummis, Cellulosederivate, Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere usw. sein.
- Eine vorstehend beschriebene Formulierung zur verzögerten Freisetzung kann zum Beispiel eine Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung usw. sein.
- Obschon eine Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung durch ein an sich bekanntes Verfahren erhalten werden kann, wird in einem bevorzugten Fall eine nachstehend beschriebene, in Abschnitt [2] dargestellte Formulierung mit verzögerter Freisetzung gebildet und verabreicht.
- Die erfinderische Verbindung wird vorzugsweise als orale Dosierungsform wie etwa als feste Formulierung (z. B. Pulver, Granulat, Tablette, Kapsel usw.) oder als rektale Formulierung wie etwa als Suppositorium usw. formuliert. Die orale Dosierungsform ist besonders bevorzugt.
- Ein Begleitarzneimittel kann auf der Grundlage des Arzneimitteltyps als vorstehend beschriebene Dosierungsform formuliert werden.
- Das Folgende sind Beschreibungen bezüglich [1] der Injektionsformulierung der erfinderischen Verbindung und des Begleitarzneimittels und des Verfahrens zu deren Herstellung, [2] der Formulierung mit verzögerter Freisetzung oder sofortiger Freisetzung des Arzneimittels aus der erfinderischen Verbindung und dem Begleitarzneimittel und des Verfahrens zu deren Herstellung und [3] der sublin gualen, bukkalen oder sofortigen oralen Zerfallsformulierungen, die die erfinderische Verbindung und das Begleitarzneimittel einsetzen, und des Verfahrens zu deren Herstellung.
- [1] Injektionsformulierung und Verfahren zu deren Herstellung
- Vorzugsweise wird die durch Lösen der erfinderischen Verbindung und des Begleitarzneimittels in Wasser eingesetzte Lösung eingesetzt. Eine derartige Formulierung kann ein Benzoat und/oder Salicylat enthalten.
- Die Injektionsformulierung wird nach Wunsch durch Lösen der erfinderischen Verbindung und des Begleitarzneimittels in Wasser zusammen mit einem Benzoat und/oder einem Salicylat in Wasser erhalten.
- Das Benzoat und/oder ein vorstehend beschriebenes Salicylat können ein Alkalimetallsalz wie etwa Natrium- und Kaliumsalze usw., ein Erdalkalimetallsalz wie etwa Calcium- und Magnesiumsalze usw., ein Ammoniumsalz, ein Megluminsalz sowie ein Salz einer organischen Säure wie etwa Trometamol usw. sein.
- Die Konzentration einer erfinderischen Verbindung oder eines Begleitarzneimittels in einer Injektionsformulierung ist etwa 0,5 bis etwa 50 Gew./Vol.-%, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 20 Gew./Vol.-%. Die Konzentration eines Benzoats und/oder eines Salicylats ist etwa 0,5 bis etwa 50 Gew./Vol.-%, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 20 Gew./Vol.-%.
- Die Formulierung kann gebräuchlicherweise in einer Injektionsformulierung eingesetzte Additive wie etwa ein Stabilisator (Ascorbinsäure, Natriumpyrosulfit und dergleichen), ein Tensid (Polysorbat 80, Macrogol und dergleichen), ein Löslichmacher (Glycerin, Ethanol und dergleichen), ein Puffer (Phosphorsäure und ihr Alkalimetallsalz, Citronensäure und ihr Alkalimetallsalz und dergleichen), ein Osmosemittel (Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), ein Dispergiermittel (Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin), ein pH-Modifzierungsmittel (Salzsäure, Natriumhydroxid und dergleichen), ein Konservierungsmittel (Ethyl-p-hydroxybenzoat, Benzoesäure und dergleichen), ein Löslichmacher (konzentriertes Glycerin, Meglumin und dergleichen), eine Lösungshilfe (Propylenglykol, Zucker und dergleichen) und ein Schmerzstiller (Glucose, Benzylalkohol und dergleichen) entsprechend enthalten. Jedes dieser Additive wird in einer gebräuchlicherweise bei einer Formulierung zur Injektion eingesetzten Menge zugesetzt.
- Der pH der Injektionsformulierung wird mit einem pH-Modifizierungsmittel auf 2 bis 12, vorzugsweise 2,5 bis 8,0 eingestellt.
- Eine Injektionsformulierung wird durch Lösen einer erfinderischen Verbindung und gewünschtenfalls eines Begleitarzneimittels zusammen mit einem Benzoat und/oder Salicylat in Wasser, gewünschtenfalls zusammen mit den vorstehend aufgeführten Additiven erhalten. Diese Komponenten können in jeder geeigneten Reihenfolge ähnlich einer gebräuchlichen Zubereitung einer Formulierung zur Injektion gelöst werden.
- Eine Injektionsformulierung wird vorzugsweise erwärmt und nach dem Sterilisieren durch Filtration oder einen Autoklaven ähnlich einer gebräuchlichen Formulierung zur Injektion gegeben.
- Eine Injektionsformulierung wird vorzugsweise 5 bis 30 Minuten bei 100 bis 121°C autoklaviert.
- Eine Formulierung kann als Lösung, die mit einer antibakteriellen Eigenschaft versehen ist, zum Zweck des mehrmaligen Verwendens in verteilten Dosen vorliegen.
- [2] Formulierung mit verzögerter Freisetzung oder sofortiger Freisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
- Eine durch Beschichten eines Kerns, der eine erfinderische Verbindung oder ein Begleitarzneimittel enthält, mit einem wasserunlöslichen Material oder einem quellenden Polymer nach Wunsch erhaltene Formulierung mit verzögerter Freisetzung wird bevorzugt eingesetzt. Zum Beispiel ist eine orale Formulierung mit verzögerter Freisetzung einer einzelnen Tagesdosis bevorzugt.
- Ein als Überzug eingesetztes wasserunlösliches Material kann zum Beispiel ein Celluloseether wie etwa Ethylcellulose und Butylcellulose usw., Celluloseester wie etwa Celluloseacetat und Cellulosepropionat usw., Polyvinylester wie etwa Poly vinylacetat und Polyvinylbutyrat usw., ein Polymer auf Acrylsäuregrundlage wie etwa Acrylsäure/Methacrylsäure-Copolymer, Methylmethacrylat-Copolymer, Ethoxyethylmethacrylat/Cinnamoethylmethacrylat/Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Polymethacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylanhydrid), Glycidylmethacrylatcopolymer, insbesondere die Eudragitreihe wie etwa Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Chlortrimethylmethacrylat/Ethylammonium-Copolymer) und Eudragit NE-30D (Methylmethacrylat/Ethylacrylat-Copolymer), hydrierte Öle wie etwa hydriertes Rizinusöl (z. B. Lubri wax (Freund Industrial Co., Ltd.), Wachse wie etwa Carnaubawachs, ein Fettsäureglycerinester und Paraffin und ein Polyglycerinfettsäureester usw. sein.
- Als quellendes Polymer ist ein Polymer mit einer sauren abspaltbaren Gruppe bevorzugt, das ein pH-abhängiges Quellen zeigt und ein eine saure abspaltbare Gruppe tragendes Polymer, das bei einem sauren pH wie etwa im Magen ein geringeres Quellen zeigt, bei neutralem pH wie etwa im Dünn- und Dickdarm aber beträchtlich quillt, ist bevorzugt.
- Ein derartiges Polymer mit einer sauren abspaltbaren Gruppe, das ein pH-abhängiges Quellen zeigt, kann zum Beispiel ein vernetztes Polyacrylsäurepolymer wie etwa die Carbomere 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 und dergleichen, Polycarbophil und Calcium Polycarbophil (BF GOODRICH), HIGHVIS Wakos 103, 104, 105 und 304 (Wako Pure Chemical) sein.
- Ein in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung eingesetzter Überzug kann weiter ein hydrophiles Material enthalten.
- Ein derartiges hydrophiles Material kann zum Beispiel ein Polysaccharid sein, das eine Sulfatgruppe aufweisen kann, wie etwa Pullulan, Dextrin und Alkalimetallalginate, ein Polysaccharid mit einer Hydroxyalkylgruppe oder einer Carboxyalkylgruppe wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose sowie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Polyethylenglykol usw.
- Der Gehalt des wasserunlöslichen Materials in einem Überzug einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung ist etwa 30 bis etwa 90% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 35 bis etwa 80% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 40 bis etwa 75% (Gew./Gew.) und der Gehalt des quellenden Polymers ist etwa 3 bis etwa 30% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 3 bis etwa 15% (Gew./Gew.). Ein Überzug kann weiter ein hydrophiles Material enthalten, dessen Gehalt in dem Überzug etwa 50% (Gew./Gew.) oder weniger, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 40% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 5 bis etwa 35% (Gew./Gew.) ist. Hier angeführte Prozent (Gew./Gew.) bedeuten Gew.-% bezogen auf die Beschichtungszusammensetzung, die der Rest der Beschichtungslösung nach dem Entfernen allen Lösungsmittels (z. B. Wasser und ein niedriger Alkohol wie etwa Methanol und Ethanol usw.) ist.
- Eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung wird wie nachstehend veranschaulicht durch Herstellen eines ein Arzneimittel enthaltenden Kerns, gefolgt vom Beschichten des sich ergebenden Kerns mit einer Beschichtungslösung hergestellt, die durch Schmelzen eines wasserunlöslichen Materials oder eines quellenden Polymers oder durch Lösen oder Dispergieren eines derartigen Materials in einem Lösungsmittel hergestellt wurde.
- I. Herstellung eines wirkstoffhaltigen Kerns
- Obschon ein überzogener, wirkstoffhaltiger Kern (hierin nachstehend manchmal einfach als Kern bezeichnet) in jeder unbegrenzten Form vorliegen kann, wird er vorzugsweise als Teilchen wie etwa als Granulat oder Feinteilchen ausgeformt.
- Wenn ein Kern ein Granulat oder ein Feinteilchen ist, weist er vorzugsweise eine mittlere Teilchengröße von etwa 150 bis 2000 μm, bevorzugter etwa 500 bis 1400 μm auf.
- Der Kern kann durch ein Standardverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird ein Arzneimittel mit einem geeigneten Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Stabilisator und dergleichen vereinigt und anschließend einer Naßextrusionsgranulierung oder einer Wirbelschichtgranulierung unterzogen.
- Der Arzneimittelgehalt in einem Kern ist etwa 0,5 bis etwa 95% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 5,0 bis etwa 80% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 30 bis etwa 70% (Gew./Gew.).
- Der in einem Kern enthaltene Arzneimittelträger kann zum Beispiel ein Saccharid wie etwa Sucrose, Lactose, Mannit und Glucose usw., Stärke, kristalline Cellulose, Calciumphosphat und Maisstärke sein. Unter diesen sind kristalline Cellulose und Maisstärke bevorzugt.
- Ein Bindemittel kann zum Beispiel Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Pluronic F68, Gummiarabicum, Gelatine und Stärke usw. sein. Ein Zerfallhilfsmittel kann zum Beispiel Calciumcarboxymethylcellulose (ECG505), Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol), vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon) und eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPS) usw. sein. Unter diesen sind Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und eine niedrigsubstituierte Cellulose bevorzugt. Ein Gleitmittel und ein Antikoagulans können zum Beispiel Talk, Magnesiumstearat usw. sein und ein Schmiermittel kann zum Beispiel Polyethylenglykol usw. sein. Ein Stabilisator kann zum Beispiel eine Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure usw. sein.
- Außer den vorstehend beschriebenen Verfahren können andere Verfahren zum Herstellen eines Kerns eingesetzt werden, wie etwa ein Rührgranulierungsverfahren, bei dem ein inertes Trägerteilchen als Keim für den Kern mit einem Bindemittel versprüht wird, das in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser und ein niederer Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol) gelöst ist und portionsweise mit einem Arzneimittel oder einem Gemisch davon mit einem Arzneimittelträger und einem Gleitmittel ergänzt wird, sowie ein Trommelbeschichtungsverfahren, ein Wirbelschichtbeschichtungsverfahren und ein Schmelzgranulierverfahren. Ein inertes Trägerteilchen kann zum Beispiel ein aus Zucker, Lactose, Stärke, kristalliner Cellulose und Wachsen hergestelltes sein und weist einen mittleren Teilchendurchmesser von vorzugsweise etwa 100 μm bis etwa 1500 μm auf.
- Zum Abtrennen eines in einem Kern enthaltenen Arzneimittels vom Überzug kann die Oberfläche des Kerns mit einem Schutzmaterial abgedeckt sein. Ein derartiges Schutzmaterial kann zum Beispiel ein vorstehend beschriebenes hydrophiles Material und ein wasserunlösliches Material sein. Ein bevorzugtes Schutzmaterial ist Polyethylenglykol oder ein Polysaccharid mit einer Hydroxyalkylgruppe oder einer Carboxyalkylgruppe, bevorzugter Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Das Schutzmaterial kann als Stabilisator eine Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure sowie ein Gleitmittel wie etwa Talk usw. enthalten. Wenn ein Schutzmaterial eingesetzt wird, wird es in einer Rate von etwa 1 bis etwa 15% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 2 bis etwa 8% (Gew./Gew.) bezogen auf den Kern beschichtet.
- Ein Schutzmaterial kann durch ein Standardbeschichtungsverfahren beschichtet werden und typischerweise wird ein Kern mit dem Schutzmaterial durch ein Wirbelschichtbeschichtungsverfahren und ein Trommelbeschichtungsverfahren besprüht.
- II. Beschichten des Kerns mit einem Beschichtungsmittel
- Ein wie vorstehend in Abschnitt I beschrieben erhaltener Kern wird mit einer Beschichtungslösung, die ein wasserunlösliches Material, ein pH-abhängig quellendes Polymer und ein hydrophiles Material enthält, das darin durch Erhitzen geschmolzen oder gelöst oder in einem Lösungsmittel dispergiert wird, unter Erhalten einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung überzogen.
- Ein Verfahren zum Beschichten eines Kerns mit einer Beschichtungslösung kann zum Beispiel Sprühbeschichten sein.
- Das Verhältnis zwischen einem wasserunlöslichen Material, einem quellenden Polymer und einem hydrophilen Material in einer Beschichtungslösung kann auf eine solche Weise geeignet gewählt werden, daß der jeweilige Gehalt in der Beschichtung der vorstehend angegebene wird.
- Die Beschichtungsrate ist etwa 1 bis etwa 90% (Gew./Gew.) bezogen auf den Kern (ausschließlich des Schutzmaterialüberzugs), vorzugsweise etwa 5 bis etwa 50% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 5 bis etwa 35% (Gew./Gew.).
- Das Lösungsmittel für eine Beschichtungslösung ist Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, das allein oder in Kombination mit einander eingesetzt werden kann. Das Verhältnis zwischen Wasser und dem organischen Lösungsmittel kann beim Einsetzen in Kombination (Wasser/organisches Lösungsmittel: Gewichtsverhältnis) von 1 bis 100% schwanken und ist vorzugsweise 1 bis etwa 30%. Obschon das organische Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange es ein wasserunlösliches Material lösen kann, kann es zum Beispiel ein niederer Alkohol wie etwa Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol und n-Butylalkohol usw., ein niederes Alkanon wie etwa Aceton usw. als auch Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen sein. Unter den vorstehend aufgeführten ist ein niederer Alkohol bevorzugt, wobei Ethylalkohol und Isopropylalkohol besonders bevorzugt sind. Wasser und ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel werden vorzugsweise als Lösungsmittel für die Beschichtung eingesetzt. In einem derartigen Fall kann der Beschichtungslösung zum Zweck des Stabilisierens der Beschichtungslösung eine Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure zugesetzt werden.
- Als Arbeitsvorgang, wenn die Beschichtung durch eine Sprühbeschichtung ausgeführt wird, kann ein Standardbeschichtungsverfahren eingesetzt werden und typischerweise wird ein Kern durch ein Wirbelschichtbeschichtungsverfahren und ein Trommelbeschichtungsverfahren mit einer Beschichtung besprüht. Während dieses Vorgangs können auch ein Schmiermittel wie etwa Talk, Titanoxid, Magnesiumstearat, Calciumstearat und leichtes Kieselsäureanhydrid usw. und ein Weichmacher wie etwa Glycerinfettsäureester, gehärtetes Rizinusöl, Triethylcitrat, Cetylalkohol und Stearylalkohol usw. zugesetzt werden.
- Nach dem Beschichten mit dem Beschichtungsmittel kann nötigenfalls auch ein Anstistatikum wie etwa Talk eingearbeitet werden.
- Eine Formulierung zur sofortigen Freisetzung kann eine Flüssigkeit (Lösung, Suspension, Emulsion usw.) oder ein Feststoff (Teilchen, Pille, Tablette usw.) sein. Obschon eine orale Formulierung und eine parenterale Formulierung wie etwa eine Injektionsformulierung eingesetzt werden können, ist eine orale Formulierung bevorzugt.
- Eine Formulierung zur sofortigen Freisetzung kann außer einem Arzneimittel, das ein aktiver Bestandteil ist, üblicherweise einen Träger, Additiv und Arzneimittelträger (hierin nachstehend manchmal als Arzneimittelträger abgekürzt) enthalten, die auf pharmazeutischem Gebiet gebräuchlicherweise eingesetzt werden. Ein derartiger Formulierungsarzneimittelträger ist nicht besonders eingeschränkt, solange es ein üblicherweise als Formulierungsarzneimittelträger eingesetzter Arzneimittelträger ist. Zum Beispiel kann ein Arzneimittelträger für eine orale feste Zubereitung Lactose, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose (Asahi Kasei, Avicel PH101 und dergleichen), Puderzucker, Kristallzucker, Mannit, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, L-Cystein und dergleichen sein, wobei Maisstärke und Mannit bevorzugt sind. Jeder dieser Arzneimittelträger kann allein oder in Kombination mit einander eingesetzt werden. Die Menge eines Arzneimittelträgers kann zum Beispiel etwa 4,5 bis etwa 99,4 Gew./Gew.-%, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 98,5 Gew./Gew.-%, bevorzugter etwa 30 bis etwa 97 Gew./Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung sein.
- Der Arzneimittelgehalt in der Formulierung mit sofortiger Freisetzung kann innerhalb des Bereichs von etwa 0,5 bis etwa 95%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 60% bezogen auf die Gesamtmenge einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung gewählt werden.
- Eine orale feste Formulierung mit sofortiger Freisetzung enthält außer den vorstehend beschriebenen Bestandteilen ein Zerfallhilfsmittel. Ein derartiges Zerfallhilfsmittel kann zum Beispiel Calciumcarboxymethylcellulose (GOTOKUYAKUHIN, ECG505), Natriumcroscarmellose (zum Beispiel Asahi Kasei, Ac-Di-Sol), Crospovidon (zum Beispiel BASF, COLIDON CL), niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (SHINETSU KAGAKU), Carboxymethylstärke (MATSUTANI KAGAKU), Natriumcarboxymethylstärke (KIMURASANGYO, EXORITAB), partielle α-Stärke (Asahi Kasei, PCS) und dergleichen sein, wovon jedes zum Beispiel mit Wasser in Kontakt gebracht werden kann, um eine Wasserabsorption oder Quellen zu bewirken oder einen Kanal zwischen einem kernbildenden aktiven Bestandteil und einem Arzneimittelträger herzustellen, wodurch das Granulat zerfällt. Jedes dieser Zerfallhilfsmittel kann allein oder in Kombination mit einander eingesetzt werden.
- Obschon die Menge eines einzubauenden Zerfallhilfsmittels auf der Grundlage des Typs und der Menge des eingesetzten Arzneimittels und der Ausführung der Zubereitung zur Freisetzung geeignet ausgewählt werden kann, kann sie zum Beispiel etwa 0,05 bis etwa 30 Gew./Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 15 Gew./Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge einer Formulierung zur sofortigen Freisetzung betragen.
- Eine orale feste Formulierung zur sofortigen Freisetzung enthält Additive, die gebräuchlicherweise gewünschtenfalls außer den vorstehend beschriebenen Komponenten in einer festen Formulierung eingesetzt werden. Derartige Additive können zum Beispiel Bindemittel (zum Beispiel Sucrose, Gelatine, gepulvertes Gummiarabicum, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan, Dextrin usw.), Schmiermittel (Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk, leichtes Kieselsäureanhydrid (zum Beispiel Aerosil (NIPPON AEROSIL)), Tenside (zum Beispiel anionische Tenside wie etwa Natriumalkylsulfat, nichtionische Tenside wie etwa Polyoxyethylenfettsäureester und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenrizinusölderivate usw.), Farbmittel (z. B. Farbmittel auf Teergrundlage, Karamel, roter Ocker, Titanoxid, Riboflavin usw.), nötigenfalls zusammen mit Geschmacksstoffen (zum Beispiel Süßstoffe und Aromastoffe), Adsorbentien, Konservierungsmittel, Feuchtemittel, Antistatika und dergleichen sein. Als Stabilisator kann auch eine organische Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und Fumarsäure zugesetzt werden.
- Vorstehend beschriebene Bindemittel sind vorzugsweise Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon usw.
- Eine sofortige Formulierung kann auf der Grundlage einer gewöhnlichen Formulierungstechnologie durch Mischen der vorstehend beschriebenen Komponenten und nötigenfalls Kneten und anschließend Ausformen hergestellt werden. Ein derartiges Mischen kann durch ein gewöhnliches Verfahren wie etwa Mischen und Kneten bewerkstelligt werden. Wenn eine Formulierung zur sofortigen Freisetzung als Teilchen ausgebildet ist, wird typischerweise ein dem zum Herstellen eines Kerns einer vorstehend beschriebenen Formulierung zur verzögerten Freisetzung ähnliches Verfahren zum Mischen der Materialien mittels eines vertikalen Granulators, Mehrzweckkneters (HATAKE TEKKOSHO), Wirbelschichtgranulators FD-5S (Powrex Corporation) und dergleichen eingesetzt, wonach eine Granulierung unter Anwenden einer Naßextrusionsgranulierung oder einer Wirbelschichtgranulierung ausgeführt wird.
- Eine so erhaltene Formulierung zur sofortigen Freisetzung und Formulierung mit verzögerter Freisetzung kann jeweils getrennt durch ein Standardverfahren so wie sie ist oder in Kombination mit einem Arzneimittelträger geeignet formuliert werden und anschließend als fertige Formulierung zur gleichzeitigen Verabreichung oder unterbrochenen, aufeinanderfolgenden Verabreichung bereitgestellt werden oder beide können in einer einzigen oralen Formulierung (z. B. Granulat, Feinpulver, Tablette, Kapsel usw.) so wie sie sind oder in Kombination mit einem Arzneimittelträger geeignet formuliert werden. Beide Formulierungen können auch als Granulat oder Feinpulver formuliert werden, die anschließend in eine einzelne Kapsel zur oralen Verabreichung gefüllt werden.
- [3] Sublinguale, bukkale oder orale Formulierungen zum sofortigen Zerfall und Verfahren zu deren Herstellung
- Jede sublinguale, bukkale oder orale Formulierung zum sofortigen Zerfall kann eine feste Formulierung wie etwa Tablette usw. sein oder kann ein orales Schleimhautpflaster (Film) sein.
- Jede sublinguale, bukkale oder orale Formulierung zum sofortigen Zerfall ist vorzugsweise eine Formulierung, die eine erfinderische Verbindung oder ein Begleitarzneimittel mit einem Arzneimittelträger enthält. Ein Hilfsmittel wie etwa ein Schmiermittel, Osmosemittel, hydrophiler Träger, wasserdispergierbares Polymer und Stabilisator kann ebenfalls enthalten sein. Zum Zweck der Adsorptionsförderung und Erhöhung der Bioverfügbarkeit können auch β-Cyclodextrin oder β-Cyclodextrinderivate (z. B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin usw.) usw. enthalten sein.
- Ein derartiger Arzneimittelträger kann zum Beispiel Lactose, Zucker, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid und dergleichen sein. Ein Schmiermittel kann zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen sein, wobei Magnesiumstearat und kol loidales Siliziumoxid bevorzugt ist. Ein Osmosemittel kann zum Beispiel Natriumchlorid, Glucose, Fructose, Mannit, Sorbit, Lactose, Saccharose, Glycerin und Harnstoff sein, wobei Mannit besonders bevorzugt ist. Ein hydrophiler Träger kann zum Beispiel ein quellender hydrophiler Träger wie etwa kristalline Cellulose, Ethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, leichtes Kieselsäureanhydrid, Kieselsäure, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat und dergleichen sein, wobei kristalline Cellulose (z. B. mikrokristalline Cellulose) bevorzugt ist. Ein wasserdispergierbares Polymer kann zum Beispiel ein Gummi (z. B. Tragacanthgummi, Akaziagummi, Guargummi), Alginat (z. B. Natriumalginat), Cellulosederivat (z. B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Gelatine, wasserlösliche Stärke, Polyacrylsäure (z. B. Carbomer), Polymethacrylsäure, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polycarbophil, Ascorbatpalmitatester und dergleichen sein, wobei Hydroxypropylmethylcellulose, Polyacrylsäure, Alginat, Gelatine, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol usw. bevorzugt sind. Hydroxypropylmethylcellulose ist besonders bevorzugt. Ein Stabilisator kann zum Beispiel Cystein, Thiosorbit, Weinsäure, Citronensäure, Natriumcarbonat, Ascorbinsäure, Glycin und Natriumsulfit sein, wobei Citronensäure und Ascorbinsäure besonders bevorzugt sind.
- Die sublingualen, bukkalen oder oralen Formulierungen zum sofortigen Zerfall können jeweils durch Mischen einer erfinderischen Verbindung oder Begleitarzneimittels mit einem Arzneimittelträger durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Gewünschtenfalls kann auch ein vorstehend beschriebenes Hilfsmittel wie etwa Schmiermittel, Osmosemittel, hydrophiler Träger, wasserdispergierbares Polymer, Stabilisator, Farbmittel, Süßstoffe und Konservierungsmittel eingearbeitet werden. Nach dem gleichzeitigen oder Mischen in einem bestimmten zeitlichen Abstand der vorstehend beschriebenen Komponenten wird das Gemisch verpreßt und jeweils in sublinguale, bukkale oder orale Formulierungen zum sofortigen Zerfall ausgeformt. Zum Zweck des Erhaltens einer geeigneten Härte kann ein Lösungsmittel wie etwa Wasser und Alkohol zum Hydratisieren des Gemisches vor oder nach dem Tablettenpressen eingesetzt und anschließend zum Abschluß getrocknet werden.
- Wenn ein orales Schleimhautpflaster (Film) ausgeformt werden soll, werden eine erfinderische Verbindung oder ein Begleitarzneimittel und ein wasserdispergierbares Polymer (vorzugsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose) und ein vorstehend beschriebener Arzneimittelträger in einem Lösungsmittel wie etwa Wasser gelöst und anschließend wird die sich ergebende Lösung zu einem Film vergossen. Additive wie etwa Weichmacher, Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Farbmittel, Puffer und Süßstoffe können ebenfalls zugesetzt werden. Ein Glykol wie etwa Polyethylenglykol oder Propylenglykol kann zu dem Zweck zugesetzt werden, dem Film eine geeignete Elastizität zu verleihen, und ein biohaftendes Polymer (z. B. Polycarbophil, Carbopol) kann zu dem Zweck zugesetzt werden, die Haftung des Films an der Mundschleimhaut zu verstärken. Das Gießen kann durch Gießen einer Lösung auf eine nichthaftende Oberfläche, Verstreichen der Lösung mittels eines Beschichtungsgeräts wie etwa einer Rakel zu einer gleichförmigen Dicke (vorzugsweise etwa 10 bis 1000 Mikron) und anschließend Trocknen der Lösung unter Bilden eines Films bewerkstelligt werden. Der so gebildete Film wird bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen getrocknet und anschließend in Stücke mit jeweils einer gewünschten Fläche zerschnitten.
- Eine bevorzugte orale Formulierung mit sofortigem Zerfall kann zum Beispiel eine Formulierung mit rascher Diffusion in Form eines festen Netzwerks sein, das aus einer erfinderischen Erfindung oder einem Begleitarzneimittel zusammen mit einem wasserlöslichen oder wasserdiffundierbaren Träger besteht, der gegenüber der erfinderischen Verbindung oder Begleitarzneimittel inert ist. Das Netzwerk wird durch Sublimieren eines Lösungsmittels aus einer festen Zusammensetzung erhalten, die aus einer Lösung einer erfinderischen Verbindung oder Begleitarzneimittels in einem geeigneten Lösungsmittel besteht.
- Außer einer erfinderischen Verbindung oder einem Begleitarzneimittel sind in der Zusammensetzung der oralen Formulierung mit sofortigem Zerfall ein Matrixbildungsmittel und eine sekundäre Komponente enthalten.
- Die Matrixbildungsmittel können zum Beispiel ein tierisches oder pflanzliches Protein wie etwa Gelatine, Dextrin und Sojabohnen-, Weizen- und Psylliumsamenproteine, ein gummiartiges Material wie etwa Gummiarabicum, Guargummi, Agar und Xanthangummi, ein Polysaccharid, Alginat, Carboxymethylcellulose, Carrageenan, Dextran, Pektin, synthetisches Polymer wie etwa Polyvinylpyrrolidon und ein von einem Gelatine-Gummiarabicum-Komplex abgeleitetes Material sein. Die, die ebenfalls eingeschlossen sind, sind Saccharide wie etwa Mannit, Dextrose, Lactose, Galactose und Trehalose usw., cyclische Saccharide wie etwa Cyclodextrin usw., anorganische Salze wie etwa Natriumphosphat, Natriumchlorid und Aluminiumsilikat usw., Aminosäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen wie etwa Glycin, L-Alanin, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin, L-Isoleucin, L-Leucin und L-Phenylalanin usw.
- Eine oder mehr Matrixbildungsmittel können vor der Verfestigung in eine Lösung oder Suspension eingefügt werden. Ein derartiges Matrixbildungsmittel kann zusätzlich zu einem Tensid vorhanden sein oder kann in Abwesenheit des Tensids vorhanden sein. Das Matrixbildungsmittel dient nicht nur zum Bilden einer Matrix selbst, sondern auch um die erfinderische Verbindung oder das Begleitarzneimittel in der Lösung oder Suspension verteilt zu halten.
- Ein sekundäres Mittel wie etwa ein Konservierungsmittel, Antioxidans, Tensid, Verdickungsmittel, Farbmittel, pH-Modifizierungsmittel, Aromastoff, Süßstoff oder Geschmacksüberdeckungsmittel usw. kann in einer Zusammensetzung enthalten sein. Ein geeignetes Farbmittel kann zum Beispiel rotes, schwarzes und gelbes Eisenoxid, von ERIS AND EVERALD erhältliche FD&C-Farbstoffe wie etwa FD&C Blue No. 2 und FD&C Red No. 40 sein. Ein geeigneter Aromastoff kann zum Beispiel Minze-, Himbeer-, Lakritz-, Orangen-, Zitronen-, Pampelmusen-, Karamel-, Vanille-, Kirsch- und Traubenaroma sowie Kombinationen davon sein. Ein geeignetes pH-Modifizierungsmittel kann zum Beispiel Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und Maleinsäure sein. Ein geeigneter Süßstoff kann zum Beispiel Aspartam, Acesulfam K und Thaumatin sein. Ein geeignetes Geschmacksüberdeckungsmittel kann zum Beispiel Natriumbicarbonat, ein Ionenaustauschharz, Cyclodextrineinschlußverbindung, Adsorbens und mikroverkapseltes Apomorphin sein.
- Eine Formulierung enthält eine enderische Verbindung oder Begleitarzneimittel in einer Menge von üblicherweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-% und ist vorzugsweise eine Formulierung (vorstehend beschriebene sublinguale oder bukkale Formulierung), die es gestattet, daß 90% oder mehr der erfinderischen Verbindung oder des Begleitarzneimittels innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 bis etwa 60 Minuten, vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 bis etwa 15 Minuten, bevorzugter etwa 2 Minuten bis etwa 5 Minuten (in Wasser) gelöst werden, oder eine orale Formulierung mit sofortigem Zerfall, die innerhalb etwa 1 bis etwa 60 Sekunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30 Sekunden, bevorzugter etwa 1 bis etwa 10 Sekunden zerfällt, nachdem sie in die Mundhöhle eingebracht wurde.
- Die Menge eines vorstehend beschriebenen Arzneimittelträgers ist etwa 10 bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 90 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung. Die Menge β-Cyclodextrin oder eines β-Cyclodextrinderivats bezogen auf die gesamte Formulierung ist etwa 0 bis etwa 30 Gew.-%. Die Menge eines Schmiermittels bezogen auf die gesamte Formulierung ist etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Gew.-%. Die Menge des Osmosemittels bezogen auf die gesamte Formulierung ist etwa 0,01 bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 70 Gew.-%. Die Menge eines hydrophilen Trägers bezogen auf die gesamte Formulierung ist etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 Gew.-%. Die Menge eines wasserdispergierbaren Polymers bezogen auf die gesamte Formulierung ist etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 25 Gew.-%. Die Menge eines Stabilisators bezogen auf die gesamte Formulierung ist etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Gew.-%. Die vorstehend beschriebene Formulierung kann weiter gewünschtenfalls Additive wie etwa Farbmittel, Süßstoffe und Konservierungsmittel usw. enthalten.
- Obschon die Dosis einer erfinderischen Begleitzubereitung in Abhängigkeit vom Typ der erfinderischen Verbindung, dem Alter des Patienten, Körpergewicht, Zustand und der Dosierungsform sowie der Verabreichungsweise und -dauer abhängen kann, ist die tägliche Dosis zum Beispiel bei einem Patienten mit Brustkrebs (erwachsen, Körpergewicht: etwa 60 kg) etwa 0,01 bis etwa 1000 mg/kg als erfinderische Verbindung und Begleitarzneimittel, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, insbesondere etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg, speziell etwa 1,5 bis etwa 30 mg/kg, die intravenös auf einmal oder in mehreren Portionen gegeben wird. Es ist selbstverständlich, daß die Dosis von verschiedenen, vorstehend beschriebenen Faktoren abhängen kann und eine geringere Menge manchmal ausreichend sein kann und eine Überschußmenge manchmal erforderlich ist.
- Ein Begleitarzneimittel kann in jeder Menge innerhalb des keine problematischen Nebenwirkungen hervorrufenden Bereichs eingesetzt werden. Die tägliche Dosis eines Begleitarzneimittels ist nicht besonders eingeschränkt und kann in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, dem Alter des Patienten, Geschlecht, Körpergewicht und Empfindlichkeit sowie der Zeit und des Abstands der Verabreichung und den Eigenschaften, Zubereitung, Typ und aktiven Bestandteil der pharmazeutischen Formulierung schwanken und die tägliche orale Dosis je kg Körpergewicht ist bei einem Säuger etwa 0,001 bis 2000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 500 mg, bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 100 mg als Arzneimittel, die üblicherweise in 1 bis 4 Portionen gegeben wird.
- Wenn die erfinderische Begleitzubereitung verabreicht wird, kann sie gleichzeitig verabreicht werden, es ist aber auch möglich, daß die Begleitzusammensetzung zuerst verabreicht wird und anschließend die erfinderische Verbindung verabreicht wird oder daß die erfinderische Verbindung zuerst verabreicht wird und anschließend das Begleitarzneimittel verabreicht wird. Wenn eine derartige unterbrochene Verabreichung eingesetzt wird, kann der Zeitabstand in Abhängigkeit von dem verabreichten aktiven Bestandteil, der Dosierungsform und dem Verabreichungsweg schwanken und wenn das Begleitarzneimittel zuerst verabreicht wird, kann die erfinderische Verbindung innerhalb 1 Minute bis 3 Tagen, vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Tag, bevorzugter 15 Minuten bis 1 Stunde nach der Verabreichung des Begleitarzneimittels verabreicht werden. Wenn die erfinderische Verbindung zuerst verabreicht wird, dann kann das Begleitarzneimittel innerhalb 1 Minute bis 1 Tag, vorzugsweise 10 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugter 15 Minuten bis 1 Stunde nach der Verabreichung der erfinderischen Verbindung verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Bezugsbeispielen, Beispielen, Formulierungsbeispielen und Versuchsbeispielen weiter ausgeführt, wovon jedes nur als Ausführung dient und nicht dazu bestimmt ist, die Erfindung einzuschränken und ohne vom Erfindungsumfang abzuweichen abgeändert werden kann.
- In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen bedeutet der Ausdruck „Raumtemperatur" üblicherweise eine Temperatur von etwa 10 bis etwa 35°C. Beim Einsetzen mit einer Ausbeute bedeutet % Mol/Mol-% und beim Einsetzen mit einem chromatographischen Lösungsmittel Vol.-% und ansonsten ist es Gew.-%. Das eingesetzte basische Kieselgel war von FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. hergestelltes NH-DM1020. Jeder nicht identifizierbare breite Peak wie etwa die von OH- und NH-Protonen sind bei jedem Protonen-NMR-Spektrum nicht in den Daten enthalten.
- Die nachstehenden Abkürzungen werden hier eingesetzt.
- s:
- Singulett
- d:
- Dublett
- t:
- Triplett
- q:
- Quartett
- m:
- Multiplett
- br:
- breit
- J:
- Kopplungskonstante
- Hz:
- Hertz
- CDCl3:
- Chloroform-d
- DMSO-d6:
- Dimethylsulfoxid-d6
- 1H-NMR:
- Protonenkernmagnetresonanz
- Eine im nachstehen beschriebenen Versuchsbeispiel 1 erhaltene Transformante Escherichia coli BL21/pPDE4D3 wurde am 8. März 2000 am Nationalen Institut für Biowissenschaften und Humantechnologie, Amt für industrielle Wissenschaft und Technologie (NIBH), unter der Hinterlegungsnr. FERM BP-7075 und am 24. Februar 2000 beim Institut für Fermentation, Osaka (IFO) unter der Hinterlegungsnr. IFO 16383 hinterlegt.
- Die Escherichia coli einsetzenden gentechnischen Arbeitsvorgänge erfolgten im Einklang mit dem molekularen Klonieren.
- Die Sequenz-ID-Nr. in den Sequenzlisten in dieser Beschreibung bezeichnen die folgenden Sequenzen.
- [Sequenz-ID-Nr. 1]
- Sequenz-ID-Nr. 1 bezeichnet die Basensequenz eines in Versuchsbeispiel 1 eingesetzten Primers.
- [Sequenz-ID-Nr. 2]
- Sequenz-ID-Nr. 2 bezeichnet die Basensequenz eines im Versuchsbeispiel eingesetzten Primers.
- [Sequenz-ID-Nr. 3]
- Sequenz-ID-Nr. 3 bezeichnet die cDNA-Basensequenz, die die in Versuchsbeispiel 1 erhaltene Escherichia coli BL21/pPDE4D3 besitzt.
- [Sequenz-ID-Nr. 4]
- Sequenz-ID-Nr. 4 bezeichnet die Aminosäuresequenz, die durch die cDNA-Basensequenz kodiert wird, die die in Versuchsbeispiel 1 erhaltene Escherichia coli BL21/pPDE4D3 besitzt.
- BEISPIELE
- BEZUGSBEISPIEL 1
- 4-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd
- Einer Lösung von Vanillin (25,6 g, 0,168 Mol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (19,9 ml, 0,202 Mol) und Kaliumcarbonat (30,2 g, 0,219 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 75°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1) unter Erhalten von 3-Methoxy-4-(2-methyl-2-propenyloxy)benzaldehyd (35,4 g) als Öl unterzogen.
- Diese 34,3 g Material wurden in N,N-Diethylanilin (80 ml) gelöst und 5 Stunden bei 200°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diisopropylether gelöst, mit 1 M Salzsäure (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (27,1 g, Ausbeute: 79%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 53–54°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.69–4.75 (1H, m), 4.82–4.97 (1H, m), 6.31 (1H, s), 7.31 (2H, s), 9.81 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 2
- 4-Hydroxy-3-ethoxy-5-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd
- Einer Lösung von 3-Ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (25,6 g, 0,154 Mol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (16,7 ml, 0,169 Mol) und Kaliumcarbonat (24,5 g, 0,177 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 80°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck unter Erhalten von 3-Ethoxy-4-(2-methyl-2-propenyloxy)benzaldehyd (35,5 g) als Öl eingeengt.
- Dieses Öl wurde in N,N-Diethylanilin (25 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 210°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gelöst, zweimal mit 1 M Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (26,7 g, Ausbeute: 79%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt 85–86°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 (3H, s), 3.42 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68–4.73 (1H, m), 4.82–4.87 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.29 (2H, s), 9.80 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 3
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd
- Einer Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd (26,2 g, 0,127 Mol) in Toluol (130 ml) wurde Bortrifluorid-Diethyletherkomplex (17,2 ml, 0,140 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, durch Natriumsulfat und Kieselgel ge trocknet (mit Hexan/Ethylacetat 3:1 eluiert) und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (17,1 g, Ausbeute: 65%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 58–59°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.28–7.35 (2H, m), 9.80 (1H, s). - (alternatives Syntheseverfahren)
- Eine Suspension von 4-Hydroxy-3-methoxy-5-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd (88,4 g, 0,429 Mol) und Amberlyst 15 (Handelsname) (17 g) in Toluol (300 ml) wurde 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 0,5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser (zweimal) gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (72,1 g, Ausbeute: 82%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert.
- BEZUGSBEISPIEL 4
- 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd
- Einer Lösung von 3-Ethoxy-4-hydroxy-5-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd (28,9 g, 0,131 Mol) in Toluol (150 ml) wurde Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (17,8 ml, 0,145 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat und Kieselgel (mit Hexan/Ethylacetat 5:1 eluiert) getrocknet und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (26,8 g, Ausbeute: 93%) unter verringertem Druck eingeengt; Schmelzpunkt: 33–36°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56 (6H, s), 3.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.26–7.35 (2H, m), 9.78 (1H, s) - BEZUGSBEISPIEL 5
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Einer Suspension von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (1,50 g, 7,27 mMol) und Isopropyltriphenylphosphoniumiodid (3,77 g, 8,73 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (397 mg, 11 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1, gefolgt von 30:1) unter Erhalten der Titelverbindung (1,22 g, Ausbeute: 72%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 1.867 (3H, d, J = 1.4 Hz), 1.874 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.02 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1H, s). - (alternatives Syntheseverfahren)
- Einer Lösung von Guajakol (124 g, 1,00 Mol) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (128 ml, 1,30 Mol) und Kaliumcarbonat (166 g, 1,20 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 80°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit Hexan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde jeweils zweimal mit 0,05 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und anschließend unter Erhalten von 1-Methoxy-2-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]benzol (178 g) als Öl unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Diethylanilin (250 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 205°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 2 M Salzsäure (850 ml) vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter Erhalten von 2-Methoxy-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol (178 g) als Öl unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Dimethylformamid (600 ml) gelöst. Dem Gemisch wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (128 ml, 1,30 ml) und Kaliumcarbonat (166 g, 120 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden bei 80°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit Hexan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser, wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewa schen und anschließend unter Erhalten von 1-Methoxy-3-(2-methyl-2-propenyl)-2-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]benzol (231 g) als Öl unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Diethylanilin (250 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 205°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 2 M Salzsäure (850 ml) vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 2-Methoxy-4,6-bis(2-methyl-2-propenyl)phenol (186 g, Ausbeute: 80%) unter verringertem Druck destilliert; Siedepunkt: 104–115°C/0,11 kPa (0,8 mmHg).
- 164 g (0,706 Mol) dieses Materials wurden in Ethanol (300 ml) gelöst. Dem Reaktionsgemisch wurde konz. Salzsäure (75 ml) und Ethanol (75 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan und Wasser vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt und anschließend wurde die wäßrige Schicht mit Hexan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser, 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser (zweimal) gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (163 g) als Öl unter verringertem Druck eingeengt. Dieses wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
- BEZUGSBEISPIEL 6
- 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 5 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 91%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (6H, s), 1.83–1.89 (6H, m), 3.00 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.18 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.64 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 7
- 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol
- Einer 15%igen Lösung von Isopropylmagnesiumbromid/Tetrahydrofuran (101 g, 0,10 Mol) wurde tropfenweise eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (20,2 g, 97,9 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (17,4 g, Ausbeute: 71%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 113–116°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (6H, s), 1.92 (1H, sixtet, J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 8
- 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propylacetat
- Einer Lösung von 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (937 mg, 3,74 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde Acetanhydrid (0,35 ml, 3,7 mMol) tropfenweise unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diisopropylether gelöst, mit Wasser, 1 M Salzsäure (zweimal), gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (915 mg, Ausbeute: 84%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (6H, s), 1.95–2.17 (1H, m), 2.06 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.71 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 9
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-metyl-2-propenyl)benzofuran
- Einer Lösung von Guajakol (12,5 g, 0,101 Mol in Dichlormethan (50 ml) wurde eine Lösung von Brom (5,3 ml, 0,10 Mol) in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise bei –10°C während 50 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten eines Öls unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Dimethylformamid (80 ml) gelöst. 3-Chlor-2-methyl-1-propen (11 ml, 0,11 Mol) und Kaliumcarbonat (16,6 g, 0,120 Mol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat/Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinige organische Schicht wurde mit 0,5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser (zweimal) gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Erhalten eines Öls unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Diethylanilin (20 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 205°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diisopropylether gelöst, mit 1 M Salzsäure (zweimal) und Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Erhalten eines Öls unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in Ethanol (40 ml) gelöst. Dem Gemisch wurde konz. Salzsäure (10 ml) und Ethanol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan vereinigt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Hexan und Diisopropylether extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (zweimal) und Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1) unter Erhalten eines Öls (15,7 g) unterzogen.
- 2,57 g dieses Materials wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium/Hexan (7,5 ml, 12 mMol) wurde dem Gemisch tropfen weise bei –40°C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Hierzu wurde Kupfer(I)-iodid (1,14 g, 5,99 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei –40°C gerührt. Dem sich ergebenden Gemisch wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (1,1 ml, 11 mMol) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das Unlösliche wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1) unter Erhalten der Titelverbindung (1,77 g, Ausbeute: 46%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 1.69 (3H, s), 3.00 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.74 (1H, br s), 4.79 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 10
- 6-Ethoxy-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isoquinolin
- Einer Lösung von 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (2,27 g, 6,50 mMol) in Methanol (30 ml) wurde eine 0,8 M Lösung von Chlorwasserstoff/Methanol (9,7 ml) tropfenweise zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Eis gekühlt, portionsweise mit Natriumborhydrid (90%) (0,28 g, 7,8 mMol) behandelt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (2,20 g, Ausbeute: 96%) unter verringertem Druck eingeengt; Gummi.
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.16–7.38 (5H, m). - BEZUGSBEISPIEL 11
- 1,2,3,4,8,9-Hexahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein dem in Bezugsbeispiel 10 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.76 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.55 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.93 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.13–7.38 (5H, m). - BEZUGSBEISPIEL 12
- 4-(6-Ethoxy-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 10 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 96%; Schmelzpunkt: 157–163°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.42 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, s), 5.45–6.40 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 13
- 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäureethylester
- Einer Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (1,88 g, 11,6 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde eine 1,53 M Lösung von n-Butyllithium/Hexan (7,61 ml, 11,6 mMol) tropfenweise bei –78°C zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Ethylisobutyrat (1,35 g, 11,6 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen in Eis gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (2,00 g, 9,70 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, mit wäßriger Ammoniumchloridlösung vereinigt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 4:1 bis 13:7) unter Erhalten der Titelverbindung (1,56 g, Ausbeute: 50%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (6H, s), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.80 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.71 (1H, s). - (alternatives Syntheseverfahren)
- Einem Gemisch aus Zink (Pulver, 11 g, 170 mMol) und Toluol (300 ml) wurde eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (17 g, 82 mMol) und 2-Bromisobuttersäureethylester (35 g, 180 mMol) in Toluol (300 ml) bei 100°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde das Unlösliche abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 M Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (17 g, Ausbeute: 62%) gereinigt.
- BEZUGSBEISPIEL 14
- 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2,2-dimethylpropionsäureethylester
- Einer Lösung von 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionsäureethylester (1,50 g, 4,65 mMol) und Triethylsilan (0,817 ml, 5,12 mMol) in Dichlormethan (15 ml) wurde Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0,648 ml, 5,12 mMol) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Kühlen in Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,30 g, Ausbeute: 91%)) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 9:1) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (6H, s), 2.77 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.49 (1H, s), 6.52 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 15
- 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2,2-dimethylpropionsäure
- Einer Lösung von 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2,2-dimethylpropionsäureethylester (1,25 g, 4,08 mMol) in Methanol (10 ml) wurde 2 M wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 3:2) unterzogen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,87 g, Ausbeute: 69%) aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 88–89°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.81 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.55 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 16
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-phenylharnstoff
- Einer Lösung von 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2,2-dimethylpropionsäure (0,80 g, 2,87 mMol) und Diphenylphosphorylazid (0,650 ml, 3,01 mMol) in Toluol wurde Triethylamin (0,421 ml, 3,01 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dem Gemisch wurde Anilin (0,275 ml, 3,01 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, gefolgt von 1 M Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 7:3) unter Erhalten der Titelverbindung (0,69 g, Ausbeute: 65%) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.96 (4H, s), 3.73 (3H, s), 4.54 (1H, br s), 6.28 (1H, br s), 6.55 (2H, s), 7.04 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.18–7.30 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 17
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff
- Die Titelverbindung wurde durch Einsetzen von 4-Methoxyanilin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 16 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 88%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.93 (2H, s), 2.97 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 6.53 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d. J = 8.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 18
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-1-piperidincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde durch Einsetzen von Piperidin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 16 ähnliches Verfahren erhalten; Schmelzpunkt: 133–134°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.48–1.60 (6H, m), 1.50 (6H, s), 2.93 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.21–3.28 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, br s), 6.53 (1H, s), 6.55 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 19
- Cyclohexyltriphenylphosphoniumbromid
- Ein Gemisch aus Cyclohexylbromid (10,0 g, 61,3 mMol) und Triphenylphosphin (16,1 g, 61,3 mMol) wurde 72 Stunden bei 140–150°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (19,1 g, Ausbeute: 73%) aus Ethylacetat kristallisiert. Diese wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
- BEZUGSBEISPIEL 20
- 5-(Cyclohexylidenmethyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethylbenzofuran
- Eine Suspension von Cyclohexyltriphenylphosphoniumbromid (7,42 g, 17,4 mMol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde auf –78°C gekühlt. Hierzu wurde tropfenweise eine 1,53 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (11,4 ml, 17,4 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Kühlen mit Eis gerührt. 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (3,00 g, 14,5 mMol) wurde hinzugesetzt und man ließ das Gemisch 1 Stunde unter Kühlen in Eis rühren. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,87 g, Ausbeute: 22%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 19:1) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 1.59 (6H, br s), 2.20–2.26 (2H, m), 2.35–2.42 (2H, m), 3.02 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 21
- 3-Formyl-α,α-dimethylbenzolessigsäureethylester
- Einer Lösung von 3-Methylbenzolessigsäureethylester (10,0 g, 56,1 mMol) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (4,29 g, 118 mMol) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Iodmethan (7,34 ml, 118 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. In das Reaktionsgemisch wurde Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit verdünnter wäßriger Natriumchloridlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten eines α,α,3-Trimethylbenzolessigsäureethylester enthaltenden Gemischs (13,3 g) als Öl unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. N-Bromsuccinimid (10,5 g, 58,9 mMol) und 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (92 mg, 0,561 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 9 Stunden bei 60°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Kochsalz lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten eines Gemischs (15,6 g) als Öl unterzogen, das 3-(Brommethyl)-α,α-dimethylbenzolessigsäureethylester enthielt.
- Dieses wurde in Essigsäure (35 ml) und Wasser (35 ml) gelöst. Hexamethylentetramin (15,7 g, 112 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß bei 90°C erhitzt. Ethylacetat wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1 gefolgt von 30:1) unter Erhalten der Titelverbindung (5,84 g, Ausbeute: 47%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.46–7.65 (2H, m), 7.74–7.89 (2H, m), 10.02 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 22
- 3-Cyan-α,α-dimethylbenzolessigsäureethylester
- 3-Formyl-α,α-dimethylbenzolessigsäureethylester (5,49 g, 24,9 mMol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst. Hydroxylaminhydrochlorid (3,46 g, 49,9 mMol) und Natriumacetat (4,09 g, 49,9 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert, Ethylacetat wurde in den Rückstand gegossen und das Gemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetanhydrid (30 ml) gelöst und 15 Stunden bei 130°C gerührt. 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 40:1 gefolgt von 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (4,21 g, Ausbeute: 78%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 (6H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.39–7.65 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 23
- 4-Hydroxy-3-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd
- Die Titelverbindung wurde aus p-Hydroxybenzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 59%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.89 (1H, s), 4.98 (1H, s), 6.19 (1H, br s), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, s), 9.86 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 24
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd
- Einer Lösung von 4-Hydroxy-3-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd (8,52 g, 4,84 mMol) in Toluol (40 ml) wurde Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (6,74 ml, 53,2 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (6,41 g, Ausbeute: 75%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64–7.71 (2H, m), 9.82 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 25
- 7-Brom-2,3-dihydro-2,5-dimethyl-5-benzofuranaldehyd
- Einer Lösung von 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (5,90 g, 33,5 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurde eine Lösung von Brom (2,07 ml, 40,2 mMol) in Essigsäure (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck einge engt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (8,08 g, Ausbeute: 94%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.63 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.77 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 26
- 7-Brom-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Die Titelverbindung wurde aus 5-Brom-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 5 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 81%.
1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 1.83 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.86 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.07 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.13 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 27
- 7-Ethylthio-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Einer Lösung einer 1,54 M Lösung von tert-Butyllithium/Pentan (3,45 ml, 5,34 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde eine Lösung von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,81 ml, 5,34 mMol) und 7-Brom-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (300 mg, 1,07 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Eine Lösung von Diethyldisulfid (1,32 ml, 10,7 mMol) in Tetrahydrofuran wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde allmählich von –78°C auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 15 Stunden gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan gefolgt von Hexan/Ethylacetat, 50:1) unter Erhalten der Titelverbindung (264 mg, Ausbeute: 94%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 28
- 2,3-Dihydro-2,2,7-trimethylbenzofuran
- Einer Lösung von o-Kresol (19,1 ml, 184 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (20,1 ml, 203 mMol) und Kaliumcarbonat (30,5 g, 221 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Erhalten von 1-Methyl-2-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]benzol (30,8 g) als Öl eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Diethylanilin (27 ml) gelöst und 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 210°C gerührt. Ethylacetat wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit 1 M Salzsäure, 2 M Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Erhalten von 2-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol (34,3 g) als Öl eingeengt.
- 1,20 g dieses Materials wurden in Ethanol (6 ml) gelöst. Konz. Salzsäure (1,5 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert, Ethylacetat wurde in den Rückstand gegossen und das Gemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan) unter Erhalten der Titelverbindung (710 mg, Ausbeute: 59%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.00 (2H, s), 6.69–6.76 (1H, m), 6.91–6.98 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 29
- 2,3-Dihydro-2,2,7-trimethyl-5-benzofuranaldehyd
- Einer Lösung von Phosphoroxychlorid (0,78 ml, 8,38 mMol) in N,N-Dimethylformamid (0,71 ml, 9,22 mMol) wurde eine Lösung von 2,3-Dihydro-2,2,7-trimethylbenzofuran (680 mg, 4,19 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 30:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (640 mg, Ausbeute: 80%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.05 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.78 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 30
- 2,3-Dihydro-2,2,7-trimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-2,2,7-trimethyl-5-benzofuranaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 5 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 93%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.99 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.85 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 31
- 4-Cyclohexylbenzaldehyd
- Einem Gemisch aus Phenylcyclohexan (24,9 g, 155 mMol) und Aluminiumchlorid (20,9 g, 157 mMol) in Nitromethan (200 ml) wurde eine Lösung von Dichlormethylmethylether (18,0 g, 157 mMol) in Nitromethan (50 ml) tropfenweise bei 0°C während 40 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das organische Material wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalz gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Erhalten eines die Titelverbindung enthaltenden Gemischs (27,8 g) abdestilliert. Dieses wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet; Öl.
- BEZUGSBEISPIEL 32
- 4-Cyclohexylbenzonitril
- Eine Lösung von Cyclohexylbenzaldehyd (13,4 g, 71,1 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (6,82 g, 98,1 mMol) in Ameisensäure (200 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Eiswasser gegossen und die Lösung wurde mit Natriumhydroxid basisch gestellt. Das organische Material wurde mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (5,75 g, Ausbeute: 44%) gereinigt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26–1.52 (4H, m), 1.74–1.89 (6H, m), 2.56 (1H, br), 7.27–7.39 (2H, m), 7.50–7.62 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 33
- 4-Phenoxybenzaldehyd
- Eine Suspension von 4-Fluorbenzaldehyd (30,5 g, 246 mMol), Phenol (23,5 g, 249 mMol) und Kaliumcarbonat (34,8 g, 252 mMol) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde 11,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Erhalten eines die Titelverbindung enthaltenden Gemischs (48,1 g) abdestilliert. Dieses wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet; Öl.
- BEZUGSBEISPIEL 34
- 4-Phenoxybenzonitril
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Phenoxybenzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 32 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 80%.
1H NMR (CDCl3) δ 6.97–7.19 (4H, m), 7.20–7.28 (1H, m), 7.37–7.46 (2H, m), 7.57–7.64 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 35
- 4-(1-Piperidinyl)benzonitril
- Eine Suspension von 4-Fluorbenzonitril (6,0 g, 50 mMol), Piperidin (4,0 g, 47 mMol) und Kaliumcarbonat (8,5 g, 62 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 37 Stunden bei 95°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (8,3 g, Ausbeute: 90%) gereinigt.
1H NMR (CDCl3) δ 1.66 (6H, s), 3.33 (4H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 36
- 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzonitril
- Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 32 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 45%.
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (18H, s), 5.74 (1H, s), 7.47 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 37
- 4-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-carbonsäurenitril
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-aldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 32 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 54%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 3.19 (1H, s), 7.42–7.54 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 38
- 4-(1-Methylethoxy)benzonitril
- Eine Lösung von 2-Propanol (4,4 g, 73 mMol) und Natriumhydrid (60% in Öl, 2,9 g, 73 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (7,1 g, 59 mMol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde dem Reaktionsgemisch bei 0°C zugesetzt und bei 3 Stunden derselben Temperatur und weiter 15,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (7,4 g, Ausbeute: 85%) aus Hexan kristallisiert.
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.52–4.64 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 39
- 4-Cyanbenzylacetat
- Ein Gemisch aus 4-Cyanbenzylbromid (12,6 g, 64 mMol) und Natriumacetat (10,6 g, 129 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 25 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1 gefolgt von 2:1) unter Erhalten der Titelverbindung (8,9 g, Ausbeute: 80%) gereinigt.
1H NMR (CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 40
- 4-[2-(4-Methoxyphenyl)ethoxy]benzonitril
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Methoxyphenethylalkohol und 4-Fluorbenzonitril durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 38 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 93%.
1H NMR (CDCl3) δ 3.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 41
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-5-benzofurancarbonsäurenitril
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Methoxy-2,3-dihydro-5-benzofuranaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 32 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 77%.
1H NMR (CDCl3) δ 3.28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.73 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 42
- 4-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]benzonitril
- Ein Gemisch aus 4-Cyanbenzylbromid (4,0 g, 20 mMol) und Kaliumphthalimid (3,8 g, 21 mMol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Erhalten eines die Titelverbindung enthaltenden Gemischs (4,6 g) unter verringertem Druck abdestilliert. Dieses wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
- BEZUGSBEISPIEL 43
- 4-(Aminomethyl)benzonitril
- Eine Lösung von 4-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]benzonitril (4,6 g, 18 mMol) und Hydrazinmonohydrat (8,9 g, 180 mMol) in Ethanol (90 ml) wurde 33 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Kaliumhydroxid basisch gemacht und anschließend mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Erhalten der Titelverbindung (1,9 g, Ausbeute: 81%) abdestilliert; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 3.96 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 44
- N-[(4-Cyanphenyl)methyl]methansulfonamid
- Einer Lösung von 4-(Aminomethyl)benzonitril (1,9 g, 14 mMol) und Triethylamin (3,0 ml, 22 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,1 ml, 14 mMol) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Erhalten roher Kristalle destilliert. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (2,0 g, Ausbeute: 66%) mit Hexan-Diethylether gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 2.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.01 (1H, br), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 45
- 6-Methoxy-3-pyridincarbonitril
- Eine Lösung von Natriummethoxid (2,42 g, 44,8 mMol) und 6-Chlornicotinonitril (3,04 g, 21,9 mMol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 2:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,28 g, Ausbeute: 78%) gereinigt.
1H NMR (CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 46
- 3-(1-Methylethoxy)benzonitril
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Propanol und 3-Fluorbenzonitril durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 38 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 78%.
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.51–4.63 (1H, m), 7.07–7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 47
- 4-Pyridincarbonsäureamid-1-oxid
- Eine Lösung von Isonicotinamid (52 g, 430 mMol) und 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung (65 ml, 570 mMol) in Essigsäure (170 ml) 12 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Wasser und Hexan unter Erhalten der Titelverbindung (30 g, Ausbeute: 50%) gewaschen.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (1H, br), 7.82–7.87 (2H, m), 8.17 (1H, br), 8.26–8.33 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 48
- 4-Methylchinolin-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Methylchinolin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 47 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%.
1H NMR (CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.65–7.84 (2H, m), 7.96–8.01 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.79–8.84 (1H, m). - BEZUGSBEISPIEL 49
- 3-Methylchinolin-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Methylchinolin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 47 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 91%.
1H NMR (CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 7.53–7.81 (4H, m), 8.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 50
- 7-Methylchinolin-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Methylchinolin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 47 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 46%.
1H NMR (CDCl3) δ 2.61 (3H, s), 7.20–7.27 (1H, m), 7.46–7.51 (1H, m), 7.69–7.79 (2H, m), 8.50–8.56 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 51
- 4-Pyridincarbonsäureethylester-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus Isonicotinsäureethylester durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 47 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 80%.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.92–7.97 (2H, m), 8.33–8.39 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 52
- 6-Methylchinolin-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 6-Methylchinolin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 47 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 87%.
1H NMR (CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 7.22–7.29 (1H, m), 7.56–7.68 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 53
- 7-Methoxy-2-benzofurancarbonsäure
- Eine Lösung von o-Vanillin (51 g, 340 mMol), Brommalonsäurediethylester (73 g, 310 mMol) und Kaliumcarbonat (82 g, 590 mMol) in 2-Butanon (200 ml) wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die Lösung des sich ergebenden Rückstands und Kaliumhydroxid (43 g, 740 mMol) in Ethanol (400 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und anschließend durch Zugabe von 6 M Salzsäure angesäuert. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (26 g, Ausbeute: 45%) aus Diisopropylether kristallisiert.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 5.71 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.65 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 54
- 7-Methoxybenzofuran
- Eine Suspension von 7-Methoxy-2-benzofurancarbonsäure (23 g, 120 mMol) und Kupfer (Pulver, 5,8 g, 92 mMol) in Chinolin (70 ml) wurde 12 unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Unlösliche wurde abfiltriert, das Filtrat wurde in Wasser gegossen und durch den Zusatz von 2 M Salzsäure angesäuert. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (8,0 g, Ausbeute 46%) gereinigt.
1H NMR (CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 7.12–7.22 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 55
- 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran
- Einer Lösung von 7-Methoxybenzofuran 88,0 g, 54 mMol) in Essigsäure (55 ml) wurde 10% Palladiumkohle (3,9 g, 49% Hydrat) zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zum Entfernen des Katalysators filtriert und anschließend wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Feststoff wurde durch den Zusatz von 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und das organische Material wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Erhalten der Titelverbindung (7,2 g, Ausbeute: 90%) abdestilliert; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 3.17 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.65–6.72 (1H, m), 6.72–6.78 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 56
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-5-benzofuranaldehyd
- N,N-Dimethylformamid (8,0 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Phosphoroxychlorid (8,0 ml, 86 mMol) zugesetzt. Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran (6,7 g, 44 mMol) in N,N-Dimethylformamid (26 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Wasser gegossen. Die Lösung wurde durch den Zusatz von 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und anschließend mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 5:2) unter Erhalten der Titelverbindung (3,5 g, Ausbeute 44%) gereinigt.
1H NMR (CDCl3) δ 3.32 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.77 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.82 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 57
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Einer Suspension von 2,3-Dihydro-7-methoxy-5-benzofuranaldehyd (3,5 g, 20 mMol) und Isopropyltriphenylphosphoniumiodid (10 g, 24 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 1,1 g, 28 mMol) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,0 g, Ausbeute 50%) gereinigt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.86–1.88 (6H, m), 3.22. (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 58
- 3-Iod-5-methoxy-4-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]benzaldehyd
- Eine Suspension von 5-Iodvanillin (20 g, 72 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (13 g, 140 mMol) und Kaliumcarbonat (20 g, 140 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 6 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (22 g, Ausbeute 93%) gereinigt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.01 (1H, s), 5.17 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.83 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 59
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-3,3-dimethyl-5-benzofuranaldehyd
- Eine Suspension von 3-Iod-5-methoxy-4-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]benzaldehyd (22 g, 66 mMol), Palladium(II)-acetat (0,60 g, 27 mMol), Kaliumcarbonat (9,0 g, 65 mMol), Natriumformat (4,3 g, 63 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (18 g, 55 mMol) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) wurde 2,5 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 2:1) unter Erhalten der Titelverbindung (7,7 g, Ausbeute 57%) gereinigt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.31–7.32 (2H, m), 9.84 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 60
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-7-methoxy-3,3-dimethyl-5-benzofuranaldehyd und Isopropyltriphenylphosphoniumiodid durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 57 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 59%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, s), 1.87–1.89 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 61
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranmethanol
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (7,5 g, 36 mMol) und Natriumborhydrid (0,72 g, 19 mMol) in Methanol (60 ml) wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt. Die Lösung wurde durch die Zugabe von 1 M Salzsäure angesäuert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1 gefolgt von 2:1) unter Erhalten der Titelverbindung (5,8 g, Ausbeute 77%) gereinigt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.20 (1H, br), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.76 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 62
- [(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)methyl]triphenylphosphoniumbromid
- Einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranmethanol (5,8 g, 28 mMol) in Diethylether (90 ml) wurde Phosphortribromid (0,90 ml, 9,5 mMol) tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die Lösung des sich ergebenden Rückstands (7,2 g) und Triphenylphosphin (7,5 g, 29 mMol) in Toluol (70 ml) wurde 10 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (12 g, Ausbeute: 84%) mit Diethylether gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.49 (3H, s), 5.33 (2H, d, J = 13.6 Hz), 6.50 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.59–7.81 (15H, m). - BEZUGSBEISPIEL 63
- 5-(2-Ethyl-1-butenyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethylbenzofuran
- Einer Suspension von [(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)methyl]triphenylphosphoniumbromid (5,6 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1,3 g, 11 mMol) bei 0°C zugesetzt. 3-Pentanon (2,2 ml, 21 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Wasser gegossen. Die Lösung wurde durch Zusatz von 1 M Salzsäure angesäuert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,4 g, Ausbeute 87%) gereinigt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 1.51 (6H, s), 2.12–2.34 (4H, m), 3.02 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.64 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 64
- 2,3-Dihydro-5-benzofurancarbonsäurenitril
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-5-benzofuranaldehyd (5,00 g, 33,7 mMol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (3,52 g, 50,6 mMol) in Ameisensäure (70 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und unter Isolieren der ausgefallenen Kristalle mit Kaliumhydroxid neutralisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst, über Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (3,03 g, Ausbeute: 62%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 69–70°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8. 1.0 Hz), 7.42–7.46 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 65
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofurancarbonsäurenitril
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (8,40 g, 40,7 mMol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (4,25 g, 61,1 mMol) in Ameisensäure (100 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und unter Isolieren der ausgefallenen Kristalle mit Kaliumhydroxid neutralisiert. Die sich ergebenden Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (6,73 g, Ausbeute 81%) gereinigt; Schmelzpunkt 73–74°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 3.07 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.00 (1H, br s), 7.12 (1H, br s). - BEZUGSBEISPIEL 66
- 4-(Phenylthio)benzonitril
- Einer Lösung von 4-Fluorbenzonitril (5,00 g, 41,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Thiophenol (4,55 g, 41,3 mMol) und Kaliumcarbonat (5,71 g, 41,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Tage bei 150°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan gefolgt von Hexan/Ethylacetat, 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (6,03 g, Ausbeute 69%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 7.15–7.20 (2H, m), 7.42–7.55 (7H, m). - REFERENZBEISPIEL 67
- 4-(1-Methylethyl)benzonitril
- Die Titelverbindung wurde unter Einsetzen von 4-(1-Methylethyl)benzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 77%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89–3.03 (1H, m), 7.00 (2H, ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz), 7.12 (2H, ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 68
- 5-Methyl-2-thiophencarbonsäurenitril
- Die Titelverbindung wurde unter Einsetzen von 5-Methyl-2-thiophenaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 60%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 69
- 4-(Trifluormethoxy)benzonitril
- Die Titelverbindung wurde unter Einsetzen von 4-(Trifluormethoxy)benzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 71%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 70
- 3,5-Dichlor-4-pyridinaldehyd
- Einer Lösung von Diisopropylamin (24,9 ml, 177 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde eine 1,6 M n-Butyllithium/Hexanlösung (116 ml, 186 mMol) tropfenweise bei –78°C während 20 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt und anschließend wurde eine Lösung von 3,5-Dichlorpyridin (25,0 g, 169 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise während 15 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten weitergerührt. Dem Gemisch wurde N,N-Dimethylformamid (18,3 ml, 237 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine Lösung von konz. Salzsäure (60 ml) in Wasser (400 ml) gegossen und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und das organische Material wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (7,96 g, Ausbeute 27%) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (2H, s), 10.46 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 71
- 3,5-Dichlor-4-pyridincarbonsäurenitril
- Die Titelverbindung wurde unter Einsetzen von 3,5-Dichlor-4-pyridinaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 64 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 86%, Schmelzpunkt 114–115°.
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 72
- 3-Methyl-2-thiophencarbonsäurenitril
- Die Titelverbindung wurde unter Einsetzen von 3-Methyl-2-thiophenaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 59%.
1H NMR (CDCl3) δ 2.55 (3H, d, J = 1.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 73
- 4-(Methylsulfinyl)benzonitril
- Einer Mischlösung von 4-(Methylthio)benzonitril (5,00 g, 33,5 mMol) in Methanol (200 ml), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (50 ml) wurde Natriummetaperiodat (7,89 g, 36,9 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (4,39 g, Ausbeute: 79%) an der Luft getrocknet; Schmelzpunkt: 87–90°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.81 (3H, s), 7.89 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.07 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 74
- 4-(Methylsulfonyl)benzonitril
- Einer Lösung von 4-(Methylthio)benzonitril (5,00 g, 33,5 mMol) in Dichlormethan (150 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (15,0 g, 73,7 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und 5 Stunden weiter bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 2 M wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Mischlösung von Natriumhydroxid, Natriumthiosulfat und Natriumiodid und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (4,53 g, Ausbeute: 75%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 142–144°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.10 (3H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 75
- 3,4,5-Trimethoxybenzonitril
- Die Titelverbindung wurde unter Einsetzen von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt: 93–94°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.89 (6H, s), 3.91 (3H, s), 6.87 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 76
- 2,2'-Bipyridyl-1-oxid
- Einer Lösung von 2,2'-Bipyridyl (25,0 g, 160 mMol) in Chloroform (400 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (38,4 g, 160 mMol) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der basi schen Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (16,1 g, Ausbeute: 58%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 58–60°C.
1H NMR (CDCl3) δ 7.45–7.52 (3H, m), 7.89–7.98 (1H, m), 8.09–8.14 (1H, m), 8.35–8.39 (1H, m), 8.73–8.78 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 77
- 1-[2,2'-Bipyridin]-6-yl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid
- Einer Lösung von 6-Chlornicotinamid (4,70 g, 30,0 mMol) und 2,2'-Bipyridyl-1-oxid (10,3 g, 60,0 mMol) in Xylol (90 ml) und Essigsäure (18 ml) wurde 25%ige Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (12 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (3,20 g, Ausbeute: 36%) an der Luft getrocknet.
1H NMR (CDCl3) δ 6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.39–7.66 (3H, m), 7.83–8.03 (3H, m), 8.14–8.51 (3H, m), 8.68–8.75 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 78
- 1-[2,2'-Bipyridin]-6-yl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonsäurenitril
- Einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (2,04 ml, 26,4 mMol) in Acetonitril (30 ml) wurde Oxalylchlorid (2,09 ml, 24,0 mMol) tropfenweise unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. 1-[2,2'-Bipyridin]-6-yl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid (3,50 g, 12,0 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt, Triethylamin (7,36 ml, 52,8 mMol) wurde dem Gemisch tropfenweise unter Kühlen in Eis zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden isoliert und in Chloroform gelöst. Dieses wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,06 g, Ausbeute: 63%) mit Diethylether gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 6.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 7.4, 4.8, 1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.99 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.8, 0.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 79
- 1,6-Dihydro-1-(8-methyl-2-chinolinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäurenitril
- Einer Lösung von 6-Chlornicotinamid (5,90 g, 37,7 mMol) und 8-Methylchinolin-1-oxid (9,00 g, 56,5 mMol) in Xylol (90 ml) und Essigsäure (18 ml) wurde 25%ige Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (12 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden isoliert und unter Erhalten von 1,6-Dihydro-1-(8-methyl-2-chinolinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid (9,03 g, Ausbeute: 86%) an der Luft getrocknet.
- Einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (7,48 ml, 96,6 mMol) in Acetonitril (200 ml) wurde Oxalylchlorid anschließend unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 1,6-Dihydro-1-(8-methyl-2-chinolinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid (9,00 g, 32,2 mMol) zugesetzt und anschließend wurde dem Gemisch unter Kühlen mit Eis tropfenweise Triethylamin (26,9 ml, 193 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und abdestilliert und der Rückstand wurde in wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 2:1) unterzogen und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (2,04 g, Ausbeute: 25%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 269–271°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 9.6, 0.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.6 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 80
- 1,6-Dihydro-1-(4-methyl-2-pyridinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid
- Einer Lösung von 6-Chlornicotinamid (6,68 g, 42,7 mMol) und 4-Methylpyridin-1-oxid (9,32 g, 85,4 mMol) in Xylol (120 ml) und Essigsäure (25 ml) wurde 25%ige Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (5,14 g, Ausbeute: 56%) an der Luft getrocknet.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.36–7.40 (1H, m), 7.61–7.62 (1H, m), 7.86 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 81
- 1,6-Dihydro-1-(4-methyl-2-pyridinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäurenitril
- Einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (2,30 ml, 29,7 mMol) in Acetonitril (70 ml) wurde Oxalylchlorid (2,36 ml, 27,0 mMol) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 1,6-Dihydro-1-(4-methyl-2-pyridinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid (2,88 g, 13,5 mMol) zugesetzt, dem Gemisch wurde unter Kühlen mit Eis tropfenweise Triethylamin (4,14 ml, 29,7 mMol) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und abdestilliert und der Rückstand wurde in wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (He xan/Ethylacetat, 2:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (2,02 g, Ausbeute: 71%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 166–168°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 9.4, 0.8 Hz), 7.20–7.24 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.71–7.73 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 82
- 2-Chlorcyclopentanon
- Einer Lösung von Cyclopentanon (84,1 g, 1,00 Mol) und N-Chlorsuccinimid (134 g, 1,00 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (250 ml) wurde 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (1,64 g, 0,10 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Bestrahlung mit Licht gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (59,2 g, Ausbeute: 50%) unter verringertem Druck destilliert; Siedepunkt: 80–86°C/1,7 kPa (13 mmHg).
1H NMR (CDCl3) δ 1.84–2.72 (6H, m), 4.12 (1H, t, J = 6.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 83
- 2-(2-Methoxyphenoxy)cyclopentanon
- Einer Lösung von Guajakol (31,0 g, 250 mMol) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) (12,0 g, 300 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 2-Chlorcyclopentanon (59,2 g, 499 mMol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde dem Gemisch tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C weitergerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 4:1) unter Erhalten der Titelverbindung (28,4 g, Ausbeute: 55%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.62–2.51 (6H, m), 3.86 (3H, s), 4.61 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84–7.04 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 84
- 1-Methoxy-2-[(2-methylencyclopentyl)oxy]benzol
- Einer Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (103 g, 289 mMol) in Tetrahydrofuran (600 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (30,9 g, 275 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 2-(2-Methoxyphenoxy)cyclopentanon (28,4 g, 138 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde weiter bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (22,4 g, Ausbeute: 79%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.60–2.55 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.89–4.93 (1H, m), 5.07–5.17 (2H, m), 6.83–7.00 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 85
- 2-(1-Cyclopenten-1-ylmethyl)-6-methoxyphenol
- 1-Methoxy-2-[(2-methylencyclopentyl)oxy]benzol (22,4 g, 110 mMol) wurde in N,N-Diethylanilin (30 ml) gelöst und 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 180°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 2 M Salzsäure vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1) unter Erhalten der Titelverbindung (19,3 g, Ausbeute: 86%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.78–1.94 (2H, m), 2.24–2.36 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.30–5.32 (1H, m), 5.68 (1H, s), 6.70–6.83 (3H, m). - BEZUGSBEISPIEL 86
- 7-Methoxyspiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclopentan]
- Einer Lösung von 2-(1-Cyclopenten-1-ylmethyl)-6-methoxyphenol (22,4 g, 110 mMol) in Methanol (200 ml) wurde tropfenweise konz. Schwefelsäure (20 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck destilliert und der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 50:1) unter Erhalten der Titelverbindung (17,0 g, 88%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.67–2.21 (8H, m), 3.19 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.70–6.80 (3H, m). - BEZUGSBEISPIEL 87
- 7-Methoxyspiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclopentan]-5-aldehyd
- Phosphoroxychlorid (15,5 ml, 166 mMol) wurde tropfenweise N,N-Dimethylformamid (6,44 ml, 166 mMol) zugesetzt, eine Lösung von 7-Methoxyspiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclopentan] (17,0 g, 83,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 6 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (11,0 g, Ausbeute: 57%) aus Diethylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 54°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.70–2.26 (8H, m), 3.26 (2H, s), 3.93, (3H, s), 7.31–7.34 (2H, m), 9.80 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 88
- 7-Methoxy-5-(2-methyl-1-propenyl)spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclopentan]
- Einer Suspension von 7-Methoxyspiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclopentan]-5-aldehyd (10,5 g, 45,2 mMol) und Isopropyltriphenylphosphoniumiodid (31,4 g, 72,6 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) (3,26 g, 81,4 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (11,0 g, 94%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.54–2.20 (14H, s), 3.17 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 89
- 2-Brom-3-pentanon
- Einer Lösung von 3-Pentanon (172 g, 2,00 Mol) in Methanol (500 ml) wurde tropfenweise Brom (51,1 ml, 1,00 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (72,3 g, Ausbeute: 44%) unter verringertem Druck destilliert; Siedepunkt: 65°C/3,3 kPa (25 mmHg).
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 2.87 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 4.42 (1H, q, J = 7.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 90
- 2-(2-Methoxyphenoxy)-3-pentanon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Brom-3-pentanon durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 83 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.59 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 2.75 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.62 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.75–6.99 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 91
- 1-Methoxy-2-(1-methyl-2-methylenbutoxy)benzol
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Methoxyphenoxy)-3-pentanon durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 84 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 79%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.6 Hz), 2.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.88 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.07–5.08 (1H, m), 6.78–6.91 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 92
- 2-(2-Ethyl-2-butenyl)-6-methoxyphenol
- Die Titelverbindung wurde aus 1-Methoxy-2-(1-methyl-2-methylenbutoxy)benzol durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 85 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 97%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.68 (1H, s), 6.69–6.83 (3H, m). - BEZUGSBEISPIEL 93
- 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Ethyl-2-butenyl)-6-methoxyphenol durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 86 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 86%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (4H, q, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.71–6.78 (3H, m). - BEZUGSBEISPIEL 94
- 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxy-5-benzofuranaldehyd
- Die Titelverbindung wurde aus 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 87 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 59%, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (4H, q, J = 7.4 Hz), 3.08 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.30 (1H, br s), 7.31 (1H, br s), 9.79 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 95
- 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxy-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- Die Titelverbindung wurde aus 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxy-5-benzofuranaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 88 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (4H, q, J = 7.4 Hz), 1.87 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.64 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 96
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-α,α,2,2-tetramethyl-5-benzofuranethanamin
- Ein Gemisch aus 3-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2,2-dimethylpropionsäure (5,0 g, 18 mMol), Diphenylphosphorylazid (5,6 g, 20 mMol) und Triethylamin (2,8 ml, 20 mMol) in Toluol (100 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. 6 M Salzsäure (30 ml) wurde dem sich ergebenden Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zusatz von 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und anschließend wurde das organische Material mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Erhalten der Titelverbindung (3,6 g, Ausbeute: 80%) abdestilliert; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.58 (2H, s), 3.02 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 97
- 6-Chlor-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-3-pyridincarbonsäureamid
- Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-7-methoxy-α,α,2,2-tetramethyl-5-benzofuranethanamin (3,7 g, 15 mMol), 6-Chlornicotinoylchlorid-hydrochlorid (3,9 g, 18 mMol), Natriumhydrogencarbonat (4,7 g, 56 mMol), Tetrahydrofuran (30 ml), Toluol (60 ml) und Wasser (30 ml) wurde 14,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (4,9 g, Ausbeute: 86%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 118–119°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.97 (2H, s), 3.04 (2H, s), 3.73 (3H, s), 5.72 (1H, br), 6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 98
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-1,6-dihydro-1-(6-methyl-2-chinolinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid
- Eine Lösung von 6-Chlor-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-3-pyridincarbonsäureamid (1,5 g, 3,9 mMol), 6-Methylchinolin-1-oxid (3,9 g, 24 mMol), 25%iger Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (1,6 ml) und Essigsäure (2,4 ml) in Toluol (13 ml) wurde 19,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde durch Zusatz von 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisiert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Chloroform/Ethylacetat, 1:1:1 gefolgt von 1:1:2) unter Erhalten der Titelverbindung (1,2 g, Ausbeute: 59%) aus Hexan-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 192–193°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (12H, s), 2.57 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.03 (2H, s), 3.75 (3H, s), 5.60 (1H, br s), 6.54 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.58–7.70 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 99
- 5-(3-Cyanphenyl)-1H-tetrazol-1-essigsäuremethylester
- 3-(1H-Tetrazol-5-yl)benzonitril (1,77 g, 10 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst. Natriumcarbonat (1,65 g, 12 mMol) und Methylbromacetat (1,84 g, 12 mMol) wurden dem Gemisch unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und die angestrebte Fraktion wurde unter Einengen gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (1,98 g, Ausbeute: 81%) aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 67–69°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.5–8.6 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 100
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-nitroethenyl)benzofuran
- Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (17,5 g, 84,9 mMol) und Ammoniumacetat (4,36 g, 56,6 mMol) in Nitromethan (85 ml) wurde 1,5 Stunden bei 100–105°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (17,1 g, Ausbeute: 81%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 154–156°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 3.08 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.6 Hz). - Bezugsbeispiel 101
- N-[2-2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)ethyl]benzamid
- Einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-nitroethenyl)benzofuran (16,3 g, 65,4 mMol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (7,44 g, 0,196 Mol) in Portionen zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis abgekühlt, mit Hyflo Super-Cell (Handelsname) (37 g) vereinigt und es wurde tropfenweise Ethylacetat (100 ml) zugesetzt, gefolgt von Wasser (15 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, filtriert und unter verringertem Druck unter Erhalten eines 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranethanamin enthaltenden Gemisches (12,9 g) eingeengt. 2,22 g dieses Materials wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Eine Lösung von Natriumcarbonat (1,38 g, 13,0 mMol) in Wasser (10 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und anschließend wurde dem Gemisch tropfenweise Benzoylchlorid (1,28 ml, 11,0 mMol) unter Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (929 mg, Ausbeute: 25%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 137–138°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.01 (2H, s), 3.61–3.75 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.08–6.22 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.35–7.55 (3H, m), 7.67–7.75 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 102
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-nitro-1-propenyl)benzofuran
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (20,0 g, 97,0 mMol), Nitroethan (7,70 ml, 107 mMol), Piperidin (2,00 ml, 20,2 mMol) und Essigsäure (5,60 ml, 97,8 mMol) in Toluol (37 ml) wurde unter Verwenden eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (20,9 g, Ausbeute: 82%) aus Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 120–121°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.08 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 103
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-α,2,2-trimethyl-5-benzofuranethanamin
- Einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-nitro-1-propenyl)benzofuran (10,9 g, 41,4 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (3,35 g, 88,3 mMol) bei 0°C in Portionen zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt, Wasser wurde in Portionen zugesetzt und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Erhalten der Titelverbindung (9,00 g, Ausbeute: 92%) unter verringertem Druck abdestilliert; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 (6H, s), 2.40 (1H, dd, J = 13.2, 8.4 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 3.01 (2H, s), 3.07–3.17 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.59 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 104
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1-methylethyl]benzamid
- Einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-α,2,2-trimethyl-5-benzofuranethanamin (3,00 g, 12,7 mMol) und Triethylamin (2,10 ml, 15,1 mMol) in Tetrahydrofuran (50,0 ml) und Ethylacetat (50,0 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Benzoylchlorid (1,50 ml, 12,9 mMol) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,94 g, Ausbeute: 45%) aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 141–142°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (6H, s), 2.76 (1H, dd, J = 13.4, 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.8, 5.6 Hz), 3.00 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.34–4.48 (1H, m), 5.93 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.37–7.53 (3H, m), 7.71 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 105
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1-methylethyl]-4-pyridincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-7-methoxy-α,2,2-trimethyl-5-benzofuranethanamin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 97 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt 159–160°C (Ethylacetat-Diisopropylether)
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (6H, s), 2.71–2.93 (2H, m), 3.00 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.34–4.47 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.56 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.52–7.55 (2H, m), 8.71–8.74 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 106
- (2-Benzoylamino)-3-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-propensäuremethylester
- Eine Suspension von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (12,8 g, 62,1 mMol), Hippursäure (12,1, g, 68,1 mMol) und Natriumacetat (5,60 g, 68,3 mMol) in Acetanhydrid (65 ml) wurde 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether vereinigt und die Kristalle wurden unter Erhalten eines 4-[(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)methylen]-2-phenyl-5(4H)-oxazolon enthaltenden Gemisches (16,9 g) durch Filtration isoliert. Die Mutterlauge wurde erneut eingeengt und die Kristalle wurden unter Erhalten desselben Gemisches (3,72 g) mit Diisopropylether gewaschen. Diese wurden in Methanol (100 ml) suspendiert. Natriumcarbonat (0,20 g, 1,9 mMol) wurde der Suspension zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, die organische Schicht wurde gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diisopropylether unter Erhalten der Titelverbindung (10,5 g, Ausbeute: 44%) kristallisiert; Schmelzpunkt: 184–186°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.00 (2H, s), 7.43–7.64 (4H, m), 7.67 (1H, br s), 7.86–7.95 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 107
- α-(Benzoylamino)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranpropansäuremethylester
- Einer Lösung von (2-Benzoylamino)-3-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-propensäuremethylester (11,5 g, 30,2 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (50% Hydrat) (1,2 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (10,1 g, Ausbeute: 87%) mit Diisopropylether gewaschen; Schmelzpunkt: 160–162°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.98 (2H, s), 3.15 (1H, dd, J = 13.9, 5.1 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.04 (1H, dt, J = 7.5, 5.5 Hz), 6.48 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.59 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 7.36–7.57 (3H, m), 7.71–7.79 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 108
- 2-Amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäuremethylester
- Einer Lösung von Methyl-5-iodanthranilat (2,87 g, 10,0 mMol) und Triethylamin (4,2 ml, 30 mMol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethankomplex (82 mg, 0,10 mMol) zugesetzt und 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (3,7 ml, 25 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 14 Stunden bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, durch Kieselgel filtriert (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,45 g, Ausbeute: 52%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 110–112°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 3.86 (3H, s), 5.96 (2H, br s), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 109
- 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäureethylester
- Einer Lösung von Ethyl-4-iodbenzoat (2,76 g, 10,0 mMol) und Triethylamin (4,2 ml, 30 mMol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethankomplex (82 mg, 0,10 mMol) zugesetzt und 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (3,2 ml, 22 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 14 Stunden bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre und 3 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat-Kieselgel getrocknet (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,26 g, Ausbeute: 82%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 20:1) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 110
- β-(Benzoylamino)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranpropanol
- Einer Suspension von α-(Benzoylamino)-3-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranpropansäuremethylester (3,84 g, 10,0 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Natriumborhydrid (90%) (1,26 g, 30 mMol) zugesetzt. Methanol (5 ml) wurde dem sich ergebenden Gemisch während 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß tropfenweise zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, vereinigte mit Wasser und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,65 g, Ausbeute: 75%) aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 155–158°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, s), 3.66–3.87 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.20–4.38 (1H, m), 6.37–6.48 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.35–7.55 (3H, m), 7.65–7.73 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 111
- 2-(Benzoylamino)-3-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)propylacetat
- Einer Suspension von β-(Benzoylamino)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranpropanol (3,13 g, 8,81 mMol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (108 mg, 0,884 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Triethylamin (1,84 ml, 13,2 mMol) und Acetanhydrid (1,16 ml, 12,3 mMol) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (3,26 g, Ausbeute: 93%) aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 141–142°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.7, 8.3 Hz), 2.93–3.05 (1H, m), 3.00 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.1 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.4, 6.2 Hz), 4.47–4.64 (1H, m), 6.43 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.38–7.57 (3H, m), 7.70–7.78 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 112
- N-[3'-(1,2,3,4,8,9-Hexahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]-isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 10 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 84%, Schmelzpunkt: 162–165°C (Ethylacetat-Hexan) erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.85 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.47 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.56 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.87 (3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.15–7.66 (9H, m). - BEZUGSBEISPIEL 113
- 3-Cyan-N-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)benzamid
- Ein Gemisch aus 3-Cyanbenzoesäure (2,71 g, 18,4 mMol) und Thionylchlorid (10 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Toluol vereinigt und erneut unter verringertem Druck eingeengt. Eine Suspension von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (2,50 g, 15,3 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Eis gekühlt. Anschließend wurde der Suspension Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (1,34 g, 36,7 mMol), gefolgt von dem zuvor hergestellten konzentrierten Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,45 g, 11%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert. Die Mutterlauge wurde eingeengt, der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol, 19:1) unterzogen und anschließend unter Erhalten weiterer Titelverbindung (0,66 g, Ausbeute: 15%) aus Ethylacetat-Hexan unkristallisiert; Schmelzpunkt: 242–244°.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6) δ 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.58 (2H, s), 10.24 (1H, br s). - BEZUGSBEISPIEL 114
- 3-Cyan-N-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)benzamid
- Eine Suspension von 3-Cyan-N-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)benzamid (1,06 g, 3,78 mMol) und m-Chlorperbenzoesäure (70%) (2,80 g, 11,3 mMol) in Ethylacetat (20 ml) wurde 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und wäßriger Natriumthiosulfatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa schen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 49:1 bis 23:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,88 g, Ausbeute: 79%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 234–235°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6) δ 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (2H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.47 (1H, s), 10.16 (1H, br s). - BEZUGSBEISPIEL 115
- 1-(7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol
- Eine Lösung von 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (30,0 g, 0,136 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Eis gekühlt. Hierzu wurde die Suspension des aus 2-Brompropan (25,1 g, 0,204 Mol) und Magnesium (4,97 g, 0,204 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) hergestellten Grignardreagenzes zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (29,8 g, Ausbeute: 83%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 100–101°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (6H, s), 1.77 (1H, d, J = 6.6 Hz), 1.80–1.99 (1H, m), 3.00 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz), 6.70 (2H, s). - BEZUGSBEISPIEL 116
- 1-Ethoxy-2-(2-methyl-2-propenyloxy)benzol
- Eine Suspension von 2-Ethoxyphenol (5,00 g, 36,2 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (3,93 ml, 39,8 mMol), Kaliumcarbonat (5,75 g, 41,6 mMol) und Kaliumiodid (0,60 g, 3,62 mMol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 1,5 Stunden bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, vereinigte mit Wasser und extrahierte anschließend mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (5,90 g, Ausbeute: 85%) unter verringertem Druck eingeengt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.97 (1H, s), 5.10 (1H, s), 6.88–6.91 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 117
- 2-Ethoxy-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol
- Eine Lösung von 1-Ethoxy-2-(2-methyl-2-propenyloxy)benzol (5,80 g, 30,2 mMol) in N,N-Diethylanilin (12 ml) wurde 3,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 205°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, kühlte mit Eis, vereinigte mit 2 M Salzsäure (39 ml) und extrahierte anschließend mit Raumtemperatur. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (5,60 g, Ausbeute: 97%) unter verringertem Druck eingeengt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 (3H, s), 3.36 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, s), 4.80 (1H, s), 6.65–6.79 (3H, m). - BEZUGSBEISPIEL 118
- 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran
- Einer Lösung von 2-Ethoxy-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol (5,50 g, 28,6 mMol) in Toluol (30 ml) wurde Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (3,99 ml, 31,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Man ließ die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, vereinigte mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (30 ml) und extrahierte anschließend mit Hexan. Der Extrakt wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Erhalten der Titelverbindung (2,90 g, Ausbeute: 53%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (6H, s), 3.02 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.71–6.78 (3H, m). - BEZUGSBEISPIEL 119
- 5-Brom-7-ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran
- Eine Lösung von 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran (10,0 g, 52,0 mMol) in Toluol (50 ml) wurde auf –40°C abgekühlt und Brom (8,72 g, 54,6 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung vereinigt und anschließend mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 19:1) unter Erhalten der Titelverbindung (13,6 g, Ausbeute: 96%) unterzogen; Schmelzpunkt: 55–58°C (Pentan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50 (6H, s), 3.00 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.83–6.85 (1H, m), 6.86–6.88 (1H, m). - BEZUGSBEISPIEL 120
- 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-2-propenyl)benzofuran
- Eine Lösung von 5-Brom-7-ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran (3,60 g, 13,3 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –78°C gekühlt, eine 1,57 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (9,30 ml, 14,6 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Hierzu wurde Kupfer(I)-iodid (1,39 g, 7,32 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Eiskühlen gerührt. Nach dem Kühlen des Gemisches auf –40°C wurde 3-Chlor-2-methyl-1-propen (1,44 ml, 14,6 mMol) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Eiskühlen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 19:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,34 g, Ausbeute: 71%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50 (6H, s), 1.68 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.22 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (1H, s), 4.78 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.58 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 121
- 3-Cyan-N-methylbenzolsulfonamid
- Einer Suspension von Methylamin-hydrochlorid (1,67 g, 24,8 mMol) in Pyridin (6 ml) wurde 3-Cyanbenzolsulfonylchlorid (5,00 g, 24,8 mMol) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (4,49 g, Ausbeute: 92%) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt.
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1H, br), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.5 Hz). - BEZUG 122
- N-[3-[[(3-Cyanphenylsulfonyl)]amino]phenyl]acetamid
- Einer Lösung von 3'-Aminoacetanilid (745 mg, 4,96 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Triethylamin (0,76 ml, 5,46 mMol) und 3-Cyanbenzolsulfonylchlorid (1,00 g, 4,96 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. In das Reaktionsgemisch wurde Wasser gegossen und anschließend wurde es zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1:1 gefolgt von 1:2) unter Erhalten der Titelverbindung (1,39 g, Ausbeute: 89%) als Kristalle unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 6.97–7.03 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51–7.64 (2H, m), 7.73–7.81 (2H, m), 7.96–8.10 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 123
- 2-[[(3-Cyanphenylsulfonyl]amino]acetamid
- Einer Lösung von 3-Cyanbenzolsulfonylchlorid (538 mg, 2,67 mMol) in Pyridin (3 ml) wurde Glycinamid-hydrochlorid (301 mg, 2,67 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur, 2 Stunden bei 60°C und 4 Stunden bei 90°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (180 mg, Ausbeute: 28%) als Kristalle unter verringertem Druck eingeengt.
1H NMR (CDCl3) δ 3.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1H, br s), 7.00 (1H, br s), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.4. Hz), 8.14 (1H, t, J = 1.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 124
- 3-Cyan-N-(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)benzolsulfonamid
- Einer Lösung von 3-Aminohexahydro-2H-azepin-2-on (305 mg, 2,38 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) und 3-Cyanbenzolsulfonylchlorid (400 mg, 1,98 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylether wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalten der Titelverbindung (360 mg, Ausbeute: 62%) als Kristalle mit Wasser und Diisopropylether gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.34–1.90 (4H, m), 2.02–2.16 (2H, m), 3.11–3.25 (2H, m), 3.87–3.92 (1H, m), 5.99 (1H, br s), 6.25 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.4 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 8.4, 1.6, 1.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.6, 1.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 125
- 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranacetonitril
- Kalium-tert-butoxid (11,8 g, 105 mMol) wurde in Dimethoxyethan (75 ml) suspendiert und auf eine Temperatur von höchstens –70°C gekühlt. Anschließend wurde dem Gemisch Toluolsulfonylmethylisocyanid (10,2 g, 52,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei einer Temperatur von höchstens –70°C 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd (10,4 g, 50 mMol) in Dimethoxyethan (25 ml) wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise 10 Minuten zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von höchstens –70°C wurde das Gemisch mit Methanol (75 ml) vereinigt, auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weiter 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und Eiswasser wurde in den Rückstand gegossen, der anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Diethylether wurde in den Rückstand gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (6,85 g, Ausbeute: 63%) getrocknet.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.74 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 126
- 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropannitril
- 60%iges Natriumhydrid in Öl (2,92 g, 73 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (75 ml) suspendiert und 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranacetonitril (7,95 g, 36,5 mMol) wurde unter Kühlen in Eis in Portionen hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und Iodmethan (13 g, 92 mMol) wurde unter Kühlen in Eis erneut während 5 Minuten zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kiesegel unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat (5:1) eluiert wurde, und die gewünschte Fraktion wurde unter Ergeben der Titelverbindung (8,6 g, Ausbeute 96%) gesammelt und eingeengt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 1.71 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.87 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 127
- 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropanamid
- 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropannitril (8,6 g, 35 mMol) wurde in Methanol (105 ml) gelöst. 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (52 ml) und 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (7,94 ml) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (7,73 g, Ausbeute: 84%) kristallisiert; Schmelzpunkt: 112–113°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (6H, s), 1.56 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.87 (3H, s), 5.30 (1H, br), 5.45 (1H, br), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 128
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropyl]benzamid
- Einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,285 g, 7,5 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde im Stickstoffstrom 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropanamid (0,791 g, 3 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weiter 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit Eis mit Ethylacetat (15 ml) vereinigt, 30 Minuten gerührt und mit Eiswasser (15 ml) vereinigt. Das Unlösliche wurde mit Celite entfernt und das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Pyridin (0,73 ml, 9 mMol) und Benzoylchlorid (0,53 ml, 4,5 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (20 ml) vereinigt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kiesegel unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, und die gewünschte Fraktion wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,572 g, Ausbeute 53%) gesammelt und eingeengt, die anschließend aus Diethylether/Hexan (1:1) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt: 109–110°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80 (1H, br), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.3–7.7 (5H, m). - BEZUGSBEISPIEL 129
- 3-Cyan-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropyl]benzamid
- Einer Suspension von Lithiumaluminium (0,475 g, 12,5 mMol) in Tetrahydrofuran (33 ml) wurde im Stickstoffstrom 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropanamid (1,32 g, 5 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weiter 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (25 ml) unter Kühlen in Eis vereinigt, 30 Minuten gerührt und mit Eiswasser (15 ml) vereinigt. Das Unlösliche wurde mittels Celite entfernt und das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, einer Lösung eines aktivierten Esters zugefügt, der durch 30 Minuten Rühren von 3-Cyanbenzoesäure (0,883 g, 6 mMol) und N,N'-Carbonyldiimidazol (0,892 g, 5,5 mMol) bei Raumtemperatur hergestellt worden war, und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (33 ml) vereinigt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kiesegel unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und die gewünschte Fraktion wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,955 g, Ausbeute 50%) gesammelt und unter verringertem Druck eingeengt; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.06 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80 (1H, br), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.4–8.0 (4H, m). - BEZUGSBEISPIEL 130
- [[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)-2-methylpropyl]amino]oxoessigsäureetherester
- Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,285 g, 7,5 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde im Stickstoffstrom 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropanamid (0,791 g, 3 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weiter 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter Kühlen in Eis mit Ethylacetat (15 ml) vereinigt, 30 Minuten gerührt, mit Eiswasser (15 ml) vereinigt, das Unlösliche wurde mittels Celite entfernt und das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Pyridin (0,73 ml, 9 mMol) und Ethylchlorglyoxylat (0,615 g, 4,5 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (20 ml) vereinigt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kiesegel unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, und die gewünschte Fraktion wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,51 g, Ausbeute 49%) gesammelt und eingeengt; Öl.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.48 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.69 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, br). - BEZUGSBEISPIEL 131
- 3-Brom-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranylyl)-2-methylpropyl]benzamid
- Einer Lösung von 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropanamid (1,00 g, 3,80 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (80%) (0,36 g, 7,6 mMol) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, Hyflo Super-Cell (Handelsname) (1,5 g) wurde hinzugesetzt, Ethylacetat (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden langsam tropfenweise hinzugesetzt und Ethylacetat wurde zum Suspendieren zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert und unter Erhalten von 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropanamin unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst und Triethylamin (0,64 ml, 4,6 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Eis gekühlt, 3-Brombenzoylchlorid (0,55 ml, 4,2 mMol) wurde tropfenweise hinzugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Diisopropylether unter Erhalten der Titelverbindung (1,41 g, Ausbeute: 86%) kristallisiert; Schmelzpunkt: 157–163°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 5.65–5.80 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.21–7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 132
- (4-Iodphenyl)carbaminsäurephenylmethylester
- Einer Lösung von 4-Iodanilin (4,38 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (2,65 g, 25,0 mMol) in Wasser (15 ml) zugesetzt, Benzylchlorformat (3,1 ml, 22 mMol) wurde tropfenweise unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (4,71 g, Ausbeute: 67%) aus Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 132–134°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 5.20 (2H, s), 6.64 (1H, br s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33–7.45 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 133
- [4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]carbaminsäurephenylmethylester
- Einer Lösung von (4-Iodphenyl)carbaminsäurephenylmethylester (6,50 g, 18,4 mMol) und Triethylamin (7,7 ml, 55 mMol) in 1,4-Dioxan (35 ml) wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethankomplex (150 mg, 0,184 mMol) zugesetzt und 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (5,9 ml, 41 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 2,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat-Kieselgel getrocknet (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (5,47 g, Ausbeute: 84%) der Säulenchromatographie an Kiesegel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 4:1) unterzogen; Öl.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 5.20 (2H, s), 6.76 (1H, br s), 7.25–7.52 (7H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEZUGSBEISPIEL 134
- N-[3'-(1,2,3,4,8,9-Hexahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)][1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)][1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 10 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 88%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.57 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.87 (3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30–7.60 (8H, m). - BEZUGSBEISPIEL 135
- 3'-(1,2,3,4,8,9-Hexahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)][1,1'-biphenyl]-4-amin
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)][1,1'-biphenyl]-4-amin durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 10 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 91%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.87 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.43–2.60 (2H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.72 (2H, br s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.25–7.47 (5H, m). - BEZUGSBEISPIEL 136
- 3-Cyan-N-methylbenzamid
- Eine Lösung von 3-Cyanbenzoesäure (2,00 g, 13,6 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Eis gekühlt, N,N'-Carbonyldiimidazol (2,42 g, 15,0 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen in Eis gerührt. 40%ige Methylamin/Methanollösung (2 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 M Salzsäure, 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,66 g, Ausbeute: 76%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 132–133°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.33 (1H, br s), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00–8.08 (2H, m). - BEZUGSBEISPIEL 137
- 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran
- 4-Hydroxy-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-2-propenyl)benzaldehyd wurde aus 4-Hydroxy-2,3-dimethoxybenzaldehyd durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten. Dieser wurde durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 3 ähnliches Verfahren in 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranaldehyd umgewandelt und durch ein zu dem in Bezugsbeispiel 5 ähnliches Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt; Ausbeute: 48%, Öl.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 1.79 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.89 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.97 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.69 (1H, s). - BEZUGSBEISPIEL 138
- 1-(1,2,3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-2-yl)ethanon
- Einer Lösung von 1,2,3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (503 mg, 1,49 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Triethylamin (0,23 ml, 1,64 mMol) und Acetylchlorid (0,12 ml, 1,64 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eis wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (380 mg, Ausbeute: 67%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 193–195°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.17 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.54 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.56 (1H, s), 7.03 (5H, m). - BEZUGSBEISPIEL 139
- Phenyl(1,2,3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-2-yl)methanon
- Einer Lösung von 1,2,3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (420 mg, 1,24 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Triethylamin (0,19 ml, 1,37 mMol) und Acetylchlorid (0,16 ml, 1,37 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (415 mg, Ausbeute: 76%) mit Hexan gewaschen; Schmelzpunkt: 190–225°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.29 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.71 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23–7.27 (3H, m), 7.36 (5H, m). - BEISPIEL 1
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (2,09 g, 9,00 mMol) und Benzonitril (1,24 g, 12,0 mMol) in Essigsäu re (3 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (1,0 ml) bei 10°C behandelt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diisopropylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 15:1 gefolgt von 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,55 g, Ausbeute: 51%) aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 128–129°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 2
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(1-naphthyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 1-Naphthonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, Schmelzpunkt: 162–164°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.29 (1H, d, J = 16.3 Hz), 1.46 (3H, s), 1.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.30–7.55 (4H, m), 7.61–7.68 (1H, m), 7.81–7.91 (2H, m). - BEISPIEL 3
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Cyanphenol durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 48%, Schmelzpunkt: 236–239°C (Methanol-Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 4
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Methoxybenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, Schmelzpunkt: 151–152°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 5
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(2-methoxyphenyl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Methoxybenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 124–125°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.07 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.17 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.21–7.28 (1H, m), 7.34 (1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.9 Hz). - BEISPIEL 6
- (3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-1-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3,4-Dimethoxybenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 42%, Schmelzpunkt: 121–122°C (Diisopropylether-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz). - BEISPIEL 7
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(phenylmethyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Phenylacetonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 16%, Schmelzpunkt: 77–79°C (Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.65 (2H, s], 3.06 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.06–7.27 (5H, m). - BEISPIEL 8
- Phenyl(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)methanon
- Die Mutterlauge nach der Filtration des gewünschten Materials in Beispiel 7 wurde unter verringertem Druck eingeengt und man ließ den Rückstand bei Raumtemperatur stehen und kristallisierte anschließend unter Erhalten der Titelverbindung aus Diisopropylether-Hexan; Ausbeute: 7,8%, Schmelzpunkt: 135–137°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.66 (2H, s), 2.75 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.42–7.53 (2H, m), 7.56–7.67 (1H, m), 7.96–8.02 (2H, m). - BEISPIEL 9
- 1-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Cyanbiphenyl durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 33%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.32–7.52 (5H, m), 7.60–7.69 (4H, m). - BEISPIEL 10
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(4-methylphenyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Methylbenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 158–161°C (Ethylacetat-Hexan)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.39 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24–7.32 (2H, m). - BEISPIEL 11
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(2-methylphenyl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Methylbenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 1 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Methanol gelöst, mit 10%iger Chlorwasserstoff/Methanollösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 54%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.01 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.15–7.48 (4H, m). - BEISPIEL 12
- 1-(4-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Brombenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 11 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 40%, Schmelzpunkt: 140–145°C (Ethylacetat-Diethylether)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEISPIEL 13
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Methoxybenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 11 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.48 (6H, br s), 2.30 (2H, s), 2.86 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.67 (1H, s), 6.99–7.10 (2H, m), 7.21 (1H, br s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz). - BEISPIEL 14
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1,3,3,8,8-pentamethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (697 mg, 3,00 ml) in Acetonitril (0,9 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,45 ml) unter Kühlen in Eis behandelt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diisopropylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1) unterzogen und aus Diisopropylether-Hexan unter Erhalten der Titelverbindung (431 mg, Ausbeute: 53%) kristallisiert; Schmelzpunkt: 112–113°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.58 (2H, s), 3.27 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.53 (1H, s). - BEISPIEL 15
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(4-pyridinyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von 4-Cyanpyridin (312 mg, 3,00 mMol) in Toluol (1,5 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (1,2 ml) unter Kühlen in Eis behandelt. Das Eisbad wurde entfernt, dem Gemisch wurde eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (697 mg, 3,00 mMol) in Toluol (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 45 Minuten bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und mit Wasser und Toluol verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kiesel gel (Hexan/Ethylacetat, 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (294 mg, Ausbeute: 29%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 173–175°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 16
- 1-(2-Fluorphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Fluorbenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 15 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung vereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 50%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.20 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.32–2.45 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.18 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.15–7.28 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59–7.76 (2H, m). - BEISPIEL 17
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-pyridinyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Konz. Schwefelsäure (0,60 ml) wurde einer Lösung von 3-Cyanpyridin (312 mg, 3,00 mMol) in Toluol (1 ml) und Essigsäure (1 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (697 mg, 3,00 mMol) in Toluol (0,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diisopropylether gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchro matographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (301 mg, Ausbeute: 30%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 113–114°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.34 (1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 0.8 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz). - BEISPIEL 18
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(2-pyridinyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Cyanpyridin durch ein zu dem in Beispiel 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 27%, Schmelzpunkt: 146–147°C (Diisopropylether-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.33 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.56–7.63 (1H, m), 7.99 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz). - BEISPIEL 19
- 1-(4-Fluorphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Fluorbenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 44%, Schmelzpunkt: 131–132°C (Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz). - BEISPIEL 20
- 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Brombenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 108–109°C (Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 21
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Cyanbenzolsulfonamid durch ein zu dem in Beispiel 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 55%, Schmelzpunkt: 153–168°C (Zersetzung) (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 22
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran und Benzonitril durch ein zu dem in Beispiel 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 65%, gummiartig.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 23
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-1-(4-methoxyphenyl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran und 4-Methoxybenzonitril durch ein zu dem in Beispiel 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 55%, Schmelzpunkt: 140–142°C (Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.59 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 24
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester
- Konz. Schwefelsäure (1,8 ml) wurde einer Lösung von Methyl-3-cyanbenzoat (2,42 g, 15,0 mMol) in Toluol (15 ml) und Essigsäure (8 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (3,49 g, 15,0 mMol) in Toluol (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit einer Natriumacetat (6,69 g, 81,6 mMol) enthaltenden wäßrigen Lösung vereinigt und anschließend mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und 3 Mal mit 1 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (2,18 g, Ausbeute: 37%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 137–138°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05–8.12 (2H, m). - BEISPIEL 25
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Methyl-4-cyanbenzoat durch ein zu dem in Beispiel 24 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 48%, Schmelzpunkt: 150–152°C (Diisopropylether-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEISPIEL 26
- 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran und Methyl-4-cyanbenzoat durch ein zu dem in Beispiel 24 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 43%, Schmelzpunkt: 81–85°C (Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2,15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 27
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin
- Konz. Schwefelsäure (3,6 ml) wurde einer Suspension von N-(4-Cyanphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (6,43 g, 30,0 mMol) in Toluol (30 ml) und Essigsäure (15 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (10,5 g, 45,2 mMol) in Toluol (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und mit Wasser und einer geringen Menge Methanol vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Diisopropylether gewaschen, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, mit 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (15 ml, 30 mMol) vereinigt und 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (6,32 g, Ausbeute: 60%) aus Ethanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 192–195°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.36 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.45–3.95 (2H, br), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz). - BEISPIEL 28
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin
- Eine Lösung von 3-Aminobenzonitril (9,48 g, 80,2 mMol) in Toluol (100 ml) und Essigsäure (80 ml) wurde mit Eis gekühlt, konz. Schwefelsäure (16 ml) wurde tropfenweise hinzugesetzt und anschließend wurde 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (22,1 g, 88,3 mMol) in Portionen hinzugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 Stunde bei 85°C gerührt. Ethanol wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugesetzt, das anschließend 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde abgekühlt und anschließend unter Abtrennen einer wäßrigen Schicht mit Wasser vereinigt und die organische Schicht wurde mit Wasser extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend zweimal mit 10%iger wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 4:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (12,7 g, Ausbeute: 45%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 131–134°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.33 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.69 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.66–6.77 (3H, m), 7.09–7.19 (1H, m). - (Alternatives Syntheseverfahren)
- Eine Lösung von 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propylacetat (907 mg, 3,10 mMol) und 3-Aminobenzonitril (440 mg, 3,72 mMol) in Toluol (5 ml) wurde auf 85°C erhitzt, eine Lösung von konz. Schwefelsäure (0,56 ml) in Essigsäure (3 ml) wurde tropfenweise hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Ethanol wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugesetzt, das anschließend 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Eis gekühlt und unter Abtrennen einer wäßrigen Schicht mit Wasser vereinigt und die organische Schicht wurde mit Wasser extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend zweimal mit 10%iger wäßriger Essigsäurelösung extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (373 mg, Ausbeute: 34%) aus Diethylether-Hexan kristallisiert.
- BEISPIEL 29
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin-dihydrochlorid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (351 mg, 1,00 mMol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanol (3 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (401 mg, Ausbeute: 95%) aus Ethanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 176–180°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, br s), 1.43 (6H, s), 2.23–2.38 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 6.80–7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.30–7.48 (1H, m). - BEISPIEL 30
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Eine Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3--h]isochinolin-1-yl)benzolamin (351 mg, 1,00 mMol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde tropfenweise mit Acetylchlorid (78 μl, 1,1 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (305 mg, Ausbeute: 78%) mit Diisopropylether gewaschen; Schmelzpunkt: 246–247°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.96–7.04 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55–7.67 (2H, m), 9.99 (1H, br s). - BEISPIEL 31
- 2,2,2-Trifluor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Trifluoracetanhydrid durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 86%; Schmelzpunkt: 241–242°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.17–7.25 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.65–7.78 (2H, m), 11.31 (1H, br s). - BEISPIEL 32
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Methansulfonylchlorid durch ein zu dem des Beispiels 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 58%, Schmelzpunkt 245–247°C (Ethanol).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.71 (2H, s), 2.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.3, 1.9 Hz), 7.19–7.23 (1H, m), 7.26–7.40 (2H, m). - BEISPIEL 33
- 2,2,2-Trifluor-N-[4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Trifluoracetanhydrid durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 89%; Schmelzpunkt: 117–123°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30–8.60 (1H, br). - BEISPIEL 34
- N-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Acetylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 90%; Schmelzpunkt: 119–123°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, br s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz). - BEISPIEL 35
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenylcarbaminsäurephenylester
- Die Titelverbindung wurde durch Verwenden von Phenylchlorformat durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 88%; Schmelzpunkt: 155–164°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.69 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.05–7.11 (1H, m), 7.13–7.57 (9H, m). - BEISPIEL 36
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]benzamid
- Die Titelverbindung wurde durch Verwenden von Benzoylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 93%; Schmelzpunkt: 142–130, 174–176°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.41–7.60 (4H, m), 7.82–7.98 (3H, m), 8.26 (1H, br s). - BEISPIEL 37
- 2-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde durch Verwenden von Chloracetylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 86%; Schmelzpunkt: 205–207°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.12–7.19 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73–7.80 (1H, m), 8.37 (1H, br s). - BEISPIEL 38
- 2-(Methylthio)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Eine Suspension von 2-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid (2,20 g, 5,15 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde langsam tropfenweise mit einer 15%igen wäßrigen Lösung von Methylmercaptan-natriumsalz (3,1 g, 6,6 mMol) behandelt und 40 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,92 g, Ausbeute: 85%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 139–141°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.34 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 8.81 (1H, br s). - BEISPIEL 39
- 2-(Methylsulfinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Eine Suspension von 2-(Methylthio)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid (1,37 g, 3,12 mMol) in Methanol (15 ml) wurde langsam tropfenweise mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (1,67 g, 7,81 mMol) in Wasser (10 ml) behandelt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1:1 gefolgt von Ethylacetat/Methanol 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,02 g, Ausbeute: 72%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 198–201°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.76 (3H, s), 3.38 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.87 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48–7.53 (1H, m), 7.66–7.75 (1H, m), 9.21 (1H, br s). - BEISPIEL 40
- 2-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Eine Suspension von 2-(Methylthio)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid (877 mg, 2,00 mMol) in Methanol (15 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (1,43 g, 6,69 mMol) in Wasser (10 ml) behandelt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1:1, 1:3 gefolgt von 1:20) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (239 mg, Ausbeute: 25%) mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 135–140°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.54 (1H, br s). - BEISPIEL 41
- 3-(Methylthio)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Methylthiopropionylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 99%, Schmelzpunkt: 195–197°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.68 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25–7.37 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, br s). - BEISPIEL 42
- 3-(Methylsulfinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(Methylthio)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid durch ein zu dem in Beispiel 39 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 83%, Schmelzpunkt: 178–179°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.31 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.65 (3H, s), 2.67 (2H, br s), 2.87–3.03 (3H, m), 3.15–3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21–7.32 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.27 (1H, br s). - BEISPIEL 43
- N-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid
- Eine Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,05 g, 3,00 mMol) in Pyridin (7 ml) wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,50 ml, 6,5 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1 Stunde bei derselben Temperatur und 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol suspendiert, unter verringertem Druck eingeengt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (500 mg, Ausbeute: 39%) aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 235–237°C).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.00 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 44
- N-(Methylsulfonyl)-N-[4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid
- Eine Suspension von N-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid (564 mg, 1,32 mMol) und Triethylamin (0,55 ml, 3,9 mMol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,20 ml, 2,6 mMol) behandelt und 30 Minuten bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extra hiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 3:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (454 mg, Ausbeute: 68%) aus Ethylacetat-Ethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 223–225°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.41 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEISPIEL 45
- N-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin durch ein zu dem in Beispiel 44 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 63%, Schmelzpunkt: 192–195°C (Aceton-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.05–2.55 (2H, m), 2.70 (2H, br s), 3.41 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz). - BEISPIEL 46
- N-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
- Nicotinoylchlorid-hydrochlorid (712 mg, 4,00 mMol) wurde einer Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (701 mg, 2,00 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (611 mg, 5,00 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 2:1 gefolgt von 1:3) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (181 mg, Ausbeute 20%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 130–137°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.31 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.38–7.51 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.25 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 9.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz). - BEISPIEL 47
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-4-pyridincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 46 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 83%, Schmelzpunkt: 233–236°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.33 (2H, s), 2.60 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51–7.56 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.86–7.93 (1H, m), 8.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.98 (1H, br s). - BEISPIEL 48
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Picolinoylchlorid-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 46 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 86%, Schmelzpunkt: 179–183°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, m), 7.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86–7.96 (1H, m), 7.97–8.04 (1H, m), 8.26–8.32 (1H, m), 8.60 (1H, dt, J = 4.7, 0.7 Hz), 10.12 (1H, br s). - BEISPIEL 49
- N-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-4-pyridincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 46 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 90%, Schmelzpunkt: 159–163°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.81 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 50
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
- Eine Lösung von Natriumcarbonat (466 mg, 4,40 mMol) in Wasser (4 ml) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3--h]isochinolin-1-yl)benzolamin (701 mg, 2,00 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugesetzt. Dem Gemisch wurde unter Kühlen in Eis Nicotinoylchlorid-hydrochlorid (392 mg, 2,20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Weiter wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (466 mg, 4,40 mMol) in Wasser (2 ml) und Nicotinoylchlorid-hydrochlorid (392 mg, 2,20 mMol) dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (783 mg, Ausbeute: 86%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 213–219°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.34 (2H, s), 2.60 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.09–7.18 (1H, m), 7.30–7.46 (2H, m), 7.52–7.58 (1H, m), 7.88–7.97 (1H, m), 8.19 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.88–9.10 (1H, m), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 51
- N-(3-Pyridincarbonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]glycinmethylester
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (0,22 g, 6,1 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid (1,37 g, 3,01 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Methylbromacetat (0,62 ml, 6,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1, 1:1 gefolgt von 1:2) unter Erhalten der Titelverbindung (1,12 g, Ausbeute: 71%) unterzogen; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.09 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, br s), 6.00 (1H, s), 7.10–7.30 (4H, m), 7.36 (1H, br s), 7.82 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz). - BEISPIEL 52
- N-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Iodmethan durch ein zu dem in Beispiel 51 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 69%, Schmelzpunkt: 151–153°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.08 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.54 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.99–7.07 (1H, m), 7.13–7.37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.50–8.54 (1H, m). - BEISPIEL 53
- N-(3-Pyridinylmethyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]benzamid und 3-Chlormethylpyridin durch ein zu dem in Beispiel 51 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 95%, Schmelzpunkt: 98–104°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.02 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, br s), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, dt, J = 6.4, 2.5 Hz), 7.05–7.32 (7H, m), 7.37–7.45 (2H, m), 7.77 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz). - Beispiel 54
- N-(3-Pyridinylmethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin-trihydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,9 ml, 9,5 mMol) wurde einer Lösung von N-(3-Pyridinylmethyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]benzamid (1,05 g, 1,92 mMol) in Methanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt. Diese wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung (10 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (826 mg, Ausbeute: 78%) aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 156–159°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.71–6.79 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1H, s). - BEISPIEL 55
- N-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]glycinmethylester
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid durch ein zu dem in Beispiel 51 ähnliches Verfahren synthetisiert; Ausbeute: 98%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.23 (2H, br s), 2.70 (2H, br s), 3.16 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, br s), 6.61 (1H, s), 7.39–7.58 (4H, m). - BEISPIEL 56
- N-[(Dimethylamino)methylen]-3-[(methylsulfonyl)[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]propansulfonamid
- N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (0,73 ml, 5,5 mMol) wurde einer Suspension von 3-Chlor-1-propansulfonamid (788 mg, 5,00 mMol) in Toluol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines 3-Chlor-N-[(dimethylamino)methylen]-1-propansulfonamid enthaltenden Gemisches (1,15 g) unter verringertem Druck eingeengt.
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (77 mg, 2,1 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid (757 mg, 1,77 mMol) und Natriumiodid (69 mg, 0,46 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung des 3-Chlor-N-[(dimethylamino)methylen]-1-propansulfonamid enthaltenden Gemisches (528 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (879 mg, Ausbeute: 82%) unterzogen; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.91–2.08 (2H, m), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 2.92 (3H, s), 3.02–3.13 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.27–7.52 (4H, m), 8.00 (1H, s). - BEISPIEL 57
- 3-[(Methylsulfonyl)[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]propansulfonamid-hydrochlorid
- N-[(Dimethylamino)methylen]-3-[(methylsulfonyl)[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]propansulfonamid (625 mg, 1,03 mMol) wurde in 2 M Salzsäure (2 ml) gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt. Diese wurde in Methanol (2 ml) gelöst und unter Erhalten der Titelverbindung (582 mg, Ausbeute: 96%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70–1.90 (2H, m), 2.05 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.95–3.20 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.18 (2H, br s), 3.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H, br s), 7.10 (1H, s), 7.50–7.82 (4H, m), 12.80–12.95 (1H, br). - BEISPIEL 58
- 2-[(Methylsulfonyl)[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]acetamid
- Kalium-tert-butoxid (90%) (225 mg, 1,8 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid (643 mg, 1,50 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Bromacetamid (290 mg, 2,10 mMol) wurde dem sich ergebenden Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Kalium-tert-butoxid (90%) (56 mg, 0,45 mMol) und 2-Bromacetamid (62 mg, 0,45 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (469 mg, Ausbeute: 64%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 190–191°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.26 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.09 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.36–5.58 (1H, br), 6.08–6.28 (1H, br), 6.61 (1H, s), 7.38–7.56 (4H, m). - BEISPIEL 59
- 2-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]benzoesäure
- Eine Lösung von Phthalanhydrid (222 mg, 1,50 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (526 mg, 1,50 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diisopropylether vereinigt und die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (630 mg, Ausbeute: 84%) aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 194–197°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.35 (2H, br s), 2.66 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.50–7.65 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.83–7.90 (1H, m), 10.46 (1H, br s). - BEISPIEL 60
- 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- Ein Gemisch aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3--h]isochinolin-1-yl)phenyl]benzolamin (491 mg, 1,40 mMol) und Phthalanhydrid (208 mg, 1,40 mMol) in Xylol (3 ml) wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (439 mg, Ausbeute: 65%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 162–168°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.10–2.80 (2H, br), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.44–7.61 (4H, m), 7.73–7.84 (2H, m), 7.88–7.99 (2H, m). - BEISPIEL 61
- 6-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5,7(6H)-dion
- Ein Gemisch aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3--h]isochinolin-1-yl)benzolamin (701 mg, 2,00 mMol) und 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid (298 mg, 2,00 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether vereinigt und die Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Diese wurden in Acetanhydrid (4 ml) suspendiert und 1 Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt, heftig gerührt und mit Wasser verdünnt und anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (724 mg, 75%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:3) unterzogen; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.25–2.60 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.46–7.60 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz). - BEISPIEL 62
- 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dion
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3,4-Pyridindicarbonsäureanhydrid durch ein zu dem in Beispiel 61 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 77%, Schmelzpunkt: 123–129°C (Zersetzung) (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.15–2.70 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.42–7.63 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J = 4.8, 0.8 Hz), 9.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz). - BEISPIEL 63
- 4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,00 g, 5,22 mMol) wurde einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)isonipecotinsäure (1,01 g, 4,41 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (678 mg, 4,43 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,41 g, 4,02 mMol) wurde dem sich ergebenden Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1, 1:1 gefolgt von 1:2) unterzogen. Dieser wurde in Ethylacetat gelöst und mit 2%iger wäßriger Essigsäurelösung (zweimal), Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (1,83 g, Ausbeute: 81%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.46 (9H, s), 1.60–1.92 (4H, m), 2.22–2.42 (1H, m), 2.30 (2H, s), 2.62–2.85 (2H, m), 2.68 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 4.06–4.29 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.63–7.85 (2H, m). - BEISPIEL 64
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-4-piperidincarbonsäureamid-dihydrochlorid
- Eine 4 M Lösung von Chlorwasserstoff/Ethylacetat (2,0 ml) wurde einer Lösung von 4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (1,44 g, 2,56 mMol) in Ethylacetat (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 60°C gerührt. Dem sich ergebenden Rückstand wurde Ethanol (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (774 mg, 57%) durch Filtration isoliert; Schmelzpunkt: 217–224°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.44 (6H, br s), 1.68–2.07 (4H, m), 2.10–2.50 (2H, m), 2.65–3.40 (7H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.70–9.35 (2H, m), 10.78–10.90 (1H, m), 12.50–12.80 (1H, br). - BEISPIEL 65
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-4-pyridinacetamid
- Triethylamin (0,77 ml, 5,5 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (537 mg, 2,80 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (701 mg, 2,00 mMol), 4-Pyridinessigsäure-hydrochlorid (417 mg, 2,40 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (368 mg, 2,40 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßri ger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Methanol (5:1) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (523 mg, Ausbeute: 56%) aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 124–128°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.67 (2H, br s), 3.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.03–7.10 (1H, m), 7.24–7.40 (4H, m), 7.67–7.74 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 8.60 (2H, d, J = 5.8 Hz). - BEISPIEL 66
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridinacetamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Pyridinessigsäure-hydrochlorid durch ein dem in Beispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 70%, Schmelzpunkt: 122–127°C (Ethanol-Diethylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.24–7.37 (3H, m), 7.64–7.80 (3H, m), 8.52–8.58 (2H, m). - BEISPIEL 67
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinacetamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Pyridinessigsäure-hydrochlorid durch ein dem in Beispiel 65 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 176–177°C (Ethanol-Diethylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, br s), 1.29 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.21–7.37 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.2, 2.0, 0.8 Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.1 Hz), 9.82 (1H, br, s). - BEISPIEL 68
- [[4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]phosphonsäurediethylester-hydrochlorid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,55 g, 8,09 mMol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,2 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (2,18 g, 6,22 mMol), 4-[(Diethoxyphosphinyl)methyl]benzoesäure (1,86 g, 6,83 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (1,05 g, 6,86 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1, 1:1, 1:3 gefolgt von 1:10) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung (8,5 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (3,23 g, Ausbeute: 81%) aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 196–200°C (Zersetzung).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 (6H, br s), 1.37–1.58 (6H, m), 2.16–2.57 (2H, m), 3.05–3.35 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 22.0 Hz), 3.89–4.05 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.34–7.48 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.05–8.16 (2H, m), 10.69 (1H, br s), 12.60–12.80 (1H, br). - BEISPIEL 69
- [[4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]phosphonsäure
- Eine Lösung von [[4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]phosphonsäurediethylester-hydrochlorid (1,60 g, 2,50 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise mit Trimethylsilylbromid (1,0 ml, 7,6 mMol) behandelt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (7,5 ml) und Diethylether (10 ml) gelöst. Der sich ergebenden Lösung wurde Propylenoxid (7,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (1,31 g, Ausbeute: 96%) durch Filtration isoliert; Schmelzpunkt: 237–241°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (5H, s), 1.22 (6H, s), 2.34 (2H, br s), 2.73 (2H, br s), 3.00 (2H, d, J = 21.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33–7.46 (3H, m), 7.82–7.97 (4H, m), 10.32 (1H, br s). - BEISPIEL 70
- 2-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]propanamid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Methyl-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]propionsäure durch ein zu dem in Beispiel 68 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 89%, Schmelzpunkt: 210–217°C (Zersetzung) (Methanol-Ethylacetat).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.30–1.60 (6H, m), 1.53 (6H, s), 2.10–2.53 (2H, m), 3.00–3.35 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.16 (1H, br s), 12.60–12.80 (1H, br s). - BEISPIEL 71
- 2-Amino-2-methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (4,98 g, 26,0 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (7,01 g, 20,0 mMol), 2-Methyl-2-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]propionsäure (4,38 g, 22,0 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (3,27 g, 22,0 mMol) in N,N-Dimethylformamid (75 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Ether gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (40 ml) gelöst, mit 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (25 ml, 50 mMol) vereinigt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (7,28 g, Ausbeute: 84%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 175–177°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.67 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.04–7.10 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz), 9.93 (1H, br s). - BEISPIEL 72
- 5,5-Dimethyl-3-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-imidazolidindion
- N,N'-Carbonyldiimidazol (426 mg, 2,63 mMol) wurde einer Lösung von 2-Amino-2-methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid (1,09 g, 2,50 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (686 mg, Ausbeute: 59%) aus Ethylacetat-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 289–294°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, br s), 1.33 (12H, s), 2.36 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.16 (1H, br s), 7.30–7.51 (3H, m), 7.56–7.60 (1H, m). - BEISPIEL 73
- 3-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-imidazolidindion
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (3,51 g, 10,0 mMol) wurde einer Lösung von Ethylisocyanatoacetat (1,42 g, 11,0 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 5 M Hydrochlorid (20 ml) gelöst. Das sich ergebende Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und weiterhin unter Erhalten der Titelverbindung (2,50 g, Ausbeute: 58%) aus Methanol-Acetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 214–216°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37 (2H, br s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.22 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 7.39–7.57 (4H, m). - BEISPIEL 74
- 1-Methyl-3-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-imidazolidindion
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (80 mg, 2,2 mMol) wurde einer Lösung von 3-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-imidazolidindion (867 mg, 2,00 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperaturen gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Eis gekühlt, tropfenweise mit Iodmethan (0,19 ml, 3,1 mMol) behandelt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (724 mg, Ausbeute: 81%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:2) unterzogen; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.38 (2H, br s), 2.67 (2H, s), 3.07 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.39–7.55 (4H, m). - BEISPIEL 75
- 2,4-Dioxo-3-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1-imidazolidinessigsäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Methylbromacetat durch ein zu dem in Beispiel 74 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 77%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37 (2H, br s), 2.67 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.40–7.56 (4H, m). - BEISPIEL 76
- N-Methyl-3-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-dioxo-1-imidazolidinacetamid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) wurde einer Lösung von 3-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-dioxo-1-imidazolidinessigsäuremethylester (1,87 g, 3,70 mMol) in Methanol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2 M Salzsäure wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt und das Unlösliche wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dasselbe Verfahren wurde zweimal wiederholt und anschließend wurde in Ethanol-Ethylacetat suspendiert, filtriert und unter Erhalten eines 3-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2,4-dioxo-1-imidazolidinessigsäure enthaltenden amorphen Materials (2,08 g) unter verringertem Druck eingeengt.
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (312 mg, 1,63 mMol) und 40%ige Methylamin/Methanollösung (0,27 ml, 6,6 mMol) wurden einer Lösung von 700 mg des Materials und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (211 mg, 1,38 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 43 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natrium hydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (289 mg. Ausbeute: 46%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37 (2H, br s), 2.67 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, s), 6.10–6.25 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.38–7.56 (4H, m). - BEISPIEL 77
- 1-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von Phenylboronsäure (219 mg, 1,80 mMol) in Ethanol (2 ml), eine Lösung von Natriumcarbonat (210 mg, 1,98 mMol) in Wasser (2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,050 mMol) wurden einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (497 mg, 1,20 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (353 mg, Ausbeute: 71%) aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 141–142°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.28–7.51 (5H, m), 7.57–7.66 (4H, m). - BEISPIEL 78
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Pyridinylboronsäure durch ein zu dem in Beispiel 77 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 69%, Schmelzpunkt: 148–150°C (Diisopropylether-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.44–7.57 (4H, m), 7.64–7.72 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 79
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(2-chinolinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Hexamethyldizinn (879 mg, 2,68 mMol) wurde einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (1,04 g, 2,51 mMol), 2-Chinolinyltrifluormethansulfonat (731 mg, 2,64 mMol), Lithiumchlorid (319 mg, 7,53 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (145 mg, 0,125 mMol) in 1,4-Dioxan (15 ml) zugesetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 15,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumfluorid (25 ml)/Ethylacetat (25 ml) gegossen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1, 5:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (529 mg, Ausbeute: 46%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 167–169°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.34 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.48–7.62 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.4, 6.9, 2.5 Hz), 7.80–7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13–8.26 (3H, m), 8.29 (1H, dt, J = 7.0, 1.8 Hz). - BEISPIEL 80
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2,0 ml, 10 mMol) wurde einer Suspension von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester (1,81 g, 4,60 mMol) in Ethanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 M Salzsäure (10 ml, 20 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt und das Unlösliche wurde unter Verwenden von Hyflo Super-Cell (Handelsname) abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dasselbe Verfahren wurde zweimal wiederholt und anschließend wurde der Rückstand unter Erhalten der Titelverbindung (1,92 g, quantitativ) aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 184–191°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, br s), 1.46 (6H, br s), 2.05–2.25 (2H, m), 3.17 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.27 (1H, s). - BEISPIEL 81
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester durch ein zu dem in Beispiel 80 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 83%, Schmelzpunkt: 195–204°C (Ethanol-Ethylacetat).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.15 (2H, s), 3.10 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 82
- 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester durch ein zu dem in Beispiel 80 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 99%, Schmelzpunkt: 206–217°C (Ethanol-Ethylacetat).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.17 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 83
- N-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (300 mg, 1,56 mMol) wurde einer Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (500 mg, 1,20 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (202 mg, 1,32 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. 4-Methoxyanilin (177 mg, 1,44 mMol) wurde dem sich ergebenden Gemisch bei derselben Temperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (442 mg, Ausbeute: 76%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 120–122°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 84
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden einer 4 M Ammoniak/Methanollösung durch ein zu dem in Beispiel 83 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 74%, Schmelzpunkt: 229–231°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.50–6.50 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 85
- N-Methyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 40%iger wäßriger Methylaminlösung durch ein zu dem in Beispiel 83 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 77%, Schmelzpunkt: 168–169°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.92 (3H, s), 6.32–6.43 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 86
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 4 M Ammoniak/Methanollösung durch ein zu dem in Beispiel 83 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 67%, Schmelzpunkt: 219–220°C (Methanol-Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.30–6.60 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.45–7.57 (2H, m), 7.84–7.87 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 6.9, 2.1 Hz). - BEISPIEL 87
- 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 4 M Ammoniak/Methanollösung durch ein zu dem in Beispiel 83 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 71%, Schmelzpunkt: 179–182°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.50–6.50 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEISPIEL 88
- N-Phenyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-hydrochlorid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (300 mg, 1,56 mMol) wurde einer Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (500 mg, 1,20 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (202 mg, 1,32 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 25 Minuten gerührt. Anilin (0,13 ml, 1,4 mMol) wurde dem sich ergebenden Gemisch bei derselben Temperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung (2,1 ml) vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (537 mg, Ausbeute: 91%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.07 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.96 (1H, br s). - BEISPIEL 89
- N,N-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 50%iger wäßriger Dimethylaminlösung durch ein zu dem in Beispiel 88 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 88%, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.01 (3H, br s), 3.05 (2H, s), 3.13 (3H, br s), 4.03 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 14.20–14.60 (1H, br). - BEISPIEL 90
- [[4-[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]amino]phenyl]methyl]phosphonsäurediethylester
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (748 mg, 3,90 mMol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,2 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (1,37 g, 3,29 mMol), Diethyl-4-aminobenzylphosphonat (730 mg, 3,00 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (506 mg, 3,30 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,16 g, Ausbeute: 64%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von 1:5) unterzogen; amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.25 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.14 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.92–4.10 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.24–7.34 (2H, m), 7.46–7.53 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94–8.02 (2H, m), 8.63 (1H, br s). - BEISPIEL 91
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinolhydrobromid
- 48%ige Bromwasserstoffsäure (7,5 ml) wurde 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (500 mg, 1,49 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei 105°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (463 mg, Ausbeute: 77%) über Nacht an der Luft getrocknet.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.15 (2H, s), 3.09 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.57–7.80 (5H, m), 11.2–11.4 (1H, br), 12.1–12.4 (1H, br). - BEISPIEL 92
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- 48%ige Bromwasserstoffsäure (45 ml) wurde 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (3,02 g, 9,00 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert, mit Wasser verdünnt und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,70 g, Ausbeute: 93%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 208–210°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.66 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.38 (5H, m). - BEISPIEL 93
- 3,4,8,9-Tetrahydro-1-(4-hydroxyphenyl)-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol-hydrobromid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein zu dem in Beispiel 91 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 77%, Schmelzpunkt: 194–200°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.34 (2H, s), 3.03 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.59 (1H, s), 11.17 (1H, br s), 11.80–11.95 (1H, br). - BEISPIEL 94
- 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Die Tite lverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein zu dem in Beispiel 92 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 91%, Schmelzpunkt: 202–208°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.63 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.47–7.54 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.4 Hz). - BEISPIEL 95
- Trifluormethansulfonsäure-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester
- Eine Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (1,03 g, 3,20 mMol) in Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,60 ml, 3,6 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,37 g, Ausbeute: 94%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unterzogen; Öl.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.41 (5H, s). - BEISPIEL 96
- Trifluormethansulfonsäure-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus Trifluormethansulfonsäure-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester durch ein zu dem in Beispiel 29 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 84%, Schmelzpunkt: 152–160°C (Methanol-Ethylacetat).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (6H, s), 1.43 (6H, br s), 2.32 (2H, s), 3.17 (2H, br s), 7.56 (1H, s), 7.57–7.83 (5H, m). - BEISPIEL 97
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Ameisensäure (0,17 ml, 4,5 mMol) wurde einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester (1,00 g, 2,21 mMol), Triethylamin (0,92 ml, 6,6 mMol), Palladium(II)-acetat (9,9 mg, 0,044 mMol) und Triphenylphosphin (23,1 mg, 0,0881 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 15:1) unterzogen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (3 ml) gelöst und mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung (3,0 ml) vereinigt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (705 mg, Ausbeute: 93%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 167–179°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.16 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62–7.84 (5H, m). - BEISPIEL 98
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Eine Lösung von Natriumcarbonat (480 mg, 4,53 mMol) in Wasser (5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (105 mg, 0,0909 mMol) wurde einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (725 mg, 1,81 mMol) und 4-Pyridinylboronsäure (334 mg, 2,72 mMol) in Toluol (10 ml) und Ethanol (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 1 M Salzsäure vereinigt und das Unlösliche wurde abfiltriert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalz gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 20:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (294 mg, Ausbeute: 41%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 141–149°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (12H, s), 2.21 (2H, s), 2.67 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.43–7.58 (4H, m), 7.64–7.73 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 99
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-propoxy-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (95 mg, 2,6 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol (812 mg, 2,00 mMol) und 1-Iodpropan (0,59 ml, 6,0 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt 2:1) und unter Erhalten der Titelverbindung (614 mg, Ausbeute: 70%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 132–134°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.87 (2H, Sextett, J = 7.2 Hz), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.43–7.57 (4H, m), 7.64–7.71 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 100
- 2-[[3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]]furo[2,3-h]isochinolin-6-yl]oxy]acetamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Bromacetamid durch ein zu dem in Beispiel 99 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 63%, Schmelzpunkt: 120–125°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.71 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.55–5.85 (1H, br), 6.65 (1H, s), 6.70–6.95 (1H, br), 7.43–7.59 (4H, m), 7.64–7.73 (2H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.4 Hz). - BEISPIEL 101
- 1-(3-Bromphenyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Iodmethan durch ein dem in Beispiel 99 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.7 Hz). - BEISPIEL 102
- 1-(3-Bromphenyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein dem in Beispiel 29 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 74%, Schmelzpunkt: 219–223°C (verschlossenes Rohr) (Methanol-Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, br s), 2.22 (2H, s), 3.12 (2H, br s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.52–7.65 (2H, m), 7.88–7.99 (2H, m). - BEISPIEL 103
- 1-(3-Bromphenyl)-6-butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und 1-Iodbutan durch ein dem in Beispiel 99 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 84%, Gummi.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.38–1.59 (2H, m), 1.74–1.90 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.20–7.29 (1H, m), 7.34 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48–7.55 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.5 Hz). - BEISPIEL 104
- 1-(3-Bromphenyl)-6-butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-6-butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein dem in Beispiel 29 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 201–205°C (verschlossenes Rohr) (Methanol-Ethylacetat-Diethylether).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20–1.60 (8H, m), 1.25 (6H, s), 1.65–1.82 (2H, m), 2.21 (2H, s), 3.12 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.10 (1H, s), 7.48–7.66 (2H, m), 7.90–7.99 (2H, m), 12.50–13.00 (1H, br). - BEISPIEL 105
- 6-Butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von Natriumcarbonat (5,10 g, 48,1 mMol) in Wasser (45 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,69 g, 1,46 mMol) wurde einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-6-butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (18,2 g, 39,9 mMol) und 4-Pyridinylboronsäure (5,38 g, 43,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (75 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (9,12 g, Ausbeute: 50%) aus Diethylether-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 114–116°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.39–1.60 (2H, m), 1.75–1.92 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.45–7.57 (4H, m), 7.64–7.72 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 106
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein dem in Beispiel 105 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 59%, Schmelzpunkt: 102–104°C (Diethylether-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.42–7.58 (4H, m), 7.65–7.71 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 107
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolinhydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Iodmethan durch ein zu dem in Beispiel 99 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; quantitativ, amorph.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.69 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.50–7.75 (5H, m). - BEISPIEL 108
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-4-furo[2,3-h]isochinolinol
- Aluminiumchlorid (0,68 g, 5,1 mMol) wurde einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,17 g, 5,04 mMol) in Benzonitril (10 ml) bei –10°C zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde tropfenweise mit Brom (0,26 ml, 5,0 mMol) behandelt und 20 Minuten bei derselben Temperatur und anschließend 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser und Diisopropylether vereinigt, gerührt und anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert, mit Ethylacetat vereinigt und anschließend wurde das Unlösliche abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (722 mg, Ausbeute: 41%) aus Tetrahydrofuran-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 207–212°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.32 (3H, s), 2.21 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, br s), 6.96 (1H, s), 7.40 (5H, s). - BEISPIEL 109
- 3-(Brommethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8-triethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Aluminiumchlorid (1,01 g, 7,57 mMol) wurde einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,76 g, 7,58 mMol) in Benzonitril (15 ml) bei –5°C zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde tropfenweise mit Brom (0,39 ml, 7,6 mMol) behandelt und 25 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser und Diisopropylether vereinigt, gerührt und anschließend wurde die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Schicht wurde zweimal mit 1 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak unter Kühlen in Eis neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (297 mg, Ausbeute: 9,5%) aus Diethylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 108–110°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 2.20 (2H, s), 2.80 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.96 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (5H, s). - BEISPIEL 110
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-2-oxid
- Eine Lösung von Natriumtungstat(VI)-dihydrat (310 mg, 0,940 mMol) in Wasser (3 ml) wurde eine Lösung von 6-Ethoxy-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (1,65 g, 4,69 mMol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Dieses wurde abgekühlt, tropfenweise mit 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid (1,6 g, 14 mMol) behandelt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,33 g, Ausbeute: 78%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 125–126°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (6H, s), 1.98 (2H, s), 3.04 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.32–7.47 (5H, m). - BEISPIEL 111
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-2-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 1,2,3,4,8,9-Hexahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein zu dem in Beispiel 110 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 84%, Schmelzpunkt: 177–180°C (Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.99 (2H, s), 3.06 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.27–7.47 (5H, m). - BEISPIEL 112
- 4-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-2-oxidofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(6-Ethoxy-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid durch ein zu dem in Beispiel 110 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 83%, Schmelzpunkt: 134–136, 218–219°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48. (6H, s), 2.00 (2H, s), 3.06 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.40–6.50 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 113
- 5-[(Dimethylamino)methyl]-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Ein Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (1,50 g, 4,67 mMol), Paraformaldehyd (94%) (0,298 g, 9,34 mMol), 2 M Dimethylamin/Tetrahydrofuranlösung (7,00 ml, 14,0 mMol) und Ethanol (7 ml) wurde 20 Minuten bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Säulenchro matographie an basischem Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,38 g, Ausbeute: 78%) aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 164–166°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.38 (6H, s), 2.58 (2H, s), 3.74 (2H, s), 7.37 (5H, s). - BEISPIEL 114
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-N,N,3,3,8,8-hexamethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin
- Diisopropylazodicarboxylat (0,624 ml, 3,18 mMol) wurde einer Lösung von 5-[(Dimethylamino)methyl]-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (0,40 g, 1,06 mMol), Methanol (0,128 ml, 3,18 mMol) und Triphenylphosphin (0,832 g, 3,18 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 M Salzsäure vereinigt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,40 g, Ausbeute: 96%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 9:1) unterzogen. Eine aliquote Menge wurde aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 124–125°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.25 (6H, s), 2.77 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 115
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-N,N,N,3,3,8,8-heptamethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanaminiumiodid
- Iodmethan (0,309 ml, 4,97 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-N,N,3,3,8,8-hexamethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin (1,50 g, 3,82 mMol) in Toluol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Hexan vereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert, getrocknet und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (1,90 g, Ausbeute: 93%) aus Ethanol-Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 174–178°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.07 (9H, s), 3.94 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.37–7.46 (5H, m). - BEISPIEL 116
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(phenylthio)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (68,0 mg, 1,87 mMol) wurde einer Lösung von Thiophenol (0,192 ml, 1,87 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-N,N,N,3,3,8,8-heptamethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanaminiumiodid (0,40 g, 0,748 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung (0,31 g, Ausbeute: 91%) als Öl der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 7:3) unterzogen.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.18–7.45 (10H, m). - Diese wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,31 g, Ausbeute: 84%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.15 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.25–7.45 (5H, m), 7.62–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 117
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-N,N,3,3,8,8-hexamethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Ethanol durch ein zu dem in Beispiel 114 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 89%, Schmelzpunkt: 106–107°C (Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (2H, s), 2.25 (6H, s), 2.77 (2H, s), 3.46 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.37 (5H, s). - BEISPIEL 118
- 5-[(Dimethylamino)methyl]-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-ylacetat
- Acetanhydrid (82,3 μl, 0,872 mMol) wurde einer Lösung von 5-[(Dimethylamino)methyl]-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (0,30 g, 0,793 mMol) in Pyridin (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,24 g, Ausbeute: 72%) aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 125–126°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (12H, s), 2.17 (2H, s), 2.21 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.33 (2H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 119
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-pyridinyl)methyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Piperidin durch ein zu dem in Beispiel 113 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 85%, Schmelzpunkt: 164–165°C.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.40–1.72 (6H, m), 2.14 (2H, s), 2.40–2.79 (4H, m), 2.56 (2H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (1H, br s), 7.37 (5H, s). - BEISPIEL 120
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-dihydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde als Öl aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-pyridinyl)methyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in Beispiel 114 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 85%.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37–1.60 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.37–2.44 (4H, m), 2.82 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.38 (5H, s). - Diese freie Base wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 80%, amorph.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.55–1.86 (6H, m), 1.90–2.10 (2H, m), 2.19 (2H, s), 2.90–3.10 (2H, m), 3.80–3.88 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.37 (2H, br s), 7.60–7.82 (5H, m). - BEISPIEL 121
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Ethanol durch ein zu dem in Beispiel 114 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 87%, Schmelzpunkt: 75–77°C (Ethylacetat-Hexan).
1H-NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40–1.58 (6H, m), 2.12 (2H, s), 2.37–2.43 (4H, m), 2.82 (2H, s), 3.49 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.35–7.42 (5H, m). - BEISPIEL 122
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-6-ylacetat-dihydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in Beispiel 118 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und anschlie ßend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 96%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.61–1.82 (4H, m), 1.93–2.45 (7H, m), 2.95–3.10 (2H, m), 3.38–3.64 (4H, m), 4.40–4.48 (2H, m), 7.60–7.83 (5H, m). - BEISPIEL 123
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Konz. Schwefelsäure (2,75 ml, 51,6 mMol) wurde einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (6,00 g, 25,8 mMol), 3-Nitrobenzonitril (3,83 g, 25,8 mMol) und Essigsäure (18 ml) in Toluol (24 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit überschüssigem wäßrigem Ammoniak vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (4,28 g, Ausbeute: 44%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 17:3) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73–7.79 (1H, m), 8.22–8.32 (2H, m). - BEISPIEL 124
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)furo[2,3-h]isochinolin (4,20 g, 11,0 mMol) und Bromwasserstoffsäure (42 ml) wurde 20 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit wäßrigem Ammoniak vereinigt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (2,50 g, Ausbeute: 62%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 239–241°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.67 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73–7.80 (1H, m), 8.22–8.31 (2H, m). - BEISPIEL 125
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)-5-[(1-piperidinyl)methyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Piperidin durch ein zu dem in Beispiel 113 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 78%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46–1.72 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.40–2.80 (4H, m), 2.58 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72–7.78 (1H, m), 8.22–8.31 (2H, m). - BEISPIEL 126
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)-5-[(1-piperidinyl)methyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Ethanol durch ein zu dem in Beispiel 114 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 97%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40–1.60 (6H, m), 2.11 (2H, s), 2.36–2.44 (4H, m), 2.84 (2H, s), 3.49 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22–8.31 (2H, m). - BEISPIEL 127
- 3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzolamin
- 20%ige Titantrichloridlösung (9,13 ml, 14,2 mMol) wurde einer Lösung von 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-nitrophenyl)-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin (1,00 g, 2,03 mMol) in Essigsäure (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in überschüssige gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,90 g, Ausbeute: 96%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42–1.58 (6H, m), 2.27 (2H, s), 2.38–2.45 (2H, m), 2.80 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.77 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.66–6.76 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.4 Hz). - BEISPIEL 128
- 2-[[[3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]phenyl]amino]carbonyl]benzoesäure
- Eine Lösung von Phthalanhydrid (0,314 g, 2,12 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde eine Lösung von 3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzolamin (0,89 g, 2,12 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Diisopropylether vereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (1,20 g, Ausbeute: 93%) getrocknet; Schmelzpunkt: 155–157°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40–1.60 (6H, m), 2.34 (2H, s), 2.42–2.56 (4H, m), 2.78 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58–7.84 (7H, m), 10.77 (1H, br s). - BEISPIEL 129
- 2-[3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- Ein Gemisch aus 2-[[[3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]phenyl]amino]carbonyl]benzoesäure und Acetanhydrid (5 ml) wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit überschüssiger gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,50 g, Ausbeute: 52%) aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 176–177°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (6H, br s), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.27 (6H, s), 1.43 (6H, br s), 2.35 (4H, br s), 2.62–2.83 (4H, m), 3.42 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.38–7.40 (1H, m), 7.43–7.61 (3H, m), 7.84–7.96 (4H, m). - BEISPIEL 130
- N-[3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]phenyl]methansulfonamid
- Methansulfonylchlorid (0,352 ml, 4,56 mMol) wurde einer Lösung von 3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzolamin (0,70 g, 1,52 mMol) in Pyridin (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit überschüssiger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,52 g, Ausbeute: 63%) aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 230–231°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.24 (6H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, br s), 2.22 (2H, s), 2.34 (4H, br s), 2.74 (2H, s), 2.99. (3H, s), 3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.10–7.15 (2H, m), 7.28–7.43 (2H, m), 9.72 (1H, br s). - BEISPIEL 131
- N-[3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]phenyl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid
- Methansulfonylchlorid (0,184 ml, 2,38 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-[6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-[(1-piperidinyl)methyl]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]phenyl]methansulfonamid (0,64 g, 1,19 mMol) und Triethylamin (0,496 ml, 3,57 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) unterzogen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,45 g, Ausbeute: 61%) aus Methanol-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 118–119°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10–1.31 (15H, m), 1.42 (6H, br s), 2.35 (4H, br s), 2.60–2.83 (4H, m), 3.43 (2H, s), 3.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.50–7.60 (3H, m). - BEISPIEL 132
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(2-methylethyl)-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Ein Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (0,30 g, 0,933 mMol), 2-Propanol (0,357 ml, 4,67 mMol) und konz. Schwefelsäure (0,995 ml, 18,7 mMol) wurde 1 Stunde bei 55°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in überschüssige gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,18 g, Ausbeute: 53%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.38 (6H, d, J 7.2 Hz), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.25–3.46 (1H, m), 7.37 (5H, m), - BEISPIEL 133
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-5-(1-methylethyl)-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde als Öl aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in Beispiel 114 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 69%. Diese freie Base wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid um gewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 65%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.12 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.23–3.45 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.52–7.78 (5H, m). - BEISPIEL 134
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(1-methylethyl)-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde als Öl aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Ethanol durch ein zu dem in Beispiel 114 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 40%. Diese freie Base wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 39%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.11 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.31–3.46 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.52–7.78 (5H, m). - BEISPIEL 135
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(1-methylethyl)-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-ylacetat-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde als Öl aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in Beispiel 118 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 93%. Diese wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 87%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.48 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.35 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.35 (1H, Septett, J = 7.0 Hz), 7.60–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 136
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (0,80 g, 2,49 mMol), 3-Chlor-2-methyl-1-propen (0,258 ml, 2,61 mMol) und Kaliumcarbonat (0,361 g, 2,61 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base (0,93 g, quantitativ) der Titelverbindung als Öl der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 9:1) unterzogen. Eine aliquote Menge wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetat in das Hydrochloridsalz umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 1.78 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.02 (1H, s), 5.08. (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.61–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 137
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-5-(2-methyl-2-propenyl)-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (0,78 g, 2,08 mMol) in N,N-Diethylanilin (4 ml) 4,5 Stunden bei 205°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und anschließend mit Hexan vereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung (0,41 g, Ausbeute: 53%); Schmelzpunkt: 196–198°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.84 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.59 (2H, s), 3.37 (2H, s), 4.51 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.37 (5H, s). - BEISPIEL 138
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-[(2-propinyl)oxy]furo[2,3-h]isochinolinol-hydrochlorid
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (1,00 g, 3,11 mMol), Propargylbromid (0,305 ml, 3,42 mMol), Kaliumcarbonat (0,473 g, 3,42 mMol) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base (1,11 g, quantitativ) der Titelverbindung als Öl der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.55 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.70 (2H, s), 4.83 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.39 (5H, s). - Eine aliquote Menge wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochloridsalz umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.18 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.76 (1H, s), 5.02 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.62–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 139
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid
- Ein Gemisch aus 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (0,30 g, 0,721 mMol) und Thionylchlorid (1 ml) wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,30 g, Ausbeute: 96%) unter verringertem Druck eingeengt. Diese wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
- BEISPIEL 140
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 139 ähnliches Verfahren als amorphes Material erhalten; Ausbeute: 96%. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion eingesetzt.
- BEISPIEL 141
- N-(4-Pyridinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid (0,30 g, 0,691 mMol) wurde einer Lösung von 4-Aminopyridin (71,5 mg, 0,760 mMol) und Triethylamin (0,116 ml, 0,829 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base (0,31 g, Ausbeute: 98%) der Titelverbindung als Öl der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 19:1) unterzogen. Diese wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochloridsalz umgewandelt, unter verringertem Druck eingeengt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,29 g, Ausbeute: 74%) aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 194–198°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 12.55 (1H, s). - BEISPIEL 142
- N-(3-Pyridinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Aminopyridin durch ein zu dem in Beispiel 141 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 85%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.14 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.08–8.17 (1H, m), 8.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.56 (1H, s), 12.15 (1H, s). - BEISPIEL 143
- N-(2-Pyridinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-Aminopyridin durch ein zu dem in Beispiel 141 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 74%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.38–7.46 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.91–7.99 (1H, m), 8.12–8.20 (1H, m), 8.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 12.04 (1H, s). - BEISPIEL 144
- N-(4-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-(Aminomethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 141 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 220–225°C (Methanol-Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (2H, d, J = 6.2 Hz), 9.96–10.03 (1H, m). - BEISPIEL 145
- N-(3-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-(Aminomethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 141 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01–8.08 (1H, m), 8.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.95 (1H, s), 9.95–10.04 (1H, m). - BEISPIEL 146
- N-(2-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-(Aminomethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 141 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.21 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.90–8.04 (2H, m), 8.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.46–8.55 (1H, m), 8.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.05 (1H, s). - BEISPIEL 147
- N-[2-(4-Pyridinyl)ethyl]-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-(2-Aminoethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 141 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 83%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.18 (2H, s), 3.16–3.27 (4H, m), 3.65–3.76 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.96–8.12 (4H, m), 8.84 (2H, d, J = 5.6 Hz), 9.25 (1H, br s). - BEISPIEL 148
- N-(4-Pyridinylmethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid (0,50 g, 1,15 mMol) wurde einer Lösung von 4-(Aminomethyl)pyridin (0,129 ml, 1,27 mMol) und Triethylamin (0,193 ml, 1,38 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen in Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,32 g, Ausbeute: 59%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 197–198°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.41–7.53 (3H, m), 7.93–8.01 (2H, m), 8.51–8.56 (2H, m). - BEISPIEL 149
- N-[2-(4-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-(2-Aminoethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 148 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt: 144–145°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.65 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.41–7.50 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.81–7.87 (1H, m), 8.51 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 150
- N-(2-Pyrimidinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid (0,30 g, 0,691 mMol) wurde einer Lösung von 2-Aminopyrimidin (72,3 mg, 0,760 mMol) in Pyridin (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,29 g, Ausbeute: 79%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.18 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.38–7.51 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.92–9.98 (2H, m), 11.82 (1H, br s). - BEISPIEL 151
- N-Pyrazinyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid (0,30 g, 0,691 mMol) wurde einer Lösung von Aminopyrazin (72,3 mg, 0,760 mMol) in Pyridin (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,27 g, Ausbeute: 86%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 19:1) unterzogen; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27–8.33 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, br s), 9.75 (1H, d, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 152
- N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Amino-6-chlorpyridazin durch ein zu dem in Beispiel 151 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 85%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.18 (1H, br s). - BEISPIEL 153
- N-(4-Pyridinyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid (0,50 g, 1,15 mMol) wurde einer Lösung von 4-Aminopyridin (0,119 g, 1,27 mMol) in Pyridin (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,25 g, Ausbeute: 48%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 175–176°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.48–7.58 (2H, m), 7.72–7.88 (2H, m), 8.00–8.06 (2H, m), 8.48–8.54 (2H, m), 9.71 (1H, br s). - BEISPIEL 154
- N-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Ein Gemisch aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoylchlorid-hydrochlorid (2,17 g, 5,22 mMol) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Toluol vereinigt und erneut unter verringertem Druck eingeengt. Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,50 g, 3,07 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Eis gekühlt und Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (0,379 g, 10,4 mMol) wurde der Suspension zugesetzt. Anschließend wurde das Säurechlorid, das zuvor hergestellt worden war, hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,35 g, Ausbeute: 22%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unterzogen; Schmelzpunkt: 227–228°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00–8.06 (2H, m), 8.57 (2H, s), 9.02 (1H, br s). - BEISPIEL 155
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]glycinethylester-hydrochlorid
- Triethylamin (5,86 ml, 42,0 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (5,00 g, 12,0 mMol), Glycinethylester-hydrochlorid (1,85 g, 13,2 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (2,03 g, 13,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt. Anschließend wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (3,00 g, 15,6 mMol) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Dieses wurde mit Ethylacetat extrahiert und anschließend wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base (5,05 g, Ausbeute: 94%) der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.21–4.30 (4H, m), 6.62 (1H, s), 6.89–6.95 (1H, m), 7.42–7.55 (2H, m), 7.83–7.91 (2H, m). - Eine aliquote Menge wurde mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung in das Hydrochloridsalz umgewandelt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.47 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.75–7.83 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.22–8.29 (1H, m), 9.28–9.35 (1H, m). - BEISPIEL 156
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]glycin-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]glycinethylester (5,00 g, 11,1 mMol) in Ethanol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 5 M Salzsäure (7,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dieses Verfahren wurde 3 Mal wiederholt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether vereinigt und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (5,15 g, Ausbeute: 98%) getrocknet; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.21 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96–4.06 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.70–7.82 (2H, m), 8.18–8.28 (2H, m), 9.20–9.28 (1H, m). - BEISPIEL 157
- N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,422 g, 2,20 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]glycin-hydrochlorid (0,80 g, 1,69 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,285 g, 1,86 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Konz. wäßriger Ammoniak (1,7 ml) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,43 g, Ausbeute: 58%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 19:1) unterzogen. Eine aliquote Menge wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 141–142°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.72 (1H, br s), 6.33 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.43–7.55 (2H, m), 7.62–7.70 (1H, m), 7.89–7.99 (2H, m). - BEISPIEL 158
- N-[2-(Methylamino-2-oxoethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden einer 40%igen Methylamin/Methanollösung durch ein zu dem in Beispiel 157 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 40%. Schmelzpunkt: 212–213°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.83 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.93 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.21 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42–7.55 (3H, m), 7.88–7.96 (2H, m). - BEISPIEL 159
- N-[2-Oxo-2-(phenylamino)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Triethylamin (0,707 ml, 5,07 ml) und Anilin (0,170 ml, 1,86 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]glycin-hydrochlorid (0,80 g, 1,69 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,285 g, 1,86 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt. Anschließend wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,422 g, 2,20 mMol) hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,30 g, Ausbeute: 35%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat/Methanol 19:1) unterzogen; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26–7.41 (3H, m), 7.46–7.57 (3H, m), 7.87–7.94 (2H, m), 8.06–8.15 (1H, m), 8.90 (1H, s). - BEISPIEL 160
- N-[2-Oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-(Aminomethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 62%, Schmelzpunkt: 197–198°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.11–7.19 (3H, m), 7.41–7.50 (2H, m), 7.65–7.71 (1H, m), 7.84–7.91 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.48–8.55 (2H, m). - BEISPIEL 161
- N-[2-Oxo-2-[[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-(2-Aminoethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 82%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.66 (2H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72–6.78 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.41–7.50 (2H, m), 7.76–7.81 (1H, m), 7.88–7.94 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.41–8.47 (2H, m). - BEISPIEL 162
- N-[2-(3-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 3-(2-Amino ethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 88%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.87–2.96 (2H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.71 (1H, br s), 7.21–7.28 (1H, m), 7.43–7.48 (2H, m), 7.58–7.62 (1H, m), 7.80–7.86 (2H, m), 8.48–8.50 (2H, m). - BEISPIEL 163
- N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 2-(2-Aminoethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 71%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.10–7.22 (2H, m), 7.40–7.51 (2H, m), 7.58–7.70 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.84–7.90 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.4 Hz). - BEISPIEL 164
- N-[3-(4-Pyridinyl)propyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 4-(3-Aminopropyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 63%, Schmelzpunkt: 175–176°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.82–1.99 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.62–2.72 (4H, m), 3.41–3.50 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.60–6.65 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.43–7.46 (2H, m), 7.83–7.90 (2H, m), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 165
- N-[3-(3-Pyridinyl)propyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 3-(3-Aminopropyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 55%, Schmelzpunkt: 161–162°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3,) δ 1.21 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.79–1.95 (2H, m), 2.14–2.18 (2H, m), 2.60–2.69 (4H, m), 3.38–3.49 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.81–6.90 (1H, m), 7.18–7.24 (1H, m), 7.41–7.55 (3H, m), 7.86–7.93 (2H, m), 8.42–8.47 (2H, m). - BEISPIEL 166
- N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-(3-Aminopropyl)imidazol durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 70%, Schmelzpunkt: 104–106°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.04 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.36–3.47 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90–6.97 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.44–7.50 (3H, m), 7.85–7.90 (2H, m). - BEISPIEL 167
- N-[2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonamid durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 85%, Schmelzpunkt: 138–139°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.91–2.98 (2H, m), 3.63–3.75 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.22 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 6.78–6.84 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.73–7.80 (3H, m), 7.83–7.89 (1H, m). - BEISPIEL 168
- N-(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 3-Aminohexahydro-2-azepinon durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 65%, Schmelzpunkt: 187–188°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.50–2.25 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.18–3.40 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.68–4.77 (1H, m), 6.41 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41–7.49 (2H, m), 7.75–7.80 (1H, m), 7.88–7.96 (2H, m). - BEISPIEL 169
- N-(Hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 6-Amino-1,4-thiazepin-5-on durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 206–207°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.50–2.89 (3H, m), 2.71 (2H, s), 2.87–2.97 (1H, m), 3.58–3.83 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.05–5.13 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.80–6.88 (1H, m), 7.45–7.50 (2H, m), 7.89–7.96 (3H, m). - BEISPIEL 170
- N-[2-(4-Pyridinylamino)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 4-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 53%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.30–3.39 (2H, m), 3.60–3.70 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.12–5.18 (1H, m), 6.44 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38–7.44 (3H, m), 7.82–7.90 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 5.2 Hz). - BEISPIEL 171
- N-[2-(2-Pyridinylamino)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 2-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 33%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.63 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, br s), 6.40–6.52 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.29–7.39 (1H, m), 7.43–7.48 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90–7.99 (2H, m), 8.49 (1H, br s). - BEISPIEL 172
- N-[2-(Diethylamino)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus N,N-Diethylethylendiamin durch ein zu dem in Beispiel 155 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 47%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.12–3.32 (4H, m), 3.62–3.81 (6H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72–7.81 (2H, m), 8.25–8.34 (2H, m). - BEISPIEL 173
- N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan durch ein zu dem in Beispiel 155 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.17–2.80 (14H, m), 2.96–3.22 (2H, m), 3.85 (2H, br s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72–7.79 (2H, m), 8.14–8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s). - BEISPIEL 174
- N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 3-Amino-1-azabicyclo[2.2.2]octan durch ein zu dem in Beispiel 155 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 1.88–2.38 (7H, m), 3.18–3.83 (8H, m), 3.97 (3H, s), 4.27–4.48 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.70–7.78 (2H, m), 8.22–8.33 (1H, m), 8.43 (1H, s). - BEISPIEL 175
- N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und Glycinamid-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 31%, Schmelzpunkt: 135–136°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.85 (1H, br s), 6.56–6.65 (2H, m), 7.44–7.57 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz). - BEISPIEL 176
- 2-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]alaninethylester
- Triethylamin (0,938 ml, 6,72 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,479 g, 2,50 mMol) wurden einer Lösung von 3- (3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (0,80 g, 1,92 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,324 g, 2,11 mMol), Ethyl-2-aminoisobutyrat-hydrochlorid (0,355 g, 2,11 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 1:1) unterzogen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,63 g, Ausbeute: 67%) aus Diisopropylether-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 114–115°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz); 1.30 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 7.42–7.51 (2H, m), 7.81–7.91 (2H, m). - BEISPIEL 177
- 2-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]alanin-hydrochlorid
- 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (8,0 ml) wurde einer Lösung von 2-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]alaninethylester (2,60 g, 5,28 mMol) in Ethanol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 M Salzsäure (13,5 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck vereinigt und dieses Verfahren wurde 3 Mal wiederholt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,38 g, Ausbeute: 90%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 197–201°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, br s), 1.49 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.22–2.30 (2H, m), 3.10–3.22 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.65–7.78 (2H, m), 8.16–8.22 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, m). - BEISPIEL 178
- N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,920 g, 4,80 mMol) wurde einer Lösung von 2-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]alanin-hydrochlorid (1,85 g, 3,69 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,622 g, 4,06 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Konz. wäßriger Ammoniak (3,7 ml) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 9:1 gefolgt von Ethylacetat/Methanol 19:1) unterzogen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (1,05 g, Ausbeute: 61%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 129–131°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.58 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.42–7.48 (2H, m), 7.86–7.90 (2H, m). - BEISPIEL 179
- N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,479 g, 2,50 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (0,80 g, 1,92 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,324 g, 2,11 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 40%ige Methylamin/Methanollösung (1,0 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelver bindung (0,39 g, Ausbeute: 62%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 206–207°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.67 (2H, s), 2.98 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.58–6.70 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.40–7.48 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.83–7.90 (1H, m). - (alternatives Syntheseverfahren)
- Ein Gemisch aus 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,5-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (1,13 g, 4,50 mMol), 3-Cyan-N-methylbenzamid (0,60 g, 3,75 mMol), Essigsäure (4 ml) und Toluol (6 ml) wurde mit Eis gekühlt und konz. Schwefelsäure (0,519 ml, 9,75 mMol) wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt und anschließend ließ man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen und vereinigte mit Wasser. Diese wurde mit Diethylether gewaschen und anschließend wurde die wäßrige Schicht mit konz. wäßrigem Ammoniak alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,79 g Material aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert. Dieses wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,61 g, Ausbeute: 42%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 202–203°C.
- BEISPIEL 180
- N-Ethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 70%iger wäßriger Ethylaminlösung durch ein zu dem in Beispiel 157 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 58%, Schmelzpunkt: 186–187°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 5.4 Hz), 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.41–3.55 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.38–6.45 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.42–7.48 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.85–7.91 (1H, m). - BEISPIEL 181
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-N-phenyl-1-furo[2,3-h]isochinolinamin
- Phosphorpentoxid (0,68 g, 2,41 mMol) wurde einer Lösung von N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-phenylharnstoff (0,68 g, 1,85 mMol) in Phosphoroxychlorid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde überschüssiger gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,34 g, Ausbeute: 52%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:2) unterzogen. Eine aliquote Menge wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 135–136°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.59 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.88–6.93 (2H, m), 6.95–7.04 (1H, m), 7.29–7.37 (2H, m). - BEISPIEL 182
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-N-(4-methoxyphenyl)-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolinamin
- Ein Gemisch aus N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff (1,00 g, 2,51 mMol), Phosphoroxychlorid (1,92, 12,6 mMol) und Toluol (10 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten weiter bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in überschüssige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,50 g, Ausbeute: 52%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:3) unterzogen. Eine aliquote Menge wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 139–140°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.78 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.62 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.81–6.93 (4H, m). - BEISPIEL 183
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(1-piperidinyl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuronyl)-1,1-dimethylethyl]-1-piperidincarbonsäureamid durch ein zu dem in Beispiel 182 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethanol gelöst. 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert; Ausbeute: 20%, Schmelzpunkt: 137–139°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.86 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.42–3.75 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.96 (1H, s), 9.31 (1H, s). - BEISPIEL 184
- 8',9'-Dihydro-6'-methoxy-8',8'-dimethyl-1'-phenylspiro[cyclohexan-1,3'(4'H)-furo[2,3-h]isochinolin]-hydrochlorid
- Konz. Schwefelsäure (0,333 ml, 6,24 mMol) wurde einer Lösung von 5-(Cyclohexylidenmethyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethylbenzofuran (0,85 g, 3,12 mMol) und Benzonitril (0,350 ml, 3,43 mMol) in Essigsäure (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde wäßriger Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base (0,54 g, Ausbeute: 46%) der Titelverbindung als Öl der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen. Dieses wurde in Ethanol gelöst. 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,51 g, Ausbeute: 40%) aus Ethanol-Diisopropylether gefällt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.25–1.85 (10H, m), 2.15 (2H, s), 3.31 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.58–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 185
- 8',9'-Dihydro-6'-methoxy-1'-(4-methoxyphenyl)-8',8'-dimethylspiro[cyclohexan-1,3'(4'H)-furo[2,3-h]isochinolin]-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 4-Methoxybenzonitril durch ein dem in Beispiel 184 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 45%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.32–1.80 (10H, m), 2.31 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.14 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEISPIEL 186
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-(1-methylethoxy)-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und 2-Iodpropan durch ein zu dem in Beispiel 99 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Hexan gelöst und 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung wurde hinzugesetzt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 71%, Schmelzpunkt: 154–155°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.44 (6H, s), 2.15 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.82–4.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.62–7.77 (5H, m). - BEISPIEL 187
- 6-(Cyclopentyloxy)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und Bromcyclopentan durch ein zu dem in Beispiel 99 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 43%, Schmelzpunkt: 73–74°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.55–2.00 (8H, m), 2,15 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.84–4.92 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 188
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-ylacetat-hydrochlorid
- Acetanhydrid (2 ml) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (567 mg, 1,76 mMol) in Pyridin (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschießend mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (533 mg, Ausbeute: 76%) aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 155–165°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.31 (3H, s), 3.16 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.66–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 189
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-ylbenzoat-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus Benzoylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 188 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 160–165°C (Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.28 (2H, s), 3.18 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.60–7.85 (8H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz). - BEISPIEL 190
- 6-Butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (61 mg, 1,69 mMol) und 1-Iodbutan (0,19 ml, 1,65 mMol) wurden nacheinander einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (495 mg, 1,54 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (357 mg, Ausbeute: 61%) aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 99–101°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.39–1.58 (2H, m), 1.68–1.90 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 191
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-propoxyfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde unter Verwenden von 1-Iodpropan durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 91%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 1.68–1.88 (2H, m), 2.16 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.60–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 192
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-(phenylmethoxy)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Benzylbromid durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 74%, Schmelzpunkt: 129–131°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.62 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.30–7.48 (10H, m). - BEISPIEL 193
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-(2-pyridinylmethoxy)furo[2,3-h]isochinolin-dihydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde unter Verwenden von 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert; Ausbeute: 90%, Schmelzpunkt: 170–210°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.05 (2H, s), 5.92 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.57–7.74 (5H, m), 7.85–7.95 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.42–8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 194
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-(3-pyridinylmethoxy)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 85%, Schmelzpunkt: 112–115°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.43 (5H, s), 7.80 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 195
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-(4-pyridinylmethoxy)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 79%, Schmelzpunkt: 122–124°C (Hexan).
1H NMR CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.61 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.38 (5H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 196
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-[(3-phenyl-2-propenyl)oxy]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Cinnamylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 78%, Schmelzpunkt: 121–123°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.63 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.45–6.59 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.28–7.52 (10H, m). - BEISPIEL 197
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-(3-phenylpropoxy)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde unter Erhalten von 1-Brom-3-phenylpropan durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Hexan kristallisiert; Ausbeute: 89%, Schmelzpunkt: 165–180°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.02–2.16 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.74 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.14 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.18–7.38 (5H, m), 7.63–7.80 (5H, m), 12.68 (1H, br s). - BEISPIEL 198
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-[(5-phenylpentyl)oxy]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 1-Brom-5-phenylpentan durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 79%, Schmelzpunkt: 104–106°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.45–1.94 (6H, m), 2.17 (2H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.67 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.17–7.35 (5H, m), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 199
- Ethyl-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)carbonat-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde unter Verwenden von Ethylchlorformat durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 71%, Schmelzpunkt: 144–147°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.16 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 200
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)oxy])furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 88%, Schmelzpunkt: 191–193°C (Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.71 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.41 (5H, s), 7.50–7.62 (3H, m), 7.82–7.88 (2H, m). - BEISPIEL 201
- 6-(Fluormethoxy)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Bromfluormethan durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 120–122°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.69 (2H, s), 5.80 (2H, d, J = 54.2 Hz), 6.85 (1H, s), 7.40 (5H, s). - BEISPIEL 202
- 2-[[(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]methyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von N-(Brommethyl)phthalimid durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 92%, Schmelzpunkt: 191–193°C (Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.62 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.38 (5H, s), 7.75–7.79 (2H, m), 7.89–7.94 (2H, m). - BEISPIEL 203
- [(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]essigsäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Methylbromacetat durch ein zu dem in Beispiel 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 72%, Schmelzpunkt: 82–84°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 204
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]acetamid
- 5 M Ammoniak/Methanollösung (7 ml) wurde einem Gemisch von [(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]essigsäuremethylester (501 mg, 1,27 mMol) und Natriumcyanid (6,2 mg, 0,127 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 45°C im geschlossenen Rohr gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen, der anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (409 mg, Ausbeute: 85%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 117–119°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.63 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 7.39 (5H, s). - BEISPIEL 205
- [(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]acetat-hydrochlorid
- 2 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (3,13 ml, 6,26 mMol) wurde einer Lösung von [(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]essigsäuremethylester (1,23 g, 3,13 mMol) in Methanol (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen, der anschließend mit 2 M Salzsäure neutralisiert wurde. 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (1,17 ml, 4,68 mMol) wurde dem Gemisch zugefügt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und das Unlösliche wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dasselbe Verfahren wurde zweimal wiederholt und anschließend wurde die Titelverbindung (1,17 g, Ausbeute: 90%) erhalten; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.93 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.48–7.70 (5H, m). - BEISPIEL 206
- N-Methyl-2-[(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]acetamid-hydrochlorid
- N,N'-Carbonyldiimidazol (187 mg, 1,15 mMol) wurde einer Lösung von [(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]acetat-hydrochlorid (435 mg, 1,05 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methylamin-hydrochlorid (78 mg, 1,15 mMol) und Triethylamin (0,32 ml, 2,31 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden weitergerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (330 mg, Ausbeute: 73%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.66 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.13 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.63–7.80 (5H, m), 8.17 (1H, q, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 207
- N,N-Dimethyl-2-[(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]acetamid
- Triethylamin (0,22 ml, 1,60 mMol) wurde einer Lösung von [(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]essigsäure-hydrochlorid (604 mg, 1,45 mMol) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. N,N'-Carbonyldiimidazol (259 mg, 1,60 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 M Dimethylamin/Tetrahydrofuranlösung (0,80 ml, 1,60 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (422 mg, Ausbeute: 72%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 120–140°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (5H, s). - BEISPIEL 208
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]ethanamin
- Natriumhydrid (66%ige Suspension in Öl) (142 mg, 3,92 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (1,20 g, 3,73 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. N-(2-Bromethyl)phthalimid (949 mg, 3,73 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 3 Stunden bei 60°C gerührt. N-(2-Bromethyl)phthalimid (949 mg, 3,73 mMol) und Kaliumcarbonat (542 mg, 3,92 mMol) wurden bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 2-[2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (707 mg, Ausbeute: 38%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.62 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, s), 7.35–7.37 (5H, m), 7.70–7.75 (2H, m), 7.84–7.88 (2H, m). - 2-[2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (708 mg, 1,42 mMol) wurde in Ethanol (7 ml) gelöst, Hydrazinhydrat (0,072 ml, 1,50 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Unlösliche wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde in den Rückstand gegossen, der anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalz gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (56 mg, Ausbeute: 11%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 77–79°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.08–4.18 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 209
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)oxy]ethanol
- 2-Bromethanol (0,11 ml, 1,57 mMol) und Kaliumcarbonat (217 mg, 1,57 mMol) wurden einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (459 mg, 1,43 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 36 Stunden bei 60°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (366 mg, Ausbeute: 70%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 90–92°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92–3.98 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s). - BEISPIEL 210
- 6-(2-Fluorethoxy)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von 1-Brom-2-fluorethan durch ein zu dem in Beispiel 209 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 56%, Schmelzpunkt: 77–79°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.29–4.47 (2H, m), 4.64–4.92 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s). - BEISPIEL 211
- Dimethylcarbamothionsäure-O-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester
- Die Titelverbindung wurde unter Verwenden von Dimethylthiocarbamoylchlorid durch ein zu dem in Beispiel 209 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.35–7.47 (5H, m). - BEISPIEL 212
- Dimethylcarbamothionsäure-O-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester-hydrochlorid
- Dimethylcarbamothionsäure-O-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester (902 mg, 2,21 mMol) wurde in Ethylacetat gelöst und mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (0,55 ml) vereinigt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Erhalten von Kristallen unter verringertem Druck eingeengt, die unter Erhalten der Titelverbindung (946 mg, Ausbeute: 96%) mit Diethylether gewaschen wurden; Schmelzpunkt: 170–180°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2,22 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.66–7.82 (5H, m). - BEISPIEL 213
- Dimethylcarbamothionsäure-5-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester-hydrochlorid
- Dimethylcarbamothionsäure-O-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester (4,92 g, 12,0 mMol) wurde 24 Stunden bei 190°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.05 (3H, br s), 3.10 (3H, br s), 7.11 (1H, s), 7.40 (5H, s). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (404 mg, Ausbeute 8,2%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 146–148°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2,25 (2H, s), 2.94 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.66–7.77 (5H, s). - BEISPIEL 214
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-(methylthio)-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Eine Lösung von Dimethylcarbamothionsäure-S-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)ester (539 mg, 1,32 mMol) in 10%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung (5 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit 2 M Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-(methylthio)-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinthiol (434 mg) unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (57 mg, 1,58 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde Iodmethan (0,098 ml, 1,58 mMol) hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (287 mg, Ausbeute: 56%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.57 (3H, s), 3.17 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.64–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 215
- 6-Chlor-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Phosphoroxychlorid (0,44 ml, 4,67 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (1,00 g, 3,11 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 90°C und anschließend 3 Stunden bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 M wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 100:1 gefolgt von 30:1) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (380 mg, Ausbeute: 33%) aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 165–167°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.31 (2H, s), 3.01 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.55–7.75 (5H, m). - BEISPIEL 216
- 6-Chlor-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-6-furo[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in BEISPIEL 215 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 30%, Schmelzpunkt: 145–155°C (Ethanol-Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.40 (2H, s), 3.17 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.85–7.87 (2H, m), 8.37–8.39 (2H, m), 8.47 (2H, d, J = 6.3 Hz), 9.13 (2H, d, J = 6.3 Hz). - BEISPIEL 217
- 3,4,8,9-Tetrahydro-N,3,3,8,8-pentamethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin-hydrochlorid
- 40%ige Methylamin/Methanollösung (5 ml) wurde einem Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (518 mg, 1,54 mMol) und Ammoniumchlorid (165 mg, 3,09 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde im verschlossenen Rohr 15 Stunden bei 150°C gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen und das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck einge engt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 25:25:1) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.72 (2H, s), 2.93 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.40 (5H, s). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (376 mg, Ausbeute: 76%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.96 (2H, s), 3.03 (3H, s), 6.35 (1H, s), 7.50–7.70 (5H, m). - BEISPIEL 218
- 3,4,8,9-Tetrahydro-N,N,3,3,8,8-hexamethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin-dihydrochlorid
- Ein Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-N,3,3,8,8-pentamethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin (321 mg, 0,865 mMol), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (0,14 ml, 1,90 mMol) und Ameisensäure (0,16 ml, 4,33 mMol) wurde 1,5 Stunden bei 60°C und 1 Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 100:1 gefolgt von 10:1) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (114 mg, Ausbeute: 31%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 105–115°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.05 (2H, s), 3.05 (2H, s), 3.16 (6H, s), 6.64 (1H, s), 7.53–7.73 (5H, m), 11.69 (1H, br s). - BEISPIEL 219
- N-Ethyl-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 70%iger wäßriger Ethylaminlösung durch ein zu dem in BEISPIEL 217 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 21%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.70 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (2H, s), 3.04 (2H, s), 3.26–3.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.08 (1H, br s), 7.52–7.84 (5H, m), 11.37 (1H, br s). - BEISPIEL 220
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin
- 5 M Ammoniak/Methanollösung (40 ml) wurde einem Gemisch aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (3,77 g, 11,2 mMol) und Ammoniumchlorid (1,20 g, 22,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 150°C in einem verschlossenen Rohr gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen, der mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,58 g, Ausbeute: 44%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1 gefolgt von 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,58 g, Ausbeute: 44%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 158–162°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.63 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.36–7.44 (5H, m). - BEISPIEL 221
- N-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)formamid
- Eine Lösung von Ameisensäure (3 ml) und Acetanhydrid (1 ml) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin (500 mg, 1,56 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 3,5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (470 mg, Ausbeute: 87%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.69 (0.6H, s), 2.73 (1.4H, s), 7.40 (6H, s), 8.03 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.4 Hz). - BEISPIEL 222
- N-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)acetamid
- Acetanhydrid (2 ml) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin (542 mg, 1,69 mMol) in Pyridin (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (445 mg, Ausbeute: 74%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (445 mg, Ausbeute: 74%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 175–180°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.22 (3H, s), 2.71 (2H, s), 7.32 (1H, s), 7.83 (5H, s), 8.04 (1H, br s). - BEISPIEL 223
- N-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)methansulfonamid
- Unter Kühlen in Eis wurde Methansulfonylchlorid (0,22 ml, 2,74 mMol) einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin (400 mg, 1,25 mMol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,74 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringer tem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (27 mg, Ausbeute: 5,4%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 175–177°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.06 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.39 (5H, s). - BEISPIEL 224
- N-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)propanamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin und Propionylchlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 57%, Schmelzpunkt: 129–131°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.38 (5H, s), 8.07 (1H, br s). - BEISPIEL 225
- (3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)carbaminsäureethylester
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin und Ethylchlorformat durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 3,2%, Schmelzpunkt: 92–94°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.38 (5H, s), 7.70 (1H, br s). - BEISPIEL 226
- N-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)glycinethylester
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin und Ethylbromacetat durch ein zu dem in BEISPIEL 209 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 35%, Schmelzpunkt: 79–81°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, s), 7.37 (5H, s). - BEISPIEL 227
- N-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)harnstoff
- Unter Kühlen mit Eis wurde Trifluoressigsäure (0,34 ml, 4,43 mMol) einer Suspension von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin (346 mg, 1,08 mMol) und Natriumcyanat (140 mg, 2,16 mMol) in Toluol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde in das Gemisch gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (178 mg, Ausbeute: 45%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 151–153°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.85 (2H, br s), 6.72 (1H, s), 7.37 (5H, s), 7.72 (1H, s). - BEISPIEL 228
- N-Methyl-N'-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl)harnstoff
- Unter Kühlen mit Eis wurde Phenylchlorformat (0,22 ml, 1,67 mMol) einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinamin (485 mg, 1,51 mMol) und Triethylamin (0,23 ml, 1,67 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0,12 ml, 0,84 mMol) und Phenylchlorformat (0,11 ml, 0,84 mMol) wurden weiter zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden weitergerührt. Methylamin-hydrochlorid (305 mg, 4,53 mMol) und Triethylamin (0,63 ml, 4,53 mMol) wurden dem Reaktionsgemisch weiter zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Gemisch gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (305 mg, Ausbeute: 54%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 209–211°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.69 (2H, s), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.86 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 6.47 (1H, s), 7.37 (5H, s), 7.75 (1H, s). - BEISPIEL 229
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-5-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (796 mg, 2,37 mMol) wurde in konz. Schwefelsäure (3 ml) gelöst, N-(Hydroxymethyl)phthalimid (462 mg, 2,61 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 8:1 gefolgt von 5:1) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (506 mg, Ausbeute: 43%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 193–195°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.12 (2H, s), 2.81 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.37 (5H, s), 7.69–7.71 (2H, m), 7.81–7.85 (2H, m). - BEISPIEL 230
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin
- Hydrazinmonohydrat (0,71 ml, 14,7 mMol) wurde einer Suspension von 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-5-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,94 g, 14,0 mMol) in Ethanol (40 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Diisopropylether wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Triethylamin 50:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (3,46 g, Ausbeute: 68%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 140–142°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 231
- N-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-5-yl)methyl]formamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin durch ein zu dem in BEISPIEL 221 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 84%, Schmelzpunkt: 205–208°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.79 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.86 (1H, br s), 7.37 (5H, s), 8.17 (1H, s). - BEISPIEL 232
- N-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-5-yl)methyl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 90%; Schmelzpunkt: 164–166°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97 (3H, s), 2.14 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, br s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 233
- N-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-5-yl)methyl]harnstoff
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin durch ein zu dem in BEISPIEL 227 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 59%; Schmelzpunkt: 172–174°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.27 (1.8H, s), 1.28 (4.2H, s), 1.58 (2H, s), 2.13 (0.6H, s), 2.14 (1.4H, s), 2.77 (2H, s), 3.98 (2.1H, s), 4.00 (0.9H, s), 4.38 (1.4H, d, J = 5.8 Hz), 4.45–4.58 (1.4H, m), 4.46 (0.6H, d, J = 5.8 Hz), 4.80–4.95 (0,6H, m), 7.33–7.38 (5H, m). - BEISPIEL 234
- 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Konz. Schwefelsäure (3,39 ml, 63,6 mMol) wurde einer Suspension von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (7,12 g, 21,2 mMol), Paraformaldehyd (94%) (1,02 g, 31,8 mMol) und Natriumbromid (2,51 g, 24,4 mMol) in Essigsäure (6,07 ml, 106 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 90°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Diethylether gewaschen, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (4,57 g, Ausbeute: 50%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 7:1 gefolgt von 5:1) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 235
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- 28% Natriummethoxid/Methanollösung (0,91 ml, 4,73 mMol) wurde einer Lösung von 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (1,84 g, 4,30 mMol) in Methanol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 60°C gerührt. Weiterhin wurde dem Gemisch 28% Natriummethoxid/Methanollösung (1,82 ml, 9,46 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 7:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (0,77 ml) vereinigt und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (1,16 g, Ausbeute. 65%) mit Ethylacetat gewaschen; Schmelzpunkt: 143–145°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.63–7.66 (5H, m). - BEISPIEL 236
- 5-(Ethoxymethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Natriumacetat (143 mg, 1,75 mMol) und 2 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurden einer Lösung von 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (374 mg, 0,873 mMol) in Ethanol (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C und anschließend 2 Stunden bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wur de unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (191 mg, Ausbeute: 51%) aus Diethylether kristallisiert; Schmp. 137–139°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.26 (2H, s), 3.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.63–7.78 (5H, m). - BEISPIEL 237
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanol
- Eine Suspension von 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (289 mg, 0,675 mMol) und Calciumcarbonat (506 mg, 5,06 mMol) in 1,4-Dioxan (3 ml) und Wasser (3 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (159 mg, Ausbeute: 65%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 160–163°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.75 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 238
- (5-Fluormethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Kaliumfluorid (sprühgetrocknetes Material) (118 mg, 2,02 mMol) und 18-Krone-6 (534 mg, 2,02 mMol) wurden einer Lösung von 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (289 mg, 0,675 mMol) in Acetonitril (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 80°C gerührt. Acetonitril wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (230 mg, Ausbeute: 84%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 146–158°C,
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.15–2.23 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.04 (3H, s), 5.57 (2H, d, J = 48.0 Hz), 7.63–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 239
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,5,8,8-pentamethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Tributylzinnhydrid (0,91 ml, 4,73 mMol) und 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (11 mg, 0,0677 mMol) wurden einer Lösung von 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (290 mg, 0,677 mMol) in Chlorbenzol (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Chlorbenzol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (63 mg, Ausbeute: 24%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 138–140°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.12 (2H, s), 2.17 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.58–7.76 (5H, m). - BEISPIEL 240
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinacetonitril
- Eine Lösung von Kaliumcyanid (143 mg, 2,20 mMol) in Wasser (2,25 ml) wurde einer Lösung von 5-Brommethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (947 mg, 2,20 mMol) in N,N-Dimethyl formamid (9,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde jeweils zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (465 mg, Ausbeute: 56%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 95–96°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.03 (3H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 241
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinessigsäureethylester-hydrochlorid
- Unter Kühlen in Eis wurde konz. Schwefelsäure (2,34 ml, 43,8 mMol) einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinacetonitril (4,01 g, 10,7 mMol) in Ethanol (36 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1 gefolgt von 5:1) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.14 (2H, s), 2.59 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.38 (5H, s). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (2,58 g, Ausbeute 53%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.17 (2H, s), 3.08 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.63–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 242
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinessigsäure
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinessigsäureethylester (750 mg, 1,78 mMol) in Ethanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen und das Gemisch wurde mit Diisopropylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, mit Natriumchlorid vereinigt und drei Mal mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (176 mg, Ausbeute: 25%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 225–245°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.61 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 243
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinacetamid
- N,N'-Carbonyldiimidazol (226 mg, 1,40 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinessigsäure (499 mg, 1,27 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Gepulvertes Ammoniumchlorid (75 mg, 1,40 mMol) und Triethylamin (0,20 ml, 1,40 mMol) wurden zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 4 Stunden bei 60°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (358 mg, Ausbeute: 72%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 171–176°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.65 (2H, s), 4.00 (3H, s), 5.22 (1H, br s), 5.80 (1H, br s), 7.40 (5H, s). - BEISPIEL 244
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-N,3,3,8,8-pentamethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinacetamid
- Die Titelverbindung wurde aus Methylamin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 243 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 73%, Schmelzpunkt: 187–190°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.69 (2H, s), 2.76 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.63 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.63–5.75 (1H, br s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 245
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-5-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in BEISPIEL 229 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 16%, Schmelzpunkt: 239–242°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.73–7.77 (2H, m), 7.86–7.91 (2H, m), 8.08 (1H, br s). - BEISPIEL 246
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanol
- Unter Kühlen in Eis wurde 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (200 mg, 0,622 mMol) einer Lösung von Chlormethylmethylether (0,052 ml, 0,684 mMol) und Aluminiumchlorid (91 mg, 0,684 mMol) in 1,2-Dichlormethan (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Diethylether gewaschen, mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 25:25:1 gefolgt von Ethylacetat/Triethylamin 50:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (31 mg, Ausbeute: 14%) aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 210–230°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.77 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.34–7.44 (5H, m). - BEISPIEL 247
- 1-(2-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Unter Kühlen in Eis wurde konz. Schwefelsäure (2,52 ml, 47,3 mMol) einer Lösung von 2-Brombenzonitril (3,92 g, 21,5 mMol) in Toluol (12 ml) und Essigsäure (12 ml) zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (5,00 g, 21,5 mMol) in Toluol (12 ml) hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1 gefolgt von 10:1) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.00 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.68 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.17–7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (3,27 g, Ausbeute: 34%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.12 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.95 (3H, s), 7.14 (1H, s), 7.56–7.68 (3H, m), 7.89–7.93 (1H, m). - BEISPIEL 248
- 1-[3-(2-Furanyl)phenyl]-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (53 mg, 0,0750 mMol) und Kupfer(I)iodid (14 mg, 0,0750 mMol) wurden einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (622 mg, 1,50 mMol) und Tributyl-2-furanylzinn (590 mg, 1,65 mMol) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und Tributyl-2-furylzinn (590 mg, 1,65 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Unlösliche wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 100:1 gefolgt von 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (114 mg, Ausbeute: 19%) aus Diethylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 126–128°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.46–6.49 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31–7.47 (3H, m), 7.69–7.74 (2H, m). - BEISPIEL 249
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(2-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(4-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und Tributyl-2-pyridinylzinn durch ein zu dem in BEISPIEL 248 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 50%, Schmelzpunkt: 127–129°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.22–7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76–7.79 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 250
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[2-(2-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(2-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und Tributyl-2-pyridinylzinn durch ein zu dem in BEISPIEL 248 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 9,5%, Schmelzpunkt: 120–122°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.99–7.06 (1H, m), 7.35–7.50 (5H, m), 7.65–7.70 (1H, m), 8.41–8.44 (1H, m). - BEISPIEL 251
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(2-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus Tributyl-2-pyridinylzinn durch ein zu dem in BEISPIEL 248 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 60%, Schmelzpunkt: 137–139°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 2.28 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20–7.25 (1H, m), 7.42–7.55 (2H, m), 7.74–7.77 (2H, m), 8.03–8.07 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz). - BEISPIEL 252
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(2-thienyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus Tributyl-2-thienylzinn durch ein zu dem in BEISPIEL 248 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 37%, Schmelzpunkt: 172–175°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.06–7.10 (1H, m), 7.29–7.44 (4H, m), 7.62–7.69 (2H, m). - BEISPIEL 253
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(5-pyrimidinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Natrium (431 mg, 18,8 mMol) wurde einer Lösung von Naphthalin (2,20 g, 17,1 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch Chlortrimethylzinn (2,91 g, 14,6 mMol) zugesetzt und nach 10 Minuten wurde 5-Brompyrimidin (2,0 g, 12,6 mMol) hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1,2-Dimethoxyethan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde in den Rückstand gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Erhalten eines Gemisches aus Trimethyl-5-pyrimidinylzinn, Naphthalin und 5-Brompyridin eingeengt.
- Dieses Gemisch wurde zum Erhalten der Titelverbindung durch ein zu dem in BEISPIEL 248 ähnliches Verfahren verwendet; Ausbeute: 32%, Schmelzpunkt: 141–143°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.46–7.67 (4H, m), 8.99 (2H, s), 9.22 (1H, s). - BEISPIEL 254
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[2-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von Natriumcarbonat (236 mg, 2,23 mMol) in Wasser (2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (66 mg, 0,0567 mMol) wurde einer Lösung von 1-(2-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (558 mg, 1,35 mMol) und 4-Pyridinylborsäure (248 mg, 2,02 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (6 ml) und Ethanol (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei 80°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung aus Diethylether-Hexan kristallisiert (200 mg, Ausbeute: 36%); Schmelzpunkt: 187–189°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.28 (6H, s), 1.94 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.13 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.60 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.44 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.36–7.52 (4H, m), 8.44 (2H, d, J = 6.2 Hz). - BEISPIEL 255
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(4-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-dihydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren und ausgehend von 1-(4-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 115–117°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.70 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.96 (2H, d, J = 6.6 Hz). - BEISPIEL 256
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(3-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und 3-(Diethylboryl)pyridin durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 70%, Schmelzpunkt: 116–117°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.33–7.63 (5H, m), 7.85–7.93 (1H, m), 8.58–8.61 (1H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.6 Hz). - BEISPIEL 257
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(3-pyridinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-dihydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren und ausgehend von 1-(4-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und 3-(Diethylboryl)pyridin wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 84%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92–7.99 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.31 (1H, s). - BEISPIEL 258
- 1-[3-(Benzofuran-2-yl)phenyl]-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und 2-Benzofuranylboronsäure durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 74%, Schmelzpunkt: 160–161°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (12H, s), 2.29 (2H, s), 2.32 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.23–7.33 (2H, m), 7.37–7.61 (4H, m), 7.88–7.93 (2H, m). - BEISPIEL 259
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und 4-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)anilin durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, Schmelzpunkt: 224–225°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.72 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30–7.57 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 260
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 82%, Schmelzpunkt: 224–225°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.32–7.60 (9H, m). - BEISPIEL 261
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methansulfonamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin und Methansulfonylchlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 222 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 81%, Schmelzpunkt: 228–230°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.73 (2H, s), 2.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.22–7.57 (8H, m). - BEISPIEL 262
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-amin-dihydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren wurde ausgehend von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und 3-Aminophenylboronsäure die freie Base der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCl3) b 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.72 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.62–6.70 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.96–7.03 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32–7.48 (2H, m), 7.54–7.62 (2H, m). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 86%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.17–2.35 (2H, m), 3.08–3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.25–7.80 (8H, m). - BEISPIEL 263
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-amin durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 64%, Schmelzpunkt: 217–218°C (Ethanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.32–7.66 (9H, m). - (alternatives Syntheseverfahren)
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin und 3-Acetamidobenzolboronsäure durch ein zu dem in Beispiel 254 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 87%.
- BEISPIEL 264
- 2-Methyl-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]alaninethylester-hydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 209 ähnliches Verfahren und ausgehend von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-amin und Ethyl-2-bromisobutyrat wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 62%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, s), 1.48 (12H, s), 2.15–2.32 (2H, m), 3.19 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.50–7.92 (9H, m), 12.68 (1H, br s). - BEISPIEL 265
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]harnstoff-hydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 227 ähnliches Verfahren und ausgehend von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-amin wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 76%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.27 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.00 (2H, br s), 7.12 (1H, s), 7.31–7.98 (8H, m), 8.92 (1H, s), 12.63 (1H, br s). - BEISPIEL 266
- 2,2,2-Trifluor-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-amin und Trifluoracetanhydrid durch ein zu dem in BEISPIEL 222 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 58%, Schmelzpunkt: 222–224°C (Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.34–7.69 (8H, m), 8.67 (1H, br s). - BEISPIEL 267
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]methansulfonamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-amin und Methansulfonylchlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 222 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 54%, Schmelzpunkt: 141–143°C (Diethylether-Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.73 (2H, s), 2.98 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.36–7.66 (8H, m). - BEISPIEL 268
- N-Methyl-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]methansulfonamid-hydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 190 ähnliches Verfahren und ausgehend von N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]methansulfonamid und Iodmethan wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 85%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.18–2.37 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.07–3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.48–7.62 (3H, m), 7.74–7.83 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 269
- α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetonitril
- Unter Kühlen in Eis wurde Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (4,33 g, 119 mMol) einer Lösung von 4-Cyanbenzolacetonitril (7,70 g, 54,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (68 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch Iodmethan (7,43 ml, 119 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten von 4-Cyan-α,α-dimethylbenzolacetonitril (4,76 g, Ausbeute: 52%) mit Hexan gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 (6H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz). - Unter dessen Verwenden und durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten; Ausbeute: 7,8%, Schmelzpunkt: 122–123°C (Diisopropylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 270
- α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetamid
- Nach Abtrennen der Nitrilform durch Säulenchromatographie in BEISPIEL 269, gefolgt von der Elution mit Ethylacetat wurden die sich ergebenden Kristalle unter Erhalten der Titelverbindung mit Diisopropylether gewaschen; Ausbeute: 9,6%, Schmelzpunkt: 180–182°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.62 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.17 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42 (4H, s). - BEISPIEL 271
- α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäureethylester
- Die Titelverbindung wurde aus α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 241 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 43%; Schmelzpunkt: 150–151°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.34 (4H, s). - BEISPIEL 272
- N,α,α-Trimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetamid
- Die Titelverbindung wurde aus α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetamid und Iodmethan durch ein zu dem in BEISPIEL 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 31%, Schmelzpunkt: 160–162°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.60 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.69 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.39 (4H, s). - BEISPIEL 273
- N-[2-Methyl-2-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanoyl]glycinethylester
- Ethylbromacetat (0,23 ml, 2,04 mMol) und Kalium-tert-butoxid (230 mg, 2,04 mMol) wurden einer Lösung von α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetamid (782 mg, 1,85 mMol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (63 mg, Ausbeute: 6,7%) mit Diethylether-Hexan gewaschen; Schmelzpunkt: 133–138°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6H, s), 1.61 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.67 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.42 (4H, s). - BEISPIEL 274
- α,α-Dimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäureethylester-hydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren und ausgehend von 3-Cyan-α,α-dimethylbenzolessigsäureethylester wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 1.55 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.22–7.38 (4H, m). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 12%, Schmelzpunkt: 143–145°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.53 (6H, s), 2.10 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.48–7.65 (4H, m). - BEISPIEL 275
- α,α-Dimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäure-natriumsalz
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (4 ml) wurde einer Lösung von α,α-Dimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäureethylester (370 mg, 0,823 mMol) und α,α-Dimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäureethylester-hydrochlorid (1,54 g, 3,17 mMol) in Ethanol (8 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abdestillieren von Ethanol unter verringertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser-Diethylether vereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (423 mg, Ausbeute: 24%) isoliert; Schmelzpunkt: 153–155°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.20 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.12–7.41 (4H, m). - BEISPIEL 276
- α,α-Dimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäure
- Die Mutterlauge nach der Filtration des Natriumsalzes in BEISPIEL 275 wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit 2 M Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und zweimal mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 49%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 1.47 (6H, s), 2.08 (2H, s), 2.74 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.12–7.37 (4H, m). - BEISPIEL 277
- N,α,α-Trimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetamid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus α,α-Dimethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäure durch ein zu dem in BEISPIEL 206 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 55%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22–1.50 (18H, m), 2.02–2.24 (2H, m), 2.55 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.97–3.40 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.45–7.69 (4H, m), 8.06 (1H, br s). - BEISPIEL 278
- α,α-Dimethyl-N-(4-pyridinylmethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetamid-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus α,α-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäure und 4-(Aminomethyl)pyridin durch ein zu dem in BEISPIEL 206 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.60 (6H, s), 2.05–2.25 (2H, m), 3.05–3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.33–4.50 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.49–7.69 (7H, m), 8.48–8.58 (1H, m), 8.68–8.71 (2H, m), 9.05 (1H, br s). - BEISPIEL 279
- 1-[4-(Brommethyl)phenyl]-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Cyanbenzylbromid durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 27%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.34–7.42 (4H, m). - BEISPIEL 280
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetonitril
- Die Titelverbindung wurde aus 1-[4-(Brommethyl)phenyl]-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin durch ein zu dem in BEISPIEL 240 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 13%, Schmelzpunkt: 182–184°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 281
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolessigsäureethylester-hydrochlorid
- Unter Kühlen in Eis wurde konz. Schwefelsäure (0,18 ml, 3,58 mMol) einer Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolacetonitril (671 mg, 1,79 mMol) in Ethanol (7 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Diisopropylether gewaschen wurde und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) gefolgt von der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (406 mg, Ausbeute: 50%) aus Ethylacetat-Ethanol kristallisiert; Schmelzpunkt: 104–106°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.52–7.62 (4H, m), 12.60 (1H, br s). - BEISPIEL 282
- 2-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]methylen]-1,3-propandisäurediethylester
- 2-(Chlormethylen)malonsäurediethylester (1,0 g, 4,84 mMol) und Triethylamin (0,72 ml, 5,18 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,76 g, 5,03 mMol) in Toluol (3,5 ml) zugesetzt und 3 Stunden bei 85°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (905 mg, Ausbeute: 36%) aus Diethylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 115–117°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10–7.41 (4H, m), 8.57 (1H, d, J = 13.7 Hz), 11.09 (1H, d, J = 13.7 Hz). - BEISPIEL 283
- N-Ethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin
- Triethylamin (0,50 ml, 3,55 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,21 g, 3,45 mMol) und (Z)-3-Iod-2-propenamid (654 mg, 3,32 mMol) in Toluol (2,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C und anschließend 6 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 M Salzsäure extrahiert und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (178 mg, Ausbeute: 14%) aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 109–111°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.63–6.69 (3H, m), 7.11–7.19 (1H, m). - BEISPIEL 284
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridinamin
- Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (65 mg, 0,0707 mMol) wurde einer Suspension von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,23 g, 3,46 mMol), 3-Brompyridin (0,32 ml, 3,43 mMol), Natrium-tert-butoxid (411 mg, 4,81 mMol) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (98 mg, 0,141 mMol) in Toluol (30,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 110°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (796 mg, Ausbeute: 54%) aus Hexan-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 204–205°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.79 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11–7.43 (5H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz). - BEISPIEL 285
- N-(3-Pyridinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Unter Kühlen in Eis wurde Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (57 mg, 1,57 mMol) einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridinamin (513 mg, 1,20 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde unter Kühlen in Eis Acetylchlorid (0,11 ml, 1,50 mMol) hinzugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von 1:2) unter Erhalten eines Gemisches aus dem Ausgangsmaterial und der Titelverbindung unterzogen. Dieses wurde ähnlichen Reaktionen und Aufarbeitungen unterzogen und der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (176 mg, Ausbeute: 31%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 157–158°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.09 (5H, s), 2.68 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.25–7.67 (6H, m), 8.45–8.53 (2H, m). - BEISPIEL 286
- N-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridinamin-trihydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 285 ähnliches Verfahren und unter Verwenden von Iodmethan wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 74%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.30 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.45–7.86 (6H, m), 8.27–8.29 (2H, m). - BEISPIEL 287
- 3-Pyridinyl-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]carbaminsäureethylester-dihydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 190 ähnliches Verfahren und ausgehend von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridinamin und Ethylchlorformat wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 29%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.98–2.28 (2H, m), 3.00–3.30 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.53–7.74 (5H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.79 (1H, br s). - BEISPIEL 288
- N-(3-Pyridinyl)-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff
- Chlorsulfonylisocyanat (0,075 ml, 0,865 mMol) wurde einer Lösung von N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridinamin (336 mg, 0,786 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (177 mg, Ausbeute: 48%) aus He xan-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 168–169°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, br s), 1.26 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (2H, br s), 6.60 (1H, s), 7.24–7.31 (2H, m), 7.39–7.53 (3H, m), 7.70–7.78 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz). - BEISPIEL 289
- N-Phenyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin
- Calciumcarbonat (570 mg, 1,75 mMol), Palladium(II)-acetat (8,4 mg, 0,0375 mMol) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (35 mg, 0,0563 mMol) wurde einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (517 mg, 1,25 mMol) und Anilin (0,04 ml, 1,50 mMol) in Toluol (2,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 100°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (226 mg, Ausbeute: 42%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 87–88°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.36 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.74 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.89–7.30 (9H, m). - BEISPIEL 290
- N-Phenyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid
- Triethylamin (0,18 ml, 1,28 mMol) und Acetylchlorid (0,086 ml, 1,22 mMol) wurden einer Lösung von N-Phenyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (494 mg, 1,16 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wur de mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (364 mg, Ausbeute: 62%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.50 (2H, s), 3.26 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.30–7.80 (9H, m), 12.70 (1H, s). - BEISPIEL 291
- 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-4-furo[2,3-h]isochinolinol-hydrochlorid
- N-Bromsuccinimid (773 mg, 4,34 mMol) und 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (79 mg, 0,483 mMol) wurde einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (2,00 g, 4,83 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert und die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 1:2) unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.22–7.39 (2H, m), 7.50–7.62 (2H, m). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (630 mg, Ausbeute: 31%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 190–192°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.56 (1H, br s), 6.17 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.59–7.62 (2H, m), 7.95–7.99 (2H, m). - BEISPIEL 292
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-4-furo[2,3-h]isochinolinol und 3-Acetamidobenzolboronsäure durch ein zu dem in BEISPIEL 254 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 64%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.33 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.45 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.23–7.63 (8H, m), 7.72 (1H, br s). - BEISPIEL 293
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 212 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 88%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.61 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 7.26 (1H, s), 7.42–8.06 (8H, m), 10.19 (1H, s), 12.67 (1H, br s). - BEISPIEL 294
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-4-oxofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Mangandioxid (1,04 g, 12,0 mMol) wurde einer Lösung von N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (290 mg, 0,598 mMol) in Chloroform (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anorganisches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (209 mg, Ausbeute: 72%) aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 210–212°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.26 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.27–7.69 (8H, m), 7.84 (1H, s). - BEISPIEL 295
- 5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinamin
- Eine Lösung von Natriumcarbonat (198 mg, 1,86 mMol) in Wasser (1 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (55 mg, 0,0475 mMol) wurde einer Lösung von N-(5-Brom-2-pyridinyl)acetamid (243 mg, 1,13 mMol) und 3-Cyanphenylboronsäure (249 mg, 1,70 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) und Ethanol (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 80°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten von N-[5-(3-Cyanphenyl)-2-pyridinyl]acetamid (205 mg, Ausbeute: 77%) mit Diethylether gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 2.25 (3H, s), 7.54–7.92 (5H, m), 8.02 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz). - Unter dessen Verwendung und durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten; Ausbeute: 11%, Schmelzpunkt: 165–168°C (Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.63 (1H, s), 7.32–7.56 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz). - BEISPIEL 296
- N-5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinyl]acetamid
- Aus einem Gemisch aus durch Säulenchromatographie in BEISPIEL 295 erhaltenem 5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinamin und [N-5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinyl]acetamid und durch ein zu dem in BEISPIEL 222 ähnliches Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten; Ausbeute: 8,9%, Schmelzpunkt: 208–209°C (Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38–7.58 (4H, m), 7.91–7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.4 Hz). - BEISPIEL 297
- N-[5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinyl]methansulfonamid-hydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 222 ähnliches Verfahren und ausgehend von 5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyridinylamin und Methansulfonylchlorid wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute 54%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 1.45 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.00–3.40 (5H, m), 3.95 (3H, s), 7.13–7.15 (2H, m), 7.58–7.78 (2H, m), 8.02–8.52 (6H, m). - BEISPIEL 298
- 6-(Ethylthio)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren und ausgehend von 7-(Ethylthio)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran und Benzonitril wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute 32%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.17 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.63–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 299
- N-(4-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid-dihydrochlorid
- 4-(Aminomethyl)pyridin (851 mg, 7,87 mMol) wurde in Pyridin (2 ml) gelöst und unter Eiskühlen wurde 4-Cyanbenzolsulfonylchlorid (1,75 g, 8,66 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 M Salzsäure unter Kühlen in Eis vereinigt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unter Erhalten von 4-Cyan-N-(4-pyridinylmethyl)benzolsulfonamid (674 mg, Ausbeute: 31%) unterzogen.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6 2 Tropfen) δ 4.12 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 7.74–7.80 (2H, m), 7.94–8.00 (2H, m), 8.08 (1H, br s), 8.50 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz). - Unter dessen Verwendung und durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren wurde die freie Base der Titelverbindung erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 18%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.83–7.89 (4H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.07 (1H, t, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 300
- N-Methyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid
- Methylamin-hydrochlorid (1,05 g, 15,6 mMol) wurde in Pyridin (4 ml) gelöst, 4-Cyanbenzolsulfonylchlorid (3,30 g, 16,4 mMol) wurde unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt, mit 1 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten von 4-Cyan-N-methylbenzolsulfonamid (1,54 g, Ausbeute: 56%) mit Diethylether gewaschen.
1H NMR (CDCl3) δ 2.72 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.50 (1H, q, J = 5.2 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz). - Die Titelverbindung wurde daraus durch ein zu dem in BEISPIEL 17 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 26%, Schmelzpunkt: 146–148°C (Methanol-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.65 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.43 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.63 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 301
- N-(2-Amino-2-oxoethyl)-N-methyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-Methyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid und 2-Bromacetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 190 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 35%, Schmelzpunkt: 115–117°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.71 (2H, s), 2.84 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 6.57 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 302
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(6-chinolinyl)furo[2,3-h]isochinolin-dihydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 6-Chinolincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 28 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetat vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 37%, Schmelzpunkt: 182–184°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.18 (2H, s), 3.05–3.35 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.15 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 4.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz). - BEISPIEL 303
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(7-chinolinyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von 7-Chinolincarbonsäureamid (1,21 g, 7,03 mMol) in Chloroform (8 ml) wurde tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (3,28 ml, 35,1 mMol) behandelt und 3 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalten von 7-Chinolincarbonsäurenitril (984 mg, Ausbeute: 72%) unter verringertem Druck eingeengt.
1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 4.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20–8.27 (1H, m), 8.50 (1H, s), 9.06 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz). - Die Titelverbindung wurde daraus durch ein zu dem in BEISPIEL 28 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 48%, Schmelzpunkt: 172–174°C (Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15–8.21 (2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz). - BEISPIEL 304
- N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(Methylamino)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 28 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 22%, Schmelzpunkt: 105–107°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.84 (3H, s), 3.73 (1H, br s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.63–6.70 (3H, m), 7.13–7.21 (1H, m). - BEISPIEL 305
- 3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,6,8,8-pentamethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Phosphoroxychlorid (1,10 ml, 11,8 mMol) wurde einer Lösung von 2,3-Dihydro-2,2,7-trimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,02 g, 1,94 mMol) und Benzamid (1,14 g, 9,43 mMol) in Toluol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C und anschließend 3 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 100:1 gefolgt von 10:1) unterzogen. Diese wurde in Hexan gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (65 mg, Ausbeute: 3,9%) unter verringertem Druck eingeengt, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.21 (3H, s), 3.11 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.64–7.80 (5H, m). - BEISPIEL 306
- 1-(4-Cyclohexylphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Cyclohexylbenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethanol gelöst, mit 3,3 M Chlorwasserstoff/Ethanollösung vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethylacetat kristallisiert; Ausbeute: 21%, Schmelzpunkt: 213–214°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23–1.54 (12H, m), 1.69–1.96 (10H, m), 2.54–2.68 (1H, m), 2.28 (2H, s), 3.00 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 307
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(4-phenoxyphenyl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Phenoxybenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 19%, Schmelzpunkt: 198–199°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 1.68 (6H, s), 2.40 (2H, s), 3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.18–7.26 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz). - BEISPIEL 308
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(2-naphthyl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus β-Naphthonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 37%, Schmelzpunkt: 158–160°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.73 (6H, br s), 2.27 (2H, s), 3.05 (2H, br s), 4.03 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.56–7.70 (3H, m), 7.90–8.09 (3H, m), 8.49 (1H, s). - BEISPIEL 309
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(1-piperidinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(1-Piperidinyl)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 18%, Schmelzpunkt: 188–190°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.63 (6H, s), 1.68 (12H, br), 2.58 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.42 (4H, br), 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 310
- 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 50%, Schmelzpunkt: 211–213°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (18H, s), 1.69 (12H, s), 2.40 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.90 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.53 (2H, s). - BEISPIEL 311
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(4-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Methyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-carbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 5%, Schmelzpunkt: 238–240°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (6H, br), 1.65 (6H, br), 2.29 (1H, br), 2.63 (1H, br), 2.71 (3H, br), 3.08 (2H, br), 4.01 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.22 (1H, br), 7.49 (2H, br), 7.90 (2H, br), 8.39 (1H, br). - BEISPIEL 312
- 6-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Cyan-6-methyl-2(1H)-pyridinon durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 53%, Schmelzpunkt: 178–180°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (6H, s), 1.51 (6H, s), 1.62 (2H, br), 2.36 (3H, s), 2.58 (2H, br), 3.90 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz). - BEISPIEL 313
- 1-Cyclopentyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus Cyclopentancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 20%, Schmelzpunkt: 197–198°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 1.65 (6H, s), 1.76 (2H, br), 2.05–2.30 (4H, m), 2.44–2.57 (2H, m), 2.88 (2H, s), 3.20–3.58 (3H, m), 4.00 (3H, s), 6.67 (1H, s). - BEISPIEL 314
- 1-(4-Ethoxyphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Ethoxybenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 57%, Schmelzpunkt: 158–160°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.99 (2H, s), 4.02 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.74 (1H, s), 7.04 (2H, br d, J = 6.1 Hz), 7.75 (2H, br d, J = 6.1 Hz). - BEISPIEL 315
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(1-methylethoxy)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(1-Methylethoxy)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 21%, Schmelzpunkt: 130–132°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 4.6 Hz), 1.66 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.97 (2H, s), 4.01 (3H, s), 4.65–4.75 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz). - BEISPIEL 316
- [4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methylacetat-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Cyanbenzylacetat durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 24%, Schmelzpunkt: 184–186°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (6H, s), 1.8 (9H, br s), 2.30 (2H, s), 3.05 (2H, br s), 4.02 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (4H, br). - BEISPIEL 317
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]phenyl]-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-[2-(4-Methoxyphenyl)ethoxy]benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 35%, Schmelzpunkt: 198–200°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.39 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.81 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 318
- 1-Cyclohexyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 28%, Schmelzpunkt: 210–211°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25–1.40 (2H, m), 1.58 (6H, s), 1.65 (6H, s), 1.69–1.85 (6H, m), 1.96–2.07 (2H, m), 2.58–2.78 (2H, m), 2.88–3.04 (3H, m), 3.99 (3H, s), 6.67 (1H, s). - BEISPIEL 319
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(2-methylthiazol-4-yl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Methylthiazol-4-carbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 5%, Schmelzpunkt: 127–128°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.34 (2H, s), 2.70 (2H, s), 2.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.37 (1H, s). - BEISPIEL 320
- 1-(3-Fluorphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Fluorbenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 47%, Schmelzpunkt: 198–199°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.06–7.18 (3H, m), 7.30–7.41 (1H, m). - BEISPIEL 321
- 1-(2,4-Difluorphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2,4-Difluorbenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 45%, Schmelzpunkt: 143–144°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.17 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.34 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.77–7.00 (2H, m), 7.32–7.43 (1H, m). - BEISPIEL 322
- 1-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Difluorbenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 42%, Schmelzpunkt: 198–199°C (Ethylacetat-Hexan-Diethylether).
1H NMR CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.71–6.90 (1H, m), 6.93–6.98 (2H, m). - BEISPIEL 323
- 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-5-benzofuranyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Methoxy-2,3-dihydro-5-benzofurancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 52%, Schmelzpunkt: 150–151°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s). - BEISPIEL 324
- N-[[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methyl]methansulfonamid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[(4-Cyanphenyl)methyl]methansulfonamid durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 65%, Schmelzpunkt: 234–235°C (Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.92 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.61 (4H, s), 7.84 (1H, br). - BEISPIEL 325
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(6-methoxy-3-pyridinyl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 6-Methoxy-3-pyridincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 6%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.33 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEISPIEL 326
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(1-methylethoxy)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde als Hauptprodukt aus 3-(1-Methylethoxy)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 26%, Schmelzpunkt: 191–193°C (Ethylacetat-Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.30–1.33 (12H, m), 2.26 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.52–4.63 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.89–6.96 (3H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.4 Hz). - BEISPIEL 327
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol
- Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt in BEISPIEL 326 erhalten; Ausbeute: 17%, Schmelzpunkt: 208–209°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61–6.73 (3H, m), 6.85 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 328
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Cyan-6-methoxybenzothiazol durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 18%, Schmelzpunkt: 170–171°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.70 (2H, s), 2.79 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz). - BEISPIEL 329
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Cyanpyridin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 27%, Schmelzpunkt: 145–146°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ.1.24 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.39 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.27–7.32 (2H, m), 8.22–8.26 (1H, m), 8.28 (1H, s). - BEISPIEL 330
- 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 6-Chlornicotinonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 11%, Schmelzpunkt: 140–141°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz). - BEISPIEL 331
- 2-[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]-4-pyridincarbonsäureamid
- Eine Lösung von 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (1,0 g, 2,7 mMol), 4-Pyridincarbonsäureamid-1-oxid (2,9 g, 21 mMol), 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (2,0 ml) und Essigsäure (6,0 ml) in Toluol (10 ml) wurde 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Nach dem Alkalisieren durch den Zu satz von 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,46 g, Ausbeute: 48%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Chloroform/Methanol 100:1 gefolgt von 20:1) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.88 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.03 (1H, br), 6.62 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, br), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz). - BEISPIEL 332
- 1-(2-Pyridinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Pyridin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 331 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 47%, Schmelzpunkt: 203–204°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.90 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33 (1H, td, J = 5.8, 1.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.80–7.95 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.2 Hz). - BEISPIEL 333
- 1-(4-Methyl-2-chinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Methylchinolin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 331 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 212–213°C (Ethylacetat-Hexan-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.76 (3H, s), 2.99 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57–7.75 (4H, m), 8.00–8.09 (3H, m). - BEISPIEL 334
- 1-(3-Methyl-2-chinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Methylchinolin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 331 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 58%, Schmelzpunkt: 212–213°C (Ethylacetat-Hexan-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.66 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.54–2.69 (2H, m), 2.73 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.29 (1H, br d, J = 16.2 Hz), 3.90 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.53–7.83 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s). - BEISPIEL 335
- 1-(7-Methyl-2-chinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 7-Methylchinolin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 331 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 6%, Schmelzpunkt: 232–233°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.56 (2H, s), 2.58 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.72–7.88 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz). - BEISPIEL 336
- 2-[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]-4-pyridincarbonsäureethylester-dihydrochlorid
- Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Pyridincarbonsäureethylester-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 331 ähnliches Verfahren erhalten. Diese wurde in Ethanol gelöst, mit 3,3 M Chlorwasserstoff/Ethanollösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung unter verringertem Druck eingeengt; Ausbeute: 36%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.62 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 337
- 5-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Eine Lösung von 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (4,0 g, 11 mMol) in 6 M Salzsäure (40 ml) wurde 11,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch den Zusatz von 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (3,6 g, Ausbeute: 94%) aus Ethylacetat-Hexan-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 195–196°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.59 (2H, s), 2.61 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.31 (1H, br), 6.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.58 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEISPIEL 338
- 1-Methyl-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Eine Lösung von 5-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon (1,0 g, 2,8 mMol) und Natriumhydrid (60% in Öl, 0,35 g, 8,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (2,0 ml, 32 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und durch die Zugabe von 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten roher Kristalle durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Chloroform/Ethylacetat 2:1:1 gefolgt von 1:2:2) gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,52 g, Ausbeute: 50%) aus Ethylacetat-Hexan-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 158–159°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.61 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz). - BEISPIEL 339
- 1-(3-Pyridinylmethyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 38%, Schmelzpunkt: 247–248°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.47 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.27–7.32 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEISPIEL 340
- 1-(4-Pyridinylmethyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 63%, Schmelzpunkt: 199–200°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.52 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.45–7.48 (2H, m), 8.59 (2H, d, J = 5.8 Hz). - BEISPIEL 341
- 1-(2-Pyridinylmethyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 72%, Schmelzpunkt: 191–192°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.57 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17–7.27 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 342
- 1-(2-Chinolinylmethyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(Chlormethyl)chinolin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 54%, Schmelzpunkt: 210–211°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.53 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37–7.50 (1H, m), 7.53–7.59 (2H, m), 7.65–7.73 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 343
- 1-(Phenylmethyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Benzylbromid durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 38%, Schmelzpunkt: 216–217°C (Ethylacetat-Hexan-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.44 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, br s), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32 (5H, s), 7.38–7.43 (2H, m). - BEISPIEL 344
- 2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid-hydrochlorid
- Eine Lösung von 5-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon (1,5 g, 4,3 mMol) und Natriumhydrid (60% in Öl, 0,19 g, 4,8 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Chloracetamid (0,51 g, 5,5 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, durch den Zusatz von 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten roher Kristalle durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Chloroform/Methanol 50:1 gefolgt von 20:1) gereinigt. 3,3 M Chlorwasserstoff/Ethanollösung (5,0 ml, 17 mMol) wurde der Lösung der sich ergebenden rohen Kristalle in Ethanol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,3 g, Ausbeute: 59%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.78 (2H, br), 3.08 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 12.39 (1H, br). - BEISPIEL 345
- 2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäureethylester
- Die Titelverbindung wurde aus Ethylbromacetat durch ein zu dem in Beispiel 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 17%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.68 (2H, br), 6.60–6.65 (2H, m), 7.42–7.47 (2H, m). - BEISPIEL 346
- 2-Oxo-N-(3-pyridinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid
- Eine Lösung von 2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäureethylester (1,4 g, 3,2 mMol) und 3-Aminopyridin (0,58 g, 6,2 mMol) in Decalin (10 ml) wurde 17 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 200°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 2 M Salzsäure vereinigt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten roher Kristalle durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 50:1 gefolgt von 10:1) gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,20 g, Ausbeute: 13%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert. Schmelzpunkt: 276–277°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.66 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.78 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18–7.27 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04–8.08 (1H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.65 (1H, s). - BEISPIEL 347
- N-(2-Hydroxyethyl)-2-oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Aminoethanol durch ein zu dem in BEISPIEL 346 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 59%, Schmelzpunkt: 133–134°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.41 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37–7.48 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEISPIEL 348
- 2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-1,1-dimethylethylester
- Die Titelverbindung wurde aus tert-Butylbromacetat durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (6H, s), 1.42 (15H, s), 2.65 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.65 (2H, br), 6.61–6.65 (2H, m), 7.40–7.48 (2H, m). - BEISPIEL 349
- 2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-hydrochlorid
- Eine Lösung von 2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-1,1-dimethylethylester (2,7 g, 5,8 mMol) in 6 M Salzsäure (30 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,5 g, Ausbeute: 97%) aus Chloroform-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 231–233°C (Zersetzung).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.80 (2H, br), 3.08 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.6, 3.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.40 (1H, br). - BEISPIEL 350
- 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde aus Methyl-4-(brommethyl)benzoat durch ein zu dem in BEISPIEL 338 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 62%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.47 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.91 (6H, s), 5.22 (2H, br s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.37–7.46 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 351
- N-(2-Hydroxyethyl)-4-[[2-oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzamid-hydrochlorid
- Eine Lösung von 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäuremethylester (1,0 g, 2,0 mMol) und 2-Aminoethanol (2,0 ml, 33 mMol) in Xylol (10 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das Gemisch wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten roher Kristalle durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 50:1 gefolgt von 20:1) gereinigt. 3,3 M Chlorwasserstoff/Ethanollösung (3,0 ml, 10 mMol) wurde einer Lösung der sich ergebenden rohen Kristalle in Ethanol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,1 g, Ausbeute: 96%) aus Chloroform-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 175–176°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.66 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.30–3.40 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.93 (3H, s), 5.24 (2H, br), 6.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.4, 2.2 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.51–8.57 (2H, m). - BEISPIEL 352
- 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäure-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäuremethylester durch ein zu dem in BEISPIEL 349 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 62%, amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.65 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, br), 6.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.62 (1H, br). - BEISPIEL 353
- 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzamid
- N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) wurde einer Lösung von 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)pyridinyl]methyl]benzoesäure-hydrochlorid (1,6 g, 3,1 mMol) und Oxalylchlorid (0,75 ml, 8,6 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. 6,3 M Ammoniak/Ethanollösung (30 ml) wurde einer Lösung des sich ergebenden Rückstands in Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt und das organische Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten roher Kristalle durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Chloroform/Methanol 50:1 gefolgt von 20:1) gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,44 g, Ausbeute: 31%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 262–266°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.64 (1H, br), 6.08 (1H, br), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39–7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz). - BEISPIEL 354
- N-Methyl-4-[[2-oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 40% Methylamin/Methanollösung durch ein zu dem in BEISPIEL 353 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 41%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.00 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.91 (3H, s), 5.20 (2H, br), 6.18 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 10 Hz), 7.36–7.46 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz). - BEISPIEL 355
- 4-[[2-Oxo-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]-N-propylbenzamid
- Die Titelverbindung wurde aus Propylamin durch ein zu dem in BEISPIEL 353 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 57%, Schmelzpunkt: 193–195°C (Ethylacetat-Hexan-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.55–1.65 (2H, m), 2.48 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.32 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37–7.45 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz). - BEISPIEL 356
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(methylthio)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Eine Lösung von 4-(Methylthio)benzonitril (0,776 g, 5,20 mMol) in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,5 ml) unter Kühlen in Eis behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (0,929 g, 4,00 mMol) in Toluol (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) unterzogen. Diese wurde mit 2,8 M Chlorwasserstoff/Ethanollösung (7,4 ml) vereinigt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert und unter Erhalten der Titelverbindung (0,72 g, Ausbeute: 43%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 137–140°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.39 (2H, s), 2.55 (3H, s), 3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz). - BEISPIEL 357
- 1-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-5-benzofurancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 144–148°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.01 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz). - BEISPIEL 358
- 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 1,3-Benzodioxol-5-carbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 44%, Schmelzpunkt: 156–160°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45 (2H, s), 2.99 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.11 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, br s), 7.27–7.29 (1H, m). - BEISPIEL 359
- N,N-Dimethyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Dimethylamino)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 24%, Schmelzpunkt: 165–168°C (Ethylacetat-Ethanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 1.62 (6H, s), 2.58 (2H, s), 2.94 (2H, s), 3.10 (6H, s), 4.01 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.0 Hz). - BEISPIEL 360
- 1-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]ethanon-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Acetylbenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 29%, Schmelzpunkt: 167–170°C (Ethylacetat-Ethanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.69 (3H, s), 3.06 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.2 Hz). - BEISPIEL 361
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(2-thienyl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 30%, Schmelzpunkt: 154–156°C (Ethylacetat-Ethanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.59 (2H, s), 3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.29 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.05 (1H, br s). - BEISPIEL 362
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Trifluormethyl)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 53%, Schmelzpunkt: 149–151°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.05 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.84 (4H, s). - BEISPIEL 363
- 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofurancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 38%, Schmelzpunkt: 141–143°C (Diethylether-Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.50 (2H, s), 2.97 (2H, s), 3.08 (2H, s), 4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (1H, br s), 7.46 (1H, br s). - BEISPIEL 364
- Bis[3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(phenylthio)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin]trihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Phenylthio)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 48%, Schmelzpunkt: 130–132°C (Diethylether-Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.00 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.27–7.63 (9H, m). - BEISPIEL 365
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(1-methylethyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(1-Methylethyl)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 37%, Schmelzpunkt: 169–171°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.95–3.08 (1H, m), 3.01 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 366
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(5-methyl-2-thienyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 5-Methyl-2-thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 12%, Schmelzpunkt: 177–179°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 367
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(trifluormethoxy)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Trifluormethoxy)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 356 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 27%, Schmelzpunkt: 163–166°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (6H, s), 1.70 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.04 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 368
- 2-Methoxy-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol
- Eine Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril (0,895 g, 6,00 mMol) in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) wurde unter Kühlen in Eis tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,6 ml) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,16 g, 5,00 mMol) in Toluol (5 ml) wurde zugesetzt und 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,92 g, Ausbeute: 48%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 143–145°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.55 (1H, br s), 2.68 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.86–6.92 (3H, m). - BEISPIEL 369
- 1-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-4-pyridincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 23%, Schmelzpunkt: 147–148°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s), 8.56 (2H, s). - BEISPIEL 370
- 1-(2-Furanyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Furancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 25%, Schmelzpunkt: 125–127°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.51 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.49 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz). - BEISPIEL 371
- 2-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Cyanphenylacetat durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 19%, Schmelzpunkt: 186–189°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.64 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s), 6.75–6.84 (1H, m), 6.98–7.03 (1H, m), 7.24–7.32 (2H, m). - BEISPIEL 372
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-thienyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 45%, Schmelzpunkt: 119–122°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.36 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.30–7.39 (2H, m). - BEISPIEL 373
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3-methyl-2-thienyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Methyl-2-thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 23%, Schmelzpunkt: 195–197°C (Hexan-Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.50 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.67–6.69 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz). - BEISPIEL 374
- 1-(2-Chlor-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-3-pyridincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 29%, Schmelzpunkt: 159–160°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.03 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.25 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.70 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz). - BEISPIEL 375
- 1-(2,6-Dichlor-4-methyl-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2,6-Dichlor-4-methyl-3-pyridincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 25%, Schmelzpunkt: 97–101°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.02 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.19 (3H, s), 2.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.20 (1H, s). - BEISPIEL 376
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-pyrazinylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus Pyrazincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 6%, Schmelzpunkt: 154–155°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 8.57 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 377
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(4-nitrophenyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Nitrobenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 42%, Schmelzpunkt: 152–153°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.60 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz), 8.27 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz). - BEISPIEL 378
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(methylsulfinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Methylsulfinyl)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 26%, Schmelzpunkt: 120–121°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s), 2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 379
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Methylsulfonyl)benzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 52%, Schmelzpunkt: 189–190°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.04 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 380
- 1-(3-Furanyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Furancarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 31%, Schmelzpunkt: 130–131°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65 (4H, s), 3.92 (3H, s), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz). - BEISPIEL 381
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,5-Trimethoxybenzonitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 45%, Schmelzpunkt: 186–188°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 3.93 (3H, s), 6.61–6.62 (3H, m). - BEISPIEL 382
- 1-[2,2'-Bipyridin]-6-yl-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Eine Lösung von 1-[2,2'-Bipyridin]-6-yl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonsäurenitril (2,06 g, 7,51 mMol) in Toluol (10 ml) wurde unter Kühlen in Eis tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (10 ml) behandelt. Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,45 g, 6,26 mMol) in Toluol (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (1% Methanol/Ethylacetat gefolgt von 5%) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,43 g, Ausbeute: 17%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 231–234°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.66 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 7.2, 4.8, 1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz), 7.91–8.02 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz), 8.28 (1H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 8.68 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz). - BEISPIEL 383
- 1-(8-Methyl-2-chinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 1,6-Dihydro-1-(8-methyl-2-chinolinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 382 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 29%, Schmelzpunkt: 182–183°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.66 (2H, s), 2.74 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.56–7.62 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 384
- 1-(4-Methyl-2-pyridinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Eine Lösung von 1,6-Dihydro-1-(4-methyl-2-pyridinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäurenitril (3,22 g, 15,2 mMol) in Toluol (10 ml) wurde unter Kühlen in Eis tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (10 ml) behandelt. Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (2,72 g, 11,7 mMol) in Toluol (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (1% Methanol/Ethylacetat gefolgt von 5%) und weiter der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,00 g, Ausbeute: 19%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 161–162°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz). - BEISPIEL 385
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid
- Eine Lösung von 4-Cyanpyridin-1-oxid (1,26 g, 10,0 mMol) in Toluol (5 ml) wurde unter Kühlen in Eis tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (5 ml) behandelt. Eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,63 g, 7,00 mMol) in Toluol (5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und anschließend 30 Minuten bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,33 g, Ausbeute: 54%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 197–199°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (2H, d, J = 7.0 Hz). - BEISPIEL 386
- 4-Methyl-1-[4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2-pyridinyl]-2(1H)-chinolinon
- 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (4 ml) wurde einer Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid (3,52 g, 10,0 mMol) und 2-Chlor-4-methylchinolin (3,55 g, 20,0 mMol) in Xylol (30 ml) und Essigsäure (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (2,46 g, Ausbeute: 50%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 218–219°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.51 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.57 (2H, br s), 2.68 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17–7.25 (1H, m), 7.29–7.38 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz). - BEISPIEL 387
- 1-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2-pyridinyl]-2(1H)-pyridinon
- 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (6 ml) wurde einer Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid (5,00 g, 14,2 mMol) und 2-Chlorpyridin (16,1 g, 142 mMol) in Xylol (45 ml) und Essigsäure (9 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) gefolgt von der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,55 g, Ausbeute: 25%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 223–224°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.54 (2H, br s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.24–6.32 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (1H, ddd, J = 9.2, 1.4, 0.8 Hz), 7.34–7.43 (2H, m), 7.78 (1H, ddd, J = 6.8, 2.2, 0.8 Hz), 1.93 (1H, dd, J = 1.4, 0.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 5.0, 0.6 Hz). - BEISPIEL 388
- 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Eine Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid (0,90 g, 2,55 mMol) in Acetanhydrid (5 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Methanol (100 ml) gelöst, konz. wäßriger Ammoniak (20 ml) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt. Das organische Material wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Chloroform gefolgt von 2% Methanol/Chloroform) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,52 g, Ausbeute: 58%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 232–233°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.35 (1H, dd, J = 6.6, 1.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.42 (1H, br s). - BEISPIEL 389
- 1-(4-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) (0,360 g, 9,00 mMol) wurde einer Suspension von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon (1,06 g, 3,00 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid (0,783 g, 4,50 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,41 g, Ausbeute: 31%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 171–172°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, br s), 6.28 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 390
- 1-(2-Methoxyethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Bromethylmethylether durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 38%, Schmelzpunkt: 85–87°C (Hexan-Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, br s), 6.18 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz). - BEISPIEL 391
- 1-(2-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 57%, Schmelzpunkt: 165–166°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.26 (2H, br s), 6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.18–7.25 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz). - BEISPIEL 392
- 2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid
- Die Titelverbindung wurde als Hauptprodukt aus 2-Chloracetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 56%, Schmelzpunkt: 251–252°C (Ethylacetat-Methanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61 (4H, s), 3.81 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.20 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.65 (1H, br s). - BEISPIEL 393
- N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid
- Ähnlich zu BEISPIEL 392 wurde die Titelverbindung als Nebenprodukt erhalten; Ausbeute: 10%, Schmelzpunkt: 166–168°C (Ethylacetat)
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61 (4H, s), 3.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, br s), 7.30 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.6 Hz). - BEISPIEL 394
- 1-(3-Pyridinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 56%, Schmelzpunkt: 126–128°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.19 (2H, br s), 6.25 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 395
- 1-Methyl-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Iodmethan durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 62%, Schmelzpunkt: 180–181°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7,0 Hz). - BEISPIEL 396
- 1-(2-Chinolinylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(Chlormethyl)chinolin-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 55%, Schmelzpunkt: 189–190°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.65 (4H, s), 3.91 (3H, s), 5.47 (2H, br s), 6.24 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49–7.59 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68–7.77 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 397
- 2-[2-[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- Die Titelverbindung wurde durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute; 14%, Schmelzpunkt: 226–228°C (Ethylacetat-Methanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, br s), 4.26 (2H, br s), 6.15 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72–7.84 (4H, m). - BEISPIEL 398
- 1-[2-(Dimethylamino)ethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus 2-(Dimethylamino)ethylchlorid-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 9%, Schmelzpunkt: 111–113°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.28 (6H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz). - BEISPIEL 399
- 1-(Phenylmethyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Benzylbromid durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt: 170–172°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.18 (2H, br s), 6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30–7.33 (6H, m). - BEISPIEL 400
- 4-[[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde aus 4-(Brommethyl)benzoesäuremethylester durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 73%, Schmelzpunkt: 193–194°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.64 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (6H, s), 5.23 (2H, br s), 6.24 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 401
- N-(2-Hydroxyethyl)-4-[[2-oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzamid
- Eine Lösung von 4-[[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäuremethylester (1,32 g, 2,64 mMol) und 2-Aminoethanol (2 ml, 33,1 mMol) in Xylol (10 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 19:1 gefolgt von 9:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,81 g, Ausbeute: 58%) aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 220–222°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.48–3.59 (3H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, br s), 6.26 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 402
- 4-[[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzamid
- 4-[[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäuremethylester (2,78 g, 5,55 mMol) wurde in 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (30 ml) gelöst und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde 2 M Salzsäure (30 ml) hinzuge setzt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und mit Ethanol verdünnt. Das sich ergebende Unlösliche wurde abfiltriert und Ethanol wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert. Dieses Verfahren wurde unter Erhalten von 4-[[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäure-hydrochlorid (2,90 g, quantitativ) zweimal wiederholt. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,483 g, 2,52 mMol) wurde einer Lösung des sich ergebenden 4-[[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]methyl]benzoesäure-hydrochlorids (1,20 g, 2,29 mMol), 4-Aminopyridin (0,259 g, 2,75 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,701 g, 4,58 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und 1 Stunde bei derselben Temperatur und anschließend 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (1% Methanol/Ethylacetat gefolgt von 2%) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,15 g, Ausbeute: 12%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 144–146°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.20 (2H, br s), 6.29 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.06 (1H, br s). - BEISPIEL 403
- 2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-1,1-dimethylethylester
- Die Titelverbindung wurde aus tert-Butylbromacetat durch ein zu dem in BEISPIEL 389 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 80%, Schmelzpunkt: 166–168°C (Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.67 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.0 Hz). - BEISPIEL 404
- 2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-hydrochlorid
- 2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-1,1-dimethylethylester (10,1 g, 21,6 mMol) wurde in 6 M Salzsäure (25 ml) gelöst und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (9,60 g, 99%) unter verringertem Druck abdestilliert; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.68 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.71 (2H, br s), 6.24 (1H, br s), 6.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.70 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.0 Hz). - BEISPIEL 405
- 2-Oxo-N-(3-pyridinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,566 g, 2,95 mMol) wurde einer Lösung von 2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinessigsäure-hydrochlorid (1,20 g, 2,68 mMol), 3-Aminopyridin (0,303 g, 3,22 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,821 g, 5,36 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde eingeengt und unter verringertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie ab basischem Kieselgel (5% Methanol/Ethylacetat) unterzogen und unter Erhal ten der Titelverbindung (0,51 g, Ausbeute: 39%) aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 251–253°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.80 (2H, br s), 6.42 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 4.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 8.4, 1.8, 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.82 (1H, br s). - BEISPIEL 406
- 2-Oxo-N-(5-chinolinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinacetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 5-Aminochinolin durch ein zu dem in BEISPIEL 405 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 10%, Schmelzpunkt: 136–138°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.59 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.89 (2H, br s), 6.48 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.0, 1.2 Hz), 10.21 (1H, br s). - BEISPIEL 407
- 1-(2-Chinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (1 ml) wurde einer Lösung von 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (0,78 g, 2,10 mMol) und Chinolin-1-oxid-monohydrat (3,05 g, 21,0 mMol) in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock net, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,41 g, Ausbeute: 41%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 191–192°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55–7.63 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.69–7.77 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 408
- 1-(1-Isochinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Isochinolin-2-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 407 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 40%, Schmelzpunkt: 147–149°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.63 (2H, s), 2.75 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62–7.80 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.8 Hz). - BEISPIEL 409
- 1-[4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinyl]-2(1H)-chinolinon
- Eine Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid (0,95 g, 2,7 mMol), 2-Chlorchinolin (1,8 g, 11 mMol), 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (0,7 ml) und Essigsäure (6,0 ml) in Toluol (8,8 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Nachdem das Gemisch mit konz. wäßrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht worden war, wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter ver ringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2:1 gefolgt von 1:1) unter Erhalten roher Kristalle gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,72 g, Ausbeute: 56%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 190–191°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.51 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.80 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.40–7.48 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 4.9 Hz). - BEISPIEL 410
- 1,6-Dihydro-6-oxo-1-[4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2-pyridinyl]-3-pyridincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 6-Chlornicotinamid durch ein zu dem in BEISPIEL 409 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 31%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.05 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.12 (2H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.0 Hz). - BEISPIEL 411
- 1-(2-Chlor-4-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von 4-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid (2,4 g, 6,8 mMol) in Phosphoroxychlorid (20 ml, 210 mMol) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Eiswasser gegossen. Nachdem das Gemisch mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht worden war, wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an basischem Kiesel gel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unter Erhalten roher Kristalle gereinigt. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung als Hauptprodukt (0,84 g, Ausbeute: 33%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 139–140°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93. (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz). - BEISPIEL 412
- 1-(3-Chlor-4-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Ähnlich zu BEISPIEL 411 wurde die Titelverbindung als Nebenprodukt erhalten; Ausbeute 8%, Schmelzpunkt: 126–128°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.05 (2H, s), 2.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.63 (1H, s). - BEISPIEL 413
- 2-[2-Oxo-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-1(2H)-pyridinyl]-4-pyridincarbonsäureamid
- Eine Lösung von 1-(2-Chlor-4-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (1,0 g, 2,7 mMol), 4-Pyridincarbonsäureamid-1-oxid (2,9 g, 21 mMol), 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (1,0 ml) und Essigsäure (5,6 ml) in Xylol (10 ml) wurde 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Nachdem das Gemisch mit 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gemacht worden war, wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Chloroform/Methanol 50:1 gefolgt von 20:1) unter Erhalten roher Kristalle gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,22 g, Aus beute: 17%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 174–175°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.69 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.12 (1H, br), 6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.16–7.39 (1H, br), 7.78 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 4.4 Hz). - BEISPIEL 414
- 1-(2-Pyridinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Pyridin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 413 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 56%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.69 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.39 (1H, dd, J = 7.1, 1.8 Hz), 6.62–6.67 (2H, m), 7.30–7.37 (1H, m), 7.80–7.89 (1H, m), 7.96–8.00 (2H, m), 8.57–8.60 (1H, m). - BEISPIEL 415
- 1-(2-Chinolinyl)-4-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Die Titelverbindung wurde aus Chinolin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 413 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 24%, Schmelzpunkt: 175–176°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.70 (2H, s), 2.82 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.45 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.61 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.77 (1H, td, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99–8.16 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 416
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3,3-dimethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Anisonitril und 2,3-Dihydro-7-methoxy-5-(2- methyl-1-propenyl)benzofuran durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 49%, Schmelzpunkt: 147–148°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.61 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz). - BEISPIEL 417
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,9,9-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus Benzonitril und 2,3-Dihydro-7-methoxy-3,3-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 1,4%, Schmelzpunkt: 142–143°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (6H, s), 1.18 (6H, s), 2.61 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.32–7.44 (5H, m). - BEISPIEL 418
- 3,3-Diethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus Benzonitril und 5-(2-Ethyl-1-butenyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethylbenzofuran durch ein zu dem in BEISPIEL 306 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 36%, Schmelzpunkt: 178–179°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (6H, t, J = 7.8 Hz), 1.33 (6H, s), 1.94–2.18 (4H, m), 2.22 (2H, s), 3.07 (2H, s), 4.01 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.57–7.67 (5H, m). - BEISPIEL 419
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäuremethylester
- Die Titelverbindung wurde aus Methylcyanformat durch ein zu dem in BEISPIEL 1 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 16%, Schmelzpunkt: 161–162°C (Chloroform-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.94 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.55 (1H, s). - BEISPIEL 420
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäure-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäuremethylester (1,49 g, 4,69 mMol) in Methanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5 M Salzsäure angesäuert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt und das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dieses Verfahren wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,50 g, Ausbeute: 94%) drei Mal wiederholt; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (6H, s), 1.41 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.99 (1H, s). - BEISPIEL 421
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäure-hydrochlorid und 4-(2-Aminoethyl)pyridin durch ein zu dem in Beispiel 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 42%, Schmelzpunkt: 160–161°C (Diisopropylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.59 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.02 (2H, s), 3.68 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, s), 6.93–7.02 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.55 (2H, d, J = 6.0 Hz). - BEISPIEL 422
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-N-phenyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäure-hydrochlorid und Anilin durch ein zu dem in BEISPIEL 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 60%, Schmelzpunkt: 175–176°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.63 (2H, s), 3.21 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.68 (2H, d, 3 = 7.4 Hz), 8.84 (1H, s). - BEISPIEL 423
- N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäure-hydrochlorid und 3-Amino-1-azabicyclo[2.2.2]octan durch ein zu dem in BEISPIEL 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 60%, Schmelzpunkt: 139–142°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.48 (6H, s), 1.62–1.86 (4H, m), 2.02–2.10 (1H, m), 2.58–2.66 (1H, m), 2.59 (2H, s), 2.80–2.98 (4H, m), 3.14 (2H, s), 3.35–3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97–4.08 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.2 Hz). - BEISPIEL 424
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethyl-1-(2-thienyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-7-methoxy-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran und 2-Thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 368 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 23%, Schmelzpunkt: 122–125°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 2.67 (2H, s), 2.73 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.01–7.09 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz). - BEISPIEL 425
- 3',4'-Dihydro-6'-methoxy-3',3'-dimethyl-1'-phenylspiro[cyclopentan-1,8'(9'H)-furo[2,3-h]isochinolin]
- Eine Lösung von Benzonitril (0,700 g, 6,50 mMol) in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,6 ml) unter Kühlen in Eis behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 7-Methoxy-5-(2-methyl-1-propenyl)spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclopentan] (1,29 g, 5,00 mMol) in Toluol (5 ml) wurde dem Gemisch zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,87 g, Ausbeute: 48%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 130–131°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.43–2.05 (8H, m), 2.32 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s). - BEISPIEL 426
- 3',4'-Dihydro-6'-methoxy-3',3'-dimethyl-1'-(2-thienyl)spiro[cyclopentan-1,8'(9'H)-furo[2,3-h]isochinolin]
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 425 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 28%; Schmelzpunkt: 142–143°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.54–2.10 (8H, m), 2.65 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 3.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz). - BEISPIEL 427
- 4-[3',4'-Dihydro-6'-methoxy-3',3'-dimethylspiro[cyclopentan-1,8'(9'H)-furo[2,3-h]isochinolin]-1'-yl]pyridin-1-oxid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Cyanpyridin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 425 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 12%, Schmelzpunkt: 205–207°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.47–2.09 (8H, m), 2.56 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.24 (2H, d, J = 5.0 Hz). - BEISPIEL 428
- 8,8-Diethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Eine Lösung von Benzonitril (0,670 g, 6,50 mMol) in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,6 ml) unter Kühlen mit Eis behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und eine Lösung von 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxy-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (1,30 g, 5,00 mMol) in Toluol (5 ml) wurde dem Gemisch zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis vereinigt und die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde mit 3,35 M Chlorwasserstoff/Ethanollösung (9,61 ml) vereinigt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert und die Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,69 g, Ausbeute: 35%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 167–169°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.70 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.28–7.72 (5H, m). - BEISPIEL 429
- 8,8-Diethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethyl-1-(2-thienyl)furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 2-Thiophencarbonsäurenitril durch ein zu dem in BEISPIEL 428 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 20%, Schmelzpunkt: 152–154°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60–1.72 (4H, m), 1.66 (6H, s), 2.56 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 4.8, 3.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz). - BEISPIEL 430
- 4-(8,8-Diethyl-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3-dimethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)pyridin-1-oxid-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 4-Cyanpyridin-1-oxid durch ein zu dem in BEISPIEL 428 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 4%, Schmelzpunkt: 184–186°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60–1.73 (4H, m), 1.67 (6H, s), 2.43 (2H, s), 3.03 (2H, s), 4.04 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz). - BEISPIEL 431
- 1-(6-Methyl-2-chinolinyl)-5-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-2(1H)-pyridinon
- Eine Lösung von N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-1,6-dihydro-1-(6-methyl-2-chinolinyl)-6-oxo-3-pyridincarbonsäureamid (0,70 g, 1,4 mMol) in Phosphoroxychlorid (5,0 ml, 54 mMol) wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Nachdem das Gemisch mit 8 M wäßriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gemacht worden war, wurde das organische Material mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:1) unter Erhalten roher Kristalle gereinigt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,13 g, Ausbeute: 19%) aus Hexan-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 201–202°C (Hexan-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.65 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.61–7.67 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz). - BEISPIEL 432
- 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus 6-Chlor-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1,1-dimethylethyl]-3-pyridincarbonsäureamid durch ein zu dem in BEISPIEL 431 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 40%.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz). - BEISPIEL 433
- [5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1H-tetrazol-1-yl]methyl-2,2-dimethylpropanoat
- 3-(1H-Tetrazol-5-yl)benzonitril (0,587 g, 3,4 mMol) wurde in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) suspendiert. Unter Kühlen in Eis wurde konz. Schwefelsäure (0,4 ml), gefolgt von einer Lösung von 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (0,751 g, 3,0 mMol) in Toluol hinzugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt, gefolgt von einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Einstellen auf pH 4 und anschließend drei Mal mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (1,11 g, 8,0 mMol) und Chlormethylpivalat (1,04 ml, 7,2 mMol) wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis und Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen, mit Hexan/Ethylacetat (2:1) unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion eluiert, die eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,122 g, Ausbeute: 7,8%) aus Diethylether/Hexan (1:1) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt: 134–136°C.
1H NMR CDCl3) δ 1.22 (9H, s), 1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.52 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.5–8.3 (4H, m). - BEISPIEL 434
- 5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1H-tetrazol-1-essigsäure-natriumsalz
- 5-(3-Cyanphenyl)-1H-tetrazol-1-essigsäuremethylester (0,730 g, 3,0 mMol) wurde in Toluol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) gelöst und unter Kühlen in Eis wurde konz. Schwefelsäure (0,4 ml), gefolgt von einer Lösung von 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (0,751 g, 3,0 mMol) in Toluol hinzugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zum Einstellen auf pH 7 mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und der Säulenchromatographie an Polystyrolgel [MCI GEL CHP20P (MITSUBISHI KASEI KOGYO)] unterzogen und mit Ethanol/Wasser (3:7) unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion eluiert, die zum Entfernen von Ethanol eingeengt und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,68 g, Ausbeute: 47%) gefriergetrocknet wurde, Schmelzpunkt: 180°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.4–8.2 (4H, m). - BEISPIEL 435
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Phosphoroxychlorid (3,4 ml, 36 mMol) wurde einer Suspension von N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)ethyl]benzamid (2,93 g, 9,00 mMol) in Xylol (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Re aktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 5 M Natriumhydroxidlösung (35 ml) vereinigt und in Eiswasser (100 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und drei Mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:2) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (3 ml) vereinigt und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (2,10 g, Ausbeute: 68%) mit Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 213–215°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.96–4.08 (2H, m), 4.02 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.54–7.77 (5H, m), 14.50–14.80 (1H, br). - BEISPIEL 436
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,8,8-trimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1-methylethyl]benzamid durch ein zu dem in BEISPIEL 431 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 71%, Schmelzpunkt: 133–134°C (Hexan-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.17–2.25 (2H, m), 2.44–2.73 (2H, m), 3.47–3.66 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.40 (5H, s). - BEISPIEL 437
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,8,8-trimethyl-1-(4-pyridinyl)furo[2,3-h]isochinolin
- Die Titelverbindung wurde aus N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-1-methylethyl]-4-pyridincarbonsäureamid durch ein zu dem in BEISPIEL 431 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 24%, Schmelzpunkt: 135–136°C (Hexan-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.19–2.37 (2H, m), 2.45–2.75 (2H, m), 3.51–3.66 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.67 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.68 (2H, d, J = 5.8 Hz). - BEISPIEL 438
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenyl-3-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäuremethylester
- Ein Gemisch aus α-(Benzoylamino)-2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranpropansäuremethylester (2,81 g, 7,33 mMol) und Phosphoroxychlorid (15 ml) wurde 2,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Eis und Ethylacetat vereinigt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und das organische Gemisch wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1, 1:1 gefolgt von 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,41 g, Ausbeute: 53%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 182–184°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.20 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.86–3.10 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 6.69 (1H, s), 7.35–7.51 (5H, m). - BEISPIEL 439
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]propanamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin und Propionylchlorid durch ein zu BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 92%, Schmelzpunkt: 176–184°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.20–1.32 (3H, m), 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.26–7.68 (9H, m). - BEISPIEL 440
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-2,2-dimethylpropanamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin und Trimethylacetylchlorid durch ein zu BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt: 189–193°C (Ethylacetat-Diethylether-Hexan).
1H NMR (CDCl3,) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.34 (9H, s), 2.26 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.32–7.50 (3H, m), 7.53–7.70 (6H, m). - BEISPIEL 441
- 2,2,2-Trifluor-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Eine Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin (192 mg, 0,450 mMol) und Triethylamin (82 μl, 0,59 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoracetanhydrid (70 μl, 0,50 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (222 mg, Ausbeute: 94%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 149–154°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 2.02 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.29–7.59 (8H, m), 8.95–9.20 (1H, m). - BEISPIEL 442
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin und Benzoylchlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, Schmelzpunkt: 204–207°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.34–7.38 (1H, m), 7.42–7.64 (8H, m), 7.67–7.73 (2H, m), 7.87–7.92 (2H, m), 7.94–8.07 (1H, m). - BEISPIEL 443
- [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäuremethylester
- Eine Lösung von Natriumcarbonat (72 mg, 0,68 mMol) in Wasser (0,5 ml) wurde einer Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin (192 mg, 0,450 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt und unter Kühlen in Eis wurde Methylchlorformat (43 μl, 0,54 mMol) hinzugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (165 mg, Ausbeute: 76%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert (165 mg, Ausbeute: 76%); Schmelzpunkt: 129–133°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, br s), 7.34 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.39–7.49 (3H, m), 7.52–7.63 (4H, m). - BEISPIEL 444
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]formamid
- Ameisensäure (0,5 ml) wurde tropfenweise mit Acetanhydrid (0,13 ml, 1,4 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetra methylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin (192 mg, 0,450 mMol) wurde der sich ergebenden Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Einer Suspension von Natriumhydrogencarbonat (1,85 g, 22,0 mMol) in Wasser-Ethylacetat wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (196 mg, Ausbeute: 96%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 129–133°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24–1.32 (12H, m), 2.26 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.05–7.17 (1H, m), 7.32–7.64 (8H, m), 8.36 (0.6H, d, J = 1.8 Hz), 8.72 (0.4H, d, J = 11.2 Hz). - BEISPIEL 445
- 2-(Acetylamino)-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminpropyl)carbodiimid-hydrochlorid (100 mg, 0,522 mMol) wurde einer Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin (171 mg, 0,401 mMol), N-Acetylglycin (52 mg, 0,44 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (68 mg, 0,44 mMol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (182 mg, Ausbeute: 86%) aus Chloroform-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 218–221°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45–6.55 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.31–7.36 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49–7.60 (6H, m), 8.73–8.87 (1H, m). - BEISPIEL 446
- N-Methyl-N'-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]harnstoff
- Eine Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin (171 mg, 0,401 mMol) in Chloroform (1 ml) wurde tropfenweise mit Methylisocyanat (26 μl, 0,44 mMol) behandelt und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unter Erhalten der Titelverbindung (186 mg, Ausbeute: 96%) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.74 (2H, s), 2.77 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.05 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.25–7.33 (3H, m), 7.38–7.45 (3H, m), 7.49–7.57 (2H, m). - BEISPIEL 447
- 4-Oxo-4-[[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino]buttersäure
- Eine Lösung von Succinanhydrid (45 mg, 0,45 mMol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde einer Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin (192 mg, 0,450 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform gefolgt von Chloroform/Methanol 5:1) unter Erhalten der Titelverbindung (219 mg, Ausbeute: 92%) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.38 (6H, br s), 2.24 (2H, s), 2.46 (4H, br s), 2.81 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.25–7.60 (7H, m), 7.61 (1H, s), 9.45–9.75 (1H, br). - BEISPIEL 448
- N-Methyl-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 74 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 79%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.92 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20–7.30 (2H, m), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58–7.69 (4H, m). - BEISPIEL 449
- 3'-(6-Butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin
- Einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)-6-butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid (493 mg, 1,00 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (3 ml), Ethanol (1,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde Natriumcarbonat (265 mg, 2,50 mMol), 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin (263 mg, 1,20 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (24 mg, 0,021 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 14 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zweimal mit 0,5 M Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1, gefolgt von 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (373 mg, Ausbeute: 80%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 148–150°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.38–1.60 (2H, m), 1.74–1.91 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.72 (2H, br s), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25–7.32 (1H, m), 7.35–7.47 (3H, m), 7.51–7.59 (2H, m). - BEISPIEL 450
- N-[3'-(6-Butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-3'-(6-Butoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetra methylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 95%, Schmelzpunkt: 202–204°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (12H, s), 1.38–1.59 (2H, m), 1.74–1.91 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.29–7.60 (8H, m), 7.72 (1H, br s). - BEISPIEL 451
- 4-Amino-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäuremethylester
- Eine Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (1,66 g, 4,01 mMol), 2-Amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäuremethylester (1,22 g, 4,40 mMol), Natriumcarbonat (637 mg, 6,01 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (93 mg, 0,080 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (12 ml), Ethanol (6 ml) und Wasser (6 ml) wurde 14 Stunden bei 85°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 3:1) unterzogen. Das sich ergebende Material wurde in Ethylacetat gelöst, zweimal mit 0,5 M Salzsäure extrahiert, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,85 g, Ausbeute: 95%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.79 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.38–7.47 (1H, m), 7.51–7.59 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz). - BEISPIEL 452
- 4-(Acetylamino)-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäuremethylester
- Eine Lösung von 4-Amino-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäuremethylester (1,43 g, 2,95 mMol) in Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise mit Acetanhydrid (0,28 ml, 3,0 ml) unter Kühlen in Eis behandelt und 10 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 60°C gerührt. Dasselbe Volumen Acetanhydrid wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 4:1 gefolgt von 2:1) und unter Erhalten der Titelverbindung (1,12 g, Ausbeute: 72%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 116–119°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.27 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.39 (1H, dt, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56–7.64 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.07 (1H, br s). - BEISPIEL 453
- 4-(Acetylamino)-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,52 ml, 2,6 mMol) wurde einer Lösung von 4-(Acetylamino)-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäuremethylester (692 mg, 1,32 mMol) in Methanol (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, mit Wasser (2 ml) vereinigt und durch tropfenweises Zusetzen von 2 M Salzsäure (1,3 ml, 2,6 mMol) neutralisiert und das ausgefallene Pulver wurde durch Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (671 mg, quantitativ) mit Wasser und Diethylether gewaschen; Schmelzpunkt: 181–186°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.84–7.93 (1H, m), 8.24 (1H, d J = 2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.75 (1H, br s). - BEISPIEL 454
- N-[4'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- 4'-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)acetanilid (116 mg, 0,444 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (11 mg, 0,0095 mMol) wurde einer Suspension von 1-(4-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid (181 mg, 0,402 mMol) und Natriumcarbonat (149 mg, 1,41 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (1,2 ml), Ethanol (0,6 ml) und Wasser (0,6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 2:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (102 mg, Ausbeute: 54%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 128–132°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56–7.64 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz). - BEISPIEL 455
- N-[4'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-Acetamidobenzolboronsäure durch ein zu dem in BEISPIEL 454 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 84%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.34–7.66 (8H, m), 7.79 (1H, br s). - BEISPIEL 456
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
- Eine Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (2,81 g, 6,78 mMol), 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäureethylester (2,25 g, 8,15 mMol), Natriumcarbonat (1,08 g, 10,2 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (157 mg, 0,136 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (24 ml), Ethanol (12 ml) und Wasser (12 ml) wurde 14 Stunden bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,87 g, Ausbeute: 88%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H, s), 7.37–7.54 (2H, m), 7.62–7.71 (4H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 457
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure
- 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (20 ml, 20 mMol) wurde einer Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester (2,74 g, 5,67 mMol) in Ethanol (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 1 M Salzsäure (20 ml, 20 mMol) vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,26 g, Ausbeute: 87%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 161–165°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79–7.87 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 458
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (200 mg, 1,04 mMol) wurde einer Suspension von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (365 mg, 0,801 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-ammoniumsalz (147 mg, 0,966 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (286 mg, Ausbeute: 79%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 134–137°C (Zersetzung).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.50–6.40 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.39–7.54 (2H, m), 7.61–7.63 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz). - BEISPIEL 459
- N-Methyl-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (200 mg, 1,04 mMol) wurde einer Suspension von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (365 mg, 0,801 mMol), 40% Methylamin/Methanollösung (75 mg, 0,97 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (135 mg, 0,880 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (317 mg, Ausbeute: 84%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 242–244°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.93 (3H, s), 6.15–6.30 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.37–7.53 (2H, m), 7.59–7.70 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 460
- N,N'-Dimethyl-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (200 mg, 1,04 mMol) wurde einer Suspension von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (365 mg, 0,801 mMol), 2 M Dimethylamin/Tetrahydrofuranlösung (0,48 ml, 0,96 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (135 mg, 0,880 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (319 mg, Ausbeute: 83%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.03 (3H, br s), 3.12 (3H, br s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.36–7.53 (4H, m), 7.58–7.68 (4H, m). - BEISPIEL 461
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Eine Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolinol (1,40 g, 3,50 mMol), 4'-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)acetanilid (1,01 g, 3,87 mMol), Natriumcarbonat (927 mg, 8,75 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (81 mg, 0,070 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml), Ethanol (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 14 Stunden bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel getrocknet (Eluieren mit Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol, 10:1) und unter verringertem Druck eingeengt und das ausgefallene Pulver wurde Filtration isoliert und unter Erhalten der Titelverbindung (921 mg, Ausbeute: 58%) mit einem Ethylacetat-Diethylether-Gemisch gewaschen; Schmelzpunkt: 185–189°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.06 (3H, s), 2.23 (2H, s), 2.56 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42–7.77 (7H, m), 10.05 (1H, s). - BEISPIEL 462
- 1-[4'-(Acetylamino)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl-trifluormethansulfonat
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 95 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute 96%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13–2.23 (3H, m), 2.30 (2H, s), 2.72 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.29–7.70 (9H, m). - BEISPIEL 463
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Ameisensäure (64 μl, 1,7 mMol) wurde einer Lösung von 1-[4'-(Acetylamino)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-6-yl-trifluormethansulfonat (496 mg, 0,846 mMol), Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mMol), Palladium(II)-acetat (4,7 mg, 0,021 mMol) und Triphenylphosphin (11 mg, 0,042 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (Eluieren mit Ethylacetat) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel getrocknet (Hexan/Ethylacetat, 2:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (294 mg, Ausbeute: 79%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 198–200°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.72 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.49–7.62 (7H, m). - BEISPIEL 464
- 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolin-6-yl-trifluormethansulfonat
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolinol durch ein zu dem in BEISPIEL 95 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, Gummi.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.69 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.14–7.38 (2H, m), 7.53–7.60 (2H, m). - BEISPIEL 465
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin
- Ameisensäure (0,73 ml, 19 mMol) wurde einer Lösung von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolin-6-yl-trifluormethansulfonat (5,13 g, 9,64 mMol), Triethylamin (4,0 ml, 29 mMol), Palladium(II)-acetat (54 mg, 0,24 mMol) und Triphenylphosphin (126 mg, 0,480 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel getrocknet (Eluieren mit Ethylacetat) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten eines 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin enthaltenden Öls der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1) unterzogen.
- Dieses Material, 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)anilin (1,21 g, 5,52 mMol), Natriumcarbonat (795 mg, 7,50 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (116 mg, 0,100 mMol) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (15 ml), Ethanol (7 ml) und Wasser (7 ml) suspendiert und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel getrocknet (Eluieren mit Ethylacetat) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 10:1 gefolgt von 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,35 g, Ausbeute: 35%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 161–163°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.73 (2H, br s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27–7.34 (1H, m), 7.36–7.48 (3H, m), 7.54–7.60 (2H, m). - BEISPIEL 466
- 2,2,2-Trifluor-N-[3'-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin durch ein zu dem in BEISPIEL 441 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 83%, Schmelzpunkt: 228–230°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.75 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31–7.62 (8H, m), 8.82 (1H, br s). - BEISPIEL 467
- 4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]benzoesäuremethylester
- Terephthaloylmonomethylchlorid (1,91 g, 9,62 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (2,81 g, 8,02 mMol) und Triethylamin (1,5 ml, 11 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel getrocknet (Eluieren mit Ethylacetat) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 2:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (3,75 g, Ausbeute: 91%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 156–160°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.34 (2H, s), 2.60 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.89–7.98 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, br s). - BEISPIEL 468
- 4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]benzoesäure-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,50 ml, 2,5 mMol) wurde einer Lösung von 4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]benzoesäuremethylester (1,03 g, 2,01 mMol) in Methanol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und tropfenweise mit 1 M Salzsäure (5,0 ml, 5,0 mMol) unter Kühlen mit Eis behandelt. Kochsalzlösung wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran-Gemisch extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (1,06 g, Ausbeute: 99%) unter verringertem Druck eingeengt; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.62 (3H, br s), 1.73 (3H, br s), 2.26–2.54 (2H, m), 2.94–3.24 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.01 (1H, br s), 12.88 (1H, br s). - BEISPIEL 469
- N-Methyl-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,4-benzoldicarbonsäureamid
- Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (125 mg, 0,652 mMol) wurde einer Lösung von 4-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]benzoesäure-hydrochlorid (268 mg, 0,501 mMol), 40% Methylamin/Methanollösung (55 mg, 0,56 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (85 mg, 0,56 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Chloroform-Methanol-Gemisch extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel getrocknet (Eluieren mit Ethylacetat/Methanol, 10:1) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (215 mg, Ausbeute: 84%) aus Chloroform-Methanol-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 310–312°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.33 (2H, br s), 2.64 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.08–7.12 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77–7.81 (1H, m), 7.88–7.94 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.57–8.63 (1H, m), 10.40 (1H, s). - BEISPIEL 470
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,8,8-trimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- Eine Suspension von 3-(Brommethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,8,8-tri methyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (2,49 g, 6,01 mMol), Kaliumphthalimid (90%) (1,86 g, 9,0 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 2:1) unterzogen, aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert und unter Erhalten der Titelverbindung (1,56 g, Ausbeute: 54%) aus Methanol-Aceton-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 121–125°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.97–2.19 (2H, m), 2.81 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.02 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.54 (1H, s), 7.36–7.52 (5H, m), 7.61–7.80 (4H, m). - BEISPIEL 471
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,8,8-trimethyl-1-phenyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin
- Hydrazinmonohydrat (0,25 ml, 5,2 mMol) wurde einer Suspension von 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,8,8-trimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,08 g, 4,33 mMol) in Ethanol (20 ml) zugesetzt und unter Zusetzen derselben Menge Hydrazinmonohydrat nach 2 Stunden und nach 3 Stunden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (9,0 ml, 9,0 mMol) vereinigt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol, 100:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (823 mg, Ausbeute: 54%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 143–145°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33 (3H, s), 2.16 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.80 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.93 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.39 (5H, s). - BEISPIEL 472
- (3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methylacetat
- Phosphoroxychlorid (9,4 ml, 0,10 Mol) wurde einer Suspension von 2-(Benzoylamino)-3-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)propylacetat (3,34 g, 8,40 mMol) in Acetonitril (65 ml) zugesetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit konz. wäßrigem Ammoniak unter Kühlen in Eis neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,62 g, Ausbeute: 82%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 168–169°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.52–2.79 (2H, m), 3.54–3.76 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 11.0, 6.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.42 (5H, s). - BEISPIEL 473
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanol
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,6 ml, 8,0 mMol) wurde einer Lösung von (3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methylacetat (1,00 g, 2,64 mMol) in Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Er halten der Titelverbindung (553 mg, Ausbeute: 62%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 156–158°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.51–2.70 (2H, m), 2.90–3.15 (1H, br), 3.36–3.57 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.87–4.03 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.43 (5H, s). - BEISPIEL 474
- 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
- Eine Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanol (793 mg, 2,35 mMol) in Pyridin (10 ml) wurde mit Eis gekühlt, tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,22 ml, 2,8 mMol) behandelt, 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, weiter mit Methansulfonylchlorid (0,04 ml, 0,05 mMol) behandelt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol vereinigt und unter Erhalten von (3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methylmethansulfonat erneut unter verringertem Druck eingeengt.
- Dieses wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst, Kaliumphthalimid (90%, 725 mg, 3,5 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (337 mg, Ausbeute: 31%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 228–229°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.18 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.57–2.75 (2H, m), 3.78–4.15 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.34–7.48 (5H, m), 7.68–7.92 (4H, m). - BEISPIEL 475
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin-dihydrochlorid
- Hydrazinmonohydrat (84 μl, 1,7 mMol) wurde einer Suspension von 2-[(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-3-yl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (350 mg, 0,750 mMol) in Ethanol (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol, 10:1) unter Erhalten von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-8,8-dimethyl-1-phenyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin (164 mg) als amorphem Material unterzogen. Dieses wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst, mit 0,8 M Chlorwasserstoff/Methanollösung (1,8 ml, 1,4 mMol) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (140 mg, Ausbeute: 46%) aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 192–194°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.05–3.40 (4H, m), 3.80–4.50 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.55–7.78 (5H, m), 8.35–8.65 (3H, m). - BEISPIEL 476
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-2-oxidofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3'-(1,2,3,4,8,9-Hexahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 110 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 66%, Schmelzpunkt: 158–162°C (Methanol-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.51 (6H, s), 2.04 (2H, s), 2.13 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.27–7.53 (5H, m), 7.56–7.69 (3H, m), 7.69 (1H, br s). - BEISPIEL 477
- N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Konz. Schwefelsäure (0,393 ml, 7,38 mMol) wurde einem Gemisch von 3-Cyan-N-(3,5-dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)benzamid (0,84 g, 2,84 mMol), 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (1,07 g, 4,26 mMol), Essigsäure (7 ml) und Toluol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt, mit Wasser vereinigt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßrigem Ammoniak und 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Diisopropylether-Diethylether (1:1) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol, 23:2) unterzogen und anschließend unter Erhalten der Titelverbindung (0,20 g, Ausbeute: 13%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 264–266°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.57–7.68 (2H, m), 8.01–8.09 (2H, m), 8.72 (2H, s), 10.58 (1H, br s). - BEISPIEL 478
- N-(2-Oxo-3-piperidinyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 3-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyridinon durch ein zu dem in BEISPIEL 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 63%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.58–1.80 (2H, m), 1.88–1.98 (2H, m), 2.18 (2H, s), 2.59–2.72 (3H, m), 3.27–3.38 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.40–4.50 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.33–7.36 (1H, m), 7.43–7.48 (1H, m), 7.88–7.95 (2H, m). - BEISPIEL 479
- (S)-N-[Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und (S)-3-Aminohexahydro-2H-azepin-2-on durch ein zu dem in BEISPIEL 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 65%, amorph, [α]D +23,1° (c 1,0, Methanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51–2.05 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20–3.38 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.68–4.78 (1H, m), 6.53 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42–7.51 (2H, m), 7.69–7.73 (1H, m), 7.88–7.92 (2H, m). - BEISPIEL 480
- (R)-N-[Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid und (R)-3-Aminohexahydro-2H-azepin-2-on durch ein zu dem in BEISPIEL 159 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 33%, amorph, [α]D –22,5° (c 1,0, Methanol).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51–2.25 (6H, m), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20–3.36 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.69–4.78 (1H, m), 6.29 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41–7.51 (2H, m), 7.69–7.73 (1H, m), 7.88–7.91 (2H, m). - BEISPIEL 481
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester
- Konz. Schwefelsäure (7,86 ml, 0,147 mMol) wurde einem Gemisch von 1-(7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (15,0 g, 56,7 mMol), Methyl-3-cyanbenzoat (9,14 g, 56,7 mMol), Essigsäure (80 ml) und Toluol (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und mit Wasser vereinigt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Eis gekühlt, mit konz. wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (He xan/Ethylacetat, 4:1) unter Erhalten der Titelverbindung (9,00 g, Ausbeute: 39%) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05–8.08 (2H, m). - BEISPIEL 482
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (12 ml) wurde einer Lösung von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäuremethylester (8,80 g, 21,6 mMol) in Methanol (40 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 5 M Salzsäure (17 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt, filtriert und das Filtrat wurde drei Mal wiederholt unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (6,15 g, Ausbeute: 66%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 240–243°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (6H, s), 2.02–2.25 (2H, m), 3.16 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 483
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-N-methylbenzamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,580 g, 3,03 mMol) wurde einer Suspension von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (1,00 g, 2,33 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,392 g, 2,56 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 40% Methylamin/Methanollösung (1,2 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
- Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,80 g, Ausbeute: 84%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 173–174°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.94 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 6.85–6.90 (1H, m), 7.38–7.44 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.85–7.90 (1H, m). - BEISPIEL 484
- N-[2-Amino-2-oxoethyl]-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Triethylamin (0,810 ml, 5,83 mMol) wurde einer Suspension von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (1,00 g, 2,33 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieses wurde mit Eis gekühlt, tropfenweise mit Isobutylchlorformat (0,362 ml, 2,80 mMol) behandelt und das Gemisch wurde 45 Minuten unter Kühlen in Eis gerührt. Eine Lösung von in 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (1,75 ml, 3,5 mMol) gelöstem Glycinamid-hydrochlorid (0,386 g, 3,50 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Kühlen in Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,82 g, Ausbeute: 75%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 127–128°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.64 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.81 (1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.41–7.50 (2H, m), 7.85–7.99 (3H, m). - BEISPIEL 485
- N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]-2-methylalaninethylester
- Triethylamin (2,59 ml, 18,6 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,16 g, 6,05 mMol) wurden einer Lösung von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (2,00 g, 4,65 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,784 g, 5,12 mMol) und Ethyl-2-aminoisobutyrat-hydrochlorid (1,05 g, 6,05 mMol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,82 g, Ausbeute: 77%) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 155–156°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24–1.30 (15H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (6H, s,), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.13–4.28 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.42–7.50 (2H, m), 7.83–7.89 (2H, m). - BEISPIEL 486
- N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]-2-methylalanin-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (3,0 ml) wurde einer Lösung von N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]-2-methylalaninethylester (1,25 g, 2,47 mMol) in Ethanol (7 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5 M Salzsäure (3,7 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck jeweils 3 Mal eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,28 g, quantitativ) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 234–238°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (12H, s), 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.72 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.51–7.53 (2H, m), 7.92–7.96 (2H, m), 8.61 (1H, s). - BEISPIEL 487
- N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Eine Lösung von N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoyl]-2-methylalanin-hydrochlorid (0,80 g, 1,55 mMol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-ammoniumsalz (0,307 g, 2,02 mMol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde mit Eis gekühlt, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,387 g, 2,02 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen in Eis gerührt. Triethylamin (0,541 ml, 3,88 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer kleinen Menge Wasser vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,50 g, Ausbeute: 68%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 204–206°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.69 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (1H, br s), 6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.42–7.49 (2H, m), 7.85–7.89 (2H, m). - BEISPIEL 488
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin
- Ein Gemisch aus 1-(7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (11,2 g, 42,3 mMol), 3-Aminobenzonitril (5,00 g, 42,3 mMol), Essigsäure (60 ml) und Toluol (75 ml) wurde mit Eis gekühlt, konz. Schwefelsäure (6,77 ml, 0,127 Mol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Man ließ die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, vereinigte mit Wasser und wusch mit Diethylether. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (8,17 g, Ausbeute: 53%) der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.70 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.58 (1H, s), 6.70–7.21 (4H, m). - BEISPIEL 489
- N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid
- Eine Lösung von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (0,73 g, 2,00 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde mit Eis gekühlt, tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,186 ml, 2,40 mMol) behandelt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Kühlen in Eis gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 97:3) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (0,52 g, Ausbeute: 59%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 181–182°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (2H, s), 2.71 (2H, s), 2.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 7.08–7.14 (1H, m), 7.22–7.35 (4H, m). - BEISPIEL 490
- N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Methansulfonylchlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 53%, Schmelzpunkt: 183–184°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.23 (2H, br s), 2.68 (2H, s), 3.40 (6H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.35–7.40 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz). - BEISPIEL 491
- N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-(methylthio)acetamid
- Durch ein zu dem in BEISPIEL 30 ähnliches Verfahren wurden 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin und Chloracetylchlorid zum Erhalten von 2-Chlor-N-[3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid eingesetzt. Dieses wurde durch ein zu dem in BEISPIEL 38 ähnliches Verfahren in die Titelverbindung umgewandelt; Ausbeute: 50%, Schmelzpunkt: 162–163°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43 (1H, s), 7.84 (1H, d, J 7.2 Hz), 8.82 (1H, s). - BEISPIEL 492
- N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-(methylsulfinyl)acetamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-(methylthio)acetamid durch ein zu dem in BEISPIEL 39 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 67%, Schmelzpunkt: 114–118°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.69 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32–7.39 (1H, m), 7.61–7.65 (2H, m), 10.40 (1H, s). - BEISPIEL 493
- N-(Hydroxymethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Eine Suspension von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro [2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid (0,50 g, 1,32 mMol), 37%igem Formalin (1,07 g, 13,2 mMol) und Kaliumcarbonat (0,365 g, 2,64 mMol) in Acetonitril (5 ml) wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend 1 Monat stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,40 g, Ausbeute: 74%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 19:1) unterzogen; amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.39–7.48 (2H, m), 7.83–7.89 (2H, m), 8.05–8.11 (1H, m). - BEISPIEL 494
- N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid durch ein zu dem in BEISPIEL 291 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 35%, Schmelzpunkt: 215–216°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.95 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.44 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.42–7.50 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.87–7.91 (1H, m). - BEISPIEL 495
- N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-4-oxofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid durch ein zu dem in BEISPIEL 294 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 45%, Schmelzpunkt: 229–231°C (Ethylacetat-Diisopropylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.17 (2H, s), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.36–6.48 (1H, m), 7.44–7.59 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7.85–7.91 (1H, m). - BEISPIEL 496
- N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid durch ein zu dem in BEISPIEL 291 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 64%, Schmelzpunkt: 155–158°C (Ethylacetat).
1H NMR (CDCl3) δ 1.25–1.31 (12H, m), 1.69 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, s), 5.82 (1H, br s), 6.77 (1H, br s), 7.03 (1H, s), 7.43–7.52 (3H, m), 7.91 (2H, s). - BEISPIEL 497
- N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-4-oxofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid durch ein zu dem in BEISPIEL 294 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 52%, Schmelzpunkt: 180–181°C (Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 1.41 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, br s), 7.19 (1H, br s), 7.47–7.55 (3H, m), 7.90–7.98 (2H, m), 8.29 (1H, br s). - BEISPIEL 498
- 3-(Brommethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Benzonitril (20 ml) wurde auf –5°C gekühlt, Aluminiumchlorid (2,38 g, 17,9 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde gerührt.
- Unmittelbar nach dem Zufügen von 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-2-propenyl)benzofuran (2,20 g, 8,93 mMol) wurde dem Gemisch tropfenweise Brom (0,46 ml, 8,93 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei –5°C und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 M Salzsäure gegossen und mit Diisopropylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 3-(Brommethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin (1,41 g, Ausbeute: 37%) der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 17:3 gefolgt von 7:3) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18 (2H, s), 2.78 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.40 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.55 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s). - Dieses wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, das unter Erhalten der Titelverbindung (1,40 g, Ausbeute aus 7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-2-propenyl)-benzofuran: 34%) mit Diethylether angerieben wurde. Eine aliquote Menge wurde aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 156–159°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.35 (2H, s), 3.83 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.92 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.59–7.78 (5H, m). - BEISPIEL 499
- 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-N,N,3,8,8-pentamethyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin-dihydrochlorid
- Ein Gemisch aus 3-(Brommethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,8,8-trimethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid (0,50 g, 1,08 mMol), 40%iger wäßriger Methylaminlösung (2 ml) und N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurde 14 Stunden bei 180°C in einem verschlossenen Rohr gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 92:5:3) und anschließend einer Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) unter Erhalten von 6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-N,N,3,8,8-pentamethyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin (0,22 g, Ausbeute: 52%) unterzogen; Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22–1.32 (9H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.31 (6H, s), 2.35–2.51 (2H, m), 2.64 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38 (5H, s). - Dieses wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, das unter Erhalten der Titelverbindung (0,20 g, Ausbeute aus 3-(Brommethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,8,8-trimethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid: 40%) aus Ethylacetat kristallisiert wurde; Schmelzpunkt: 145–147°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.54–1.62 (3H, m), 2.11 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.28 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.91 (6H, s), 3.20 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.59–7.69 (5H, m). - BEISPIEL 500
- 6-Ethoxy-N-ethyl-3,4,8,9-tetrahydro-N,3,8,8-tetramethyl-3-furo[2,3-h]isochinolinmethanamin-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-(Brommethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,8,8-trimethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid und N-Ethylmethylamin durch ein zu dem in BEISPIEL 499 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 33%, Schmelzpunkt: 146–149°C (Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.58 (3H, s), 2.13 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.89 (3H, s), 3.20–3.61 (6H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.60–7.65 (5H, m). - BEISPIEL 501
- O-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]dimethylcarbamothioat-hydrochlorid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol (3,50 g, 9,96 mMol) wurde einer Lösung von Kaliumhydroxid (587 mg, 10,5 mMol) in Wasser (30 ml)-Aceton (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (1,42 g, 11,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aceton wurde unter verringertem Druck abdestilliert, das Gemisch wurde durch Zusetzen von 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unter Erhalten von 3,40 g freier Base der Titelverbindung unterzogen. 753 mg davon wurden in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (745 mg, Ausbeute: 57%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.05–2.75 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.20–3.50 (6H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.37–7.54 (3H, m), 7.67–7.74 (1H, m), 12.70 (1H, br s). - BEISPIEL 502
- 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenoxy]acetamid
- Kalium-tert-butoxid (380 mg, 3,37 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenol (215 mg, 0,612 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 2-Bromacetamid (279 mg, 2,02 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 24 Stunden bei 90°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2 gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 15:30:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (130 mg, Ausbeute: 52%) aus Diethylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 172–174°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24 (2H, br s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.63 (1H, br s), 6.60 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.93–7.05 (3H, m), 7.29–7.37 (1H, m). - BEISPIEL 503
- N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid-hydrochlorid
- Eine Suspension von 3-Cyan-N-methylbenzolsulfonamid (2,10 g, 10,7 mMol) in Essigsäure (10 ml)-Toluol (17 ml) wurde unter Kühlen in Eis mit konz. Schwefelsäure (1,2 ml, 22,5 mMol) behandelt, 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (3,20 g, 12,8 mMol) wurde bei Raumtemperatur hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 25:25:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (3,19 g, Ausbeute: 64%) aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 164–167°.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s), 2.13 (2H, s), 2.45 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.04–3.30 (3H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.76–8.26 (4H, m). - BEISPIEL 504
- 2-[(Methyl)[[(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]amino]essigsäureethylester-hydrochlorid
- Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (148 mg, 4,07 mMol) wurde einer Lösung von N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid-hydrochlorid (900 mg, 1,94 mMol) in N,N-Dimethylformamid (9 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch Ethylbromacetat (0,23 ml, 2,03 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (680 mg, Ausbeute: 64%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 122–125°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s), 2.17 (2H, s), 2.87 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.81–7.92 (2H, m), 8.09–8.13 (2H, m). - BEISPIEL 505
- 2-[(Methyl)[[(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]amino]acetamid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) wurde einer Lösung von 2-[(Methyl)[[(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]amino]essigsäureethylester-hydrochlorid (464 mg, 0,842 mMol) in Ethanol (1,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren von Ethanol unter verringertem Druck wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit 5 Salzsäure auf pH 6 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalten von 2-[(Methyl)[[(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]amino]essigsäure (394 mg) unter verringertem Druck eingeengt. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (199 mg, 1,04 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (123 mg, 0,802 mMol) wurden einer Lösung des sich ergebenden Essigsäurederivats (390 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Kühlen mit Eis wurde dem Gemisch konz. wäßriger Ammoniak (0,5 ml) zugesetzt und das Ge misch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (55 mg, Ausbeute: 14%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 105–107°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.72 (2H, s), 2.86 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.58 (1H, br s), 6.58 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 7.59–7.86 (4H, m). - BEISPIEL 506
- N-[3-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]acetamid-hydrochlorid
- Eine Lösung von N-[3-[(3-Cyanphenylsulfonyl)amino]phenyl]acetamid (1,39 g, 4,41 mMol) in Essigsäure (5 ml)-Toluol (8 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,52 ml, 9,70 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (1,32 g, 5,29 mMol) wurde bei Raumtemperatur hinzugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2 gefolgt von 1:3) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (815 mg, Ausbeute: 48%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.73–2.00 (2H, m), 1.94 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.65–6.78 (1H, m), 7.10–7.13 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.80–7.90 (2H, m), 8.05–8.20 (2H, m), 10.05 (1H, s), 10.58 (1H, s). - Beispiel 507
- 2-[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]amino]acetamid-hydrochlorid
- Eine Suspension von 2-[[(3-Cyanbenzol)sulfonyl]amino]acetamid-hydrochlorid (180 mg, 0,752 mMol) in Essigsäure (1 ml)-Toluol (1,6 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,088 ml, 1,65 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt. 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (226 mg, 0,903 mMol) wurde bei Raumtemperatur hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 10:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (189 mg, Ausbeute: 50%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s), 2.00–2.30 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.30–3.60 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.10 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.80–7.87 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.11–8.25 (2H, m). - Beispiel 508
- N-(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolsulfonamid-hydrochlorid
- Eine Suspension von 3-Cyan-N-(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)benzolsulfonamid (360 mg, 1,23 mMol) in Essigsäure (2 ml)-Toluol (3,2 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,14 ml, 2,71 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (369 mg, 1,47 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 65°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutrali siert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (270 mg, Ausbeute: 39%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.44 (3H, s), 1.45–1.85 (4H, m), 1.47 (3H, s), 2.00–2.35 (2H, m), 2.90–3.15 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.39–3.45 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.00–4.15 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.65–7.90 (2H, m), 7.82 (2H, br s), 8.03–8.20 (2H, m). - BEISPIEL 509
- S-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]dimethylcarbamothioat-hydrochlorid
- Eine Suspension von 5-(3-Cyanphenyl)dimethylcarbamothioat (637 mg, 3,09 mMol) in Essigsäure (4 ml)-Toluol (6,5 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,36 ml, 6,80 ml) unter Kühlen in Eis behandelt, 1-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (928 mg, 3,71 mMol) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das anschließend mit Diethylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung als amorphes Material unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2,39 (2H, br s), 2.67 (2H, s), 3.03 (6H, br s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.38–7.58 (4H, m). - Dieses wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (618 mg, Ausbeute: 42%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.13 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 2.40–2.60 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.00–3.50 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.68–7.80 (4H, m). - BEISPIEL 510
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(methylthio)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- 28%ige Natriummethoxid/Methanollösung (2 ml) wurde einer Lösung von S-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]dimethylcarbamothioat (1,12 g, 2,55 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit 5 M Salzsäure neutralisiert und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (93 mg, 2,55 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch Iodmethan (0,16 ml, 2,55 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung als amorphes Material unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.13–7.31 (4H, m). - Dieses wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (247 mg, Ausbeute: 23%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 130–140°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.55 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.31–7.35 (1H, m), 7.51–7.63 (3H, m). - BEISPIEL 511
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(methylsulfinyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Eine Lösung von Natriummetaperiodat (404 mg, 1,89 mMol) in Wasser (2,5 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(methylthio)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin (288 mg, 0,755 mMol) in Methanol (3,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (257 mg, Ausbeute: 78%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.15 (2H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.76–8.05 (4H, m). - BEISPIEL 512
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(methylsulfonyl)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Eine Lösung von Natriummetaperiodat (517 mg, 2,42 mMol) in Wasser (2 ml) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-[3-(methylthio)phenyl]furo[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid (202 mg, 0,483 mMol) in Methanol (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C ge rührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (171 mg, Ausbeute: 79%) aus Ethanol-Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 141–145°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.14 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.86–8.00 (2H, m), 8.23–8.27 (2H, m). - BEISPIEL 513
- 2-[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]thio]acetamid
- S-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]dimethylcarbamothioat (1,62 g, 3,69 mMol) wurde einer Lösung von 28%iger Nariummethoxid/Methanollösung (1,43 g, 7,39 mMol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2) unter Erhalten eines amorphen Materials (1,25 g) unterzogen. Eine aliquote Menge (369 mg) wurde unter Erhalten der Titelverbindung (298 mg, Ausbeute: 64%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 118–120°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.44 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, br s), 7.21–7.43 (4H, m). - BEISPIEL 514
- 2-[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfinyl]acetamid-hydrochlorid
- Eine Lösung von Natriummetaperiodat (655 mg, 3,06 mMol) in Wasser (2,5 ml) wurde einer Lösung von 2-[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]thio]acetamid (401 mg, 0,945 mMol) in Methanol (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:3 gefolgt von Ethylacetat) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (357 mg, Ausbeute: 79%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.17 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.80 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.75–8.03 (5H, m). - BEISPIEL 515
- 2-[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfonyl]acetamid-hydrochlorid
- Eine Lösung von Natriummetaperiodat (1,22 g, 5,72 mMol) in Wasser (4 ml) wurde einer Lösung von 2-[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]thio]acetamid (486 mg, 1,14 mMol) in Methanol (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 70°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:3) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (370 mg, Ausbeute: 66%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.00–2.40 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.30–4.60 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.84–7.98 (2H, m), 8.15–8.19 (2H, m). - BEISPIEL 516
- 3-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1-propansulfonamid
- Eine Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (729 mg, 2,08 mMol) und Triethylamin (0,32 ml, 2,29 mMol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde tropfenweise mit 3-Chlorpropansulfonylchlorid (0,25 ml, 2,08 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 25:25:1) unter Erhalten eines Öls (820 mg) unterzogen. Eine aliquote Menge (520 mg) wurde unter Erhalten der Titelverbindung (453 mg, Ausbeute: 70%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 163–165°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17–2.31 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12–7.39 (4H, m). - BEISPIEL 517
- 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]isothiazolidin-1,1-dioxid
- 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,11 ml, 0,753 mMol) wurde einer Lösung von 3-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1-propansulfonamid (352 mg, 0,717 mMol) in Toluol (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 110°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte or ganische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (112 mg, Ausbeute: 34%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 114–116°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.45–2.60 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.24–7.27 (2H, m), 7.39–7.42 (2H, m). - BEISPIEL 518
- N,N-Dimethyl-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfamid
- Triethylamin (0,15 ml, 1,07 mMol) und Dimethylsulfamoylchlorid (0,10 ml, 0,970 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (340 mg, 0,970 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das durch Zusetzen von 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (226 mg, Ausbeute: 51%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 134–136°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.70 (2H, s), 2.82 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.09–7.13 (2H, m), 7.21–7.36 (2H, m). - BEISPIEL 519
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-propenamid
- Triethylamin (0,47 ml, 3,36 mMol) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,31 ml, 3,21 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,07 g, 3,05 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Hexan/Ethylacetat/Methanol 25:25:1) unterzogen, aus Diethylether-Hexan unter Erhalten eines ca. 1:1-Gemischs (1,12 g) aus der Titelverbindung und 3-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-propanamid aus Diethylether-Hexan kristallisiert.
- Kaliumcarbonat (220 mg, 1,59 mMol) und Kaliumiodid (22 mg, 0,133 mMol) wurden einer Lösung dieser Substanz in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionssystem gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (419 mg, Ausbeute: 34%) aus Diethylether-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 188–190°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd, J = 10.0, 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 16.9, 10.0 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 16.9, 1.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s). - BEISPIEL 520
- 4-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]butanamid
- Triethylamin (0,81 ml, 5,81 mMol) und 4-Chlorbutyrylchlorid (0,62 ml, 5,54 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,85 g, 5,28 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Eiswasser und wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Ethylacetat extra hiert wurde, Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether-Diisopropylether unter Erhalten der Titelverbindung (2,25 g, Ausbeute: 94%) kristallisiert; Schmelzpunkt: 146–148°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.10–2.23 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s). - BEISPIEL 521
- 1-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid
- Kaliumcarbonat (514 mg, 3,72 mMol) und Kaliumiodid (56 mg, 0,338 mMol) wurden einer Lösung von 4-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]butanamid (1,54 g, 3,38 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Triethylamin 50:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (941 mg, Ausbeute: 61%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.02–2.15 (2H, m), 2.20–2.40 (2H, m), 2.45–2.60 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.70–4.05 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60–7.68 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz). - BEISPIEL 522
- 3-Chlor-2,2-dimethyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid
- Triethylamin (1,30 ml, 9,30 mMol) und 3-Chlorpivaloylchlorid (1,15 ml, 8,87 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (2,96 g, 8,45 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (3,83 g, Ausbeute: 97%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 189–191°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.31 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz). - BEISPIEL 523
- 3,3-Dimethyl-1-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-azetidinon-hydrochlorid
- Kaliumcarbonat (529 mg, 3,83 mMol) und Kaliumiodid (58 mg, 0,348 mMol) wurden einer Lösung von 3-Chlor-2,2-dimethyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]propanamid (1,63 g, 3,48 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugesetzt und es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1 gefolgt von 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (1,50 g, Ausbeute: 92%) aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 191–193°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.29–7.31 (1H, m), 7.62–7.64 (3H, m).
- BEISPIEL 524
- 5-Oxo-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarbonsäureamid
- Thionylchlorid (2,06 ml, 28,3 mMol) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) wurden einer Lösung von D,L-Pyroglutaminsäure (3,65 g, 28,3 mMol) in Toluol (16 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 50°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (1,98 g, 5,66 mMol) und Triethylamin (3,94 ml, 28,3 mMol) wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wäßrige Natriumchloridlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 30:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,57 g, Ausbeute: 60%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 145–147°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.30–2.59 (4H, m), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.20–4.30 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23–7.37 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, s). - BEISPIEL 525
- N-Methyl-5-oxo-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-pyrrolidincarbonsäureamid-hydrochlorid
- Thionylchlorid (0,51 ml, 7,04 mMol) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) wurden einer Lösung von D,L-Pyroglutaminsäure (909 mg, 7,04 mMol) in Toluol (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 50°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (493 mg, 1,35 mMol) und Triethylamin (0,98 ml, 7,04 mMol) wurden unter Kühlen in Eis hinzugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Kochsalzlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (516 mg, Ausbeute: 75%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.90–2.30 (4H, m), 2.19 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.25 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00–4.15 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.55–7.85 (5H, m). - BEISPIEL 526
- 2,6-Dichlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
- N,N'-Carbonyldiimidazol (160 mg, 0,989 mMol) wurde einer Lösung von 2,6-Dichlornicotinsäure (90%) (188 mg, 0,881 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (347 mg, 0,989 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 60°C und 15 Stunden bei 90°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (95 mg, Ausbeute: 18%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 130–132°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.34 (6H, br s), 2.33 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37–7.43 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, s). - BEISPIEL 527
- N-[3-[[[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]amino]phenyl]acetamid-hydrochlorid
- N,N'-Carbonyldiimidazol (151 mg, 0,933 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (327 mg, 0,933 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 3'-Aminoacetanilid (140 mg, 0,933 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2, Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 20:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (128 mg, Ausbeute: 24%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.18–2.55 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.13–7.23 (4H, m), 7.50–7.88 (4H, m), 9.30 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.93 (1H, s). - BEISPIEL 528
- [3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff
- Natriumcyanat (121 mg, 1,87 mMol) und Trifluoressigsäure (0,36 ml, 4,67 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (327 mg, 0,933 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M wäßriger Natrium hydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (303 mg, Ausbeute: 83%) aus Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 174–176°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.28 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.89 (2H, br s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25–7.33 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, s). - BEISPIEL 529
- N-Methyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff
- Natriumcyanat (125 mg, 1,92 mMol) und Trifluoressigsäure (0,37 ml, 4,80 ml) wurden einer Lösung von N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (350 mg, 0,960 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (263 mg, Ausbeute: 67%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 108–109°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.42 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.30–7.52 (4H, m). - BEISPIEL 530
- N-Methyl-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff
- Phenylchlorcarbonat (0,11 ml, 0,902 mMol) und Triethylamin (0,13 ml, 0,902 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (316 mg, 0,902 mMol) in N,N-Di methylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Methylamin-hydrochlorid (73 mg, 1,08 mMol) und Triethylamin (0,31 ml, 2,26 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 50°C gerührt. Wasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Methanol 50:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (278 mg, Ausbeute: 76%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 125–127°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.69 (2H, s), 2.74 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 5.13 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.21–7.39 (2H, m). - BEISPIEL 531
- N-(2-Pyridinyl)-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff
- Triethylamin (0,13 ml, 0,899 mMol) und Phenylchlorcarbonat (0,11 ml, 0,899 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (315 mg, 0,899 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Aminopyridin (93 mg, 0,989 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (166 mg, Ausbeute: 39%) aus Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 189–191°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s,), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91–6.97 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56–7.66 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25–8.28 (2H, m), 11.91 (1H, s). - BEISPIEL 532
- N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff
- 2-Chlorethylisocyanat (0,12 ml, 1,48 mMol) wurde einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (519 mg, 1,48 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wäßrige Natriumchloridlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (477 mg, Ausbeute: 71%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 147–150°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.45–3.63 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s). - BEISPIEL 533
- 1-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-2-imidazolidinon
- Kalium-tert-butoxid (86 mg, 0,770 Mol) wurde einer Lösung von N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]harnstoff (351 mg, 0,770 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wur de mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle wurde unter Erhalten der Titelverbindung (251 mg, Ausbeute: 78%) mit Diisopropylether gewaschen; Schmelzpunkt: 225–227°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30 (2H, br s), 2.68 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.60 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 534
- N,N'-Dimethyl-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfamid-hydrochlorid
- Chlorsulfonylisocyanat (0,14 ml, 1,57 mMol) wurde einer Lösung von 2-Methyl-2-propanol (0,15 ml, 1,57 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurden dem Gemisch 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (500 mg, 1,43 mMol) und Triethylamin (0,24 ml, 1,72 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von 1:1) unter Erhalten von [[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]sulfonyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (510 mg, Ausbeute: 67%) als Kristalle unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.41 (9H, s), 2.22 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.21–7.41 (4H, m). - Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (36 mg, 0,991 mMol) wurde einer Lösung des sich ergebenden Carbaminsäurederivats (500 mg, 0,944 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch Iodmethan (0,06 ml, 0,991 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
- Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) unter Erhalten eines ca. 1:1-Gemischs von (Methyl) [[[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]sulfonyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester und (Methyl) [[(methyl)[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]sulfonyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (379 mg) unterzogen.
- 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (3 ml) wurde dem sich ergebenden Gemisch (370 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) unter erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (129 mg, Ausbeute: 28%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.97–2.50 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.43–7.67 (4H, m). - BEISPIEL 535
- N-Methyl-N'-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfamid
- Nach dem Abtrennen der N,N'-Dimethylform bei der Säulenchromatographie in Beispiel 534, gefolgt von der Elution mit Hexan/Ethylacetat 1:2, gefolgt von der Kristallisation aus Diethylether, wurde die Titelverbindung erhalten (85 mg, Ausbeute: 21%); Schmelzpunkt: 135–136°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.33 (6H, br s), 2.25 (2H, s), 2.60 (3H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.86 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03–7.14 (2H, m), 7.28–7.39 (2H, m). - BEISPIEL 536
- N-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]sulfamid-hydrochlorid
- 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (3 ml) wurde [[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]sulfonyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (539 mg, 1,02 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (333 mg, Ausbeute: 70%) aus Ethanol-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 191–194°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.00–2.55 (2H, m), 3.00–3.40 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.18–7.59 (6H, m), 9.99 (1H, s). - BEISPIEL 537
- 5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-1,1-dimethylethylester-1,1-dioxid
- Natriumhydrid (66%ige Dispersion in Öl) (45 mg, 1,24 mMol) wurde einer Lösung von [[[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]sulfonyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (312 mg, 0,589 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde 1,2-Bromethan (0,051 ml, 0,589 mMol) dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (133 mg, Ausbeute: 41%) aus Diisopropylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 157–159°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.56 (9H, s), 2.26 (2H, br s), 2.69 (2H, s), 3.78–3.85 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.92–3.99 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.32–7.36 (2H, m), 7.44–7.46 (2H, m). - BEISPIEL 538
- 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid
- 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung (10 ml) wurde 5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-2-carboxylat-1,1-dimethylethylester-1,1-dioxid (1,30 g, 2,34 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die Kristalle des Rückstands wurden unter Erhalten der Titelverbindung (922 mg, Ausbeute: 87%) mit Diisopropylether gewaschen; Schmelzpunkt: 145–147°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (12H, s), 2.22 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.18 (2H, br s), 3.64–3.80 (2H, br), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.04–7.07 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz). - BEISPIEL 539
- [5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-2-acetamid-1,1-dioxid
- Kalium-tert-butoxid (77 mg, 0,687 mMol) wurde einer Lösung von 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (313 mg, 0,687 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Bromacetamid (95 mg, 0,687 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 2-Bromacetamid (95 mg, 0,687 mMol) wurde weiter zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat, Ethylacetat/Triethylamin 50:1 gefolgt von Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 50:1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (206 mg, Ausbeute: 59%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 206–208°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26 (2H, br s), 2.69 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 5.63 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, br s), 7.26–7.30 (2H, m), 7.38–7.45 (2H, m). - BEISPIEL 540
- [5-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-2-essigsäureethylester-1,1-dioxid
- Kalium-tert-butoxid (695 mg, 6,19 mMol) wurde einer Lösung von 2-[3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid (1,88 g, 4,13 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Ethylbromacetat (0,46 ml, 4,13 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (583 mg, Ausbeute: 26%) aus Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 153–155°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (5H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.23–7.27 (2H, m), 7.41–7.43 (2H, m). - BEISPIEL 541
- 2-[(2-Oxo-3-pyrrolidinyl)amino]-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid-dihydrochlorid
- D,L-3-Amino-2-pyrrolidinon (83 mg, 0,825 mMol), Kaliumcarbonat (114 mg, 0,825 mMol) und Kaliumiodid (13 mg, 0,0750 mMol) wurden einer Lösung von 2-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid (320 mg, 0,750 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Wäßrige Natriumchloridlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 10:1 gefolgt von Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 50:5:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhaltender Titelverbindung (245 mg, Ausbeute: 58%) aus Ethanol-Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 181–184°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.10–2.42 (4H, m), 3.16–3.30 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.01–4.33 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.40–10.00 (2H, m), 11.32 (1H, s). - BEISPIEL 542
- 2-[Acetyl(2-oxo-3-pyrrolidinyl)amino]-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid-hydrochlorid
- D,L-3-Amino-2-pyrrolidinon (87 mg, 0,871 mMol), Kaliumcarbonat (120 mg, 0,871 mMol) und Kaliumiodid (13 mg, 0,0792 mMol) wurden einer Lösung von 2-Chlor-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid (338 mg, 0,792 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 60°C gerührt. Unter Kühlen in Eis wurde dem Gemisch Acetylchlorid (0,12 ml, 0,174 mMol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,61 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 50:1 gefolgt von 10:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (167 mg, Ausbeute: 37%) aus Ethanol-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 197–200°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.05–2.33 (4H, m), 3.10–3.58 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.15–4.81 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.29 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.55–7.67 (1H, m), 7.70–8.05 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.12 (0.5H, s), 8.19 (0.5H, s), 10.49 (0.5H, s), 11.23 (0.5H, s). - BEISPIEL 543
- 2-[Methyl(2-oxo-3-pyrrolidinyl)amino]-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid
- Kaliumcarbonat (89 mg, 0,645 mMol) und Iodmethan (0,021 ml, 0,338 mMol) wurden einer Lösung von 2-[(2-Oxo-3-pyrrolidinyl)amino]-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid-dihydrochlorid (173 mg, 0,307 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Kochsalzlösung wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock net, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 30:1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (4 mg, Ausbeute: 3%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 112–114°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.32 (6H, s), 2.05–2.45 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.50 (3H, s), 2.68 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.32–3.42 (2H, m), 3.55–3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.64 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.67 (1H, s). - BEISPIEL 544
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäureethylester
- Eine Lösung von Ethyl-3-cyanbenzoat (27,6 g, 157 mMol) in Essigsäure (90 ml)-Toluol (150 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (17,6 ml, 330 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1-(7-Ethoxy-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methyl-1-propanol (50,0 g, 189 mMol) wurde bei Raumtemperatur hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 65°C gerührt. Ethanol (105 ml) wurde dem Gemisch tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 75°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat (I) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 0,5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung (II), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (11,8 g, Ausbeute: 18%) aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 97–100°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, s), 7.47 (1H, ddd, J = 7.5, 7.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.4, 1.8, 1.2 Hz), 8.06–8.10 (2H, m). - BEISPIEL 545
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure
- Die wäßrigen Schichten in BEISPIEL 544 ((I) und (II)) wurden vereinigt, mit 5 M Salzsäure neutralisiert und drei Mal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung aus Ethylacetat kristallisiert (2,77 g, Ausbeute: 5%); Schmelzpunkt: 137–139°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (2H, s), 2.66–3.10 (2H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, s), 7.33–7.41 (2H, m), 7.94–7.97 (1H, m), 8.27 (1H, s). - BEISPIEL 546
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin-dihydrochlorid
- 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin (9,36 g, 25,7 mMol) wurde in Ethylacetat gelöst, 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (4,47 g, Ausbeute: 40%) aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 240°C (Zersetzung).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, s), 2.10–2.55 (2H, m), 3.00–3.30 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99–7.07 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2, 7.6 Hz). - BEISPIEL 547
- [[4-[[[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]phosphonsäurediethylester-hydrochlorid
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (327 mg, 2,13 mMol), Triethylamin (0,95 ml, 6,79 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (483 mg, 2,52 mMol) wurden einer Lösung von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzolamin- dihydrochlorid (850 mg, 1,94 mMol) und 4-[(Diethoxyphosphinyl)methyl]benzoesäure (529 mg, 1,94 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 4-[(Diethoxyphosphinyl)methyl]benzoesäure (211 mg, 0,776 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden unter denselben Bedingungen gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1 gefolgt von Ethylacetat) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (682 mg, Ausbeute: 54%) aus Ethanol-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 190–191°C.
1H NMR (DMSO-d6-D2O (1 Tropfen)) δ 1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (6H, s), 2.20–2.32 (1H, m), 2.40–2.53 (1H, m), 3.00–3.30 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 21.9 Hz), 3.91–4.03 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.09 (1H, s), 10.59 (1H, s). - BEISPIEL 548
- 6-(Ethylsulfinyl)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- Eine Lösung von Natriummetaperiodat (434 mg, 2,03 mMol) in Wasser (2,5 ml) wurde einer Lösung von 6-(Ethylthio)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid (326 mg, 0,811 mMol) in Methanol (3,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (168 mg, Ausbeute: 54%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 146–147°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20–1.30 (15H, m), 2.19 (2H, s), 2.77 (2H, s), 2.82–3.18 (2H, m), 7.41–7.42 (6H, m). - BEISPIEL 549
- 3-[3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-(propylthio)furo[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäureethylester
- 1,57 M n-Butyllithium/Hexanlösung (42,3 ml, 66,4 mMol) wurde tropfenweise nacheinander mit einer Lösung von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (10,0 ml, 66,4 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml), einer Lösung von 7-Brom-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (4,68 g, 16,6 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) und einer Lösung von n-Propyldisulfid (20 g, 133 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78°C behandelt und man ließ das Gemisch unter 15 Stunden Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan gefolgt von Hexan/Ethylacetat 50:1) unter Erhalten eines 15:2-Gemisches von 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)-7-(propylthio)benzofuran und 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (4,11 g) unterzogen.
- Eine Suspension des sich ergebenden Gemischs (1,01 g) und Ethyl-3-cyanbenzoat (601 mg, 3,43 mMol) in Essigsäure (2 ml)-Toluol (4,5 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,38 ml, 7,20 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Ethanol (2,1 ml, 34,9 mMol) wurde dem Gemisch tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1 gefolgt von 10:1) unterzogen und erneut der Säulench romatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (136 mg, Ausbeute: 9%) aus Hexan kristallisiert. Die Mutterlauge wurde unter Erhalten zweiter Kristalle der Titelverbindung (78 mg, Ausbeute: 5%) aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 83–84°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64–1.76 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07–8.10 (2H, m). - BEISPIEL 550
- 3-[6-(Ethylthio)-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäureisopropylester
- Einer Suspension von 7-(Ethylthio)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (811 mg, 3,21 mMol) und Isopropyl-3-cyanbenzoat (552 mg, 2,92 mMol) in Essigsäure (3 ml)-Toluol (6 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,33 ml, 6,13 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (86 mg, Ausbeute: 7%) aus Pentan kristallisiert; Schmelzpunkt: 108–110°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.92 (6H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.20–5.33 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz). - BEISPIEL 551
- 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäuremethylester-hydrochlorid
- Paraformaldehyd (94%) (841 mg, 26,3 mMol), Natriumbromid (2,98 g, 29,0 mMol) und konz. Schwefelsäure (2,11 ml, 39,6 mMol) wurden einer Lösung von 3-[3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäuremethylester (4,99 g, 12,7 mMol) in Essigsäure (6,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 11 Stunden bei 100°C gerührt. Methanol wurde tropfenweise bei 75°C zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Diisopropylether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unter Erhalten von 3-[5-(Brommethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäuremethylester (1,30 g, Ausbeute: 21%) als amorphes Material unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.12 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz). - Eine Lösung von Kaliumcyanid (174 mg, 2,67 mMol) in Wasser (2,5 ml) wurde einer Lösung des sich ergebenden Bromderivats (1,30 g, 2,67 mMol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (926 mg, Ausbeute: 74%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 186–188°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.15 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 7.6 Hz). - BEISPIEL 552
- 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäure-hydrochlorid
- Die Titelverbindung wurde aus 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäuremethylester-hydrochlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 80 ähnliches Verfahren erhalten; quantitativ, Schmelzpunkt: 182–184°C (Aceton-Ethylacetat).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.19 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 553
- 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid
- N,N'-Carbonyldiimidazol (118 mg, 0,728 mMol) wurde einer Lösung von 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäure-hydrochlorid (331 mg, 0,728 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0,11 m, 0,801 mMol) und Methylamin-hydrochlorid (54 mg, 0,801 mMol) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (139 mg, Ausbeute: 41%) unter verringertem Druck eingeengt; Schmelzpunkt: 160–162°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.18 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.18 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.67–7.74 (2H, m), 8.12–8.19 (2H, m), 8.77 (1H, br s). - BEISPIEL 554
- 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]-N-(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)benzamid
- Triethylamin (0,10 ml, 0,743 mMol) und N,N'-Carbonyldiimidazol (120 mg, 0,743 mMol) wurden einer Lösung von 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäure-hydrochlorid (338 mg, 0,743 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 3-Aminohexahydro-2H-azepin-2-on (101 mg, 0,784 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (206 mg, Ausbeute: 52%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 130–132°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (12H, s), 1.48–1.70 (2H, m), 1.80–2.30 (4H, m), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.25–3.40 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.69–4.77 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.47–7.49 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.88–7.95 (2H, m). - BEISPIEL 555
- N-[3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoyl]-2-methylalaninethylester
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (829 mg, 5,41 mMol), Triethylamin (2,40 ml, 17,2 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,23 g, 6,40 mMol) wurden einer Lösung von 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1- yl]benzoesäure-hydrochlorid (2,24 g, 4,92 mMol) und Ethyl-2-aminoisobutyrat-hydrochlorid (907 mg, 5,41 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 0,5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel unterzogen (Hexan/Ethylacetat 3:1, gefolgt von 2:1) und unter Erhalten der Titelverbindung (1,50 g, Ausbeute: 57%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 126–128°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (12H, s), 1.68 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.46–7.48 (2H, m), 7.81–7.89 (2H, m). - BEISPIEL 556
- N-[3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoyl]-2-methylalanin-hydrochlorid
- 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurde einer Lösung von N-[3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoyl]-2-methylalaninethylester (1,05 g, 1,98 mMol) in Ethanol (8 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 M Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und dieser Vorgang wurde drei Mal wiederholt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,04 g, Ausbeute: 97%) aus Aceton-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 191–194°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, br s), 1.42 (6H, br s), 1.48 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.05–3.30 (2H, m), 3.95–4.13 (5H, m), 7.65–7.80 (2H, m), 8.18–8.30 (2H, m), 8.80 (1H, s). - BEISPIEL 557
- N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-[5-(cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzamid-hydrochlorid
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (377 mg, 2,46 mMol), Triethylamin (1,09 ml, 7,84 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (559 mg, 2,91 mMol) wurden einer Lösung von 3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäure-hydrochlorid (1,02 g, 2,24 mMol) und Glycinamid-hydrochlorid (248 mg, 2,24 mMol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 100:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (425 mg, Ausbeute: 37%) mit Diethylether angerieben; amorph.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.22 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.74–7.80 (2H, m), 8.18–8.25 (2H, m), 8.99 (1H, s). - BEISPIEL 558
- N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-[5-(cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzamid
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-ammoniumsalz (176 mg, 1,16 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (240 mg, 1,25 mMol) wurden einer Lösung von N-[3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoyl]-2-methylalanin-hydrochlorid (521 mg, 0,965 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0,40 ml, 2,90 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (323 mg, Ausbeute: 67%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 217–219°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.14 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H, s), 5.44 (1H, br s), 6.42 (1H, br s), 7.26–7.27 (1H, m), 7.47–7.48 (2H, m), 7.84–7.89 (2H, m). - BEISPIEL 559
- 3-[5-(Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]-N-[1,1-dimethyl-2-oxo-2-[(2-oxo-3-pyrrolidinyl)amino]ethyl]benzamid
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (138 mg, 0,904 mMol), Triethylamin (0,29 ml, 2,06 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (205 mg, 1,07 mMol) wurden einer Lösung von N-[3-[5-Cyanmethyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoyl]-2-methylalanin-hydrochlorid (444 mg, 0,822 mMol) und D,L-3-Amino-2-pyrrolidinon (82 mg, 0,822 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das drei Mal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat/Methanol 100:1 gefolgt von 10:1) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (157 mg, Ausbeute: 33%) mit Diisopropylether gewaschen; Schmelzpunkt: 137–139°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (12H, s), 1.70 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.94–2.08 (1H, m), 2.14 (2H, s), 2.69 (2H, s), 2.70–2.85 (1H, m), 3.16–3.45 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.26–4.34 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.44–7.49 (2H, m), 7.87 (2H, s). - BEISPIEL 560
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinaldehyd-hydrochlorid
- Mangandioxid (4,90 g, 56,4 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-5-furo[2,3-h]isochinolinmethanol (1,03 g, 2,82 mMol) in Chloroform (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und 15 Stunden bei 50°C gerührt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (344 mg, Ausbeute: 31%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 136–139°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.60–7.82 (5H, m), 10.42 (1H, s). - BEISPIEL 561
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäurenitril
- Hydroxylamin-hydrochlorid (30 mg, 0,435 mMol) wurde einer Lösung von 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenyl-5-furo[2,3-h]isochinolinaldehyd-hydrochlorid (116 mg, 0,290 mMol) in Ameisensäure (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 100°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (55 mg, Ausbeute: 53%) aus Diisopropylether-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 166–168°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.87 (2H, s), 4.13 (3H, s), 7.35–7.43 (5H, m). - BEISPIEL 562
- 3-[5-Cyanmethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäureethylester-hydrochlorid
- Paraformaldehyd (94%) (613 mg, 19,2 mMol), Natriumbromid (2,17 g, 21,1 mMol) und konz. Schwefelsäure (1,71 ml, 32,0 mMol) wurden einer Lösung von 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäure (5,03 mg, 12,8 mMol) in Essigsäure (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 14 Stunden bei 105°C gerührt. Paraformaldehyd (94%) (409 mg, 12,8 mMol), Natriumbromid (1,45 g, 14,1 mMol) und konz. Schwefelsäure (0,68 ml, 12,8 mMol) wurden dem Gemisch weiter zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Stunden bei 115°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (12 ml) gelöst und Thionylchlorid (0,65 ml, 8,94 mMol) wurde unter Kühlen in Eis zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) unter Erhalten von 3-[5-Brommethyl)-6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl]benzoesäureethylester (170 mg, Ausbeute: 3%) als Öl unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37–1.42 (6H, m), 2.12 (2H, s), 2.77 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05–8.07 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J 7.8, 1.5 Hz). - Eine Lösung von Natriumcyanid (18 mg, 0,362 mMol) in Wasser (0,5 ml) wurde einer Lösung des sich ergebenden Bromderivats (170 mg, 0,330 mMol) in N,N-Dimethylformamid (0,7 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 3:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Diese wurde in Ethylacetat gelöst, mit 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (111 mg, Ausbeute: 68%) aus Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 126–128°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.30–1.37 (6H, m), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s), 4.01 (2H, s), 4.33–4.47 (4H, m), 7.73–7.90 (2H, m), 8.18–8.29 (2H, m). - BEISPIEL 563
- (S)-N-(2-Oxo-3-azetidinyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-hydrochlorid (0,25 g, 0,6 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, N-Ethyldiisopropylamin (0,104 ml, 0,06 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. N,N'-Carbonyldiimidazol (0,107 g, 0,66 mMol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. (S)-3-Amino-2-azetidinon (0,057 g, 0,66 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen, und unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (95:5:1) eluiert, die unter Erhalten der Titelverbindung (0,171 g, Ausbeute: 63%) eingeengt wurde. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 154–157°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.61 (2H, s), 3.22 (1H, br), 3.60 (1H, t, J = 5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br), 6.32 (1H, br), 6.61 (1H, s), 7.4–8.0 (4H, m), 8.03 (1H, br). - BEISPIEL 564
- N-(2-Oxo-3-azetidinyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1- yl)benzoesäure-hydrochlorid (0,25 g, 0,6 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, N-Ethyldiisopropylamin (0,104 ml, 0,06 mMol) gefolgt von N,N'-Carbonyldiimidazol (0,107 g, 0,66 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 3-Amino-2-pyrrolidinon (0,067 g, 0,66 mMol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und mit Ethylacetat/Methanol (10:1) unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion eluiert, die unter Erhalten der Titelverbindung (0,184 g, Ausbeute: 66%) eingeengt wurde. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 191–193°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.7–2.3 (2H, m), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.2–3.5 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.62 (1H, br), 6.62 (1H, s), 7.00 (1H, br), 7.4–8.0 (4H, m), 7.70 (1H, br). - BEISPIEL 565
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin
- N-[2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropyl]benzamid (0,269 g, 0,76 mMol) wurde in Phosphoroxychlorid (3,5 g, 22,8 mMol) suspendiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100–105°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlen in Eis und Rühren in wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen, auf pH 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und mit Hexan/Ethylacetat/Triethylamin (67:33:1) unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion eluiert, die unter Erhalten der Titelverbindung (0,175 g, Ausbeute: 68%) eingeengt wurde. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether/Hexan (1:2) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 137–139°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.42 (5H, s). - BEISPIEL 566
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzonitril
- 3-Cyan-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropyl]benzamid (0,955 g, 2,52 mMol) wurde in Phosphoroxychlorid (11,6 g, 75,6 mMol) suspendiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100–105°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlen in Eis und Rühren in wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und auf pH 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und mit Hexan/Ethylacetat (3:2) unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion eluiert, die unter Erhalten der Titelverbindung (0,65 g, Ausbeute: 71%) eingeengt wurde. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 178–180°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.4–7.9 (4H, m). - BEISPIEL 567
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzonitril (0,446 g, 1,23 mMol) wurde in Methanol (7 ml) gelöst, 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,97 ml) und 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (0,28 ml) wurden unter Kühlen in Eis hinzugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,275 g, Ausbeute: 59%) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: 191–193°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.85 (1H, br), 6.35 (1H, br), 6.81 (1H, s), 7.4–7.9 (4H, m). - BEISPIEL 568
- 3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethyl-1-furo[2,3-h]isochinolincarbonsäureethylester
- Ethyl-[[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropyl]amino]oxoacetat (0,510 g, 0,76 mMol) wurde in Phosphoroxychlorid (6,72 g, 43,8 mMol) gelöst und 3 Stunden bei 100–105°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 2 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (30 ml) unter Kühlen in Eis und Rühren gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen und mit Hexan/Ethylacetat (2:1) unter Sammeln der beabsichtigten Fraktion eluiert, die unter Erhalten der Titelverbindung (0,286 g, Ausbeute: 68%) eingeengt wurde. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether/Hexan (1:1) umkristallisiert; Schmelzpunkt: 117–121°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.75 (1H, s). - BEISPIEL 569
- 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin
- Phosphoroxychlorid (3,3 ml, 35 mMol) wurde einer Lösung von 3-Brom-N-[2-(2,3-dihydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-5-benzofuranyl)-2-methylpropyl]benzamid (1,28 g, 2,96 mMol) in Toluol (25 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit 5 M wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Kühlen in Eis neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Was ser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1 gefolgt von 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (741 mg, Ausbeute: 60%) aus Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 127–129°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s) 2.31 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, H = 1.6 Hz). - BEISPIEL 570
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin
- Eine Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (607 mg, 1,46 mMol), 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin (353 mg, 1,61 mMol), Natriumcarbonat (388 mg, 3,66 mMol) und Tetrakis(tetraphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 0,029 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (4,5 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde 14 Stunden bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (unter Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 1:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (400 mg, Ausbeute: 64%) aus Methanol-Diethylether umkristallisiert; Schmelzpunkt: 232–234°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.34 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.73 (2H, br s), 3.96 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6,81 (1H, s), 7.32 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.37–7.49 (3H, m), 7.56–7.63 (2H, m). - BEISPIEL 571
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Durch ein zu dem in Beispiel 30 ähnliches Verfahren wurde 3'-(3,4,8,9-Tetra hydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin unter Erhalten der Titelverbindung eingesetzt; Ausbeute: 57%, Schmelzpunkt: 223–227°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.15–2.21 (3H, m), 2.33 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.26–7.65 (9H, m). - BEISPIEL 572
- 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol
- 48%ige Bromwasserstoffsäure (50 ml) wurde 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin (4,73 g, 11,4 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (3,96 g, Ausbeute: 87%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 230–235°C.
1H NMR CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.59 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 1.6 Hz). - BEISPIEL 573
- [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester
- Eine Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol (2,40 g, 6,00 mMol), [4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]carbaminsäurephenylmethylester (2,54 g, 7,19 mMol), Natriumcarbonat (1,59 g, 15,0 mMol) und Tetrakis(tetraphenylphosphin)palladium(0) (139 mg, 0,120 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml), Ethanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden bei 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlö sung gewaschen, über Natriumsulfat-Kieselgel (unter Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (2,63 g, Ausbeute: 80%) aus Ethylacetat-Chloroform kristallisiert; Schmelzpunkt: 161–165°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.48 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.31–7.75 (13H, m), 9.74 (1H, s), 9.91 (1H, s). - BEISPIEL 574
- [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester
- Die Titelverbindung wurde aus [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester durch ein zu dem in BEISPIEL 95 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 92%, amorph.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.37 (2H, s), 3.70 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.80 (1H, br s), 7.08 (1H, s), 7.31–7.51 (9H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62–7.68 (2H, m). - BEISPIEL 575
- [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester
- Ameisensäure (0,30 ml, 8,0 mMol) wurde einer Lösung von [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester (2,74 g, 4,04 mMol), Triethylamin (1,7 ml, 12 mMol), Palladium(II)-acetat (23 mg, 0,10 mMol) und Triphenylphosphin (53 mg, 0,20 mMol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säu lenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) unterzogen und unter Erhalten der Titelverbindung (1,72 g, Ausbeute: 80%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 126–129°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.32 (2H, s), 3.68 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.77 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31–7.50 (9H, m), 7.55–7.68 (4H, m). - BEISPIEL 576
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin-dihydrobromid
- 25% Bromwasserstoff/Essigsäurelösung (7 ml) wurde einer Lösung von [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbaminsäurephenylmethylester (1,90 g, 3,58 mMol) in Chloroform (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethylether vereinigt und der Feststoff wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,97 g, 99%) durch Filtration isoliert; Schmelzpunkt: 206–210°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.37 (6H, s), 2.25–2.50 (2H, m), 3.70–3.90 (2H, m), 7.15–7.32 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62–7.70 (1H, m), 7.72–7.85 (3H, m), 8.05–8.07 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 577
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]acetamid
- Einer Lösung von Natriumcarbonat (185 mg, 1,75 mMol) in Wasser (1 ml) wurde eine Suspension von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin-dihydrobromid (279 mg, 0,500 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Eis gekühlt, tropfenweise mit Acetylchlorid (46 μl, 0,65 mMol) behandelt und 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (149 mg, 68%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 246–249°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36–7.43 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (4H, s), 7.61–7.68 (2H, m). - BEISPIEL 578
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]propanamid
- Die Titelverbindung wurde aus Propionylchlorid durch ein zu dem in BEISPIEL 577 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 56%, Schmelzpunkt: 215–218°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.23–1.31 (3H, m), 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20–7.27 (1H, m), 7.37–7.42 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (4H, s), 7.62–7.68 (2H, m). - BEISPIEL 579
- N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]formamid
- Ameisensäure (0,5 ml) wurde tropfenweise mit Acetanhydrid (0,14 ml, 1,5 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde tropfenweise einer Lösung von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-amin-dihydrobromid (279 mg, 0,500 mMol) und Natriumformat (75 mg, 1,1 mMol) in Ameisensäure (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumhydrogencarbonat (3,1 g, 37 mMol) in Wasser-Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wur de mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (147 mg, Ausbeute: 69%) aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 197–199°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32 (2H, s), 3.69 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38–7.69 (8H, m), 8.38 (0.55H, d, J = 1.8 Hz), 8.73 (0.45H, d, J = 11.1 Hz). - BEISPIEL 580
- 3'-(6-Hydroxy-4,4,8,8-tetramethyl-3,4,8,9-tetrahydrofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
- Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Bromphenyl)-3,4,8,9-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-furo[2,3-h]isochinolinol und 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäureethylester durch ein zu dem in BEISPIEL 461 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 52%, Schmelzpunkt: 214–217°C (Ethylacetat-Diethylether).
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.38–7.54 (2H, m), 7.63–7.77 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 581
- [3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(6-Hydroxy-4,4,8,8-tetramethyl-3,4,8,9-tetrahydrofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester durch ein zu dem in BEISPIEL 95 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 97%, Schmelzpunkt: 147–149°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, s), 3.72 (2H, br s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.42–7.48 (1H, m), 7.50–7.57 (1H, m), 7.67–7.76 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz). - BEISPIEL 582
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester
- Die Titelverbindung wurde aus [3'-[3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-6-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]furo[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester durch ein zu dem in BEISPIEL 575 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 144–149°C (Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, s), 3.69 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.67–7.76 (4H, m), 8.08–8.13 (2H, m). - BEISPIEL 583
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure
- 1 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde einer Suspension von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureethylester (1,30 g, 2,87 mMol) in Ethanol (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 45 Minuten bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, tropfenweise mit 1 M Salzsäure (10 ml) behandelt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit einer geringen Menge Methanol vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,19 g, Ausbeute: 97%) aus Chloroform-Ethylacetat kristallisiert; Schmelzpunkt: 286–291°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.28 (2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.87–7.88 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.80–13.05 (1H, br). - BEISPIEL 584
- 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureamid
- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (125 mg, 0,652 mMol) wurde einer Suspension von 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure (213 mg, 0,501 mMol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-ammoniumsalz (92 mg, 0,60 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0,16 ml, 1,1 mMol) wurde dem sich daraus ergebenden Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser vereinigt und zweimal mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran-Gemisch extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-basischem Kieselgel (unter Eluieren mit Ethylacetat) getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Feststoff wurde unter Erhalten der Titelverbindung (89,5 mg, Ausbeute: 42%) mit Ethylacetat-Hexan gewaschen; Schmelzpunkt: 284–296°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3,58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36–7.45 (2H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81–7.87 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, br s). - BEISPIEL 585
- N-Methyl-3'-(3,4,8,9-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäureamid
- Die Titelverbindung wurde aus 3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-4,4,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carbonsäure durch ein zu dem in BEISPIEL 459 ähnliches Verfahren erhalten; Ausbeute: 70%, Schmelzpunkt: 242–244°C (Ethylacetat-Hexan).
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32 (2H, s), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.69 (2H, s), 6.15–6.25 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.47–7.54 (1H, m), 7.66–7.74 (4H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz). - BEISPIEL 586
- 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-(propylthio)furo[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure
- Eine Lösung eines in BEISPIEL 459 erhaltenen ca. 15:2-Gemisches von 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)-7-(propylthio)benzofuran und 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (3,10 g) und Isopropyl-3-cyanbenzoat (1,83 g, 9,65 mMol) in Essigsäure (6 ml)-Toluol (13 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (1,80 ml, 33,7 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Isopropylalkohol (11,7 ml) wurde dem Gemisch tropfenweise zugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (668 mg, 4,83 mMol) und 2-Iodpropan (0,48 mMol) wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-propylthiofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure-1-methylethylester (1,00 g, Ausbeute: 22%) als Öl unterzogen.
- Das sich ergebende Esterderivat (1,00 g, 2,15 mMol) wurde in Methanol (4 ml) gelöst, 5 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 M Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, mit Natriumchlorid vereinigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (153 mg, Ausbeute: 17%) aus Ethylacetat-Diisopropylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 206–208°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6H, s), 1.51 (3H, s), 1.74–1.86 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.05–2.17 (2H, m), 2.83–3.04 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.30–3.50 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.60–7.72 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz). - BEISPIEL 587
- N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-(propylthio)furo[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (280 mg, 1,83 mMol), Triethylamin (0,58 ml, 4,15 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (414 mg, 2,16 mMol) wurden einer Lösung von 3-(3,4,8,9-Tetrahydro-3,3,8,8-tetramethyl-6-propylthiofuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzoesäure (703 mg, 1,66 mMol) und 2-Amino-2-methylpropanamid-hydrochlorid (254 mg, 1,83 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das zweimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:2 gefolgt von Ethylacetat) unterzogen und die sich ergebenden Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (478 mg, Ausbeute: 57%) mit Diisopropylether gewaschen; Schmelzpunkt: 195–197°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.62–1.78 (2H, m), 1.71 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.49 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.92 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.43–7.52 (2H, m), 7.85–7.89 (2H, m). - BEISPIEL 588
- 3,4,8,9-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-3,3,8,8-tetramethyl-1-phenylfuro[2,3-h]isochinolin-hydrochlorid
- Eine Lösung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1-propenyl)benzofuran (220 mg, 0,839 mMol) und Benzonitril (0,086 ml, 0,839 mMol) in Essigsäure (0,4 ml)-Toluol (1 ml) wurde tropfenweise mit konz. Schwefelsäure (0,11 ml, 2,10 mMol) unter Kühlen in Eis behandelt und 40 Minuten bei 80°C gerührt. Eiswasser wurde in das Reaktionsgemisch gegossen, das mit Diisopropylether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1 gefolgt von 5:1) unter Erhalten der freien Base der Titelverbindung unterzogen.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.38 (5H, s). - Diese wurde in Ethylacetat gelöst, 4 M Chlorwasserstoff/Ethylacetatlösung wurde hinzugesetzt, das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (6 mg, 2%) aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert; Schmelzpunkt: 155–157°C.
- Die in den vorstehend beschriebenen BEISPIELEN hergestellten Verbindungen werden in den nachstehend dargestellten Tabellen 1 bis 22 angegeben. Tabelle 1Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7
Tabelle 8
Tabelle 9
Tabelle 10
Tabelle 11
Tabelle 12
Tabelle 13
Tabelle 14
Tabelle 15
Tabelle 16
Tabelle 17
Tabelle 18
Tabelle 19
Tabelle 20
Tabelle 21
Tabelle 22
Formulierungsbeispiel 1
(1) Verbindung des Beispiels 1 10,0 mg (2) Lactose 60,0 mg (3) Maisstärke 35,0 mg (4) Gelatine 3,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg - Ein Gemisch aus 10,0 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger Gelatinelösung (3,0 mg als Gelatine) durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und anschließend erneut gesiebt. Das sich ergebende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat vereinigt und anschließend verpreßt. Der sich ergebende Kern wurde mit einem Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum in einer wäßrigen Suspension umfassenden Zuckerüberzug beschichtet. Der sich ergebenden zuckerüberzogenen Tablette wurde unter Erhalten einer überzogenen Tablette mit Bienenwachs Glanz verliehen. Formulierungsbeispiel 2
(1) Verbindung des Beispiels 1 10,0 mg (2) Lactose 70,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) lösliche Stärke 7,0 mg (5) Magnesiumstearat 3,0 mg - 10,0 mg in Beispiel 1 erhaltene Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat wurden unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (7,0 mg als lösliche Stärke) granuliert, getrocknet und anschließend mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke vereinigt. Das Gemisch wurde zu einer Tablette verpreßt. Formulierungsbeispiel 3
(1) Verbindung des Beispiels 11 5,0 mg (2) Natriumchlorid 20,0 mg (3) destilliertes Wasser auf 2 ml - 5,0 mg in Beispiel 11 erhaltene Verbindung und 20,0 mg Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser gelöst und Wasser wurde anschließend zugefügt, um das Gesamtvolumen auf 2,0 ml zu bringen. Die Lösung wurde filtriert und aseptisch in eine 2-ml-Ampulle gefüllt. Die Ampulle wurde sterilisiert und verschlossen, wodurch eine Injektionslösung erhalten wurde.
- Formulierungsbeispiel 4
- In einem Wirbelschicht-Granulationstrockner (FD-5S, KK POWREX Corporation) wurden 1500 in Beispiel 1 erhaltene Verbindung, 2025 g Lactose und 556,5 g Maisstärke homogen gemischt und anschließend wurde eine homogene Lösung, in der 126 g Hydroxypropylcellulose gelöst waren, zum Bewirken der Granulierung in dem Trockner versprüht, wonach das Gemisch in dem Wirbelschicht-Granulationstrockner getrocknet wurde. Das sich ergebende Granulat wurde mittels einer Elektromühle zerkleinert und durch ein 1,5-mm-Schwingsieb unter Erhalten eines klassierten Granulats gesiebt. 3927 g dieses klassierten Granulats wurden mit 210 g Natriumcroscarmellose und 63 g Magnesiumstearat vereinigt und in einem Taumelmischer unter Erhalten eines zu Tabletten zu verpressenden Granulats gemischt. Dieses Granulat wurde mittels eines 6,5-mm-Rahmens in einer Tablettenpresse zu 300-mg-Tabletten verpreßt. Die sich ergebende einfache Tablette wurde mit einer Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) enthaltenden und Macrogol 6000 darin gelösten und Titanoxid und Eisen(III)-oxid darin dispergierten Lösung unter Erhalten von etwa 13500 filmbeschichteten Tabletten beschichtet, die jeweils 100 mg enthielten, deren Zusammensetzung wie nachstehend dargestellt ist. Tablettenformulierung:
Zusammensetzung Gehalt (mg) (1) Verbindung des Beispiels 1 100,0 (2) Lactose 135,0 (3) Maisstärke 37,1 (4) Natriumcroscarmellose 15,0 (5) Hydroxypropylcellulose 8,4 (6) Magnesiumstearat 4,5 Summe (einfache Tablette) 300,0 (1) einfache Tablette (Filmkomponente) 300,0 (2) Hydroxypropylcellulose 2910 7,485 (3) Macrogol 6000 1,5 (4) Titanoxid 1,0 (5) Eisen(III)-oxid 0,015 Summe 310,0 - Formulierungsbeispiel 5
- Gemäß dem in Formulierungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten mit der nachstehend dargestellten Formulierung erhalten, die jeweils 25 mg in Beispiel 1 erhaltene Verbindung enthielten. Tablettenformulierung:
Zusammensetzung Gehalt (mg) (1) Verbindung des Beispiels 1 25,0 (2) Lactose 210,0 (3) Maisstärke 37,1 (4) Natriumcroscarmellose 15,0 (5) Hydroxypropylcellulose 8,4 (6) Magnesiumstearat 4,5 Summe (einfache Tablette) 300,0 (1) einfache Tablette (Filmkomponenten) 300,0 (2) Hydroxypropylcellulose 2910 7,485 (3) Macrogol 6000 1,5 (4) Titanoxid 1,0 (5) Eisen(III)-oxid 0,015 Summe 310,0 - Formulierungsbeispiel 6
- Gemäß dem in Formulierungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten mit der nachstehend dargestellten Formulierung erhalten, die jeweils 5 mg in Beispiel 1 erhaltene Verbindung enthielten. Tablettenformulierung:
Zusammensetzung Gehalt (mg) (1) Verbindung des Beispiels 1 5,0 (2) Lactose 230,0 (3) Maisstärke 37,1 (4) Natriumcroscarmellose 15,0 (5) Hydroxypropylcellulose 8,4 (6) Magnesiumstearat 4,5 Summe (einfache Tablette) 300,0 (1) einfache Tablette (Filmkomponenten) 300,0 (2) Hydroxypropylcellulose 2910 7,485 (3) Macrogol 6000 1,5 (4) Titanoxid 1,0 (5) Eisen(III)-oxid 0,015 Summe 310,0 - Formulierungsbeispiel 7
- Gemäß dem in Formulierungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden etwa 13500 filmbeschichtete Tabletten mit der nachstehend dargestellten Formulierung erhalten, die jeweils 1 mg in Beispiel 1 erhaltene Verbindung enthielten. Tablettenformulierung:
Zusammensetzung Gehalt (mg) (1) Verbindung des Beispiels 1 1,0 (2) Lactose 234,0 (3) Maisstärke 37,1 (4) Natriumcroscarmellose 15,0 (5) Hydroxypropylcellulose 8,4 (6) Magnesiumstearat 4,5 Summe (einfache Tablette) 300,0 (1) einfache Tablette (Filmkomponenten) 300,0 (2) Hydroxypropylcellulose 2910 7,485 (3) Macrogol 6000 1,5 (4) Titanoxid 1,0 (5) Eisen(III)-oxid 0,015 Summe 310,0 weiße Vaseline 40 g Cetanol 10 g gebleichtes Bienenwachs 5 g Sorbitansesquioleat 5 g LauroMOCROGOLD 0,5 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g gereinigtes Wasser entsprechend - Eine topische, benetzbare Salbe mit der vorstehend dargestellten Zusammensetzung (100 g) wurde zuerst auf 70°C erhitzt und die Lösung wurde mit einer Lösung vereinigt, die durch Lösen von 1 g in Beispiel 1 erhaltener Verbindung in 20 ml Methanol unter Erhitzen erhalten worden war. Bei derselben Temperatur wurde das Gemisch 10 Minuten zum Entfernen restlichen Methanols gerührt und anschließend unter Erhalten einer benetzbaren Salbe auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Versuchsbeispiel 1 Bestimmung der Phosphodiesterase-IV-Hemmwirkung
- (1) Klonieren des aus humanem Gehirn stammenden, Phosphodiesterase 4D3 klonierenden Gens
- Aus einer cDNA-Bibliothek des humanen Gehirns wurde ein Phosphodiesterase 4D3 kodierendes Gen kloniert. Unter Verwenden von 1 ng Gehirn-QUICK-CloneTM-cDNA (Clontech) als Templat wurden jeweils 20 pMol des Primersatzes 5'-CCACGATAGCTGCTCAAACAAGAG-3'(SEQ. ID. Nr. 1) und 5'-ATAGAAACCCCAAGTCCAATAAAC-3' (SEQ. ID. Nr. 2), der unter Bezug auf die durch Nemoz et al. (FEBS Letters 384, 97–102, 1996) mitgeteilte Basensequenz des Phosphodiesterase-4D3-Gens hergestellt worden war, zum Bewirken einer PCR durch einen MiniCyclerTM (MJ RESEARCH) mittels TaKaRa EX Taq (TAKARA) (Reaktionsbedingungen: 30 Cyclen von 0,5 Minuten bei 94°C, 0,5 Minuten bei 55°C und 4 Minuten bei 72°C) zugesetzt. Das sich ergebende PCR-Produkt wurde der Agarosegelelektrophorese unterzogen und es wurde ein DNA-Fragment mit etwa 2,4 kb isoliert. Dieses Fragment wurde mittels einer Pfu DNA-Polymerase (STRATAGENE) geglättet und anschließend wurde ein Phosphodiesterase-4D3-Gen mittels des Zero Blunt PCR Cloning Kits (Invitrogen) kloniert.
- (2) Konstruktion des E.-coli-Expressionsvektors
- Das im vorstehend beschriebenen Abschnitt (1) erhaltene Plasmid wurde mit dem Restriktionsenzym EcoRI (Takara) verdaut und der Agarosegelelektrophorese unter Isolieren eines DNA-Fragments mit etwa 2,4 kb unterzogen. Dieses DNA-Fragment wurde mit dem Restriktionsenzym EcoRI (Takara) verdaut und mit pGEX4T-3 (Pharmacia), das mit BAP (Takara) verdaut worden war, ligiert. Das sich ergebende cDNA-Fragment wies die durch Sequenz ID Nr. 3 dargestellte Basensequenz auf und von der durch Sequenz ID Nr. 4 dargestellten Aminosäuresequenz wurde gefunden, daß sie durch die 74. bis 2092. Base dieser Basensequenz kodiert wurde. Dieses cDNA-Fragment wurde unter Verwenden einer Ligationslösung in E. coli BL21 (FUNAKOSHI) transformiert, wodurch eine zum Exprimieren des Phosphodiesterase-4D3-Gens befähigte Escherichia coli/pPDE4D3 erhalten wurde.
- (3) Expression rekombinanter, aus humanem Gehirn stammender Phosphodiesterase 4D3 in Escherichia coli und deren Reinigung
- Unter Verwenden der im vorstehend beschriebenen Abschnitt (2) erhaltenen Escherichia coli BL21/pPDE4D3 wurde eine aus humanem Gehirn stammende rekombinante Phosphodiesterase 4D3 erhalten. Die Expression und Reinigung der E. coli waren im Einklang mit der dem GST Gene Fusion System (Pharmacia) beigefügten Vorschrift. Als Ergebnis wurden 34 mg aus humanem Gehirn stammende rekombinante Phosphodiesterase 4D3 als Zielsubstanz aus 1 l E.-coli-Kulturmedium erhalten.
- (4) Bestimmung der Phosphodiesterase-IV-Hemmwirkung
- Einer 96-Näpfchen-Platte (OPTI-Platte, Packard) wurden 10 μl Pufferlösung [0,5 M Tris-HCl (pH 7,5), 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA], 10 μl im vorstehend beschrieben Abschnitt (1) erhaltene, aus humanem Gehirn stammende rekombinante Phosphodiesterase 4D3 (0,0034 mg/ml), 65 μl ultrareines Wasser, 5 μl Inhibitorprobe und 10 μl [3H]cAMP zugesetzt und 30 Minuten bei 30°C umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurden 50 μl SPA-Kugelnlösung [18 mg/ml Yttriumsilikatkugeln, 18 mM ZnSO4] zugesetzt, etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und die Radioaktivität wurde mittels eines Szintillationszählers (Topcount, Packard) gezählt. Die in Gegenwart der aus humanem Gehirn stammenden rekombinanten Phosphodiesterase 4D3 beobachtete Radioaktivität war 28245 cpm, was im Gegensatz zur Kontrollradioaktivität (1020 cpm) stand. Diese Reaktion erfuhr eine Hemmung der Phosphodiesteraseaktivität in Gegenwart des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Rolipram (BIOMOL Research Laboratories, Inc.) und Rolipram hemmte diese enzymatische Reaktion bei etwa 100 nM um 50%. Dieses Testsystem wurde zum Bestimmen der Hemmwirkung (IC50) jeder erfinderischen Erfindung auf die aus humanem Gehirn stammende rekombinante Phosphodiesterase eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.
- [Tabelle 23]
- Beispiel 2 Hemmwirkung auf die Antigen-induzierte Bronchokonstriktion bei Meerschweinchen
- (1) Herstellung von Kaninchen-anti-Ovalbumin-Serum (OA)
- Ein weißes Kaninchen (Körpergewicht: etwa kg; Neuseeland weiß: KITAYAMA LABES) wurde durch intramuskuläre Verabfolgung von 1,0 ml einer Emulsion von 0,5 ml 10%iger OA-Lösung (Qualität III, Sigma) und 0,5 ml Freundschem komplettem Adjuvans (WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) immunisiert. Dieses Verfahren wurde einmal wöchentlich wiederholt insgesamt 4 Mal ausgeführt.
- Eine Woche nach der letzten Immunisierung wurde eine Probe Gesamtblut genommen. Man ließ die Blutprobe bei Raumtemperatur 1 Stunde oder länger und anschließend einen Tag im Kühlraum stehen. Am darauffolgenden Tag wurde die Serumfraktion isoliert und zentrifugiert (3000 Upm, 10 min) und der Überstand wurde als Antiserum bei –20°C aufbewahrt.
- (2) Antigen-induzierte Bronchokonstriktion
- Die Bronchokonstriktion wurde durch ein modifiziertes Konzett-Rossler-Verfahren gemessen. Jedes männliche, 400 bis 500 g wiegende Hartley-Meerschweinchen (NIPPON SLC, Shizuoka) wurde mit Ether betäubt, mit 1,0 ml 8- bis 16fach verdünntem Anti-OA-Serum intravenös behandelt und einem Versuch nach 16 bis 24 Stunden unterzogen. Unter Betäubung mit Urethan (1,2 g/kg i.p.) (Aldrich) wurde eine Luftröhrenkanüle eingeführt und Gallamintriethiodid (1 mg/kg, i.v.) (Sigma) wurde zum Blockieren der Spontanatmung verabfolgt. Das Tier wurde mittels eines künstlichen Beatmungsgeräts (Harvard Modell 683) mit 70 Atemzügen/Minute bei einem Atemzugvolumen von jeweils 2 bis 3 ml und einer Anfangsbelastung von 10 cmH2O künstlich beatmet und der Luftröhreninnendruck wurde am Nebenarm der Luftröhrenkanüle mittels eines Meßwertaufnehmers vom Differentialdrucktyp gemessen. Mepyraminmaleat (1,0 mg/kg) (Sigma) und Propranolol (1,0 mg/kg) (Sigma) wurden 2 Minuten nach der Verabfolgung von Gallamintriethiodid intravenös verabfolgt und nach weiteren 2 Minuten wurde das OA-Antigen (1,0 mg/kg) zum Auslösen der Bronchokonstriktion intravenös verabfolgt.
- Eine Verbindung eines Beispiels wurde in 25% Dimethylacetamid, 25% Polyethylenglykol 400 und 50% physiologische Kochsalzlösung gelöst und 5 Minuten vor der Belastung mit dem Antigen in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabfolgt. Die Prozent Hemmung wurden auf der Grundlage des Vergleichs mit einer Kontrollgruppe (intravenöse Verabfolgung eines Gemisches von 25% Dimethylacetamid, 25% Polyethylenglykol 400 und 50% physiologischer Kochsalzlösung) berechnet. Die % Hemmung durch jede erfinderische Verbindung wird in Tabelle 24 dargestellt.
- [Tabelle 24]
- INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
- Ein Furoisochinolinderivat der Erfindung weist eine ausgezeichnete Phosphodiesterase-IV-Hemmwirkung (PDE) auf und ist als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen eine durch eine Entzündung ausgelöste Krankheit wie etwa Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung und Diabetes usw. brauchbar.
- SEQUENZLISTE
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R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können,
R4 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Cyangruppe, (iii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der (1) aus einem Halogenatom, (2) einer Cyangruppe, (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer Hydroxygruppe, (5) einer Aminogruppe, (6) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (8) einer Tri-C1-6-alkylammoniumgruppe, (8) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (9) C6-14-Arylthio, (10) Ureido, (11) Carboxy, (12) Carbamoyl, (13) C1-6-Alkoxycarbonyl, (14) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (15) Formylamino und (16) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt ist], (iv) eine C2-6-Alkenylgruppe oder (v) eine Formylgruppe ist;
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -NH- oder -N(Methyl)- ist,
R5
wenn X eine Bindung ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe oder (iii) ein Halogenatom,
wenn X ein Sauerstoffatom ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der (1) aus einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl und (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], (iv) eine C2-6-Alkinyl gruppe, (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (vi) eine C7-16-Arylgruppe, (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (ix) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (x) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (xi) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen],
wenn X gegebenenfalls oxidierter Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe,
wenn X -NH- oder -N(Methyl)- ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (iii) Formyl, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carbamoylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (viii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind,
R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können,
R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind,
Y <1> eine Methylengruppe, die 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder Hydroxygruppe aufweisen kann, oder <2> eine Carbonylgruppe ist,
n 0 oder 1 ist.
R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können,
R4 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der (1) aus einem Halogenatom, (2) einer Cyangruppe, (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer Hydroxygruppe, (5) einer Aminogruppe, (6) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (8) einer Tri-C1-6-alkylammoniumgruppe, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (10) C6-14-Arylthio, (11) Ureido, (12) Carboxy, (13) Carbamoyl, (14) C1-6-Alkoxycarbonyl, (15) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (16) Formylamino und (17) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt ist], oder (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe ist;
X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, -NH- oder -N(Methyl)- ist,
R5,
wenn X eine Bindung ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe oder (iii) ein Halogenatom,
wenn X ein Sauerstoffatom ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der (1) aus einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl und (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], (iv) eine C2-6-Alkinylgruppe, (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (vi) eine C7-16-Aralkylgruppe, (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (ix) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (x) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (xi) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen],
wenn X ein Schwefelatom ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe,
wenn X -NH- oder -N(Methyl)- ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (iii) Formyl, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carbamoylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (viii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind,
R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können,
R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind,
Y <1> eine Methylengruppe, die eine Hydroxygruppe aufweisen kann, oder (2) eine Carbonylgruppe ist,
n 0 oder 1 ist.
Claims (31)
- Verbindung dargestellt durch die Formel:worin R1 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 Substituenten aufweisen können, die aus der Gruppe (hierin nachstehend als Substituentengruppe A bezeichnet) ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (3) einer Nitrogruppe, (4) einer Cyangruppe, (5) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylgruppe, (6) einer gegebenenfalls halogenierten C2-6-Alkenylgruppe, (7) einer gegebenenfalls halogenierten C2-6-Alkinylgruppe, (8) einer C3-6-Cycloalkylgruppe, (9) einer C6-14-Arylgruppe, (10) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkoxygruppe, (11) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylthiogruppe, (12) einer Hydroxygruppe, (13) einer Aminogruppe, (14) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (15) einer Mono-C6-14-arylaminogruppe, (16) einer Di-C1-6-alylaminogruppe, (17) einer Di-C6-14-arylaminogruppe, (18) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarba moyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, (19) einer Acylaminogruppe, die aus Formylamino, C1-6-Alkylcarboxamido, C6-14-Arylcarboxamido, C1-6-Alkoxycarboxamido, C1-6-Alkylsulfonylamino und C6-14-Arylsulfonylamino ausgewählt ist, (20) einer Acyloxygruppe, die aus C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C6-14-Arylcarbamoyloxy und Nicotinoyloxy ausgewählt ist, (21) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, (22) einer Phosphonogruppe, (23) einer C6-14-Aryloxygruppe, (24) einer Di-C1-6-alkoxyphosphorylgruppe, (25) einer C6-14-Arylthiogruppe, (26) einer Hydrazinogruppe, (27) einer Iminogruppe, (28) einer Oxogruppe, (29) einer Ureidogruppe, (30) einer C1-6-Alkylureidogruppe, (31) einer Di-C1-6-alkylureidogruppe, (32) einer Oxidgruppe und (33) einer durch Binden 2 oder 3 aus vorstehend aufgeführtem (1) bis (32) gebildeten Gruppe, (iii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (iv) eine Aminogruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (ia) bis (iiia) ausgewählt sind: (ia) einem Wasserstoffatom, (iia) einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iiia) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R2 und R3 jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iii) eine Acylgruppe sind, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcar bonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C7-16-Aralkyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino und einer 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R4 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Cyangruppe, (iii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iv) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (v) eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe ist, worin R4' <1> ein Wasserstoffatom, <2> eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können oder <3> eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R5 (i) ein Wasserstoffatom (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iv) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, (v) ein Halogenatom ist; R6 und R7 jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, die 1 bis 3 aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C7-16-Aralkyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino und einer 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können; R8 und R9 jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; X (i) eine Bindung, (ii) ein Sauerstoffatom, (iii) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, (iv) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (v) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; Y <1> eine Methylengruppe, die (einen) aus der vorstehend beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählte(n) Substituenten aufweisen kann, oder <2> eine Carbonylgruppe ist, und n 0 bis 1 ist, oder ihr Salz.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkyl gruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R6 und R7 jeweils (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, Y eine Methylengruppe ist, die eine Hydroxygruppe oder Carbonylgruppe aufweisen kann.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 (1) C6-14-Aryl, das 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (2) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (3) C3-6-Cycloalkyl, das 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (4) C3-6-Cycloalkenyl, das 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (5) eine durch die Formel -L-R1a dargestellte Gruppe ist, worin L (i) Methylen, (ii) Carbonyl oder (iii) ein Stickstoffatom ist, das (i') ein Wasserstoffatom, (ii') eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (iii') eine Acylgruppe aufweisen kann, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R1a (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C6-14-Aryl, das 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (iii) eine Hydroxygruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus <1> einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, und <2> einer Acylgruppe besteht, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcar bonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (iv) eine Aminogruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (ia) bis (iiia) ausgewählt sind: (ia) einem Wasserstoffatom, (iia) einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iiia) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können.
- Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R1 eines der folgenden (i) bis (iv) ist: (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (iv) eine durch die Formel -L-R1a dargestellte Gruppe ist, worin L (a) Methylen, (b) Carbonyl oder (c) ein Stickstoffatom ist, das durch folgendes (ia) bis (iiia) substituiert sein kann: (ia) ein Wasserstoffatom, (iia) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kön nen, (iiia) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R1a (i) ein Wasserstoffatom, (ii) <1> eine C6-14-Arylgruppe oder <2> eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus 1 oder 2 Arten Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, wovon beide 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten können, (iii) eine Hydroxygruppe, die eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe aufweisen kann, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 defi nierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iv) eine Aminogruppe ist, die durch folgendes (ia) bis (iiia) substituiert sein kann: (ia) ein Wasserstoffatom, (iia) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iiia) eine Acylgruppe, die aus Formel, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine durch die Formeldargestellte Gruppe ist, worin R1b (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (iii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen aufweist und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann, Ring D (i) ein C6-14-Arylring, der 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann oder (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, und E (i) eine Bindung, (ii) Methylen, (iii) ein Sauerstoffatom, (iv) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, (v) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (vi) ein Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (vii) eine durch die Formel -CS-O-, -CO-O-, -S-CO-, -(CH2)k-CO-, -NR1C-CO-(CH2)m-, -NR1C-SO2-(CH2)m-, -SO2-NR1C-(CH2)m-, -O-CS-NR1C-(CH2)m-, -NR1C-CO-NR1C-(CH2)m- und -NR1C-CO-(CH2)m-NR1C- dargestellte Gruppe ist, worin R1C (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder (3) eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsul finyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, k 0 oder 1 ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1b (i) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann; Ring D (i) ein C6-14-Arylring, der 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen kann oder (ii) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, E eines aus folgendem (i) bis (viii) ist: (i) eine Bindung, (ii) Methylen, (iii) ein Sauerstoffatom, (iv) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, (v) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (vi) ein Stickstoffatom mit einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6- Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamayl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, (vii) ein Stickstoffatom mit einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, (viii) -CS-O-, -CO-O-, -S-CO-, -(CH2)k-CO-, -NR1C-CO-(CH2)m-, -NR1C-SO2-(CH2)m-, -SO2-NR1C-(CH2)m-, -O-CS-NR1C-(CH2)m-, -NR1C-CO-NR1C-(CH2)m- oder -NR1C-CO-(CH2)m-NR1C- ist, worin R1C (ia) ein Wasserstoffatom, (iia) eine C1-6-Alkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 beschriebenen Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten aufweisen kann oder (iiia) eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, k 0 oder 1 ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1b (1) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Di-C1-6-alkylamino, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- bis 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- bis 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, Heterocyclylamino mit einem 5- bis 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, Sulfamoyl-C6-14-aryl, Carboxy-C6-14-aryl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C6-14-aryl, Carbamoyl-C6-14-aryl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C6-14-aryl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und Heterocyclylcarbamoyl-C6-14-aryl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (2) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (3) eine C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkoxy, Amino, Carboxy, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Formylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino, gegebenenfalls C1-6-alkylverestertem Phosphono-C1-6-alkylamino, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl und C7-16-Aralkyloxycarbonylamino ausgewählt ist] oder (4) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoff atomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt sind]; Ring D (i) ein C6-14-Arylring oder (ii) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält; E (i) eine Bindung, (ii) Methylen, (iii) O, (iv) S, (v) SO, (vi) SO2, (vii) -NH-, (viii) -N(C1-6-Alkyl)-, (ix) -N(C1-6-Alkylcarbonyl)-, (x) -N(C1-6-Alkoxycarbonyl)-, (xi) -N(C1-6-Alkylsulfonyl)-, (xii) -CO-O-, (xiii) -S-CO-, (xiv) eine durch die Formel -(CH2)k-CO, worin k 0 oder 1 ist, oder (xv) -NRf-CO-(CH2)m1- dargestellte Gruppe ist, worin Rf ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkoxycarbonyl oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, die durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und m1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, (xvi) eine durch die Formel -NRg-SO2-(CH2)m2- dargestellte Gruppe, worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist und m2 0 ist, (xvii) eine durch die Formel -SO2-NRh-(CH2)m3- dargestellte Gruppe, worin Rh ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m3 0 oder 1 ist, (xviii) eine durch die Formel -O-CS-NR1-(CH2)m4- dargestellte Gruppe, worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m4 0 oder 1 ist, (xix) eine durch die Formel -NRj-CO-NRk-(CH2)m5- dargestellte Gruppe, worin Rj ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, Rk ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m5 0 oder 1 ist, oder (xx) eine durch die Formel -NRL-CO-CH2-(CH2)m6-NRm- dargestellte Gruppe ist, worin RL ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, Rm ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und m6 0 oder 1 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine durch die Formeldargestellte Gruppe ist, worin Hal ein Halogenatom ist und Ring D wie in Anspruch 5 beschrieben definiert ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine durch die Formeldargestellte Gruppe, worin jedes Symbol wie in Anspruch 5 beschrieben definiert ist oder eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin jedes Symbol wie in Anspruch 5 beschrieben definiert ist, R2 und R3 jeweils (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe sind, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, und R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, die 1 bis 3 aus einer C1-6-Alkyl-, C6-14-Aryl-, C7-16-Aralkyl-, Amino-, Mono-C1-6-alkylamino-, Mono-C6-14-arylamino-, Di-C1-6-alkylamino-, Di-C6-14-arylamino- und 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können, R4 (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine Cyangruppe, (3) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (4) eine Acylgruppe, die aus Formel, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Arylkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (5) eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe ist, worin R4' (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können oder (iii) eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können; R5 eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe ist, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R6 und R7 jeweils eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Arylkylgruppe sind, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom zusammengenommen werden können, um ein C3-8-Cycloalkan oder 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, die 1 bis 3 aus einer C1-6-Alkyl-, C6-14-Aryl-, C7-16-Aralkyl-, Amino-, Mono-C1-6-alkylamino-, Mono-C6-14-arylamino-, Di-C1-6-alkylamino-, Di-C6-14-arylamino- und 4- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom ist, Y Methylen ist, das 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen aufweisen kann und n 0 oder 1 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus folgendem (1) bis (23) ausgewählt sind: (1) einem Halogenatom, (2) einer Nitrogruppe, (3) einer C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy ausgewählt ist], (4) einer C3-6-Cycloalkylgruppe, (5) einer C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Amino, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, das ein Halogenatom oder Carboxy aufweisen kann, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Ureido, Mono- oder Di-C1-6-alkylureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino, C6-14-Aralkyloxycarbonylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonylamino, C6-14-Aryloxycarbonylamino und Hydroxy-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist], (6) einer C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann, (7) einer C6-14-Aryloxygruppe, (8) einer C1-6-Alkylthiogruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann, (9) einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe, die ein Carbamoyl aufweisen kann, (10) einer C6-14-Arylthiogruppe, (11) einer Hydroxygruppe, (12) einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält [diese heterocyclische Gruppe kann einen aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl und C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl ausgewählten Substituenten aufweisen], (13) einer Carboxygruppe, (14) einer durch die Formel -CO-Hal (worin Hal ein Halogenatom ist) dargestellten Gruppe, (15) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (16) einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe, (17) einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (18) einer Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann 1 oder 2 aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- bis 8gliedrigen Ring, der eine Oxogruppe aufweisen kann und C1-6-Alkylcarbonylamino-C6-14-aryl ausgewählten Substituenten aufweisen], (19) einer durch die Formel -NRaRb dargestellten Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkylsulfonylamino ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xxii) 5- oder 6gliedriges Heterocyclylcarbonyl mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Halogen, Oxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiii) 5- oder 6gliedriges Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbonyl mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl, (xxvi) Carbamoyl, (xxvii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbamoyl, (xxviii) C6-14-Arylcarbamoyl, das ein C1-6-Alkylcarbonylamino aufweisen kann, (xxix) Heterocyclylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxx) C2-6-Alkenylcarbonyl, (xxxi) Heterocyclylamino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiii) (Heterocyclyl)(C1-6-alkylcarbonyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann, (xxxiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xxxv) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyl, (xxxvi) Sulfamoyl oder (xxxvii) C1-6-Alkylsulfamoyl], (20) einer durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellte Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das ein C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xiii) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-aryl, (xiv) ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo ausgewählte Substituenten aufweisen], (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (xvi) Hydroxy-C1-6-alkyl oder (xvii) Heterocyclylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und eine Oxogruppe aufweisen kann], (21) einer Cyangruppe, (22) einer Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylthiogruppe, (23) einer Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoyloxygruppe; (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (8) ausgewählte Substituenten enthalten kann: (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-6-Alkylgruppe [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist], (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer C6-14-Arylgruppe, (5) einer C7-16-Aralkylgruppe [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und 4- bis 10gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (7) einer Oxogruppe, (8) einer Oxidgruppe; (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder (iv) eine durch die Formel -L'-R1a' dargestellte Gruppe ist (L' ist Methylen, Carbonyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, R1a' ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (3) eine Hydroxygruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch einen 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (6) eine C6-14-Arylaminogruppe oder (7) eine Heterocyclylaminogruppe mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), R2 und R3 jeweils (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch <1> ein Halogenatom, <2> eine Hydroxygruppe, die durch einen aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl und C7-16-Aralkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, <3> eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl und C6-14-Arylcarbonyl substituiert sein kann, <4> eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, <5> eine Thiogruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, <6> eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe oder <7> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, oder (3) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind, R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R4 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Cyangruppe, (iii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Cyangruppe, (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer Hydroxygruppe, (5) einer Aminogruppe, (6) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (8) einer Tri-C1-6-alkylammoniumgruppe, (8) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (9) C6-14-Arylthio, (10) Ureido, (11) Carboxy, (12) Carbamoyl, (13) C1-6-Alkoxycarbonyl, (14) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (15) Formylamino und (16) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt ist], (iv) eine C2-6-Alkenylgruppe oder (v) eine Formylgruppe ist; X eine Bindung, Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -NH- oder -N(methyl)- ist, R5 wenn X ist eine Bindung ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgrupe oder (iii) ein Halogenatom, wenn X ein Sauerstoffatom ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (S) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], (iv) eine C2-6-Alkinylgruppe, (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (vi) eine C7-16-Aralkylgruppe, (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (ix) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (x) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (xi) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn X gegebenenfalls oxidierter Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn X -NH- oder -N(methyl)- ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (iii) Formyl, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carbamoylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (viii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind, Y <1> eine Methylengruppe, die 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder eine Hydroxygruppe aufweisen kann oder <2> eine Carbonylgruppe ist, und n 0 oder 1 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 (i) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 aus dem folgenden (1) bis (20) ausgewählte Substituenten aufweisen kann: (1) einem Halogenatom, (2) einer Nitrogruppe, (3) einer C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus einem Halogenatom, Cyan, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbamoyl, Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy ausgewählt ist], (4) einer C3-6-Cycloalkylgruppe, (5) einer C6-14-Arylgruppe [diese C6-14-Arylgruppe kann einen aus Amino, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylcarbonylamino, Ureido, C1-6-Alkylsulfonylamino, (C1-6-Alkyl)(C1-6-alkylsulfonyl)amino, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylamino ausgewählten Substituenten aufweisen], (6) einer C1-6-Alkoxygruppe, die ein Halogenatom oder C1-6-Alkoxy-C6-14-aryl aufweisen kann, (7) einer C6-14-Aryloxygruppe, (8) einer C1-6-Alkylthiogruppe, (9) einer C1-6-Alkylsulfinylgruppe, (10) einer C6-14-Arylthiogruppe, (11) einer Hydroxygruppe, (12) einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Oxo, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist], (13) einer Carboxygruppe, (14) einer durch die Formel -CO-Hal (worin Hal ein Halogenatom ist) dargestellten Gruppe, (15) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (16) einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe, (17) einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (18) einer Sulfamoylgruppe [diese Sulfamoylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (19) einer durch die Formel -NRaRb dargestellten Gruppe [Ra und Rb sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (v) Di-C1-6-alkylaminomethylensulfamoyl-C1-6-alkyl, (vi) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (vii) Sulfamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylsulfonyl, (ix) C1-6-Alkoxycarbonyl, (x) Di-C1-6-alkoxycarbonyl-C2-6-alkenyl, (xi) C6-14-Aryl, (xii) eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen aus Amino, C1-6-Alkylcarbonylamino und C1-6-Alkylsulfonylamino ausgewählten Substituenten aufweisen], (xiii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyl, (xiv) C1-6-Alkylthio-C1-6-alkylcarbonyl, (xv) C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvi) C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylcarbonyl, (xvii) Amino-C1-6-alkylcarbonyl, (xviii) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonylamino-C1-6-alkylcarbonyl, (xix) C6-14-Arylcarbonyl, (xx) Carboxy-C6-14-arylcarbonyl, (xxi) gegebenenfalls C1-6-alkylverestertes Phosphono-C1-6-alkyl-C6-14-arylcarbonyl, (xxii) Heterocyclylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xxiii) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbonyl mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann, (xxiv) C6-14-Aryloxycarbonyl, (xxv) Carboxy-C1-6-alkyl oder (xxvi) Carbamoyl], (20) einer durch die Formel -C(=O)NRcRd dargestellten Gruppe [Rc und Rd sind jeweils (i) ein Wasserstoffatom, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) Heterocyclyl-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (iv) Carboxy-C1-6-alkyl, (v) C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, (vi) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, (vii) Carbamoyl-C1-6-alkyl, (viii) C1-6-Alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl, (ix) Heterocyclyl-C1-6-alkylcarbamoyl-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (x) Heterocyclylamino-C1-6-alkyl mit einer 5- oder 6gliedrigen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (xi) Sulfamoyl-C6-14-aryl-C1-6-alkyl, (xii) C6-14-Aryl, das ein C1-6-Alkoxy aufweisen kann, (xiii) C1-6-Alkyl-C6-14-aryl, das gegebenenfalls eine C1-6-alkylveresterte Phosphonogruppe aufweist, (xiv) ein 4- bis 10gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann 1 bis 2 aus einem Halogenatom, C1-6-Alkyl und Oxo ausgewählte Substituenten aufweisen] oder (xv) C6-14-Arylcarbamoyl-C1-6-alkyl; (ii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 3 aus folgendem (1) bis (8) ausgewählte Substituenten enthalten kann: (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-6-Alkylgruppe [dieses Alkyl kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und Oxo aufweisen kann, Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, und Carbamoyl-C1-6-alkylcarbamoyl ausgewählt ist], (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer C6-14-Arylgruppe, (5) einer C7-16-Aralkylgruppe [diese C7-16-Aralkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, das ein Hydroxy aufweisen kann, und Heterocyclylcarbamoyl mit einem 4- bis 10gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (6) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Oxo und einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (7) einer Oxogruppe, (8) einer Oxidgruppe; (iii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder (iv) eine durch die Formel -L'-R1a' dargestellte Gruppe ist (L' ist Methylen, Carbonyl oder -NH-, R1a' ist (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C6-14-Arylgruppe, die 1 bis 5 aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten aufweisen kann, (3) eine Hydroxygruppe, die durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine C1-6-Alkylaminogruppe, die durch einen 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, (6) eine C6-14-Arylaminogruppe oder (7) eine 4- bis 10gliedrige Heterocyclylaminogruppe mit einem Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält), R2 und R3 jeweils (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylgruppe oder (3) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind, R2 und R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R4 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Cyangruppe, (3) einer C1-6-Alkoxygruppe, (4) einer Hydroxygruppe, (5) einer Aminogruppe, (6) einer Mono-C1-6- alkylaminogruppe, (7) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (8) einer Tri-C1-6-alkylammoniumgruppe, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (10) C6-14-Arylthio, (11) Ureido, (12) Carboxy, (13) Carbamoyl, (14) C1-6-Alkoxycarbonyl, (15) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (16) Formylamino, (17) C1-6-Alkylcarbonylamino] oder (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe ist; X eine Bindung, Sauerstoffatom, Schwefelatom, -NH- oder -N(methyl)- ist, R5 wenn X ist eine Bindung ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe oder (iii) ein Halogenatom ist, wenn X ein Sauerstoffatom ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, ausgewählt ist], (iii) eine C2-6-Alkenylgruppe [diese C2-6-Alkenylgruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], (iv) eine C2-6-Alkinylgruppe, (v) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (vi) eine C7-16-Aralkylgruppe, (vii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (ix) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (x) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (xi) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (xii) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn X Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn X -NH- oder -N(methyl)- ist, (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (iii) Formyl, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vi) eine Carbamoylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (viii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind, R6 und R7 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom unter Bilden eines C3-8-Cycloalkans zusammengenommen werden können, R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe sind, Y eine Methylengruppe ist, die eine Hydroxygruppe oder Carbonylgruppe aufweisen kann, und n 0 oder 1 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 und R3 jeweils eine C1-6-Alkylgruppe sind.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein Wasserstoffatom ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R6 und R7 jeweils eine C1-6-Alkylgruppe sind.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom sind.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei n 0 ist.
- (i) 2-(Methylsulfinyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]acetamid, (ii) N-(Methylsulfonyl)-N-[3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (iii) N-[2-(4-Pyridinyl)ethyl]-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (iv) N-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (v) N-Methyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vi) N-Ethyl-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (vii) N-[3'-(3,4,8,9-Tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid, (viii) N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (ix) 3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)-N-methylbenzamid, (x) N-(2-Amino-2- oxoethyl)-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (xi) N-(2-Amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-3-(6-ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid, (xii) N-[3-(6-Ethoxy-3,4,8,9-tetrahydro-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)phenyl]methansulfonamid, (xiii) N-(Hydroxymethyl)-3-(3,4,8,9-tetrahydro-6-methoxy-3,3,8,8-tetramethylfuro[2,3-h]isochinolin-1-yl)benzamid oder ihre Salze.
- Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das das Umsetzen einer durch die Formeldargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R1-CN oder Formel R1-CONH2 dargestellten Verbindung, worin R1 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist, oder einem Salz davon oder Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Z (1) Hydroxy, (2) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylcarbonyloxy, (3) gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylsulfonyloxy, (4) C6-10-Arylsulfonyloxy, das 1 bis 3 aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Nitro ausgewählte Substituenten aufweisen kann, oder (5) ein Halogenatom ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R1-CN dargestellten Verbindung, worin R1 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert ist oder einem Salz davon umfaßt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die ein Phosphodiesterase-IV-Hemmer ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Entzündungskrankheiten ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung oder Diabetes ist.
- Pharmazeutikum umfassend (1) eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon in Kombination mit (2) einem Wirkstoff, der aus Antiasthmatika, Antiallergika, Anticholinergika, Entzündungshemmern, antibakteriellen Mitteln, Antimykotika und Antidiabetika ausgewählt ist.
- Pharmazeutikum gemäß Anspruch 23, das ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Entzündungskrankheiten ist.
- Pharmazeutikum gemäß Anspruch 23, das ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung oder Diabetes ist.
- Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen eines Arzneimittels, das zum Hemmen von Phosphodiesterase IV befähigt ist.
- Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Entzündungskrankheiten.
- Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zum Herstellen eines prophylaktischen oder therapeutischen Mittels gegen Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung oder Diabetes.
- Verbindung dargestellt durch die Formelworin R2a und R3a jeweils eines aus folgendem (i) bis (ii) ist: (i) einer C1-6-Alkylgruppe oder C3-6-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe (hierin nachstehend als Substituentengruppe B bezeichnet) ausgewählt sind, bestehend aus (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-3-Alkylendioxygruppe, (3) einer Nitrogruppe, (4) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylgruppe, (5) einer C3-6-Cycloalkylgruppe, (6) einer C6-14-Arylgruppe, (7) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkoxygruppe, (8) einer gegebenenfalls halogenierten C1-6-Alkylthiogruppe, (9) einer Hydroxygruppe, (10) einer Aminogruppe, (11) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (12) einer Mono-C6-14-arylaminogruppe, (13) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (14) einer Di-C6-14-arylaminogruppe, (15) einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6- alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, (16) einer Acylaminogruppe, die aus Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino und C6-14-Arylsulfonylamino ausgewählt ist, (17) einer Acyloxygruppe, die aus C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C6-14-Arylcarbamoyloxy und Nicotinoyloxy ausgewählt ist, (18) einer 4- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, (19) einer Phosphonogruppe, (20) einer C6-14-Aryloxygruppe, (21) einer Di-C1-6-alkoxyphosphorylgruppe, (22) einer C6-14-Arylthiogruppe, (23) einer Hydrazinogruppe, (24) einer Iminogruppe, (25) einer Oxogruppe, (26) einer Ureidogruppe, (27) einer C1-6-Alkylureidogruppe, (28) einer Di-C1-6-alkylureidogruppe, (29) einer Oxidgruppe und (30) einer Gruppe, die durch Binden 2 oder 3 aus nachstehend aufgeführtem (1) bis (29) ausgewählter Gruppen gebildet wird, (ii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R4a (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (iv) eine durch die Formel -OR4' dargestellte Gruppe ist, worin R4' <1> ein Wasserstoffatom, <2> eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können oder <3> eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, R5a (i) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (ii) eine Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (iii) ein 5- bis 14gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, oder (iv) ein Halogenatom ist, R6a, R7a, R8a und R9a jeweils (1) ein Wasserstoffatom oder (2) eine Kohlenwasserstoffgruppe sind, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe und C7-16-Aralkylgruppe besteht, die jeweils 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, Xa (i) eine Bindung, (ii) ein Sauerstoffatom, (iii) ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, (iv) ein Stickstoffatom, das eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe aufweisen kann, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, (v) ein Stickstoffatom mit einer Acylgruppe, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedriges Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatom(en) außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6- alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (vi) ein Stickstoffatom mit einer 5- bis 14gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten enthalten kann, oder durch die Formel
worin R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a und Xa jeweils wie vorstehend definiert sind, Z (i) eine durch die Formel -OZa dargestellte Gruppe, worin Za <1> ein Wasserstoffatom, <2> eine C1-6-Alkylgruppe, C2-6-Alkenylgruppe, C2-6-Alkinylgruppe, C3-6-Cycloalkylgruppe, C3-6-Cycloalkenylgruppe, C6-14-Arylgruppe oder C7-16-Aralkylgruppe, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder <3> eine Acylgruppe ist, die aus Formyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkylthiocarbonyl, C3-6-Cycloalkylthiocarbonyl, C1-6-Alkoxythiocarbonyl, C6-14-Arylthiocarbonyl, C7-16-Aralkylthiocarbonyl, C6-14-Aryloxythiocarbonyl, C7-16-Aralkyloxythiocarbonyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbonyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylthiocarbamoyl, Di-C1-6-alkylthiocarbamoyl, C6-14-Arylthiocarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylthiocarbamoyl mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen, Mono-C1-6-alkylsulfamoyl, Di-C1-6-alkylsulfamoyl, C6-14-Arylsulfamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Sulfino, Sulfo, C1-6-Alkoxysulfinyl, C6-14-Aryloxysulfinyl, C1-6-Alkoxysulfonyl und C6-14-Aryloxysulfonyl ausgewählt ist, die 1 bis 5 aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen können, oder (ii) eine Halogenatomgruppe mit der Maßgabe ist, daß (1) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, (2) 2,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)benzofuran-2-carbonsäure, (3) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl)-3-oxo-1-butenyl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure, (4) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6-methoxybenzofuran-2-carbonsäure, (5) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-pentenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, (8) 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)benzofuran-2-carbonsäure und (9) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäureethylester ausgeschlossen sind, oder ein Salz davon.
- Verbindung gemäß Anspruch 29, wobei R2a und R3a jeweils (1) eine C1-6-Alkylgruppe, die durch <1> ein Halogenatom, <2> eine Hydroxygruppe, die durch einen aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl und C7-16-Aralkyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, <3> eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl und C6-14-Arylcarbonyl substituiert sein kann, <4> eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, <5> eine Thiogruppe, die durch C1-6-Alkyl substituiert sein kann, <6> eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe oder <7> eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist oder (2) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe ist, R4a (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer C1-6-Alkoxygruppe, (3) einer Hydroxygruppe, (4) einer Aminogruppe, (5) einer Mono-C1-6-alkylaminogruppe, (6) einer Di-C1-6-alkylaminogruppe, (7) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält und ein Oxo aufweisen kann, (8) C6-14-Arylthio, (9) Ureido, (10) Carboxy, (11) Carbamoyl, (12) C1-6-Alkoxycarbonyl, (13) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (14) Formylamino und (15) C1-6-Alkylcarbonylamino ausgewählt ist], oder (iii) eine Formylgruppe ist; Xa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -NH- oder -N(methyl)- ist, R5a wenn Xa eine Bindung ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) ein Halogenatom ist, wenn Xa ein Sauerstoffatom ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann einen Substituenten aufweisen, der aus (1) einem Halogenatom, (2) einer Hydroxygruppe, (3) einer Aminogruppe, (4) Carboxy, (5) Carbamoyl, (6) C1-6-Alkoxycarbonyl, (7) Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, (8) Di-C1-6-alkylcarbamoyl, (9) einer 4- bis 10gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält, ausgewählt ist], (ii) eine C3-6-Cycloalkylgruppe, (iii) eine C7-16-Aralkylgruppe, (iv) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (v) eine C6-14-Arylcarbonylgruppe, (vi) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (vii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylthiocarbamoylgruppe, (viii) eine gegebenenfalls halogenierte C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder (ix) eine 4- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewählte Heteroatome außer Kohlenstoffatomen enthält [diese heterocyclische Gruppe kann ein C6-14-Aryl aufweisen], wenn Xa gegebenenfalls oxidierter Schwefel ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe oder (ii) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe, wenn Xa -NH- oder -N(methyl)- ist, (i) eine C1-6-Alkylgruppe [diese C1-6-Alkylgruppe kann ein C1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen], (ii) Formyl, (iii) eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (iv) eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, (v) eine Carbamoylgruppe, (vi) eine Mono- oder Di-C1-6-alkylcarbamoylgruppe oder (vii) eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist, R6a, R7a, R8a und R9a jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe sind, und Z (i) eine Hydroxygruppe, die durch C1-6-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, oder (ii) ein Halogenatom ist.
- Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 29 oder eines Salzes davon zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 2 oder eines Salzes davon.
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