KR20050026014A - 푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050026014A
KR20050026014A KR1020057001474A KR20057001474A KR20050026014A KR 20050026014 A KR20050026014 A KR 20050026014A KR 1020057001474 A KR1020057001474 A KR 1020057001474A KR 20057001474 A KR20057001474 A KR 20057001474A KR 20050026014 A KR20050026014 A KR 20050026014A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
carbonyl
aryl
carbamoyl
Prior art date
Application number
KR1020057001474A
Other languages
English (en)
Inventor
요시히사 이노우에
노부히로 후지이
미치요 교텐
다츠미 마츠모토
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20050026014A publication Critical patent/KR20050026014A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

우수한 포스포디에스테라제 4 저해 활성을 갖는 화합물. 이는 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 이 화합물의 염이다:
[화학식 I]
[식 중, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- 로 나타내는 기 (각각의 Ra 및 Rb 는 각각 수소 또는 C1-6 알킬을 나타냄) 등을 나타내고;
R1 은 (1) 시아노 또는 (2) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시를 나타내고;
R2 는 (1) 수소, (2) 임의 치환된 히드록시, (3) 임의 치환된 아미노 등을 나타내고;
R3 및 R4 는 각각 수소 등을 나타내고;
R5 는 수소 등을 나타내고;
R6 은 히드록시 등을 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 임의 치환된 탄화수소기 등을 나타내고;
R9 및 R10 은 각각 (1) 수소 등을 나타내고;
Y 는 임의 치환된 메틸렌 등을 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다].

Description

푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도{FUROISOQUINOLINE DERIVATIVE AND USE THEREOF}
본 발명은, 포스포디에스테라제 IV-저해 작용을 갖고 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병, 죽상경화증 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 신규한 푸로이소퀴놀린 유도체, 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근, 다수의 호르몬 및 신경전달물질은, 세포내 이차 메신저 (messenger) 인 시클릭 아데노신-3',5'-모노포스페이트 (cAMP) 의 세포내 수준을 증가 또는 감소시키는 기능을 하여, 세포의 기능을 조절한다. 세포내 cAMP 수준은 합성 효소 및 분해 효소에 의해 조절된다. 따라서, cAMP 는 아데닐 시클라아제에 의해 생성되고 포스포디에스테라제에 의해 분해된다. 이러한 분해 효소는 또한 시클릭 구아노신-3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 의 분해를 조절한다.
지금까지 11 개의 포스포디에스테라제 이소자임이 발견되었으며 [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), Vol. 97, p. 3702 (2000)], 이들은 각각 중추신경계, 순환기, 호흡기, 소화기, 생식기, 혈액 세포 및 기관 평활근 내의 세포와 같은 다양한 세포에서 세포내 cAMP 및 cGMP 수준을 조절하는 기능을 한다. 또한 포스포디에스테라제 IV 라 불리우는 포스포디에스테라제 이소자임은 주로 호산구, 호중구, 단핵구, T-림프구 및 대식구와 같은 염증 세포 내에 존재한다 [Clinical and Experimental Allergy, Vol.22, p. 337 (1992)].
기관지 천식에 대한 치료제는 광범위하게는 세가지 군으로 분류될 수 있다. 다시 말해, 상기 세가지 군에는 기관지확장제 (예컨대, β-아드레날린 수용체 작용제), 항염증제 (예컨대, 코르티코스테로이드) 및 기관지확장 효과 및 항염증 효과를 모두 갖는 잔틴 유도체 (예컨대, 테오필린) 가 포함된다. 이 중에서, 테오필린은 오랜 세월 동안 천식에 대한 치료제로서 사용되어 왔다. 테오필린의 혈관확장 효과는 포스포디에스테라제-저해 효과에 근거하는 것으로 밝혀짐에 따라, 최근 테오필린은 주목을 받지 못하게 되었다. 그러나, 테오필린은 비선택적 포스포디에스테라제 저해제이며, 종종 심혈관성 부작용을 나타낸다. 따라서, 부작용을 감소시키기 위해서는 이의 혈액 수준이 엄격히 조절되어야 한다. 따라서, 천식과 같은 염증성 질환의 치료용 약제는 포스포디에스테라제 IV 를 선택적으로 저해하고 포스포디에스테라제의 다른 이소자임에 영향을 미치지 않는 약제인 것이 바람직하다.
연구 결과, 포스포디에스테라제 IV-선택적 저해제는 천식과 같은 염증성 질환에 대해 효과적인 치료제라는 가능성을 나타내는 것으로 보고되었다 [Pulmonary Pharmacology, Vol. 7, p. 1 (1994)]. 임상적으로 포스포디에스테라제 IV-선택적 저해 작용을 갖는다고 평가된 것으로 알려진 화합물에는, 아로필린 (Arofylline), 실로밀라스트 (Cilomilast), 로플루밀라스트 (Roflumilast), V-11294A, CDC-801, BAY 19-8004, 시팜필린 (Cipamfylline), SCH-351591, PD 189659 등이 포함된다 (Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 36, p41-56, (2001)) .
또한, 포스포디에스테라제 IV-선택적 저해 작용을 갖는 화합물로서, 니코틴아미드 유도체가 WO 01/57036 에 기재되어 있으며, 푸로이소퀴놀린 유도체가 WO 01/70746 및 WO 03/000695 에 기재되어 있다.
푸로이소퀴놀린 유도체로서, WO 02/04455 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 노르에피네프린 전달체 단백질의 재흡수에 대한 저해 작용에 기초한 정신 박약 및/또는 신경 박약용 치료제로서 개시되어 있다:
[식 중, R1 은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C4-7 시클로알킬알킬 또는 벤질 (이들은 특정 치환기를 가질 수 있다) 이고,
R2 는 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C 3-6 시클로알킬, C4-7 시클로알킬알킬 또는 C1-6 할로알킬이고,
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고 (C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬은 특정 치환기를 가질 수 있다),
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 등이고, 및
R7 은 수소 원자, 할로겐 원자 등이다].
또한, WO 03/035650 에는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 진입 저해제로서 개시되어 있다:
[식 중, A 및 B 중 어느 하나는 질소 원자이고, 다른 하나는 탄소 원자이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다].
강력한 선택적 포스포디에스테라제 IV 저해제는 염증을 수반한 광범위한 질병에서 충분한 예방 또는 치료 효과를 갖는 것으로 예상된다. 본 발명의 목적은, 선택적 포스포디에스테라제 IV-저해 효과를 가지며 세포내 cAMP 수준을 증가시킴으로써 혈관확장 및 항염증 효과를 나타내고 또한 안전성 등의 면에서 우수한 신규한 헤테로시클릭 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 열심히 연구해왔으며, 첫번째로 하기 화학식을 갖는 것으로 나타난 신규한 푸로[2,3-h]이소퀴놀린 화합물, 또는 푸로[2,3-h]이소퀴놀린의 1 위치에 있는 치환기인 페닐기의 4 위치에 있는 치환기의 말단에 (1) 시아노 또는 (2) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기를 갖는 것을 특징으로 하는 이의 염을 합성하였다:
[식 중, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- 로 나타내는 기 (Ra 및 R b 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), (3) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(R d))q- 로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄), (4) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기 또는 (5) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기를 나타내고;
R1 은 (1) 시아노기 또는 (2) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기를 나타내고;
R2 는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 히드록실기, (3) 임의 치환된 아미노기, (4) 임의 치환된 알킬기, (5) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기 또는 (6) 니트로기를 나타내거나, R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4 는 각각 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 탄화수소기 또는 (3) 아실기를 나타내거나, R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 임의 치환된 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R5 는 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 임의 치환된 탄화수소기, (4) 아실기 또는 (5) 임의 치환된 히드록실기를 나타내고;
R6 은 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 탄화수소기, (3) 아실기, (4) 임의 치환된 헤테로시클릭기, (5) 할로겐 원자, (6) 임의 치환된 히드록실기, (7) 임의 치환된 티올기, (8) 화학식 -S(O)rR11 로 나타내는 기 (R11 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, r 은 1 또는 2 를 나타냄) 또는 (9) 임의 치환된 아미노기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의 치환된 탄화수소기를 나타내거나, R7 및 R8 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 임의 치환된 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R9 및 R10 은 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의 치환된 탄화수소기이고;
Y 는 임의 치환된 메틸렌기를 나타내고; 및
n 은 0 또는 1 을 나타내고,
단, A 가 결합인 경우 R2 는 수소 원자가 아니고, A 가 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd))q- 로 나타내는 기인 경우 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄), R6 은 메톡시가 아니다).
또한, 본 발명자들은 예상외로 이러한 화합물이 특징적인 화학 구조에 근거하여, 우수한 포스포디에스테라제 IV-저해 작용을 가지며 염증성 질환, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 당뇨병 또는 죽상경화증에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 사용된다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 발견에 근거하여 추가 연구를 하였으며, 최종적으로 본 발명을 완성시켰다.
다시 말해, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
[식 중, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- 로 나타내는 기 (Ra 및 R b 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), (3) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(R d))q- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄) 로 나타내는 기, (4) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기 또는 (5) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기를 나타내고;
R1 은 (1) 시아노기 또는 (2) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기를 나타내고;
R2 는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 히드록실기, (3) 임의 치환된 아미노기, (4) 임의 치환된 알킬기, (5) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기 또는 (6) 니트로기를 나타내거나, R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4 는 각각 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 탄화수소기 또는 (3) 아실기를 나타내거나, R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 임의 치환된 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R5 는 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 임의 치환된 탄화수소기, (4) 아실기 또는 (5) 임의 치환된 히드록실기를 나타내고;
R6 은 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 탄화수소기, (3) 아실기, (4) 임의 치환된 헤테로시클릭기, (5) 할로겐 원자, (6) 임의 치환된 히드록실기, (7) 임의 치환된 티올기, (8) 화학식 -S(O)rR11 (R11 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, r 은 1 또는 2를 나타냄) 로 나타내는 기 또는 (9) 임의 치환된 아미노기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의 치환된 탄화수소기를 나타내거나, R7 및 R8 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 임의 치환된 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R9 및 R10 은 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고; Y 는 임의 치환된 메틸렌기를 나타내고; 및
n 은 0 또는 1 을 나타내고,
단, A 가 결합인 경우, R2 는 수소 원자가 아니고, A 가 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd))q- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄) 로 나타내는 기인 경우, R6 은 메톡시가 아니다];
[2] R1 이 (i) 시아노기, (ii) 카르복실기, (iii) (1) 할로겐 원자, (2) C1-3 알킬렌디옥시기, (3) 니트로기, (4) 시아노기, (5) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, (6) 임의 할로겐화된 C2-6 알케닐기, (7) 임의 할로겐화된 C2-6 알키닐기, (8) C3-8 시클로알킬기, (9) C6-14 아릴기, (10) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (11) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬티오기, (12) 히드록실기, (13) 아미노기, (14) 모노-C1-6 알킬아미노기, (15) 모노-C6-14 아릴아미노기, (16) 디-C1-6 알킬아미노기, (17) 디-C6-14 아릴아미노기, (18) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복사미드, C6-14 아릴-카르복사미드, C1-6 알콕시-카르복사미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노로부터 선택된 아실아미노기, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 모노-C6-14 아릴-카르바모일옥시, 디-C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시로부터 선택된 아실옥시기, (21) 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기, (22) 포스포노기, (23) C6-14 아릴옥시기, (24) 디-C1-6 알콕시-포스포릴기, (25) C6-14 아릴티오기, (26) 히드라지노기, (27) 이미노기, (28) 옥소기, (29) 우레이도기, (30) C1-6 알킬-우레이도기, (31) 디-C1-6 알킬-우레이도기, (32) 옥시드기 및 (33) 상기 나열된 (1) 내지 (32) 등으로부터 선택된 2 또는 3 개의 기들의 결합에 의해 형성되는 기 (이하, 간단히 치환기 군 A 라 함) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, (iv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기, (v) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기, (vi) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기, (vii) 카르바모일기, (viii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬-카르바모일기, (ix) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, (x) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴-카르바모일기 또는 (xi) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C6-14 아릴-카르바모일기이고,
R2 는 (i) 수소 원자, (ii) 화학식 -OR12 로 나타내는 기 (R12 는 (a) 수소 원자, (b) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (c) 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C 7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기를 나타냄), (iii) 화학식 -NR13R14 로 나타내는 기 (R13 및 R14 는 각각 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기 또는 (iv') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타내거나, 또는 R13 및 R14 는 인접 질소 원자와 함께 취합하여 5- 내지 14-원 고리를 형성할 수 있음), (iv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기, (v) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, (vi) 카르복실기, (vii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, (viii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기, (ix) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기, (x) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기, (xi) 카르바모일기, (xii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬-카르바모일기, (xiii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, (xiv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴-카르바모일기, (xv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 또는 (xvi) 니트로기이거나, 또는 R2 및 A 또는 R1 은 함께 취합하여, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4 는 각각 하기의 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나이거나:
(i) 수소 원자,
(ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기,
(iii) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기; 또는
R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취합하여, 각각 C1-6 알킬, C6-14 아릴, C7-16 아르알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 모노-C6-14 아릴아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 디-C6-14 아릴아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는, C3-8 시클로알칸 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클, 및 4- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
R5 는 (i) 수소 원자, (ii) 시아노기, (iii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iv) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기, 또는 (v) 화학식 -OR15 으로 나타내는 기 (R15 는 (a) 수소 원자, (b) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (c) 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C 1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기를 나타냄) 이고,
R6 은 하기의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나이고:
(i) 수소 원자,
(ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기,
(iii) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기,
(iv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클,
(v) 할로겐 원자,
(vi) 화학식 -OR16 으로 나타내는 기 (R16 은 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-6 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C 6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기, 또는 (iv') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타냄),
(vii) 화학식 -SR17 으로 나타내는 기 (R17 은 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C 3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실, 또는 (iv') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타냄),
(viii) 화학식 -S(O)rR11 로 나타내는 기 (R11 은 (i') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (ii') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타내고, r 은 1 또는 2 임) 또는
(ix) 화학식 -NR18R19 으로 나타내는 기 (R18 및 R19 은 각각 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐, 또는 (iv') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타냄),
R7 및 R8 은 각각 (i) 수소 원자 또는 (ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기이거나, 또는 R7 및 R8 은 인접 탄소원자와 함께 취합하여, 각각 C1-6 알킬, C6-14 아릴, C7-16 아르알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 모노-C6-14 아릴아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 디-C6-14 아릴아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알칸 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클, 및 4- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R9 및 R10 은 각각 (i) 수소 원자 또는 (ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기이고, 및
Y 는 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기인, 상기 [1] 에 기재된 화합물;
[3] A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- (Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄) 으로 나타내는 기, (3) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(R d))q- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄) 으로 나타내는 기, (4) 화학식 -CH2OCH2- 으로 나타내는 기 또는 (5) 화학식 -OCH2- 으로 나타내는 기이고,
R1 은 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) C1-6 알콕시카르보닐기, (4) 카르바모일기 또는 (5) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기이고,
R2 는 (1) 수소 원자, (2) 히드록실기, (3) C1-6 알콕시기, (4) C7-16 아르알킬옥시기, (5) 아미노기, (6) 카르복실, 카르바모일, 퀴놀릴, 페녹시 및 피리딜로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬아미노기, (7) 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알콕시, 카르복실 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C7-16 아르알킬아미노기, (8) 모노-C6-14 아릴아미노기, (9) 할로겐 원자, 티에닐 및 C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬티오로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (10) 모노-C1-6 알킬술포닐아미노기, (11) C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴카르보닐아미노기, (12) 퀴놀릴카르보닐아미노기, (13) 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 피리딜카르보닐아미노기, (14) 인돌릴카르보닐아미노기, (15) 할로겐 원자, C1-6 알콕시카르보닐 및 퀴놀릴로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는 N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (16) 1 내지 3 개의 할로겐을 가질 수 있는 N-C1-6 알킬카르보닐-N-C7-16 아르알킬아미노기, (17) N-C1-6 알킬-N-피리딜카르보닐아미노기, (18) 하나의 디-C1-6 알킬아미노를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기, (19) 하나의 C1-6 알콕시카르보닐을 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬우레이도기, (20) 디-C1-6 알킬우레이도, (21) 모노-C6-14 아릴우레이도기, (22) C1-6 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸리디닐기, (23) C1-6 알킬기, (24) C1-6 알콕시카르보닐기, (25) 니트로기 또는 (26) 1-피롤리디닐기이거나, 또는 R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여, (1) 히드록실기, (2) 하나의 C1-6 알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6 알킬, (3) C7-16 아르알킬, (4) C6-14 아릴 및 (5) 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고,
R3 및 R4 는 각각 C1-6 알킬기이고,
R5 는 수소 원자이고,
R6 는 C1-6 알콕시기이고,
R7 및 R8 은 각각 C1-6 알킬기이고,
R9 및 R10 은 각각 수소 원자이고,
Y 는 메틸렌기이고
n 은 0 인, 상기 [1] 에 기재된 바와 같은 화합물,
[4] 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
[식 중, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기, (3) 화학식 -CONH-C(Rc)(Rd)- 로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), 또는 (4) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기이고,
R1 은 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) C1-6 알콕시카르보닐기, (4) 카르바모일기 또는 (5) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기이고,
R2 는 (1) 히드록실기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C7-16 아르알킬옥시기, (4) 아미노기, (5) 카르복실, 카르바모일, 퀴놀릴, 페녹시 및 피리딜로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬아미노기, (6) 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알콕시, 카르복실 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C7-16 아르알킬아미노기, (7) 모노-C6-14 아릴아미노기, (8) 할로겐 원자, 티에닐 및 C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬티오로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (9) 모노-C1-6 알킬술포닐아미노기, (10) C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴카르보닐아미노기, (11) 퀴놀릴카르보닐아미노기, (12) 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 피리딜카르보닐아미노기, (13) 인돌릴카르보닐아미노기, (14) 할로겐 원자, C1-6 알콕시카르보닐 및 퀴놀릴로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는 N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (15) 1 내지 3 개의 할로겐을 가질 수 있는 N-C1-6 알킬카르보닐-N-C7-16 아르알킬아미노기, (16) N-C1-6 알킬-N-피리딜카르보닐아미노기, (17) 하나의 디-C1-6 알킬아미노를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기, (18) 하나의 C1-6 알콕시카르보닐를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬우레이도기, (19) 디-C1-6 알킬우레이도기, (20) 모노-C6-14 아릴우레이도기, (21) C1-6 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸리디닐기, (22) C1-6 알킬기, (23) C1-6 알콕시카르보닐기, (24) 니트로기 또는 (25) 1-피롤리디닐기이거나, 또는
R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 취합하여, (1) 히드록실기, (2) 하나의 C1-6 알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6 알킬기, (3) C7-16 아르알킬기, (4) C6-14 아릴기 및 (5) 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고,
R3 및 R4 은 각각 C1-6 알킬기이고,
R5 는 수소 원자이고,
R6 은 C2-6 알콕시기이고,
R7 및 R8 은 각각 C1-6 알킬기이고,
R9 및 R10 은 각각 수소 원자이고,
Y 는 메틸렌기이고, 및
n 은 0 이다];
[5] 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
[식 중, A 는 (1) 화학식 -CRa=CRb- 으로 나타내는 기 (Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), (2) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd ))q- 으로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄), (3) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기 또는 (4) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기,
R1 은 (1) 카르복실기, (2) C1-6 알콕시카르보닐기, (3) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기 또는 (4) 카르바모일기이고,
R2 는 수소 원자이고,
R3 및 R4 는 각각 C1-6 알킬기이고,
R5 는 수소 원자이고,
R6 은 C2-6 알콕시기이고,
R7 및 R8 은 각각 C1-6 알킬기이고,
R9 및 R10 은 각각 수소 원자이고,
Y 는 메틸렌기이고, 및
n 은 0 이다];
[6] A 가 (1) 결합 또는 (2) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기인, 상기 [4] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[7] A 가 (1) 화학식 -CH=CH- 으로 나타내는 기, (2) 화학식 -(C(Rc)(Rd))- 으로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄) 또는 (3) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기인, 상기 [5] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[8] R1 이 카르복실기 또는 카르바모일기인, 상기 [4] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[9] R1 이 카르복실기인, 상기 [5] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[10] R2 가 (1) C1-6 알콕시기, (2) 모노-C1-6 알킬아미노기, (3) 모노-C 7-16 아르알킬아미노기, (4) 퀴놀릴카르보닐아미노기 또는 (5) 피리딜카르보닐아미노기인, 상기 [4] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[11] R3 및 R4 가 각각 메틸인, 상기 [4] 또는 [5] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[12] R6 이 에톡시인, 상기 [4] 또는 [5] 에 기재된 바와 같은 화합물;
[13] R7 및 R8 이 각각 메틸인, 상기 [4] 또는 [5] 에 기재된 바와 같은 화합물:
[14] 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조산, (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메톡시페닐]-2-프로펜산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]벤조산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠 아세트산, N-[2-(아미노카르보닐)-5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-피리딘카르복사미드인, 상기 [4] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염;
[15] [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세트산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠 아세트산인, 상기 [5] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염;
[16] 상기 [1] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 전구약물 (prodrug) 을 포함하는 약학 조성물;
[17] 포스포디에스테라제 IV 저해제인, 상기 [16] 에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
[18] 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병 또는 죽상경화증에 대한 예방제 및/또는 치료제인, 상기 [16] 에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
[19] 유효량의 상기 [1] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 포스포디에스테라제 IV 의 저해 방법;
[20] 유효량의 상기 [1] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병 또는 죽상경화증의 예방 및/또는 치료 방법;
[21] 포스포디에스테라제 IV 저해제의 제조를 위한, 상기한 [1] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 전구약물의 용도;
[22] 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병 또는 죽상경화증의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한, 상기한 [1] 에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 전구약물의 용도; 등.
상기 화학식에서, A는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- (Ra 및 Rb 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄) 로 나타내는 기, (3) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd))q- (Rc 및 Rd 은 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p는 0 또는 1 을 나타내며 q 는 1 또는 2를 나타냄) 로 나타내는 기, (4) 화학식 -CH2OCH2- 으로 나타내는 기 또는 (5) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기이다.
Ra, Rb, Rc 및 Rd 으로 나타내는 C1-6 알킬기는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"화학식 -CRa=CRb- (Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)"으로 나타내는 기는, 예를 들어, -CH=CH-, -C(C1-6 알킬)=CH-, -CH=C(C1-6 알킬)- 또는 -C(C1-6 알킬)=C(C1-6 알킬)- 로 나타내는 기, 및 그 중에서도, 바람직하게는 -CH=CH-, -C(C1-6 알킬)=CH-, -CH=C(C1-6 알킬)-, 특히 바람직하게는 -CH=CH-, -C(메틸)=CH- 또는 -CH=C(메틸)- 로 나타내는 기를 포함한다.
"화학식-(CONH)p-(C(Rc)(Rd))q- (Rc 및 Rd 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1이고 q는 1 또는 2임)"으로 나타내는 기는, 예를 들어, -CH2-, -CH(C1-6 알킬)-, -C(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)-, -(CH 2)2-, -(CH(C1-6 알킬))2-, -(C(C1-6 알킬)(C1-6 알킬))2-, -CONH-CH2-, -CONH-CH(C1-6 알킬)-, -CONH-C(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)-, -CONH-(CH2)2-, -CONH-(CH(C1-6 알킬))2 - 또는 -CONH-(C(C1-6 알킬)(C1-6 알킬))2- 으로 나타내는 기, 및 그 중에서도, 바람직하게는 -CH2-, -C(C1-6 알킬)(C 1-6 알킬)-, -(CH2)2-, -COHN-CH2-, -COHN-C(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)-, 특히 -CH2-, -C(메틸)2-, -(CH2)2-, -CONH-CH2- 또는 -CONH-C(메틸)2- 로 나타내는 기를 포함한다.
A 는 바람직하게는 (1) 결합, (2) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기, (3) 화학식 -C(Rc)(Rd)- (Rc 및 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타냄)으로 나타내는 기 또는 (4) 화학식 -CH2OCH2- 으로 나타내는 기이고, 그 중에서도, 보다 바람직하게는 (1) 결합, (2)화학식 -CH=CH- 으로 나타내는 기, (3) 화학식 -C(메틸)2- 으로 나타내는 기 또는 (4) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기이다.
상기 식 중, R1 은 (1) 시아노기 또는 (2) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기이다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 는, 예를 들어, (i) 카르복실기, (ii) (1) 할로겐 원자, (2) C1-3 알킬렌디옥시기, (3) 니트로기, (4) 시아노기, (5) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, (6) 임의 할로겐화된 C2-6 알케닐기, (7) 임의 할로겐화된 C2-6 알키닐기, (8) C3-8 시클로알킬기, (9) C6-14 아릴기, (10) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (11) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬티오기, (12) 히드록실기, (13) 아미노기, (14) 모노-C1-6 알킬아미노기, (15) 모노-C6-14 아릴아미노기, (16) 디-C1-6 알킬아미노기, (17) 디-C6-14 아릴아미노기, (18) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복사미드, C6-14 아릴-카르복사미드, C1-6 알콕시-카르복사미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노로부터 선택되는 아실아미노기, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 모노-C6-14 아릴-카르바모일옥시, 디-C 6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시으로부터 선택되는 아실옥시기, (21) 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- to 14-원 헤테로시클릭기, (22) 포스포노기, (23) C6-14 아릴옥시기, (24) 디-C1-6 알콕시-포스포릴기, (25) C6-14 아릴티오기, (26) 히드라지노기, (27) 이미노기, (28) 옥소기 (탄화수소기와 함께 고리를 형성하는 경우를 제외), (29) 우레이도기, (30) C1-6 알킬-우레이도기, (31) 디-C1-6 알킬-우레이도기, (32) 옥시드기 및 (33) 상기 기술된 (1) 내지 (32)로부터 선택되는 기 및 이들로 이루어지는 기 등으로부터 선택되는 2 내지 3 개의 기를 결합시킴에 의해 형성되는 기로부터 선택되는 아실기 (이후, 치환기 군 A 로서 약칭됨)로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, (iii) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기, (iv) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기, (v) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기, (vi) 카르바모일기, (vii) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 모노-C1-6 알킬-카르바모일기, (viii) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, (ix) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 모노-C6-14 아릴-카르바모일기 또는 (x) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질수 있는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 등을 포함한다.
상술된 치환기 군 A 중 "할로겐 원자" 는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오들 포함한다.
상술된 치환기 군 A 중 "C1-3 알킬렌디옥시기" 는, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시를 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "임의 할로겐화된 C1-6 알킬기" 는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등을 가질 수 있는, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및, 특히 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "임의 할로겐화된 C2-6 알케닐기" 는, 예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등을 가질 수 있는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐 등) 을 포함한다.
상기 치환기 군 A 중 "임의 할로겐화된 C2-6 알키닐기" 는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등을 가질 수 있는 C2-6 알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 에티닐, 2-부티닐, 2-헥시닐 등)를 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "C3-8 시클로알킬기" 는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "C6-14 아릴기" 는, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기" 는, 예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등을 가질 수 있는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등), 및 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리클로로메톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "임의 할로겐화된 C1-6 알킬티오기" 는, 예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등을 가질 수 있는 C1-6 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등), 및 특히 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "모노-C1-6 알킬아미노기" 는, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "모노-C6-14 아릴아미노기" 는, 예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "디-C1-6 알킬아미노기" 는, 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "디-C6-14 아릴아미노기" 는, 예를 들어, 디페닐아미노, 디(2-나프틸)아미노 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중, "아릴기" 로서 "C1-6 알킬-카르보닐" 는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C3-8 시클로알킬-카르보닐"은, 예를 들어, 시클로프로필-카르보닐, 시클로부틸-카르보닐, 시클로펜틸-카르보닐, 시클로헥실-카르보닐, 시클로헵틸-카르보닐, 시클로옥틸-카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중, "아실기" 로서 "C1-6 알콕시-카르보닐"은, 예를 들어, 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, 프로폭시-카르보닐, 이소프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소부톡시-카르보닐, sec-부톡시-카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 펜틸옥시-카르보닐, 이소펜틸옥시-카르보닐, 네오펜틸옥시-카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴-카르보닐"은, 예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C7-16 아르알킬-카르보닐" 는, 예를 들어, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴옥시-카르보닐"은, 예를 들어, 페녹시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C7-16 아르알킬옥시-카르보닐"은, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐"은 예를 들어, 1-피롤리디닐카르보닐, 4-피페리딜카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 2-모르폴리닐카르보닐, 4-피리딜카르보닐, 3-티에닐카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-티아졸릴카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "모노-C1-6 알킬-카르바모일"은, 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "디-C1-6 알킬-카르바모일"은, 예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "모노-C6-14 아릴-카르바모일"은, 예를 들어, 페닐카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "디-C6-14 아릴-카르바모일"은 디페닐카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일"은 예를 들어, 1-피롤리디닐카르바모일, 4-피페리딜카르바모일, 1-피페라지닐카르바모일, 2-모르폴리닐카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 3-티에닐카르바모일, 2-푸릴카르바모일, 2-티아졸릴카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C1-6 알킬-티오카르보닐"은, 예를 들어, 메틸티오카르보닐, 에틸티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C3-8 시클로알킬-티오카르보닐"은 예를 들어, 시클로펜틸티오카르보닐, 시클로헥실티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C1-6 알콕시-티오카르보닐"은, 예를 들어, 메톡시티오카르보닐, 에톡시티오카르보닐, 프로폭시티오카르보닐, 부톡시티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴-티오카르보닐"은, 예를 들어, 페닐티오카르보닐, 2-나프틸티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C7-16 아르알킬-티오카르보닐" 는, 예를 들어, 벤질티오카르보닐, 페네틸티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴옥시-티오카르보닐"은, 예를 들어, 페녹시티오카르보닐, 2-나프틸옥시티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐"은, 예를 들어, 벤질옥시티오카르보닐, 2-나프틸메틸옥시티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐"은, 예를 들어, 1-피롤리디닐티오카르보닐, 4-피페리딜티오카르보닐, 1-피페라지닐티오카르보닐, 2-모르폴리닐티오카르보닐, 4-피리딜티오카르보닐, 3-티에닐티오카르보닐, 2-푸릴티오카르보닐, 2-티아졸릴티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "모노-C1-6 알킬-티오카르바모일"은, 예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "디-C1-6 알킬-티오카르바모일" 는, 예를 들어, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "모노-C6-14 아릴-티오카르바모일"은, 예를 들어, 페닐티오카르바모일, 2-나프틸티오카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "디-C6-14 아릴-티오카르바모일"은, 예를 들어, 디페닐티오카르보닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일"은, 예를 들어, 1-피롤리디닐티오카르바모일, 4-피페리딜티오카르바모일, 1-피페라지닐티오카르바모일, 2-모르폴리닐티오카르바모일, 4-피리딜티오카르바모일, 3-티에닐티오카르바모일, 2-푸릴티오카르바모일, 2-티아졸릴티오카르바모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "모노-C1-6 알킬술파모일"은, 예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "디-C1-6 알킬술파모일"은, 예를 들어, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴술파모일"은, 예를 들어, 페닐술파모일 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C1-6 알킬술포닐"은, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴술포닐"은, 예를 들어, 페닐술포닐, 2-나프틸술포닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C1-6 알킬술피닐"은, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴술피닐"은, 예를 들어, 페닐술피닐, 2-나프틸술피닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C1-6 알콕시술피닐"은, 예를 들어, 메톡시술피닐, 에톡시술피닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴옥시술피닐"은, 예를 들어, 페녹시술피닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C1-6 알콕시술포닐"은, 예를 들어, 메톡시술포닐, 에톡시술포닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실기" 로서 "C6-14 아릴옥시술포닐"은, 예를 들어, 페녹시술포닐 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실아미노기" 로서 "C1-6 알킬-카르복사미드" 는, 예를 들어, 아세트아미드, 프로피온아미드 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실아미노기" 로서 "C6-14 아릴-카르복사미드" 는, 예를 들어, 벤즈아미드, 2-나프틸카르복사미드 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실아미노기" 로서 "C1-6 알콕시-카르복사미드" 는, 예를 들어, 메톡시카르복사미드, 에톡시카르복사미드, 이소프로폭시카르복사미드, tert-부톡시카르복사미드 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실아미노기" 로서 "C1-6 알킬술포닐아미노" 는, 예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실아미노기" 로서 "C6-14 아릴술포닐아미노" 는, 예를 들어, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "C1-6 알킬-카르보닐옥시" 는, 예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "C6-14 아릴-카르보닐옥시" 는, 예를 들어, 벤조일옥시, 2-나프토일옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "C1-6 알콕시-카르보닐옥시" 는, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시" 는, 예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "디-C1-6 알킬-카르바모일옥시" 는, 예를 들어, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "모노-C6-14 아릴-카르바모일옥시" 는, 예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 2-나프틸카르바모일옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "아실옥시기" 로서 "디-C6-14 아릴-카르바모일옥시" 는, 예를 들어, 디페닐카르바모일옥시 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기" 는, 예를 들어, 4-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 3-인돌릴, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 2-이소인돌릴 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "C6-14 아릴옥시기" 는, 예를 들어, 페녹시를 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "디-C1-6 알콕시-포스포릴기" 는 예를 들어, 디메톡시포스포릴, 디에톡시포스포릴 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "C6-14 아릴티오기" 는, 예를 들어, 페닐티오 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "C1-6 알킬-우레이도기" 는, 예를 들어, 메틸우레이도, 에틸우레이도 등을 포함한다.
상기 언급된 치환기 군 A 중 "디-C1-6 알킬-우레이도기" 는, 예를 들어, 디메틸우레이도, 디에틸우레이도 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기"의 "C1-6 알콕시-카르보닐기" 는, 예를 들어, 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, 프로폭시-카르보닐, 이소프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소부톡시-카르보닐, sec-부톡시-카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 펜틸옥시-카르보닐, 이소펜틸옥시-카르보닐, 네오펜틸옥시-카르보닐 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기"의 "C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기" 는, 예를 들어, 시클로프로필옥시-카르보닐, 시클로부틸옥시-카르보닐, 시클로펜틸옥시-카르보닐, 시클로헥실옥시-카르보닐, 시클로헵틸옥시-카르보닐, 시클로옥틸옥시-카르보닐 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기"의 "C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기" 는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기"의 "C6-14 아릴옥시-카르보닐기" 는, 예를 들어, 페녹시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬-카르바모일기"의 "모노-C1-6 알킬-카르바모일기" 는, 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C1-6 알킬-카르바모일기"의 "디-C1-6 알킬-카르바모일기" 는, 예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴-카르바모일기"의 "모노-C6-14 아릴-카르바모일기" 는, 예를 들어, 페닐카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등을 포함한다.
R1 으로 나타내는 "임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기" 로서 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C6-14 아릴-카르바모일기"의 "디-C6-14 아릴-카르바모일기" 는, 예를 들어, 디페닐카르바모일 등을 포함한다.
R1 은 바람직하게는 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) C1-6 알콕시카르보닐기, (4) 카르바모일기, (5) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기이고, 그 중에서도, R1 은 바람직하게는 카르복실기 또는 카르바모일기이다.
상기 식 중, R2 는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 히드록실기, (3) 임의 치환된 아미노기, (4) 임의 치환된 알킬기, (5) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기 또는 (6) 니트로기이다.
R2 로 나타내어지는 "임의 치환된 히드록실기" 는, 예를 들어, 화학식 -OR12 로 나타내는 기 (R12 는 (a) 수소 원자, (b) 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (c) 각각은 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C 6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택되는 아실기임)를 포함한다.
R12 로 나타내어지는 "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C 3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기"의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기는, 예를 들어, 하기를 포함한다:
C1-6 알킬기: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등;
C2-6 알케닐기: 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐 등;
C2-6 알키닐기: 프로파르길, 에티닐, 2-부티닐, 2-헥시닐 등;
C3-8 시클로알킬기: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등;
C3-8 시클로알케닐기: 1-시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐 등;
C6-14 아릴기: 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등; 및
C7-16 아르알킬기: 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-페네틸, 2,2-디페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 비페닐일메틸, 비페닐일에틸, 비페닐일프로필, 비페닐일부틸 등.
"C1-6 알킬-카르보닐", "C3-8 시클로알킬-카르보닐", "C 1-6 알콕시-카르보닐", "C6-14 아릴-카르보닐", "C7-16 아르알킬-카르보닐", "C 6-14 아릴옥시-카르보닐", "C7-16 아르알킬옥시-카르보닐", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐", "모노-C1-6 알킬-카르바모일", "디-C1-6 알킬-카르바모일", "모노-C6-14 아릴-카르바모일", "디-C6-14 아릴-카르바모일", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일", "C3-8 시클로알킬-티오카르보닐", "C 1-6 알콕시-티오카르보닐", "C6-14 아릴-티오카르보닐", "C7-16 아르알킬-티오카르보닐", "C6-14 아릴옥시-티오카르보닐", "C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐", "모노-C1-6 알킬-티오카르바모일", "디-C1-6 알킬-티오카르바모일", "모노-C6-14 아릴-티오카르바모일", "디-C6-14 아릴-티오카르바모일", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일", "모노-C1-6 알킬술파모일", "디-C1-6 알킬술파모일", "C6-14 아릴술파모일", "C1-6 알킬술포닐", "C6-14 아릴술포닐", "C 1-6 알킬술피닐", "C6-14 아릴술피닐", "C1-6 알콕시술피닐", "C6-14 아릴옥시술피닐", "C 1-6 알콕시술포닐" 및 R12 로 나타내어지는 "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기"의 아실기로서 "C6-14 아릴옥시술포닐"은, 예컨대 상기 언급된 치환기 A의 아실기 중 "C1-6 알킬-카르보닐", "C3-8 시클로알킬-카르보닐", "C1-6 알콕시-카르보닐", "C6-14 아릴-카르보닐", "C7-16 아르알킬-카르보닐", "C6-14 아릴옥시-카르보닐", "C7-16 아르알킬옥시-카르보닐", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐", "모노-C1-6 알킬-카르바모일", "디-C1-6 알킬-카르바모일", "모노-C6-14 아릴-카르바모일", "디-C6-14 아릴-카르바모일", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일 ", "C1-6 알킬-티오카르보닐", "C 3-8 시클로알킬-티오카르보닐", "C1-6 알콕시-티오카르보닐", "C6-14 아릴-티오카르보닐", "C7-16 아르알킬-티오카르보닐", "C6-14 아릴옥시-티오카르보닐", "C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐", "모노-C1-6 알킬-티오카르바모일", "디-C1-6 알킬-티오카르바모일", "모노-C6-14 아릴-티오카르바모일", "디-C6-14 아릴-티오카르바모일", "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일", "모노-C1-6 알킬술파모일", "디-C1-6 알킬술파모일", "C6-14 아릴술파모일", "C1-6 알킬술포닐", "C6-14 아릴술포닐", "C1-6 알킬술피닐", "C6-14 아릴술피닐", "C1-6 알콕시술피닐", "C6-14 아릴옥시술피닐", "C1-6 알콕시술포닐" 및 "C6-14 아릴옥시술포닐"을 포함한다.
R2 로 나타내어지는 "임의 치환된 아미노기" 는, 예를 들어, (1) 화학식 -NR13R14 로 나타내는 기 (R13 및 R14 는 각각 (i') 수소 원자, (ii') 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일 , C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 황 원자 및 산소 원자, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택되는 아실기 또는 (iv') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클이거나, R13 및 R14 는 인접한 질소 원자와 함께 5- 내지 14-원 고리를 형성할 수 있음), (2) 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기(예를 들어, 메틸리덴아미노, 에틸리덴아미노 등) 등을 포함한다.
R13 및 R14 로 나타내어지는 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기" 는, 예컨대 상기 기술된, R12 로 나타내어지는 "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기"를 포함한다.
R13 및 R14 로 나타내어지는 "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 는, 예컨대 R12 로 나타내어지는 "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기"를 포함한다.
R13 및 R14 로 나타내어지는 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"의 "탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"은, 예를 들어, 4-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 3-인돌릴, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 2-이소인돌리닐 등을 포함한다.
R13 및 R14 가 인접한 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 5- 내지 14-원 고리는, 예를 들어, 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1,2-디히드로피리딘-1-일, 1-이미다졸리디닐 등을 포함한다.
R2 로 나타내어지는 "임의 치환된 알킬기" 는, 예를 들어, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 등을 포함한다. C1-6 알킬기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
R2 로 나타내어지는 "임의로 에스테르화되거나 아미드화되는 카르복실기" 는 예를 들어, R1 으로 나타내는 "임의로 에스테르화되거나 아미드화되는 카르복실기"를 포함한다.
R2 는 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 히드록실기, (3) C1-6 알콕시기, (4) C7-16 아르알킬옥시기, (5) 아미노기, (6) 카르복실, 카르바모일, 퀴놀릴, 페녹시 및 피리딜로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬아미노기 (7) 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알콕시, 카르복실 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C7-16 아르알킬아미노기 (8) 모노-C6-14 아릴아미노기, (9) 할로겐 원자, 티에닐 및 C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬티오로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬카르보닐아미노기 (10) 모노-C1-6 알킬술포닐아미노기, (11) C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴카르보닐아미노기, (12) 퀴놀릴카르보닐아미노기, (13) 1 내지 2 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는, 피리딜카르보닐아미노기, (14) 인돌릴카르보닐아미노기, (15) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬카르보닐아미노기 , C1-6 알콕시카르보닐 및 퀴놀릴, (16) 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 N-C1-6 알킬카르보닐-N-C7-16 아르알킬아미노기, (17) N-C1-6 알킬-N-피리딜카르보닐아미노기, (18) 하나의 디-C1-6 알킬아미노를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기 , (19) 하나의 C1-6 알콕시카르보닐을 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬우레이도기 , (20) 디-C1-6 알킬우레이도기, (21) 노-C6-14 아릴우레이도기, (22) C1-6 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸리디닐기 (23) C1-6 알킬기, (24) C1-6 알콕시카르보닐기, (25) 니트로기 또는 (26) 1-피롤리디닐기이다. 그 중에서도, R2 는 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알콕시기, (3) 모노-C1-6 알킬아미노기, (4) 모노-C7-16 아르알킬아미노기 (5) 퀴놀릴카르보닐아미노기 또는 (6) 피리딜카르보닐아미노기이다.
R2 및 A 또는 R1 가 인접한 질소 원자와 함께 형설할 수 있는 고리는, 예를 들어, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5- 내지 8-헤테로사이클이다.
"5- 내지 8-원 헤테로사이클"은 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 부터 선택되는 하나 또는 두 종류의 헤테로 원자를 하나 이상(예를 들어, 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개) 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클(바람직하게는 5- 내지 7-원 지방족 헤테로사이클) 등이다.
구체적으로, 하기 화학식으로 나타내는 부분적 구조:
는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타내는 구조 등을 가질 수 있다:
[상기 식 중, 고리 B 내지 G는 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있음].
R2 및 A 또는 R1 이 인접한 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 고리인 치환기는, 바람직하게는, 예를 들어, (1) 히드록실기, (2) 하나의 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 등)을 가질 수 있는 하나의 C1-6 알킬기, (3) C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질 등), (4) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐 등), (5) 옥소기 등을 가질 수 있다.
R3 및 R4 각각은 (1) 수소 원자, (2) 임의로 치환되는 탄화수소기 또는 (3) 아실기를 나타내고, R3 및 R4 는 인접한 탄소 원자와 함께 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있다.
R3 및 R4 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 탄화수소기" 는, 예를 들어, 각각은 상술된 치환기 군 A 등으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐 등), C2-6 알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 에티닐, 2-부티닐, 2-헥시닐 등), C3-8 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등), C3-8 시클로알케닐기 (예를 들어, 1-시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐 등), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등) 또는 C7-16 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-페네틸, 2,2-디페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸)을 포함한다.
R3 및 R4 로 나타내어지는 "아실기" 는, 예컨대 치환기 군 A로 나타내어지는 상기 언급된 "아실기"를 포함한다.
R3 및 R4 가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 3- 내지 8-원 고리는, 예를 들어, 3- 내지 8- 원 호모사이클 또는 헤테로사이클이다.
R3 및 R4 가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 3- 내지 8-원 호모사이클은, 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하는 3- 내지 8-원 시클릭 탄화수소, 및 구체적으로 C3-8 시클로알칸 (예를 들어, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄), C3-8 시클로알켄알켄(예를 들어, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐) 등을 포함한다. 그 중에서도, 3- 내지 8-원 호모사이클은 바람직하게는 C3-8 시클로알칸, 특히 5- 또는 6-원 호모사이클, 예컨대 시클로펜탄 시클로헥산 등 (특히, 시클로헥산)이다.
R3 및 R4 가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클은, 탄소 원자 등에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 또는 두 종류의 헤테로 원자를 하나 이상(예를 들어 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3) 포함하는 5- 내지 8-원 지방족 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 또는 6-원 지방족 헤테로사이클)을 포함한다.
더 구체적으로는, 이는, 예를 들어, 예컨대, 탄소 원자 및 질소 원자 등에 부가하여, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원(바람직하게는 5- 또는 6-원) 지방족 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸린 등이다.
R3 및 R4 은 각각 바람직하게는 C1-6 알킬기, 특히 메틸이다.
상기 식 중, R5 은 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 탄화수소기, (4) 아실기 또는 (5) 임의로 치환되는 히드록실기이다.
R5 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 탄화수소기" 는 예컨대 R3 및 R4 로 나타내어지는 상기 언급된 "임의로 치환되는 탄화수소기"를 포함한다.
R5 로 나타내어지는 "아실기" 는 예컨대 치환기 군 A로 나타내어지는 상기 언급된 "아실기"를 포함한다.
R5 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 히드록실기" 는 예를 들어, 화학식 -OR15 로 나타내는 기 (R15 는 (a) 수소 원자, (b) 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (c) 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C 6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐 , 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 황 원자 및 산소 원자, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택되는 아실기) 등을 포함한다.
"각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기", 및 R15 으로 나타내는 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 는 예컨대 상기 언급된 "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기" 및 R12 로 나타내어지는 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기"를 포함한다.
R5 는 바람직하게는 수소 원자이거나, 시아노기, 특히 바람직하게는 수소 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다.
상기 식 중, R6 은 (1) 수소 원자, (2) 임의로 치환되는 탄화수소기, (3) 아실기, (4) 임의로 치환되는 헤테로시클릭기, (5) 할로겐 원자, (6) 임의로 치환되는 히드록실기, (7) 임의로 치환되는 티올기, (8) 화학식 -S(O)rR11 으로 나타내는 기(R11 은 임의로 치환되는 탄화수소기이거나 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 나타내고, r 은 1 또는 2를 나타냄) 또는 (9) 임의로 치환되는 아미노기이다.
R6 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 탄화수소기" 는 예컨대, R3 및 R4 로 나타내어지는 상기 언급된 "임의로 치환되는 탄화수소기"를 포함한다.
R6 로 나타내어지는 "아실기" 는 예컨대, 치환기 군 A로 나타내어지는 상기 언급된 "아실기"를 포함한다.
R6 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기" 는, 예를 들어, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기(예를 들어, 4-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 3-인돌릴, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 2-이소인돌리닐 등)를 포함한다.
R6로 나타내어지는 "임의로 치환되는 헤테로시클릭기"의 "치환기" 는 상기 언급된 치환기 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 포함한다.
R6 로 나타내어지는 "할로겐 원자" 는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
R6 로 표시되어지는 "임의로 치환되는 히드록실기" 는, 예를 들어, 화학식 O-R16 로 나타내는 기 (R16 는 (i') 수소 원자, (ii') 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일 , 탄소 원자에 부가하여, 황 원자 및 산소 원자, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 황 원자 및 산소 원자, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택되는 아실기 또는 (iv') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클) 등을 포함한다.
"각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기" 및 R16 로 나타내어지는 "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 는 예컨대 상기 언급된 "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C 3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기" 및 R12 로 나타내어지는 "상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기"를 포함한다.
R16으로 나타내는 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클은", 예를 들어, 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 4-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-티아졸릴, 3-인돌릴, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 2-이소인돌리닐 등을 포함한다.
R6 으로 나타내는 "임의로 치환되는 티올기" 는, 예를 들어, 화학식 -SR17 로 나타내는 기(R17 는 (i') 수소 원자, (ii') 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 황 원자 및 산소 원자, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 황 원자 및 산소 원자, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택되는 아실기 또는 (iv') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클임)를 포함한다.
"각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기", "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 및 R17 로 나타내어지는 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"은 예컨대 상기 언급된, "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기", "치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 및 "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"을 포함한다.
R6 로 나타내어지는 "화학식 -S(O)rR11 (R11 는 임의로 치환되는 탄화수소기 또는 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 나타내고, r은 1 또는 2를 나타냄)"로 나타내는 기 중 R11 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 탄화수소기" 는, 예를 들어, 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기를 포함하고, 예컨대 R16 으로 나타내는 상기 언급된 "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기"를 포함한다.
R6 로 나타내어지는 "화학식 -S(O)rR11 (R11 는 임의로 치환되는 탄화수소기 또는 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 나타내고, r은 1 또는 2를 나타냄)"로 나타내는 기 중, R11 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 헤테로시클릭기" 는, 예를 들어, 각각은 상술된 치환기 군 A 등으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클이고, 예컨대, R16 으로 나타내는상기 언급된 " 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"을 포함한다.
R6 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 아미노기" 는, 예를 들어, 화학식 -NR18R19으로 나타내는 기(R18 및 R19 는 (i') 수소 원자, (ii') 각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 황 원자 및 산소 원자, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 황 원자 및 산소 원자, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택되는 아실기 또는 (iv') 각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클임) 등을 포함한다.
"각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기", "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 및 R18 및 R19로 나타내어지는 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"은 예컨대 상기 언급된, "각각은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C 6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기", "상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아실기" 및 "각각은 상술된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클"을 포함한다.
R6 는 바람직하게는 임의로 치환되는 히드록실기, 화학식 -S(O)rR11 으로 나타내는 기(R11 는 임의로 치환되는 탄화수소기 또는 임의로 치환되는 헤테로시클릭기를 나타내고, r은 1 또는 2를 나타냄) 또는 임의 치환된 아미노기이다.
그 중에서도, R6 은 바람직하게는 (1) 화학식 -OR16 로 나타내는 기(R16 는 C1-6 알킬기, (2) 화학식 -S(O)rR11 으로 나타내는 기(r 은 1 이고 R11 은 C1-6 알킬기임) 또는 (3) 화학식 -NR18R19 으로 나타내는 기(R18 은 C1-6 알킬-카르보닐 이고 R19 는 수소 원자임)이다.
R6 은 특히 바람직하게는 화학식 OR16 로 나타내는 기(R16 은 C1-6 알킬기, 특히 C2-6 알킬기이고, 구체적으로는 에틸임)이다.
즉, R6 은 바람직하게는 C1-6 알콕시기, 보다 바람직하게는 C2-6 알콕시기, 특히 에톡시이다.
상기 식 중, R7 및 R8 는 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의로 치환되는 탄화수소기이거나, R7 및 R8 는 인접한 탄소 원자와 함께 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있다.
R7 및 R8 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 탄화수소기" 는, 예컨대, R 3 및 R4 로 나타내어지는, 상기 언급된 "임의로 치환되는 탄화수소기"를 포함한다.
R7 및 R8 가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 "임의로 치환되는 3- 내지 8-원 고리" 는, 예컨대 상기 언급된 R3 및 R4 가 인접한 탄소 원자와 함께 형성하는 "임의로 치환되는 3- 내지 8-원 고리", 바람직하게는 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 호모사이클, 보다 바람직하게는 C3-8 시클로알칸 (예를 들어, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄), 특히 바람직하게는 5- 또는 6-원 호모사이클, 예컨대 시클로펜탄 시클로헥산 등 (특히 시클로펜탄)을 포함한다.
R7 및 R8 은 각각 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 등이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기 식 중, R9 및 R10 는 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의로 치환되는 탄화수소기이다.
R9 및 R10 로 나타내어지는 "임의로 치환되는 탄화수소기" 는, 예컨대, R 3 및 R4 로 나타내어지는 상기 언급된 "임의로 치환되는 탄화수소기"를 포함한다.
R9 및 R10 은 각각 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
상기 식 중, Y 는 임의로 치환되는 메틸렌기이다. 메틸렌기의 치환기는 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 기이다.
그 중에서도, Y는 바람직하게는 메틸렌이다.
상기 식 중, n은 0 또는 1이다. 그 중에서도, n은 바람직하게는 0이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
하기 화학식으로 나타내는 화합물
.
상기 화학식에서, A는 (1) 결합, (2) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기, (3) 화학식 -CONH-C(Rc)(Rd)- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타냄)으로 나타내는 기, 또는 (4) 화학식-OCH2- 로 나타내는 기이다.
R1 은 (1) 시아노, (2) 카르복실, (3) C1-6 알콕시카르보닐, (4) 카르바모일, 또는 (5) N-모노-C1-6 알킬카르바모일이다.
R2 는 (1) 히드록실기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C7-16 아르알킬옥시기, (4) 아미노기, (5) 카르복실, 카르바모일, 퀴놀릴, 페녹시 및 피리딜로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있는, 모노-C1-6 알킬아미노기, (6) 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알콕시, 카르복실 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있는, 모노-C7-16 아르알킬아미노기, (7) 모노-C6-14 아릴아미노기, (8) 할로겐 원자, 티에닐 및 C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬티오로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 모노-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (9) 모노-C1-6 알킬술포닐아미노기, (10) C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있는, 모노-C6-14 아릴카르보닐아미노기, (11) 퀴놀릴카르보닐아미노기, (12) 1 또는 2개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 피리딜카르보닐아미노기, (13) 인돌릴카르보닐아미노기, (14) 할로겐 원자, C1-6 알콕시카르보닐 및 퀴놀릴로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는, N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (15) 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는, N-C1-6 알킬카르보닐-N-C7-16 아르알킬아미노기, (16) N-C1-6 알킬-N-피리딜카르보닐아미노기, (17) 하나의 디-C1-6 알킬아미노를 가질 수 있는, C1-6 알킬리덴아미노기, (18) 하나의 C1-6 알콕시카르보닐을 가질 수 있는, 모노-C1-6 알킬우레이도기 , (19) 디-C1-6 알킬우레이도, (20) 모노-C6-14 아릴우레이도기, (21) C1-6 알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 1-이미다졸리디닐기, (22) C1-6 알킬기, (23) C1-6 알콕시카르보닐기, (24) 니트로기 또는 (25) 1-피롤리디닐기이거나, R2 및 A 또는 R1 은 인접한 탄소 원자와 함께, (1) 히드록실기, (2) 하나의 C1-6 알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6 알킬, (3) C7-16 아르알킬, (4) C6-14 아릴 및 (5) 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는, 질소를 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고,
R3 및 R4 는 각각 C1-6 알킬기를 나타내고,
R5 는 수소 원자이고,
R6 는 C2-6 알콕시기이고,
R7 및 R8 는 각각 C1-6 알킬기이고,
R9 및 R10 는 각각 수소 원자이고,
Y 는 메틸렌기이며,
n 은 0이거나, 이의 염이다.
그 중에서도, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기에 기술된 바와 같이, 실시예 1 내지 32, 35 내지 92, 98, 99, 102, 103, 111 내지 113 또는 121 내지 168 또는 이의 염으로 나타내는 화합물, 특히 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조산, (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메톡시페닐]-2-프로펜산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]벤조산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠 아세트산, N-[2-(아미노카르보닐)-5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-피리딘카르복사미드 또는 이의 염이다.
또한, 동일한 방식으로, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이다:
[상기 식 중, A는(1) 화학식 -CRa=CRb- 으로 나타내는 기(Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타냄), (2) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd ))q- 으로 나타내는 기(Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, p 는 0 또는 1 이며 q 는 1 또는 2임), (3) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기 또는 (4) 화학식 -OCH2- 으로 나타내는 기이고, R1 는 (1) 카르복실기, (2) C1-6 알콕시카르보닐기, (3) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기 또는 (4) 카르바모일기이고, R2 는 수소 원자이고, R3 및 R4 는 각각 C1-6 알킬기이고, R5 는 수소 원자이고, R6 는 C2-6 알콕시기이고, R7 및 R8 는 각각 C1-6 알킬기이고, R9 및 R10 는 각각 수소 원자이고, Y 는 메틸렌기이며 n 은 0이거나, 이의 염임].
그 중에서도, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하기 기술되는 실시예 33, 34, 93 내지 97, 100, 101, 104 내지 110 또는 114 내지 120 또는 이의 염으로 나타내는 화합물, 특히 [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세트산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)- α,α-디메틸벤젠 아세트산 또는 이의 염, 특히 [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세트산 히드로클로라이드 또는 4-(6-에톡시옥시,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠 아세트산 히드로클로라이드 히드레이트이다.
본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염, 등, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염, 등을 포함한다. 무기 염기와의 염의 적절한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 등; 알루미늄 염; 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 적절한 예는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등을 포함한다. 무기산과의 염의 적절한 예는 염산, 히드로브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 적절한 예는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤센술폰산, p-톨루엔술폰산, 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 적절한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 적절한 예는 아스파르트산, 글루타민산, 등과의 염을 포함한다.
이들 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 이의 예로서는, 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산 등의 무기산염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기산염 및, 산성 관능기를 갖는 경우에는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염 및 암모늄염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 또는 이의 염은 생리학적 조건 하에서 또는 생체 내에서 효소, 위산 등에 의한 반응으로 본 발명의 화합물로 전환된 화합물, 다시 말하면, 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 본 발명의 화합물로 전환된 화합물; 위산 등에 의한 가수분해에 의해 본 발명의 화합물로 전환된 화합물 등을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구약물의 예로서는 본 발명의 화합물의 아미노기가 아실, 알킬 또는 인산으로 치환된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 아미노기가 에이코사닐, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸 또는 tert-부틸 등으로 치환된 화합물); 본 발명의 화합물의 히드록실기가 아실, 알킬, 인산 또는 붕산으로 치환된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 히드록실기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐 또는 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로 치환된 화합물); 본 발명의 화합물의 카르복실기가 에스테르 또는 아미드로 치환된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 카르복실기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸 아미드 등으로 치환된 화합물); 등을 포함한다. 이러한 전구약물들은 본 발명의 화합물로부터 공지된 방법 자체에 의하여 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
덧붙여, 본 발명의 화합물의 전구약물은 문헌 ["Pharmaceutical Research 및 Development" Vol.7 (Molecular Design), pp. 163-198, 1990, Hirokawa Publishing Co] 에 기술된 것과 같은 생리학적 조건하에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물일 수 있다.
게다가, 하기에 기재된 바와 같이 참조예 27 내지 115의 화합물은 또한 본 발명의 화합물과 유사한 방식의 포스포디에스테라제 IV 저해 작용을 갖는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 하기 기술된 바와 같은 반응식 1 내지 반응식 4 및 이의 변형에 기초하여 제조될 수 있다.
하기 반응식의 화합물의 기호는 달리 언급되지 않는 한 상기 기술된 바와 같다. 또한, 본 발명의 화합물에 포함되는 화합물(III), (VI) 및 (VIII), 및 반응식에서 이의 중간체에 해당하는 화합물(I), (II), (IV), (V) 및 (VII)의 경우, 염을 형성하며, 상기 염으로는 예를 들어, 상기 언급된 본 발명의 화합물의 염과 같은 것들을 포함한다.
화합물(I), (IV) 및 (V)은 예를 들어, WO 01/70746 또는 JP-A-2001-335579 에 기술된 방법, 또는 이의 변형에 의하여 제조될 수 있다.
화합물(II)는 시판되거나, 공지된 방법에 따라서 또는 이의 변형에 의하여 제조될 수 있다.
하기 반응에서 사용되는 일반 용매로서는, 달리 기술되지 않는 한, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜 등으로 대표되는 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등으로 대표되는 에테르; 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등으로 대표되는 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등으로 대표되는 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등으로 대표되는 할로겐화 탄화수소; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등으로 대표되는 유기산; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트 등으로 대표되는 에스테르를 포함한다.
반응식 1
화합물 (III) [식 중, Y 는 CH2 또는 CH(OH) 를 나타냄]은 산 또는 할로겐화 시약의 존재 하에서 화합물 (I)을 화합물 (II)와 반응시킴으로써 제조된다.
사용될 화합물 (II)의 함량은, 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 0.5 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 몰이다.
"산" 은 황산, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 과염소산 등의 무기산, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착체, 염화아연, 염화알루미늄 등의 루이스산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 포함한다. 사용될 산의 함량은 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 몰이다.
"할로겐화 시약" 은 브롬, 염소, 요오드 등의 할로겐, N-브로모숙신이미드 등의 이미드, 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등의 할로겐 부가물을 포함한다. 사용될 할로겐화 시약의 함량은 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않지만 바람직하게는 예를 들어, 탄화수소, 유기산, 할로겐화 탄화수소, 에스테르 또는 이의 혼합물 등이다.
반응시간은 보통 약 10 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 15 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
반응식 2
화합물 (III) [식 중, Y 는 CH2 또는 CH(OH) 를 나타냄] 은 산 또는 할로겐화 시약의 존재 하에서, 화합물 (IV) [식 중, Z 는 임의 치환된 히드록실기 또는 할로겐 원자임] 를 화합물 (II)와 반응시킴으로써 제조된다.
Z 로 나타내는 임의 치환된 히드록실기는 예를 들어, (1) 히드록실기, (2) 임의 할로겐화 C1-6 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등), (3) 임의 할로겐화 C1-6 알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 등의) 및 (4) 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴술포닐옥시 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시, p-클로로페닐술포닐옥시, m-니트로페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등)를 포함한다.
Z 로 나타내는 "할로겐 원자" 는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
사용될 화합물 (II)의 함량은, 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 0.5 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 몰이다.
"산" 은 황산, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 과염소산 등의 무기산, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착체, 염화아연, 염화알루미늄 등의 루이스산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 포함한다. 사용될 산의 함량은 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 몰이다.
"할로겐화 시약" 은 브롬, 염소, 요오드 등의 할로겐, N-브로모숙신이미드 등의 이미드, 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등의 할로겐 부가물을 포함한다. 사용될 할로겐화 시약의 함량은 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않지만 바람직하게는 예를 들어, 탄화수소, 유기산, 할로겐화 탄화수소, 에스테르 또는 이의 혼합물 등이다.
반응시간은 보통 약 10 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 15 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
반응식 3
화합물 (VI)은 산 또는 할로겐화 시약의 존재 하에서, 화합물 (V) [식 중, R4a 는 R4 로부터 한 개의 수소 원자를 제거함으로써 형성된 2가 기이다] 를 화합물 (II)와 반응시켜 제조된다.
사용될 화합물 (II) 의 양은, 화합물 (I) 1몰에 대하여, 약 0.5 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 몰이다.
"산" 은 황산, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 과염소산 등의 무기산, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착체, 염화아연, 염화알루미늄 등의 루이스산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 포함한다. 사용될 산의 함량은 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 몰이다.
"할로겐화 시약" 은 브롬, 염소, 요오드 등의 할로겐, N-브로모숙신이미드 등의 이미드, 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 등의 할로겐 부가물을 포함한다. 사용될 할로겐화 시약의 양은 화합물 (I) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않지만 바람직하게는 예를 들어, 탄화수소, 유기산, 할로겐화 탄화수소, 에스테르 또는 이의 혼합물 등이다.
반응시간은 보통 약 10 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 15 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
반응식 4
화합물 (VII)은 화합물 (III)을 환원함으로써 제조된다.
환원 방법은, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 금속 수소 착체를 이용한 환원, 보란 테트라히드로푸란 착체, 보란 디메틸술파이드 착체 등과 같은 보란 착체를 이용한 환원, 텍실 보란, 디시아밀 보란 등과 같은 알킬보란을 이용한 환원, 디보란을 이용한 환원, 아연, 알루미늄, 주석, 철 등과 같은 금속을 이용한 환원, 나트륨, 리튬 등과 같은 알칼리 금속/액체 암모니아를 이용한 환원 (버치 반응; Birch reduction), 수소화 반응을 이용한 환원 등을 포함한다.
금속 수소 착체를 이용한 환원의 경우에, 그 양은 화합물 (III) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
보란 착체, 알킬보란 또는 디보란을 이용한 환원의 경우에, 그 양은 화합물 (III) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
금속 또는 알칼리 금속을 이용한 환원의 경우에, 그 양은 화합물 (III) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 20 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 당량이다.
이 반응에서, 필요하다면, 루이스산이 사용될 수 있다. "루이스산" 은 예를 들어, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화티탄 (IV), 염화주석 (II), 염화아연, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 삼불화붕소 등을 포함한다. 사용될 루이스산의 양은, 화합물 (III)에 대하여 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
수소화 반응은 또한 환원에 이용될 수 있으며, 이러한 경우에는, 촉매는 팔라듐 탄소, 산화백금 (IV), 라니 (Raney) 니켈, 라니 코발트 등을 포함한다. 사용될 촉매의 양은 화합물 (III)에 대해 약 5 내지 약 1000 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 300 중량%이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않지만 바람직하게는 예를 들어, 알콜, 에테르, 탄화수소, 아미드, 유기산 등 또는 이의 혼합 용매 등과 같은 용매이다.
반응 시간은 사용될 환원제의 종류 또는 촉매의 활성 또는 함량에 따라 다르나, 보통 약 1 시간 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 50 시간이다. 반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 80℃이다. 수소화 촉매가 사용될 경우에, 수소압은 보통 약 1 내지 약 100 기압이다.
화합물 (VIII) 은 화합물 (VII) 을 산화함으로써 제조된다.
산화에 사용되는 산화제는, 예를 들어, 과산화수소 등을 포함한다. 사용될 산화제의 양은, 화합물 (VII) 1 몰에 대하여, 약 1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
이 반응에서, 나트륨 텅스테이트 (VI) 과 같은 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 사용될 촉매의 양은, 화합물 (VII) 1 몰에 대하여, 약 0.05 내지 약 1 몰, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않지만 바람직하게는 예를 들어, 알콜, 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 물 등의 용매 또는 이의 혼합 용매이다.
반응 시간은 보통 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 보통 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
상기 기술된 각 반응들에서, 치환기로서 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 갖는 개시 화합물은 펩타이드 화학 분야에서 통상 사용되는 보호기가 이러한 치환기에 도입된 화합물로서 존재할 수 있고, 목적하는 화합물은 필요하다면 반응 후에탈보호에 의해 수득될 수 있다.
아미노에 대한 보호기로서는, 예를 들어, 포르밀, 또는 C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10 아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸 및 프탈로일을 포함하며, 이들 각각은 치환기 등을 가질 수 있다. 상기 치환기로서는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등을 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 3개 정도이다.
카르복실에 대한 보호기로서는, 예를 들어, C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸 및 실릴을 포함하며, 이들 각각은 치환기 등을 가질 수 있다. 상기 치환기로서는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부틸카르보닐 등), 니트로, C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C6-10 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등) 등을 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 3개 정도이다.
히드록시에 대한 보호기로서는, 예를 들어, 포르밀, 또는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7-11 아르알킬 (예를 들어, 벤질 등), C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-11 아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 실릴, 이들 각각은 치환기 등을 가질 수 있다. 상기 치환기로서는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등의), C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C7-11 아르알킬 (예를 들어, 벤질 등), C6-10 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등), 니트로 등을 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 4개 정도이다.
탈보호 방법은 환원 뿐만 아니라, 그 자체로 공지된 방법 또는 산, 염기, UV, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트 등으로의 처리와 같은 이의 변형법일 수 있다.
임의의 경우에서, 탈보호, 아실화, 알킬화, 수소화, 산화, 환원, 탄소쇄 연장 및 치환기 교환 반응은 필요하다면, 단독으로 또는 이의 조합으로 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들어 문헌 [New Course of Experimental Chemistry, Vols. 14 및 15, 1977 (MARUZEN)] 등에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
목적하는 생성물이 상기 기술된 반응에 의해 유리 형태로 수득되는 경우에는, 통상적인 방법에 따라 염으로 전환될 수 있고, 염으로써 수득된 경우에는, 통상적인 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다. 따라서 수득된 본 발명의 화합물은 용매 전환, 농축, 용매 추출, 분별 증류, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법에 의하여 반응 용액으로부터 단리되어 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물이 배위 이성질체, 부분입체 이성질체, 이형태체 등으로서 존재하는 경우에는, 필요하다면, 상기 기술된 분리 또는 정제 절차에 의해 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물이 라세메이트로서 존재하는 경우에는, 통상적인 광학 해상도 방법으로 S 형태 및 R 형태로 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물이 입체 이성질체를 갖는 경우에, 개개의 이성질체 또는 이의 혼합물은 또한 본 발명에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화 또는 비-수화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동위원소 등으로 표지화될 수 있다(예를 들어, 3H, 14C 및 35S).
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 우수한 포스포디에스테라제 저해 효과, 특히 포스포디에스테라제 IV-저해 효과를 가지며 독성이 낮아서 또한 안전하기 때문에, 포유류(예를 들어, 인간, 마우스, 개, 래트, 소 등)에서 포스포디에스테라제 IV 저해제 뿐만 아니라, 염증성 질환, 자가면역 질환, 당뇨병, 죽상경화증, 이식편대숙주질환, 다발성 경화증, 패혈증, 건선, 골다공증, 우울증, 뇌혈관 폐색 후 중추 기능장애, 뇌혈관성 치매, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 비만, 심부전, 폐 섬유증, 알레르기성 질환 (예를 들어, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 두드러기), 협심증, 심근경색, 고혈압, 폐 고혈압, 신장병, 뇌기능 질환, 면역 결핍, 안과 질환, 남성 또는 여성의 성적 장애 등에 대한 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 포스포디에스테라제 IV 저해제 뿐만 아니라, 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병, 죽상경화증 등에 대한 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 투여 경로는 경구 또는 비경구일 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제 IV A를 저해하여, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스성 관절염, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 다발성 경화증 또는 골다공증에 대한 예방제 또는 치료제로서, 포스포디에스테라제 IV B를 저해하여, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스성 관절염, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 다발성 경화증 또는 골다공증에 대한 예방제 또는 치료제로서, 포스포디에스테라제 IV C를 저해하여, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스성 관절염, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 다발성 경화증 또는 골다공증에 대한 예방제 또는 치료제로서, 및 포스포디에스테라제 IV D를 저해하여, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스성 관절염, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 다발성 경화증 또는 골다공증에 대한 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
제형의 구체적인 예로서는 정제 (당-코팅정 및 필름-코팅정 포함), 환약, 캡슐 (마이크로캡슐 포함), 과립, 미세 분말, 분말, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 주사 제제, 흡입 제제, 연고, 안약, 에어로졸, 안과용 연고, 경질 연고, 좌약, 트로키제, 습포제, 찰제 등을 포함한다. 임의의 이러한 제형은 통상적인 방법 (예를 들어 Japanese Pharmacopoeia에 기술된 방법)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제형에서 본 발명의 화합물의 함량은 제형에 따라 달라질 수 있고, 보통 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.
구체적으로, 정제는 약제들을 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 적당한 첨가제들과 혼합하여 균질한 덩어리를 형성하고, 적절한 방법에 의해 과립화하며, 윤활제 등으로 혼합한 후, 이를 압축-성형함으로써, 또는 약제들을 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 적당한 첨가제들과 혼합하여 균질한 덩어리를 형성한 후, 압축-성형함으로써, 또는 과립을 먼저 제조한 후 이를 직접 압축-성형하거나 이를 적당한 첨가제들과 혼합하여 균질한 덩어리를 형성한 후 압축-성형함으로써 제조된다. 상기 제형은 또한 필요하다면, 착색제, 방향제 등을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 적절한 코팅제에 의해 필름-코팅될 수 있다.
주사액 제형을 제조하는 방법에서, 약제가 수용성인 경우에 약제의 특정량은 주사 용매, 생리 식염수, 링거액 등에, 또는 약제가 불용성인 경우에는 보통 식물성 오일 등에 용해, 현탁 또는 유화되며, 이에 따라 수득된 특정량, 특정 함량의 약제는 주사액 제형을 위한 바이알에 봉해진다.
경구용 제형을 위한 담체는 약학 분야에서 통상 사용되는 물질, 예컨대 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다. 주사 제제용 담체로는 예를 들어, 증류수, 생리 식염수, 포도당 용액, 주사 용액 등을 포함한다. 제형에 일반적으로 사용되는 다른 첨가제들이 또한 적절히 첨가될 수 있다.
이러한 제형의 투여량은 나이, 체중, 상태, 투여 경로, 투여 빈도에 따라 다를 수 있지만, 예를 들어, 천식으로 고생하는 성인에 있어서 1 일 투여량은 일반적으로 활성 성분 (본 발명의 화합물) 으로서 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg 이며, 하루에 1회 또는 2회 경구 투여한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여시에도 우수한 포스포디에스테라제 IV-저해 활성을 나타내며, 또한 본 발명의 화합물 이외에 다른 약학적 성분들과 조합 (다중-약제 조합) 하여 사용될 수 있다 (이하에서는 조합 약물로서 약칭함).
이러한 조합 약물로서는, 예를 들어, 항-만성 폐쇄성 폐질환제 (예를 들어, αβ 흥분제: 페노테롤, 살부타몰, 테르부탈린, 포르모테롤, 살메테롤, 점액 용해제 (mucolytic agent): 암부록솔, 에르도스테인, 카르보시스테인, 거담제: 푸도스테인, 항-산화제: N-아세틸 시스테인 등), 항-천식제 (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 프로피오네이트, 테오필린, 아미노필린, 프로카테롤, 케토티펜, 아젤라스틴, 세라트로다스트 등), 항-알레르기제 (예를 들어, 펙소페나딘, 에피나스틴, 에바스틴 등), 항콜린제 (예를 들어, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 등), 항-염증제 (예를 들어, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 인도메타신, 록소프로펜 나트륨 등), 항박테리아제 (예를 들어, 세픽심, 세프디니르, 오플록사신, 토수플록사신 토실레이트, 레보플록사신 등), 항진균제 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸 등), 당뇨병-치료제 (예를 들어, 피오글리타존, 나테글리니드, 보글리보스, 아카르보스 등) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조합 약물의 조합에서, 본 발명의 화합물 및 조합 약물의 투여 시간은 제한적이지 않고, 본 발명의 화합물 또는 조합 약물은 동시에 대상체에 투여될 수 있거나, 시간차를 두어 투여될 수 있다. 조합 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수 있으며, 투여되는 대상, 투여 경로, 질병, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조합 약물의 투여 방식은 특별히 제한되지는 않으나, 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 투여중에 조합되면 충분할 수 있다. 이러한 투여 방식은 하기의 방법을 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 동시에 단일 제제로 제조되어 투여되는 방법;
(2) 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 별개로 다른 두 종류의 제제로 제조되어 동시에 동일한 투여 경로를 통해 투여되는 방법;
(3) 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 별개로 다른 두 종류의 제제로 제조되어 시간차를 두어 동일한 투여 경로를 통해 투여되는 방법;
(4) 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 별개로 다른 두 종류의 제제로 제조되어 다른 투여 경로로 동시에 투여되는 방법;
(5) 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 별개로 다른 두 종류의 제제로 제조되어 시간차를 두어 다른 투여 경로로 투여되는 방법(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조합 약물이 이 순서, 또는 역순으로 투여됨) 등. 이하, 이러한 투여 방식들은 본 발명의 조합 제제로서 지칭된다.
본 발명의 조합 제제는 저독성, 및 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 상기 언급된 조합 약물은 공지된 방법에 따른 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 약학적 조성물을 형성하는데, 예컨대, 정제 (당-코팅정 및 필름-코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 용액, 주사액, 좌약, 지속형 방출제 등이 있고, 이들 각각은 경구 또는 비경구적(예를 들어, 국소적, 직장, 정맥 주입 등)으로 안전하게 투여될 수 있다. 주사는 정맥, 근육, 피하, 장기, 비강, 피내, 적하, 뇌, 직장내, 질내, 복강내, 종양 내로 투여될 수 있으며, 종양의 근처 및 병소에 직접 투여될 수 있다.
조합 제제의 제조에 사용될 수 있는 약리적으로 허용가능한 담체는 본 발명의 상기 언급된 약학적 조성물로 사용되는 것들을 포함한다.
본 발명의 조합 제제에서 조합 약물에 대한 본 발명의 화합물의 화합비는 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
예를 들어, 조합 제제에서 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다른데, 보통 총 제제에 대하여, 약 0.01 중량% 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%이다.
조합 제제에서 조합 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다른데, 보통 총 제제에 대하여, 약 0.01 중량% 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%이다.
조합 제제에서 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다른데, 통상 총 제제에 대하여, 보통 약 1 중량% 내지 약 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 90 중량%이다.
본 발명의 화합물 및 조합 약물이 별개로 제형화되는 경우, 동일 함량이 채택될 수 있다.
이러한 제제들은 약학적 제조 방법에서 흔히 사용되는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 수성 주사액과 같은 주사 제제로서 분산제 (예를 들어, Tween 80 (Atlas Powder 제조, US), HCO 60 (Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산, 피로황산나트륨 등), 계면활성제 (예를 들어, Polysorbate 80, 마크로골 (Macrogol) 등), 가용화제 (예를 들어, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예를 들어, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스 등), pH 조절제 (예를 들어, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예를 들어, 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 등), 용해제 (예를 들어, 콘. 글리세린, 메글루민 등), 용해제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 수크로스 등), 진정제 (예를 들어, 글루코스, 벤질 알콜 등) 등과 함께 제공될 수 있고, 또는 올리브유, 참오일유, 면실유와 같은 식물성 오일 또는 프로필렌 글리콜과 같은 용해제에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 유성 주사액으로써 제공될 수도 있다.
경구 투여용 제제의 경우에, 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 본 발명의 화합물 또는 조합 약물에, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로스, 전분 등), 붕해제 (예를 들어, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리피닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 등), 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 첨가하고, 상기 혼합물을 압축-성형한 후, 필요하다면, 성형품을 맛, 장의 성질 또는 지속적 약효를 위하여 공지된 방법에 의해 코팅하는, 공지된 방법에 따른 경구 투여용 제제로서 제공될 수 있다. 코팅제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (메타크릴산/아크릴산 공중합체, Rohm 제조, Germany), 안료 (예를 들어, 산화철 레드, 이산화티탄 등) 등을 포함한다. 경구 투여용 제제는 신속 방출형의 제제 또는 서방성의 제제일 수 있다.
예를 들어, 좌약의 경우에는, 본 발명의 화합물 및 조합 약물은 공지된 방법에 따른 유성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액상 좌약으로써 제공될 수 있다. 상기 언급된 조성물에 사용되는 유성 기질은, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드 [예를 들어, 카카오 버터, Witepsol (Dynamit Nobel 제조, Germany) 등], 중급 지방산 [예를 들어, Myglyol (Dynamit Nobel 제조, Germany) 등], 또는 식물성 오일 (예를 들어, 참오일, 대두유, 면실유 등) 등을 포함한다. 또한, 수성 염기 는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, 수성 겔 염기는, 예를 들어, 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등을 포함한다.
상기 언급한 서방성제는 서방성의 마이크로캡슐 등을 포함한다. 서방성의 마이크로캡슐을 수득하기 위해, 공지된 방법을 채택한다. 예를 들어, 하기 [2]에 나타낸 서방성 제제로 성형하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 경구 투여용 제제, 예컨대 고형 제제 (예를 들어, 분말, 과립, 정제, 캡슐 등) 등, 또는 직장 투여 제제, 예컨대 좌약으로 성형하는 것이 바람직하다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.
조합 약물은 약물의 종류에 따라 상기 언급된 약물 형태로서 제공될 수 있다.
하기에서, 구체적으로는 [1] 본 발명의 화합물 또는 조합 약물의 주사액 및 이의 제조 방법, [2] 본 발명의 화합물 또는 조합 약물의 신속 방출형 제제 또는 서방성 제제 및 이의 제조 방법 및 [3] 본 발명의 화합물 또는 조합 약물의 설하 정제, 협측 (buccal) 또는 구강내 (intraoral) 신속 붕해제 또는 이의 제조 방법으로 보여질 것이다.
[1] 주사 제제 및 이의 제조 방법
주사 제제는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물을 쿨에 용해시킴으로써 제조되는 것이 바람직하다. 이 주사 제제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 포함하는 것이 허용될 수 있다.
상기 주사액은 본 발명의 화합물 또는 조합 약물, 필요하다면 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 물에 용해시킴으로써 수득된다.
상기 언급된 벤조산 및 살리실산 염은, 예를 들어, 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속염, 암모늄염, 메글루민염, 트로메타몰과 같은 유기산염 등을 포함한다.
주사액에서 본 발명의 화합물 또는 조합 약물의 농도는 0.5 w/v% 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 w/v% 내지 약 20 w/v%이다. 벤조산 및 살리실산 염의 농도는 0.5 w/v% 내지 50 w/v%, 바람직하게는 3 w/v% 내지 20 w/v%이다.
주사액에 사용되는 통상적인 첨가제들을 본 발명의 제제에 적절하게 첨가할 수 있다. 첨가제의 예로서는 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산, 피로황산나트륨 등), 계면활성제 (예를 들어, Polysorbate 80, 마크로골 등), 가용화제 (예를 들어, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예를 들어, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린 등), pH 조절제 (예를 들어, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예를 들어, 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산 등), 용해제 (예를 들어, conc. 글리세린, 메글루민 등), 용해제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 수크로스 등), 진정제 (예를 들어, 글루코스, 벤질 알콜 등) 등을 포함한다. 이러한 첨가제들은 주사액에서 일반적으로 사용되는 통상 비율로 배합된다.
주사액의 pH 는 pH 조절제를 첨가하여 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 8.0 으로 조절되는 것이 유리하다.
주사 제제는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물, 및 필요하다면 벤조산염 및/또는 살리실산염, 및 필요하다면 상기 언급한 첨가제들을 물에 용해시킴으로써 수득된다. 이들을 임의의 순서로 용해시킬 수 있으며, 주사액을 제조하는 통상적인 방법과 유사한 방법에 의해 적절하게 용해시킬 수 있다.
주사용 수용액은 유리하게 가열될 수 있는데, 예를 들어, 선택적으로 필터 살균, 고압 고열 살균 등이 주사액을 제공하기 위해 통상의 주사액과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
주사용 수용액이 100℃ 내지 121℃ 에서 5 분 내지 30 분 동안 고압 고열 살균 상태에 놓이는 것이 유리할 수 있다.
또한, 용액의 항박테리아 특성이 부여된 제제는 또한 분리되고 여러번 투여되는 제제로서 사용되기 위해 제조될 수 있다.
[2] 서방성 제제 또는 신속 방출형 제제, 및 이의 제조 방법
수득된 서방성 제제는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물을 포함하는 코어를, 필요하다면, 필름 형성제 예컨대 불용성 물질, 팽윤가능한 중합체 등으로 코팅하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일일 1회 투여의 경구 투여용 타입의 서방성 제제가 바람직하다.
필름 형성제에 사용되는 불용성 물질로는, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 부틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 에테르; 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등과 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트 등과 같은 폴리비닐 에스테르; 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬 아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타레이트, 폴리메타크릴 아미드, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 및 특히 Eudragits (Rohm Pharma 제조) 예컨대 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/클로로트리메틸메타크릴레이트/에틸 암모늄의 공중합체), Eudragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트의 공중합체) 등, 경화된 캐스터 오일과 같은 수소화 오일 (예를 들어, Lubri 왁스 (Freund Corporation) 등) 등; 카노바 왁스와 같은 왁스, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등을 포함하며; 폴리글리세린 지방산 에스테르 등을 포함한다.
팽윤가능한 중합체는 바람직하게는 산성 해리기 및 pH 의존 팽윤 성질을 갖는 중합체, 및 위장과 같은 부위에서 거의 팽윤하지 않고 소장 또는 대장과 같은 중성 부위에서 팽윤하는 산성 해리기를 갖는 중합체가 바람직하다.
산성 해리기 및 pH 의존 팽윤 성질을 갖는 중합체는 예를 들어, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등과 같은 가교 결합 가능한 폴리아크릴 중합체, 폴리카르보필, 칼슘 폴리카르보필 (모두 BF Goodrich에서 제조), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (Wako Pure Chemical Co., Ltd.에서 제조) 등을 포함한다.
서방성 제제에서 사용되는 필름 형성제는 또한 친수성 물질을 포함한다.
친수성 물질은 예를 들어, 임의로 풀루란, 덱스트린, 알긴산 알칼리 금속염 등과 같은 황산기를 갖는 다당류; 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등; 메틸 셀룰로오스; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 등을 포함한다.
서방성 제제에서 필름 형성제 중의 불용성 물질의 함량은 약 30%(w/w) 내지 약 90%(w/w), 바람직하게는 약 35%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 및 보다 바람직하게는 약 40%(w/w) 내지 약 75%(w/w)이다. 팽윤가능한 중합체의 함량은 약 3%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 바람직하게는 약 3%(w/w) 내지 약 15%(w/w)이다. 필름 형성제는 또한 친수성 물질을 포함할 수 있는데, 이 경우, 필름 형성제 중의 친수성 물질의 함량은 약 50%(w/w) 이하, 바람직하게는 약 5%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 및 보다 바람직하게는 약 5%(w/w) 내지 약 35%(w/w)이다. 상기 %(w/w) 는 필름 형성제 용액으로부터 용매 (예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알콜 등)를 제거하여 수득된 필름 형성제 조성물에 대한 중량% 를 가리킨다.
상기 서방성 제제는 하기 구체화된 것과 같은 약물을 포함하는 코어를 제조한 후, 가열하여 제조된 액상 필름 형성제로 생성된 코어를 코팅하고 불용성 물질, 팽윤가능한 중합체 등을 용해시키거나 또는 이를 용매에 용해 또는 분산시켜 제조된다.
I. 약물을 포함하는 코어의 제조
필름 형성제로 코팅될, 약물을 포함하는 코어의 형태(이하, 때때로 코어로 간단히 지칭한다)는 제한되지는 않고, 바람직하게는 코어는 과립 또는 미세입자와 같은 입자로서 형성된다.
코어가 과립 또는 미세입자로 이루어지는 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150 내지 약 2,000 ㎛, 또한 바람직하게는, 약 500 ㎛ 내지 약 1,400 ㎛이다.
코어의 제조는 통상의 제조 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등과 약물을 혼합하고, 이 혼합물에 습식-압출 과립화, 유체화-베드 (fuidized-bed) 과립화 등을 수행하여 제조될 수 있다.
코어 내의 약물의 함량은 약 0.5%(w/w) 내지 약 95%(w/w), 바람직하게는 약 5%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 또한 바람직하게는 약 30%(w/w) 내지 약 70%(w/w)이다.
코어에 포함된 부형제는, 예를 들어, 수크로스, 락토오스, 만니톨, 글루코스 등의 당류, 전분, 결정성 셀룰로오스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등을 포함한다. 이들 중에서, 결정성 셀룰로오스 및 옥수수 전분이 바람직하다.
결합제는, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 검, 젤라틴, 전분 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (ECG505), 크로스카멜로스 나트륨 (Ac-di-Sol), 가교 결합 가능한 폴리비닐 피롤리돈 (크로스포비돈), 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 등을 포함한다. 이들 중에서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다. 윤활제 또는 응고 저해제는, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 무기염을 포함한다. 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 안정화제는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등의 산을 포함한다.
상기 언급된 제조 방법 이외에, 상기 코어는 또한 예를 들어, 물, 저급 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적절한 용매에 용해된 결합제를 분무하면서, 코어의 중심인 불활성 담체 입자에 약물 또는 약물과 부형제, 윤활제 등의 혼합물을 부분적으로 첨가하는 방법인 압연 과립화 방법, 팬 코팅 방법, 유체화-베드 코팅 방법 또는 용융 과립화 방법으로 제조될 수 있다. 불활성 담체 입자는, 예를 들어, 수크로스, 락토오스, 전분, 결정성 셀룰로오스 또는 왁스로 만들어진 것들이며, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛이다.
필름 형성제로부터 코어에 포함된 약물을 분리하기 위해, 코어의 표면은 보호제로 코팅될 수 있다. 보호제는, 예를 들어, 상기 언급된 친수성 물질, 불용성 물질 등을 포함한다. 보호제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 보호제는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등의 산과 같은 안정화제, 및 탈크 등의 윤활제를 포함할 수 있다. 보호제가 사용되는 경우, 코팅 함량은 코어에 대하여 약 1%(w/w) 내지 약 15%(w/w), 바람직하게는 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w), 또한 바람직하게는 약 2%(w/w) 내지 약 8%(w/w)이다.
보호제의 코팅은 통상의 코팅 방법에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 코팅은 유동성 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등으로 보호제를 분무함으로써 수행될 수 있다.
II. 필름 형성제를 이용한 코어의 코팅
상기 언급된 단계 I 에서 수득된 코어는 상기 언급된 불용성 물질 및 pH-의존 팽윤가능한 중합체 및 친수성 물질을 가열 및 혼합, 또는 이들을 용매에 용해 또는 분산시켜 수득된 필름 형성제의 용액으로 코팅되어, 서방성 제제를 수득한다.
필름 형성제의 용액으로 코어를 코팅하는 방법은, 예를 들어, 분무 코팅 방법 등을 포함한다.
필름 형성제의 용액 중에 불용성 물질, 팽윤가능한 중합체 및 친수성 물질의 조성비는 코팅된 필름 중의 이러한 성분들의 함량이 각각 상기 기술된 것과 같기 위해 적절히 선택된다.
필름 형성제의 코팅량은 코어에 대하여 약 1%(w/w) 내지 약 90%(w/w), 바람직하게는 약 5%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 또한 바람직하게는 약 5%(w/w) 내지 약 35%(w/w)이다 (보호제의 코팅량은 포함되지 않음).
필름 형성제의 용액 중 용매는 물 또는 유기 용매 단독 또는 이의 혼합물을 포함한다. 혼합물을 사용하는 경우에, 유기 용매에 대한 물의 혼합비 (물/유기 용매: 중량비) 1 내지 100%, 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%이다. 유기 용매는 불용성 물질을 용해하는 것이면 제한되지는 않는데, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올 등과 같은 저급 알콜, 아세톤 등과 같은 저급 알카논, 아세트로니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 포함한다. 이들 중에서, 저급 알콜이 바람직하며, 에탄올 및 2-프로판올이 특히 바람직하다. 물, 및 물과 유기 용매의 혼합물이 필름 형성제에 대한 용매로서 바람직하게 사용된다. 이 경우, 필요하다면, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산이 또한 필름 형성제의 용액을 안정화하기 위해 필름 형성제의 용액에 첨가될 수 있다.
분무 코팅법에 의한 코팅의 경우에서의 작업은 통상의 코팅 방법, 구체적으로 코어 상에 필름 형성제의 용액을 예를 들어, 유동상 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의한 분무-코팅에 의해 수행될 수 있다. 이 경우, 필요하다면, 탈크, 산화 티타늄, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 광 무수(light anhydrous) 규산 등이 윤활제로서 첨가될 수 있으며, 글리세린 지방산 에스테르, 경화된 캐스터 오일, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등이 가소제로서 첨가될 수 있다.
필름 코팅제로 코팅 후에, 필요하다면, 탈크 등과 같은 정전기방지제가 혼합될 수 있다.
신속 방출형 제제는 액상 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 또는 고체상 (입자, 환약, 정제 등)일 수 있다. 이는 경구 제제 또는 주사 가능한 비경구용 제제일 수 있으며, 바람직하게는 경구 제제이다.
또한 신속 방출형 제제는 보통 제형 분야에서 흔히 사용되는 담체, 첨가제 및 부형제(이하, 때때로 부형제로 약칭함)를 약물 이외에 활성 성분으로서 함유할 수 있다. 사용되는 부형제는 제제 부형제로서 통상 사용되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 경구용 고체상 제제를 위한 부형제로서는, 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스 (Avicel PH101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조 등), 분말당, 과립당, 만니톨, 광 무수 규산, 마그네슘 카르보네이트, 탄산칼슘, L-시스테인 등의, 및 바람직하게는 옥수수 전분, 만니톨 등을 포함한다. 이들 부형제는 단독 또는 2 개 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 부형제의 함량은, 예를 들어, 신속 방출형 제제 총 함량에 대하여, 약 4.5 w/w% 내지 약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 w/w% 내지 약 98.5 w/w%, 또한 바람직하게는 약 30 w/w% 내지 약 97 w/w%이다.
신속 방출형 제제에서의 약물의 함량은, 신속 방출형 제제 총 함량에 대하여, 약 0.5% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60% 의 범위에서 적절하게 선택될 수 있다.
신속 방출형 제제가 경구용 고체상 제제인 경우, 이는 보통 상기 언급된 성분들 이외에 붕해제를 포함한다. 붕해제는, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (ECG-505, Gotoku Yakuhin 제조), 크로스카멜로스 나트륨 (예를 들어, 액티졸, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조), 크로스포비돈 (예를 들어, 콜리돈 CL, BASF 제조), 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸 전분 (Matsutani Kagaku K.K. 제조), 카르복시메틸 전분 나트륨 (Exprotab, Kimura Sangyo 제조), 부분적으로는 전분 (PCS, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조) 등을 포함하며, 예를 들어, 물과 접촉하여 물을 흡수시켜 팽윤을 야기하고, 또한 코어를 구성하는 유효 성분과 부형제 사이의 채널을 형성하여 과립을 붕해시키는 것들을 포함한다. 이러한 붕해제들은 단독으로 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 함량은 사용되는 약물의 종류 및 합성량, 약효 방출 특성에 대한 제형 디자인 등에 따라 적절하게 선택될 수 있으며, 예를 들어, 신속 방출형 제제 총 함량에 대하여, 약 0.05 w/w% 내지 약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 w/w% 내지 약 15 w/w%이다.
신속 방출형 제제가 경구용 고체상 제제인 경우, 필요하다면, 상기 언급한 조성 이외에 고체상 제제에서 통상적인 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들로는, 예를 들어, 결합제 (예를 들어, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 검 분말, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린 등), 윤활제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 광 무수 규 산 (예를 들어, Aerosil (Nippon Aerosil Co., Ltd.)), 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 알킬술페이트 등과 같은 음이온 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 등), 착색제 (예를 들어, 타르계 안료, 카라멜, 산화철 레드, 산화티타늄 및 리보플라빈), 및 필요하다면, 식욕 증진제 (예를 들어, 감미제, 향미제 등), 흡착제, 보존제, 습윤제, 정전기방지제 등을 포함한다. 또한, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등의 유기산과 같은 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
상기 언급된 결합제는 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
신속 방출형 제제는 상기 언급된 성분들을 혼합하고, 필요하다면, 추가로 혼합물을 혼련시키고, 이를 통상적인 제제의 제조 기술로 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 언급한 혼합은 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 혼합, 혼련 등으로 수행될 수 있다. 구체적으로, 신속 방출형 제제가 예를 들어, 입자로서 형성되면, 이는 상기 언급된 서방성 제제의 코어의 제조방법에서와 동일한 방법에 따라, 수직 과립기, 범 혼련기(universal kneader) (Hata Tekkosho 제조), a 유동상 과립기 FD-5S (Pulek 제조) 등으로 혼합한 후, 이 혼합물을 습식-사출 과립화, 유동상 과립화 등의 공정을 거치게 함으로써 제조될 수 있다.
이에 따라 수득된 신속 방출형 제제 및 서방성 제제는 생성물로써, 또는 제제에 통상적인 방법에 의해 제제 부형제 등과 함께 적절히 제공되거나 별개로 제공될 수 있고, 이들은 동시에 또는 임의의 투여 간격으로 조합되어 투여될 수 있고, 또는 하나의 경구 제제 (예를 들어, 과립, 미세 입자, 정제, 캡슐 등) 또는 제제 부형제 등과 함께 하나의 경구 제제로서 제공될 수 있다. 또한 과립 또는 미세 입자으로 제공되는 것이 허용되어, 경구 투여용 제제로서 사용될 동일한 캡슐에 충전된다.
[3] 설하, 협측 또는 구강내 붕해제 및 이의 제조 방법
설하, 협측 또는 구강내 급속 붕해제는 정제 등과 같은 고체상 제제, 또는 구강 점액막 패치(필름)일 수 있다.
설하, 협측 또는 구강내 급속 붕해제는 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물 및 부형제를 포함하는 제제이다. 이는 또한 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산 중합체, 안정화제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 또한, 용이한 흡수 및 증가된 생활성을 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예를 들어, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등이 포함될 수 있다.
상기 언급된 부형제는, 락토오스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스, 광 무수 규산 등을 포함한다. 윤활제는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 포함하며, 및 특히 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 등장화제는, 염화나트륨, 글루코스, 프럭토스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 자당, 글리세린, 우레아 등을 포함하고, 특히 바람직하게는 만니톨이다. 친수성 담체는, 결정성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 가교 결합 가능한 폴리비닐피롤리돈, 광 무수 규산, 규산, 디인산칼슘, 탄산칼슘 등을 포함하며, 특히 바람직하게는 결정성 셀룰로오스 (예를 들어, 미세 결정성 셀룰로오스 등)이다. 수분산 중합체는, 고무 (예를 들어, 트라가간스 검, 아카시아 검 및 시아모포시스 검), 알기네이트 (예를 들어, 나트륨 알기네이트), 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예를 들어, 카보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, 아스코르베이트, 팔미테이트 등을 포함하며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등이며, 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다. 안정화제는, 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 나트륨 카르보네이트, 아스코르브산, 글리신, 나트륨 술피트 등을 포함하며, 특히 바람직하게는 시트르산 및 아스코르브산이다.
설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물 및 부형제를 그 자체로 공지된 방법으로 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또한, 필요시, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수-분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 보조제를 혼합할 수 있다. 설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제는 상기 성분들을 동시에 또는 시간 간격을 두고 혼합한 후 그 혼합물을 압력 하에 정제-제조 성형시킴으로써 수득된다. 안정적인 경도를 얻기 위해서는, 필요시 정제 제조 공정 전후에 상기 물질들을 물, 알콜 등과 같은 용매를 사용하여 습윤시키고, 성형 후 상기 물질들을 건조시켜, 생성물을 수득한다.
점막 패치 (필름) 으로 성형할 경우, 본 발명의 화합물 또는 조합 약물 및 상기한 수-분산성 중합체(바람직하게는, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 부형제 등을 물 등과 같은 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 캐스트 (cast) 하여 필름을 생성한다. 또한, 가소제, 안정화제, 산화방지제, 방부제, 착색제, 완충제, 감미제 등과 같은 첨가제도 첨가할 수 있다. 필름에 적당한 탄성을 부여하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜을 함유할 수 있거나, 구강내 점막 내층 (lining) 에 대한 필름의 부착성을 증진시키기 위해, 생부착성 (bio-adhesive) 중합체 (예컨대, 폴리카르보필, 카르보폴) 을 함유할 수 있다. 캐스트 시, 용액을 비부착성 표면 상에 붓고, 닥터 블레이드 (doctor blade) 등과 같은 도포기로 균일한 두께 (바람직하게는, 약 10 미크론 내지 약 1,000 미크론) 로 칠한 후, 용액을 건조시켜 필름을 형성한다. 이렇게 형성된 필름을 실온에서 또는 열 하에 건조시키고, 원하는 표면적으로 절단하는 것이 유리하다.
구강내 신속 붕해제는 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물, 및 본 발명의 화합물 또는 조합 약물의 화합물에 대해 불활성인 수용성 또는 수-확산성 (water-diffusible) 담체를 포함하는 네트워크 본체 (network body) 로 이루어진 고형 신속 확산 제제이다. 이러한 네트워크 본체는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물을 적합한 용매에 용해시켜 제조된 용액으로 이루어진 고형 조성물로부터의 용매를 승화시킴으로써 수득된다.
구강내 신속 붕해제의 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물에 부가하여 매트릭스 형성제 및 이차 성분을 함유한다.
매트릭스 형성제로는, 동물 단백질, 또는 젤라틴, 덱스트린, 대두, 밀, 실리엄 종자 단백질 (psyllium seed protein) 등과 같은 식물성 단백질; 아라비아 검, 구아 검, 한천, 잔탄 검 등과 같은 고무 물질; 다당류; 알긴산; 카르복시메틸 셀룰로오스; 카라기닌 (carrageenans); 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 검 등으로부터 유도된 물질 등이 포함된다. 또한, 상기에는 만니톨, 덱스트로스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로스 등과 같은 당류; 시클로덱스트린 등과 같은 환형 당류; 인산나트륨, 염화나트륨, 규산알루미늄 등과 같은 무기 염; 글리신, L-알라닌 , L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등과 같은 탄소수 2 내지 12 의 아미노산이 포함된다.
응고 전에 하나 이상의 매트릭스 형성제를 용액 또는 현탁액에 넣을 수 있다. 이러한 매트릭스 형성제는 계면활성제에 부가하여 존재할 수 있거나, 계면활성제 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스를 형성하는 것 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 또는 조합 약물이 용액 또는 현탁액 내에 확산되어 있는 상태로 유지되는 데 도움이 될 수 있다.
상기 조성물은 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조절제, 향미제, 감미제, 식품 향미 가림제 등과 같은 이차 성분을 함유할 수 있다. 착색제로는, 적색, 흑색 및 황색 산화철, 및 Elis and Eberald 사제 FD & C Blue 2, FD & C Red 40 등과 같은 FD & C 염료가 포함된다. 적합한 향미제의 예로는, 박하, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 카라멜, 바닐라, 체리, 포도향 및 이의 조합물이 포함된다. 적합한 pH 조절제의 예로는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산이 포함된다. 적합한 감미제의 예로는, 아스파르탐, 아세술팜 K 및 타우마틴 등이 포함된다. 적합한 식품 향미-가림제의 예로는, 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린-함유 화합물, 흡착제 물질 및 마이크로캡슐화 (microcapsulated) 아포모르핀이 포함된다.
상기 제제는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물을 통상 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 의 양으로 함유하고, 바람직하게는 약 1 분 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 1 분 내지 약 15 분, 보다 바람직하게는 약 2 분 내지 약 5 분 이내에 90% 이상의 본 발명의 화합물 또는 조합 약물을 (물 내로) 용해시킬 수 있는 제제 (예컨대, 상기한 설하, 협측 약제 등), 및 구강 내에 넣어진 후 1 내지 60 초, 바람직하게는 1 내지 30 초, 또한 바람직하게는 1 내지 10 초 의 범위 내에서 붕해되는 구강내 신속 붕해 제제이다.
전체 제제 중 상기 부형제의 함량은 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 90 중량% 이다. 전체 제제 중 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 윤활제의 함량은 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 이다. 전체 제제 중 등장화제의 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 70 중량% 이다. 전체 제제 중 친수성 담체 제제의 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 수-분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량% 이다. 전체 제제 중 안정화제의 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 이다. 상기 제제는 필요시, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조합 제제의 투여량은 본 발명의 화학식 I 의 화합물의 종류, 연령, 체중, 증상, 투여법, 투여 시간 등에 따라 다르며, 예를 들어, 환자 (성인, 체중: 약 60 kg) 에 대해, 상기 조합 제제는 본 발명의 화합물 또는 조합 약물 각각에 대해 약 0.01 내지 약 1,000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일, 특히 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg/일의 투여량으로 하루에 1 회 또는 수회로 나누어서 정맥내 투여된다. 물론, 상술한 바와 같은 투여량은 다양한 조건에 따라 다르지만, 이는 종종 상기 투여량보다 적은 양으로 투여해도 충분할 수 있으며, 또한 종종 상기 투여량보다 많은 양으로 투여할 필요가 있을 수 있다.
부작용이 문제되지 않는 한, 상기 조합 약물의 양은 임의의 값으로 조정될 수 있다. 조합 약물에 대한 1 일 투여량은 증상의 경중, 연령, 체중, 대상체의 민감성, 투여 시간 및 간격, 약학적 제제의 특성, 제형 및 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 다르지만, 특별히 이에 제한되는 것은 아니며; 예를 들어, 경구 투여의 경우, 상기 약물의 투여량은 통상 포유류의 체중 1 kg 당, 약 0.001 mg 내지 2,000 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 100 mg 이며, 통상 하루에 1 회 내지 4 회로 나누어 투여된다.
조합 제제의 투여시, 본 발명의 화합물은 조합 약물의 투여 후 투여될 수 있거나, 조합 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후 투여될 수 있지만, 이들은 동시에 투여될 수도 있다. 시간 간격을 두고 투여할 경우, 이 간격은 유효 성분, 약물 형태 및 투여법에 따라 다르다. 예를 들어, 조합 약물을 먼저 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 조합 약물의 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 시간 범위 내에 투여된다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여할 경우, 조합 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 시간 범위 내에 투여된다.
본 발명 수행을 위한 최적 모드
본 발명은 다음의 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예에서 더욱 상세히 설명되며, 이들 중 어느것도 단지 설명적인 의도일뿐 발명을 제한하려는 의도는 아니고, 발명의 범위를 벗어남이 없이 일부 변경될 수 있다.
다음의 참조예 및 예에서, 용어 "실온"은 보통 약 10 내지 35 ℃ 의 온도를 의미했다. % 는 수율에 사용될 때는 mol/mol% 를 의미하고 만약 그렇지 않다면 그것은 중량% 를 의미했다. 사용되는 염기성 실리카겔은 FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. 사에 의해 제조된 NH-DM1020 이었다. 각 양성자 NMR 스펙트럼에서 OH 및 NH 양성자의 그것처럼 어떠한 확인 불가능한 넓은 피크(peak)는 데이터에 포함되지 않는다.
다음의 공식예에 사용된 콘 스타치(corn starch), 히드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 락토오스, 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 철 (III) 산화물 및 티타늄 산화물은 일본 약전 개정 14판에 적합한 생성물이었다.
아래의 약어들은 다음과 같이 정의되었다:
s : 단일항 (singlet)
d : 이중항 (doublet)
t : 삼중항 (triplet)
q : 사중항 (quartet)
m : 다중항 (multiplet)
J : 커플링 상수 (coupling constant)
Hz : 헤르쯔 (hertz)
CDCl3 : 클로로포름-d
DMSO-d6 : 디메틸술폭시드-d6
1H NMR : 양성자 핵 자기 공명
참조예 1
메틸 2-아미노-4-(아미노카르보닐)벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 내의 1-메틸 2-아미노테레프탈레이트 (8.0 g, 41.0 mmol) 의 용액에 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 암모늄 염 (6.86 g, 45.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.64 g, 45.1 mmol) 가 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 1.5 시간 및 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 여과에 의해서 침전된 결정이 취해졌고, 물 및 디에틸 에테르로 세척되었다. 여과액은 탄산수소나트륨에 의해서 중화되었고, 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 4 번 추출되었다. 조합된 유기층은 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 물-에틸 아세테이트로부터 결정화되어 표제 화합물 (7.32 g, 수율 92%) 을 제공했다.
참조예 2
메틸 4-시아노-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
테트라히드로푸란 (40 ml) 내의 메틸 2-아미노-4-(아미노카르보닐)벤조에이트 (4.02 g, 20.7 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (6.43 ml, 45.5 mmol) 및 트리플루오로아세틱 무수물 (6.34 ml, 45.5 mmol) 이 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 여과에 의해서 침전된 결정이 얻어졌고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (5.65 g, 양) 을 제공했다.
참조예 3
메틸 2-아미노-4-시아노벤조에이트
메탄올 (850 ml) 내의 메틸 4-시아노-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (108 g, 397 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (60.3 g, 436 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 메탄올은 감압 하에서 증류 제거되었고, 잔류물은 물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 0.5 M 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화되어 표제 화합물 (53.9 g, 수율 76%) 을 제공했다.
참조예 4
메틸 4-시아노-2-(에틸아미노)벤조에이트
아세트산 (10 ml) 내의 메틸 2-아미노-4-시아노벤조에이트 (3.04 g, 17.3 mmol) 의 용액에 아세트알데히드 (90%) (10 ml) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (7.71 g, 36.4 mmol) 가 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 1 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 탄산수소나트륨으로 중화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 결정은 디이소프로필 에테르-헥산으로 세척되어 표제 화합물 (800 mg, 수율 23%) 을 제공했다. 모액은 감압 하에서 농축되었고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 50:1, 이어서 그 후, 30:1) 과정을 거치고, 수득된 결정은 헥산으로 세척되어, 표제 화합물 (920 mg, 수율 26%) 을 제공했다.
참조예 5
메틸 [(4-시아노페닐)메톡시]아세테이트
테트라히드로푸란 (30 ml) 내의 4-시아노벤젠메탄올 (5.02 g, 37.7 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (오일 내 66% 분산) (1.51 g, 41.5 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 얼음-냉각 하에, 메틸 브로모아세테이트 (3.93 ml, 41.5 mmol) 이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반되었다. 냉각 후에, 메틸 브로모아세테이트 (1.07 ml, 11.3 mmol) 가 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 염화암모늄 포화수용액으로 얼음-냉각 하에 부어졌고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (4.42 g, 수율 57%) 을 제공했다.
참조예 6
4-요오도-3-메톡시벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 내의 3-히드록시-4-요오도벤조니트릴 (946 mg, 3.86 mmol) 의 용액에 요오도메탄 (0.26 ml, 4.25 mmol) 및 수소화나트륨 (오일 내 66% 분산) (155 mg, 4.25 mmol) 이 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 표제 화합물 (790 mg, 수율 79%) 을 제공했다.
참조예 7
4-시아노-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트
에틸 아세테이트 (75 ml) 내의 4-히드록시-3-메톡시벤조니트릴 (10.9 g, 73.1 mmol) 의 용액에 피리딘 (13.0 ml, 161 mmol) 및 트리플루오로메탄술포닉 무수물 (22.7 g, 80.4 mmol) 이 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 1 M 염산, 1 M 수산화나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화되어 표제 화합물 (15.7 g, 수율 76%) 을 제공했다.
참조예 8
메틸 (E)-3-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-프로페노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 내의 4-요오도-3-메톡시벤조니트릴 (790 mg, 3.05 mmol) 의 용액에 메틸 아크릴레이트 (0.57 ml, 6.30 mmol) 디시클로헥실메틸아민 (1.67 ml, 6.33 mmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (118 mg, 0.338 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (22 mg, 0.0980 mmol) 가 첨가되었고, 상기 혼합물은 90 ℃ 에서 13 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 결정은 헥산으로 세척되어 표제 화합물 (550 mg, 수율 83%) 을 제공했다.
다른 합성 방법
N,N-디메틸아세트아미드 (30 ml) 내의 4-시아노-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (5.03 g, 17.9 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (40 mg, 0.179 mmol) 및 탄산나트륨 (2.28 g, 21.5 mmol) 의 현탁액에 트리에틸 포스피트 (0.31 ml, 1.79 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (3.22 ml, 35.8 mmol) 가 첨가되었고, 상기 혼합물은 100 ℃ 에서 질소 대기하에 20 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 결정은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (610 mg, 수율 16%) 을 제공했다. 모액은 감압 하에서 농축되었고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1, 이어서 그 후, 3:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (560 mg, 수율 14%) 을 제공했다.
참조예 9
4-요오도-3-(페닐메톡시)벤조니트릴
벤질 브로마이드를 사용하여, 참조예 6 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 77%.
참조예 10
메틸 (E)-3-[4-시아노-2-(페닐메톡시)페닐]-2-프로페노에이트
4-요오도-3-(페닐메톡시)벤조니트릴로부터, 참조예 8 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 74%.
참조예 11
메틸 5-시아노-2-[(E)-3-메톡시-3-옥소-1-프로페닐]벤조에이트
메틸 5-시아노-2-요오도벤조에이트로부터, 참조예 8 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 73%.
참조예 12
메틸 4-시아노-α,α-디메틸벤젠아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내에 메틸 4-시아노벤젠아세테이트 (2.646 g, 15.1 mmol) 및 요오도메탄 (2.4 ml) 의 용액에 60% 유성 수소화나트륨 (1.55 g, 38.8 mmol) 이 얼음-냉각 하에 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 얼음물에 서서히 첨가되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 3:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (2.996 g, 수율 98%) 을 생성했다.
참조예 13
메틸 4-시아노-2-니트로벤젠아세테이트
메탄올 (80 ml) 내의 4-시아노-2-니트로벤젠아세트산 (4.236 g, 20.5 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.5 ml) 가 얼음-냉각 하에서 적가됐다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 탄산수소나트륨 포화수용액과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에서 농축되어 표제 화합물 (4.40 g, 수율 97%) 을 제공했다.
참조예 14
메틸 2-아미노-4-시아노벤젠아세테이트
톨루엔 (40 ml) 내의 메틸 4-시아노-2-니트로벤젠아세테이트 (2.793 g, 12.7 mmol) 의 용액에 황산마그네슘 (770 mg) 및 10% 팔라듐/탄소 (50% 물-함유의 생성물) (268 mg) 가 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 6 시간 동안 수소 대기하에서 촉매 환원하게 되었다. 촉매 및 황산마그네슘은 여과에 의해서 분리되었고, 여과액은 감압하에서 농축되어 표제 화합물 (2.293 g, 수율 95%) 을 제공했다.
참조예 15
메틸 4-시아노-2-(트리플루오로아세틸아미노)벤젠아세테이트
톨루엔 (30 ml) 내의 메틸 4-시아노-2-니트로벤젠아세테이트 (2.241 g, 10.2 mmol) 의 용액에 황산마그네슘 (636 mg) 및 10% 팔라듐/탄소 (50% 함유의 생성물) (110 mg) 가 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 수소 대기하에 촉매 환원하게 되었다. 촉매 및 황산마그네슘은 여과에 의해서 분리되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 톨루엔 (10 ml) 내의 잔류물 및 트리에틸아민 (1.7 ml) 의 용액에 톨루엔 (5 ml) 내의 트리플루오로아세틱 무수물 (1.6 ml) 의 용액이 얼음-냉각 하에 적가되었고, 반응 혼합물은 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 용액은 물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에서 농축되어 표제 화합물(2.288 g, 수율 79%) 을 제공했다.
참조예 16
메틸 4-시아노-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내의 메틸 2-아미노-4-시아노벤젠아세테이트 (1.155 g, 6.07 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.234 g, 18.2 mmol) 의 용액에 피콜리닉 액시드 클로라이드 히드로클로라이드 (1.628 g, 9.15 mmol) 가 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 피콜리닉 액시드 클로라이드 히드로클로라이드 (0.527 g, 2.96 mmol) 가 반응 혼합물에 더 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 수득된 혼합물은 물과 조합되었고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 알칼리화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 정제되지 않은 결정은 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화되어 표제 화합물 (1.034 g, 수율 58%) 을 제공했다.
참조예 17
메틸 4-시아노-α,α-디메틸-2-니트로벤젠아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 메틸 4-시아노-2-니트로벤젠아세테이트 (1.69 g, 7.68 mmol) 및 요오도메탄 (1.9 ml) 의 용액에 60% 유성(oily) 수소화나트륨 (937 mg, 23.4 mmol) 이 얼음-냉각 하에 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 얼음물에 서서히 첨가되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 3:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (1.864 g, 수율 98%) 을 제공했다.
참조예 18
6-시아노-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온
메탄올 (20 ml) 내의 메틸 4-시아노-α,α-디메틸-2-니트로벤젠아세테이트 (1.237 g, 4.98 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐/탄소 (50% 물-함유의 생성물) (252 mg) 이 수소 대기하 실온에서 14 시간 동안 첨가되었고, 상기 혼합물은 촉매 환원을 하게되었다. 촉매는 여과에 의해서 분리되었고, 여과액은 감압하에서 농축되어 표제 화합물 (915 mg, 수율 99%) 을 제공했다.
참조예 19
메틸 (E)-3-(4-시아노-2-니트로페닐)-2-프로페노에이트
테트라히드로푸란 (10 ml) 내의 메틸 디에틸포스포노아세테이트 (4.2 ml) 의 용액에 60% 유성 수소화나트륨 (633 mg, 15.8 mmol) 이 0 ℃ 에서 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물 용액에 4-포르밀-3-니트로벤조니트릴 (2685 mg, 15.2 mmol) 이 실온에서 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 2.5 시간 동안 더 교반되었다. 반응 혼합물은 20% 암모니아수와 조합되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 정제되지 않은 결정은 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화되어 표제 화합물 (2695 mg, 수율 76%) 을 제공했다.
참조예 20
에틸 (E)-3-(4-시아노-2-니트로페닐)-2-프로페노에이트
에틸 디에틸포스포노아세테이트를 사용하여, 참조예 19 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 40%.
참조예 21
메틸 (E)-3-(2-아미노-4-시아노페닐)-2-프로페노에이트
에탄올 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 내의 메틸 (E)-3-(4-시아노-2-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (2.695 g, 11.6 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 (11.01 g, 58.1 mmol) 의 혼합 용액이 70 ℃ 에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가함으로써 중화되었고, 여과에 의해서 불용성 물질이 분리되었다. 유기층은 분리되었고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 건조되었고, 감압하에서 농축되어 표제 화합물 (1.771 g, 수율 76%) 을 제공했다.
참조예 22
에틸 (E)-3-(2-아미노-4-시아노페닐)-2-프로페노에이트
에틸 (E)-3-(4-시아노-2-니트로페닐)-2-프로페노에이트로부터, 참조예 21의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 79%.
참조예 23
메틸 (4-시아노-2-니트로페녹시)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내의 4-시아노-2-니트로페놀 (8.21 g, 50.0 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (5.2 ml, 55 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (8.30 g, 60.1 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 물, 0.5 M 염산 및 물로 2 번 세척되었고, 감압하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르의 혼합 용액으로 세척되어 표제 화합물 (6.41 g, 수율 54%) 을 제공했다.
참조예 24
메틸 (2-아미노-4-시아노페녹시)아세테이트
테트라히드로푸란 (10 ml) 내의 메틸 (4-시아노-2-니트로페녹시)아세테이트 (1.00 g, 3.80 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐/탄소 (50% 물-함유의 생성물) (0.10 g) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 및 실온에서 1 시간 동안 수소 대기하에서 교반되었다. 촉매는 여과 제거되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (731 mg, 수율 93%) 을 제공했다.
참조예 25
메틸 (E)-3-(4-시아노-2-메틸페닐)-2-프로페노에이트
트리에틸아민 (10 ml) 내의 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (1.96 g, 10.0 mmol), 메틸 아크릴레이트 (1.1 ml, 12 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (90 mg, 0.40 mmol) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (488 mg, 1.60 mmol) 의 현탁액이 질소 대기하 100 ℃ 에서 14 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트와 조합되었고, 상기 혼합물은 히플로 수퍼-셀 (Hyflo Super-Cel) (상표명) 을 통하여 여과되었고, 여과액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 100:1, 10:1, 이어서 그 후, 5:1) 과정을 거치고, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화되어 표제 화합물 (423 mg, 수율 21%) 을 제공했다.
참조예 26
에틸 (E)-3-(4-시아노페닐)-2-부타노에이트 및 에틸 (Z)-3-(4-시아노페닐)-2-부타노에이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 내의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.71 g, 12.1 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (오일 내 66% 분산) (0.44 g, 12 mmol) 이 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 10 분 동안 교반되었다. 수득된 혼합물에 4-아세틸벤조니트릴이 분량씩 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 염화암모늄 포화수용액으로 부어졌고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 물로 2 번 세척되고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 15:1, 이어서 그 후, 5:1) 과정을 거쳐 (E)-형 (748 mg, 수율 34%, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화된) 및 (Z)-형 (341 mg, 수율 16%, 오일) 을 제공했다.
참조예 27
[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메틸 아세테이트
톨루엔 (3.5 ml) 및 아세트산 (2 ml) 내의 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (1.26 g, 4.78 mmol) 및 4-시아노벤젠메탄올 (530 mg, 3.98 mmol) 의 용액에 진한 황산 (0.53 ml, 9.95 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다. 에탄올 (35.9 ml) 이 동일 온도에서 이에 적가되고 상기 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 얼음물에 부어졌고, 디이소프로필 에테르로 세척되었다. 수층은 탄산수소나트륨으로 중화되었고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1, 이어서 그 후, 5:1) 과정을 거쳐 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화되어 표제 화합물 (614 mg, 수율 37%) 을 제공했다.
참조예 28
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠메탄올
메탄올 (4 ml) 내의 [4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메틸 아세테이트 (881 mg, 2.09 mmol) 의 용액에 5 M 의 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 메탄올은 감압하에서 증류 제거 되었고, 잔류물은 물 및 디이소프로필 에테르와 조합되었고, 5 M 염산으로 중화되었다. 침전된 결정은 여과에 의하여 취해졌고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (666 mg, 수율 84%) 을 제공했다.
참조예 29
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페놀
아세트산 (30 ml)-톨루엔 (40 ml) 내의 4-시아노페놀 (3.00 g, 25.2 mmol) 및 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (8.66 g, 32.8 mmol) 의 용액에 진한 황산 (3.49 ml, 65.5 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 얼음으로 냉각되었고, 물이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 디이소프로필 에테르로 세척되었다. 수층은 다시 얼음-냉각되고 진한암모니아수로 알칼리화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 물로 세척되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 19:1) 로 정제되었고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화되어 표제 화합물 (1.47 g, 수율 16%) 을 제공했다.
참조예 30
3-[6-(에틸티오)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산
메탄올 (10 ml) 내의 1-메틸에틸 3-[6-(에틸티오)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트 (2.28 g, 5.05 mmol) 의 용액에 5 M 의 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 5 M 염산으로 pH 4.5 로 조정되었고, 메탄올이 이에 첨가되었고, 용매는 감압하에서 증류 제거되었다. 잔류물은 물에서 용해되었고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출되었다. 조합된 유기층은 감압하에서 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화되어 표제 화합물 (1.50 g, 수율 73%) 을 제공했다.
참조예 31
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(에틸티오)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 내의 3-[6-(에틸티오)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산 (1.76 g, 4.30 mmol), α,α-디메틸글리신 아미드 히드로클로라이드 (655 mg, 4.73 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (724 mg, 4.73 mmol) 및 트리에틸아민 (1.50 ml, 10.8 mmol) 의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.07 g, 5.59 mmol) 가 얼음-냉각하에서 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 얼음물이 부어졌고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 3 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨의 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화되어 표제 화합물 (2.01 g, 수율 95%) 을 제공했다.
참조예 32
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(에틸술피닐)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
메탄올 (7 ml) 내의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(에틸티오)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드 (826 mg, 1.67 mmol) 의 현탁액에 물 (5 ml) 내의 과요오드산나트륨 (895 mg, 4.18 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물은 실온에서 40 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 증류 제거되었고, 잔류물은 염화나트륨의 수용액과 조합되었고, 테트라히드로푸란으로 3 번 추출되었다. 조합된 유기층은 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:3, 이어서 그 후, 에틸 아세테이트) 과정을 거쳐 표제 화합물 (85 mg) 및 최초 물질과 표제 화합물의 혼합물 (528 mg) 을 제공했다. 상기 혼합물은 메탄올 (6 ml) 에서 용해되었고, 물 (2.5 ml) 내의 과요오드산나트륨의 용액 (450 mg 2.10 mmol) 이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 증류 제거되었고, 잔류물은 염화나트륨의 수용액과 조합되었고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:3, 이어서 그 후, 에틸 아세테이트) 과정을 거쳐, 상기 얻어진 것과 함께 수집되었고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화되어 표제 화합물 (292 mg, 수율 34%) 을 제공했다.
참조예 33
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(에틸술포닐)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
메탄올 (6 ml) 내의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(에틸술피닐)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드 (588 mg, 1.19 mmol) 의 현탁액에 물 (5 ml) 내의 과요오드산나트륨 (1.27 g, 5.96 mmol) 의 용액이 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 용매는 감압하에서 증류 제거되었고, 잔류물에 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트가 첨가되었고, 침전된 결정은 여과에 의해서 취해져서 표제 화합물 (265 mg, 수율 50%) 을 제공했다. 여과액은 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용액으로 2 번 추출되었고, 조합된 유기층은 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:3, 이어서 그 후, 에틸 아세테이트) 과정을 거치고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화되어 표제 화합물 (185 mg, 수율 30%) 을 제공했다.
참조예 34
에틸 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
톨루엔 (60 ml) 및 아세트산 (35 ml) 내의 2,3-디히드로-7-메톡시-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (16.0 g, 63.9 mmol) 및 3-시아노벤조산 (7.84 g, 53.3 mmol) 의 용액에 진한 황산 (7.10 ml, 133 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다. 에탄올 (35.9 ml) 이 동일 온도에서 이에 적가되었고, 상기 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 얼음물로 부어졌고, 디에틸 에티르로 세척되었다. 수층은 진한 암모니아수로 중화되었고, 디에틸 에티르로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20:1) 과정을 거치고, 수득된 결정은 펜탄으로 세척되어 표제 화합물 (2.11 g, 수율 10%) 을 제공했다.
참조예 35
3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로브로마이드
48% 브롬화수소산 (6 ml) 내의 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 (840 mg, 2.21 mmol) 의 용액이 100 ℃ 에서 36 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 침전된 결정은 여과에 의해서 취해졌고, 물 및 디에틸 에테르로 세척되어 표제 화합물 (676 mg, 수율 69%) 을 제공했다.
참조예 36
3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-α,α,3,3,8,8-헥사메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 요오도메탄 (0.079 ml, 1.26 mmol) 내의 3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴 (215 mg, 0.574 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (오일 내 66% 분산) (46 mg, 1.26 mmol) 이 얼음-냉각 하에서 첨가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 30 분 및 실온에서 20 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20:1) 과정을 거치고, 헥산으로부터 재결정화되어 표제 화합물 (77 mg, 수율 33%) 을 제공했다.
참조예 37
1-메틸에틸
3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트
1.57 M n-부틸리튬/헥산 (42.3 ml, 66.4 mmol) 의 용액에 테트라히드로푸란 (15 ml) 내의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (10.0 ml, 66.4 mmol) 의 용액, 테트라히드로푸란 (15 ml) 내의 7-브로모-2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-(2-메틸-1-프로페닐)벤조푸란 (4.68 g, 16.6 mmol) 의 용액 및 테트라히드로푸란 (15 ml) 내의 n-프로필 디술페이트 (20 g, 133 mmol) 의 용액이 이 순서대로 -78 ℃ 에서 적가되었고, 상기 혼합물은 15 시간 동안 온도를 자연스럽게 실온까지 올리면서 교반되었다. 반응 혼합물은 염화암모늄 포화수용액으로 부어졌고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산, 이어서 그 후, 헥산/에틸 아세테이트 50:1) 과정을 거쳐 2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-(2-메틸-1-프로페닐)-7-(프로필티오)벤조푸란 및 2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-(2-메틸-1-프로페닐)벤조푸란 의 혼합물을 약 15:2 (4.11 g) 의 비율로 제공했다.
아세트산 (6 ml) 및 톨루엔 (13 ml) 내의 수득된 혼합물 (3.10 g) 및 3-시아노벤조에이트 1-메틸에틸 (1.83 g, 9.65 mmol) 의 현탁액에 진한 황산(1.29 ml, 24.1 mmol) 이 얼음-냉각 하에 적가되었고, 상기 혼합물은 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 진한 황산(0.51 ml, 9.65 mmol) 및 2-프로판올 (11.7 ml) 이 이에 더 적가되었고, 상기 혼합물은 5시간 동안 환류 (reflux) 하에 가열되었다. 반응 혼합물에 얼음물이 부어졌고, 상기 혼합물은 탄산수소나트륨으로 중화되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에서 용해되었다. 2-요오도프로판 (0.48 ml, 4.83 mmol) 및 탄산칼륨 (668 mg, 4.83 mmol) 이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 얼음물이 부어졌고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1, 이어서 그 후, 5:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (1.00 g, 수율 22%) 을 제공했다.
유성 물질.
참조예 38
3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산
1-메틸에틸 3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트로부터, 참조예 30의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 17%.
융점: 206-208 ℃ (에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르).
참조예 39
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산로부터, 참조예 31의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 57%.
융점: 195-197 ℃ (디이소프로필 에테르).
참조예 40
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필술피닐)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(프로필티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드로부터, 참조예 32의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 87%.
참조예 41
α-플루오로-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴
테트라히드로푸란 (5 ml) 내의 3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴 (301 mg, 0.804 mmol) 의 용액에 1.54 M 의 tert-부틸리튬/펜탄 (1.15 ml, 1.77 mmol) 용액이 -78 ℃ 에서 적가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 내의 N-플루오로벤젠술폰이미드 (634 mg, 2.01 mmol) 의 용액은 -78 ℃ 에서 이에 적가되었고, 상기 혼합물은 3 시간 동안 온도를 자연스럽게 실온까지 올리면서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 30:1, 이어서 그 후, 10:1) 과정을 거치고, 펜탄으로부터 결정화되어 표제 화합물 (198 mg, 수율 63%) 을 제공했다.
참조예 42
α,α-디플루오로-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴
테트라히드로푸란 (1 ml) 내의 α-플루오로-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴 (89 mg, 0.227 mmol) 의 용액에 1.54 M 의 tert-부틸리튬/펜탄 (0.16 ml, 0.249 mmol) 용액이 -78 ℃ 에서 적가되었고, 상기 혼합물은 동일 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 테트라히드로푸란 (5 ml) 내의 N-플루오로벤젠술폰이미드 (93 mg, 0.295 mmol) 의 용액이 -78 ℃ 에서 이에 적가되었고, 상기 혼합물은 15 시간 동안 온도를 자연스럽게 실온까지 올리면서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1, 이어서 그 후, 5:1) 과정을 거치고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화되어 표제 화합물 (14 mg, 수율 15%) 을 제공했다.
참조예 43
에틸 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄 (2 ml) 내의 에틸 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (117 mg, 0.278 mmol) 의 용액에 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.037 ml, 0.333 mmol) 및 알루미눔 클로라이드 (44 mg, 0.333 mmol) 가 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 6 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 부어졌고, 5 M 의 수산화나트륨 수용액으로 중화되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 과정을 거쳐 유리 염기(free base)로서 표제 화합물을 제공했다. 이것은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 4 M 의 염화수소/에틸 아세테이트의 용액이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 결정화되어 표제 화합물 (43 mg, 수율 36%) 을 제공했다.
참조예 44
1-메틸에틸 3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트 히드로클로라이드
7-브로모-2,3-디히드로-2,2-디메틸-5-(2-메틸-1-프로페닐)벤조푸란으로부터, 참조예 37 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 이것은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 4 M 의 염화수소/에틸 아세테이트 용액이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔류물은 헥산으로부터 결정화되어 표제 화합물을 제공했다. 수율 8.9%.
참조예 45
3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산 히드로클로라이드
1-메틸에틸 3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트로부터, 참조예 30 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 이것은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 4 M 의 염화수소/에틸 아세테이트 용액이 이에 첨가되었다. 상기 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔류물은 에탄올-에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화되어 표제 화합물을 제공했다. 수율 95%.
참조예 46
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산 히드로클로라이드로부터, 참조예 31 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 71%.
참조예 47
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸술피닐)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸티오)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드로부터, 참조예 32 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 59%.
참조예 48
2-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-5,5-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
1,2-디클로로에탄 (3 ml) 내의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드 (546 mg, 1.18 mmol) 의 용액에 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.21 ml, 2.94 mmol) 및 알루미눔 클로라이드 (392 mg, 2.94 mmol) 가 얼음-냉각 하에서 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 60 시간 동안 교반되었다. 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.20 ml, 2.83 mmol) 및 알루미눔 클로라이드 (472 mg, 3.54 mmol) 가 얼음-냉각 하에 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 87 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 부어졌고, 5 M 의 수산화나트륨 수용액으로 중화되었고, 침전은 여과에 의해 취해졌다. 여과액은 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 추출되었고, 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 , 이어서 그 후, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1) 과정을 거치고, 수득된 결정은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (163 mg, 수율 32%) 을 제공했다.
참조예 49
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드
1,2-디클로로에탄 (60 ml) 내의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드 (10.1 g, 21.8 mmol) 의 용액에 트리클로로아세틸 클로라이드 (1.55 ml, 21.8 mmol) 및 알루미눔 클로라이드 (10.2 g, 76.3 mmol) 가 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 60 시간 동안 교반되었다. 트리클로로아세틸 클로라이드 (1.55 ml, 21.8 mmol) 및 알루미눔 클로라이드 (4.36 g, 32.7 mmol) 가 얼음-냉각 하에서 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란과 조합되었고, 5 M 의 수산화나트륨 수용액으로 중화되었다. 수층은 분리되었고, 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 10:1) 과정을 거치고, 수득된 결정은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (8.17 g, 수율 83%) 을 제공했다.
참조예 50
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(2-플루오로에톡시)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 내의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (148 mg, 0.305 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (89 mg, 0.641 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.025 ml, 0.335 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 1 시간 및 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 얼음물로 부어졌고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 과정을 거치고, 수득된 결정은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (64 mg, 수율 42%) 을 제공했다.
참조예 51
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸술포닐)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸술피닐)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드로부터, 참조예 33 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 65%.
참조예 52
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 내의 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드 (359 mg, 0.799 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (121 mg, 0.878 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.087 ml, 0.878 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 2시간 및 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반되었다. 탄산칼륨 (121 mg, 0.878 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.17 ml, 1.76 mmol) 이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반되었다. 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.087 ml, 0.878 mmol) 이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:2, 이어서 그 후, 에틸 아세테이트) 과정을 거치고, 디에틸 에테르-디이소프로필 에테르로 결정화되어 표제 화합물 (102 mg, 수율 24%) 을 제공했다.
참조예 53
1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-N,3,3,8,8-펜타메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-6-아민 디히드로클로라이드
40% 메틸아민/메탄올 내의 [1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-6-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (183 mg, 0.345 mmol) 의 용액에 염화암모늄 (37 mg, 0.690 mmol) 의 용액 (3 ml) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 봉인된 관 (sealed tube) 의 질소 대기하에서 150 ℃ 에서 18 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 용매는 감압하에서 증류 제거되었고, 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 용해되었다. 수층은 분리되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 추출되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 과정을 거쳐 유리 염기로서 표제 화합물을 제공했다. 이것은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 4 M 의 염화수소/에틸 아세테이트 용액이 이에 첨가되었고, 혼합물은 감압하에서 농축되어 표제 화합물 (34 mg, 수율 20%) 을 제공했다.
무정형.
참조예 54
2-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-5,5-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온
2-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-5,5-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다졸-4-온 및 요오도에탄으로부터, 참조예 50 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 83%.
참조예 55
5-(브로모메틸)-1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린
아세트산 (1.02 ml, 17.8 mmol) 내의 1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린 (1.47 g, 3.55 mmol), 파라포름알데히드 (94%) (170 mg, 5.32 mmol) 및 나트륨 브로마이드 (603 mg, 5.86 mmol) 의 현탁액에 진한 황산(0.57 ml, 10.7 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물이 100 ℃ 에서 20 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 얼을물과 조합되었고, 진한 암모니아수로 중화되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (673 mg, 수율 37%) 을 제공했다.
무정형.
참조예 56
1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 내의 5-(브로모메틸)-1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린 (670 mg, 1.32 mmol) 의 용액에 물 (2 ml) 내의 시안산나트륨 (65 mg, 1.32 mmol) 의 용액이 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 과정을 거치고, 헥산으로부터 결정화되어 표제 화합물 (131 mg, 수율 49%) 을 제공했다.
참조예 57
1-(3-아미노페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴
톨루엔 (1.5 ml) 내의 1-(3-브로모페닐)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-5-아세토니트릴 (170 mg, 0.375 mmol) 의 용액에 벤조페논이민 (0.075 ml, 0.450 mmol) 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (17.5 mg, 0.0281 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (50.4 mg, 0.525 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8.6 mg, 0.00938 mmol) 이 첨가되었고, 상기 혼합물은 질소 대기하에 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해되었고, 1 M 의 염산 (1 ml) 이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물과 조합되었고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1) 과정을 거쳐 표제 화합물 (94 mg, 수율 64%) 을 제공했다.
유성 물질.
참조예 58
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-프로폭시푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드
1-요오도프로판을 사용하여, 참조예 50 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 62%.
참조예 59
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
2-요오도아세트아미드를 사용하여, 참조예 50 의 방법과 유사한 방법에 의하여 유리 염기로서 표제 화합물이 수득되었다. 이것은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 4 M 의 염화수소/에틸 아세테이트 용액이 이에 첨가되었고, 상기 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 결정은 에틸 아세테이트로 세척되어 표제 화합물을 제공했다. 수율 68%.
참조예 60
3-[5-(시아노메틸)-3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]-N-메틸벤즈아미드
1,2-디클로로에탄 (3 ml) 내의 3-[5-(시아노메틸)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]-N-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (529 mg, 1.13 mmol) 의 용액에 알루미눔 클로라이드 (452 mg, 3.39 mmol) 가 얼음-냉각 하에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 4.5 시간 동안 교반되었다. 알루미눔 클로라이드 (301 mg, 2.26 mmol) 가 이에 더 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼움물, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란과 조합되었고, 5 M 의 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화되었고, 침전은 여과에 의해서 취해졌다. 수층은 분리되었고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용액으로 2 번 추출되었다. 조합된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세척되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 생성된 결정은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물 (280 mg, 수율 59%) 을 제공했다.
참조예 61
3-[5-(시아노메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]-N-메틸벤즈아미드
3-[5-(시아노메틸)-3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]-N-메틸벤즈아미드 및 요오도에탄으로부터, 참조예 50 의 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물이 수득되었다. 수율 79%.
참조예 62
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-6-(2-히드록시에톡시)-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 내 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드 (438 mg, 0.974 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (148 mg, 1.07 mmol), 포타슘 요오다이드 (16 mg, 0.0974 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.076 ml, 1.07 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이에 2-브로모에탄올 (0.035 ml, 0.487 mmol) 추가적으로 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 염화나트륨 수용액으로 포화시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 50:1 에 이어 20:1)를 수행하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (209 mg, 수율 44%)을 수득하였다.
참조예 63
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-6-(2-프로피닐옥시)푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
3-브로모-1-프로핀을 가지고, 참조예 50과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 76%.
참조예 64
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[6-(디플루오로메톡시)-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
1,4-디옥산 (4 ml) 내 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드 (451 mg, 1.00 mmol) 현탁액에 클로로벤질트리에틸 암모늄 (11 mg, 0.050 mmol) 및 수산화나트륨 (120 mg, 3.01 mmol)을 물 (0.12 ml) 속에서 첨가하였다. 클로로디플루오로메탄을 얼음-냉각 하에서 10분간 버블링한 후, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 클로로디플루오로메탄을 다시 버블링하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층은 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올, 50:1에 이어 10:1)를 수행한 후, 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (276 mg, 수율 55%) 을 수득하였다.
참조예 65
메틸 3-[5-(시아노메틸)-3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트
메틸 3-[5-(시아토메틸)-3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트로부터, 참조예 60와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 40%
참조예 66
메틸 3-[5-(시아노메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트
메틸 3-[5-(시아노메틸)-3,4,8,9-테트라히드로-6-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트 및 요오도에탄으로부터, 참조예 50과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 64%.
참조예 67
N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-[5-(시아노메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤즈아미드
메틸 3-[5-(시아노메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조에이트로부터, 실시예 30과 유사한 방법을 통하여 3-[5-(시아노메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일]벤조산을 수득했다. 본 결과물인 벤조산 유도체로부터, 실시예 31과 유사한 방법을 통하여 표제 화합물을 수득했다. 수율 72%
참조예 68
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 및 4-시아노-N-메틸벤즈아미드로부터, 참조예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득했다. 수율 50%.
참조예 69
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 및 4-아미노 벤조니트릴로부터, 참조예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득했다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 이에 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 본 반응물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득했다. 수율 31%.
참조예 70
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아세트아미드
테트라히드로푸란 (3 ml) 내 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 (323 mg, 0.738 mmol) 용액에 얼음-냉각 하에서 트리에틸아민 (0.34 ml, 2.44 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.058 ml, 0.812 mmol)를 첨가하고, 본 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1에 이어 1:1)를 수행하고, 디에틸 에테르-헥산으로터 결정화하여 표제 화합물 (191 mg, 수율 64%)을 수득했다.
참조예 71
3,4,8,9-테트라히드로-N,3,8,8-테트라메틸-6-(메틸아미노)-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-메탄아민
3-(브로모메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린 히드로클로라이드 (0.50 g, 1.08 mmol) 및 40% 메틸아민/메탄올 용액 (4 ml)의 혼합물을 160℃ 밀봉된 튜브 내 질소 대기 하에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨으로 알칼리화 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 본 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올(19:1) 에서 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 (92:5:3)까지) 를 수행하고, 그다음 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 3:1) 로 정제한 후, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.18 g, 수율 46%)을 수득했다.
융점: 126 내지 128℃.
참조예 72
2-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 내 3-(브로모메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린 히드로클로라이드 (0.80 g, 1.72 mmol) 용액을 얼음으로 냉각 시킨 후, 이 용액에 염화나트륨 (66% dispersion in oil) (62.6 mg, 1.72 mmol) 및 프탈이미드 칼륨(0.414 g, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 170℃에서 질소 대기 하에서 3 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 본 반응용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 ( 헥산/에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트(3:2)까지)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.53g, 수율 62%)를 수득했다.
융점: 187 내지 189℃.
참조예 73
6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-아세토니트릴
디메틸술폭시드 (24 ml) 중의 3-(브로모메틸)-6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린 (3.00 g, 7.00 mmol) 용액에 시안화나트륨 (0.378 g, 7.70 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃ 질소 대기 하에서 15시간 동안 교반하였다. 본 반응용액과 물을 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 ( 헥산/에틸 아세테이트 4:1로부터 7:3까지 )로 정제하여 표제 화합물 (0.51 g, 수율 19%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 74
6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-아세트아미드
메탄올 (5 ml) 중의 얼음-냉각된 6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-아세토니트릴 (0.41 g, 1.09 mmol) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (1.64 ml, 1.64 mmol) 및 30% 과산화수소수 (0.186g, 1.64mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응용액과 물을 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 19:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.31 g, 수율 72%)을 수득하였다..
무정형.
참조예 75
6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-메탄아민
에탄올 (20 ml) 중의 2-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.44 g, 4.93 mmol) 현탁액에 하이드라진 모노하이드레이트 (0.550 ml, 11.3 mmol) 를 첨가하고, 본 반응물을 환류 하에서 3시간 동안 가열하였다. 본 반응용액을 실온까지 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화 시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1M 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 97:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.71 g, 수율 95%).
무정형.
참조예 76
N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]벤즈아미드
테트라히드로푸란 (3 ml) 내 얼음-냉각된 6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-메탄아민 (0.20 g, 0.55 mmol) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (1.4 ml, 1.4 mmol)을 첨가하고, 이에 벤조일 클로라이드 (0.096 ml, 0.82 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 얼음-냉각 하에서 30분동안 교반하고, 물과 결합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.24 g, 수율 93%).
무정형.
참조예 77
2-클로로-N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]아세트아미드
테트라히드로푸란 (7 ml) 내 얼음-냉각된 6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-메탄아민 (0.540 g, 1.48 mmol) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (3.7 ml, 3.7 mmol)을 첨가하고, 이에 추가로 클로로아세틸 클로라이드 (0.177 ml, 2.22 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 얼음-냉각 하에서 15분간 교반하고, 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.64 g, 수율 98%)를 수득하였다.
무정형.
참조예 78
N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]-1H-이미다졸-1-아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내 2-클로로-N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]아세트아미드 (0.340 g, 0.771 mmol) 용액에 수산화나트륨 (오일 내 66% 분산 ) (33.6 mg, 0.925 mmol) 및 이미다졸 (0.157 g, 2.31 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 19:1)로 정제하여 표제 화합물(0.262 g, 수율 72%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 79
N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]메탄술폰아미드
테트라히드로푸란 (3 ml) 내 얼음-냉각된 6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-메탄아민 (0.200 g, 0.549 mmol) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (1.4 ml, 1.4 mmol)을 첨가하고, 이에 추가로 메탄술포닐 클로라이드 (0.064 ml, 0.82 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 얼음-냉각 조건 하에서 30분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축한 후, 추가로 잔류물을 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.17 g, 수율 70%) 을 수득하였다.
무정형.
참조예 80
N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]-2-(디메틸아미노)아세트아미드
테트라히드로푸란 (4 ml) 내 2-클로로-N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]아세트아미드 (0.300 g, 0.680 mmol) 용액에 40% 디메틸아민 (1 ml) 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 수율 75%)을 수득하였다.
무정형
참조예 81
N-[(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-일)메틸]아세트아미드
6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,8,8-트리메틸-1-페닐푸로[2,3-h]이소퀴놀린-3-메탄아민 및 아세트산 무수물로부터, 참조예79와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 63%.
무정형.
참조예 82
3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-4-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드
3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (2.78 g, 6.84 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.46 g, 8.21 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (0.112 g, 0.684 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 본 반응용액을 실온까지 냉각 시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.400 g, 수율 14%)을 수득하였다.
융점 : 186 내지 188℃.
참조예 83
3-(6-에톡시-4-플루오로-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드
디클로로메탄 (3 ml) 내 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-4-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (0.100 g, 0.237 mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, 이 용액에 디에틸아미노술퍼 트리플로라이드(41.7 ml, 0.284 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하며 서서히 실온까지 냉각시켰다. 본 반응용액을 탄산수소나트륨수용액과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(79.0 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
융점: 172 내지 173℃.
참조예 84
3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸-4-옥소푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드
클로로포름 (5 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-4-히드록시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (0.450 g, 1.07 mmol) 용액에 이산화망간 (1.5 g) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.289 g, 수율 64%) 을 수득하였다.
융점 : 233 내지 235℃.
참조예 85
3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
얼음-냉각 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일) 벤조산 히드로클로라이드 (0.200 g, 0.465 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노하이드레이트 (78.4 mg, 0.512 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보이미드 히드로클로라이드 (0.116 g, 0.605 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 얼음-냉각 하에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 50% 디메틸아민 (1 ml) 수용액을 첨가하고, 얼음-냉각 하에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.188 g, 수율 96%).
유상 물질.
참조예 86
1-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]피롤리딘
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드 (0.20 g, 0.465 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트(78.4 mg, 0.512 mmol) 및 피롤리딘 (58.2 ml, 0.698 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (0.116 g, 0.605 mmol) 및 트리에틸아민 (0.195 ml, 1.40 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.175 g, 수율 84%) 을 수득하였다.
유상 물질.
참조예 87
1-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]피페리딘
3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드 및 피페리딘으로부터, 참조예 86과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 79%.
유상 물질.
참조예 88
1,1-디메틸에틸 3-[[[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 (3.50 g, 9.60 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (1.62 g, 10.6 mmol) 및 1-[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]-3-피페리딘카르복실산 (2.20 g, 9.60 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (2.39 g, 12.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4.02 ml, 28.8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 (1:4) 로부터 에틸 아세테이트까지)를 이용하여 정제한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.04 g, 수율 55%) 을 수득하였다.
융점: 202 내지 203℃.
참조예 89
N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-3-피페리딘카르복스아민 디히드로클로라이드
에탄올 (30 ml) 내 1,1-디메틸에틸 3-[[[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트piperidinecarbox일ate (2.48 g, 4.31 mmol) 용액에 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2.5 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각시킨후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.18 g, 수율 92%).
융점: 256 내지 257℃ (분해).
참조예 90
N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]우레아
테트라히드로푸란 (10 ml) 내 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 (0.800 g, 1.83 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (0.510 ml, 3.66 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물은 적색이 사라질 때까지 교반하였다. 이 혼합물에 시안화나트륨 (0.238 g, 3.66 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 얼음에서 냉각시킨 후, 이것에 트리플루오로아세트산 (0.705 ml, 9.15 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.470 g, 수율 63%)을 수득하였다.
융점: 202 내지 205℃.
참조예 91
2-메틸-N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로판아미드
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 (1.50 g, 3.43 mmol), 2-메틸-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로피온 산 (0.683 g, 3.43 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (0.525 g, 3.43 mmol) 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드 히드로클로라이드 (0.855 g, 4.46 mmol) 및 트리에틸아민 (1.67 ml, 12.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 97:3) 를 이용하여 표제 화합물(1.32 g, 수율 71%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 92
N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드
3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 및 5-옥소-2-피롤리딘카르복실산으로부터, 참조예91과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 78%.
무정형.
참조예 93
2-아미노-2-메틸-N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]프로판아미드
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-메틸-N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로판아미드 (1.25 g, 2.29 mmol) 에 2 M 수산화나트륨수용액 (5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.98 g, 수율 95%) 을 수득하였다.
무정형.
참조예 94
5,5-디메틸-3-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내 2-아미노-2-메틸-N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]프로판아미드 (0.890 g, 1.98 mmol) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.685 g, 4.22 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1 에서부터 에틸 아세테이트까지) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.370 g, 수율 39%).
융점: 237 내지 238℃.
참조예 95
3-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온
테트라히드로푸란 (12 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 (0.800 g, 1.83 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (0.561 ml, 4.03 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 적색이 사라질때까지 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 이소시아나토아세테이트 (0.215 ml, 1.92 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물은 5 M 염산 (14 ml) 과 혼합한 후, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액과 탄산수소나트륨 수용액을 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 (1:4) 로부터 에틸 아세테이트/메탄올 (97:3) 까지) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.695 g, 수율 85%) 을 수득하였다.
융점: 202 내지 204℃.
참조예 96
3-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온
테트라히드로푸란 (5 ml) 내 얼음-냉각시킨 3-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 (0.567 g, 1.27 mmol) 용액에 수산화나트륨 (66% 오일 내 분산) (55.3 mg, 1.52 mmol)을 첨가하고, 본 혼합을 얼음-냉각 하에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 요오도메탄 (94.6 ml, 1.52 mmol)을 적가하고, 추가로 이 혼합물을 얼음-냉각 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액과 탄산수소나트륨수를 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:4)로 정제하여 표제 화합물(0.375 g, 수율 64%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 97
1-아세틸-N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-3-피페리딘카르복사미드
테트라히드로푸란 (3 ml) 내 N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-3-피페리딘카르복사미드 디히드로클로라이드 (0.400 g, 0.729 mmol) 현탁액을 얼음으로 냉각시킨 후, 이것에 2 M 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml, 3.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물에 무수아세트산 (0.103 ml, 1.09 mmol)을 적가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 혼합한 후, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.38 g, 정량적)을 수득하였다.
무정형.
참조예 98
N3-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-1,3-피페리딘디카르복사미드
N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-3-피페리딘카르복사미드 디히드로클로라이드 및 시안화나트륨으로부터, 참조예 90과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 75%.
융점: 119 내지 121℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화).
참조예 99
N3-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-N1-메틸-1,3-피페리딘디카르복사미드
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-3-피페리딘카르복사미드 디히드로클로라이드 (0.500 g, 0.912 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (0.280 ml, 2.01 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 이소시아네이트 (64.5 ml, 1.09 mmol) 를 적가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.30 g, 수율 62%) 을 수득하였다.
무정형.
참조예 100
N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 (0.800 g, 1.83 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (1.27 ml, 9.15 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 적색이 사라질 때까지 교반하였다. 이를 얼음으로 냉각시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.387 ml, 2.75 mmol) 을 적가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 본 반응용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.65 g, 수율 77%)을 수득하였다.
참조예 101
N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]벤젠메탄아민
테트라히드로푸란 (5 ml) 내 얼음-냉각된 N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.500 g, 1.09 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.155 ml, 1.31 mmol) 용액에 수산화나트륨 (오일 내 66% 분산) (47.4 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 0.2 M 염산에 붓고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수성층을 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1 내지 17:3) 로 정제하여 표제 화합물 (0.310 g, 수율 63%) 을 수득하였다.
무정형.
참조예 102
4-옥소-4-[[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]부틸산
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 숙신산 무수물 (503 mg, 5.03 mmol) 용액에 테트라히드로푸란 (5 ml) 내 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 (1.76 g, 5.02 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 혼합한 후, 여과하여 결정을 취하여 표제 화합물(2.09 g, 수율 92%)을 수득하였다.
참조예 103
N-메틸-N'-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]부탄디아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 내 4-옥소-4-[[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]부틸산 (226 mg, 0.502 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸ㆍ암모늄 염 (92 mg, 0.60 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (125 mg, 0.652 mmol) 를 첨가하고, 이 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (142 mg, 수율 63%) 을 수득하였다.
참조예 104
N-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]부탄디아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 내 4-옥소-4-[[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]부틸산 (226 mg, 0.502 mmol), 40% 메틸아민/메탄올 용액 (55 mg, 0.71 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (85 mg, 0.56 mmol)에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (125 mg, 0.652 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층은 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(187 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
참조예 105
1,1-디메틸에틸 [3-옥소-3-[[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]프로필]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 내 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 (701 mg, 2.00 mmol), 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피온 산 (417 mg, 2.20 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (337 mg, 2.20 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드히드로클로라이드 (499 mg, 2.60 mmol)용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 수율 96%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 106
3-아미노-N-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]프로판아미드
에탄올 (5 ml) 내 1,1-디메틸에틸 [3-옥소-3-[[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]아미노]프로필]카바메이트 (930 mg, 1.84 mmol)용액에 진한 염산(0.50 ml)/에탄올 용액(1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화 시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층은 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨-염기성 실리카 겔 (에틸 아세테이트로 용출하고, 클로로포름/메탄올 5:1)로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(280 mg, 수율 36%)을 수득하였다.
참조예 107
3-(아세틸아미노)-N-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]프로판아미드
테트라히드로푸란 (3 ml) 내 3-아미노-N-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]프로판아미드 (191 mg, 0.453 mmol) 및 트리에틸아민 (82 ml, 0.59 mmol) 용액에 얼음-냉각 하에서 아세틸 클로라이드 (38 ml, 0.54 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(188 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
참조예 108
N-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드 (208 mg, 0.500 mmol), N-아세틸에틸렌디아민 (61 mg, 0.60 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (92 mg, 0.60 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.5 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드히드로클로라이드 (125 mg, 0.652 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (169 mg, 수율 73%) 을 수득하였다.
참조예 109
3-(아세틸아미노)-N-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 (351 mg, 1.00 mmol), 3-(아세트아미도)벤조산 (198 mg, 1.11 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (169 mg, 1.10 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (250 mg, 1.30 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨-염기성 실리카 겔 (에틸 아세테이트로 용출에 이어, 에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1, 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 로 정제하여 표제 화합물(505 mg, 수율 99%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 110
3-(아세틸아미노)-N-[3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중의 3-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아민 디히드로클로라이드 (438 mg, 1.00 mmol), 3-(아세트아미도)벤조산 (198 mg, 1.11 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (169 mg, 1.10 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.51 ml, 3.7 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(250 mg, 1.30 mmol) 를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물과 물 및 탄산수소나트륨 포화용액을 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨-염기성 실리카 겔 (에틸 아세테이트로 용출)로 건조 시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(331 mg, 수율 63%)을 수득하였다.
참조예 111
메틸 [3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 내 3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페놀 (479 mg, 1.36 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(0.15 ml, 1.6 mmol)용액에 탄산칼륨 (245 mg, 1.77 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 표제 화합물(550 mg, 수율 95%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 112
[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세트산
메탄올 (3 ml) 내 메틸 [3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세테이트 (545 mg, 1.29 mmol) 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액 (0.64 ml, 3.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음-냉각 하에서 1M 염산 (3.2 ml, 3.2 mmol) 과 혼합하고, 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.52 g, 수율 98%)을 수득하였다.
무정형.
참조예 113
N-메틸-2-[3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 내 [3-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세트산 (544 mg, 1.33 mmol), 40% 메틸아민/메탄올 용액 (0.23 g, 3.0 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (244 mg, 1.46 mmol) 용액에1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (331 mg, 1.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 44 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 2회 세척한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 정제하여 표제 화합물(412 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
참조예 114
메틸 2-브로모-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 2-브로모-4-시아노벤조에이트를 가지고, 참조예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 37%.
무정형.
참조예 115
메틸 2-브로모-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
2,3-디히드로-7-메톡시-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 및 메틸 2-브로모-4-시아노벤조에이트로부터, 참조예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율 31%.
무정형.
참조예 116
메틸 4-(아미노카르보닐)-2-니트로벤조에이트
1-메틸-2-피롤리돈 (150 ml) 중의 메틸 2-니트로테레프탈레이트 (50 g) 의 용액을 10℃ 로 냉각시킨 후, 이것에 티오닐 클로라이드 (39.6 g) 를 10℃ 에서 적가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하여 산 클로라이드 용액을 제조하였다. 이와 별도로, 25% 암모니아수 (350 ml) 및 톨루엔 (250 ml) 의 혼합 용액을 -10℃까지 냉각시켰다. 여기에, 앞서 얻은 산 클로라이드용액을 10℃에서 적가하였다. -10℃ 로 유지하면서 산 클로라이드용액을 1-메틸-2-피롤리돈 (50 ml) 으로 잘 세척하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 30 분간 교반한 후, 온도를 0℃까지 상승시켰다. 그다음, 여기에 물 (250 ml) 을 0 내지 10℃ 사이에서 적가하였다. 이 혼합물을 0 내지 10℃ 사이에서 2시간 동안 교반하고, 침전된 결정을 여과하여 취한 후, 물 (500 ml) 로 세척하여 표제 화합물 (45.16 g, 수율 91%) 을 수득하였다.
참조예 117
메틸 4-(아미노카르보닐)-2-(에틸아미노)벤조에이트
테트라히드로푸란 (200 ml) 내 메틸 4-(아미노카르보닐)-2-니트로벤조에이트 메틸 (20 g) , 메탄올 (200 ml) 및 아세트산 (100 ml) 용액에 90% 아세트알데히드 (13.1 g)를 첨가하였다. 그다음, 여기에 5% 팔라듐 카본(히드레이트, 2 g)을 첨가하였다. 반응을 45 내지 55℃, 수소압력 0.8 MPa 하에서 1시간 동안 수행하였다. 반응용액의 온도를 45에서 55℃ 사이로 유지하며, 촉매를 여과하였다. 결정을 테트라히드로푸란/메탄올 = 1/1 (100 ml)로 세척하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 200ml의 부피가 될 때까지 농축하였다. 여기에 20 내지 30℃ 사이에서 물(200 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 20 내지 30℃ 사이에서 30분간 교반하고, 냉각시킨 후, 0 내지 10℃ 사이에서 30분간 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 취한 후, 물(200 ml)로 세척하여 표제 화합물(18.58 g, 수율 94%)을 수득하였다.
참조예 118
메틸 4-시아노-2-(에틸아미노)벤조에이트
메틸 4-(아미노카르보닐)-2-(에틸아미노)벤조에이트 (71.82 g)를 피리딘 (718 ml)에 용해시켰다. 여기에 온도를 20 내지 30℃로 유지하며 포스포러스 옥시클로라이드(54.5 g) 를 적가하였다. 이 혼합물을 20 내지 30℃ 사이에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 내지 10℃ 정도까지 냉각시키고, 여기에 0 내지 10℃까지 냉각시킨 물(1436 ml)을 0 내지 10℃ 를 유지하며 적가하였다. 이 혼합물을 0 내지 10℃ 사이에서 두시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여 취한 후, 물(719 ml)로 세척하여 표제 화합물(61.5 g, 수율 93%)을 수득하였다.
참조예 119
메틸 4-시아노-2-피롤리디닐벤젠아세테이트
메탄올 (3 ml) 내 메틸 2-아미노-4-시아노벤젠아세테이트 (478 mg, 2.51 mmol), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (468 mg, 3.54 mmol) 및 황산 (2.8 ml)의 혼합 용액 및 테트라히드로푸란 (7 ml) 에 나트륨 보로히드리드(485 mg, 12.8 mmol)를 분량씩 첨가하였다. 본 반응 혼합 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 본 반응 혼합 용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 본 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조 시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (279 mg, 수율 45%) 을 수득하였다.
실시예 1
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
톨루엔 (40 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (11.3 g, 42.9 mmol) 및 메틸 2-아미노-4-시아노벤조에이트(6.30 g, 35.8 mmol) 및 아세트산 (25 ml)에 얼음-냉각 하에서 진한 황산 (5.92 ml, 111 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄올 (18 ml)을 적가하고, 이 혼합물을 65℃에서 30분간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 1M 염산으로 3회 추출하고, 혼합된 수성층은 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 결정은 제거하였다. 모액을 감압 하에서 농축한 후, 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 5:1 이어서 3:1)로 정제하여 표제 화합물(7.33 g, 수율 49%)을 수득하였다.
무정형.
실시예 2
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로벤조에이트 히드로클로라이드
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (7.33 g, 17.3 mmol) 를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (8.7 ml) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물은 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물(7.16 g, 수율 90%)을 수득하였다.
실시예 3
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트
트리에틸아민 (2.01 ml, 14.4 mmol) 및 트리플루오르아세트 무수물(1.94 ml, 13.8 mmol)을 얼음냉각하에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (5.54 g, 13.1 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하고, 표제 화합물 (4.14 g, 수율 61%) 을 수득하였다. 모액을 감압 하에서 농축하고, 다시 디이소프로필에테르로부터 결정화하고, 표제 화합물 (590 mg, 수율 8.7%) 을 수득하였다. 추가적으로, 모액을 감압하에서 농축하고, 헥산으로부터 결정화하고 표제 화합물 (1.08 g, 수율 16%) 을 수득하였다.
실시예 4
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트 히드로클로라이드
칼륨 tert-부톡시드 (25 mg, 0.221 mmol) 및 벤질브로마이드 (0.026 ml, 0.221 mmol)를 얼음냉각하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트 (104 mg, 0.201 mmol)용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 5:1, 이어서 3:1)로 정제하고, 유리 염기로서의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 4 M 염산/에틸아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 표제 화합물을 수득하였다. (73 mg, 수율 56%).
실시예 5
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조에이트
탄산칼륨 (504 mg, 3.65 mmol)을 메탄올 (6 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트 (1.11 g, 1.82 mmol)용액에 첨가하고, 혼합물을 65℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 10:1, 이어서 5:1) 로 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다. (697 mg, 수율 75%).
무정형.
실시예 6
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산
5M의 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 메탄올 (5 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조에이트 (586 mg, 1.14 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하고 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물은 5M의 염산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 1:2, 이어서 에틸아세테이트)로 정제하고, 에틸아세테이트-디에틸에테르-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하고, 표제 화합물을 수득하였다 (159 mg, 수율 28%).
실시예 7
에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조에이트
티오닐 클로라이드 (0.095 ml, 1.30 mmol)를 얼음냉각하에서 에탄올 (2 ml) 에 적가하고, 혼합물을 10분동안 같은 온도에서 교반하였다. 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산 (180 mg, 0.361 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 36시간 동안 교반하였다. 냉각후, 에탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 1M의 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하고, 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 10:1) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하고, 표제 화합물 (84 mg, 수율 44%) 을 수득하였다.
실시예 8
에틸 2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
트리에틸아민 (0.18 ml, 1.27 mmol) 및 아세틸클로라이드 (0.091 ml, 1.27 mmol) 를 얼음냉각하에서 테트라히드로푸란 (6 ml) 안의 에틸 4-(6-에톡시-3,3,8,8-테트라메틸-3,4,8,9-테트라히드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조에이트 (610 mg, 1.16 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 60℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각후, 나트륨 수소화물 (오일에 66% 분산) (46 mg, 1.27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.091 ml, 1.27 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 5:1, 이어서 3:1) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하고, 표제 화합물을 수득하였다 (283 mg, 수율 43%).
실시예 9
2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
5 M 나트륨 히드록시드수용액 (1 ml) 을 메탄올 (3 ml) 중의 에틸 2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (369 mg, 0.649 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 5M의 염산으로 중화하였다. 침전된 결정을 여과에 의해서 수득하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 표제 화합물을 수득하였다 (183 mg, 수율 52%). 여과액을 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란을 잔류 물(water)에 첨가하였다. 수성층이 분리되고, 테트라히드로푸란-에틸아세테이트로 3번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (148 mg, 수율 42%).
실시예 10
7-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메틸-1-(페닐메틸)-4(1H)-퀴나졸리논
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (86 mg, 0.450 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 (221 mg, 0.409 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸·암모늄염 (68 mg, 0.450 mmol) 및 트리에틸아민 (0.063 ml, 0.450 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 1:2 , 이어서 에틸아세테이트)로 정제하고, 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (132 mg, 수율 62%).
실시예 11
메틸 2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
트리에틸아민 (0.88 ml, 6.30 mmol) 및 벤조일클로라이드 (0.25 ml, 2.17 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (978 mg, 2.13 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (593 mg, 수율 53%).
실시예 12
2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
5 M 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 을 메탄올 (5 ml) 중의 메틸 2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (574 mg, 1.09 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 잔류물을 5 M 염산으로 pH 5.5로 조정하고, 메탄올을 감압하에서 증류제거하였다. 생성된 결정을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (517 mg, 수율 93%).
실시예 13
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(4-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트
4-(디메틸아미노)피리딘 (1.05 g, 8.60 mmol) 및 이소니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드 (614 mg, 3.45 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (854 mg, 1.86 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나아가 이소니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드 (153 mg, 0.86 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (630 mg, 수율 64%).
실시예 14
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(4-피리디닐카르보닐)아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(4-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 9의 방법과 유사한 방법에 의하여 수득하였다. 수율 45%.
실시예 15
메틸 2-[[3-(아세틸아미노)벤조일]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
티오닐 클로라이드 (0.33 ml, 4.52 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 톨루엔 (2 ml) 중의 3-(아세트아미도)벤조산 (486 mg, 2.71 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 에 용해하였다. 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.12 g, 2.44 mmol) 및 트리에틸아민 (1.25 ml, 9.00 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.47 ml, 3.39 mmol), 3-(아세트아미도)벤조산 (607 mg, 3.39 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.49 ml, 6.78 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)으로 상술한 바와 동일한 방법에 의해 제조한 산 클로라이드를 수득한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 3:1 이어서 1:1)로 정제하고, 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (326 mg, 수율 23%).
실시예 16
2-[[3-(아세틸아미노)벤조일]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
5 M 수산화나트륨 수용액 (0.16 ml, 0.80 mmol)을 메탄올 (1 ml) 중의 메틸 2-[[3-(아세틸아미노)벤조일]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (175 mg, 0.300 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분동안 환류하에서 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 물로 희석하였다. 1 M 염산 (0.80 ml, 0.80 mmol) 을 이에 적가하고, 침전 결정체를 여과로 수득하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (159 mg, 수율 93%).
실시예 17
메틸 2-(아세틸아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
트리에틸아민 (1.18 ml, 8.47 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.19 ml, 2.66 mmol)을 얼음냉각하에서 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.20 g, 2.61 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각후, 트리에틸아민 (0.91 ml, 6.53 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.47 ml, 6.53 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 3:1 이어서 1:1)로 정제하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (264 mg, 수율 22%).
실시예 18
2-(아세틸아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-(아세틸아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법에 의하여 수득하였다. 수율 89%.
실시예 19
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]벤조에이트
메탄술포닐 클로라이드 (0.24 ml, 3.06 mmol)를 피리딘 (4 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.01 g, 2.20 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5:1)로 정제하고, 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (445 mg, 수율 40%).
실시예 20
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(메틸술포닐)아미노]벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법에 의하여 수득하였다. 수율 93%.
실시예 21
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트
4-(디메틸아미노)피리딘 (1.10 g, 9.02 mmol) 및 피콜린산 클로라이드 히드로클로라이드 (730 mg, 4.10 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (813 mg, 1.77 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트-테트라히드로푸란 혼합용액으로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 결정을 디이소프로필 에테르-헥산으로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (738 mg, 수율 79%).
실시예 22
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조산 히드로클로라이드
5 M 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 메탄올 (4 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트 (444 mg, 0.842 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 5 M 염산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 이에 4 M 히드로겐클로라이드/에틸아세테이트 (0.64 ml) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (432 mg, 수율 93%).
실시예 23
N-[2-(아미노카르보닐)-5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-피리딘카르복사미드
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (103 mg, 0.539 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조산 히드로클로라이드 (228 mg, 0.415 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸·암모늄염 (70 mg, 0.539 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 ml, 1.04 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 1:2 이어서 에틸아세테이트)로 정제하고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (141 mg, 수율 66%).
실시예 24
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트
니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드로, 표제 화합물을 실시예 13의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 67%.
실시예 25
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 90%.
실시예 26
메틸 2-[(2-클로로-4-피리디닐카르보닐)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
티오닐 클로라이드 (0.38 ml, 5.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1방울)을 톨루엔 (2 ml) 중의 2-클로로이소니코틴산 (678 mg, 4.30 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해하였다. 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (852 mg, 1.86 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.16 g, 9.46 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 5:1) 로 정제하고, 수득 결정체를 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (694 mg, 수율 66%).
실시예 27
2-[(2-클로로-4-피리디닐카르보닐)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드
5 M 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 메탄올 (4 ml) 중의 메틸 2-[(2-클로로-4-피리디닐카르보닐)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (466 mg, 0.829 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고 50℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 5 M 염산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 상기물을 에틸아세테이트에 용해하고, 4 M 히드로겐 클로라이드/에틸아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화하여 혼합물을 수득하였다. 티오닐 클로라이드 (0.078 ml, 1.06 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 톨루엔 (1 ml) 중의 2-클로로이소니코틴산 (152 mg, 0.966 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해하였다. 사전에 수득한 결정체 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (177 mg, 1.45 mmol)을 얼음냉각하에서 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔층을 통과시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (1 ml)에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 혼합하고, 5 M 염산으로 중화하고, 감압하에서 농축하였다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 취득하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 상기 과정을 2번에 걸쳐 반복하고, 잔류물을 에탄올-에틸아세테이트로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (142 mg, 수율 29%).
실시예 28
메틸 2-[(2,6-디클로로-4-피리디닐카르보닐)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
2,6-디클로로-4-피리딘 카르복실산으로, 표제 화합물을 실시예 26의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 46%.
실시예 29
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]벤조에이트
티오닐 클로라이드 (0.41 ml, 5.67 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 톨루엔 (3 ml) 중의 2-퀴놀린카르복실산 (656 mg, 3.79 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분동안 교반하였다. 냉각후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml)에 용해시켰다. 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (800 mg, 1.89 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (924 mg, 7.56 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 3:1 이어서 2:1)로 정제하고, 수득한 결정체를 헥산으로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (831 mg, 수율 76%).
실시예 30
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]벤조산
5 M 수산화나트륨 수용액 (0.39 ml) 을 메탄올 (4 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]벤조에이트 (563 mg, 0.975 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하고 55℃ 에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 물 및 아세톤으로 혼합하고, 5 M 염산으로 중화하였다. 침전된 결정을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (481 mg, 수율 88%).
실시예 31
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐아미노)벤조에이트
브로모벤젠 (0.21 ml, 1.97 mmol), 탄산세슘 (2.15 g, 6.60 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (11 mg, 0.0495 mmol) 및 2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸 (46 mg, 0.0743 mmol) 을 크실렌 (4 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (815 mg, 1.78 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 마그네슘술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 10:1 이어서 5:1) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (369 mg, 수율 42%).
실시예 32
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐아미노)벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐아미노)벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 87%.
실시예 33
메틸 [4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페놀 (0.500 g, 1.37 mmol) 의 용액을 얼음냉각하고, 나트륨 수소화물(66% 오일중 분산) (59.7 mg, 1.64 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (0.155 ml, 1.64 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 80℃ 에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 상온까지 냉각하고, 물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 1:1 이어서 1:2)로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.570 g, 수율 55%).
실시예 34
[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세트산 히드로클로라이드
메틸 [4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페녹시]아세테이트로부터, 표제 화합물을 실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 유리 염기 형태로 수득하였다. 수득물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 4 M 히드로겐 클로라이드/에틸아세테이트 용액을 이에 추가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하고 표제 화합물을 수득하였다. 수율 88%.
무정형.
실시예 35
메틸 2-[[[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
트리에틸아민 (1.25 ml, 8.95 mmol) 및 에틸 이소시아나토아세테이트 (0.57 ml, 5.11 mmol)를 얼음냉각하에서 테트라히드로푸란 (16 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (2.11 g, 4.60 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 에틸 이소시아나토아세테이트 (0.42 ml, 3.84 mmol)를 추가적으로 3번에 나눠 첨가하고, 환류하에서 15시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 물과 혼합하고, 에틸아세테이트-테트라히드로푸란 혼합용액으로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (393 mg, 수율 85%).
실시예 36
메틸 2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
5 M 염산 (5 ml) 중의 메틸 2-[[[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (1.94 g, 3.52 mmol) 용액을 80℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 용액을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 진한 황산 (0.56 ml, 10.6 mmol) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 3:1 이어서 1:1)로 정제하고, 디에틸 에테르로 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (812 mg, 수율 46%).
실시예 37
2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드
1 M 수산화나트륨 수용액 (1.16 ml)을 메탄올 (2 ml) 중의 메틸 2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (279 mg, 0.552 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5 M 염산으로 산성화하고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 에탄올 및 아세톤으로 혼합하고, 불용성 물질을 여과로 취득하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 상기 과정을 2번에 걸쳐 반복하여, 표제 화합물을 수득하였다 (271 mg, 수율 93%).
무정형.
실시예 38
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)벤조에이트
메틸 2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 및 요오도메탄으로부터, 표제 화합물을 실시예 33의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 86%.
실시예 39
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 77%.
실시예 40
메틸 2-[[(디메틸아미노)카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
트리에틸아민 (0.14 ml, 1.03 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로카르보네이트 (598 mg, 2.97 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ml) 중의 메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (869 mg, 2.06 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2 M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액 (2.6 ml, 5.15 mmol) 을 얼음냉각하에서 이에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 그리고 염화나트륨 포화수용액 으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 1:1)로 정제하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (281 mg, 수율 28%). 모액을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 1:1)로 정제하고, 디에틸 에테르-헥산으로 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (257 mg, 수율 25%).
실시예 41
2-[[(디메틸아미노)카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-[[(디메틸아미노)카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 60%.
실시예 42
메틸 2-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
아닐린으로, 표제 화합물을 실시예 40의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 69%.
실시예 43
7-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-3-페닐-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
메틸 2-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 58%.
실시예 44
메틸 2-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸](트리플루오로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
tert-부틸 브로모아세테이트로부터, 표제 화합물을 실시예 4의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 43%.
실시예 45
N-[5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(메톡시카르보닐)페닐]글리신
탄산칼륨 (835 mg, 6.04 mmol)을 메탄올 (15 ml) 중의 메틸 2-[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸](트리플루오로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (1.91 g, 3.02 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 물과 혼합하고, 1 M 염산으로 pH 5로 조정하고, 에틸아세테이트로 3번에 걸쳐 추출하였다. 추출물을 감압하에서 농축하고, 수득한 결정체를 디이소프로필 에테르로 세척하고 표제 화합물을 수득하였다 (1.04 g, 수율 72%).
실시예 46
메틸 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
N-[5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(메톡시카르보닐)페닐]글리신으로부터, 표제 화합물을 실시예 10의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 78%.
실시예 47
2-[(카르복시메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
N-[5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(메톡시카르보닐)페닐]글리신으로부터, 표제 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 68%.
실시예 48
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[에틸(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트
칼륨 tert-부톡시드 (724 mg, 6.45 mmol) 및 요오도에탄 (0.52 ml, 6.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트 (3.04 g, 5.86 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.094 ml, 1.17 mmol) 을 추가적으로 이에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 5:1 이어서 3:1)로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (1.76 g, 수율 55%).
무정형.
실시예 49
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조에이트
(방법 1)
탄산칼륨 (645 mg, 4.67 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[에틸(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트 (1.70 g, 3.11 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 10:1)로 정제하고, 펜탄으로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (528 mg, 38%).
(방법 2)
현탁액을 교반하면서, 트리플루오로메탄술폰산 (43.4 ml)을 상온에서 메틸아세테이트 (50 ml) 중의 메틸 4-시아노-2-(에틸아미노)벤조에이트 (10 g) 현탁액에 적가하였다. 그다음 내부 온도를 60 내지 65℃로 유지하면서 메틸아세테이트 (260 ml) 중의 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올(25.89 g) 용액을 이에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응용액을 감압하에서 농축하였다. 디이소프로필 에테르 (10 ml) 및 얼음물 (50 ml)을 잔류물에 첨가하고, 얼음냉각하면서 25% 암모니아 물 (50 ml)을 첨가하였다. 층이 분리되고, 수성층을 디이소프로필 에테르 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 물로 2번에 걸쳐 세척하였다. 유기층을 농축하고, 에틸아세테이트 (30 ml)를 첨가하면서 재농축하였다. 에틸아세테이트 (30 ml)를 상기 농축 잔류물에 첨가하고, 4M 히드로겐클로라이드-에틸아세테이트 용액 (12.3 ml)을 적가하였다. 헵탄 (15 ml)을 이에 첨가하고 혼합물을 얼음으로 냉각하였다. 혼합물을 10℃ 이하에서 2시간 동안 교반하면서 혼합하고, 결정체를 여과에 의하여 취득하고 표제 화합물을 히드로클로라이드로 수득하였다 (15.3 g, 수율 64%).
실시예 50
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조산
(방법 1)
실시예 49의 방법 1에서, 에틸아세테이트로 추출한 수성층을 5 M 염산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 3번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 표제 화합물을 수득하였다 (327 mg, 24%).
(방법 2)
진한 황산 (1.25 ml, 23.5 mmol)을 얼음냉각하에서 톨루엔(10 ml) 및 아세트산(6 ml) 중의 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (2.98 g, 11.3 mmol) 및 메틸 4-시아노-2-(에틸아미노)벤조에이트 (1.92 g, 9.40 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진한 황산 (0.25 ml, 4.7 mmol)을 추가적으로 이에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (4.25 ml)을 이에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 얼음물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 유기층을 2 M 염산으로 2번에 걸쳐 추출하고, 조합한 수성층을 탄산수소나트륨으로 pH 4.5로 조정하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출한다. 조합한 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 침전결정체를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 50:1 이어서 10:1)로 정제하고, 펜탄으로부터 결정화하고 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조에이트를 수득하였다 (1.54 g, 수율 36%).
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조에이트 (1.54 g, 3.42 mmol) 를 메탄올 (7 ml) 에 현탁하고 5 M 수산화나트륨 수용액 (1.71 ml) 을 이에 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하고 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 메탄올을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 디이소프로필 에테르 및 에틸아세테이트로 세척하였다. 수성층을 5 M 염산으로 중화하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.30 g, 수율 87%).
(방법 3)
5 M 수산화나트륨 수용액 (2.87 ml)을 메탄올 (4 ml) 중의 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조에이트 히드로클로라이드 (2 g) 용액에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 내부온도 45 내지 55℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올을 증류제거하고, 잔류물을 6 M 염산으로 pH를 약 8로 조정하였다. 에틸아세테이트 (8 ml)를 이에 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 6 M 염산으로 pH 6.1로 조정하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 10℃ 이하에서 2시간 동안 교반하면서 혼합하였다. 침전결정체를 여과에 의하여 취득하고, 물 (6 ml)및 냉각 에틸아세테이트 (6 ml)로 세척하고 이 순서로 표제 화합물을 취득하였다 (1.58 g, 수율 88%).
실시예 51
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[에틸(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조에이트 및 피콜린산 클로라이드 히드로클로라이드로, 표제 화합물을 실시예 13의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 37%.
실시예 52
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[에틸(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[에틸(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 60%.
실시예 53
메틸 2-(아세틸에틸아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조에이트로부터, 실시예 17의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 상기 수득물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 4 M 히드로겐클로라이드/에틸아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 88%.
실시예 54
2-(아세틸에틸아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-(아세틸에틸아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트로부터, 표제 화합물을 실시예 12의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 수율 71%.
실시예 55
2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오르아세틸)아미노]벤조에이트로부터, 실시예 9의 방법과 유사한 방법으로 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 수득물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 4 M 히드로겐클로라이드/에틸아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 53%.
무정형.
실시예 56
2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드
메틸아민 히드로클로라이드 (145 mg, 2.15 mmol), 디에틸 시아노포스포네이트(0.24 ml, 1.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.90 ml, 6.48 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (5 ml) 중의 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드 (691 mg, 1.55 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응혼합물을 물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 2번에 걸쳐 추출하였다. 조합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 1:1 이어서 1:2)로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다 (254 mg, 수율 39%).
무정형.
실시예 57
2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드
테트라히드로푸란 (1 ml) 내 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (122 mg, 0.289 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.044 ml, 0.318 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (0.037 ml, 0.318 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 화합(化合)하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 1:1 이후 1:2)로 정제하였고, 수득한 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제조하였다 (77 mg, 51% 수율).
실시예 58
N-[5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-2-피리딘카르복사미드
2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드 및 피콜린산 클로라이드 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 64% 수율.
실시예 59
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸-2-[(1-메틸에틸리덴)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드
2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (352 mg, 0.835 mmol)를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세톤과 조합, 가열, 및 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다 (378 mg, 91% 수율).
무정형.
실시예 60
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르
글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 56과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 59% 수율.
실시예 61
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(4-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르 및 이소니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 74% 수율.
실시예 62
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르 및 피콜린산 클로라이드 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 80% 수율.
실시예 63
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르로부터, 실시예 12과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 82% 수율.
실시예 64
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르 및 니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 78% 수율.
실시예 65
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르를 가지고, 실시예 12와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 49% 수율.
실시예 66
N-[2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르를 가지고, 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 80% 수율.
실시예 67
N-[2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신
N-[2-(벤조일아미노)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르를 가지고, 실시예 12와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 91% 수율.
실시예 68
N-[2-[[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르 및 4-(아세타미도)벤조산를 가지고, 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 43% 수율.
실시예 69
8-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온
사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 56과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 76% 수율.
실시예 70
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 내 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산 (810 mg, 1.62 mmol), 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (249 mg, 1.79 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (274 mg, 1.79 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (404 mg, 2.11 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 조합하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였고, 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다. (713 mg, 75% 수율).
실시예 71
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]글리신
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]글리신 에틸 에스테르로부터, 실시예 9와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 85% 수율.
실시예 72
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 내 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산 (301 mg, 0.604 mmol), 글리신아미드 히드로클로라이드 (73 mg, 0.664 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (102 mg, 0.664 mmol) 및 트리에틸아민 (0.093 ml, 0.664 mmol)의 용액에 빙냉하 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (151 mg, 0.785 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합액으로 세번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 이후 에틸 아세테이트/메탄올 50:1)로 정제하여 표제화합물을 유리 염기로서 제조하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다. (237 mg, 66% 수율).
무정형.
실시예 73
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤즈아미드
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산으로부터, 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 74% 수율.
실시예 74
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조니트릴
클로로포름 (20 ml) 내 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤즈아미드 (2.97 g, 5.96 mmol)의 용액에 옥시염화인 (2.78 ml, 29.8 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 생성된 결정을 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 제조하였다 (2.57 g, 90% 수율).
실시예 75
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르
에틸 2-아미노이소부티레이트 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 72와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 32% 수율.
실시예 76
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 75에서 동시에 수득된 표제 화합물의 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다. 11% 수율.
무정형.
실시예 77
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]-2-메틸알라닌
메탄올 (2 ml) 내 N-[[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르 (299 mg, 0.573 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 5 M 수용액 (0.5 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 증류하여 제거하고, 잔류물을 물과 조합한 후, 5 M 염산으로 중화하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 조합하고, 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (73 mg, 26% 수율).
실시예 78
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르
N-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르 및 피콜린산 클로라이드 히드로클로라이드를 가지고, 실시예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 71% 수율.
실시예 79
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]-2-메틸알라닌 히드로클로라이드
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르를 가지고, 실시예 12와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 49% 수율.
실시예 80
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]-2-메틸알라닌 히드로클로라이드
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조일]-2-메틸알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드로부터, 실시예 9과 유사한 방법으로 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다.
73% 수율.
무정형.
실시예 81
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-히드록시벤조에이트 히드로클로라이드
메틸 4-시아노-2-히드록시벤조에이트 메틸로부터, 실시예 2 와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 38% 수율.
실시예 82
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메톡시)벤조에이트 히드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-히드록시벤조에이트 히드로클로라이드 (614 mg, 1.33 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (313 mg, 2.79 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.17 ml, 1.47 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 및 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (149 mg, 1.33 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.16 ml, 1.33 mmol) 를 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 조합하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 수산화나트륨의 0.5 M 수용액, 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1 이후 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 제조하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (271 mg, 37% 수율).
실시예 83
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메톡시)벤조산 히드로클로라이드
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메톡시)벤조에이트 히드로클로라이드로부터, 실시예 9과 유사한 방법으로 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다. 85% 수율.
무정형.
실시예 84
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메톡시페닐]-2-프로페노에이트
(방법 1)
톨루엔 (3.5 ml) 및 아세트산 (2 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (799 mg, 3.02 mmol) 및 메틸 (E)-3-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-프로페노에이트 (547 mg, 2.52 mmol) 의 용액에 진한 황산 (0.34 ml, 6.30 mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수와 화합, 디이소프로필 에테르로 세척, 탄산수소나트륨으로 중화, 및 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1 이후 5:1)로 정제하였고, 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다. (376 mg, 32% 수율).
(방법 2)
메틸 (E)-3-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-프로페노에이트 (800 mg)를 메틸 아세테이트 (8 ml)에 현탁시키고, 트리플루오로메탄황산(3.25 ml)을 이에 적가하였다. 그 다음, 메틸 아세테이트 (22 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (1.95 g)의 용액을 약 60℃에서 천천히 이에 적가하였다. 혼합물을 약 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉된 25% 암모니아수 (6 ml)를 이에 적가하였다. 톨루엔 및 물을 이에 첨가하였고 층이 분리되었다. 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 1M 염산으로 세번 추출하였다. 이 유기층을 디이소프로필 에테르와 조합하고, 그 다음 1 M 염산으로 추출하였다. 수층을 디이소프로필 에테르와 화합, 및 세척하였다. 수층을 탄산수소나트륨을 가하여 알칼리화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 크로마토그래피 (20 g)하고, 헥산/에틸 아세테이트=5/1로 용출시켜 표제 화합물을 제조하였다 (1.45 g, 85% 수율).
실시예 85
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메톡시페닐]-2-프로펜산
메탄올 (2 ml) 내 메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메톡시페닐]-2-프로페노에이트 (277 mg, 0.598 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨의 5 M 수용액 (0.5 ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 및 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 메탄올을 감압하 증류시켜 제거하고, 잔류물을 물과 조합한 후 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수층을 5 M 염산으로 pH 4.5에 맞추었고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합액으로 세번 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축, 및 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (240 mg, 89% 수율).
실시예 86
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-히드록시페닐]-2-프로페노에이트
메틸 (E)-3-[4-시아노-2-(페닐메톡시)페닐]-2-프로페노에이트로부터, 실시예 84와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 22% 수율.
실시예 87
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메톡시)페닐]-2-프로페노에이트 히드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 내 메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-히드록시 페닐]-2-프로페노에이트 (283 mg, 0.630 mmol)의 용액에 탄산칼륨(96 mg, 0.692 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.082 ml, 0.692 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20:1 이후 7:1)로 정제하여, 표제 화합물을 유리 염기로서 제조하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다 (224 mg, 62% 수율).
실시예 88
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메톡시)페닐]-2-프로펜산
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메톡시)페닐]-2-프로페노에이트로부터, 실시예 9와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 63% 수율.
실시예 89
5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
28% 나트륨 메톡사이드/메탄올 (8 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml) 내 4-브로모무수프탈산 (854 mg, 1.72 mmol) 용액의 현탁액을 10 분동안 환류 하 가열하였다. 냉각 후, 침전된 2-메틸 4-브로모-1,2-벤젠디카르복실레이트 1-나트륨 염 및 1-메틸 4-브로모-1,2-벤젠디카르복실레이트 2-나트륨 염의 1:1 혼합물을 여과에 의해 수득하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 냉수와 조합한 후, 2 M 염산로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축, 및 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하여 4-브로모-1,2-벤젠디카르복시산 1-메틸 에스테르 및 4-브로모-1,2-벤젠디카르복시산 2-메틸 에스테르의 1:1 혼합물을 제조하였다 (1.16 g, 20% 수율). 그외에, 모액을 농축하여 동일한 혼합물을 유성물질로서 제조하였다 (1.63 g, 29% 수율). 나트륨 염의 혼합물을 물에 용해시키고, 2 M 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하여 4-브로모-1,2-벤젠디카르복시산 1-메틸 에스테르 및 4-브로모-1,2-벤젠디카르복시산 2-메틸 에스테르의 1:1 혼합물을 제조하였다 (1.41 g, 25% 수율). 톨루엔 (1.6 ml) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (0.4 ml) 내 브로모 형태의 결과 혼합물(210 mg, 0.811 mmol), 아연 시안산 (52 mg, 0.446 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0) (19 mg, 0.0162 mmol)의 현탁액을 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 조합하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (1.5 ml) 및 아세트산 (1 ml)에 용해시켰다. 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (214 mg, 0.811 mmol) 및 진한 황산 (0.11 ml, 2.03 mmol) 을 이에 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수와 화합, 디이소프로필 에테르로 세척, 탄산수소나트륨으로 중화, 및 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하여 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1,2-벤젠디카르복시산 1-메틸 에스테르 및 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1,2-벤젠디카르복시산 2-메틸 에스테르의 1:1 혼합물을 포함하는 조생성물 (130 mg)를 제조하였다. 미정제의 이 생성물 (120 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시켰다. 벤질아민 (43 mg, 0.399 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (65 mg, 0.426 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg, 0.478 mmol)를 이에 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 조합한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래하여 표제 화합물을 제조하였다 (26 mg, 1.8% 수율).
실시예 90
5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
톨루엔 (40 ml) 및 아세트산 (25 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (17.4 g, 65.9 mmol) 및 2,3-디히드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (6.30 g, 35.8 mmol)의 용액에 빙냉하 진한 황산 (9.46 ml, 55.0 mmol)을 가하고 , 이 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 에탄올을 이에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수와 화합, 디이소프로필 에테르로 세척, 탄산수소나트륨으로 중화, 및 에틸 아세테이트로 세번 추출하였다. 조합된 유기층을 1 M 염산으로 세번 추출하였다. 화합된 수층을 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수득 및 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하였고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 3:1 이후 2:1)로 정제하고, 수득된 결정을 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 제조하였다 (3.60 g, 16% 수율).
실시예 91
디에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1,2-벤젠디카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 90에서 표제 화합물의 세척된 용액을 감압하 농축하고, 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 제조하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가하였다. 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물의 염화수소를 제조하였다 (227 mg, 0.78% 수율).
실시예 92
5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 요오도메탄으로부터, 실시예 82와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 71% 수율.
실시예 93
메틸 [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세테이트
톨루엔 (24 ml) 및 아세트산 (14 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (6.80 g, 25.7 mmol) 및 메틸 [(4-시아노페닐)메톡시]아세테이트 (4.40 g, 21.4 mmol)의 용액에 진한 황산 (2.85 ml, 111 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10.8 ml)을 이에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수와 화합, 디이소프로필 에테르로 세척, 탄산수소나트륨으로 중화, 및 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1 이후 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다 (1.18 g, 12% 수율).
무정형.
대안적 합성 방법
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 내 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠메탄올 (580 mg, 1.53 mmol)의 용액을 빙냉하고, 소듐하이드라이드 (오일 내 66% 분산) (61 mg, 1.68 mmol)를 이에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 브로모아세테이트 (0.16 ml, 1.68 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수와 조합하고, 에틸 아세테이트로 세번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1 이후 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다 (179 mg, 26% 수율).
실시예 94
메틸 [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세테이트 히드로클로라이드
메틸 [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세테이트 (179 mg, 0.396 mmol)를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트의 4 M 용액을 이에 가한 후, 혼합물을 감압하 농축하여 표제 화합물을 무정형으로서 제조하였다 (123 mg, 64% 수율).
실시예 95
[[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세트산 히드로클로라이드
메탄올 (8 ml) 내 메틸 [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시]아세테이트 (660 mg, 1.46 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 5 M 수용액 (1.5 ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하 증류하여 제거하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척된 물과 조합한 후, 5 M 염산으로 산성화하였다. 아세톤을 이에 가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세톤-디이소프로필 에테르으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (594 mg, 86% 수율).
실시예 96
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산 히드로클로라이드 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드로부터, 실시예 72와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 68% 수율.
실시예 97
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 히드로클로라이드
N-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조일]글리신 에틸 에스테르로부터, 실시예 95와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 94% 수율.
무정형.
실시예 98
메틸 5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-((E)-3-메톡시-3-옥소-1-프로페닐)벤조에이트
메틸 5-시아노-2-((E)-3-메톡시-3-옥소-1-프로페닐)벤조에이트로부터, 실시예 90과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 4% 수율.
실시예 99
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(메톡시카르보닐)페닐]-2-프로펜산
표제 화합물을 실시예 98에서 동시에 수득하였다. 14% 수율.
실시예 100
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트
아세트산 (4.4 ml)-톨루엔 (5 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (0.780 g, 2.94 mmol) 및 메틸 (E)-3-(4-시아노페닐)-2-프로페노에이트 (0.500 g, 2.67 mmol)의 용액에 진한 황산 (0.37 ml)을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 용액을, 물과 조합하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수층을 빙냉하고, 진한 암모니아수로 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.480 g, 41% 수율).
무정형.
실시예 101
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로펜산
메탄올 (5 ml) 내 메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트 용액에 수산화나트륨의 2 M 수용액 (5 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2 M 염산 (5 ml)과 조합하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수득하였다. 이것을 물 및 디이소프로필 에테르로 세척, 건조, 및 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (0.610 g, 70% 수율).
실시예 102
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메틸페닐]-2-프로페노에이트
톨루엔 (3 ml) 및 아세트산 (1.5 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (635 mg, 2.40 mmol) 및 메틸 (E)-3-(4-시아노-2-메틸페닐)-2-프로페노에이트 (403 mg, 2.00 mmol)의 현탁액에 진한 황산 (0.29 ml, 5.4 mmol)을 적가하고, 혼합물을 85℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃로 냉각하고, 이에 메탄올 (1.2 ml) 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 (1.4 g, 17 mmol)에 적가하고, 물과 조합한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 두번 세척하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다 (385 mg, 43% 수율).
무정형.
실시예 103
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메틸페닐]-2-프로펜산
메탄올 (1 ml) 내 메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메틸페닐]-2-프로페노에이트 (279 mg, 0.623 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 5 M 수용액 (0.24 ml, 1.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 및 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 (1.2 ml, 1.2 mmol)과 조합하고, 클로로포름으로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다 (257 mg, 95% 수율).
무정형.
실시예 104
에틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-메틸-2-프로페노에이트
테트라히드로푸란 (15 ml) 내 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (4.05 g, 17.0 mmol)의 용액에 소듐하이드라이드 (오일에 66% 분산) (0.62 g, 17 mmol)를 빙냉하 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-시아노벤즈알데하이드 (1.86 g, 14.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (0.81 g, 3.4 mmol), 소듐하이드라이드 (오일에 66% 분산) (0.12 g, 3.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)으로부터 동일한 방법으로 따로 준비된 용액과 조합하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 두번 세척하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 100:1 이후 5:1)로 정제하여 에틸 (E)-3-(4-시아노페닐)-2-메틸-2-프로페노에이트 (3.09 g)를 포함하는 반고체를 제조하였다.
이 생성물 (972 mg) 및 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (1.43 g, 5.41 mmol)을 톨루엔 (7 ml) 및 아세트산 (3.5 ml)에 현탁시키고, 진한 황산 (0.66 ml, 12 mmol)을 이에 적가하였다. 결과로서 생기는 혼합물을 85℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (5 ml)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 (3.12 g, 37.1 mmol)에 적가하고, 물과 조합한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 20:1 이후 5:1)로 정제하고, 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (734 mg, 35% 수율).
실시예 105
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-메틸-2-프로펜산
에탄올 (1.5 ml) 내 에틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-메틸-2-프로페노에이트 (300 mg, 0.65 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (0.26 ml, 1.3 mmol)의 5 M 수용액을 가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하 1 M 염산 (1.3 ml, 1.3 mmol)과 조합하고, 클로로포름으로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (190 mg, 67% 수율).
실시예 106
에틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-부테노에이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (793 mg, 3.00 mmol) 및 에틸 (E)-3-(4-시아노페닐)-2-부테노에이트 (538 mg, 2.50 mmol)을 톨루엔 (4 ml) 및 아세트산 (2 ml)에 현탁하고, 진한 황산 (0.37 ml, 6.9 mmol)을 이에 적가한 후, 혼합물을 85℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (3 ml)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 (1.75 g, 20.8 mmol)에 적가하고, 물과 조합한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1 이후 2:1)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다 (413 mg, 36% 수율).
무정형.
실시예 107
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-부텐산
에탄올 (1.5 ml) 내 에틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-부테노에이트 (206 mg, 0.446 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.18 ml, 0.90 mmol)의 5 M 수용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 및 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 1 M 염산 (0.90 ml, 0.90 mmol)과 화합 후, 클로로포름으로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (40 mg, 21% 수율).
실시예 108
에틸 (Z)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-부테노에이트
에틸 (Z)-3-(4-시아노페닐)-2-부테노에이트를 가지고, 실시예 106과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 29% 수율.
실시예 109
에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠프로파노에이트
에틸 아세테이트 (40 ml) 내 에틸 (E)-3-(4-시아노페닐)-2-프로페노에이트 (8.04 g, 40.0 mmol)의 용액에 10% 팔라디움/카르본 (50% 물-포함하는 생성물) (0.80 g)을 가하고, 이 혼합물을 히드로겐 분위기하 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하였고, 여과액을 감압하 농축하여 에틸 4-시아노벤젠프로파노에이트를 포함하는 유성 물질 (8.36 g)을 제조하였다.
이 물질 및 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (10.6 g, 40.1 mmol)을 톨루엔 (40 ml) 및 아세트산 (20 ml)에 용해시키고, 진한 황산 (5.9 ml, 0.11 mol)을 이에 적가하였다. 결과로서 생기는 혼합물을 85℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (20 ml)을 적가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 탄산수소나트륨 (24.5 g, 0.292 mol) 에 적가하고, 에틸 아세테이트 및 물을 이에 가하였다. 유기층을 분리되고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 황산나트륨-베이직 실리카겔 (에틸 아세테이트로 용출)을 통해 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 베이직 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 10:1 이후 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다 (3.42 g, 19% 수율).
유성물질.
실시예 110
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠프로판산
에탄올 (1 ml) 내 에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠프로파노에이트 (450 mg, 1.00 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.40 ml, 2.0 mmol)의 5 M 수용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하 1 M 염산 (2.0 ml, 2.0 mmol)과 조합하고, 클로로포름으로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척, 황산나트륨으로 건조, 여과, 및 감압하 농축하여 표제 화합물을 제조하였다 (418 mg, 99% 수율).
무정형.
실시예 111
6-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
톨루엔 (4 ml) 내 7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조푸란메탄올 (1.03 g, 3.90 mmol) 및 메틸 (2-아미노-4-시아노페녹시)아세테이트 (730 mg, 3.54 mmol)의 현탁액에, 아세트산 (2 ml) 내 진한 황산 (0.71 ml, 13 mmol)의 용액을 빙냉하 적가하고, 이 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 조합하고, 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (두번) 및 염화나트륨의 포화수용액로 세척하고, 황산나트륨-베이직 실리카겔 (에틸 아세테이트로 용출)을 통해 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (775 mg, 52% 수율).
실시예 112
6-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-4-(페닐메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 내 6-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (631 mg, 1.50 mmol)의 현탁액에 소듐하이드라이드 (오일에 66% 분산) (66 mg, 1.8 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 벤질 브로마이드 (0.23 ml, 1.9 mmol)와 조합하고, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 조합하고, 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 두번 세척하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다 (502 mg, 66% 수율).
실시예 113
나트륨 [4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]페녹시]아세테이트
에탄올 (1 ml) 내 6-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-4-(페닐메틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (409 mg, 0.801 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (160 ㎕, 0.800 mmol)의 5 M 수용액을 가하고, 혼합물을 환류 하 20 시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물에 수산화나트륨 (160 ㎕, 0.800 mmol)의 5 M 수용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하 7 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에탄올 및 디에틸 에테르와 조합하고, 결정화하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 114
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아세테이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (1067 mg, 4.04 mmol) 및 메틸 4-시아노벤젠아세테이트 (701 mg, 4.00 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 및 아세트산 (2 ml) 중 용액을 빙냉하고, 상기에 진한 황산 (0.64 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 ml) 과 혼합하며, 상기 혼합물을 60 ℃에서 45 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리시키고, 유기층은 물로 추출되었다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 2:1 내지 10:1 ) 에 적용하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (285 mg, 수율 17%) 을 수득했다.
실시예 115
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아세트산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠아세테이트 (285 mg, 0.676 mmol) 의 메탄올 (3 ml) 중 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 1 M 히드로클로라이드및 추가로 pH가 4로 될때까지 1M 히드로클로라이드로 조합하며, 클로로포름으로 추출했다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정들은 에틸 아세테이트-헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (251 mg, 수율 91%) 을 수득했다.
실시예 116
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세테이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (1462 mg, 5.52 mmol) 및 메틸 4-시아노-α,α-디메틸벤젠아세테이트 (1121 mg, 5.53 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 및 아세트산 (2 ml) 중 용액을 빙냉하며, 진한 황산 (0.80 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 (2 ml) 을 적가하고, 상기의 혼합물을 60 ℃에서 45 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물은 냉각시켜, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수화층 10% 탄산칼륨의 수용액으로 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 2:1 내지 10:1) 에 적용하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하며 표제 화합물을 수득했다 (799 mg, 수율 32%).
실시예 117
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세트산
실시예 116에서 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피d에서 메탄올/에틸아세테이트 (1:1) 로 용출시켜 수득한 분리된 분획들을 아세톤-헥산으로 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (348 mg, 수율 14%).
실시예 118
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로라이드 히드레이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세테이트 (507 mg, 1.13 mmol) 의 메탄올 (6 ml) 및 테트라히드로퓨란 (6 ml) 중 혼합된 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액 (4 ml) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 1 M 히드로클로라이드 및, 추가로 pH가 4로 될때까지 1 M 히드로클로라이드로 조합하며, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정들은 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (366 mg, 수율 66%).
실시예 119
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-N, α,α-트리메틸벤젠아세트아미드히드로클로라이드
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로라이드 히드레이트 (311 mg, 0.635 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (65 mg, 0.963 mmol) 및 1-히드록실-1H-벤조트리아졸 모노수화물 (115 mg, 0.751 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (150 mg, 0.782 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 혼합물은 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액과 조합하며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:2) 를 적용하여 히드로클로라이드를 생성했다. 상기의 히드로클로라이드를 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득했다 (290 mg, 수율 94%).
실시예 120
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세트아미드
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로라이드 히드레이트 (306 mg, 0.624 mmol) 및 1-히드록실-1H-벤조트리아졸 암모늄 염 (119 mg, 0.782 mmol) 의 아세토니트릴 (10 ml) 중 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (146 mg, 0.762 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 ml) 을 첨가했고, 상기의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 혼합물은 탄산 수소 나트륨의 포화 수소 용액과 조합하며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:3) 로 정제하였다. 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (242 mg, 수율 89%).
실시예 121
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-니트로벤젠아세테이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (1463 mg, 5.53 mmol) 및 메틸 4-시아노-2-니트로벤젠아세테이트 (1103 mg, 5.00 mmol) 의 톨루엔 (6 ml) 및 아세트산 (3 ml) 중 용액을 빙냉하며, 상기에 진한 황산 (0.8 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물 2 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 (3 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물 1 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하며, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수화층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:2) 로 정제하였다. 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (898 mg, 수율 38%).
실시예 122
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-니트로벤젠아세트산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-니트로벤젠아세테이트 (618 mg, 1.32 mmol) 의 메탄올 (6 ml) 중 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액 (3 ml) 을 첨가했고, 상기의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 1 M 히드로클로라이드 (3 ml) 과 조합되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (570 mg, 수율 95%).
실시예 123
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세테이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (992 mg, 3.75 mmol), 메틸 4-시아노-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세테이트 (1001 mg, 3.34 mmol) 의 톨루엔 (4 ml) 및 아세트산 (2 ml) 중 용액을 빙냉시키고, 상기에 진한 황산 (0.54 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물 2 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 상기의 반응 혼합물을 메탄올 (2 ml) 과 조합하며, 2 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:1) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (356 mg, 수율 19%). 무정형.
실시예 124
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세트산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세테이트 (135 mg, 0.25 mmol) 의 메탄올 (1 ml) 중 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액 (0.5 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 1 M 히드로클로라이드 (0.5 ml) 과 조합하며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (66 mg, 수율 50%).
실시예 125
6-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-원
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (2114 mg, 8.00 mmol) 및 메틸 4-시아노-2-(트리플루오로아세틸아미노)벤젠아세테이트 (2065 mg, 7.21 mmol) 의 톨루엔 (8 ml) 및 아세트산 (4 ml) 중 용액을 빙냉시키고, 상기에 진한 황산 (1.2 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 상기의 반응 혼합물을 메탄올 (5 ml) 과 조합하며, 1 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 10:1) 을 적용하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸아세테이트). 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (542 mg, 수율 19%).
실시예 126
6-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (1500 mg, 5.67 mmol) 및 6-시아노-1,3-디히드로-3,3-디메틸-2H-인돌-2-온 (955 mg, 5.13 mmol) 의 톨루엔 (5 ml) 및 아세트산 (2.5 ml) 중 용액을 빙냉시키고, 상기에 진한 황산 (0.82 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 85 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트) 로 정제하였다. 생성된 미정제 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득했다 (66 mg, 수율 3%).
실시예 127
메틸 (E)-3-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (2550 mg, 9.65 mmol) 및 메틸 3-(2-아미노-4-시아노페닐)-2-프로페노에이트 (1771 mg, 8.76 mmol) 의 톨루엔 (5 ml) 및 아세트산 (2.5 ml) 중 용액을 빙냉시키고, 상기에 진한 황산 (0.82 ml) 을 적가했다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 85 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트) 및 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4:1) 로 정제했다. 생성된 미정제 결정들은 디이소프로필 에테르로 세척되어 표제 화합물을 수득했다 (895 mg, 수율 23%).
실시예 128
7-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-퀴놀리놀
실시예 127에서 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에서 메탄올로 용출시킴으로써 수득한 분리된 분획들을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (43 mg, 수율 1%).
실시예 129
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]페닐]-2-프로페노에이트
메틸 (E)-3-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트 (711 mg, 1.59 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (596 mg, 4.88 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액에 피콜린 산 염화물 히드로클로라이드 (481 mg, 2.70 mmol) 을 첨가하며, 상기의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 수득한 혼합물은 10% 탄산칼륨의 수용액을 첨가함으로써 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:1) 로 정제되었다. 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (570 mg, 수율 65%).
실시예 130
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]페닐]-2-프로펜산
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]페닐]-2-프로페노에이트 (417 mg, 0.753 mmol) 의 메탄올 (5 ml) 중 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액(1.6 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 1 M 히드로클로라이드 (1.6 ml) 과 조합되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정들은 메탄올 중에 현탁시켜 표제 화합물을 수득했다 (362 mg, 수율 89%).
실시예 131
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]페닐]-2-프로페노에이트
인돌-2-카르복실산 (110 mg, 0.683 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (2 ml) 중 용액에 옥살릭 클로라이드 (0.07 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 을 0℃에서 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압하에 증류시키며, 잔류물은 테트라히드로퓨란 (2 ml) 에 다시 용해시키고, 메틸 (E)-3-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트 (254 mg, 0.549 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 ml) 의 테트라히드로퓨란 (3 ml) 중 용액에 첨가하였다. 상기의 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 수득된 혼합물은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정화되어 (헥산/에틸아세테이트 1:1) 표제 화합물을 수득했다 (305 mg, 수율 94%). 무정형.
실시예 132
(E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]페닐]-2-프로펜산
메틸 (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(1H-인돌-2-일카르보닐)아미노]페닐]-2-프로페노에이트 (300 mg, 0.507 mmol) 의 메탄올 (2 ml) 및 테트라히드로퓨란 (2 ml) 중 혼합된 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액 (2.5 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 1 M 히드로클로라이드 (2.5 ml) 과 조합되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 건조하며, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정들은 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득했다 (171 mg, 수율 58%).
실시예 133
에틸(E)-3-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트
에틸(E)-3-(2-아미노-4-시아노페닐)-2-프로페노에이트를 사용하여, 실시예 90 과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득했다. 수율 22%.
유성 물질.
실시예 134
에틸(E)-3-[2-[[[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트
에틸 (E)-3-[2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트로부터 실시예 35과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득했다. 수율 84%.
실시예 135
메틸 (E)-3-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트
에틸(E)-3-[2-[[[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-프로페노에이트로부터 실시예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득했다. 수율 17%.
실시예 136
디메틸 7-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-1,4-디히드로-2-옥소-3,4(2H)-퀴나졸린디아세테이트 히드로클로라이드
동시에 표제 화합물의 유리 염기를 실시예 35에서 수득했다. 이것은 에틸아세테이트에 용해시켰다. 4 M 염화 수소/에틸아세테이트 중 용액을 상기에 첨가하고, 상기의 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득했다. 수율 10%.
무정형.
실시예 137
메틸 2-[(3-클로로페닐메틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤젠산 (519 mg, 1 mmol), m-클로로벤질 브로마이드 (300 mg, 1.46 mmol), 탄산칼륨 (600 mg, 4.35 mmol) 및 요오드화 나트륨 (100 mg, 0.66 mmol) 을 50 내지 55℃ 조 온도에서 0.5 시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에서 교반했다. 상기의 반응 용액을 실온에서 냉각시키고, 상기에 티오글리콜산 (0.1 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 물/염화 나트륨의 포화 수용액 (2:1) 및 에틸아세테이트/헥산 (2:1) 으로 조합되고, 교반하면서 혼합하여, 각 층을 분리하였다. 상층은 물로 세척하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 메탄올에 다시 용해시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (638 mg, 수율 99%).
무정형.
실시예 138
메틸 2-[(3-클로로페닐)메틸아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 2-[(3-클로로페닐메틸)(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠산 (630 mg, 0.98 mmol) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 상기에 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol) 을 첨가하며, 상기의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 추가로 상기의 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 물을 첨가함으로써 용해시키고, 2 M 히드로클로라이드로 pH 4 내지 5로 조절하고, 에틸아세테이트과 조합하고, 교반하면서 혼합하여 각 층을 분리시켰다. 상층은 식염수로 세척하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 2:1, 1:1 이어서 헥산/에틸아세테이트/메탄올 3:3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (400 mg, 수율 75%).
무정형.
실시예 139
2-[(3-클로로페닐)메틸아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-[(3-클로로페닐)메틸아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (217 mg, 0.397 mmol) 을 메탄올/테트라히드로퓨란 (1:1, 5 ml) 의 혼합된 용매에 용해시키고, 상기에 수산화 리튬의 4 M 수용액 (0.4 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 감압하에 농축되고, 잔류물은 물을 첨가함으로써 용해되고, 2 M 히드로클로라이드로 pH 4 내지 5로 조절한다. 생성된 침전을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득했다 (159 mg, 수율 75%).
무정형.
실시예 140
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐메틸)(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (519 mg, 1 mmol) 을 교반하면서, 상기에 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml), 2-클로로메틸퀴이놀린 히드로클로라이드 (278 mg, 1.3 mmol) 중의 탄산칼륨 (1.38g, 10 mmol) 및 요오드화 나트륨 (300 mg, 1.99 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 티오글리콜산 (0.1 ml) 과 조합하고, 상기의 혼합물을 15 분 간 교반했다. 상기의 반응 용액은 물/염화 나트륨의 포화 수용액 (2:1) 및 에틸아세테이트/헥산 (2:1) 과 조합하고, 상기의 혼합물을 교반하면서 혼합하여 각 층을 분리시켰다. 상층은 물로 세척하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 메탄올로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득했다 (639 mg, 수율 97%).
융점: 185 내지 186 ℃
실시예 141
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐메틸)(트리플루오로아세틸)아미노]벤젠산 (550 mg, 0.863 mmol) 은 메탄올 (20 ml) 로 용해시키고, 상기에 탄산칼륨 (480 mg, 3.48 mmol) 을 첨가한다. 상기의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 물을 첨가함으로써 용해시키고, 2 M 히드로클로라이드로 pH 4 내지 5로 조절하며, 에틸아세테이트와 조합하며, 교반하면서 혼합하여 각 층을 분리시켰다. 상층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 2:1, 1:1 이어서 헥산/에틸아세테이트/메탄올 3:3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (422 mg, 수율 90%).
무정형.
실시예 142
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]벤조에이트 (250 mg, 0.444 mmol) 을 메탄올 (4 ml) 에 용해시키고, 상기에 수산화 리튬의 4 M 수용액 (0.3 ml) 을 첨가했다. 상기의 혼합물은 4 시간 동안 환류하에 가열하며, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 물을 첨가함으로써 용해시키고, 2 M 히드로클로라이드로 pH 4 내지 5로 조절한다. 생성된 침전을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득했다 (190 mg, 수율 79 %).
실시예 143
메틸 2-[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (520 mg, 1 mmol) 및 p-시아노벤질 브로마이드 (200 mg, 1.72 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 으로 용해시켰다. 상기의 혼합물에 요오드화칼륨 (100 mg) 및 탄산칼륨 (500 mg, 3.61 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 상기의 혼합물을 디이소프로필 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하며, 농축하여, 시럽으로 메틸 2-[[(4-시아노페닐)메틸](트리플루오로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠산 (730 mg) 을 수득했다.
생성물을 메탄올 (10 ml) 로 용해시키고, 상기에 탄산칼륨 (300 mg) 을 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물은 디이소프로필 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 5:1, 4:1, 이어서 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (410 mg, 수율 76%).
무정형.
실시예 144
2-[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (210 mg, 0.39 mmol) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 상기에 수산화 나트륨의 2 M 수용액 (6 ml) 을 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 히드로클로라이드로 중화시키고, 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 이어서 클로로포름/메탄올 4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (177 mg, 수율 87%).
무정형.
실시예 145
에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (520 mg, 1.00 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘히드로클로라이드 (215 mg, 1.31 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해시켰다. 상기의 혼합물을 탄산칼륨 (550 mg, 3.97 mmol) 및 요오드화칼륨 (100 mg) 에 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 상기의 혼합물 히드로클로라이드로 중화시키고, 디이소프로필 에테르로 추출하여, 물로 세척하고, 건조하며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 5:1 이어서 에틸아세테이트) 로 정제하여, 시럽으로 에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐메틸)(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (726 mg) 를 수득했다.
생성물을 메탄올 (10 ml) 로 용해시키고, 상기에 탄산칼륨 (300 mg) 을 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축했다. 잔류물은 에틸아세테이트와 조합하고, 교반하고, 에틸아세테이트 용액을 실리카 겔 층으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (510 mg, 수율 96%).
무정형.
실시예 146
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]벤조에이트
에틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]벤조에이트 (340 mg) 을 메탄올 (6 ml)에 용해시키고 , 상기에 수산화 나트륨의 2 M 수용액 (6 ml) 을 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 메탄올로 증류하였다. 잔류물의 수용액을 염소으로 pH 7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 상기의 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하고, 추가로 MCI CHP-20P 수지 칼럼 (물 이어서 메탄올) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (296 mg, 수율 92%).
무정형.
실시예 147
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[[4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]아미노]벤젠산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (520 mg, 1.00 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (344 mg, 1.50 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해시켰다. 상기의 혼합물에 요오드화칼륨 (200 mg, 1.20 mmol) 및 탄산칼륨 (450 mg, 3.25 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 디이소프로필 에테르 및 염화 나트륨의 수용액과 조합하고, 각 층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[[4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸](트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트를 수득했다.
생성물을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 상기에 탄산칼륨 (300 mg) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 상기의 혼합물을 농축하고, 잔류물은 디이소프로필 에테르으로 추출하고, 건조하며, 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4:1 이어서 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (393 mg, 수율 68%).
무정형.
실시예 148
2-[[(4-카르복실페닐)메틸]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[[4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]아미노]벤조에이트 (233 mg)를 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 상기에 수산화 나트륨의 2 M 수용액 (6 ml) 을 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 메탄올을 증류시켰다. 잔류물의 수용액을 1 M 히드로클로라이드로 pH 4로 조절하고, 침전된 결정은 여과를 통해 수득되고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득했다 (174 mg, 수율 78%).
실시예 149
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]벤젠산
2-메톡시벤질 클로라이드를 가지고, 상기의 표제 화합물을 실시예 147과 같이 유사한 방법으로 수득했다. 수율 90%.
무정형.
실시예 150
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]벤조에이트로, 상기의 표제 화합물 실시예 148과 유사한 방법으로 수득했다. 수율 99%.
실시예 151
메틸 2-[([1,1′-비페닐]-4-일메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
4-(클로로메틸)비페닐로, 실시예 147과 유사한 방법으로 상기의 표제 화합물 을 수득했다. 수율 76%.
무정형.
실시예 152
2-[([1,1′-비페닐]-4-일메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-[([1,1′-비페닐]-4-일메틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트로, 상기의 표제 화합물을 실시예 152과 유사한 방법으로 수득했다. 수율 99%.
무정형.
실시예 153
2-[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (520 mg, 1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 에 용해시키고, 상기에 tert-부톡시 칼륨 (150 mg, 1.33 mmol) 을 첨가했다. 이어서, 상기에 p-클로로벤질 브로마이드 (229 mg, 1.11 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 용액을 디이소프로필 에테르 및 칼륨 디히드로젠 포스페이트의 수용액과 조합하며, 교반했다. 각 층을 분리시키고, 디이소프로필 에테르 층을 건조하고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득했고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트, 9:1 이어서 4:1) 시럽으로 메틸 2-[[(4-클로로페닐)메틸](트리플루오로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤젠산 (250 mg) 을 수득했다.
생성물을 메탄올에 용해시키고, 수산화 나트륨의 2 M 수용액을 첨가함으로써 가수분해하고, 2 M 히드로클로라이드로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 미정제 생성물을 수득했고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 이어서 클로로포름/메탄올 5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (수율 27%). 무정형.
실시예 154
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트 (520 mg, 1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해시켰다. 상기의 혼합물에 p-메톡시벤질 클로라이드 (210 mg, 1.34 mmol), 요오드화칼륨 (230 mg, 1.38 mmol) 및 탄산칼륨 (450 mg, 3.25 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 상기의 반응 용액은 디이소프로필 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[(4-메톡시페닐)메틸](트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트를 수득했다.
생성물을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 상기에 수산화 나트륨의 2 M 수용액 (6 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 상기의 혼합물을 농축하고, 잔류물은 히드로클로라이드로 pH 4로 조절했다. 침전물은 여과를 통해서 수득하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득했다 (287 mg, 수율 54%).
실시예 155
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(3-페녹실프로필)아미노]벤조산
3-페녹실프로필 브로마이드로, 상기의 표제 화합물을 실시예 154와 같이 유사한 방법으로 수득했다. 수율 75%.
무정형.
실시예 156
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-메톡시벤조일)아미노]벤조에이트
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (211 mg, 0.5 mmol) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (3 ml) 에 용해시키고, 상기에 2-메톡시벤조일 클로라이드 (0.1 ml, 0.74 mmol)을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 상기의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 물로 세척하고, 건조하며, 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 상기의 미정제 생성물은 헥산으로 처리되고, 침전된 결정은 여과를 통해 수득하여 표제 화합물을 수득했다 (259 mg, 수율 93%).
실시예 157
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-메톡시벤조일)아미노]벤조산
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-메톡시벤조일)아미노]벤조에이트로, 상기의 표제 화합물을 실시예 9과 유사한 방법으로 수득했다. 수율89%.
실시예 158
메틸 2-[(클로로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (2.03 g, 4.80 mmol) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시켰다. 상기의 혼합물을 클로로아세틸 클로라이드 (0.5 ml, 6.28 mmol) 에 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 상기의 상기의 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 조합하고, 침전된 결정을 여과를 통해 수득하여 표제 화합물을 수득했다 (2.37 g, 수율 99%).
실시예 159
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[[[(2-메톡시-2-옥소에틸)술포닐]아세틸]아미노]벤조에이트
메틸 2-[(클로로아세틸)아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (500 mg, 1.0 mmol) 을 메탄올 (20 ml) 에 용해시켰다. 상기의 용액을 에틸티오글리콜레이트 (0.13 ml, 1.18 mmol) 및 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol) 에 첨가하고, 상기의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기의 반응 용액을 농축하고, 잔류물은 디이소프로필 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증류하여 표제 화합물을 수득했다 (524 mg, 수율 92%).
실시예 160
메틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-티에닐아세틸)아미노]벤젠산
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (211 mg, 0.5 mmol) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시켰다. 상기의 용액에 티오펜-2-아세틸 클로라이드 (0.1 ml, 0.81 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기의 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하며, 잔류물을 헥산으로 처리하여 표제 화합물을 수득했다 (255 mg, 수율 93%).
무정형.
실시예 161
메틸 2-[[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노]-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (250 mg, 0.6 mmol) 에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 130 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 농축했다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디이소프로필 에테르) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (210 mg, 수율 74%).
실시예 162
메틸 2-아미노-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-시아노벤조에이트 (2.62 g, 14.9 mmol) 및 2,3-디히드로-7-메톡시-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (4.12 g, 16.8 mmol) 의 아세트산 (9.10 ml) 및 톨루엔 (14.5 ml) 중 혼합물에 진한 황산 (2.15 ml, 40.3 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 및 65 ℃에서 13 시간 동안 교반했다. 상기의 반응 혼합물에 메탄올 (26.0 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후에, 상기의 반응 용액을 감압하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트 및 탄화 수소 나트륨의 포화 수소 용액에 분배하고, 추가로 유기 물질을 수층으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액은 수득되고, 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 50:1 이어서 20:1)로 정제했다. 생성된 미정제 생성물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트, 5:1 이어서 3:1) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (1.23 g, 수율 18%).
융점: 161.0 내지 162.0 ℃
실시예 163
메틸 4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트
메틸 2-아미노-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (1.34 g, 3.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 ml, 3.9 mmol) 의 테트라히드로퓨란 (13 ml) 중 용액에 트리플루오로아세트 무수화물 (0.51 ml, 3.6 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하고, 상기의 혼합물을 같은 온도에서 10 분 동안 및 실온에서 2 시간 및 10 분 동안 교반했다. 상기의 반응 용액을 에틸아세테이트 및 물에 분배하고, 유기 재료는 수층으로부터 에틸 아세테이트로 추출되었다. 에틸아세테이트 용액을 수득하고, 탄산 수소 나트륨의 포화 수소 용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물은 디이소프로필 에테르로 세척하고 표제 화합물을 수득했다 (0.435 g, 수율 26%).
융점: 146.0 내지 147.0 ℃
실시예 164
메틸 2-[[3-(아세틸아미노)벤조일]아미노]-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트
3-(아세트아미드)벤조산 (215 mg, 1.20 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (1.5 ml) 중 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.18 ml, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 2 시간 동안 75 ℃에서 교반했다. 상기의 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물은 1,2-디클로로에탄 (0.5 ml) 에 용해시켰다. 이것을 메틸 2-아미노-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (337 mg, 0.825 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ml, 1.3 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (1 ml) 중 용액에 적가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반했다. 상기의 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 조합하고, 탄산 수소 나트륨의 포화 수소 용액으로 약하게 알칼리화했다. 유기층은 분리되고, 수층은 에틸 아세테이트로 추출되었다.
조합된 유기층을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액로 세척하고, 황산나트륨-염기성 실리카 겔 (에틸 아세테이트로 용출) 을 통해서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:3) 로 정제되고, 에틸아세테이트-디에틸에테르로 재결정화되어 표제 화합물을 수득했다 (160 mg, 수율 34%).
실시예 165
2-[[3-(아세틸아미노)벤조일]아미노]-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조산
메틸 2-[[3-(아세틸아미노)벤조일]아미노]-4-(3,4,8,9-테트라히드로-6-메톡시-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)벤조에이트 (85 mg, 0.15 mmol) 의 메탄올 (0.4 ml) 중 현탁액에 수산화 나트륨의 5 M 수용액 (76 ml, 0.38 mmol) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 75 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 상기의 반응 혼합물을 1 M 히드로클로라이드 (0.38 ml, 0.38 mmol) 과 조합하고, 클로로포름으로 2회 추출했다. 조합된 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨을 통해 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (81 mg, 수율 97%).
무정형.
실시예 166
뷰틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(1-피롤리디닐)벤젠아세테이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (343 mg, 1.30 mmol) 및 메틸 4-시아노-2-피롤리디닐벤젠아세테이트 (279 mg, 1.12 mmol) 의 뷰틸 아세테이트 (3 ml) 중 용액에 메탄술폰산 (0.5 ml) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (173 mg, 수율 28%).
유성 물질.
실시예 167
뷰틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세테이트
7-에톡시-2,3-디히드로-2,2-디메틸-α-(1-메틸에틸)-5-벤조퓨란메탄올 (668 mg, 2.53 mmol), 메틸 4-시아노-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠아세테이트 (668 mg, 2.26 mmol) 의 뷰틸 아세테이트 (5 ml) 중 용액에 메탄술포닌 산 (0.85 ml) 을 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 수층은 물을 첨가함으로써 분리하고, 유기층은 물로 추출했다. 조합된 수층은 10% 탄산칼륨의 수용액과 조합되며, 알칼리화되며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물은 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 1:1) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득했다 (465 mg, 수율 35%).
무정형.
실시예 168
4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(1-피롤리디닐)벤젠아세트산
뷰틸 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(1-피롤리디닐)벤젠아세테이트 (140 mg, 0.263 mmol) 의 에탄올 (2 ml) 중 용액에 수산화 나트륨의 1 M 수용액 (0.5 ml) 을 첨가하고, 상기의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기의 반응 용액을 1 M 히드로클로라이드 (0.5 ml) 과 조합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 무정형의 분말의 형태로 제조하여 표제 화합물을 수득했다 (101 mg, 수율 81%).
하기에, 실시예 1 내지 168 에서 수득된 화합물을 표 1 내지 10에 나타낸다.
[표 9]
[표 10]
제형예 1
(1) 실시예 6 의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 60.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 35.0 ㎎
(4) 젤라틴 3.0 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
실시예 6 에서 수득한 화합물 10.0 ㎎, 락토오스 60.0 ㎎ 및 옥수수 전분 35.0 ㎎ 의 혼합물을 10% 젤라틴 수용액 0.03 ㎖ (젤라틴으로서는 3.0 ㎎) 을 이용해 1 ㎜ 메쉬 체를 통과시켜 과립화시키고, 40℃ 에서 건조시킨 다음, 다시 체에 걸렀다. 생성 과립을 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎ 과 혼합한 다음, 압축시켰다. 생성 코어를 수성의 혼탁액에서 수크로스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 검을 포함한 당 코팅으로 코팅시켰다. 생성 코팅정을 밀랍으로 연마하는 것을 추가하여 코팅정을 수득하였다.
제형예 2
(1) 실시예 6 의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 70.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 50.0 ㎎
(4) 가용성 전분 7.0 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 ㎎
실시예 6 에서 수득한 화합물 10.0 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 3.0 ㎎ 을 가용성 전분 수용액 0.07 ㎖ (가용성 전분으로서는 7.0 ㎎) 을 이용해 과립화시키고, 건조시킨 다음, 락토오스 70.0 ㎎ 및 옥수수 전분 50.0 ㎎ 으로 혼합하였다. 상기 혼합물을 정제로 압축시켰다.
제형예 3
(1) 실시예 1 의 화합물 5.0 ㎎
(2) 염화나트륨 20.0 ㎎
(3) 증류수 2 ㎖ 까지
실시예 6 에서 수득한 화합물 5.0 ㎎ 및 염화나트륨 20.0 ㎎ 을 증류수에 용해시키고 그런 다음, 전체 부피 2.0 ㎖ 가 되게 증류수를 추가하였다. 상기 용액을 여과시키고, 2 ㎖ 의 앰플 내에 무균 하에 충전시켰다. 상기 앰플을 멸균시키고, 포장하여, 주사 용액을 수득하였다.
제형예 4
물유동상 과립화 건조기 (FD-5S, POWREX Corporation 제조) 에서, 실시예 6 에서 수득한 화합물 1500 g, 락토오스 2025 g 및 옥수수 전분 556.5 g 을 균일하게 혼합시킨 후, 히드록시프로필셀루로스 126 g 이 용해되어 있는 수용액을 건조기 내에서 분무하여 과립화를 실시한 후, 상기 혼합물을 유체화 베드 과립화 건조기 내에서 건조시켰다. 생성 과립을 동력 제분기를 이용해 제분하고 1.5 ㎜ 펀칭 스크린을 통과시켜 체를 걸러 사이즈화된 과립을 수득하였다. 이 사이즈화된 과립 3927 g 을 크로스카멜로스 나트륨 210 g 및 마그네슘 스테아레이트 63 g 과 혼합하여 텀블러 믹서에서 혼합하여 정제로 압축될 과립을 수득하였다. 이 과립을 정제-압축 기계에서 6.5 ㎜ 프레임을 이용해 300 ㎎ 의 코어 정제로 압축시켰다. 생성 코어 정제를 도리아 코터 (Doria coater) 코팅 기계 내 거기에 용해된 마크로골 6000 및 히드록시프로필메틸 셀루로스 2910 (TC-5) 및 거기에 퍼져 있는 산화티탄 및 산화철 (III) 을 함유한 용액으로 코팅시켜 약 13500 개의 필름-코팅정을 수득하였고 각 정제는 하기 조성물 100 ㎎ 씩을 함유하고 있다.
정제 제형:
조성물 함량 (㎎)
(1) 실시예 6 의 화합물 100.0
(2) 락토오스 135.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 나트륨 크로스카멜로스 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로스 8.4
(6) 마그네슘 스테아레이트 4.5
총 (코어 정제) 300.0
필름-코팅정 조성물 :
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 세스퀴산화철 0.015
총 310.0
제형예 5
제형예 4 에 기재된 방법에 따라, 하기에 나타낸 제형을 가진 약 13500 개의 필름-코팅정, 각각은 실시예 6 에서 수득된 혼합물 25 ㎎ 을 함유하고 있는 정제를 수득하였다.
정제 제형:
조성물 함량 (㎎)
(1) 실시예 6 의 화합물 25.0
(2) 락토오스 210.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로스 8.4
(6) 마그네슘 스테아레이트 4.5
총 (코어 정제) 300.0
필름-코팅 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필셀룰로스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 세스퀴산화철 0.015
총 310.0
제형예 6
제형예 4 에 기재된 방법에 따라, 하기에 나타낸 제형을 가진 약 13500 개의 필름-코팅정, 각각은 실시예 6 에서 수득된 혼합물 5 ㎎ 을 함유하고 있는 정제를 수득하였다.
정제 제형:
조성물 함량 (㎎)
(1) 실시예 6 의 화합물 5.0
(2) 락토오스 230.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로스 8.4
(6) 마그네슘 스테아레이트 4.5
총 (코어 정제) 300.0
필름-코팅된 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필셀룰로스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 세스퀴산화철 0.015
총 310.0
제형예 7
제형예 4 에 기재된 방법에 따라, 하기에 나타낸 제형을 가진 약 13500 개의 필름-코팅정, 각각은 실시예 6 에서 수득된 혼합물 1 ㎎ 을 함유하고 있는 정제를 수득하였다.
정제 제형:
조성물 함량 (㎎)
(1) 실시예 6 의 화합물 1.0
(2) 락토오스 234.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로스 8.4
(6) 마그네슘 스테아레이트 4.5
총 (코어 정제) 300.0
필름-코팅된 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필셀룰로스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 세스퀴산화철 0.015
총 310.0
제형예 8
백색 바셀린 40 g
세탄올 10 g
표백된 밀랍 5 g
소르비탄 세스퀴올리에이트 5 g
라우로모크로골드 0.5 g
메틸 p-옥시벤조에이트 0.1 g
프로필 p-옥시벤조에이트 0.1 g
정제수 적량
상기에 나타낸 조성물을 갖는 공식적인 흡수 연고 (100 g) 를 70℃ 에서 예열시키고, 상기 용액을 실시예 6 에서 수득한 화합물 1 g 을 메탄올 20 ㎖ 에 가열하여 용해시킴으로써 수득한 용액과 혼합하였다. 동일한 온도에서, 상기 혼합물을 10 분 동안 가열하면서 교반하여 잔류 메탄올을 제거하고, 그런 다음 실온으로 냉각시켜 가용성 연고를 수득하였다.
실험예 1
포스포디에스테라제 Ⅳ-저해 작용의 분석
(1) 재조합 인간 뇌-유래된 포스포디에스테라제 4D3 를 생성하는 대장균 BL21/pPDE4D3 (FERM BP-7075) 을 이용하여 대장균에서 재조합의 인간 뇌-유래된 포스포디에스테라제 4D3 의 발현 및 그것의 정제로 재조합의 인간 뇌-유래된 포스포디에스테라제 4D3 를 수득하였다. GST Gene Fusion System (Pharmacia) 에 첨부된 프로토콜에 따라 대장균을 발현 및 정제하였다.
(2) 포스포디에스테라제 Ⅳ-저해 작용의 분석
96-웰 플레이트 (OPTI plate, Packard) 에, 완충액 [0.5 M Tris-HCl (pH 7.5), 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA] 10 ㎕, 상기 기재된 섹션 (1) 에서 수득한 재조합의 인간 뇌-유래된 포스포디에스테라제 4D3 (0.0034 ㎎/㎖) 10 ㎕, 초순수 65 ㎕, 저해제 샘플 5 ㎕ 및 [3H]cAMP 10 ㎕ 를 추가하고 30℃ 에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, SPA 비드 용액 [18 ㎎/㎖ Yttrium silicate beads, 18 mM ZnSO4] 50 ㎕ 를 거기에 추가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 방치해 두었다. 방사능을 섬광 계수기 (Topcount, Packard) 를 이용해 측정하였다. 상기 화합물의 부재 시 효소 활동이 100% 라는 것을 바탕으로, 재조합의 인간 뇌-유래된 포스포디에스테라제 4D3 에 대한 화합물의 저해 활동을 계산하였다. 본 발명의 화합물의 저해 작용을 IC50 수치로써 표 11 에 나타내었다.
본 발명의 푸로이소퀴놀린 유도체는 우수한 포스포디에스테라제 Ⅳ-저해 작용을 가지며, 염증 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 골다공증, 기억 장애, 당뇨병, 동맥경화증 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- (Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄) 으로 나타내는 기, (3) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(R d))q- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄) 로 나타내는 기, (4) 화학식 -CH2OCH2- 으로 나타내는 기 또는 (5) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기를 나타내고;
    R1 은 (1) 시아노기 또는 (2) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기를 나타내고;
    R2 는 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 히드록시기, (3) 임의 치환된 아미노기, (4) 임의 치환된 알킬기, (5) 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기 또는 (6) 니트로기를 나타내거나, 또는 R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4 는 각각 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 탄화수소기 또는 (3) 아실기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 임의 치환된 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    R5 는 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 임의 치환된 탄화수소기, (4) 아실기 또는 (5) 임의 치환된 히드록시기를 나타내고;
    R6 은 (1) 수소 원자, (2) 임의 치환된 탄화수소기, (3) 아실기, (4) 임의 치환된 헤테로시클릭기, (5) 할로겐 원자, (6) 임의 치환된 히드록시기, (7) 임의 치환된 티올기, (8) 화학식 -S(O)rR11 로 나타내는 기 (R11 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고 r 은 1 또는 2 임) 또는 (9) 임의 치환된 아미노기를 나타내고;
    R7 및 R8 은 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의 치환된 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R7 및 R8 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여 임의 치환된 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    R9 및 R10 은 각각 (1) 수소 원자 또는 (2) 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고;
    Y 는 임의 치환된 메틸렌기를 나타내고; 및
    n 은 0 또는 1 을 나타내고,
    단, A 가 결합인 경우, R2 는 수소 원자가 아니고, A 가 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd))q- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄) 로 나타내는 기인 경우, R6 는 메톡시가 아니다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 (i) 시아노기, (ii) 카르복실기, (iii) (1) 할로겐 원자, (2) C1-3 알킬렌디옥시기, (3) 니트로기, (4) 시아노기, (5) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기, (6) 임의 할로겐화된 C2-6 알케닐기, (7) 임의 할로겐화된 C2-6 알키닐기, (8) C3-8 시클로알킬기, (9) C6-14 아릴기, (10) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (11) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬티오기, (12) 히드록시기, (13) 아미노기, (14) 모노-C1-6 알킬아미노기, (15) 모노-C6-14 아릴아미노기, (16) 디-C1-6 알킬아미노기, (17) 디-C6-14 아릴아미노기, (18) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기, (19) 포르밀아미노, C1-6 알킬-카르복사미드, C6-14 아릴-카르복사미드, C1-6 알콕시-카르복사미드, C1-6 알킬술포닐아미노 및 C6-14 아릴술포닐아미노로부터 선택된 아실아미노기, (20) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C6-14 아릴-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, 모노-C6-14 아릴-카르바모일옥시, 디-C6-14 아릴-카르바모일옥시 및 니코티노일옥시로부터 선택된 아실옥시기, (21) 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기, (22) 포스포노기, (23) C6-14 아릴옥시기, (24) 디-C1-6 알콕시-포스포릴기, (25) C6-14 아릴티오기, (26) 히드라지노기, (27) 이미노기, (28) 옥소기, (29) 우레이도기, (30) C1-6 알킬-우레이도기, (31) 디-C1-6 알킬-우레이도기, (32) 옥시드기 및 (33) 상기 나열된 (1) 내지 (32) 로부터 선택된 2 또는 3 개의 기를 결합시켜 형성된 기 등 (이하, 치환기 군 A 로 축약됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, (iv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기, (v) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기, (vi) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기, (vii) 카르바모일기, (viii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬-카르바모일기, (ix) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, (x) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴-카르바모일기 또는 (xi) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C6-14 아릴-카르바모일기이고,
    R2 는 (i) 수소 원자, (ii) 화학식 -OR12 로 나타내는 기 (R12 는 (a) 수소 원자, (b) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (c) 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C 7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기를 나타냄), (iii) 화학식 -NR13R14 로 나타내는 기 (R13 및 R14 는 각각 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기 또는 (iv') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클이거나, 또는 R13 및 R14 는 인접 질소 원자와 함께 취합하여 5- 내지 14-원 고리를 형성할 수 있음), (iv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기, (v) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, (vi) 카르복실기, (vii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시-카르보닐기, (viii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시-카르보닐기, (ix) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기, (x) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기, (xi) 카르바모일기, (xii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬-카르바모일기, (xiii) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, (xiv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴-카르바모일기, (xv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 또는 (xvi) 니트로기이거나, 또는 R2 및 A 또는 R1 은 함께 취합하여, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R3 및 R4 는 하기의 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나이거나:
    (i) 수소 원자,
    (ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기,
    (iii) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기; 또는
    R3 및 R4 는 인접 탄소 원자와 함께 취합하여, 각각 C1-6 알킬, C6-14 아릴, C7-16 아르알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 모노-C6-14 아릴아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 디-C6-14 아릴아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알칸 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클, 및 4- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
    R5 는 (i) 수소 원자, (ii) 시아노기, (iii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iv) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기, 또는 (v) 화학식 -OR15 으로 나타내는 기 (R15 는 (a) 수소 원자, (b) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, 또는 (c) 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C 6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기를 나타냄) 이고,
    R6 은 하기의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나이거나:
    (i) 수소 원자,
    (ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기,
    (iii) 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, 술피노, 술포, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기,
    (iv) 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클,
    (v) 할로겐 원자,
    (vi) 화학식 -OR16 으로 나타내는 기 (R16 은 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐, 또는 (iv') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타냄),
    (vii) 화학식 -SR17 로 나타내는 기 (R17 은 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C 6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기 또는 (iv') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타냄),
    (viii) 화학식 -S(O)rR11 로 나타내는 기 (R11 은 (i') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기 또는 (ii') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타내고 r 은 1 또는 2 임) 또는
    (ix) 화학식 -NR18R19 로 나타내는 기 (R18 및 R19 는 각각 (i') 수소 원자, (ii') 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기, (iii') 포르밀, 카르바모일, C1-6 알킬-카르보닐, C3-8 시클로알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐, 모노-C1-6 알킬-카르바모일, 디-C1-6 알킬-카르바모일, 모노-C6-14 아릴-카르바모일, 디-C6-14 아릴-카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 카르바모일, C1-6 알킬-티오카르보닐, C3-8 시클로알킬-티오카르보닐, C1-6 알콕시-티오카르보닐, C6-14 아릴-티오카르보닐, C7-16 아르알킬-티오카르보닐, C6-14 아릴옥시-티오카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-티오카르보닐, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르보닐, 티오카르바모일, 모노-C1-6 알킬-티오카르바모일, 디-C1-6 알킬-티오카르바모일, 모노-C6-14 아릴-티오카르바모일, 디-C6-14 아릴-티오카르바모일, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 티오카르바모일, 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 술파모일, 모노-C1-6 알킬술파모일, 디-C1-6 알킬술파모일, C6-14 아릴술파모일, C1-6 알킬술포닐, C6-14 아릴술포닐, C1-6 알킬술피닐, C6-14 아릴술피닐, C1-6 알콕시술피닐, C6-14 아릴옥시술피닐, C1-6 알콕시술포닐 및 C6-14 아릴옥시술포닐로부터 선택된 아실기 또는 (iv') 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로사이클을 나타냄),
    R7 및 R8 은 각각 (i) 수소 원자 또는 (ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기이거나, 또는 R7 및 R8 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여, 각각 C1-6 알킬, C6-14 아릴, C7-16 아르알킬, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 모노-C6-14 아릴아미노, 디-C1-6 알킬아미노, 디-C6-14 아릴아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는, C3-8 시클로알칸 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클, 및 4- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R9 및 R10 은 각각 (i) 수소 원자 또는 (ii) 각각 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 또는 C7-16 아르알킬기이고, 및
    Y 는 상술한 치환기 군 A 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CRa=CRb- 로 나타내는 기 (Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), (3) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd))q- 로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고 q 는 1 또는 2 를 나타냄), (4) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기 또는 (5) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기이고,
    R1 은 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) C1-6 알콕시카르보닐기, (4) 카르바모일기 또는 (5) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기이고,
    R2 는 (1) 수소 원자, (2) 히드록시기, (3) C1-6 알콕시기, (4) C7-16 아르알킬옥시기, (5) 아미노기, (6) 카르복실, 카르바모일, 퀴놀릴, 페녹시 및 피리딜로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬아미노기, (7) 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알콕시, 카르복실 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C7-16 아르알킬아미노기, (8) 모노-C6-14 아릴아미노기, (9) 할로겐 원자, 티에닐 및 C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬티오로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (10) 모노-C1-6 알킬술포닐아미노기, (11) C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴카르보닐아미노기, (12) 퀴놀릴카르보닐아미노기, (13) 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 피리딜카르보닐아미노기, (14) 인돌릴카르보닐아미노기, (15) 할로겐 원자, C1-6 알콕시카르보닐 및 퀴놀릴로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는 N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (16) 1 내지 3 개의 할로겐을 가질 수 있는 N-C1-6 알킬카르보닐-N-C7-16 아르알킬아미노기, (17) N-C1-6 알킬-N-피리딜카르보닐아미노기, (18) 하나의 디-C1-6 알킬아미노를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기, (19) 하나의 C1-6 알콕시카르보닐을 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬우레이도기, (20) 디-C1-6 알킬우레이도, (21) 모노-C6-14 아릴우레이도기, (22) C1-6 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸리디닐기, (23) C1-6 알킬기, (24) C1-6 알콕시카르보닐기, (25) 니트로기 또는 (26) 1-피롤리디닐기이거나, 또는
    R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여, (1) 히드록시기, (2) 하나의 C1-6 알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6 알킬, (3) C7-16 아르알킬, (4) C6-14 아릴 및 (5) 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고,
    R3 및 R4 는 각각 C1-6 알킬기이고,
    R5 는 수소 원자이고,
    R6 은 C1-6 알콕시기이고,
    R7 및 R8 은 각각 C1-6 알킬기이고,
    R9 및 R10 은 각각 수소 원자이고,
    Y 는 메틸렌기이고
    n 은 0 인 화합물.
  4. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, A 는 (1) 결합, (2) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기, (3) 화학식 -CONH-C(Rc)(Rd)- 로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임), 또는 (4) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기이고,
    R1 은 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) C1-6 알콕시카르보닐기, (4) 카르바모일기 또는 (5) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기이고,
    R2 는 (1) 히드록시기, (2) C1-6 알콕시기, (3) C7-16 아르알킬옥시기, (4) 아미노기, (5) 카르복실, 카르바모일, 퀴놀릴, 페녹시 및 피리딜로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬아미노기, (6) 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알콕시, 카르복실 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C7-16 아르알킬아미노기, (7) 모노-C6-14 아릴아미노기, (8) 할로겐 원자, 티에닐 및 C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬티오로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (9) 모노-C1-6 알킬술포닐아미노기, (10) C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 모노-C6-14 아릴카르보닐아미노기, (11) 퀴놀릴카르보닐아미노기, (12) 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 피리딜카르보닐아미노기, (13) 인돌릴카르보닐아미노기, (14) 할로겐 원자, C1-6 알콕시카르보닐 및 퀴놀릴로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는 N-C1-6 알킬-N-C1-6 알킬카르보닐아미노기, (15) 1 내지 3 개의 할로겐을 가질 수 있는 N-C1-6 알킬카르보닐-N-C7-16 아르알킬아미노기, (16) N-C1-6 알킬-N-피리딜카르보닐아미노기, (17) 하나의 디-C1-6 알킬아미노를 가질 수 있는 C1-6 알킬리덴아미노기, (18) 하나의 C1-6 알콕시카르보닐을 가질 수 있는 모노-C1-6 알킬우레이도기, (19) 디-C1-6 알킬우레이도기, (20) 모노-C6-14 아릴우레이도기, (21) C1-6 알킬 및 옥소로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸리디닐기, (22) C1-6 알킬기, (23) C1-6 알콕시카르보닐기, (24) 니트로기 또는 (25) 1-피롤리디닐기이거나, 또는 R2 및 A 또는 R1 은 인접 탄소 원자와 함께 취합하여, (1) 히드록시기, (2) 하나의 C1-6 알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6 알킬기, (3) C7-16 아르알킬기, (4) C6-14 아릴기 및 (5) 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고,
    R3 및 R4 은 각각 C1-6 알킬기이고,
    R5 는 수소 원자이고,
    R6 은 C2-6 알콕시기이고,
    R7 및 R8 은 각각 C1-6 알킬기이고,
    R9 및 R10 은 각각 수소 원자이고,
    Y 는 메틸렌기이고,
    n 은 0 이다].
  5. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    [식 중, A 는 (1) 화학식 -CRa=CRb- 으로 나타내는 기 (Ra 및 Rb 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임), (2) 화학식 -(CONH)p-(C(Rc)(Rd)) q- 으로 나타내는 기 (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, p 는 0 또는 1 이고 q 는 1 또는 2 임), (3) 화학식 -CH2OCH2- 으로 나타내는 기 또는 (4) 화학식 -OCH2- 로 나타내는 기이고,
    R1 은 (1) 카르복실기, (2) C1-6 알콕시카르보닐기, (3) N-모노-C1-6 알킬카르바모일기 또는 (4) 카르바모일기이고,
    R2 는 수소 원자이고,
    R3 및 R4 는 각각 C1-6 알킬기이고,
    R5 는 수소 원자이고,
    R6 은 C2-6 알콕시기이고,
    R7 및 R8 은 각각 C1-6 알킬기이고,
    R9 및 R10 은 각각 수소 원자이고,
    Y 는 메틸렌기이고,
    n 은 0 이다].
  6. 제 4 항에 있어서, A 가 (1) 결합 또는 (2) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, A 가 (1) 화학식 -CH=CH- 로 나타내는 기, (2) 화학식 -(C(Rc)(Rd))- (Rc 및 Rd 는 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄) 로 나타내는 기 또는 (3) 화학식 -CH2OCH2- 로 나타내는 기인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, R1 이 카르복실기 또는 카르바모일기인 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, R1 이 카르복실기인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서, R2 가 (1) C1-6 알콕시기, (2) 모노-C1-6 알킬아미노기, (3) 모노-C7-16 아르알킬아미노기, (4) 퀴놀릴카르보닐아미노기 또는 (5) 피리딜카르보닐아미노기인 화합물.
  11. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, R3 및 R4 가 각각 메틸인 화합물.
  12. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, R6 이 에톡시인 화합물.
  13. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, R7 및 R8 이 각각 메틸인 화합물.
  14. 제 4 항에 있어서, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(페닐메틸)아미노]벤조산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-(에틸아미노)벤조산, (E)-3-[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-메톡시페닐]-2-프로펜산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]벤조산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]벤젠 아세트산, N-[2-(아미노카르보닐)-5-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]-2-피리딘카르복사미드인 화합물 또는 이의 염.
  15. 제 5 항에 있어서, [[4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)페닐]메톡시아세트산, 4-(6-에톡시-3,4,8,9-테트라히드로-3,3,8,8-테트라메틸푸로[2,3-h]이소퀴놀린-1-일)-α,α-디메틸벤젠 아세트산인 화합물 또는 이의 염.
  16. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 포스포디에스테라제 IV 저해제인 약학 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병 또는 죽상경화증에 대한 예방제 및/또는 치료제인 약학 조성물.
  19. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포스포디에스테라제 IV 의 저해 방법.
  20. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 전구약물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병 또는 죽상경화증의 예방 및/또는 치료 방법.
  21. 포스포디에스테라제 IV 저해제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 전구약물의 용도.
  22. 염증성 질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 우울증, 알츠하이머성 치매, 기억 장애, 골다공증, 당뇨병 또는 죽상경화증에 대한 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 전구약물의 용도.
KR1020057001474A 2002-07-26 2003-07-24 푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도 KR20050026014A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2002-00217496 2002-07-26
JP2002217496 2002-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050026014A true KR20050026014A (ko) 2005-03-14

Family

ID=31184655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001474A KR20050026014A (ko) 2002-07-26 2003-07-24 푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060106048A1 (ko)
EP (1) EP1541576A1 (ko)
KR (1) KR20050026014A (ko)
CN (1) CN1681823A (ko)
AU (1) AU2003281691A1 (ko)
WO (1) WO2004011470A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006062093A1 (ja) * 2004-12-07 2006-06-15 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩
CA2602609A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Junichi Yokotani Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
CN100376582C (zh) * 2006-04-26 2008-03-26 浙江大学 一种六氢呋喃[3,2-c]喹啉衍生物的制备方法
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
AU2010208962B2 (en) 2009-01-30 2014-08-14 Toyama Chemical Co., Ltd. N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
CN111592465A (zh) * 2019-02-20 2020-08-28 武汉珈汇精化科技有限公司 一种制备2-氨基-4-氨甲基苯甲酸甲酯及其盐酸盐的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE60125026T2 (de) * 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
NZ523456A (en) * 2000-07-11 2004-11-26 Albany Molecular Res Inc Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO2003035650A1 (fr) * 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur d'entree

Also Published As

Publication number Publication date
CN1681823A (zh) 2005-10-12
AU2003281691A1 (en) 2004-02-16
EP1541576A1 (en) 2005-06-15
US20060106048A1 (en) 2006-05-18
WO2004011470A1 (ja) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60125026T2 (de) Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US7612078B2 (en) Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7183415B2 (en) Quinoline compound
JP5350247B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
EP1908753B1 (en) Novel heterocyclidene acetamide derivative
JP2023123613A (ja) ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害
JP2018537413A (ja) Ｃｆｔｒを調節するための化合物、組成物、および方法
JP2009500295A (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
TW201514157A (zh) 環丙胺化合物及其用途
JP2008501628A (ja) インドール誘導体およびがんの治療用途
JP2009538358A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
KR20090107068A (ko) 헤테로시클리덴-ｎ-(아릴)아세트아미드 유도체
JPWO2009096435A1 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
CN112771039A (zh) Kv7通道激活剂组合物和使用方法
JP2008523052A (ja) 置換ピロール誘導体
KR20050026014A (ko) 푸로이소퀴놀린 유도체 및 이의 용도
US9062061B2 (en) Compound having PARP inhibitory activity
US20100016285A1 (en) Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative
KR20180101568A (ko) 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 화합물
JP2004067690A (ja) フロイソキノリン誘導体およびその用途
TWI229673B (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists
WO2003000697A1 (fr) Derive de furo-isoquinoline, procede de production de ce compose et utilisation de ce compose
EP1460062A1 (en) Nitrogenous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
JP2003073380A (ja) フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid