JP2008523052A - 置換ピロール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を有する、式(I):
〔式中、R1は、水素原子、シアノ基または式COORA(式中、RAは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基を、R2およびR4は、同一または異なって、各々、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または1,3−ジオキソラン−2−イル基を、R3は、式(a):
(式中、Xはハロゲン原子を、Yは炭素原子または窒素原子を、Alkは置換されていてもよいC1−4アルキレン基を、RBは水素原子またはアシル基を示す。)で表される基を、R5は、その4位または3位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される新規ピロール誘導体またはその塩を提供する。また、本発明は、該ピロール誘導体またはその塩を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤も提供する。
〔式中、R1は、水素原子、シアノ基または式COORA(式中、RAは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基を、R2およびR4は、同一または異なって、各々、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または1,3−ジオキソラン−2−イル基を、R3は、式(a):
(式中、Xはハロゲン原子を、Yは炭素原子または窒素原子を、Alkは置換されていてもよいC1−4アルキレン基を、RBは水素原子またはアシル基を示す。)で表される基を、R5は、その4位または3位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される新規ピロール誘導体またはその塩を提供する。また、本発明は、該ピロール誘導体またはその塩を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤も提供する。
Description
本発明は、新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤、さらに詳しくは、男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体(AR)を阻害することによるアンドロゲンに依存した疾患の予防・治療効果を有し、変異などによっても影響を受けないアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮する新規ピロール誘導体およびそれを含有するアンドロゲン受容体拮抗剤に関する。
非特許文献1には、アンドロゲン受容体結合阻害作用を有するピロール誘導体が開示されている。また、例えば、特許文献1および特許文献2には、アンドロゲン受容体結合阻害剤による前立腺肥大等の治療が開示されている。
本出願人による特許文献3には、男性ホルモン依存性疾患のうち、最も重篤な疾患のひとつである前立腺癌等の予防、治療や、ホルモン非依存性期の前立腺癌等の治療に有用なピロール誘導体を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤が開示されている。
特許文献4には、エイズ治療薬として有用なピロール誘導体が開示されている。
国際公開第97/49709号パンフレット
特開平11−255651号公報
国際公開第03/57669号パンフレット
国際公開第02/02524号パンフレット
Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29(11), 2298-315
本出願人による特許文献3には、男性ホルモン依存性疾患のうち、最も重篤な疾患のひとつである前立腺癌等の予防、治療や、ホルモン非依存性期の前立腺癌等の治療に有用なピロール誘導体を含有するアンドロゲン受容体拮抗剤が開示されている。
特許文献4には、エイズ治療薬として有用なピロール誘導体が開示されている。
本発明の主な目的は、前記特許文献3に開示されるピロール誘導体の範疇には入るが、新規であり、かつ、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を発揮するピロール誘導体を提供することにある。
本発明者らは、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するピロール誘導体について種々研究を重ねる間に、ピロール環の窒素原子に特定の置換ベンジル基または置換ピリジルメチル基、具体的には−Alk−ORB(各記号は後記と同意義を示す)で表わされる置換をそれぞれ有するベンジル基またはピリジルメチル基が置換した構造を有する新規ピロール誘導体が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体拮抗作用、優れた薬物動態などを有すること、また、さらには毒性が軽減されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
(1)式
〔式中、R1は、水素原子、シアノ基または式COORA(式中、RAは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基を、R2およびR4は、同一または異なって、各々、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または1,3−ジオキソラン−2−イル基を、R3は、式
(式中、Xはハロゲン原子を、Yは炭素原子または窒素原子を、Alkは置換されていてもよいC1−4アルキレン基を、RBは水素原子またはアシル基を示す。)で表される基を、R5は、その4位または3位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。〕で表される化合物(以下、化合物(I)と称する)またはその塩;
(2)R1がシアノ基である前記(1)記載の化合物;
(3)R2が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記(1)記載の化合物;
(4)R2が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、シアノ基またはアシル基である前記(1)記載の化合物;
(5)R2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記(3)記載の化合物;
(1)式
(2)R1がシアノ基である前記(1)記載の化合物;
(3)R2が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記(1)記載の化合物;
(4)R2が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、シアノ基またはアシル基である前記(1)記載の化合物;
(5)R2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記(3)記載の化合物;
(6)R2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記(3)記載の化合物;
(7)R3が、式
(式中、各記号は前記(1)と同意義を示す)で表される基である前記(1)記載の化合物;
(8)Xが塩素原子またはフッ素原子である前記(7)記載の化合物;
(9)RBが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である前記(7)記載の化合物;
(10)Alkがメチレン基である前記(7)記載の化合物;
(7)R3が、式
(8)Xが塩素原子またはフッ素原子である前記(7)記載の化合物;
(9)RBが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である前記(7)記載の化合物;
(10)Alkがメチレン基である前記(7)記載の化合物;
(11)R4が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である前記(1)記載の化合物;
(12)R4が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記(1)記載の化合物;
(13)R5が4−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基または4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル基である前記(1)記載の化合物;
(14)R1が、水素原子、シアノ基またはC1−6アルコキシカルボニル基、
R2が、(i)水素原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)C1−6アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−C1−6アルキル基、
(vi)C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)ヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(viii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、
(ix)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
(x)シアノ基、
(xi)C1−6アルカノイル基、
(xii)オキサゾリル基、または
(xiii)1,3−ジオキソラン−2−イル基、
Alkが、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいC1−4アルキレン基、
RBが、(i)水素原子、(ii)カルバモイル基、(iii)カルボキシ−C1−6アルキル−カルボニル基または(iv)モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル−カルボニル基、
Xが、ハロゲン原子、
Yが、炭素原子または窒素原子、
R4が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
R5が、その4位または3位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル基である前記(1)記載の化合物;
(15)R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、1−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である前記(1)記載の化合物;
(12)R4が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である前記(1)記載の化合物;
(13)R5が4−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基または4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル基である前記(1)記載の化合物;
(14)R1が、水素原子、シアノ基またはC1−6アルコキシカルボニル基、
R2が、(i)水素原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)C1−6アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−C1−6アルキル基、
(vi)C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)ヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(viii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、
(ix)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
(x)シアノ基、
(xi)C1−6アルカノイル基、
(xii)オキサゾリル基、または
(xiii)1,3−ジオキソラン−2−イル基、
Alkが、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいC1−4アルキレン基、
RBが、(i)水素原子、(ii)カルバモイル基、(iii)カルボキシ−C1−6アルキル−カルボニル基または(iv)モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル−カルボニル基、
Xが、ハロゲン原子、
Yが、炭素原子または窒素原子、
R4が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
R5が、その4位または3位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル基である前記(1)記載の化合物;
(15)R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、1−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である前記(1)記載の化合物;
(16)R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である前記(1)記載の化合物;
(17)前記(1)記載の化合物のプロドラッグ;
(18)(i)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(ii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(v)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vi)1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vii)2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジルN,N−ジメチルグリシナート、
(viii)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸、
(ix)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(x)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xi)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xii)1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(xiii)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xiv)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、もしくは
(xv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、またはその塩;
(19)式
〔式中、Zは結合手または置換されていてもよいC1−3アルキレン基を、RCは置換されていてもよいC1−6アルキル基を、他の記号は前記(1)記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付し、式
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を得、必要に応じて、官能基変換反応に付することを特徴とする前記(1)記載の化合物またはその塩の製造法;
(20)化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(17)前記(1)記載の化合物のプロドラッグ;
(18)(i)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(ii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(v)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vi)1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vii)2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジルN,N−ジメチルグリシナート、
(viii)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸、
(ix)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(x)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xi)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xii)1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(xiii)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xiv)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、もしくは
(xv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、またはその塩;
(19)式
(20)化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(21)アンドロゲン受容体拮抗剤である前記(20)記載の医薬;
(22)アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および/または変異アンドロゲン受容体である前記(20)記載の医薬;
(23)アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である前記(20)記載の医薬;
(24)前立腺癌の予防・治療剤である前記(20)記載の医薬;
(25)化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグと、抗癌薬とを組み合わせてなる医薬;
(25a)抗癌薬と組み合わせて使用する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(26)抗癌薬がLH−RH誘導体である前記(25)または(25a)記載の医薬;
(27)哺乳動物に対して、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法;
(28)哺乳動物に対して、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法;
(29)哺乳動物に対して、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法;
(30)さらに抗癌薬の有効量を投与する前記(28)または(29)記載の方法;
(22)アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および/または変異アンドロゲン受容体である前記(20)記載の医薬;
(23)アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である前記(20)記載の医薬;
(24)前立腺癌の予防・治療剤である前記(20)記載の医薬;
(25)化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグと、抗癌薬とを組み合わせてなる医薬;
(25a)抗癌薬と組み合わせて使用する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(26)抗癌薬がLH−RH誘導体である前記(25)または(25a)記載の医薬;
(27)哺乳動物に対して、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法;
(28)哺乳動物に対して、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法;
(29)哺乳動物に対して、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法;
(30)さらに抗癌薬の有効量を投与する前記(28)または(29)記載の方法;
(31)抗癌薬がLH−RH誘導体である前記(30)記載の方法;
(32)アンドロゲン受容体の拮抗剤を製造するための、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの使用;
(33)アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの使用;
(34)前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの使用;
(35)さらに抗癌薬を用いる前記(33)または(34)記載の使用;
(36)抗癌薬がLH−RH誘導体である前記(35)記載の使用;などを提供するものである。
(32)アンドロゲン受容体の拮抗剤を製造するための、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの使用;
(33)アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの使用;
(34)前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、化合物(I)もしくその塩またはそのプロドラッグの使用;
(35)さらに抗癌薬を用いる前記(33)または(34)記載の使用;
(36)抗癌薬がLH−RH誘導体である前記(35)記載の使用;などを提供するものである。
さらに、本発明は、
(37)R1が
(i)水素原子、
(ii)シアノ基、または
(iii)式COORA(式中、RAは、置換基A群(オキソ、ハロゲン原子、C1−3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ、C7−16アラルキルチオ、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ、モノ−C6−14アリールアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C6−14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−C2−6アルケニル、カルボキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C6−14アリールスルホニル、C6−14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C6−14アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C6−14アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C6−14アリール−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、C6−14アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、置換基(ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシから選ばれる置換基)を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5ないし10員芳香族複素環基、およびスルホから成る群)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基を、
R2およびR4は、同一または異なって、各々、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)アミノC1−6アルキル基、
(vi)モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基、
(vii)置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基から成る群(以下、置換基B群という)から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(viii)置換基B群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(ix)式−S(O)nR6
(式中、R6は水素原子、または置換基B群から選ばれる基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基で置換されたC1−6アルキル基、
(x)式−S(O)nR6(式中、R6は水素原子、または置換基B群から選ばれる基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基、
(xi)シアノ基、
(xii)式:−COOR7、−CONR8R9、−COR10または−(C=S)−NR11R12
(式中、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々、水素原子または置換基B群から選ばれる基を示し、R8およびR9、R11およびR12は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ、置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5または6員の複素環基を形成してもよい。)で表されるアシル基、
(xiii)置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいオキサゾリル基、または
(xiv)1,3−ジオキソラン−2−イル基を、
R3は、式
(式中、Xはハロゲン原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Alkは、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキレン基を、
RBは水素原子、または式:−COOR7、−CONR8R9、−COR10または−(C=S)−NR11R12
(式中、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々、水素原子または置換基B群から選ばれる基を示し、R8およびR9、R11およびR12は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ、置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5または6員の複素環基を形成してもよい。)で表されるアシル基を示す。)で表される基を、
R5は、その4位または3位にシアノ基を有し、さらに置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示す。〕である前記(1)記載の化合物を提供する。
(37)R1が
(i)水素原子、
(ii)シアノ基、または
(iii)式COORA(式中、RAは、置換基A群(オキソ、ハロゲン原子、C1−3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ、C7−16アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ、C7−16アラルキルチオ、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ、モノ−C6−14アリールアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C6−14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−C2−6アルケニル、カルボキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環カルバモイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C6−14アリールスルホニル、C6−14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C6−14アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C6−14アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C6−14アリール−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ、C6−14アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、置換基(ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシから選ばれる置換基)を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、酸素原子などから選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5ないし10員芳香族複素環基、およびスルホから成る群)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基を、
R2およびR4は、同一または異なって、各々、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)アミノC1−6アルキル基、
(vi)モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基、
(vii)置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基から成る群(以下、置換基B群という)から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(viii)置換基B群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(ix)式−S(O)nR6
(式中、R6は水素原子、または置換基B群から選ばれる基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基で置換されたC1−6アルキル基、
(x)式−S(O)nR6(式中、R6は水素原子、または置換基B群から選ばれる基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基、
(xi)シアノ基、
(xii)式:−COOR7、−CONR8R9、−COR10または−(C=S)−NR11R12
(式中、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々、水素原子または置換基B群から選ばれる基を示し、R8およびR9、R11およびR12は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ、置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5または6員の複素環基を形成してもよい。)で表されるアシル基、
(xiii)置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいオキサゾリル基、または
(xiv)1,3−ジオキソラン−2−イル基を、
R3は、式
Yは炭素原子または窒素原子を、
Alkは、置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキレン基を、
RBは水素原子、または式:−COOR7、−CONR8R9、−COR10または−(C=S)−NR11R12
(式中、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々、水素原子または置換基B群から選ばれる基を示し、R8およびR9、R11およびR12は、各々、隣接する窒素原子と共に、それぞれ、置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5または6員の複素環基を形成してもよい。)で表されるアシル基を示す。)で表される基を、
R5は、その4位または3位にシアノ基を有し、さらに置換基A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示す。〕である前記(1)記載の化合物を提供する。
化合物(I)またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性異性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合物またはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。
本発明の化合物(I)またはその塩は、天然型のアンドロゲン受容体に対し強いアンタゴニスト活性を示すだけでなく、変異したアンドロゲン受容体に対しても高い拮抗作用を示し、かつ、これらの化合物は、経口投与可能であり、毒性も極めて低く、アンドロゲン受容体拮抗作用を有する、例えば、ホルモン非依存性期の前立腺癌にも奏効する医薬として有用である。
化合物(I)において、R1は、水素原子、シアノ基または式COORAで表される基を示し、RAは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
C1−6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
C1−6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
該C1−6アルキル基の置換基としては、例えば、オキソ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル(例、2−カルボキシエテニル、2−カルボキシ−2−メチルエテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ(例、エトキシカルボニルエチルオキシなど)、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなど)、C7−16アラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなど)、C7−16アラルキルチオ(例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノなど)、モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノなど)、ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−C2−6アルケニル、カルボキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C3−6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)、C7−16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニルなど)、C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニルなど)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、5または6員複素環−カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニルなど)、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)、モノ−またはジ−5または6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)、C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど)、C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなど)、C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニルなど)、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノなど)、C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど)、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど)、C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノなど)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど)、C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシ、置換基(ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシから選ばれる置換基)を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ、5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニルなど)、スルホなどが挙げられる。
該C1―6アルキル基は、例えば、前記置換基を、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
該C1―6アルキル基は、例えば、前記置換基を、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1としては、シアノ基が好ましい。
R2およびR4は、同一または異なって、各々、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または1,3−ジオキソラン−2−イル基を示す。
R2およびR4におけるC1−6アルキル基としては、前記R1におけるC1−6アルキル基と同様なものが挙げられる。
C3−6シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「アミノC1−6アルキル基」および「モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基」における「C1−6アルキル基」としては、前記R1におけるC1−6アルキル基について例示したと同様な基が挙げられる。
R2およびR4は、同一または異なって、各々、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいオキサゾリル基または1,3−ジオキソラン−2−イル基を示す。
R2およびR4におけるC1−6アルキル基としては、前記R1におけるC1−6アルキル基と同様なものが挙げられる。
C3−6シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「アミノC1−6アルキル基」および「モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基」における「C1−6アルキル基」としては、前記R1におけるC1−6アルキル基について例示したと同様な基が挙げられる。
前記「置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」における、「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基としては、例えば、C1−6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、C2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニルなど)、C2−6アルキニル基(例えば、エチニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ヘキシニルなど)、C3−6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、C6−14アリール基(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなど)、C7−16アラルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなど)などが挙げられる。これらの置換基は、さらに、前記RAで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基を有していてもよい。また、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、具体的には、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基」における「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基としては前記したと同様なものが挙げられ、また、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基」における「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式−S(O)nR6(式中、R6は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基が挙げられ、「C1−6アルキル基」としては、前記したと同様な基が挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式:−S(O)nR6(式中、R6は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基が挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基」における「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式−S(O)nR6(式中、R6は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基が挙げられ、「C1−6アルキル基」としては、前記したと同様な基が挙げられる。
前記「置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基」としては、例えば、式:−S(O)nR6(式中、R6は水素原子または前記した「置換基されていてもよいヒドロキシル基」の置換基として例示したと同様な基を、nは0、1または2を示す。)で表わされる基が挙げられる。
前記「アシル基」としては、例えば、式:−COOR7、−CONR8R9、−COR10または−(C=S)−NR11R12(式中、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、前記R6と同意義を示し、R8およびR9、R11およびR12は、各々、隣接する窒素原子と共に置換基(例、前記した「置換されていてもよいヒドロキシル基」の置換基と同様な基)を有していてもよい環状基(例、C3−6シクロアルキル基、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5または6員の複素環基)を形成してもよい。)で表される基が挙げられる。具体的には、例えば、低級(C1−6)アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど)、低級(C3−7)アルケノイル基(例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど)、C4−7シクロアルカンカルボニル基(例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など)、C7−14アロイル基(例、ベンゾイル、p−トルオイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)、C6−10アリール低級(C2−4)アルカノイル基(例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど)、C6−10アリール低級(C3−5)アルケノイル基(例、シンナモイル、アトロポイルなど)などが挙げられる。
前記「置換されていてもよいオキサゾリル基」の置換基としては、前記RAで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基が挙げられ、該オキサゾリル基は置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個の置換基を有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよいオキサゾリル基」の置換基としては、前記RAで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の置換基として例示したと同様な置換基が挙げられ、該オキサゾリル基は置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個の置換基を有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R2としては、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基(なかでも、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノ−C1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、シアノ基またはアシル基)が好ましく、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノ−メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、C1−6アルキルオキシメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオメチル、C1−6アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル(なかでも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノ−メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、C1−6アルキルオキシメチル、C1−6アルキルチオメチル、C1−6アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル)が好ましい。
R4としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、C1−6アルキルオキシメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオメチル、C1−6アルキルスルホニルメチル、アセチル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−置換カルバモイルが好ましい。
R3は、前記式(a)、好ましくは式(a’)で表される基を示す。
これらの式中、Yは炭素原子または窒素原子を示す。
Alkは置換されていてもよいC1−4のアルキレン基を示し、「C1−4アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの直鎖のC1−4アルキレン基が挙げられ、「置換基」としては、前記RAで示されるC1−6アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。Alkは、置換可能な位置に1ないし4個、好ましくは1ないし2個の置換基を有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Alkとしては、無置換のメチレンが好ましい。
Xはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくは塩素またはフッ素、特に塩素を示す。
RBは水素原子またはアシル基を示し、アシル基としては、例えば、前記したと同様な基が挙げられる。
RBとしては、水素原子、スクシノイル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどが好ましい。
これらの式中、Yは炭素原子または窒素原子を示す。
Alkは置換されていてもよいC1−4のアルキレン基を示し、「C1−4アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの直鎖のC1−4アルキレン基が挙げられ、「置換基」としては、前記RAで示されるC1−6アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。Alkは、置換可能な位置に1ないし4個、好ましくは1ないし2個の置換基を有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Alkとしては、無置換のメチレンが好ましい。
Xはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくは塩素またはフッ素、特に塩素を示す。
RBは水素原子またはアシル基を示し、アシル基としては、例えば、前記したと同様な基が挙げられる。
RBとしては、水素原子、スクシノイル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどが好ましい。
R5は、その4位または3位にシアノ基を有し、さらに置換されていてもよいフェニル基を示す。
該フェニル基のさらなる置換基としては、前記RAで示されるC1−6アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
R5としては、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルなどが好ましい。
該フェニル基のさらなる置換基としては、前記RAで示されるC1−6アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
R5としては、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルなどが好ましい。
なかでも、本発明の化合物(I)としては、例えば、
R1が、水素原子、シアノ基またはC1−6アルコキシカルボニル基、
R2が、(i)水素原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)C1−6アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−C1−6アルキル基、
(vi)C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)ヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(viii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、
(ix)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
(x)シアノ基、
(xi)C1−6アルカノイル基、
(xii)オキサゾリル基、または
(xiii)1,3−ジオキソラン−2−イル基、
Alkが、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいC1−4アルキレン基、
RBが、(i)水素原子、(ii)カルバモイル基、(iii)カルボキシ−C1−6アルキル−カルボニル基または(iv)モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル−カルボニル基、
Xが、ハロゲン原子、
Yが、炭素原子または窒素原子、
R4が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
R5が、その4位または3位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル基である化合物が好ましい。
R1が、水素原子、シアノ基またはC1−6アルコキシカルボニル基、
R2が、(i)水素原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)C1−6アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−C1−6アルキル基、
(vi)C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)ヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(viii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、
(ix)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
(x)シアノ基、
(xi)C1−6アルカノイル基、
(xii)オキサゾリル基、または
(xiii)1,3−ジオキソラン−2−イル基、
Alkが、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいC1−4アルキレン基、
RBが、(i)水素原子、(ii)カルバモイル基、(iii)カルボキシ−C1−6アルキル−カルボニル基または(iv)モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル−カルボニル基、
Xが、ハロゲン原子、
Yが、炭素原子または窒素原子、
R4が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
R5が、その4位または3位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル基である化合物が好ましい。
特に、R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、1−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である化合物(I)が好ましい。
とりわけ、R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である化合物(I)が好ましい。
本発明の化合物(I)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など);などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグとしては、例えば、
(i)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(ii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(v)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vi)1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vii)2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジルN,N−ジメチルグリシナート、
(viii)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸、
(ix)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(x)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xi)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xii)1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(xiii)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xiv)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
またはその塩などが好ましい。
(i)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(ii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(v)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vi)1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vii)2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジルN,N−ジメチルグリシナート、
(viii)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸、
(ix)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(x)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xi)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xii)1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(xiii)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xiv)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、
またはその塩などが好ましい。
反応式1中、Zは結合または置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表し、RCは置換されていてもよいC1−6アルキル基を、他は前記と同意義を示すが、必要により一般に有機合成上使用される保護基等で保護されていてもよい。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げられる。
Zで示される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」の「C1−3アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどの直鎖のC1−3アルキレン基が挙げられ、「置換基」としては、前記RAで示されるC1−6アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
RCで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」としては、RAで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」と同様のものが用いられる。
出発物質として用いる化合物(II)は公知の方法(例えば日本特許出願公報第2003−252854号)またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば、後の参考例に示す方法により製造することができる。式(III)で表される化合物は、それ自体が式(I)で表される化合物に含まれているほか、その官能基をそれ自体公知またはそれに準じた方法(例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など)で変換し、式(I)に含まれる化合物に導くこともできる。
Zで示される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」の「C1−3アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどの直鎖のC1−3アルキレン基が挙げられ、「置換基」としては、前記RAで示されるC1−6アルキル基の「置換基」と同様な基が挙げられる。
RCで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」としては、RAで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」と同様のものが用いられる。
出発物質として用いる化合物(II)は公知の方法(例えば日本特許出願公報第2003−252854号)またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば、後の参考例に示す方法により製造することができる。式(III)で表される化合物は、それ自体が式(I)で表される化合物に含まれているほか、その官能基をそれ自体公知またはそれに準じた方法(例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など)で変換し、式(I)に含まれる化合物に導くこともできる。
反応式1における還元反応は、有機合成上一般的に用いられる還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用い、さらに金属塩、例えば、塩化カルシウムなどを添加してもよい。還元剤の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1.0ないし約10モルである。好ましくは、約1.0ないし5.0モルである。
反応温度は約−70℃から約100℃、好ましくは約0℃〜約50℃である。反応時間は約30分から約20時間程度である。
本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は約−70℃から約100℃、好ましくは約0℃〜約50℃である。反応時間は約30分から約20時間程度である。
本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
官能基変換のためのアシル化反応は、有機合成上一般的に用いられる方法、例えば化合物(III)を有機酸、アシルハライド、酸無水物などのアシル化剤と、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。該溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、芳香族アミン類、複素環類などが挙げられる。好ましい溶媒としてはエーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類、複素環類である。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基として例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。
アシル化剤の使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは2〜10モル当量である。塩基の使用量は化合物(III)1モルに対し、通常1〜10モル当量、好ましくは1〜5モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
塩基として例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。
アシル化剤の使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは2〜10モル当量である。塩基の使用量は化合物(III)1モルに対し、通常1〜10モル当量、好ましくは1〜5モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。
官能基変換のための酸化反応は、有機合成上一般的に用いられる酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、クロム酸などのクロム化合物、ジメチルスルホキシドなどの硫黄化合物を用い、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じ酸、塩基などの存在下に行うことができる。該溶媒としては、例えば水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類、有機酸類、アミド類、エステル類、スルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸としては例えば硫酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸などを用いることができる。塩基として例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンなどのアミン類を用いることができる。その他、必要に応じジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤や塩化オキサリル、ピリジン、三酸化硫黄などを添加することもできる。
酸化剤の使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。酸、塩基の使用量は化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。その他添加剤の使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
反応温度は、通常−70〜120℃、好ましくは−70〜100℃である。反応時間は、通常0.1〜100時間、好ましくは0.1〜48時間である。
酸としては例えば硫酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸などを用いることができる。塩基として例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンなどのアミン類を用いることができる。その他、必要に応じジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤や塩化オキサリル、ピリジン、三酸化硫黄などを添加することもできる。
酸化剤の使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量であるが、更に過剰量を溶媒として用いることもできる。酸、塩基の使用量は化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。その他添加剤の使用量は、化合物(III)1モルに対し、通常1〜20モル当量、好ましくは1〜10モル当量である。
反応温度は、通常−70〜120℃、好ましくは−70〜100℃である。反応時間は、通常0.1〜100時間、好ましくは0.1〜48時間である。
カルボニル化合物に対するアルキル化反応は、例えば化合物(III)を酸化して得たカルボニル化合物とアルキル化剤を、必要に応じ添加剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより行うことができる。
該アルキル化剤としては、例えばアルキルマグネシウムハライドなどの有機マグネシウム試薬や、(トリフルオロメチル)トリメチルシランなどの有機珪素化合物などを用いることができる。
該溶媒としては、例えば炭化水素類、エーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該アルキル化剤としては、例えばアルキルマグネシウムハライドなどの有機マグネシウム試薬や、(トリフルオロメチル)トリメチルシランなどの有機珪素化合物などを用いることができる。
該溶媒としては、例えば炭化水素類、エーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は一種または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機珪素化合物を用いる反応としては、自体公知の反応[例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of American Chemical Society)393−395頁、1989年等に記載の方法]、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。本発明の化合物(I)またはその塩をはじめとするアンドロゲン受容体拮抗薬(以下、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と略記する場合がある)は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用などを有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、アンドロゲン受容体拮抗剤などとして有用である。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)に対して、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用および/または前立腺特異抗原(PSA)の産生阻害作用を示し、(経口)吸収性、(代謝)安定性などにも優れるため、アンドロゲン受容体関連疾患、例えば、アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性疾患、特にアンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群などの性ホルモン感受性疾患の予防・治療剤、および避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治療)剤などとして用いることができる。
特に、本発明の化合物(I)またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および/または変異受容体に対して拮抗作用を示すので、アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌に対して優れた予防・治療効果を発揮できる。
アンドロゲン受容体拮抗薬のうち、変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬または感受性が増強したアンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬は、アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤としても有用である。
特に、本発明の化合物(I)またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および/または変異受容体に対して拮抗作用を示すので、アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌に対して優れた予防・治療効果を発揮できる。
アンドロゲン受容体拮抗薬のうち、変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬または感受性が増強したアンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬は、アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤としても有用である。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与など)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。例えば、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する)としては、例えば、LH−RH誘導体などが挙げられる。
LH−RH誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症)に有効なLH−RH誘導体またはその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるがLH−RH感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なLH−RH誘導体またはその塩も挙げられる。
LH−RH誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ GnRH アナログ:コントラバーシス アンド パースペクテイブ(Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives)[パルテノン バブリッシング グループ(株)(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年]、特表平3−503165号公報、特開平3−101695号、同7−97334号および同8−259460号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
LH−RH誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症)に有効なLH−RH誘導体またはその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるがLH−RH感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なLH−RH誘導体またはその塩も挙げられる。
LH−RH誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ GnRH アナログ:コントラバーシス アンド パースペクテイブ(Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives)[パルテノン バブリッシング グループ(株)(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年]、特表平3−503165号公報、特開平3−101695号、同7−97334号および同8−259460号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
LH−RH誘導体としては、LH−RHアゴニストまたはLH−RHアンタゴニストが挙げられるが、LH−RHアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、XはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、AはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、BはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、CはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。
LH−RHアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ZはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、YがDLeuで、ZがNH-C2H5であるペプチド(即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドA;リュープロレリン)またはその塩(例、酢酸塩)が好適である。
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、XはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、AはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、BはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、CはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。
LH−RHアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ZはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、YがDLeuで、ZがNH-C2H5であるペプチド(即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドA;リュープロレリン)またはその塩(例、酢酸塩)が好適である。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物とを組み合わせてなる医薬(以下、本発明の併用剤)は、毒性が低く、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または(および)前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与など)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ビニル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ビニル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ,メタアクリル酸・アクリル酸共重合)および色素(例、ベンガラ,二酸化チタンなど)などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
以下に、〔1〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔3〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔1〕注射剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体アンドロゲンまたは併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%程度である。また安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%である。
本発明のアンドロゲン受容体アンドロゲンまたは併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%程度である。また安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%である。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤(アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、分散剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、pH調節剤(塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など)、溶解剤(濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はpH調節剤の添加によりpH2〜12好ましくは2.5〜8.0に調整するのがよい。
注射剤は本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば100℃〜121℃の条件で5分〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
注射剤はpH調節剤の添加によりpH2〜12好ましくは2.5〜8.0に調整するのがよい。
注射剤は本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば100℃〜121℃の条件で5分〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔2〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースステアレート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート/シンナモエチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットRS−100、RL−100、RS−30D、RL−30D、RL−PO、RS−PO(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体)、オイドラギットNE−30D(メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体)などのオイドラギット類(ローム・ファーマ社)などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油(例、ラブリーワックス(フロイント産業)など)などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースステアレート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート/シンナモエチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットRS−100、RL−100、RS−30D、RL−30D、RL−PO、RS−PO(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体)、オイドラギットNE−30D(メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体)などのオイドラギット類(ローム・ファーマ社)などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油(例、ラブリーワックス(フロイント産業)など)などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342など、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル(carcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグツドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342など、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル(carcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグツドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約30ないし約90%(w/w)、好ましくは約35ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約40ないし75%(w/w)、膨潤性ポリマーの含有率は約3ないし約30%(w/w)、好ましくは約3ないし約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約40%(w/w)、さらに好ましくは約4〜約35%(w/w)である。ここで前記%(w/w)は被膜剤液から溶媒(例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど)を除いた被膜剤組成物に対する重量%を示す。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約30ないし約90%(w/w)、好ましくは約35ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約40ないし75%(w/w)、膨潤性ポリマーの含有率は約3ないし約30%(w/w)、好ましくは約3ないし約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約40%(w/w)、さらに好ましくは約4〜約35%(w/w)である。ここで前記%(w/w)は被膜剤液から溶媒(例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど)を除いた被膜剤組成物に対する重量%を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I.薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより核を調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより核を調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は前記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に低級アルコール(例、メタノール、エタノールなど)などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約100μmないし約1,500μmであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約1ないし約15%(w/w)、好ましくは約1ないし約10%(w/w)、さらに好ましくは約2ないし約8%(w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約1ないし約15%(w/w)、好ましくは約1ないし約10%(w/w)、さらに好ましくは約2ないし約8%(w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II.核の被膜剤による被覆
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質および pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えばスプレーコーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし35%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質および pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えばスプレーコーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比(水/有機溶媒:重量比)は、1ないし100%の範囲で変化させることができ、好ましくは1ないし約30%である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水および水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
スプレーコーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
スプレーコーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤など)であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤(以下、賦形剤と略称することがある)を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース(旭化成(株)製、アビセルPH101など)、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4.5〜約99.4w/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは約30〜約97w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95%、好ましくは約1〜約60%の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤(以下、賦形剤と略称することがある)を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース(旭化成(株)製、アビセルPH101など)、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4.5〜約99.4w/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは約30〜約97w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95%、好ましくは約1〜約60%の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(五徳薬品製、ECG−505)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、旭化成(株)製、アクジゾル)、クロスポビドン(例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学(株))、カルボキシメチルスターチ(松谷化学(株))、カルボキシメチルスターチナトリウム(木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン(旭化成(株)製、PCS)などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約0.05〜約30w/w%、好ましくは約0.5〜約15w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、該経口固型製剤は、前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤(例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤(例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸(例えば、アエロジル(日本アエロジル))、界面活性剤(例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤(例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤(例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機FD−5S(パウレック社製)などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは、製剤賦形剤などと共に別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤(例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機FD−5S(パウレック社製)などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは、製剤賦形剤などと共に別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤(例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース(例、微結晶セルロースなど)が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム(例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム)、アルギン酸塩(例、アルギン酸ナトリウム)、セルロース誘導体(例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸(例、カーボマー)、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・膨潤させて製造してもよい。
粘膜貼付錠(フィルム)に成型する場合は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物および前記した水分散性ポリマー(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させてフィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー(例、ポリカルボフィル、カルボポール)を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ(好ましくは10〜1000ミクロン程度)にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下で乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性担体との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としては、デキストリン類;ゼラチン、大豆、小麦、オオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類;アラビアゴム、ガーガム、寒天、キサンタンなどのゴム質物質;多糖類;アルギン酸類;カルボキシメチルセルロース類;カラゲナン類;デキストラン類;ペクチン類;ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類;ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類;グリシン、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒドロシキプロリン、L−イソロイシン、L−ロイシンならびにL−フェニルアラニンなどの炭素原子数が2から12までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
マトリックス形成剤は、その1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有させてもよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のFD&Cブルー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なpH調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームKならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重量%の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含み、約1分〜約60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間、より好ましくは約2分〜約5分の間に(水に)本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の90%以上を溶解させることが可能な製剤(前記、舌下錠、バッカルなど)や、口腔内に入れられて1ないし60秒以内に、好ましくは1ないし30秒以内に、さらに好ましくは1ないし10秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜約90重量%である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は0〜約30重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約90重量%、好ましくは、約10〜約70重量%である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約50重量%、好ましくは約10〜約30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約30重量%、好ましくは約10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、化合物(I)の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者(成人、体重約60kg)一人あたり、通常、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物として、それぞれ1日約0.01〜約1000mg/kg、好ましくは約0.01〜約100mg/kg、より好ましくは約0.1〜約100mg/kg、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物の量は、副作用が問題とならない範囲で設定すればよい。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
併用薬物の量は、副作用が問題とならない範囲で設定すればよい。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与してもよいし、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与する。本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与する場合、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約0.001〜200mg/kgを経口投与し、15分後に経口投与製剤に製形された本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬 約0.005〜100mg/kgを1日量として経口投与する。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約0.001〜200mg/kgを経口投与し、15分後に経口投与製剤に製形された本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬 約0.005〜100mg/kgを1日量として経口投与する。
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。収率は、mol/mol%を示す。NMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて200MHzあるいは300MHz型スペクトロメーターにて測定し、δ値をppmで表した。特記しない限り1H−NMRは300MHz型スペクトロメーターにおける測定値を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
dt:ダブルトリプレット(double triplet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
Me:メチル
Et:エチル
i-Pr:イソプロピル
boc:tert−ブチルオキシカルボニル
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
以下の参考例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。収率は、mol/mol%を示す。NMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて200MHzあるいは300MHz型スペクトロメーターにて測定し、δ値をppmで表した。特記しない限り1H−NMRは300MHz型スペクトロメーターにおける測定値を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
dt:ダブルトリプレット(double triplet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
Me:メチル
Et:エチル
i-Pr:イソプロピル
boc:tert−ブチルオキシカルボニル
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
参考例1
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸
公知の方法により合成した3-オキソヘキサン酸ベンジル(6.40g)、水酸化カリウム(776mg)、THF(50ml)の混合物を室温で20分撹拌後0℃に冷却した。公知の方法により合成した4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾニトリル(2.60g)を加え、0℃で1時間撹拌後、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮して油状物を得た。本油状物とメタノール(10ml)、水(1ml)および塩酸(1ml)の混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(酢酸エチル−ヘキサン)、4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸ベンジルを得た。本化合物はこれ以上精製することなく以下の反応に用いた。
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸ベンジル、10%パラジウム炭素(50%含水品294mg)、THF(105ml)およびメタノール(35ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。洗浄液と母液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、目的物(2.42g)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.54-1.66 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.80 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.70 (2H, d), 11.14 (1H, s), 11.35 (1H, br.s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸ベンジル、10%パラジウム炭素(50%含水品294mg)、THF(105ml)およびメタノール(35ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。洗浄液と母液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、目的物(2.42g)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.54-1.66 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.80 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.70 (2H, d), 11.14 (1H, s), 11.35 (1H, br.s).
参考例1に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.83 (2H, m), 0.89-0.95 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.65-2.74 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.73 (2H, d), 10.63 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
4−(4−シアノフェニル)−5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.07 (3H, t), 2.37 (2H, q), 2.41 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.72 (2H, d), 10.98 (1H, s), 11.19 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.71 (2H, d), 11.22(1H, s), 11.43 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t), 2.06 (3H, s), 2.84 (2H, q), 7.37 (2H, d), 7.73 (2H, d), 11.19 (1H, s).
参考例2
4−(2−メチル−5−プロピル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2.42g)とトリフルオロ酢酸(5ml)の混合物を室温で40分撹拌した。反応液を濃縮して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(1.97g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.66 (2H, sextet), 2.40 (3H, s), 2.55 (2H, t), 6.05 (1H, d), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, br.s).
4−(2−メチル−5−プロピル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.66 (2H, sextet), 2.40 (3H, s), 2.55 (2H, t), 6.05 (1H, d), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.78 (1H, br.s).
参考例2に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
4−(5−シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.67 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.39 (3H, s), 5.99 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.89 (1H, s).
4−(5−シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
4−(2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (DNSO-d6) δ: 1.18 (3H, t), 2.59 (3H, s), 2.69 (2H, q), 5.94 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.71 (2H, d), 10.64 (1H, s).
4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.04 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.76 (1H, br s).
4−(5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t), 2.41 (3H, s), 2.62 (2H, q), 6.06 (1H, d), 7.46-7.49 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.80 (1H, br.s).
参考例3
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(2−メチル−5−プロピル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(1.93g)、DMF(1.8ml)およびアセトニトリル(12ml)の混合物に、クロロスルホニルイソシアネート(0.82ml)とアセトニトリル(4ml)の混合物を0℃で滴下した。0℃で30分撹拌後、炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル)、目的物(2.14g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t), 1.67-1.79 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.75 (2H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 7.68-7.72 (5H, m), 8.27 (1H, br.s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t), 1.67-1.79 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.75 (2H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 7.68-7.72 (5H, m), 8.27 (1H, br.s).
参考例3に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.94 (2H, m), 1.03-1.09 (2H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.29 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.23 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.67 (2H, q), 7.49 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.46 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.24 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.69 (2H, q), 7.57 (2H, d), 7.89 (2H, d), 11.72 (1H, s).
3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 6.27 (1H, dd), 7.59 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.74 (1H, s).
2−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
1H-NMR (CDCl3) δ:1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.05 (1H, s).
参考例4
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボニトリル
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボニトリル1−オキシド(3.0g)、トリメチルシリルシアニド(3.1ml)、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(1.9ml)およびジクロロメタン(40ml)の混合物を50℃で14時間加熱した。反応混合物に対して飽和食塩水(100ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)目的物(1.67g)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 7.33 (1H, d), 7.73 (1H, d).
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 7.33 (1H, d), 7.73 (1H, d).
参考例5
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボン酸
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボニトリル(1.52g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)およびエタノール(2ml)の混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物に対して1規定塩酸(4ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルより結晶化して、目的物(1.10g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (1H, s), 2.61 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.81 (1H, d).
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (1H, s), 2.61 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.81 (1H, d).
参考例6
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボン酸メチル
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボン酸(1.10g)および1規定塩化水素メタノール溶液(6ml)の混合物を80℃で20時間加熱した。反応混合物に対して飽和重曹水(20ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(1.67g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.23 (1H, d), 7.68 (1H, d).
3−クロロ−6−メチルピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.23 (1H, d), 7.68 (1H, d).
参考例6に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ:4.00 (3H, s), 7.42 (1H, d), 7.77 (1H, d).
2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル
2−クロロ−5−メチル安息香酸メチル
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.63 (1H, d).
参考例7
5−クロロ−2−メチルイソニコチン酸メチル
2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル(2.90g)、鉄(III)アセチルアセトナート(0.25g)、THF(85ml)およびN−メチルピロリドン(8.5ml)の混合物に対して氷冷下、3規定メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液(5.6ml)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に対して飽和食塩水(100ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(1.82g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.74 (1H, s), 8.34 (1H, s).
5−クロロ−2−メチルイソニコチン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.74 (1H, s), 8.34 (1H, s).
参考例8
2−クロロ−5−メチルニコチン酸エチル
(2E)−2−シアノペンタ−2−エン エチル(30g)およびDMF(76ml)の混合物に対して氷冷下、オキシ塩化リン(36ml)を滴下した。この混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(200ml)に加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(21.1g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 7.96 (1H, d), 8.32 (1H, d).
2−クロロ−5−メチルニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 7.96 (1H, d), 8.32 (1H, d).
参考例8に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
2−クロロ−5−メチルニコチン酸イソプロピル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, d), 2.37 (3H, s), 5.28 (1H, sept), 7.91 (1H, d), 8.31 (1H, d).
2−クロロ−5−メチルニコチン酸イソプロピル
参考例9
5−(ブロモメチル)−2−クロロニコチン酸エチル
2−クロロ−5−メチルニコチン酸エチル(14.7g)、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(1.31g)、N−ブロモスクシンイミド(17.1g)および四塩化炭素(200ml)の混合物を90℃で5時間加熱した。反応混合物に対して飽和食塩水(100ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(10.5g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.4 - 1.5 (3H, m), 4.3-4.5 (4H, m), 7.97 (1H, d), 8.19 (1H, d).
5−(ブロモメチル)−2−クロロニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.4 - 1.5 (3H, m), 4.3-4.5 (4H, m), 7.97 (1H, d), 8.19 (1H, d).
参考例9に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
5−(ブロモメチル)−2−クロロ安息香酸メチル
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.44 (2H, d), 7.86 (1H, s).
5−(ブロモメチル)−2−クロロ安息香酸メチル
2−(ブロモメチル)−5−クロロイソニコチン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.52 (1H, s).
6−(ブロモメチル)−3−クロロピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.81 (1H, d).
5−(ブロモメチル)−2−クロロニコチン酸イソプロピル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d), 4.46 (2H, s), 5.29 (1H, sept), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, s).
5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 4.40 (2H, q), 4.48 (2H, s), 7.12 (1H, t), 7.51-7.57 (1H, m), 7.95 (1H, dd).
参考例10
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
水素化ナトリウム(60%オイル懸濁品、0.48g)のTHF(20ml)中懸濁液に対して氷冷下、4−[(E)−2−シアノビニル]ベンゾニトリル(1.54g)および1−[(1−イソシアノエチル)スルホニル]−4−メチルベンゼン(2.09g)のTHF(50ml)中溶液を滴下して、同温度で2時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、エーテルより結晶化して、目的物(0.60g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 7.29 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.63 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, s), 7.29 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.63 (1H, br s).
参考例10に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
1H-NMR (CDCl3) δ:1.37 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.34 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.39 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
参考例11
4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(2.07g)および(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド(1.41g)のDMF(20ml)中混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(1.85g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 7.57 (2H, d), 7.78 (2H, d), 9.77 (1H, s), 9.84 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 7.57 (2H, d), 7.78 (2H, d), 9.77 (1H, s), 9.84 (1H, br s).
参考例12
(2E)−3−[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチル
水素化ナトリウム(60%オイル懸濁品,0.65g)のDMF(30ml)中懸濁液に対して氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(0.40ml)を加えた。反応混合物を氷冷下で30分間攪拌した後、4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.60g)を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエーテルに懸濁させ、濾過して目的物(0.40g)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 2.42 (3 H, s), 4.31 (2H, q), 6.53 (1 H, d), 7.56 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.75 (2H, d), 9.76 (1H, br s).
(2E)−3−[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−2−イル]アクリル酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 2.42 (3 H, s), 4.31 (2H, q), 6.53 (1 H, d), 7.56 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.75 (2H, d), 9.76 (1H, br s).
参考例13
4−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(1.01g)、エチレングリコール(2.5ml)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(9mg)のトルエン(25ml)中溶液を、Dean−Stark装置を用いて脱水しながら2時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水(100ml)に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(0.64g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 4.0-4.3 (4H, m), 6.00 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 4.0-4.3 (4H, m), 6.00 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
参考例14
4−(4−シアノフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(2.60g)および水素化ホウ素ナトリウム(0.84g)のTHF(40ml)中溶液を室温で14時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(0.93g)を結晶として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.25 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.49 (1H, br s), 7.58 (2H, d), 7.90 (2H, d), 11.98 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.25 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.49 (1H, br s), 7.58 (2H, d), 7.90 (2H, d), 11.98 (1H, br s).
参考例15
4−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.65g)およびナトリウムメトキシド(4.44g)のメタノール(20ml)中溶液を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(42mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.66 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.66 (1H, br s).
参考例15に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
4−(4−シアノフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t), 2.35 (3H, s), 3.63 (2H, q), 4.63 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.74 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルチオ)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, br s).
参考例16
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.16g)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(0.28g)のギ酸(1.5ml)中溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物に対して飽和食塩水(20ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテルおよび酢酸エチルより結晶化して目的物(0.18g)を結晶として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.30 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.62 (2H, d), 7.92 (2H, d), 12.23 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.30 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.62 (2H, d), 7.92 (2H, d), 12.23 (1H, s).
参考例17
4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(1.75g)およびN−ヨードコハク酸イミド(2.09g)のDMF(30ml)中混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(2.12g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
参考例18
3−ブロモ−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ブロモ−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール(1.94g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.61ml)および4−ジメチルアミノピリジン(0.86g)のアセトニトリル(12ml)中溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物に対して飽和食塩水(20ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテルおよび酢酸エチルより結晶化して目的物(2.76g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s).
3−ブロモ−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s).
参考例18に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.38 (3H, s), 7.49 (2H, d) 7.73 (2H, d).
3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
参考例19
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−1H−ピロール−3−カルボニトリル
3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.69g)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液に対し−78℃で、ヘキサン中におけるブチルリチウムの溶液(1.6mol/ml、1.2ml)を滴下した。反応混合物を同温度で30分攪拌した後、ジメチルジスルフィド(0.17ml)を加えた後室温まで昇温した。反応混合物に対して飽和食塩水(20ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(70mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.49 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.49 (1H, br s).
参考例20
[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]ボロン酸
3−ブロモ−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(5.0g)のテトラヒドロフラン(75ml)中溶液に対し−78℃で、ヘキサン中におけるブチルリチウムの溶液(1.6mol/l,12.5ml)を滴下した。反応混合物を同温度で30分攪拌した後、ホウ酸トリメチル(20ml)のテトラヒドロフラン(210ml)中溶液を加えてさらに1時間攪拌した。反応混合物に対して水(20ml)およびメタノール(20ml)の混合物を加えた後、室温まで昇温した。反応混合物に対して飽和食塩水(100ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエーテルおよび酢酸エチルより結晶化して目的物(4.93g)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.6-1.7 (1H, br s), 1.64 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s).
[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]ボロン酸
1H-NMR (CDCl3)δ:1.6-1.7 (1H, br s), 1.64 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s).
参考例21
4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
3−ブロモ−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール(2.45g)、3−シアノフェニルボロン酸(2.16g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.60g)、無水炭酸カリウム(3.90g)、DMF(90ml)および水(12ml)の混合物を130℃で20時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物に対して飽和食塩水(100ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(0.91g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.30 (1H, br s).
4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.30 (1H, br s).
参考例22
4−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]ボロン酸(6.0g)、4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.68g)、フッ化カリウム(4.62g)、トリt−ブチルホスフィン(0.36mol/lヘキサン溶液、3.2ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.42g)およびTHF(50ml)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物に対して飽和食塩水(100ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(3.39g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.7 - 7.8 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, br s).
4−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.7 - 7.8 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, br s).
参考例22に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3)δ:2.30 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50(2H, m),8.24 (1H, br s).
4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
参考例23
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
水酸化カリウム(2.39g)およびTHF(75ml)の混合液に氷冷下、トリフルオロアセト酢酸メチル(21.4g)を5分間かけて滴下し、45分間撹拌した。本反応液に4−[(1E)−2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル]ベンゾニトリル(8.0g)を20分間で滴下し、室温で48時間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣、水(2.24ml)、メタノール(22.4ml)および濃塩酸(2.24ml)の混合液を1時間加熱還流し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて飽和重曹水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(3.45g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.85 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.85 (1H, s).
参考例24
2-クロロ-5-{[3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル]メチル}ニコチン酸エチル
4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(3.0g)のDMF(30ml)中溶液に対して氷冷下、水素化ナトリウム(60%オイル懸濁品,0.65g)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、5−(ブロモメチル)−2−クロロニコチン酸エチル(4.17g)を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(3.65g)を結晶として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, d), 8.13 (1H, d).
2-クロロ-5-{[3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, d), 8.13 (1H, d).
参考例24に示す方法と同様にして、以下に示す化合物を得た。
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.43 (2H, q), 5.18 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.10 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.73 (2H, t), 4.42 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 7.68-7.73 (3H, m), 8.08 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.3-1.5 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.98 (1H, sept), 4.43 (2H, q), 5.20 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.11 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.06 (4H, m), 1.41 (3H, t), 1.59-1.68 (1H, m), 2.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.34 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.75 (1H, d), 8.14 (1H, d).
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸イソプロピル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, d), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.29 (1H, sept), 7.7-7.8 (3H, m), 7.91 (1H, d), 8.10 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.6-7.7 (4H, m), 8.14 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.42 (2H, q), 5.17 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.67-7.73 (3H, m), 8.06 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−4−(メトキシカルボニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.11 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.31 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.80 (1H, d), 8.14 (1H, d).
5−クロロ−2−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, d).
5−クロロ−2−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}イソニコチン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.95 (1H, s).
3−クロロ−6−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.69 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m).
2−クロロ−5−{[4−シアノ−3−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.22 (3H, s), 4.44 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.29 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.42 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.82 (1H, d), 8.20 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.35 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.89 (1H, s).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.22 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.16 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.28 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H, t),2.13 (3H, s), 4.0-4.2 (4H, m), 4.43 (2H, q), 5.32 (2H, s), 6.04 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.25 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.19 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.42 (2H, q), 4.55 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.20 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.18 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.42 (2H, q), 4.59 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルチオ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.13 (1H, d).
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.25 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.4-4.5 (4H, m), 5.49 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 8.03 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.7 (4H, m).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}安息香酸メチル
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.4-7.5 (4H, m), 7.72 (2H, d).
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]−5−メチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 1.41 (3H, t), 2.27 (3H, s), 4.24 (2H, q), 4.43 (2H, q), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.14 (2H, d).
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−2,5ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.39 (2H, d), 5.14 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.72(1H, d), 8.07 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5エチル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.50 (2H, q), 4.40 (2H, q), 5.12 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m).
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.19 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.27 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.77 (1H, d), 8.07 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−2ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t),2.33 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.70 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.19 (1H, d).
2−クロロ−5−{[4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.40 (2H, q), 5.09 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.05-7.59 (4H, m), 7.79 (1H, d), 8.22 (1H, d).
2−クロロ−5−{[2シアノ−3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.29 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.29 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.69 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.89 (1H, dd), 8.24-8.25 (1H, m).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノ−2フルオロフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t) 2.21 (3H, s) 2.41 (3H, s) 4.44 (2H, q) 5.16 (2H, s) 7.30-7.40 (2H, m) 7.40-7.50 (1H, m) 7.71 (1H, d) 8.14 (1H, d).
5−{[3−(tertブトキシカルボニル)−2−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−クロロニコチン酸エチル
参考例24に示す方法と同様にして、5−{[3−(tertブトキシカルボニル)−2−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−クロロニコチン酸エチルを含む油状物(0.52g)を得た。本油状物については、これ以上の単離精製操作を行わずに次の反応に用いた。
5−{[3−(tertブトキシカルボニル)−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−クロロニコチン酸エチル
参考例24に示す方法と同様にして、5−{[3−(tertブトキシカルボニル)−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−クロロニコチン酸エチルを含む油状物(0.25g)を得た。本油状物については、これ以上の単離精製操作を行わずに次の反応に用いた。
参考例25
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.31g)、トルエンスルホニルメチルイソシアニド(0.15g)、炭酸カリウム(0.11g)およびエタノール(5ml)の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(5ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(0.22g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.28 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.77 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.21 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.28 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.77 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.21 (1H, d).
参考例26
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチル
2−クロロ−5−{[4−シアノ−3−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.41g)、N,N−ジメチルメチレンアンモニウム ヨージド(0.22g)およびDMF(5ml)の混合物を120℃で14時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(5ml)に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(0.14g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.42 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.42 (2H, q), 5.37 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d).
参考例27
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−6−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.27g)、ヨウ化銅(I)(0.18g)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.33g)およびヘキサメチルリン酸トリアミド(6ml)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(5ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(0.14g)を結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.28 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.22 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.28 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.22 (1H, d).
参考例28
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(259mg)、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸メチル(411μl)、ヨウ化銅(102mg)およびDMF(3.5ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で1時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(145mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.75-7.78 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.13 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.20 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.75-7.78 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.13 (1H, d).
参考例29
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.10g)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.035ml)のTHF(3ml)中溶液に対して室温で、THF中におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドの1規定溶液(0.3ml)を滴下して2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(51mg)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.12 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.0-5.2 (2H, m), 5.19 (1H, d), 5.76 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t), 2.12 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.0-5.2 (2H, m), 5.19 (1H, d), 5.76 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, d).
参考例30
1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物40、119mg)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(55mg)、イミダゾール(51mg)およびDMF(5ml)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)に加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(144mg)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.31 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.76 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.79 (2H, d), 8.15 (1H, d), 9.89 (1H, s).
1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.31 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.76 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.79 (2H, d), 8.15 (1H, d), 9.89 (1H, s).
参考例31
1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.14g)のTHF(3ml)中溶液に対して氷冷下、THF中におけるメチルマグネシウムブロミドの3規定溶液(0.19ml)を滴下し、氷冷下で20分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(0.14g)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.65 (3H, d), 1.5-1.7 (1H, br s), 2.12 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.22 (1H, q), 5.46 (2H, s), 7.42 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.04 (1H, d).
1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.65 (3H, d), 1.5-1.7 (1H, br s), 2.12 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.22 (1H, q), 5.46 (2H, s), 7.42 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.04 (1H, d).
参考例32
2−アセチル−1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.14g)および二酸化マンガン(4.2g)のジクロロメタン(5ml)中溶液を50℃で3時間撹拌した。不溶物を濾去後、反応混合物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(90mg)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, m), 0.89 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.75 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.44 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.10 (1H, d).
2−アセチル−1−{[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, m), 0.89 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.75 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.44 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.10 (1H, d).
参考例33
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
水素化ナトリウム(60%オイル懸濁品、87mg)のDMF(8ml)中溶液に対して氷冷下、4−(5−シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(400mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、5−(ブロモメチル)−2−クロロニコチン酸エチル(732mg)のDMF(2ml)中溶液を加えて室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジイソプロピルエーテルより結晶化して、2−クロロ−5−{[4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−イル]メチル}ニコチン酸エチル(96mg)を結晶として得、上記化合物と目的物との混合物(263mg)を油状物として得た。本品はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
参考例34
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
公知の方法により合成した4−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゾニトリル(11.47g)およびアセト酢酸tert−ブチル(11.47ml)のメタノール溶液(18ml)にナトリウムメトキシド(918mg)を加え、室温で20分間攪拌した。この反応溶液に2Mアンモニア−メタノール溶液(180ml)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと10%クエン酸水溶液で分配した。有機層を10%クエン酸水溶液、食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物(4.49g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.40 (9H, s), 2.53 (3H, s), 6.60-6.61 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
1H-NMR (CDCl3) δ:1.40 (9H, s), 2.53 (3H, s), 6.60-6.61 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
参考例35
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(327mg)にTFA(1.1ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣をTHF−酢酸エチル−飽和重曹水混液に注ぎ、分離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物(172mg)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.19 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.66 (4H, dd), 10.93 (1H, s).
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール
1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.19 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.66 (4H, dd), 10.93 (1H, s).
参考例36
3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール(1.01g)およびN−ヨードコハク酸イミド(1.31g)のDMF溶液(25ml)を室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−ヨード−1H−ピロール(1.17g)を副生成物との混合物として得た。上記混合物(700mg)のDMF溶液(12ml)にヨウ化銅(476mg)、フルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチル(1.92ml)を加え、100℃で1時間加熱した。反応溶液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物(92mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.34 (3H, s), 6.09-6.10 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.40 (1H, s).
3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール
1H-NMR (CDCl3)δ:2.34 (3H, s), 6.09-6.10 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.40 (1H, s).
参考例37
3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−ホルミル−1H−ピロール
4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール(200mg)のDMF溶液(3.0ml)に、氷冷下、Vilsmeier試薬(337mg)を少量ずつ加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水(20ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(148mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.42 (3H, s), 6.21 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.72 (2H, d), 9.50 (1H, s), 10.07 (1H, s).
3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−ホルミル−1H−ピロール
1H-NMR (CDCl3)δ:2.42 (3H, s), 6.21 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.72 (2H, d), 9.50 (1H, s), 10.07 (1H, s).
参考例38
4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(4.79g)およびN−ヨードコハク酸イミド(4.21g)のDMF(50ml)中溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水(200ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(5.83g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.31 (9H, m), 2.15 (3H, s), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 8.49 (1H, s)
4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
1H-NMR (CDCl3)δ:1.31 (9H, m), 2.15 (3H, s), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 8.49 (1H, s)
参考例39
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
4−(4−シアノフェニル)−2−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(1.06g)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.99ml)およびヨウ化銅(0.55g)のDMF(15ml)中溶液を80℃で14時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水(200ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(0.65g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.39 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.67 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル
1H-NMR (CDCl3)δ:1.39 (9H, s), 2.18 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.67 (2H, d), 8.77 (1H, br s).
参考例40
2−クロロ−5−{[2アセチル−3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
参考例24と同様の方法により得られた2−クロロ−5−{[4−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(463mg)、塩化アセチル(0.14ml)およびジクロロメタン(13ml)の溶液に氷冷下、四塩化スズ(0.46ml)を滴下し、2時間攪拌した。反応液を冷飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(酢酸エチル−ヘキサン)、エタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(213mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 1.91 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.10 (1H, d).
2−クロロ−5−{[2アセチル−3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 1.91 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.10 (1H, d).
実施例1
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物1)
水素化ホウ素ナトリウム(0.50g)、塩化カルシウム(1.0g)、THF(40ml)およびエタノール(20ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(1.8g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(100ml)に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、エタノールより結晶化して、目的物(1.26g)を結晶として得た。
融点 147-148℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.84 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.94 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物1)
融点 147-148℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.84 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.94 (1H, d).
実施例2
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物2)
水素化ホウ素ナトリウム(0.14g)、塩化カルシウム(0.28g)、THF(10ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.40g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(50ml)に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(224mg)を結晶として得た。
融点 126-127℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.92 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物2)
融点 126-127℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.92 (1H, d).
実施例3
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物3)
水素化ホウ素ナトリウム(134mg)、塩化カルシウム(294mg)、THF(10ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で40分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(395mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(325mg)を結晶として得た。
融点 137-138℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (1H, br.s), 2.74 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50-7.53 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物3)
融点 137-138℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (1H, br.s), 2.74 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.50-7.53 (3H, m), 7.69-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, d).
実施例4
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物4)
水素化ホウ素ナトリウム(0.33g)、塩化カルシウム(0.66g)、THF(25ml)およびエタノール(12ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.95g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(50ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(375mg)を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.02 (1H, sept), 4.76 (2H, m), 5.16 (2H, d), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.91 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物4)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.02 (1H, sept), 4.76 (2H, m), 5.16 (2H, d), 7.4-7.6 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.91 (1H, d).
実施例5
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物5)
水素化ホウ素ナトリウム(31mg)、塩化カルシウム(90mg)、THF(3.0ml)およびエタノール(1.5ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(120mg)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(80.0mg)を結晶として得た。
融点 193.4-194.5℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.04 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.18 (4H, br), 4.78 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.47 (2H, d), 7.54 (1H, dd), 7.69 (2H, d), 7.96 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物5)
融点 193.4-194.5℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.04 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.18 (4H, br), 4.78 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.47 (2H, d), 7.54 (1H, dd), 7.69 (2H, d), 7.96 (1H, d).
実施例6
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物6)
水素化ホウ素ナトリウム(0.20g)、塩化カルシウム(0.10g)、THF(25ml)およびエタノール(12ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−({3−シアノ−4−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸イソプロピル(0.23g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(50ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(174mg)を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.17 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-8.0 (2H, m).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物6)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.17 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-8.0 (2H, m).
実施例7
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物7)
水素化ホウ素ナトリウム(0.12g)、塩化カルシウム(0.24g)、THF(8ml)およびエタノール(4ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.31g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(159mg)をアモルファス固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.14 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.63 (4H, m), 7.97 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物7)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.14 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.63 (4H, m), 7.97 (1H, d).
実施例8
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物8)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t), 2.24 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.77 (2H, d), 5.15 (2H, s), 7.48-7.52 (3H, m), 7.70 (2H, d), 7.88 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物8)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t), 2.24 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 (2H, q), 4.77 (2H, d), 5.15 (2H, s), 7.48-7.52 (3H, m), 7.70 (2H, d), 7.88 (1H, d).
実施例9
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(化合物9)
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−4−(メトキシカルボニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.18 (1H, t), 3.71 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.30 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.96 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル(化合物9)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.18 (1H, t), 3.71 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.30 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.96 (1H, d).
実施例10
1−{[5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物10)
5−クロロ−2−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸メチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.16 (4H, m), 2.34 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m), 8.41 (1H, d).
1−{[5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物10)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.16 (4H, m), 2.34 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m), 8.41 (1H, d).
実施例11
1−{[5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物11)
5−クロロ−2−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}イソニコチン酸メチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, m), 4.71 (2H, d,) 5.29 (2H, s), 5.71 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.93 (2H, d).
1−{[5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物11)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, m), 4.71 (2H, d,) 5.29 (2H, s), 5.71 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.93 (2H, d).
実施例12
1−{[5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物12)
3−クロロ−6−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−2−カルボン酸メチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.94(1H, t), 4.81 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m).
1−{[5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物12)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.94(1H, t), 4.81 (2H, d), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.6-7.8 (3H, m).
実施例13
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物13)
2−クロロ−5−{[4−シアノ−3−(4−シアノフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.13 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.12 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物13)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 4.80 (2H, d), 5.13 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.12 (1H, d).
実施例14
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物14)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.15 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.36 (2H, s), 7.5-7.6 (4H, m), 7.77 (2H, d), 7.97 (1H, s), 8.02 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物14)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.15 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.36 (2H, s), 7.5-7.6 (4H, m), 7.77 (2H, d), 7.97 (1H, s), 8.02 (1H, d).
実施例15
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物15)
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.2-2.4 (7H, m), 3.49 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.00 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物15)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.2-2.4 (7H, m), 3.49 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.00 (1H, d).
実施例16
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物16)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.40 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物16)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.40 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
実施例17
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物17)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.14 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.03 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物17)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.14 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.03 (1H, d).
実施例18
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物18)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (4H, br s), 4.78 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.95 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物18)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (4H, br s), 4.78 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.95 (1H, d).
実施例19
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物19)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.10 (3H, s), 4.52 (2H, d), 5.5-5.7 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.6-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (3H, m).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物19)
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.10 (3H, s), 4.52 (2H, d), 5.5-5.7 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.6-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (3H, m).
実施例20
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物20)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.23 (1H, t), 4.0-4.2 (4H, m), 4.77 (2H, d), 5.31 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.08 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物20)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.23 (1H, t), 4.0-4.2 (4H, m), 4.77 (2H, d), 5.31 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.08 (1H, d).
実施例21
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物21)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.78 (2H, d), 5.26 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.00 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物21)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.78 (2H, d), 5.26 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.00 (1H, d).
実施例22
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物22)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t), 2.17 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.58 (2H, s), 4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(エトキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物22)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t), 2.17 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 3.56 (2H, q), 4.58 (2H, s), 4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
実施例23
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルチオ)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物23)
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルチオ)メチル]−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.06 (1H, t), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.79 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルチオ)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物23)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.06 (1H, t), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.79 (2H, d), 5.32 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.94 (1H, d).
実施例24
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物24)
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.3 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物24)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.3 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, d).
実施例25
1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物25)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}安息香酸メチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.71 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, m).
1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物25)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, br s), 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.71 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, m).
実施例26
1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物26)
水素化ホウ素ナトリウム(164mg)、塩化カルシウム(481mg)、THF(20ml)およびエタノール(10ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}安息香酸メチル(700mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物(558mg)を結晶として得た。
融点 189℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.98 (1H, t), 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.72 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.72 (2H, d).
1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物26)
融点 189℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.98 (1H, t), 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.79 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.72 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.72 (2H, d).
実施例27
4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物27)
5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−フルオロ安息香酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.85(1H, t), 2.20(3H,S), 2.37(3H, s), 4.76 (2H, d), 5.08 (2H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.03 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d).
4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物27)
1H-NMR (CDCl3)δ:1.85(1H, t), 2.20(3H,S), 2.37(3H, s), 4.76 (2H, d), 5.08 (2H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.03 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例28
1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物28)
4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.40g)のDMF(10ml)中溶液に対して氷冷下、水素化ナトリウム(60%オイル懸濁品、0.16g)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、5−(ブロモメチル)−2−クロロ安息香酸メチル(0.54g)を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより油状物(0.25g)を得た。水素化ホウ素ナトリウム(0.26g)、塩化カルシウム(0.52g)、THF(10ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、前記油状物(0.25g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、エタノールより結晶化して、目的物(43mg)を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t), 2.00 (1H, br s), 2.16 (3H, s), 2.77 (2H, q), 4.79 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.68 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d).
1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物28)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t), 2.00 (1H, br s), 2.16 (3H, s), 2.77 (2H, q), 4.79 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.68 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.71 (2H, d).
実施例29
1−[4−クロロ−3−(3−ヒドロキシプロピル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物29)
化合物26(2.0g)、二酸化マンガン(16.3g)およびジクロロメタン(80ml)の混合物を室温で5時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、1−(4−クロロ−3−ホルミルベンジル)−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(1.39g)を得た。
ジエチルホスホノ酢酸エチル(271μg)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(205μl)およびアセトニトリル(6ml)の混合液に、1−(4−クロロ−3−ホルミルベンジル)−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(465mg)のアセトニトリル(4ml)中溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジエチルエーテルより結晶化して、(2E)−3−(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}フェニル)アクリル酸エチル(410mg)を得た。
塩化カルシウム(525mg)、水素化ホウ素ナトリウム(398mg)、エタノール(3ml)およびTHF(6ml)の混合物を室温で10分撹拌し、(2E)−3−(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}フェニル)アクリル酸エチル(350mg)のTHF溶液(1ml)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(80mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (1H, br s), 1.81-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.81 (2H, dd), 3.69 (2H, br s), 5.05 (2H, s), 6.64 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.70 (2H, d).
1−[4−クロロ−3−(3−ヒドロキシプロピル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物29)
ジエチルホスホノ酢酸エチル(271μg)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(205μl)およびアセトニトリル(6ml)の混合液に、1−(4−クロロ−3−ホルミルベンジル)−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(465mg)のアセトニトリル(4ml)中溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジエチルエーテルより結晶化して、(2E)−3−(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}フェニル)アクリル酸エチル(410mg)を得た。
塩化カルシウム(525mg)、水素化ホウ素ナトリウム(398mg)、エタノール(3ml)およびTHF(6ml)の混合物を室温で10分撹拌し、(2E)−3−(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}フェニル)アクリル酸エチル(350mg)のTHF溶液(1ml)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(80mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (1H, br s), 1.81-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.81 (2H, dd), 3.69 (2H, br s), 5.05 (2H, s), 6.64 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例30
(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メチル N,N−ジメチルグリシナート(化合物30)
化合物5(380mg)、N,N−ジメチルグリシン(117mg)、WSC(271mg)、DMAP(138mg)およびDMF(12ml)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物(373mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.07 (4H, m), 1.58-1.67 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 3.21 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.47-7.51 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, d).
(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メチル N,N−ジメチルグリシナート(化合物30)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.07 (4H, m), 1.58-1.67 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 3.21 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.47-7.51 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, d).
実施例31
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル N,N−ジメチルグリシナート(化合物31)
化合物26(510mg)、N,N−ジメチルグリシン(155mg)、WSC(345mg)、ピリジン(4ml)およびDMF(4ml)の混合物を室温で3日間、70℃で5時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を1N塩酸で抽出し、抽出した塩酸層を飽和重曹水で中和した。中和した水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(220mg)をアモルファス固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.22 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.77 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d).
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル N,N−ジメチルグリシナート(化合物31)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.22 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.77 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.72 (2H, d).
実施例32
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸(化合物32)
合成法1:化合物26(6.10g)、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタン酸(3.67g)、WSC(4.67g)およびピリジン(50ml)の混合物を室温で7時間撹拌した。WSC(12.3g)を加えて65℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を10%クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、コハク酸2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジルtert−ブチル(9.00g)を得た。本化合物(9.00g)とアセトニトリル(60ml)の混合物にトリフルオロ酢酸(30ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。10%クエン酸溶液で中和後分配した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(5.82g)を結晶として得た。
合成法2:化合物26(969mg)、コハク酸無水物(516mg)およびピリジン(16ml)の混合物を90℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、5%クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(880mg)を結晶として得た。
融点 149-151℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.75 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.70 (2H, d).
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸(化合物32)
合成法2:化合物26(969mg)、コハク酸無水物(516mg)およびピリジン(16ml)の混合物を90℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、5%クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸溶液、水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(880mg)を結晶として得た。
融点 149-151℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.75 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.70 (2H, d).
実施例33
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物33)
化合物3(340mg)、コハク酸無水物(168mg)およびピリジン(7.0ml)の混合物を90℃で11時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、5%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(398mg)を結晶として得た。
融点 167-168℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.54-1.67 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.66-2.76 (6H, m), 5.14 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.27 (1H, d), 7.50-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d).
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物33)
融点 167-168℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.54-1.67 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.66-2.76 (6H, m), 5.14 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.27 (1H, d), 7.50-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d).
実施例34
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物34)
化合物2(80mg)、コハク酸無水物(41mg)およびピリジン(1.8ml)の混合物を90℃で13時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、5%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(89mg)を結晶として得た。
融点 187-188℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.16 (3H, s), 2.66-2.72 (4H, m), 2.78 (2H, q), 5.15 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.49-7.52 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.96 (1H, d).
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物34)
融点 187-188℃
1H -NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t), 2.16 (3H, s), 2.66-2.72 (4H, m), 2.78 (2H, q), 5.15 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.49-7.52 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.96 (1H, d).
実施例35
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物35)
化合物5(250mg)、コハク酸無水物(124mg)およびピリジン(5.0ml)の混合物を90℃で13時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、5%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル)、酢酸エチルより結晶化して、目的物(264mg)を結晶として得た。
融点 188-189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-0.84 (2H, m), 0.95-0.98 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.46-2.57 (4H, m), 5.15 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.55-7.58 (3H, m), 7.90 (2H, d), 8.14 (1H, m), 12.2 (1H, br s).
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物35)
融点 188-189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-0.84 (2H, m), 0.95-0.98 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.46-2.57 (4H, m), 5.15 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.55-7.58 (3H, m), 7.90 (2H, d), 8.14 (1H, m), 12.2 (1H, br s).
実施例36
カルバミン酸(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メチル(化合物36)
化合物1(0.15g)のジクロロメタン(3ml)中溶液に対して氷冷下、イソシアン酸トリクロロアセチル(0.072ml)を滴下した。この混合物を氷冷下で2時間撹拌した後、炭酸カリウム(0.11g)、メタノール(2ml)、水(2ml)を加え、さらに室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルより結晶化して、目的物(0.14g)を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.72 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
カルバミン酸(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メチル(化合物36)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.72 (2H, br s), 5.13 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.01 (1H, d).
実施例37
1−[4−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物37)
1−(4−クロロ−3−ホルミルベンジル)−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(200mg)、トリフルオロトリメチルシラン(0.1ml)およびTHF(2.5ml)の混合物にテトラブチルアンモニウムフロリド・一水和物(2mg)を氷冷下加え、4時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸(5ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化して、目的物(73mg)を無色結晶として得た。
融点 196.5-197.5℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.44 (1H, q), 6.96 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.43-7.45 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.83 (2H, d).
1−[4−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物37)
融点 196.5-197.5℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.44 (1H, q), 6.96 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.43-7.45 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.83 (2H, d).
実施例38
1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物38)
化合物1(1.80g)、二酸化マンガン(14.7g)およびジクロロメタン(100ml)の混合物を室温で20時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、1−[(6−クロロ−5−ホルミルピリジン−3−イル)メチル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(554mg)を得た。本化合物(400mg)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.19ml)およびTHF(5.0ml)の混合物に、THF中におけるテトラブチルアンモニウムブロミドの1.0M溶液(0.1ml)を氷冷下加え、4時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸(10ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(184mg)を無色結晶として得た。
融点 200-201℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.44 (3H, br), 7.35 (1H, br d), 7.57 (2H, d), 7.73 (1H, br d), 7.92 (2H, d), 8.18 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物38)
融点 200-201℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.44 (3H, br), 7.35 (1H, br d), 7.57 (2H, d), 7.73 (1H, br d), 7.92 (2H, d), 8.18 (1H, d).
実施例39
1−{[6−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物39)
1−[(6−クロロ−5−ホルミルピリジン−3−イル)メチル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.11g)のTHF(5ml)中溶液に対して氷冷下、THF中におけるメチルマグネシウムブロミドの3規定溶液(0.12ml)を滴下し、室温で20分撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(0.12g)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.1-5.3 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.87 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物39)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.1-5.3 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.87 (1H, d).
実施例40
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物40)
化合物20(0.19g)の酢酸(0.2ml)および水(0.8ml)中溶液を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水(5ml)に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をエタノールより結晶化して、目的物(0.15g)を結晶として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 4.77 (2H, d), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.06 (1H, d), 9.89 (1H, s).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物40)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.18 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 4.77 (2H, d), 5.74 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.06 (1H, d), 9.89 (1H, s).
実施例41
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物41)
化合物40(68mg)のTHF(3ml)中溶液に対して氷冷下、THF中におけるメチルマグネシウムブロミドの3規定溶液(0.18ml)を加え、氷冷下で20分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(27mg)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d), 2.12 (3H, s), 2.25 (1H, t), 2.42 (1H, d), 4.77 (2H, d), 5.22 (1H, dd), 5.44 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.94 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物41)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d), 2.12 (3H, s), 2.25 (1H, t), 2.42 (1H, d), 4.77 (2H, d), 5.22 (1H, dd), 5.44 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.94 (1H, d).
実施例42
2−アセチル−1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物42)
2−アセチル−1−{[5−{[(tert−ブチル(ジメチル)シリル)]オキシ}メチル]−6−クロロピリジン−3−イル}メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(90mg)のTHF(3ml)中溶液に対して室温で、THF中におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドの1規定溶液(0.3ml)を滴下して2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(36mg)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, br s), 2.76 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.97 (1H, d).
2−アセチル−1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物42)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.48 (1H, br s), 2.76 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.53 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.97 (1H, d).
実施例43
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物43)
化合物42(29mg)のTHF(3ml)中溶液に対して氷冷下、THF中におけるメチルマグネシウムブロミドの3規定溶液(0.1ml)を滴下し、氷冷下で2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(1.4mg)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 (6H, s), 2.05 (2H, br s), 2.06 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.65 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.86 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物43)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 (6H, s), 2.05 (2H, br s), 2.06 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.65 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.86 (1H, d).
実施例44
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物44)
2−クロロ−5−({3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]−5−メチル−1H−ピロール−1−イル}メチル)ニコチン酸エチル(99mg)から実施例1に示した方法と同様の反応を行って得られた油状物(45mg)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(40mg)、イミダゾール(37mg)およびDMFの混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた固体(27mg)のTHF(3ml)中溶液に対して室温で、THF中におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドの1規定溶液(0.2ml)を滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(10ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(11mg)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.21 (3H, s), 4.14 (2H, d), 4.51 (2H, d), 5.03 (1H, t), 5.42 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.03 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物44)
1H NMR (DMSO-D6) δ: 2.21 (3H, s), 4.14 (2H, d), 4.51 (2H, d), 5.03 (1H, t), 5.42 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.03 (1H, d).
実施例45
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物45)
2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(0.37g)のメタノール(5ml)中溶液に対して室温で水素化ホウ素ナトリウム(0.17g)を加え、20時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水(20ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、目的物(35mg)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.2 (2H, m), 2.20 (3H, s), 4.78 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物45)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.2 (2H, m), 2.20 (3H, s), 4.78 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.73 (2H, d), 8.02 (1H, d).
実施例46
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物46)
水素化ホウ素ナトリウム(113mg)、塩化カルシウム(333mg)、THF(14ml)およびエタノール(7ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}安息香酸エチル(600mg)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、ジエチルエーテルより結晶化して、目的物(400mg)を結晶として得た。
融点 128-129℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, br), 4.74 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.89 (1H, d).
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物46)
融点 128-129℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, br), 4.74 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.89 (1H, d).
実施例47
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物47)
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5エチル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 2.04 (1H, t), 2.28 (3H, s), 2.51 (2H, q), 4.75 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45-7.49 (3H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.88-7.89 (1H, m).
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物47)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 2.04 (1H, t), 2.28 (3H, s), 2.51 (2H, q), 4.75 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.45-7.49 (3H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.88-7.89 (1H, m).
実施例48
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物48)
水素化ホウ素ナトリウム(46mg)、塩化カルシウム(100mg)、THF(4.0ml)およびエタノール(2.0ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルと2−クロロ−5−{[4−(4−シアノフェニル)−2シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−イル]メチル}ニコチン酸エチルの混合物(253mg)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、目的物(14.0mg)をアモルファス固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.62 (2H, m), 0.79-0.84 (2H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 5.57 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.52-7.53 (1H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (1H, d).
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物48)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.62 (2H, m), 0.79-0.84 (2H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 5.57 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.52-7.53 (1H, m), 7.61 (2H, d), 7.96 (1H, d).
実施例49
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物49)
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (4H, s), 4.78 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.06 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.63-7.66 (2H, m), 7.90 (1H, d).
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物49)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18 (4H, s), 4.78 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.06 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.63-7.66 (2H, m), 7.90 (1H, d).
実施例50
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物50)
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−2ホルミル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 4.40 (2H, d), 4.49 (2H, d), 5.24 (1H, t), 5.32 (2H, s), 5.55 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.95 (1H, d).
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物50)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 4.40 (2H, d), 4.49 (2H, d), 5.24 (1H, t), 5.32 (2H, s), 5.55 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.95 (1H, d).
実施例51
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2(1ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物51)
2−クロロ−5−{[2アセチル−3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d), 2.02-2.08 (4H, m), 4.73 (2H, s), 5.19 (1H, q), 5.34-5.53 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, m), 7.62 (2H, d), 7.81-7.83 (1H, m).
4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2(1ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル(化合物51)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d), 2.02-2.08 (4H, m), 4.73 (2H, s), 5.19 (1H, q), 5.34-5.53 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, m), 7.62 (2H, d), 7.81-7.83 (1H, m).
実施例52
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物52)
水素化ホウ素ナトリウム(64mg)、塩化カルシウム(70mg)、THF(3.0ml)およびエタノール(1.5ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、2−クロロ−5−{[2シアノ−3−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチル(170mg)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、目的物(139mg)を結晶として得た。
融点 183.5-184.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.44 (2H, s), 5.63 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.65-7.66 (1H, m), 7.86 (2H, d), 7.92-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物52)
融点 183.5-184.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.44 (2H, s), 5.63 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.65-7.66 (1H, m), 7.86 (2H, d), 7.92-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, d).
実施例53
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノ−2フルオロフェニル)−2,5ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物53)
2−クロロ−5−{[3−(4−シアノ−2フルオロフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.09 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.32 (1H, dd), 7.38 (1H, dt), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.97 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノ−2フルオロフェニル)−2,5ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(化合物53)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.09 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.32 (1H, dd), 7.38 (1H, dt), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.97 (1H, d).
実施例54
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(化合物54)
5−{[3−(tertブトキシカルボニル)−2−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−クロロニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (1H, br s), 4.80 (2H, d), 5.33 (2H, s), 7.34 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.76 (1H, d), 8.12 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(化合物54)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (1H, br s), 4.80 (2H, d), 5.33 (2H, s), 7.34 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.76 (1H, d), 8.12 (1H, d).
実施例55
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(化合物55)
5−{[3−(tertブトキシカルボニル)−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}−2−クロロニコチン酸エチルを原料として、実施例1に示す方法と同様にして、目的物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (1H, br s), 4.78 (2H, d), 5.28 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.97 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸tertブチル(化合物55)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (1H, br s), 4.78 (2H, d), 5.28 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.97 (1H, d).
実施例56
4−[(2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物56)
化合物46(222mg)、4−tert−ブトキシ−4−オキソブタン酸(122mg)、WSC(159mg)およびピリジン(2ml)の混合物を室温で7時間撹拌した。WSC(80mg)を加えて65℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル−ヘキサン)、コハク酸 2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジルtert−ブチル(200mg)を得た。本化合物(200mg)とアセトニトリル(2ml)の混合物にトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。10%クエン酸水溶液で中和後、分配した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、目的物(150mg)を結晶として得た。
融点 201−204℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.63 (2H, d), 8.01 (1H, s).
4−[(2−クロロ−5−{[3−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物56)
融点 201−204℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66 (4H, s), 5.09 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.63 (2H, d), 8.01 (1H, s).
実施例57
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物57)
化合物1(100mg)、コハク酸無水物(53mg)およびピリジン(2ml)の混合物を90℃で13時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、5%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液、水で洗浄後、乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、目的物(105mg)を結晶として得た。
融点 187−188℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.67-2.70 (4H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.99 (1H, d).
4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸(化合物57)
融点 187−188℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.67-2.70 (4H, m), 5.13 (2H, s), 5.21 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.99 (1H, d).
実施例58
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリルベンゼンスルホン酸塩(化合物58)
化合物1(100mg)、テトラヒドロフラン(2ml)およびジエチルエーテル(2ml)の混合物にベンゼンンスルホン酸一水和物(47mg)を室温で加えた。17時間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物の一エタノール和物(118mg)を固体として得た。
融点 179−181℃(分解)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.44 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.29 - 7.36 (3H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 7.92 (2H, d), 8.06 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリルベンゼンスルホン酸塩(化合物58)
融点 179−181℃(分解)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.44 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.29 - 7.36 (3H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 7.92 (2H, d), 8.06 (1H, d).
実施例59
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル ベンゼンスルホン酸塩(化合物59)
化合物2(58mg)とテトラヒドロフラン(0.4ml)およびジエチルエーテル(0.4ml)の混合物にベンゼンンスルホン酸一水和物(26mg)、テトラヒドロフラン(0.15ml)およびジエチルエーテル(0.15ml)の混合物を室温で加えた。17時間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(73mg)を固体として得た。
融点 174-175℃
1H NMR (DMSO-d6)δ:1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.56-7.62 (5H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル ベンゼンスルホン酸塩(化合物59)
融点 174-175℃
1H NMR (DMSO-d6)δ:1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.56-7.62 (5H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d).
実施例60
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル ベンゼンスルホン酸塩(化合物60)
化合物3(3.0g)と酢酸エチル(20ml)の混合物にベンゼンンスルホン酸一水和物(1.31g)を室温で加えた。17時間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.44g)を固体として得た。
融点 152−153℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.43 - 1.56 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 (2H, t), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.29 - 7.35 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.58 - 7.62 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.00 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル ベンゼンスルホン酸塩(化合物60)
融点 152−153℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.43 - 1.56 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 (2H, t), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.29 - 7.35 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.58 - 7.62 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.00 (1H, d).
実施例61
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル ベンゼンスルホン酸塩(化合物61)
化合物5(100mg)、テトラヒドロフラン(2.0ml)および酢酸エチル(2.0ml)の混合物に、ベンゼンンスルホン酸一水和物(43.7mg)、テトラヒドロフラン(0.1ml)およびジエチルエーテル(0.1ml)の混合物を室温で加えた。18時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣にテトラヒドロフラン(0.25ml)、ジエチルエーテル(0.5ml)を加えた。生じた析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(131mg)を固体として得た。
融点 184.5−185.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.85 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.73-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.30-7.33 (3H, m), 7.54-7.61 (6H, m), 7.90 (2H, d), 7.80 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル ベンゼンスルホン酸塩(化合物61)
融点 184.5−185.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.85 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.73-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.30-7.33 (3H, m), 7.54-7.61 (6H, m), 7.90 (2H, d), 7.80 (1H, d).
実施例62
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物62)
化合物1(100mg)と酢酸エチル(2ml)の混合物に室温でメタンスルホン酸(0.017ml)を加えて20時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物(110mg)を固体として得た。
融点 108−111℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.56 - 7.63 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.06 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物62)
融点 108−111℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.56 - 7.63 (3H, m), 7.92 (2H, d), 8.06 (1H, d).
実施例63
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物63)
化合物2(98mg)と酢酸エチル(0.75ml)の混合物に40℃でメタンスルホン酸(0.016ml)を加えた。室温に冷却し、9時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物(105mg)を固体として得た。
融点 154-155℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物63)
融点 154-155℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.78 (2H, q), 4.52 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, d).
実施例64
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物64)
化合物3(100mg)と酢酸エチル(0.8ml)の混合物に室温でメタンスルホン酸(0.016ml)を加えた。14時間撹拌後、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物(96mg)を固体として得た。
融点 157-158℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.49 (2H, sextet), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.74 (2H, t), 4.51 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.54-7.60 (3H, m), 7.91 (2H, d), 7.98-7.99 (1H, m).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物64)
融点 157-158℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t), 1.49 (2H, sextet), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.74 (2H, t), 4.51 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.54-7.60 (3H, m), 7.91 (2H, d), 7.98-7.99 (1H, m).
実施例65
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物65)
化合物5(100mg)と酢酸エチル(1.0ml)の混合物に50℃でメタンスルホン酸(16.1ml)を加えた。室温に冷却し、16時間撹拌した。さらにこの反応溶液にジエチルエーテル(1.0ml)を加え、室温で4時間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、目的物(68.4mg)を固体として得た。
融点 181.5−182.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.86 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.18 (1H, br s), 7.56 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.90 (2H, d), 8.08 (1H, d).
1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル メタンスルホン酸塩(化合物65)
融点 181.5−182.5℃
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.86 (2H, m), 0.95-1.00 (2H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.18 (1H, br s), 7.56 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.90 (2H, d), 8.08 (1H, d).
前記実施例で得られた化合物を以下の表1にまとめる。
製剤例1
(1)実施例1の化合物 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2mLとする
実施例1の化合物5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
(1)実施例1の化合物 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2mLとする
実施例1の化合物5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
製剤例2
(1)実施例1の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
(1)実施例1の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例3
(1)実施例7の化合物 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2mLとする
実施例7の化合物5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
(1)実施例7の化合物 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2mLとする
実施例7の化合物5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
製剤例4
(1)実施例7の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
(1)実施例7の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例5
(1)実施例9の化合物 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2mLとする
実施例9の化合物5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
(1)実施例9の化合物 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2mLとする
実施例9の化合物5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
製剤例6
(1)実施例9の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
(1)実施例9の化合物 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
試験例1
AR結合阻害試験(野生型、LNCaP型)
野生型あるいはLNCaP型変異を有するアンドロゲン受容体(AR)を含む溶液に3nMのミボレロンおよび1μMの化合物を加え、4℃で3時間インキュベーションした後、デキストラン/チャ−コール法にてB(結合)/F(遊離)分離した。Bのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表2に示す。
AR結合阻害試験(野生型、LNCaP型)
野生型あるいはLNCaP型変異を有するアンドロゲン受容体(AR)を含む溶液に3nMのミボレロンおよび1μMの化合物を加え、4℃で3時間インキュベーションした後、デキストラン/チャ−コール法にてB(結合)/F(遊離)分離した。Bのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表2に示す。
試験例2
前立腺癌細胞での本願化合物による前立腺特異抗原(PSA)産生阻害試験
ヒト前立腺癌細胞LNCaP−FGCを96穴プレートに5000細胞/100μL/穴で播き、翌日、最終濃度1ng/mLのテストステロンおよび1μMの化合物を添加した。添加3日後の培養上清中のPSA濃度をELISAにより測定し、テストステロン非添加群を100%、テストステロン添加群を0%としたときのPSA産生抑制率を算出した。結果を表3に示す。
前立腺癌細胞での本願化合物による前立腺特異抗原(PSA)産生阻害試験
ヒト前立腺癌細胞LNCaP−FGCを96穴プレートに5000細胞/100μL/穴で播き、翌日、最終濃度1ng/mLのテストステロンおよび1μMの化合物を添加した。添加3日後の培養上清中のPSA濃度をELISAにより測定し、テストステロン非添加群を100%、テストステロン添加群を0%としたときのPSA産生抑制率を算出した。結果を表3に示す。
試験例3
AR転写阻害試験
Cos−7をフラスコに5,000,000細胞播き、培養液(DMEM+10%デキストランチャーコール(DCC)−胎仔ウシ血清(FBS)+2mMグルタミン)中で24時間培養後、変異型AR(W741C)を挿入したベクターDNAおよびアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってトランスフェクションした。2時間後に培地交換し、3時間培養後、終濃度0.04μMのDHT(ジヒドロテストステロン)および終濃度0.1μMの評価化合物を添加し、さらに24時間培養後、ルシフェラーゼ活性を測定して、評価化合物によるARの転写阻害活性を調べた。結果をコントロールに対する阻害率(%)で表4に示す。
AR転写阻害試験
Cos−7をフラスコに5,000,000細胞播き、培養液(DMEM+10%デキストランチャーコール(DCC)−胎仔ウシ血清(FBS)+2mMグルタミン)中で24時間培養後、変異型AR(W741C)を挿入したベクターDNAおよびアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってトランスフェクションした。2時間後に培地交換し、3時間培養後、終濃度0.04μMのDHT(ジヒドロテストステロン)および終濃度0.1μMの評価化合物を添加し、さらに24時間培養後、ルシフェラーゼ活性を測定して、評価化合物によるARの転写阻害活性を調べた。結果をコントロールに対する阻害率(%)で表4に示す。
試験例4
マウス前立腺重量低下試験
8週齢雄性マウスに50mg/kg/日の化合物(ビカルタミドは100mg/kg/日)を7日間経口投与し、投与終了翌日の前立腺重量を測定した。薬物非添加時を0%、去勢時を100%としたときの前立腺重量低下率を表5に示す。
マウス前立腺重量低下試験
8週齢雄性マウスに50mg/kg/日の化合物(ビカルタミドは100mg/kg/日)を7日間経口投与し、投与終了翌日の前立腺重量を測定した。薬物非添加時を0%、去勢時を100%としたときの前立腺重量低下率を表5に示す。
本発明の化合物(I)またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および/または変異アンドロゲン受容体に対して優れた拮抗作用を有しており、アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤として有用である。
Claims (36)
- 式
- R1がシアノ基である請求項1記載の化合物。
- R2が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である請求項1記載の化合物。
- R2が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、シアノ基またはアシル基である請求項1記載の化合物。
- R2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項3記載の化合物。
- R2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項3記載の化合物。
- Xが塩素原子またはフッ素原子である請求項7記載の化合物。
- RBが水素原子、スクシノイル基またはジメチルアミノメチルカルボニル基である請求項7記載の化合物。
- Alkがメチレン基である請求項7記載の化合物。
- R4が、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−置換アミノC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、シアノ基またはアシル基である請求項1記載の化合物。
- R4が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、モノ−もしくはジ−置換アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、C1−6アルキルオキシメチル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオメチル基、C1−6アルキルスルホニルメチル基、アセチル基、カルバモイル基またはモノ−もしくはジ−置換カルバモイル基である請求項1記載の化合物。
- R5が4−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基または4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル基である請求項1記載の化合物。
- R1が、水素原子、シアノ基またはC1−6アルコキシカルボニル基、
R2が、(i)水素原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iii)C3−6シクロアルキル基、
(iv)トリフルオロメチル基、
(v)C1−6アルキルでモノ−もしくはジ−置換されたアミノ−C1−6アルキル基、
(vi)C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシル基で置換された、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)ヒドロキシル基で置換されたC2−6アルケニル基、
(viii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基で置換されたC1−6アルキル基、
(ix)C1−6アルキルで置換されていてもよく、酸化されていてもよいチオール基、
(x)シアノ基、
(xi)C1−6アルカノイル基、
(xii)オキサゾリル基、または
(xiii)1,3−ジオキソラン−2−イル基、
Alkが、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいC1−4アルキレン基、
RBが、(i)水素原子、(ii)カルバモイル基、(iii)カルボキシ−C1−6アルキル−カルボニル基または(iv)モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル−カルボニル基、
Xが、ハロゲン原子、
Yが、炭素原子または窒素原子、
R4が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、トリフルオロメチル基またはシアノ基、
R5が、その4位または3位にシアノ基を有し、さらにハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル基である請求項1記載の化合物。 - R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、1−ヒドロキシエチル基またはアセチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である請求項1記載の化合物。
- R1が水素原子、シアノ基またはメトキシカルボニル基、R2がメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基、R3が6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イルメチル基、6−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イルメチル基、4−クロロ−3−(1−ヒドロキシ−2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル基、4−クロロ−3−(アセトキシメチル)ベンジル基または4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル基、R4がシアノ基、メチル基またはエチル基、R5が4−シアノ−2−フルオロフェニル基または4−シアノフェニル基である請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- (i)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(ii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iii)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(iv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(v)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(3−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vi)1−[4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル、
(vii)2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル N,N−ジメチルグリシナート、
(viii)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]−4−オキソブタン酸、
(ix)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−5−メチル−2−プロピル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(x)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−エチル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xi)4−[(2−クロロ−5−{[3−シアノ−4−(4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−3−イル)メトキシ]−4−オキソブタン酸、
(xii)1−{[6−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
(xiii)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、
(xiv)4−(1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−5シクロプロピル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ベンゾニトリル、もしくは
(xv)1−{[6−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−5メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル、またはその塩。 - 式
- アンドロゲン受容体拮抗剤である請求項20記載の医薬。
- アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および/または変異アンドロゲン受容体である請求項20記載の医薬。
- アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項20記載の医薬。
- 前立腺癌の予防・治療剤である請求項20記載の医薬。
- 式
- 抗癌薬がLH−RH誘導体である請求項25記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、式
- 哺乳動物に対して、式
- 哺乳動物に対して、式
- さらに抗癌薬の有効量を投与する請求項28または29記載の方法。
- 抗癌薬がLH−RH誘導体である請求項30記載の方法。
- アンドロゲン受容体の拮抗剤を製造するための、式
- アンドロゲン依存期および/またはアンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤を製造するための、式
- 前立腺癌の予防・治療剤を製造するための、式
- さらに抗癌薬を用いる請求項33または34記載の使用。
- 抗癌薬がLH−RH誘導体である請求項35記載の使用。
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