JP6958860B2 - ミトコンドリアの機能障害の改善剤、及びミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途 - Google Patents
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Description
(1) 下記の式:
(2) 式(I-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、前記実施形態(1)に記載のミトコンドリアの機能障害の改善剤。
(3) 下記の式:
(4) 式(I-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、前記実施形態(3)に記載の医薬。
(5) ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)、又はレーベル病であるミトコンドリア病、糖尿病、及び癌からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状である、前記実施形態(3)又は(4)に記載の医薬。
(6) 下記の式:
(7) 式(I-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、前記実施形態(6)に記載の医薬組成物。
(8) ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)、又はレーベル病であるミトコンドリア病、糖尿病、及び癌からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状である、前記実施形態(6)又は(7)に記載の医薬組成物。
本明細書において、「ミトコンドリア」は、真核生物の細胞において、エネルギー産生を担う小器官を意味する。ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状として、様々な疾患又は症状が知られている。しかしながら、これらのミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状は、いずれも根本的な治療方法が確立されていない。特に、ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の中でも、小児領域における二大病型であるリー脳症及びMELASに対しては、予防又は治療の有効性が実証された薬剤が存在しなかった。
すでに説明したように、式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)又は(I-6)で表される化合物、特に式(I-1-1)、(I-2-1)、(I-3-1)、(I-4-1)、(I-5-1)又は(I-6-1)で表される化合物を前記で例示した真核生物の細胞又はその構造体に対して投与することにより、該細胞又はその構造体におけるミトコンドリアの機能障害を実質的に改善することができる。それ故、本発明の別の一態様は、式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)又は(I-6)で表される化合物、特に式(I-1-1)、(I-2-1)、(I-3-1)、(I-4-1)、(I-5-1)又は(I-6-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、ミトコンドリアの機能障害の改善に使用するための医薬に関する。
[I-1. 化合物]
ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状のうち、リー脳症又はMELAS等は、中枢神経系において主要な症状が発現する。そこで、血液脳関門を通過し得ることが知られている市販の薬剤ライブラリー(プレストウィック・ザ・ケミカルライブラリーVer.16; 中枢神経作動薬、プレストウィック社)を使用した。この薬剤ライブラリーは、137個の公知の薬剤を含む。
以下に示す実験では、核遺伝子変異によるリー脳症、ミトコンドリア遺伝子変異によるリー脳症、又はMELASを有する患者からそれぞれ樹立した皮膚線維芽細胞を使用した。リー脳症を有する患者における遺伝子変異は、いずれも呼吸鎖複合体Iの活性低下を引き起こす変異である。正常細胞の対照としては、Promo Cell社から購入した正常皮膚線維芽細胞を使用した。サンプルに関しては、自治医科大学附属病院の倫理委員会により承認されており、全ての患者家族からインフォームドコンセントを得た。
[II-1. 概要]
ミトコンドリアの機能障害では、例えば、ATP産生の障害及び/又は酸化ストレスの増加が起こり、これにより、細胞のアポトーシスが引き起こされる。このため、ミトコンドリアの機能障害を有する個体では、正常な個体と比較して、酸化ストレスに対して脆弱であることが報告されている(Shrader WDら, Bioorg Med Chem Lett., 2011年6月15日, 第21(12)巻, p. 3693-8., doi:10.1016/j.bmcl.2011.04.085. 電子出版 2011年4月24日, PubMed PMID: 21600768)。そこで、前記で説明した各患者の皮膚線維芽細胞に酸化ストレスを付与してアポトーシスを誘導した条件下で、該細胞に薬剤ライブラリーの各化合物を投与する一次スクリーニングを実施した。次いで、一次スクリーニングで選抜された候補薬剤を用いて、ミトコンドリア機能の評価試験及びマイクロアレイ発現解析等のin vitro評価試験による二次スクリーニングを実施した。
酸化ストレス付与試験は、L-ブチオニン-(S,R)-スルホキシミン(BSO)の添加によって細胞死を誘導した条件下で行う、公知の薬剤スクリーニング法である(Arce PMら, ACS Med Chem Lett., 2011年5月31日, 第2(8)巻, p. 608-13, doi: 10.1021/ml200095w. eCollection 2011年8月11日, PubMed PMID: 24900356; PubMed Central PMCID: PMC4018135)。BSOは、細胞内において、抗酸化物質であるグルタチオンの合成を阻害し、グルタチオンを枯渇させることにより、細胞内における活性酸素の過剰を引き起こす。試験の手順は、下記の通りである。試験に用いる細胞を、細胞培養用96ウェルプレートに、5,000細胞 / ウェル及び80 μL培地 / ウェルの濃度になるよう播種し、炭酸ガスインキュベーター内(37℃、5% CO2)で24時間培養した。培養24時間後に、BSO及び薬剤ライブラリーの各薬剤(最終濃度1 μM)をウェル中の細胞に共添加し、添加48時間後に、生細胞率を測定した。生細胞率の測定は、生細胞数測定試薬SF(ナカライテスク社)を使用して、生成したホルマザンの吸光度を測定することにより行った。正の対照化合物として、レーバー遺伝性視神経炎に対する治療薬として欧州で認可されているイデベノン(非特許文献1)を同一濃度で使用した。
ATP 産生能を含むミトコンドリア機能の評価試験は、細胞外フラックスアナライザー(XFe96、プライムテック社)を使用して実施した。細胞外フラックスアナライザーを使用して、ATP合成時にミトコンドリアで使用される酸素消費速度(OCR)を、ATP合成酵素阻害剤(オリゴマイシン、ロテノン及びアンチマイシンA)、及び脱共役剤(カルボニルシアニド-p-トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン(FCCP))を添加しながら継続的に測定することで、ミトコンドリア機能の評価をすることができる。評価項目は、ミトコンドリア機能評価における主要な指標とされる、基礎呼吸量、ATP産生能及び最大呼吸量について解析した。試験の手順は、下記の通りである。試験に用いる細胞を、細胞培養用96ウェルプレートに、20,000細胞 / ウェル及び80 μL培地 / ウェルの濃度になるよう播種し、炭酸ガスインキュベーター内(37℃、5% CO2)で24時間培養した。培養24時間後に、薬剤ライブラリーの各薬剤(最終濃度1,000、100又は10 nM)又は対照として同量のジメチルスルホキシド(DMSO)をウェル中の細胞に添加し、次いで薬剤添加20分後にオリゴマイシン(最終濃度2 μM)を、薬剤添加50分後にFCCP(最終濃度2 μM)を、薬剤添加80分後にロテノン及びアンチマイシンA(最終濃度0.5 μM)を、順次添加して、酸素消費速度(OCR)を経時的に測定した。薬剤ライブラリーの薬剤添加24時間後における測定結果に基づき、基礎呼吸量、ATP産生能及び最大呼吸量を評価した。
マイクロアレイによる発現解析は、アジレント社のSurePrint G3 Human Gene Expression 8x60K v3を用いて実施した。リー脳症患者由来のKCMC10細胞に、BSOを添加して酸化ストレスを付与した群と、BSO及び薬剤ライブラリーから選抜された候補薬剤を共添加した群とを2サンプルずつ作成した。各サンプルよりRNAを抽出し、マイクロアレイによる発現解析を実施した。
[III-1. 酸化ストレス付与試験]
薬剤ライブラリーの薬剤を用いるスクリーニングの前に、前記I-2で準備したミトコンドリア病患者由来線維芽細胞の酸化ストレスに対する脆弱性を確認した。BSOの添加濃度と試験した細胞の生細胞率との関係を図1に示す。図中、Aは、リー脳症患者由来のME54細胞の結果を、Bは、正常細胞であるPromo1細胞の結果を、それぞれ示す。
薬剤No. 5(式(I-1-1)の化合物)添加24時間後のKCMC10又はME110細胞における基礎呼吸量、ATP産生能及び最大呼吸量を評価した結果を図5に示す。図中、Aは、KCMC10細胞に10、100又は1,000 nMの薬剤No. 5を添加した場合の基礎呼吸量を、Bは、KCMC10細胞に10、100又は1,000 nMの薬剤No. 5を添加した場合のATP産生能を、Cは、KCMC10細胞に10,100又は1,000 nMの薬剤No. 5を添加した場合の最大呼吸量を、Dは、ME110細胞に10 nMの薬剤No. 5を添加した場合の基礎呼吸量を、Eは、ME110細胞に10 nMの薬剤No. 5を添加した場合のATP産生能を、Fは、ME110細胞に10 nMの薬剤No. 5を添加した場合の最大呼吸量を、それぞれ示す。図中、白抜きの棒は、対照の値を、黒塗りの棒は、薬剤No. 5を添加した場合の値を、それぞれ示す。また、**又は***は、スチューデントt-検定により算出した、対照(DMSO)に対するp値が、0.0001未満、又は0.05未満であることを、それぞれ示す。
BSO添加群とBSO及び薬剤No. 5(式(I-1-1)の化合物)添加群との間の発現比率データに基づき、二群間で2倍以上の発現比率の差が観察された遺伝子を、薬剤No. 5の添加によって有意な発現変化を示す遺伝子として抽出した。その結果、475種類の遺伝子が、有意な発現変化を示す遺伝子として確認された。薬剤No. 5の添加によって有意な発現変化を示す遺伝子の概要を表3〜5に示す。表中、二群間のLog 2比が1の場合は2倍の、2の場合は4倍の、3の場合は8倍の発現比率の差を意味する。また、表3に示す遺伝子が関与するシグナル経路の模式図を図6に、表5に示す遺伝子が関与するシグナル経路の模式図を図7に、それぞれ示す。図中、点パターンの円で示す遺伝子は、発現が増加する遺伝子を、横線パターンの円で示す遺伝子は、発現が低下する遺伝子を、それぞれ示す。
Claims (6)
- 式(I-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項1に記載のミトコンドリアの機能障害の改善剤。
- 式(I-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、請求項3に記載の医薬。
- 式(I-1)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、請求項5に記載の医薬組成物。
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