JP7360229B2 - フェロトーシス阻害剤及びその用途 - Google Patents
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Description
(1) 式(I):
RN1は、メチルであり、
R1は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであり、
R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは、
R2及びR3は、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、
R4及びR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは、
R4及びR5は、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、
R6及びR7は、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは、
R6及びR7は、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、
但し、RN1がメチルであり、R1、R2及びR3が水素であり、R4及びR5がヒドロキシルであり、且つR6及びR7が水素である場合を除く。]
で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、フェロトーシス阻害剤。
(2) R1が、水素、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシである、
前記実施形態(1)に記載のフェロトーシス阻害剤。
(3) R2及びR3が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは、
R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC6~C18アリール、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは、
R4及びR5は、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、
R6及びR7が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは、
R6及びR7は、一緒になって-O-CH2-O-を形成している、
前記実施形態(1)又は(2)に記載のフェロトーシス阻害剤。
(4) R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成している、前記実施形態(1)~(3)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤。
(5) R2及びR3が、互いに独立して、ヒドロキシル、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシである、前記実施形態(1)~(3)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤。
(6) R2及びR3が、いずれも水素である、前記実施形態(1)~(3)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤。
(7) RN1が、メチルであり;
R1が、水素であり;
R2及びR3が、いずれも水素であり;
R4が、ヒドロキシルであり;
R5が、フェニル、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ、4-トリフルオロブチルオキシ、イソプロピルオキシ、2-メチルプロピルオキシ、1-メチルプロピルオキシ、クロロメトキシ、2-クロロエトキシ、2-トリフルオロエトキシ又は3-トリフルオロプロピルオキシであり;
R6及びR7が、いずれも水素である、
前記実施形態(1)~(3)及び(6)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤。
(8) RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、且つR6及びR7が、いずれもメトキシであるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、R6が、水素であり、且つR7が、メトキシであるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、水素であり、R6が、メトキシであり、且つR7が、水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、メトキシであり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4が、水素であり、R5が、メトキシであり、R6が、メトキシであり、且つR7が、水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2が、メトキシであり、R3が、ヒドロキシルであり、R4及びR5が、いずれもメトキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-フェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-ヒドロキシルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-クロロプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-プロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ノニルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-トリフルオロブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれもメトキシであり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、メトキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、フェニルであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、フェニルメチルオキシ(すなわちベンジルオキシ)であり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、2-フェニルエチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-フェニルブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3,3-ビフェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、エチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素である、
前記実施形態(1)~(7)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤。
(9) 前記実施形態(1)~(8)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤を有効成分として含有する、フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害の予防又は治療に使用するための医薬。
(10) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、原発性ミトコンドリア病、還元ストレスに起因する疾患、神経変性疾患、代謝性疾患又は肝機能障害である、前記実施形態(9)に記載の医薬。
(11) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上の症状、疾患若しくは障害である、前記実施形態(9)又は(10)に記載の医薬。
(12) 式(I-1):
RN1は、メチルであり、
R1は、水素であり、
R2及びR3は、いずれも水素であり、
R4は、ヒドロキシルであり、
R5は、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであり、
R6及びR7は、いずれも水素である。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(13) R5が、エトキシ、n-ブチルオキシ、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシである、前記実施形態(12)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(14) 前記実施形態(1)~(8)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤、或いは式(I)若しくは(I-1)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
(15) 原発性ミトコンドリア病、還元ストレスに起因する疾患、神経変性疾患、代謝性疾患又は肝機能障害であるフェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態(14)に記載の医薬組成物。
(16) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上の症状、疾患若しくは障害である、前記実施形態(15)に記載の医薬組成物。
(17) フェロトーシスに関連する症状、疾患及び/又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の前記実施形態(1)~(8)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤、或いは式(I)若しくは(I-1)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記症状、疾患及び/又は障害の予防又は治療方法。
(18) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、原発性ミトコンドリア病、還元ストレスに起因する疾患、神経変性疾患、代謝性疾患又は肝機能障害である、前記実施形態(17)に記載の方法。
(19) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上の症状、疾患若しくは障害である、前記実施形態(17)又は(18)に記載の方法。
(20) フェロトーシスに関連する症状、疾患及び/又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態(1)~(8)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤、或いは式(I)若しくは(I-1)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物。
(21) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、原発性ミトコンドリア病、還元ストレスに起因する疾患、神経変性疾患、代謝性疾患又は肝機能障害である、前記実施形態(20)に記載のフェロトーシス阻害剤、或いは化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物。
(22) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上の症状、疾患若しくは障害である、前記実施形態(20)又は(21)に記載のフェロトーシス阻害剤、或いは化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物。
(23) フェロトーシスに関連する症状、疾患及び/又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における、前記実施形態(1)~(8)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤、或いは式(I)若しくは(I-1)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用。
(24) フェロトーシスに関連する症状、疾患及び/又は障害の予防又は治療のための、前記実施形態(1)~(8)のいずれかに記載のフェロトーシス阻害剤、或いは式(I)若しくは(I-1)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用。
(25) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、原発性ミトコンドリア病、還元ストレスに起因する疾患、神経変性疾患、代謝性疾患又は肝機能障害である、前記実施形態(23)又は(24)に記載の使用。
(26) フェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害が、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上の症状、疾患若しくは障害である、前記実施形態(23)~(25)のいずれかに記載の使用。
本明細書において、「ミトコンドリア」は、真核生物の細胞において、エネルギー産生を担う小器官を意味する。ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状として、様々な疾患又は症状が知られている。しかしながら、これらのミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状は、いずれも根本的な治療方法が確立されていない。特に、ミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の中でも、小児領域における二大病型であるリー脳症及びMELASに対しては、予防又は治療の有効性が実証されて、規制当局から承認された薬剤が存在しなかった。
R1は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであることが好ましく;
水素、又は置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシであることがより好ましく;
水素、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシであることがさらに好ましく;
水素、又はメトキシであることが特に好ましい。
R2及びR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることが好ましく;
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることがより好ましく;
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることがさらに好ましく;
いずれも水素であるか、いずれもメトキシであるか、一方がヒドロキシルであり且つ他方がメトキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることが特に好ましい。
R4及びR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることが好ましく;
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC6~C18アリール、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることがより好ましく;
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであることがさらに好ましく;
いずれも水素又はメトキシであるか、一方が水素であり且つ他方がヒドロキシル又はメトキシであるか、或いは一方がヒドロキシルであり且つ他方がフェニル、メトキシ、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ、4-トリフルオロブチルオキシ、イソプロピルオキシ、2-メチルプロピルオキシ、1-メチルプロピルオキシ、クロロメトキシ、2-クロロエトキシ、2-トリフルオロエトキシ又は3-トリフルオロプロピルオキシであることがさらにより好ましく;
いずれも水素又はメトキシであるか、一方が水素であり且つ他方がヒドロキシル又はメトキシであるか、或いは一方がヒドロキシルであり且つ他方がフェニル、メトキシ、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであることが特に好ましい。
R6及びR7は、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることが好ましく;
互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成していることがより好ましく;
互いに独立して、水素又はメトキシであることがさらに好ましく;
いずれも水素又はメトキシであるか、或いは一方が水素であり且つ他方がメトキシであることが特に好ましい。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであり;
R2及びR3が、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R4及びR5が、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは
R4及びR5が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R6及びR7が、互いに独立して、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC2~C9アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C9アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキル、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C9アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルホニル、置換若しくは非置換のC1~C9アルキルスルファニル、置換若しくは非置換のC6~C18アリールスルファニル、又は置換若しくは非置換のアミノであるか、或いは
R6及びR7が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
但し、RN1がメチルであり、R1、R2及びR3が水素であり、R4及びR5がヒドロキシルであり、且つR6及びR7が水素である場合を除き;
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC2~C6アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C6アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C6アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、及びオキソ(C=O)からなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基である。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素、又は置換若しくは非置換のC1~C9アルコキシであり;
R2及びR3が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R4及びR5が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC6~C18アリール、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは
R4及びR5が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R6及びR7が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであるか、或いは
R6及びR7が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
但し、RN1がメチルであり、R1、R2及びR3が水素であり、R4及びR5がヒドロキシルであり、且つR6及びR7が水素である場合を除き;
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC2~C6アルケニル、置換若しくは非置換のC2~C6アルキニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4~C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4~C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7~C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3~6員のヘテロシクロアルキル-C1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC6~C18アリール、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6~C18アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7~C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5~15員のヘテロアリール-C1~C6アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1~C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1~C20アシル、置換若しくは非置換のC1~C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、及びオキソ(C=O)からなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基である。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシであり;
R2及びR3が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシであるか、或いは
R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R4及びR5が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであり;
R6及びR7が、互いに独立して、水素又はメトキシであり;
但し、RN1がメチルであり、R1、R2及びR3が水素であり、R4及びR5がヒドロキシルであり、且つR6及びR7が水素である場合を除く。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素、又はメトキシであり;
R2及びR3が、いずれも水素であるか、いずれもメトキシであるか、一方がヒドロキシルであり且つ他方がメトキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R4及びR5が、いずれも水素又はメトキシであるか、一方が水素であり且つ他方がヒドロキシル又はメトキシであるか、或いは一方がヒドロキシルであり且つ他方がフェニル、メトキシ、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ、4-トリフルオロブチルオキシ、イソプロピルオキシ、2-メチルプロピルオキシ、1-メチルプロピルオキシ、クロロメトキシ、2-クロロエトキシ、2-トリフルオロエトキシ又は3-トリフルオロプロピルオキシであり;
R6及びR7が、いずれも水素又はメトキシであるか、或いは一方が水素であり且つ他方がメトキシである。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素であり;
R2及びR3が、いずれも水素であり;
R4が、ヒドロキシルであり;
R5が、フェニル、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ、4-トリフルオロブチルオキシ、イソプロピルオキシ、2-メチルプロピルオキシ、1-メチルプロピルオキシ、クロロメトキシ、2-クロロエトキシ、2-トリフルオロエトキシ又は3-トリフルオロプロピルオキシであり;
R6及びR7が、いずれも水素である。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素、又はメトキシであり;
R2及びR3が、いずれも水素であるか、いずれもメトキシであるか、一方がヒドロキシルであり且つ他方がメトキシであるか、或いは、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており;
R4及びR5が、いずれも水素又はメトキシであるか、一方が水素であり且つ他方がヒドロキシル又はメトキシであるか、或いは一方がヒドロキシルであり且つ他方がフェニル、メトキシ、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであり;
R6及びR7が、いずれも水素又はメトキシであるか、或いは一方が水素であり且つ他方がメトキシである。
RN1が、メチルであり;
R1が、水素であり;
R2及びR3が、いずれも水素であり;
R4が、ヒドロキシルであり;
R5が、フェニル、エトキシ、n-ブチルオキシ、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであり;
R6及びR7が、いずれも水素である。
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、且つR6及びR7が、いずれもメトキシであるか(化合物D8)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、R6が、水素であり、且つR7が、メトキシであるか(化合物D9)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、水素であり、R6が、メトキシであり、且つR7が、水素であるか(化合物D10)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D18)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、メトキシであり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4が、水素であり、R5が、メトキシであり、R6が、メトキシであり、且つR7が、水素であるか(化合物D20)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2が、メトキシであり、R3が、ヒドロキシルであり、R4及びR5が、いずれもメトキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D26)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D36)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-フェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D37)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-ヒドロキシルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D38)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-クロロプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D39)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-プロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D40)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ノニルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D41)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-トリフルオロブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D42)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれもメトキシであり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、メトキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D43)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、フェニルであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D45)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、フェニルメチルオキシ(すなわちベンジルオキシ)であり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D47)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、2-フェニルエチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D48)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-フェニルブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D50)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3,3-ビフェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D54)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、エチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素である(化合物D55)。
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-を形成しており、R4及びR5が、いずれも水素であり、且つR6及びR7が、いずれもメトキシであるか(化合物D8)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D36)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-フェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D37)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-ヒドロキシルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D38)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-プロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D40)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-トリフルオロブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D42)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、フェニルであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D45)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、フェニルメトキシ(すなわちベンジルオキシ)であり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D47)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、2-フェニルエトキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D48)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-フェニルブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D50)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3,3-ビフェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D54)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、エトキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素である(化合物D55)。
本発明の一態様のフェロトーシス阻害剤の有効成分である式(I)で表される化合物は、新規化合物を包含する。それ故、本発明の別の一態様は、新規化合物である式(I-1):
R5は、エトキシ、n-ブチルオキシ、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであることが好ましい。
RN1が、メチルであり、
R1が、水素であり、
R2及びR3が、いずれも水素であり、
R4が、ヒドロキシルであり、
R5が、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであり、
R6及びR7が、いずれも水素である。
RN1が、メチルであり、
R1が、水素であり、
R2及びR3が、いずれも水素であり、
R4が、ヒドロキシルであり、
R5が、エトキシ、n-ブチルオキシ、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシであり、
R6及びR7が、いずれも水素である。
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D36)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-フェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D37)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-ヒドロキシルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D38)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3-クロロプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D39)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-プロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D40)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、n-ノニルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D41)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-トリフルオロブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D42)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、2-フェニルエチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D48)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、4-フェニルブチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D50)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、3,3-ビフェニルプロピルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素であるか(化合物D54)、或いは
RN1が、メチルであり、R1が、水素であり、R2及びR3が、いずれも水素であり、R4が、ヒドロキシルであり、R5が、エチルオキシであり、且つR6及びR7が、いずれも水素である(化合物D55)。
R5-L (X)
で表される化合物とを準備することを含む。
本発明の一態様のフェロトーシス阻害剤の有効成分である式(I)で表される化合物は、高いフェロトーシス阻害効果を有する。ミトコンドリアの機能障害に関連する細胞死は、主としてフェロトーシスを介して誘導される。このため、式(I)で表される化合物を、ミトコンドリアの機能障害に起因する症状、疾患若しくは障害を有する対象に投与した場合、フェロトーシス阻害効果を介して、該対象の有する該症状、疾患若しくは障害を予防又は治療し得る。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様のフェロトーシス阻害剤、又は該フェロトーシス阻害剤の有効成分である式(I)で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する医薬又は医薬組成物に関する。
ミトコンドリアの機能障害では、例えば、ATP産生の障害及び/又は酸化ストレスの増加が起こり、これにより、細胞死が引き起こされる。このため、ミトコンドリアの機能障害を有する個体では、正常な個体と比較して、酸化ストレスに対して脆弱であることが報告されている(Shrader WDら, Bioorg Med Chem Lett., 2011年6月15日, 第21(12)巻, p. 3693-8., doi:10.1016/j.bmcl.2011.04.085. 電子出版 2011年4月24日, PubMed PMID: 21600768)。酸化ストレスに関連する細胞死としては、アポトーシス、ネクローシス及びフェロトーシスが知られている。しかしながら、ミトコンドリアの機能障害を有する個体における細胞死が、前記のいずれの発現機序によるものであるかは明らかではなかった。そこで、ミトコンドリア病を有する患者の皮膚線維芽細胞を用いて、薬剤添加によって誘導される細胞死を指標に、細胞死の作用機序を調査した。
試験Iの結果から、ミトコンドリアの機能障害を有する個体においては、主としてフェロトーシスを介して細胞死が誘導されること、及び当該細胞死がアポモルフィンのようなフェロトーシス阻害剤によって抑制されることが明らかとなった。そこで、アポモルフィンをリード化合物として、新規フェロトーシス阻害剤を探索した。
分子量:359.89(HCl塩)
LRMS:C21H26NO2に対する計算値 [M+H]+ 324.20, 実測値: 324.6
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。
分子式:C26H28ClNO2(HCl塩)
分子量:421.97(HCl塩)
LRMS:C26H28NO2に対する計算値 [M+H]+ 386.21, 実測値: 386.8
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 11.34 (brs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.11 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.08-2.68 (m, 4H), 2.06 (m, 2H)。
分子式:C20H24ClNO3(HCl塩)
分子量:361.87(HCl塩)
LRMS:C20H24NO3に対する計算値 [M+H]+ 326.18, 実測値: 326.6
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20-4.01 (m, 3H), 3.80-2.55 (m, 11H), 1.91 (m, 2H)。
分子式:C20H23Cl2NO2(HCl塩)
分子量:380.31(HCl塩)
LRMS:C20H23ClNO2に対する計算値 [M+H]+ 344.14, 実測値: 344.5
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.60-2.65 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.21 (m, 2H)。
分子式:C20H24ClNO2(HCl塩)
分子量:345.87(HCl塩)
LRMS:C20H24NO2に対する計算値 [M+H]+ 310.18, 実測値: 310.8
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.45-2.64 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 0.99 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。
分子式:C26H36ClNO2(HCl塩)
分子量:430.03(HCl塩)
LRMS:C26H34NO2に対する計算値 [M-H]- 392.26, 実測値: 392.8
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ 11.09 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.59-2.65 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.49-1.15 (m, 12H), 0.85 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。
分子式:C21H23ClF3NO2(HCl塩)
分子量:413.87(HCl塩)
LRMS:C21H23F3NO2に対する計算値 [M+H]+ 378.17, 実測値: 378.8
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ 11.14 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.08 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.45-2.51 (m, 10H), 1.98 (m, 2H)。
分子式:C25H26ClNO2(HCl塩)
分子量:407.94(HCl塩)
LRMS:C25H26NO2に対する計算値 [M+H]+ 372.20, 実測値: 372.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.91 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H)。
分子式:C27H30ClNO2(HCl塩)
分子量:435.99(HCl塩)
LRMS:C27H30NO2に対する計算値 [M+H]+ 400.23, 実測値: 400.8
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ 10.90 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.10 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.47-3.27 (m, 3H), 3.11-2.92 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.65 (t, 2H), 1.83-1.70 (m, 4H)。
分子式:C32H32ClNO2(HCl塩)
分子量:498.06(HCl塩)
LRMS:C32H32NO2に対する計算値 [M+H]+ 462.24, 実測値: 462.9
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ 10.96 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 9H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.75 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46-3.27 (m, 3H), 3.09-2.93 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H)。
分子式:C19H22ClNO2(HCl塩)
分子量:331.84(HCl塩)
LRMS:C19H22NO2に対する計算値 [M+H]+ 296.17, 実測値: 296.8
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ 11.00 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.49-3.26 (m, 3H), 3.11-2.94 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.01 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。
アポモルフィンに代えて表2に示す試験化合物を共添加した他は試験Iと同様の手順で、種々のフェロトーシス誘導剤によって誘導される細胞死の抑制効果を評価した。対照の薬剤として、アポモルフィン、及びレーバー遺伝性視神経炎に対する治療薬として欧州で認可されているイデベノンを使用した。
本試験では、GeneBLAzer D2-Gqo5-NEAT-bla CHO-K1 Cell-based Assay(Thermo Fisher Scientific)を使用して、試験化合物のドパミンD2受容体結合活性の測定を行った。このCHO細胞は、薬剤添加によりシグナルトランスダクション経路が活性化され、レポーター遺伝子(βラクタマーゼ)が発現するようデザインされている。発現されたβラクタマーゼの働きにより、フェルスター共鳴エネルギー移動(FRET)基質が緑色蛍光(520 nm)から青色蛍光(447 nm)へとシフトするため、青色蛍光/緑色蛍光の比率を測定することにより、試験化合物の結合活性を測定することができる。384ウェルプレートに、10,000細胞/ウェルになるようCHO細胞を播種し、CO2インキュベーターで16~20時間培養した。試験化合物及びアゴニスト(アポモルフィン)をそれぞれ段階希釈した溶液を細胞に添加し、CO2インキュベーターで5時間培養した。基質ミックスを細胞に添加し、2時間、室温でインキュベートした。その後、Multimode Plate Reader EnVision 2105(Perkin Elmer)を用いて緑色蛍光及び青色蛍光を測定し、青色蛍光/緑色蛍光の比率を算出した。GraphPad Prism 8を用いて、測定した蛍光の比率から試験化合物それぞれのEC50値を求めた。
本試験では、肝臓癌細胞系において、フェロトーシス誘導剤によって誘導される細胞死の抑制効果を評価した。フェロトーシス誘導剤として、RSL-3を使用した。対照の薬剤として、アポモルフィン(Apo)、及びフェロスタチン-1(Fer-1)を使用した。
ヒト神経芽細胞腫由来細胞株SH-SY5Y細胞を播種し、呼吸鎖複合体I阻害薬であるロテノン(最終濃度1μM)及びアポモルフィン(Apo)(最終濃度0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM又は10μM)又はアポモルフィン誘導体(10 nM、100 nM、1 μM又は10μM)を共添加して48時間培養した。培養終了後、ロテノン誘導細胞死を、サイトトキシティLDHアッセイキット-WST(Dojindo)を用いて測定した。前記試験において、最も有効な濃度で10%以上の細胞死阻害作用を示した場合を阻害効果ありと判定した。前記試験を2回実施して、ロテノン誘導細胞死の濃度依存的な阻害効果を2回確認できた場合を(++)と判定した。2回の試験のうち1回の試験で阻害効果ありと判定され、1回の試験で阻害効果なしと判定された場合、3回目の試験を実施した。3回目の試験において、濃度依存的な阻害効果が確認できた場合を(+)と、確認できなかった場合を(±)と、それぞれ判定した。2回の試験のいずれにおいてもロテノン誘導細胞死の阻害効果が確認できなかった場合を(-)と判定した。結果を表6に示す。
Claims (6)
- 式(I-1):
[式中、
RN1は、メチルであり、
R1は、水素であり、
R2及びR3は、いずれも水素であり、
R4は、ヒドロキシルであり、
R5は、非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC1~C9アルコキシ、又は非置換若しくはハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群より選択される少なくとも1個の一価基で置換されたC7~C20アリールアルキルオキシであり(但し、メトキシ及びベンジルオキシは除く)、
R6及びR7は、いずれも水素である。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - R5が、エトキシ、n-ブチルオキシ、2-フェニルエトキシ、3-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、3,3-ビフェニルプロピルオキシ、3-ヒドロキシルプロピルオキシ、3-クロロプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、n-ノニルオキシ又は4-トリフルオロブチルオキシである、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、フェロトーシス阻害剤。
- 請求項2に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、フェロトーシス阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上のフェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害の予防又は治療に使用するための医薬。
- 請求項2に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、リー脳症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)又はレーベル病であるミトコンドリア病、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア肝症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、心筋症、糖尿病性心筋症、心肥大、虚血再灌流障害、出血性脳卒中、糖尿病、脳梗塞、腎障害、急性腎不全、非アルコール性脂肪性肝炎若しくは肝障害、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿路感染症、多発性嚢胞腎、敗血症誘発心臓損傷、及び敗血症からなる群より選択される1種以上のフェロトーシスに関連する症状、疾患若しくは障害の予防又は治療に使用するための医薬。
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