CN101407520B - 阿朴菲类生物碱及其衍生物在制备抗真菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
阿朴菲类生物碱及其衍生物的医药新用途,由结构式(1)所示的阿朴菲类生物碱及其衍生物,作为药物活性成分的抗真菌药物组合物,该类生物碱不仅对唑类抗真菌药物耐药菌株具有显著的抗真菌活性,而且可以作为逆转唑类抗真菌活性多药耐药性的有效增效剂与唑类药物抗真菌药物联合应用,治疗哺乳动物真菌感染,可以增加治疗的有效率,同时还可以减少唑类抗真菌药物的使用剂量,减轻其不良反应,本发明为寻求新的抗真菌药物提供了一类新的化合物。
Description
技术领域:本发明属于药物领域,具体地涉及阿朴菲类生物碱及其衍生物,其为药物活性成分的药物组合物,其抗真菌作用,以及在抗真菌药物研制中的应用。
背景技术:目前国际上约有80多中抗真菌药物用于临床,这些药物的抗真菌范围,作用方式各有特点,根据其化学结构大致可以分为六类,即多烯类抗真菌抗生素,嘧啶类,丙烯苯胺类,吗啉类,硫代氨基甲酸酯类和氮唑类抗真菌药物,其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌药物。自60年代末发现咪唑有抗真菌作用后,氮唑类抗真菌药物发展很快,先后研究开发成功克霉唑,咪康唑,益康唑,氟康唑,伊曲唑康等几十个药物,成为目前临床上的主要抗真菌用药。唑类抗真菌药物可分为咪唑类和三氮唑类。近年的研究结果表明,三唑类抗真菌药物代谢稳定,体内动态,安全性都较好,目前临床上广泛使用的氟康唑和伊曲康唑都属于三唑类抗真菌药物。
氮唑类抗真菌药物可以分为三代。第一代以克霉唑(Clotrimazole)和益康唑(Econazole)等咪唑药物为代表,主要用于治疗浅部真菌感染;第二代,以酮抗唑(Ketoconazole)为标志,曾以其广谱,高效的特点被广泛用于治疗深部真菌感染,后因其肝毒性副作用,现主要用于浅表性真菌感染;第三代1,2,4-三唑类化合物,与第一,二代相比,更具有高效,广谱,低毒性的特点,如氟抗唑(Fluconazole)和伊曲唑康(Itraconazole),以被广泛用于多种深部与浅部真菌感染的治疗与预防。三唑类化合物已发展成为氮唑类抗真菌药物的研究重点,随后出现了许多具有较强抗真菌活性的化合物,如 Saperconazole,D-0870,Dup860,Voriconazole等,而这类化合物中以含叔醇结构的三唑醇类化合物更为引入注目。三唑类抗真菌剂药物代谢稳定,体内动态,安全性都相对较好。但这类药物的抗真菌作用机制为:氮唑类药物通过其结构中N3或N4原子上的未用电子对与真菌C14去甲基化酶的血红素辅基Fe原子结合从而抑制该酶活性,进而发挥抗真菌作用。但由于该酶属于细胞色素P450超家族蛋白的成员,在人体中普遍存在细胞色素P450酶系,氮唑类药物也可以与人体内的P450酶系的血红素辅基Fe原子配位结合,从而也对人体产生较大的毒性,同时易产生耐药性。而且随着抗肿瘤药物,免疫抑制剂等的广泛应用,器官移植的大量开展以及艾滋病的流行,急性侵袭性真菌感染(IFI)的发病率呈现逐渐升高的趋势。因此,需要我们不断地研究和开发具有新的作用机制和新的作用靶点的新型抗真菌药物。
发明人检索到如下三项:专利文献1,CN 1923813A,阿朴菲及氧化阿朴菲类生物碱的用途;专利文献2,CN 1425652A,一类具有抑制肝炎病毒活性型的阿朴菲生物碱;专利文献3,CN 1267670A,具有抗肿瘤活性的两个新阿朴菲-苄基异喹啉化合物。
以上涉及阿朴菲类生物碱的应用研究的专利文献,限于抗肿瘤,抑制肝炎病毒,治疗自身免疫性疾病,炎症反应,或由自身免疫疾病及其相关疾病所导致的具有组织损伤或感染的功能异常,移植的排异反应,由骨髓移植造成的移植物抗宿主疾病或过敏性疾病。但是没有一项专利文献涉及阿朴菲型生物碱及其衍生物的抗真菌作用。
发明内容:
本发明提供由结构式(1)所示的阿朴菲类生物碱及其衍生物,作为药物活性成分的抗真菌药物组合物,该类生物碱不仅对唑类抗真菌药物耐药菌株具有 显著的抗真菌活性,而且可以作为逆转唑类抗真菌活性多药耐药性的有效增效剂与唑类药物抗真菌药物联合应用,治疗哺乳动物真菌感染,可以增加治疗的有效率,同时还可以减少唑类抗真菌药物的使用剂量,减轻其不良反应,为寻求新的抗真菌药物提供了一类新的化合物。
式中,R1,R2,R3,R5,R6,R7,R8可以相同或不同,独立的所代表的基团选自:氢,羟基,烷基,烷氧基,亚甲二氧基,卤素(F,Cl,Br),O(CH2)nNXR,其中n=2-4,X独立地为氢,环烷基,烷基,杂环烷基,芳基烷基;R独自地为烷基,环烷基,杂环烷基;R4各自独立地为氢,烷基,环烷基,多羟基烷基,苄基,芳环上取代苄基,杂环苄基,丙酰基,肉桂酰基,3-吲哚甲酰基,甲烷磺酰基,对甲苯环酰基,R’(CH2)nCO,其中n=0-4,R’为苯基,五员杂环,六员杂环及取代的五员杂环,六员杂环。
所述一类阿朴菲类生物碱及其衍生物当R1,R2为甲氧基或羟基时,R3,R5-R8为烷氧基,氢或羟基。当R1,R2为亚甲二氧基时,R3,R5-R8为烷氧基,氢或羟基。R4为氢,烷基,环烷基,多羟基烷基,苄基,芳环上取代苄基,杂环苄基,丙酰基,肉桂酰基,3-吲哚甲酰基,甲烷磺酰基,对甲苯环酰基,R’(CH2)nCO,其中n=0-4,R’为苯基,五员杂环,六员杂环及取代的五员杂环,六员杂环。
所述的具有通式1的阿朴菲类生物碱及其衍生物在制备治疗抗真菌药物中的新用途,包含的化合物和药物上可接受的盐类或载体作为制备抗真菌药物的应用;在制备治疗对多种唑类抗真菌药物有抗性的真菌菌株的抗真菌药物中的 应用;在制备治疗抗真菌药物中的应用;在制备治疗对多种唑类抗真菌药物有抗性的真菌菌株的抗真菌药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。该组合物含有0.1-99%,优先选用含0.5-90%的本发明化合物,其余为药学上可接受的,对人和动物无毒和惰性的可药用载体或赋型剂。
所述该药物上可接受的载体选自以下的至少一种:赋型剂,粘合剂,润滑剂,崩解剂,包衣剂,乳化剂,悬浮剂,溶剂,稳定剂,吸收剂,注射用水和等渗剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体,半固体和液体稀释剂,填料以及药物制品辅剂。将所述的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射两种形式给药。
口服可用其固体或液体制剂,如粉剂,片剂,糖衣剂,胶囊,溶液,糖浆,滴丸剂等;注射可用其固体或液体制剂,如粉针剂,溶液形注射剂等。
附图说明:
图1是本发明中黄藤氯仿提取物中单体生物碱1-III的分离流程图。
用于本发明的阿朴菲类生物碱及其衍生物可以商购或按文献提供的方法制备,其化合物如下所示。
千金藤碱 8-羟基罗默碱 罗默碱
表1,2,3,4是本发明中典型阿朴菲类生物碱的体外抗真菌活性和与唑类药物联合应用对白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、新生 隐球菌的作用。
具体实施方式:
现在将更详细地通过以下实施例来描述本发明中制备阿朴菲类生物碱及其衍生物的方法和抗真菌药理实验。但是,这些实施仅以例示方式提供,但本发明的内容并不局限于此。
实例1:从黄藤中提取分离单体生物碱1-III.
取新鲜的黄藤(Fibraurea recisa Pierre.)药材50kg,粉碎,加入10倍量氯仿后于室温下搅拌提取6小时,过滤,滤液减压回收溶剂,得黄色浸膏470g。
将此浸膏溶解于适量丙酮后吸附于约600g硅藻土上,以5000g硅胶柱色谱分离,用环己烷-乙酸乙酯(100:0-100:30)梯度洗脱,每流份接受1000mL。各流份于减压条件下分别回收溶剂,再以薄层色谱(TLC)检查后,适当合并类似的流份。具有抗真菌活性的合并流份再经反复的硅胶柱色谱、以及葡聚糖凝胶HL-20色谱柱分离(甲醇或丙酮洗脱)纯化,得到化合物分离得到化合物千金藤碱(Stephanine,81mg)、8-羟基罗默碱(8-Hydroxy Roemerine,110mg)、罗默碱(Roemerine,205mg)。
实例2:单体化合物的理化和波谱数据。
罗默碱:浅黄色块状晶体(环己烷),碘化秘钾试剂反应阳性,熔点mp81~82℃。MSm/z279(M+),243,219。1H-NMR(CDCl3,δ):6.56(1H,s,3-H),2.72~3.20(共7H,m,4、5、7-H2,6a-H),2.61(3H,s,N-CH3),5.93、6.08(各1H,s,-OCH2O-),7.21~7.34(3H,m,8,9,10-H),8.07(1H,d,J=8.4Hz,11-H)。13C-NMR(CDCl3,δ):142.6(s,C-1),146.7(s,C-2),107.4(d,C-3),126.6(s,C-3a),29.1(t,C-4),53.5(t,C-5),62.0(d,C-6a),34.6(t,C-7),135.4(s,C-7a),127.3(d,C-8),127.5(d,C-9),128.2(d, C-10),128.6(d,C-11),131.1(s,C-11a),116.4(s,C-1a),126.9(s,C-1b),100.7(t,-OCH2O-),43.8(q,N-CH3)。
8-羟基罗默碱:浅黄色块状晶体(甲醇),碘化秘钾试剂反应阳性,熔点219.0~221.0℃。MSm/z295(M+),265,169,114。1H-NMR(CDCl3,δ):6.49(1H,s,3-H),2.21、2.30、3.58、3.07、3.58(共7H,m,4-H2、5-H2、6a-H、7-H2),2.60(3H,s,N-CH3),5.94、6.08(各1H,s,-OCH2O-),6.72(1H,d,J=8.0Hz,9-H),7.08(1H,t,J=8.0Hz,10-H),7.55(1H,d,J=8.0Hz,11-H)。 13C-NMR(CDCl3,δ):142.7(s,C-1),146.8(s,C-2),107.2(d,C-3),116.7(s,C-3a),125.8(s,C-3b),28.4(t,C-4),53.6(t,C-5),43.2(q,N-CH3),61.8(d,C-6a),25.7(t,C-7),131.9(s,C-7a),153.6(s,C-8),114.7(d,C-9),127.1(d,C-10),118.6(d,C-11),121.3(s,C-11a),126.1(s,C-11b),100.6(t,-OCH2O-)。由以上光谱数据推证为8-羟基罗默碱,经检索该化合物为新的阿朴菲烷型(Aporphine)生物碱。
千金藤碱:浅黄色片状晶体(丙酮),碘化秘钾试剂反应阳性,熔点153~155℃。MS m/z309(M+),243,219。1H-NMR(CDCl3,δ):6.56(1H,s,3-H),2.27、3.05(共4H,m,5-H2,7-H2),2.52(2H,m,4-H2),2.65(3H,s,N-CH3),3.69(1H,m,6a-H),3.90(3H,s,8-OCH3),6.82(1H,d,J=8.0Hz,9-H),7.30(1H,dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz,10-H),7.78(1H,d,J=8.0Hz,11-H).5.90、6.01(各1H,s,-OCH2O-)。13C-NMR(CDCl3,δ):142.8(s,C-1),116.5(s,C-1a),126.1(s,C-1b),146.8(s,C-2),107.5(d,C-3),127.2(s,C-3a),25.7(t,C-4),53.5(t,C-5),61.7(d,C-6a),28.7(t,C-7),123.4(s,C-7a),156.2(s,C-8),109.6(d,C-9),127.1(d,C-10),119.4(d,C-11),132.0(s,C-11a),100.7(t,-OCH2O-),43.6(q,N-CH3),55.5(q,8-OCH3)。
实例3阿朴菲类生物碱体外抗真菌活性
1.实验材料
1.1 受试药
8-羟基罗默碱、千金藤碱、罗默碱:从黄藤中提取分离的单体化合物。
氟康唑:陕西中林医药有限公司,批号20070309。
二甲基亚砜:上海化学试剂有限公司,批号W20040422。
8-羟基罗默碱、千金藤碱、罗默碱分别用二甲基亚砜配成2560μg/ml的浓度,氟康唑用无菌注射水配成64μg/ml的浓度,受试药物于-20℃保存。实验前,将药物取出40℃水浴融化,充分混匀,分别进行药效学试验。
1.2 实验菌株
白色念珠菌菌株:标准菌株(ATCCY0109)由第二军医大学提供、临床菌株(28、943、62、81)、耐药菌株(372、985、632、953、885、842),均采自云南各医院科室的临床样本。
光滑念珠菌(843、67、931、969)、近平滑念珠菌(304160、304740、208858)、克柔念珠菌(66、3011、608)、新生隐球菌(9406204、9701041)均采自云南各医院科室的临床样本。
质控菌:白色念珠菌标准菌株(ATCCY0109)由第二军医大学提供。
1.3 培养液
沙保罗氏(SDA)培养基:蛋白胨10.0g,葡萄糖40.0g,琼脂粉13.0g,加蒸馏水定容至1000ml,PH自然,高压灭菌(121℃,15min)待其自然冷却后于4℃保存备用,(厂家:杭州天和微生物试剂有限公司,批号:0703027)。
RPMI1640培养液:RPMI1640(Gibco BRL)10.04g,用无菌蒸馏水900ml溶解,在25℃下,用1mol/L氢氧化钠溶液调培养液pH值,使pH值达到7± 0.1,用无菌蒸馏水定容至1L,经0.22μm微孔滤膜过滤除菌,分装后于4℃保存备用。
1.4 仪器
隔水式电热恒温培养箱 上海市跃进医疗器械一厂
净化工作台 苏州净化设备厂
电热手提压力蒸汽消毒器 上海医用核子仪器厂
显微镜 日本OLYMPUS公司
BP1Z1S电子分析天平 德国Sartorials公司
SHZ-88涡旋振荡器 江苏太仓实验室设备厂
微量加样器 德国Eppendor公司
96孔板 德国Greinerbio-one股份有限公司
2.实验方法
2.1 菌悬液的制备
2.1.1 菌株活化:用接种环从4℃保存的沙保氏固体斜面培养基上挑取少量菌落,接种于沙保罗氏固体培养基平面上,于35℃恒温箱中培养24h,(新生隐球菌培养72h)。
2.1.2 菌液配制:用接种环挑取3-5个菌落转移至无菌试管中,用0.9%无菌生理盐水进行稀释,于涡旋振荡器上震荡15s,显微镜下用血细胞计数板计数,调整菌液浓度至1.0×106CFU/ml~5.0×106CFU/ml,再以RPMI1640培养液稀释菌液至5.0×103CFU/ml~1.0×104CFU/ml作测定MIC用。
2.2 测定MIC80
根据美国临床试验室标准化委员会(NCCLS)2003年提出的关于酵母菌的液体培养基稀释法抗真菌药物敏感性试验方案J(M38-A)。取无菌96孔平底微量 培养板,于每排2-11号各孔加入RPMI1640培养液100μl;然后于每排第二孔加入受试药物100μl,混匀后取出100μl移到第3孔中,以此类推地进行倍比稀释至第11孔混匀后弃掉100μl,使稀释后各孔中的受试药物浓度倍比减少,然后在2-11各孔中加入浓度为5.0×103CFU/ml~1.0×104CFU/ml的菌液100μl,每排第1孔只加RPMI-1640培养液200μl作阴性对照,第12孔加菌液100μl与RPMI-1640培养液100μl混合液作阳性对照。使各孔单体化合物终浓度为:640、320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25μg/ml;氟康唑:64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml,菌液终浓度为2.5×103CFU/ml~5.0×103CFU/ml。各孔中DMSO含量<5%。每次制备药敏板的同时均制备一质控菌药敏板,将培养板置35℃恒温箱中培养,观察结果,测定MIC80,每次实验重复操作两次。
2.3 测定MBC
取MIC80值的前3-6孔,转接种于不含药的沙保罗氏固体培养基上,恒温35℃培养24-72h后无真菌生长的最低浓度为最低杀菌浓度(MBC)。
2.4 结果判定
微量稀释法(96孔板)中MIC80的判定,经恒温培养24-72h后观察结果,在阴性对照孔溶液清晰,阳性对照孔菌落生长良好的前提下,用酶标分析仪于620nm测定各孔的0D值,与阳性对照孔比,以0D值下降80%以上的最低浓度孔中的浓度为MIC80(真菌生长80%被抑制时的药物浓度)。当MIC80值能准确重复或只差一个浓度值时才被接受,并以较高的浓度为其MIC80值,当MIC80值相差2个浓度值以上时,则需重复实验,直到符合要求为止。实验结果见表1。
表1 阿朴菲类生物碱体外对白色念珠菌抗菌活性
由表1可以看出8-羟基罗默碱、千金藤碱、罗默碱对白色念珠标准菌株、临床菌株、耐药菌株、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、新生隐球菌均有抑菌活性(MIC80160-320μg/ml)。
实例4阿朴菲类生物碱体外与唑类药物联合应用对白色念珠菌抗菌活性
1.实验材料
1.1 受试药
8-羟基罗默碱、千金藤碱、罗默碱:从黄藤中提取分离的单体化合物。
氟康唑:陕西中林医药有限公司,批号20070309。
二甲基亚砜:上海化学试剂有限公司,批号W20040422。
8-羟基罗默碱、千金藤碱、罗默碱分别用二甲基亚砜配成256μg/ml浓度的药液,氟康唑用无菌注射水配成64μg/ml的浓度,受试药物于-20℃保存。实验前,将药物取出40℃水浴融化,充分混匀,分别进行药效学试验。
1.2 实验菌株
白色念珠菌菌株:标准菌株(ATCCY0109)由第二军医大学提供、临床菌株 (28、943、62、81)、耐药菌株(372、985、632、953、885、842),均采自云南各医院科室的临床样本。
2实验方法
2.1 联合抑菌实验
采用棋盘式微量稀释法测定单体化合物与氟康唑联合抗深部真菌活性,即合用的两种药物于96孔板上以二维棋盘的纵、横两方向进行倍比稀释。单体化合物与抗真菌药物氟康唑合用后,使得氟康唑的终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml;单体化合物的终浓度为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml,测定MIC80,计算其部分抑菌浓度指数(FICI)。
2.2 MIC值判定及联合用药的效果评价
以OD值下降80%以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80,部分抑菌浓度指数(FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC),分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值.而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。当部分抑菌浓度指数FICI<0.5时,两药的相互作用确定为协同作用(syn),且FIC指数越小,协同作用越强;0.5<FICI<4时认为两药之间作用无关(indiff);当FICI>4时两药产生拮抗作用(antago)。
其它方法步骤同实施例3。
实验结果见表2、表3、表4。
表2 8-羟基罗默碱与氟康唑合用对白色念珠菌的抗真菌活性
表3 千金藤碱与氟康唑合用对白色念珠菌的抗真菌活性
表4 罗默碱与氟康唑合用对白色念珠菌的抗真菌活性
由表2、3、4可以看出,在6株氟康唑耐药的临床白色念珠菌(MIC80>64μg/ml)中:氟康唑合用8-羟基罗默碱、千金藤碱、罗默碱后均显示出显著的协同作用(FICI<0.5),氟康唑的MIC80值由>64μg/ml降至1-4μg/ml;在白色念珠菌标准菌株和临床敏感菌株中:氟康唑合用罗默碱后显示出显著的协同作用(FICI<0.5),氟康唑的MIC80值由4-8μg/ml降至0.125-1μg/ml;氟康唑合用8-羟基罗默碱、千金藤碱后,相互作用呈现无关(FICI>0.5),但氟康唑的MIC80值都有不同程度的降低。说明以上三种化合物能逆转白色念珠菌对氟康唑的耐药性,大大增强了氟康唑的抗真菌效力。
Claims (1)
1.阿朴菲类生物碱及其衍生物在制备抗真菌药物中的应用,所说的阿朴菲类生物碱及其衍生物为8-羟基罗默碱、千金藤碱或是罗默碱。
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