KR20090107068A - 헤테로시클리덴-ｎ-(아릴)아세트아미드 유도체 - Google Patents

헤테로시클리덴-ｎ-(아릴)아세트아미드 유도체 Download PDF

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KR20090107068A
KR20090107068A KR1020097017558A KR20097017558A KR20090107068A KR 20090107068 A KR20090107068 A KR 20090107068A KR 1020097017558 A KR1020097017558 A KR 1020097017558A KR 20097017558 A KR20097017558 A KR 20097017558A KR 20090107068 A KR20090107068 A KR 20090107068A
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신이치 오가와
므네요시 마카베
요시타카 마에다
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모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물, 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009051381832-PCT00133
(식 중, k, m, n, p는 0 내지 2를 나타내고, j, q는 0 또는 1을 나타내고, R1은 할로겐, 탄화수소기, 복소환기, 알콕시, 알콕시카르보닐, MH2, OH, 카르복실, 알카노일, CN, NO2 등, R2는 할로겐, 아미노, 탄화수소, 방향족 복소환기, 옥소기 등, X1은 산소 원자, NR3-, 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2), X2는 메틸렌, 산소 원자, -NR3-(R3은 H, 탄화수소 등), -S(O)r-(r은 0 내지 2)를 나타내고, W는 메틸렌, 카르 보닐, 술포닐 등, R7은 H, 탄화수소기, 복소환기 등, R8은 H, 할로겐, 탄화수소, 복소환 등, X1 및 X2를 포함하는 환에 있어서의 점선은 2개의 환의 축합을 나타내고, Cycle부는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로 아릴환을 나타내고, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합인 것을 나타내고, 파선은 E체 또는 Z체를 나타냄)
화학식 I로 표시되는 화합물, 화합물의 염, 화합물의 용매화물, 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 수용성 길항제

Description

헤테로시클리덴-Ｎ-(아릴)아세트아미드 유도체{HETEROCYCLIDENE-N-(ARYL)ACETAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 Transient Receptor Potential Type I 수용체(이하, 「TRPV1 수용체」라고 기재함)의 기능을 조절하는 화합물, 특히, 헤테로시클리덴 골격을 갖는 N-(아릴)아세트아미드 유도체, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 TRPV1 수용체 길항제, 또는 동통(疼痛)을 포함하는 TRPV1 수용체가 관여하고 있는 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
발통(發痛)의 메카니즘에 관한 연구 중에서, 고추의 주된 매운맛 성분인 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)의 수용체(TRPV1 수용체)가 1997년에 클로닝되었다(Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M Rosen TA, Levine JD, Julius D.: Nature, 389권: 816-824페이지, 1997년). TRPV1 수용체는 캡사이신을 인식하는 수용체이고, 통각에 관여하는 일차 감각 뉴런이나 C 섬유 신경 말단을 포함하는 구심성 감각 섬유에 많이 발현하고 있고, 이 후, 많은 TRP 패밀리가 클로닝되었다.
TRP 패밀리는 구조로서 유사하여, 6회 막관통 도메인을 갖고, N 말단측과 C 말단측이 세포 내에 존재한다. TRPV1 수용체는 캡사이신 자극, 또는 산(pH6.0 이하), 또는 열(43℃ 이상)에 반응하여 칼슘 이온, 나트륨 이온 등의 양이온을 세포 내에 유입시킨다. 따라서 발현 부위, 및 캡사이신의 작용으로부터, TRPV1 수용체의 신경 흥분에 대한 큰 기여가 상정되었다. 또한 TRPV1 수용체의 생체에 대한 기여는 많은 기보(旣報)의 정보로부터 분명해져 있고, 특히 TRPV1 수용체를 흠실한 마우스(TRPV1 녹아웃 마우스)는 신경인성 동통에 의한 열감수성 항진이 보이지 않는 것, Complete Freund's Adjuvant(CFA) 야기 염증성 동통 모델로 부종이 억제되어 있는 것(Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, Szolcsanyi J.: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 314권: 111-119페이지, 2005년), 또는 기보의 TRPV1 수용체 작동약에 의한 탈감작 작용이 신경인성 동통 모델이나 염증성 동통 모델에서 진통 효과를 나타내는 것 등으로부터 TRPV1 수용체의 동통에 대한 관여가 시사되어 있다(Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, Ueda H: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 304권: 940-948페이지, 2003년).
캡사이신의 도포는 일과성의 심한 동통을 야기하는데, 그 후, 탈감작을 유도하여 진통 효과를 나타내고, 이 특성에 기초하여 캡사이신 크림를 비롯하여 많은 TRPV1 수용체 작동약이 진통약으로서 개발중이다(Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE, Archives of Neurology, 59권: 990-994페이지, 2002년).
최근 들어, 스트렙토조토신을 투여하여 유발된 당뇨병성 동통 모델 래트의 후근신경절 세포는 캡사이신 자극에 의한 탈분극이 항진하고 있는, 즉 TRPV1 수용 체의 감수성이 항진하고 있는 것이 보고되어 있고, 당뇨병성 동통에 대한 TRPV1 수용체의 관여가 시사되어 있다(Hong S, Wiley JW: The Journal of Biological Chemistry, 280권: 618-627페이지, 2005년). 또한, TRPV1 수용체 작동약인 캡사이신의 탈감작 작용이 방광 기능 개선에 유망하다는 보고가 있고, 배뇨에 대한 기여도 시사되어 있다(다께다 마사유끼, 아라키 이사오, 일본 약리학 잡지, 121권, 325-330페이지, 2003년). 또한, 캡사이신 자극에 의한 기관지의 수축이나 이 작용에 대한 TRPV1 수용체 길항약의 저해 효과 등의 보고도 있고, 호흡기에 대한 관여도 시사되는 등, TRPV1 수용체가 여러가지 질환에 관여하고 있는 것이 분명해져 있다. 이들 정보로부터 TRPV1 수용체의 기능을 조절하는, 이른바 TRPV1 수용체 조절제의 유용성이 기대되고 있다.
TRPV1 조절제 중 TRPV1 수용체를 자극하여 탈감작을 유도하는 작동약 및 길항약은 모두 다양한 질환에 대한 유용성이 기대되고 있는데, 이 중 작동약은 일과성의 심한 자극에 의한 발통을 야기하는 것 등 때문에, 이러한 자극에 의한 흥분을 유발하지 않는 TRPV1 수용체 길항약이 주목받고 있다. 현재, TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물은 진통약, 요실금 치료약, 호흡기 질환 치료약 등 폭넓은 유용성이 기대되고 있다.
「통증은 조직의 실질적 또는 잠재적인 상해에 기초하여 발생하는 불쾌한 감각적·정동적 체험, 또한 이러한 표현을 사용하여 설명되는 감각·정동 체험도 포함된다」라고 정의되어 있다. 통증은 크게 3개로 분류되어 1. 침해 수용성 동통, 2. 신경인성 동통, 3. 심인성 동통으로 분류된다.
침해 수용성 동통이란 기계 자극, 온도 자극, 화학적 자극에 의해서 야기되는 생리적인 통증이고, 일반적으로 말하는 급성통이다. 이러한 통증은 위험으로부터 몸을 지키기 위한 불쾌한 감각 체험에 기초한 생체 센서로서의 역활을 하고 있다. 그러나, 류마티스 등의 통증은 확실히 급성 동통이라고 생각되고 있었지만, 발증으로부터의 기간이 길어져서 염증이 만성화함으로써 만성 동통이 된다.
조직 손상 후나 염증 시에는 열 자극이나 기계 자극에 대한 통각 과민이 발생한다. 열 자극이나 기계 자극에 대한 통각 과민의 설명으로서 동통 유발 물질, 동통 유발 자극에 대한 수용체의 감작이 보고되어 있고, 염증 국소에 출현하는 염증성 메디에이터나 pH 저하에 의한 통증 수용체의 감작, 염증 국소의 온도 상승에 의한 브래디키닌이나 히스타민에 대한 반응성의 증대, 추가로 신경 성장 인자(NGF)에 의한 감작 등을 들 수 있다(참조 문헌 : 통증 -기초·진단·치료- 하나오까 가즈오[편집] 아사쿠라 쇼뗀 2004년). 구체적인 질환으로서는 만성 관절 류마티스, 변형성 무릎 관절증 등의 질환을 대표적인 예로서 들 수 있다. 만성 류마티스성 관절염이나 변형성 무릎 관절증에 의해서 야기되는 동통을 포함하는 염증성 동통에 대하여 오랫동안 비스테로이드성 소염 진통약(NSAIDs)이 사용되어 왔지만, 소화기 장해, 신장 장해에 의한 부작용이 있어 사용이 제한되고 있었다. 더욱 최근 들어, NSAIDs의 부작용을 경감시키기 위해서 개발된 시클로옥시게나제 2 선택적 저해제(COX2 저해제)는 심부전이 일어나는 부작용이 염려되어 사회적 문제로 발전하고 있다. 따라서, 경구 투여보다 높은 유효성을 나타내고, 부작용이 적은 염증성 동통 치료제가 요구되고 있다.
수술 후 동통은 기본적으로는 조직 손상에 따른 염증성 동통이고, 그것에 신경 손상에서 유래되는 신경원생(神經原生)의 동통의 요소도 가미된다. 수술 후 통증은 크게 체성통과 내장통으로 나누어지고, 체성통은 다시 천부통과 심부통으로 나누어진다. 이들 중에서 강한 수술 후 통증을 방치하면 신경감작이 생겨서, 누르기 등 비침해성 자극에 대해서도 통증을 느낀다(알로디니아). 이러한 통증이 발생한 경우에는 신경 블록 요법이나, NSAIDs나 항간질약이나 오피오이드 작동약 등의 약물 투여에 의해 컨트롤할 수 없는 난치의 증례도 많고, 또한 사용되는 각 약물은 예를 들면 NSAIDs이면 소화기 장해·신장 장해에 의한 부작용; 항간질약에 있어서, 카르바마제핀, 페니토인이면 휘청거림, 발진, 소화기 증상, 심독성 등, 가바펜틴이면 경면이나 현기증 등의 부작용; 오피오이드 작동약이면 변비 등의 각각 부작용을 수반하기 때문에, 보다 높은 유효성을 나타내고 부작용이 적은 수술 후 동통 치료제가 요구되고 있다.
신경인성 동통은 말초로부터 중추에의 신경전달계의 어딘가의 부분의 일차적 손상에 의해서 야기되거나, 기능 이상에 의해 야기되는 통증이다(즈세쯔 사이신 마스이 가가꾸 시리즈 4, 통증의 임상 제1장, 단 켄지로, 1998년, 메디컬 뷰사).
신경인성 동통을 야기하는 원인이 되는 신경의 상해는 대표적으로는 말초 신경, 신경총 또는 신경 주위 연조직에의 외상 또는 상해 등인데, 중추성의 체성 감각 경로(척수, 뇌간, 시상 또는 피질 레벨에서의 상행 체성 감각 경로 등)에의 상해에 의해서도 발생한다. 예를 들면, 신경 변성 질환, 골 변성 질환, 대사 이상 질환, 암, 감염, 염증, 외과적 수술 후, 외상, 방사선 치료, 항암제에 의한 치료 등 중의 어느 것에 의해서도 발생할 수 있다. 그러나, 그의 병태 생리학, 또는 특히 발증의 분자적 메카니즘이 완전히 명확하게 되어 있는 것은 아니다.
신경인성 동통을 특징짓는 피부의 반응 이상으로서 예를 들면 알로디니아가 알려져 있다. 알로디니아란 정상적인 인간에게는 통증이라고 느끼지 않는 자극으로 통증을 느끼는 상태이다. 알로디니아에서는 촉자극(觸刺激)에 의해 통증이 야기되는, 즉, 감각 반응의 질적인 전환이 있는 점, 및 그의 임계치 자체가 저하되어 있는 점이 알로디니아의 기본적인 특성이라고 생각되고 있다. 신경인성 동통의 대표인 헤르페스 후 신경통에서는 87％의 환자에게 알로디니아가 확인되어 있다. 그리고, 헤르페스 후 신경통의 통증의 강도는 알로디니아의 정도에 비례하고 있다고 되어 있다. 환자의 자유를 현저하게 속박하는 증상으로서 알로디니아가 헤르페스 후 신경통의 치료 대상으로서 주목받고 있다.
헤르페스는 한번 감염된 헤르페스 바이러스가 신경에서 재활성화하여 발증하는 질환으로서 헤르페스 환자의 70％가 강한 동통을 느낀다. 이 동통은 질환의 치유와 동시에 소실하지만, 10％ 전후의 환자는 치유 후에도 통증이 오랜 세월에 걸쳐 잔존하여 이른바 헤르페스 후 신경통으로 괴로움을 겪고 있다. 발증기서는 헤르페스 바이러스의 재증식이 신경절에서 일어나고 있고, 이 때에 발생한 신경 상해가 시냅스의 재편성을 촉진하여 신경인성 동통인 알로디니아를 일으키고 있다라고 말해지고 있다. 임상 현장에서는 고령자일수록 헤르페스 후 신경통을 발증하기 쉽고, 70％ 이상은 60세 이상의 증례이다. 치료약으로서 항경련약, 비스테로이드성항염증약, 스테로이드 등이 사용되고 있지만 완전한 치료법은 없다(참조 문헌 : 통 증 -기초·진단·치료- 하나오까 가즈오[편집] 아사쿠라 쇼뗀 2004년).
당뇨병성 동통에는 고혈당을 급속히 시정했을 때에 발증하는 급성 동통과, 탈수, 신경 재생 등의 요인으로 발증하는 만성 동통으로 크게 분류된다. 이 당뇨병성 동통 중 만성 동통은 당뇨병에 의한 혈류의 저하에 의해 후근 신경절의 염증이 생기고, 이어서 발생되는 신경 섬유의 재생에 의해 신경의 자연 발화나 이흥분성이 발생하는 신경인성 동통이다. 치료법으로서는 비스테로이드성 항염증약, 항우울제, 캡사이신 크림 등이 사용되고 있지만 단일 약제로 모든 당뇨병성 동통을 치유할 수 있는 완전한 당뇨병성 동통 치료약은 없다(참조 문헌 : 이야꾸노 아유미 제211권·제5호 2004년, 특집 「통증 시그널의 제어 기구와 최신 치료 에비던스」).
신경인성 동통에 있어서 만성적인 동통 증상을 호소하고, 동통 그 자체가 일상 생활에 지장을 초래하고 있는 환자에 대하여 진통 요법을 행하는 것은, 직접 생활(생명)의 질(Quality of Life)를 개선하는 것으로 이어진다. 그러나, 신경인성 동통에는 모르핀을 대표로 하는 중추성 진통약, 비스테로이드성 소염 진통약이나 스테로이드는 효과가 없다고 되어 있고, 실제의 약물 요법에서는 아미트리프틸린 등의 항우울약의 처방이나, 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 페니토인 등의 항간질약, 멕실레틴 등의 항부정맥약이 전용, 처방되고 있다. 그런데, 이들 약물에는 부작용으로서 아미트리프틸린에는 구갈, 졸림, 진정, 변비, 배뇨 곤란 등이, 카르바마제핀, 페니토인에는 휘청거림, 발진, 소화기 증상, 심독성 등이, 가바펜틴에는 경면이나 현기증이, 멕실레틴에는 현기증이나 소화기 증상 등이 알려져 있다. 특이적인 신경인성 동통 치료약이 아닌 이들 약물은 약효와 부작용의 괴리가 나빠서 치료의 만족도는 낮다. 따라서, 경구 투여로 보다 높은 유효성을 나타내고, 부작용이 적은 신경인성 동통 치료제가 요구되고 있다.
최근 들어, TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 연구가 진행되고 있다. 아미드 결합을 갖는 복소환 화합물로서, 예를 들면, 국제 공개 제03/049702호 공보(특허 문헌 1), 국제 공개 제04/056774호 공보(특허 문헌 2), 국제 공개 제04/069792호 공보(특허 문헌 3), 국제 공개 제04/100865호 공보(특허 문헌 4), 국제 공개 제04/110986호 공보(특허 문헌 5), 국제 공개 제05/016922호 공보(특허 문헌 6), 국제 공개 제05/030766호 공보(특허 문헌 7), 국제 공개 제05/040121호 공보(특허 문헌 8), 국제 공개 제05/046683호 공보(특허 문헌 9), 국제 공개 제05/070885호 공보(특허 문헌 10), 국제 공개 제05/095329호 공보(특허 문헌 11), 국제 공개 제06/006741호 공보(특허 문헌 12), 국제 공개 제06/038871호 공보(특허 문헌 13), 국제 공개 제06/058338호(특허 문헌 14) 등이 알려져 있다. 그러나, 이들 특허 문헌에는 헤테로시클리덴-N-(아릴)아세트아미드 유도체의 개시는 없다.
헤테로시클리덴 골격을 갖는 화합물을 개시한 종래 기술로서, 국제 공개 제94/26692호 공보(특허 문헌 15), 국제 공개 제95/06035호 공보(특허 문헌 16), 국제 공개 제98/39325호 공보(특허 문헌 17), 국제 공개 제03/042181호 공보(특허 문헌 18), 일본 특허 공개 제2001-213870호 공보(특허 문헌 19), 국제 공개 제06/064075호 공보(특허 문헌 20), 국제 공개 제07/010383호 공보(특허 문헌 21), 저널 오브 헤테로시클릭 케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 제22권, 제6호, 1511-18페이지, 1985년(비특허 문헌 1), 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 제42권, 제18호, 3227-3230페이지, 2001년(비특허 문헌 2), 케미컬 파머슈티컬 블러틴(Chemical & Pharmaceutical Bulletin), 제47권, 3호, 329-339페이지, 1999년(비특허 문헌 3)을 들 수 있다.
특허 문헌 15에는 근이완제로서 2H-1-벤조피란-4-일리덴 골격 또는 1,2,3,4-테트라히드로-4-퀴놀리덴 골격을 갖고, 아세트아미드 구조의 N 원자에 수소 원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기가 결합한 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있는데, N 원자에 치환 아릴기 또는 헤테로 아릴기 등이 결합한 화합물의 개시는 없다. 또한, 특허 문헌 16 내지 18에는, 아르기닌바소프레신 길항약 또는 옥시톡신 길항약으로서, 4,4-디플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조디아제핀 골격을 갖고, 상기 골격의 1위치의 N 원자에 아릴이 결합한 아릴카르보닐기가 결합한 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 19에는 정전 사진 토너용의 신규 전하 제어제로서 2-(1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-일리덴1,1-디옥사이드)아세트아미드 유도체로서 아세트아미드의 N 원자에 치환 페닐기를 갖는 특정한 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 20에는 칼파인 저해제로서, 2,3-디히드로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-4-일리덴의 아미드 유도체로서 3위치에 sec-부틸기를 갖는 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 21에는 TRPV1 수용체 길항제로서 신규인 헤테로시클리덴아세트아미드 유도체가 개시되어 있다.
비특허 문헌 1에는 옥시인돌 유도체의 합성에 관한 보고에 있어서, 2-(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)-N,N-디메틸-아세트아미드가 개시되어 있는데, N 원자에 치환 아릴기 또는 헤테로 아릴기 등은 결합되어 있지 않다.
비특허 문헌 2에는 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 길항제로서 (1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소-5H-1,4,-벤조디아제핀-5-일리덴)아세트아미드 유도체로서 아세트아미드의 N 원자에 페닐기가 결합한 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
비특허 문헌 3에는 비펩티드성 아르기닌바소프레신 길항약으로서 (2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조디아제핀-5-일리덴)아세트아미드 유도체로서 아세트아미드의 N 원자에 2-피리딜메틸기가 결합하고, 해당 벤조디아제핀 골격에는 치환기를 갖지 않는 특정한 구조의 화합물이 개시되어 있다.
특허 문헌 15 내지 20 및 비특허 문헌 1 내지 3에 개시된 헤테로시클리덴 골격을 갖는 화합물에는 TRPV1 수용체의 길항 작용에 대해서는 개시도 시사도 없다.
TPRV1 수용체 길항제의 투여에 의해 체온 상승을 초래하는 것이 보고되어 있다(저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 제48권, 제6호, 1857-72페이지, 2005년(비특허 문헌 4), 소사이어티 뉴로사이언스 앱스트럭트(Society Neuroscience Abstruct), 30, 프로그램 No.890.24, 2004년(비특허 문헌 5)).
의약품 개발에 있어서는, 목적으로 하는 약리 활성만이 아니고, 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 각종 면에서 엄격한 크라이테리어(criteria)를 만족시킬 것이 요구된다. 예를 들면, 약물 상호 작용, 탈감수성 내지 내성, 경구 투여 시의 소화관 흡수, 소장 내에의 이행 속도, 흡수 속도와 첫회 통과 효과, 장기 배리어, 단백 결합, 약물 대사 효소의 유도, 배설 경로나 체내 클리어런스, 적용 방법(적용 부위, 방법, 목적) 등에 있어서 다양한 검토 과제가 요구되고, 이들을 만족시키는 것은 좀처럼 발견되지 않는다.
TRPV1 수용체 길항약에 대해서도 이들 의약품 개발 상의 종합적 과제는 항상 있고, 아직 상품화되기에는 이르지 않았다. 보다 구체적으로는 TRPV1 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서도 예를 들면 대사 안정성이 낮아 경구 투여가 곤란한 점, 부정맥을 일으킬 위험성이 있는 hERG(human ether-a-go-go related gene) 채널의 저해 활성을 나타내는 점, 또는 약물 동태가 양호하지 않은 등, 유용성이나 안전성의 과제가 있다. 또한 임상 시험의 단계에서 알게 되는 과제도 있다. 예를 들면, TRPV1 수용체 길항제의 투여에 수반하는 체온 변화가 적은 것도 들 수 있는데, 이 과제를 해결하는 화합물에의 유도 방법을 개시하는 종래 기술은 발견되지 않았다.
이들 문제를 해결하고, 또한 활성이 높은 화합물이 요구되고 있다.
덧붙여, 전술한 현재 신경인성 동통을 포함시킨 동통의 치료에 사용되고 있는 종래의 약물보다 전술한 바와 같은 부작용이 적은 화합물이 요구되고 있는 것이다.
[특허 문헌 1] 국제 공개 제03/049702호 공보
[특허 문헌 2] 국제 공개 제04/056774호 공보
[특허 문헌 3] 국제 공개 제04/069792호 공보
[특허 문헌 4] 국제 공개 제04/100865호 공보
[특허 문헌 5] 국제 공개 제04/110986호 공보
[특허 문헌 6] 국제 공개 제05/016922호 공보
[특허 문헌 7] 국제 공개 제05/030766호 공보
[특허 문헌 8] 국제 공개 제05/040121호 공보
[특허 문헌 9] 국제 공개 제05/046683호 공보
[특허 문헌 10] 국제 공개 제05/070885호 공보
[특허 문헌 11] 국제 공개 제05/095329호 공보
[특허 문헌 12] 국제 공개 제06/006741호 공보
[특허 문헌 13] 국제 공개 제06/038871호 공보
[특허 문헌 14] 국제 공개 제06/058338호 공보
[특허 문헌 15] 국제 공개 제94/26692호 공보
[특허 문헌 16] 국제 공개 제95/06035호 공보
[특허 문헌 17] 국제 공개 제98/39325호 공보
[특허 문헌 18] 국제 공개 제03/042181호 공보
[특허 문헌 19] 일본 특허 공개 제2001-213870호 공보
[특허 문헌 20] 국제 공개 제06/064075호 공보
[특허 문헌 21] 국제 공개 제07/010383호 공보
[비특허 문헌 1] 저널 오브 헤테로시클릭 케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 제22권, 제6호, 1511-18페이지, 1985년
[비특허 문헌 2] 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 제42권, 제18호, 3227-3230페이지, 2001년
[비특허 문헌 3] 케미컬 파머슈티컬 블러틴(Chemical Pharmaceutical Bulletin), 제47권, 제3호, 329-339페이지, 1999년
[비특허 문헌 4] 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 제48권, 제6호, 1857-72페이지, 2005년
[비특허 문헌 5] 소사이어티 뉴로사이언스 앱스트럭트(Society Neuroscience Abstruct), 30, 프로그램 No.890.24, 2004년
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
이러한 상황 하에서 경구 투여가 가능하고, 안전성이 높고, 유효성이 우수한 TRPV1 수용체 조절제, 특히, TRPV1 수용체 길항제, 또는 TRPV1 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제(특히 동통의 예방 또는 치료제)가 요구되고 있다. 특히, 전술한 바와 같은 종래 기술에 있어서의 문제점, 보다 구체적으로 말하면, 아미트리프틸린의 부작용인 구갈, 졸림, 진정, 변비, 배뇨 곤란 등, 카르바마제핀, 페니토인의 부작용인 발진, 소화기 증상, 심독성 등, 가바펜틴의 부작용인 경면이나 현기증 등, 멕실레틴의 부작용인 현기증이나 소화기 증상 등, 비스테로이드성 소염 진통약의 부작용인 소화기 장해 등, 또는 COX2 저해제의 부작용인 심부전 등에 있어서, 또는 hERG 전류의 억제 작용이 없는, 대사 안정성이 좋고, 경구 투여가 가능한, 또는 약물 동태가 양호한, 용해성이 우수한, 체온 상승을 초래하지 않는 등에 있어서, 적어도 1개 이상을 극복한, 인간을 포함하는 포유 동물에 대하여 경구 투여 가능한 약제, 특히 체온 변화가 적은 임상상 사용성이 좋은 동통의 예방 또는 치료제가 요망되고 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명은 TRPV1 수용체의 기능을 조절하는 작용을 갖는 화합물, 특히 질소 함유환(특히, 카르보닐기, 술포닐기, 또는 산소 원자 중 어느 하나를 포함함)이 축합한 벤즈환(이환계)가 아미드질소 원자에 결합한 화학식 I로 표시되는 헤테로시클리덴-N-(아릴)아세트아미드 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 상기 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 TRPV1 수용체 조절제, 특히, TRPV1 수용체 길항제, 또는 동통의 예방 또는 치료제, 특히 신경인성 동통의 예방 또는 치료제, 염증성 동통의 예방 또는 치료제를 포함하는 것이다.
[발명의 효과]
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 안전성이 높고, 유효성이 우수한 TRPV1 수용체의 기능을 조절하는 작용을 갖는 화합물을 얻도록 예의 연구를 거듭 온 결과, 질소 함유환(특히, 카르보닐기, 술포닐기, 또는 산소 원자 중 어느 하나를 포함함)이 축합한 벤즈환(이환계)이 아미드질소 원자에 결합한 화학식 I로 표시되는 헤테로시클리덴 골격을 갖는 N-(아릴)아세트아미드 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이, 우수한 TRPV1 수용체의 기능을 조절하는 작용을 갖고, 또한 이 화합물군은 대사 안정성이 높고, 우수한 경구 흡수성을 갖는 점, 용해성이 양호한 점, 또는 체온 상승을 초래하지 않는(특히, 체온 변 화가 적음) 점 등 적어도 하나 이상의 특징을 갖는 것을 발견하였다. 해당 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 경구 투여 가능한 동통의 예방 또는 치료제, 특히 신경인성 동통의 예방 또는 치료제, 염증성 동통의 예방 또는 치료제로서 기대된다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명은 이하의 양태에 나타내어지는 질소 함유환(특히, 카르보닐기, 술포닐기, 또는 산소 원자 중 어느 하나를 포함함)이 축합한 벤즈환(이환계)이 아미드질소 원자에 결합한 화학식 I로 표시되는 헤테로시클리덴-N-(아릴)아세트아미드 유도체 또는 그의 염, 이들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 및 상기 유도체 또는 그의 염의 의약 용도이다.
이하 본 발명의 각 양태에 대해서 설명한다. 또한, 본 발명 화합물에 관한 설명에 있어서, 예를 들면 「C1 내지 6」이란 특별한 언급이 없는 한 쇄상의 기에 대해서는 「구성 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄」를 의미한다. 또한, 환상의 기에 대해서는 그 「환의 구성 탄소원수」를 의미한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 분자량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 분자량 700 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 분자량 550 이하이다. 이러한 분자량의 한정은 최근의 드래그 디자인에 있어서, 화합물의 구조를 특정할 때 약리학적인 특징이 있는 기본 골격에 추가로, 다른 큰 한정 요인으로서 일상적으로 이용된다.
[본 발명의 양태]
[1] 본 발명의 양태 1
본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
Figure 112009051381832-PCT00001
(식 중, k, m, n, p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고, j, q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R1은 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기, 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1 내지 6 알카노일기, C1 내지 6 알킬티오기, C1 내지 6 알킬술피닐기, C1 내지 6 알킬술포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기 중에서 임의로 선택되는 기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기 중에서 임의로 선택되는 기를 나타내거나, 동일 탄소에 결합된 또는 인접한 2개의 R2가 각각 C1 내지 6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성하고 있을 수도 있고, 상기 시클로환기는 산소 원자 또는 질소 원자를 포함한 비방향족 복소기를 형성하고 있을 수도 있고, X1은 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)를 나타내고, X2는 메틸렌기, 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)를 나타내고, W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고, R7은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있 을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타내고, R8, R9A 및 R9B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기, 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1 내지 6 알카노일기, C1 내지 6 알킬티오기, C1 내지 6 알킬술피닐기, C1 내지 6 알킬술포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기 중에서 임의로 선택되는 기를 나타내고, L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)를 나타내고, X1 및 X2를 포함하는 환에 있어서의 점선은 2개의 환의 축합을 나타내고, Cycle부는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로 아릴환을 나타내고, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합인 것을 나타내고, 파선은 E체 또는 Z체를 나타내 고, 단, W가 메틸렌기인 경우에는 L1이 산소 원자 및 L2가 -CR9AR9B-를 나타내고, 또한 이하의,
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드;
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-히드록시(1H)퀴놀린-2-온-5-일)아세트아미드;
(E)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-퀴놀론-7-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-옥소인돌린-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N- (2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-퀴놀론-8-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-온-7-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드;
(E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시프로파노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드;
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드;
를 각각 제외함)
이하에, 상기 양태 [1]의 상기 화학식 I 중의 각 기에 대하여 구체적으로 설명한다. 이하의 설명에 있어서, 「C1 내지 6」은 탄소 원자수 1 내지 6인 것을 나타내고, 예를 들면, C1 내지 6 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기인 것을 나타낸다.
[1-1] 화학식 I의 화합물에 있어서 R1은 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기, 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1 내지 6 알카노일기, C1 내지 6 알킬티오기, C1 내지 6 알킬술피닐기, C1 내지 6 알킬술포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기이고, 바람직하게는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기이다.
「할로겐 원자」의 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」의 「탄화수소기」로서는, 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기 및 아릴기를 들 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소기이다.
「치환되어 있을 수도 있는 지방족 탄화수소기」에 있어서, 「지방족 탄화수소기」의 예로서는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기, 예를 들면, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 들 수 있다.
「알킬기」로서는 예를 들면 C1 내지 10(보다 바람직하게는 C1 내지 6)의 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 1-메틸-헵틸, n-노닐 등을 들 수 있다.
「알케닐기」의 예로서는 C2 내지 6의 알케닐기, 예를 들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다.
「알키닐기」의 예로서는 C2 내지 6의 알키닐기, 예를 들면 에티닐, 1-프로피 닐, 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.
「지환식 탄화수소기」의 예로서는 포화 또는 불포화의 지환식 탄화수소기를 포함하여, 예를 들면, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 또는 시클로알칸디에닐기를 들 수 있다.
「시클로알킬기」의 예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등의 C3 내지 9의 시클로알킬기를 들 수 있다.
「시클로알케닐기」의 예로서는, 1-시클로프로펜-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 1-시클로헥센-1-일 등의 C3 내지 6의 시클로알케닐기를 들 수 있다.
「시클로알칸디에닐기」의 예로서는, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등의 C4 내지 6의 시클로알칸디에닐기를 들 수 있다.
「아릴기」의 예로서는, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐 등, 또는 인다닐, 테트라히드로나프틸 등의 부분적으로 수소화된 축합 아릴 등의 C6 내지 14 아릴기를 들 수 있다.
R1에 있어서의 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」의 복소환기의 예로서는, 방향족 복소환기, 포화 또는 불포화의 비방향족 복소환기를 들 수 있다. 이들 환은 탄소 원자 이외에 N, O, S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자(바람직하 게는 1 내지 4개)를 포함하는 5 내지 14원환, 바람직하게는 5 내지 12원환의 단환 또는 축합환을 갖는 환을 들 수 있다.
「방향족 복소환기」로서는 단환식 혹은 축환식의 것이 있는데, 단환식 방향족 복소환기로서는 환원수 5 내지 6의 것이 바람직하고, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐 등을 들 수 있다.
또한, 축환식 방향족 복소환기로서는 환원수 8 내지 12의 것이 바람직하고, 이것에는 상기한 5 내지 6원의 방향환이 1 내지 복수개(바람직하게는 1 내지 2개)의 방향환(예를 들면 벤젠환 등)과 축합하여 형성된 환으로부터 임의의 수소 원자를 제거하여 생성되는 1가의 기 등이 포함된다.
구체적으로는, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐(-2-일), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐(-2-일), 이소벤조티에닐, 벤즈인다졸릴, 벤조옥사졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴(-2-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 2H-벤조피라닐(-3-일), (1H-)벤즈이미다졸릴(-2-일), 1H-벤조트리아졸릴, 4H-1,4-벤조옥사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아 크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, (4,5,6,7-)테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), (4,5,6,7-)테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜, (1,2,3,4-)테트라히드로이소퀴놀릴(-6-일), 티아졸로[5,4-c]피리딜(-2-일), 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 크로메닐(2H-크로메닐), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐 등을 들 수 있다(괄호 안의 기재는 바람직한 양태를 나타내고 있음).
또한, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로나프토피리디닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 디히드로벤조티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 프테리디닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸퀴놀리닐, 1,3-디히드로-1-옥소이소벤조푸라닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딜 등의 부분적으로 수소화된 축환식 방향족 복소환기 등도 들 수 있다.
「비방향족 복소환기」의 예로서는 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기가 포함되고, 예를 들면, 아제티디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티오모르폴 리닐, 퀴누클리디닐, 옥세파닐 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기」에 있어서, C1 내지 6 알콕시기의 예로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 1-시클로프로필에틸옥시기, 2-시클로프로필에틸옥시기, 시클로부틸메틸옥시기, 2-시클로부틸에틸옥시기, 시클로펜틸메틸옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기」에 있어서, C1 내지 6 알콕시카르보닐기의 예로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로부틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 시클로프로필메틸옥시카르보닐기, 1-시클로프로필에틸옥시카르보닐기, 2-시클로프로필에틸옥시카르보닐기, 시클로부틸메틸옥시카르보닐기, 2-시클로부틸에틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기」에 있어서, C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기란 아미노기의 한개 또는 두개의 수소 원자가 상기 「C1 내지 6 알킬기」로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기를 의미한다. 구체적으로는, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기, 이소헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디-이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기, 부틸메틸아미노기, 부틸에틸아미노기, 부틸프로필아미노기 등을 들 수 있다.
「보호되어 있을 수도 있는 수산기」의 보호기로서는, 메틸기·tert-부틸기·벤질기·트리틸기·메톡시메틸기 등의 알킬계 보호기, 트리메틸실릴기·tert-부틸디메틸실릴기 등의 실릴계 보호기, 포르밀기·아세틸기·벤조일기 등의 아실계 보호기, 메톡시카르보닐기·벤질옥시카르보닐기 등의 카르보네이트계 보호기를 들 수 있다.
「보호되어 있을 수도 있는 카르복실기」의 보호기로서는, 메틸기·에틸기·tert-부틸기·벤질기·디페닐메틸기·트리틸기 등의 알킬에스테르계 보호기, 트리메틸실릴기·tert-부틸디메틸실릴기 등의 실릴에스테르계 보호기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기」에 있어서, C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기란 카르바모일기의 질소 원자 상의 한개 또는 두개의 수소 원자가 상기 「C1 내지 6 알킬기」로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들면 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 이소펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기, 이소헥실카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 디프로필카르바모일기, 디-이소프로필카르바모일기, 디부틸카르바모일기, 디펜틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 에틸프로필카르바모일기, 부틸메틸카르바모일기, 부틸에틸카르바모일기, 부틸프로필카르바모일기 등을 들 수 있다.
「C1 내지 6 알카노일기」의 예로서는, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
「C1 내지 6 알킬티오기」의 예로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 헥실티오기, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클 로프로필메틸티오기, 1-시클로프로필에틸티오기, 2-시클로프로필에틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 2-시클로부틸에틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기 등을 들 수 있다.
「C1 내지 6 알킬술피닐기」의 예로서는, 예를 들면 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, sec-부틸술피닐기, tert-부틸술피닐기, 펜틸술피닐기, 이소펜틸술피닐기, tert-펜틸술피닐기, 네오펜틸술피닐기, 2-메틸부틸술피닐기, 1,2-디메틸프로필술피닐기, 1-에틸프로필술피닐기, 헥실술피닐기, 시클로프로필술피닐기, 시클로부틸술피닐기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술피닐기, 시클로프로필메틸술피닐기, 1-시클로프로필에틸술피닐기, 2-시클로프로필에틸술피닐기, 시클로부틸메틸술피닐기, 2-시클로부틸에틸술피닐기, 시클로펜틸메틸술피닐기 등을 들 수 있다.
「C1 내지 6 알킬술포닐기」의 예로서는, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, tert-펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, 2-메틸부틸술포닐기, 1,2-디메틸프로필술포닐기, 1-에틸프로필술포닐기, 헥실술포닐기, 시클로프로필술포닐기, 시클로부틸술포닐기, 시클로펜틸술포닐기, 시클로헥실술포닐기, 시클로프로필메틸술포닐기, 1-시클로프로필에틸술포닐기, 2-시클로프로필에틸술포닐기, 시클로부틸메틸술포닐기, 2-시클로부틸에틸술포닐기, 시클로펜틸메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기」에 있어서, C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기란 술파모일기의 질소 원자 상의 한개 또는 두개의 수소 원자가 상기 「C1 내지 6 알킬기」로 치환되어 있을 수도 있는 술파모일기를 의미한다. 구체적으로는, 예를 들면 술파모일기, 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, 프로필술파모일기, 이소프로필술파모일기, 시클로프로필술파모일기, 부틸술파모일기, 이소부틸술파모일기, 펜틸술파모일기, 이소펜틸술파모일기, 헥실술파모일기, 이소헥실술파모일기, 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일기, 디프로필술파모일기, 디-이소프로필술파모일기, 디부틸술파모일기, 디펜틸술파모일기, 에틸메틸술파모일기, 메틸프로필술파모일기, 에틸프로필술파모일기, 부틸메틸술파모일기, 부틸에틸술파모일기, 부틸프로필술파모일기 등을 들 수 있다.
R1의 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」, 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기」, 또는 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술 파모일기」의 「치환기」로서는,
(a) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, (b) 복소환기, (c) 아미노, (d) 이미도일, 아미디노, 히드록시, 티올, 옥소, (e) 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 시아노, 니트로, (f) 카르복실, (g) 카르바모일, 티오카르바모일, 술포닐, 술피닐, 술피드 및 아실 등을 들 수 있다. 상기 (a) 내지 (g) 중, (e)를 제외하는 기는 추가로 치환기를 갖고 있을 수도 있고, R1의 「치환되어 있을 수도 있는 각 기」의 「치환기」로서 1 내지 5개 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환기로서의 (a) 내지 (g)를 이하에 구체적으로 설명한다.
(a) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐의 각 기는 상술한 R1의 「탄화수소기」로서 예시된 「알킬기」, 「알케닐기」, 「알키닐기」, 「아릴기」, 「시클로알킬기」 또는 「시클로알케닐기」인데, 바람직하게는 C1 내지 6 알킬기, C2 내지 6 알케닐기, C2 내지 6 알키닐기, C6 내지 14 아릴기, C3 내지 7 시클로알킬기 또는 C3 내지 6 시클로알케닐기이다.
이들이 추가로 임의의 치환기 RI(RI는 C1 내지 6의 알콕시, C1 내지 6 알콕시카르보닐, 카르복실, C1 내지 6 알킬로 모노 또는 디치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 할로겐, C1 내지 6 알킬, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알킬로 모노 또는 디치환되어 있을 수도 있는 아미노, C2 내지 6 알케노일아미노, 니트로, 히드록시, 페닐, 페녹시, 벤질, 피리딜, 옥소, 시아노 또는 아미디노 중에서 선택되는 기를 나타냄)를 포함하고 있을 수 있다.
(b) 복소환기는 상술한 R1의 「복소환기」로서 예시된 「방향족 복소환기」, 「비방향족 복소환기」이고, 보다 바람직하게는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 「5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기」,(ii) 「8 내지 12원의 축합식 방향족 복소환기」,(iii) 「3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기」이다.
이들이 추가로 임의의 치환기 RII(RII는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, C1 내지 6 알킬기, C1 내지 6 알카노일기 또는 벤조일기를 나타냄)를 1 내지 3개포함하고 있을 수 있다.
(c) 「치환되어 있을 수도 있는 아미노기」란 치환기 RIII(RIII은 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알케노일, 벤조일, 벤질, 페닐, C1 내지 6 알킬·할로겐·트리플루오로메틸 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐 중에서 선택되는 기를 나타냄)으로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는 아미노기나, C1 내지 6 알킬, C7 내지 10 아르알킬 또는 C6 내지 10 아릴 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 3 내지 8원의 단식 환상 아미노기를 들 수 있다.
(d) 「치환되어 있을 수도 있는 이미도일기, 동 아미디노기, 동 히드록시기 또는 동 티올기」에 있어서의 치환기로서는 상기 (c)의 RIII(RIII은 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알케노일, 벤조일, 벤질, 페닐, C1 내지 6 알킬·할로겐·트리플루오로메틸 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐 중에서 선택되는 기를 나타냄)을 들 수 있다.
따라서 (d)로서는, 예를 들면 C1 내지 6 알킬이미도일기, 포름이미도일기 또는 아미디노기, C1 내지 6의 알콕시기, 벤질옥시기, C1 내지 6 알카노일옥시기, 페녹시기, C1 내지 6 알킬·할로겐·트리플루오로메틸 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜옥시기 및 옥소기 등이 예시된다.
(e) 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
(f) 「치환되어 있을 수도 있는 카르복실기」란 카르복실기, C1 내지 6 알콕시카르보닐기, C7 내지 12 아릴옥시카르보닐기 또는 C6 내지 10 아릴-C1 내지 4 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 (f) 중의 아릴기는, 또한 치환기 RIV로 치환될 수도 있다. 여기서 RIV는, 치환기 RII'(RII'는 C1 내지 6 알킬기, C1 내지 6 알카노일기 또는 벤조일기를 나타냄)로 1 내지 2개까지 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있 을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기, 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 알콕시기를 나타낸다.
(g) 「치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, 동 티오카르바모일기, 동 술포닐, 동 술피닐, 동 술피드 및 동 아실기」란 예를 들면 -CONRgRg', -CSNRgRg', -SOy-Rg, -CO-Rg로 표시되는 기이고, 여기서, Rg는 수소 원자 또는 치환기 RV(RV는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, C7 내지 10 아르알킬 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5 치환되어 있을 수도 있음)를 나타내고, Rg'는 수소 원자 또는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬기 또는 C7 내지 10 아르알킬기 중에서 선택되는 기이고, y는 0, 1, 또는 2이다.
[1-1-a]
양태 [1]의 상기 화학식 I의 화합물에 있어서, R1은 바람직하게는 할로겐 원자, 및 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기 등을 들 수 있다. 「치환되어 있 을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
(1) C1 내지 10 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, 또는 (3) C2 내지 6 알키닐기, (4) C3 내지 9 시클로알킬기, (5) C3 내지 6의 시클로알케닐기, (6) C4 내지 6 시클로알칸디에닐기, (7) C6 내지 14 아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기, 또는 (9) 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기이고, 상기 (1) 내지 (9)의 각각의 기는 치환되어 있지 않거나 또는 이하에 나타내어지는 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있다.
여기서 각 클래스는,
(a-1): C1 내지 6 알킬기, C2 내지 6 알케닐기, C2 내지 6 알키닐기, C6 내지 14 아릴기, C3 내지 7 시클로알킬기 또는 C3 내지 6 시클로알케닐기이고, 이들 각각의 치환기는 또한, 치환기 RI(RI는 C1 내지 6의 알콕시, C1 내지 6 알콕시카르보닐, 카르복실, C1 내지 6 알킬로 모노 또는 디치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 할로겐, C1 내지 6 알킬, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알킬로 모노 또는 디치환되어 있을 수도 있는 아미 노, C2 내지 6 알케노일아미노, 니트로, 히드록시, 피리딜, 옥소, 시아노 또는 아미디노 중에서 선택되는 기를 나타냄)로 치환되어 있을 수도 있고,
(b-1): 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 복소환기는 또한, 치환기 RII(RII는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알카노일 또는 벤조일 중에서 선택되는 기를 나타냄)로 치환되어 있을 수도 있고,
(c-1): 치환기 RIII(RIII은 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알케노일, 벤조일, 벤질, 페닐, C1 내지 6 알킬·할로겐·트리플루오로메틸 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐 중에서 선택되는 기를 나타냄)으로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 또는 C1 내지 6 알킬, C7 내지 10 아르알킬 또는 C6 내지 10 아릴 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 3 내지 8원의 단식 환상 아미노기이고,
(d-1): 이미도일기, 아미디노기, 히드록시기, 티올기 또는 옥소기이고, 이들 각각의 치환기는 또한, 상기 (c-1)의 치환기 RIII 중에서 선택되는 기로 치환될 수 도 있다,
(e-1): 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
(f-1): 카르복실기, C1 내지 6 알콕시카르보닐기, C7 내지 12 아릴옥시카르보닐기 또는 C6 내지 10 아릴-C1 내지 4 알콕시카르보닐기이고; (f-1) 중의 아릴기는 추가로 치환기 RIV'(RIV'는 상기 (c-1)의 RIII 중에서 선택되는 기로 1 내지 2개까지 치환되어 있을 수도 있는 아미노, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬 또는 C1 내지 6 알콕시, 할로겐 원자, 히드록시, 니트로, 시아노 중에서 선택되는 기를 나타냄)로 치환될 수도 있다,
(g-1): 기 -CONRgRg', -CSNRgRg', -CO-Rg 또는 -SOy-Rg이고, Rg는 수소 원자 또는 치환기 RV(RV는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, C7 내지 10 아르알킬 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5 치환되어 있을 수도 있음)를 나타내고, Rg'는 수소 원자 또는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬기 또는 C7 내지 10 아르알킬기 중에서 선택되는 기이고, y는 0, 1 또는 2이다.
여기서, 상기한 (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에 있어서, 「특히 바람직한 기」로서는 C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알케닐, C2 내지 6 알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1 내지 6 알콕시, C2 내지 6 알케닐옥시, C2 내지 6 알키닐옥시, C1 내지 6 알킬티오, C1 내지 6 알킬술피닐, C1 내지 6 알킬술포닐, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, C1 내지 6 알콕시카르보닐, C2 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알카노일아미노, 히드록시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시-C1 내지 6 알킬, 카르복시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시카르보닐-C1 내지 6 알킬, 카르바모일-C1 내지 6 알킬, N-C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐, 테트라히드로푸라닐, 옥시라닐 등의 치환기를 들 수 있는데, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 디-C1 내지 6 알킬카르바모일, C1 내지 6 알콕시카르보닐, N-C1 내지 6 알킬카르바모일, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일 및 C2 내지 6 알케노일아미노 중에서 선택되는 기로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-1-b] 바람직하게는 R1은 할로겐 원자, 및 (1) C1 내지 6 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, (7) C6 내지 14 아릴기, (9) C1 내지 6 알콕시기이고, 여기서 (1), (2), (7) 및 (9)의 각 기는 추가로 전술한 [1-1] (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열기된 기)로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-1-c] 보다 바람직하게는 R1은 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 및 할로겐 원자로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기(특히 C1 내지 4의 알킬기) 또는 C1 내지 6 알콕시기(특히 C1 내지 4 알콕시기)이다.
[1-1-d] 더욱 바람직하게는 R1은 할로겐 원자(특히, 불소 원자, 염소 원자가 바람직함), 및 할로겐 원자로 1 내지 5 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4의 알킬기 또는 C1 내지 4 알콕시기이고, 보다 구체적으로는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
[1-1-e] 특히 바람직하게는 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부 틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시이고, 특별히 바람직하게는 R1은 트리플루오로메틸이다.
[1-2] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, n은 0 내지 2의 정수인데, 바람직하게는 n이 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 n이 1이다.
R1의 치환 위치는 Cycle로 표시되는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로 아릴환의 축합 위치 이외의 모든 위치가 허용되는데, 보다 바람직하게는
[1-2-1]
Cycle이 6원환인 때, R1의 1개 이상이 하기 부분 구조도(A1 내지 A4는 각각 CH 또는 N 중 어느 하나임)에 있어서의 시클리덴의 탄소에 가까운 축합 위치로부터 시계 방향으로 세어 4번째의 위치(A2)에 결합하고 있는 것이 바람직하다.
Figure 112009051381832-PCT00002
이 위치는 예를 들면
[1-2-1a]
m=1 또한 q=0의 골격에 속하는 크로만환, 피리도크로만환, 2,3-디히드로퀴놀 린환 등, 또는 m=0 또한 q=1에 속하는 이소크로만환 등의 7위치에 해당한다. 또는,
[1-2-1b]
m=2 또한 q=0의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀환, 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀환, 또는 m=1 또한 q=1의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]이소옥세핀환 등의 8위치에 해당한다.
[1-2-2]
또한, Cycle이 5원환인 때, R1의 1개 이상이 하기 부분 구조도(B1 내지 B3은 각각 CH, N, O, S 중 어느 하나임)에 있어서의 시클리덴의 탄소에 가까운 축합 위치로부터 시계 방향으로 세어 3번째의 위치(B2)에 결합하고 있는 것이 바람직하다.
Figure 112009051381832-PCT00003
이 위치는 예를 들면
[1-2-2a]
m=1 또한 q=0의 골격에 속하는 2,3-디히드로-4H-피라노[2,3b]피롤환, 또는 2,3-디히드로-티에노[2,3-b]피란환의 6위치에 해당한다. 또한, m=1 또한 q=0의 골격에 속하는 5,6-디히드로-푸로[2,3-b]피란환의 2위치에 해당한다.
여기서, [1-2]부터 [1-2-2a]까지의 모든 양태에 있어서, 하나 이상의 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 적어도 A2 또는 B2에 결합하는 R1이 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
[1-3] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R2는 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기이다.
「할로겐 원자」의 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 아미노기」란 치환기 RIII(RIII은 C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알케노일, 벤조일, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐 중에서 선택되는 기를 나타냄)으로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는 아미노기나, C1 내지 6 알킬, C7 내지 10 아르알킬 또는 C6 내지 10 아릴 중에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 3 내지 8원의 단식 환상 아미노기를 들 수 있다.
이들 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 디-C1 내지 6 알킬카르바모일, C1 내지 6 알콕시카르보닐, N-C1 내지 6 알킬카르바모일, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일 및 C2 내지 6 알케노일아미노 중에서 선택되는 기로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」란 상기 양태 [1-1]의 R1 중에 설명되는 것과 동일 의미를 나타내고, 「탄화수소기」로서, 알킬기(예를 들면, C1 내지 10(보다 바람직하게는 C1 내지 6)의 알킬기), 알케닐기(예를 들면, C2 내지 6의 알케닐기), 시클로알킬기(예를 들면, C3 내지 9의 시클로알킬기), 시클로알케닐기(예를 들면, C3 내지 6의 시클로알케닐기), 아릴기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환기」의 「방향족 복소환기」란 상기 R1 중에 설명되는 것과 동일 의미를 나타낸다.
이들 치환기로서는, 상술한 R1 중의 (a-1) 내지 (g-1)에 나타내어지는 기에 있어서, 「특히 바람직한 기」로서 예시되는 기와 동일하다.
[1-3-a] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R2는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 치환기 RIII으로 1개 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, C1 내지 6 알콕시, 아미노 또는 모노/디C1 내지 6 알킬아미노 중에서 임의로 선택되 는 기로 1 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기, 페닐기이다. 보다 바람직하게는 C1 내지 6 알콕시, 아미노 또는 모노/디C1 내지 6 알킬아미노 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기(특히, C1 내지 4 알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 등)이다. 메틸, 에틸, 메톡시메틸인 것이 더욱 바람직하다.
[1-4] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, p는 0 내지 2의 정수인데, 이하의 [1-4-a] 내지 [1-4-c]에 예를 드는 경우 이외에는, p가 0 또는 2인 것이 바람직하다.
[1-4-a] 단, 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R2가 C1 내지 6 알킬기(특히, C1 내지 4 알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, p가 2이고 동일 탄소에서 결합된 위치에 결합하는 것이 보다 바람직하다. 또한 동일 탄소에 결합된 또는 인접한 2개의 R2가 각각 C1 내지 6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성하고 있을 수도 있고, 상기 시클로환기는 산소 원자 또는 질소 원자를 포함한 비방향족 복소기를 형성하고 있을 수도 있고, 바람직하게는 3 내지 8원환이다. 예를 들면, 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 옥시란환, 옥세탄환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로 피란환, 아지리딘환, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환 등을 형성할 수 있다.
[1-4-b] 단, 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R2가 불소 원자인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, p가 2인 것이 보다 바람직하다.
[1-4-c] 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R2가 치환기 RIII으로 1개 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 또는 옥소기인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하다.
[1-5] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, m은 0 내지 2인데, m은 1 또는 2인 것이 바람직하고, 어느 경우에도 해당하는 탄소 원자에 R2가 치환될 수도 있다.
[1-6] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, X1은 산소 원자 또는 -NR3-(R3은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)이다.
R3이 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 경우에는, 전술한 [1-1]에서 예시된 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」, 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서 예로 들어져 있고, 이들 기는 (a) 내지 (g)에 들어진 「치환기」 1 내지 3개로 치환되어 있을 수도 있다.
R3이 「치환되어 있을 수도 있는 아실기」인 경우에는, 전술한 [1-1]의 (g)의 -CO-Rg(Rg는 상술한 것과 동일 의미를 나타냄)를 나타낸다.
[1-6-a] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하게는 X1은 산소 원자 또는 -NR3'-(R3'은 R3 중에 정의된 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임)이다. 보다 바람직하게는 X1은 산소 원자이다.
[1-6-b] X1이 -NR3'-인 경우에는, R3'는 바람직하게는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서,
예를 들면,
(1) C1 내지 10 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, 또는 (3) C2 내지 6 알키닐기, (4) C3 내지 9 시클로알킬기, (5) C3 내지 6의 시클로알케닐기, (6) C4 내지 6 시클로알칸디에닐기, (7) C6 내지 14 아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 상기 (1) 내지 (8)의 각각의 기는 치환되어 있지 않거나 또는 상술한 [1-1-a] 이하에 나타내어지는 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있고,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg''(Rg''은 치환기 RV임(RV는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, C7 내지 10 아르알킬 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5 치환되어 있을 수도 있음))를 들 수 있다.
[1-6-c] 보다 바람직하게는 X1이 -NR3'-인 경우에는, R3'는,
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기, (2') C2 내지 6 알케닐기, (4') C3 내지 6 시클로알킬기, (7') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg'''(Rg'''은 치환기 RV'임(RV'는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5 치환되어 있을 수도 있음))를 들 수 있다.
[1-6-d] 더욱 바람직하게는 X1이 -NR3'-인 경우에는, R3'는,
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1개 치환되어 있을 수도 있는, (1'') C1 내지 6 알킬기, (4'') C3 내지 6 시클로알킬기, (7'') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8'') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg''''(Rg''''은 치환기 RV''임(RV''는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 3 치환되어 있을 수도 있음))를 들 수 있다.
[1-6-e] 특히 바람직하게는 X1이 -NR3'-인 경우에는, R3'는,
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는, (1''')메틸, 에틸, (4''')시클로헥실, (7''')페닐, 나프틸(예를 들면, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등), 또는 (8''')피리딜(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등)을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일 등을 들 수 있으며,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg'''''(Rg'''''은 치환기 RV'''임(RV'''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 헵틸, 나프틸, 테트라히드로피란-4-일, 피리딜(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등), 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 3-플루오로시클로펜틸, 1-메틸시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 페닐메틸, 1,1-디플루오로프로필, 1-플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있으며, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 치환되어 있을 수도 있음))를 들 수 있고,
-CO-Rg'''''로서, 보다 구체적으로는, 아세틸, 펜타노일, 2-에틸부타노일, 시클로헥산카르보닐, 4-피라노일, 벤조일, 니코티노일, 시클로펜탄카르보닐, 펜타노일, 시클로부탄카르보닐, 3,3-디메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 4-메틸펜타노일, 3-메틸펜타노일, 2-메틸펜타노일, 2,2-디메틸펜타노일, 4,4-디플루오로시클로헥산 카르보닐, 3-시클로펜탄카르보닐, 1-메틸시클로프로판카르보닐, 1-메틸시클로부탄카르보닐, 4,4,4-트리플루오로부타노일, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 5,5,5-트리플루오로펜타노일, 1-페닐아세틸, 2,2-디플루오로부타노일, 2-플루오로-2-메틸프로파노일 등의 할로겐화되어 있을수도 있는 아실기 등을 들 수 있다.
[1-7] X2는 메틸렌기, 산소 원자, -NR4-(R4는 수소 원자 또는 C1 내지 6 알킬기임(특히, C1 내지 4 알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)이다.
[1-7-a] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하게는 X2는 메틸렌기 또는 -NH-기이다. 보다 바람직하게는 X2는 메틸렌기이다.
[1-8] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, r은 0 또는 1의 정수이다. r이 0인 것이 바람직하다.
[1-9] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 cycle 부분은 상술한 R1에서 「아릴기」로서 설명된 환, 또는 「방향족 복소환기」로서 설명된, 탄소 원자 이외에 N, O, S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자(바람직하게는 1 내지 4개)를 포함하는 5 내지 14원환, 바람직하게는 5 내지 12원환을 갖는 환이 예시된다.
[1-9-a] 보다 바람직하게는 cycle 부분이 단환식의 환이고, 원환수 5 내지 6인 환을 들 수 있고, 벤젠환 외에 상술한 양태 [1-1]의 R1에 있어서의, 단환식 방향 족 복소환기로서 예시되어 있는 기의 일부가 해당하는 환이다. 구체적으로는 벤젠환, 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피롤환, 티오펜환, 푸란환, 이미다졸환, 티아졸환, 이소티아졸환 등을 들 수 있다.
여기서, 단환식 방향족 복소환의 축합 형식은 1개 이상의 헤테로 원자가 하기 화학식에 있어서 A1, A2 내지 A3, 또는 B1, B2 내지 B3에 위치하는 배치가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1개 이상의 헤테로 원자가 A1 또는 B1에 위치하는 배치이다.
Figure 112009051381832-PCT00004
[1-9-b] cycle 부분에는 상술한 R1이 0 내지 2 결합할 수 있다. 즉, n은 0 내지 2의 정수를 나타내는데, 바람직하게는 n은 1 또는 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 n은 1이다.
[1-9-c]
n이 1인 때에, R1의 치환 위치는 예를 들면 m=1 또한 q=0의 골격에 속하는 크로만환, 피리도크로만환, 2,3-디히드로퀴놀린환 등, 또는 m=0 또한 q=1에 속하는 이소크로만환 등의 7위치에 해당한다. 또는 또한, m=2 또한 q=0의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀환, 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀환, 또는 m=1 또한 q=1의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]이소옥세핀환 등의 8위치에 해당한다. 여기서, R1의 치환 위치에서, 하나 이상의 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 적어도 A2 또는 B2에 결합하는 R1이 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
[1-10] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, j는 0 또는 1의 정수이고, j가 0인 것이 바람직하다.
[1-11] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, k는 0 또는 2의 정수이고, k가 0 또는 1인 것이 바람직하고, k가 0인 것이 보다 바람직하다.
양태 [1-10] 및 [1-11]에 있어서, j 또는 k가 0가 아닌 경우, 즉, j=1 또는 k=1 또는 2인 경우에는, j 또는 k의 수로 규정되는 탄소 원자에 대해서는 상기 양태 [1-a]에 있어서의, (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에 있어서, 「특히 바람직한 기」로서 나타내어진 치환기로 1 치환되어 있을 수도 있다.
[1-12] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기이다. W가 카르보닐기 또는 술포닐기인 것이 바람직하다. W가 메틸렌기인 경우에는 L1이 산소 원자 및 L2가 -CR9AR9B-를 나타낸다.
[1-13] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R7은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타내고, R7이 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 경우에는, 전술한 [1-1]에서 예시된 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」, 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서 예로 들어진 것과 동의이고, 이들 기는 (a) 내지 (g)에 들어진 「치환기」로서 1 내지 3개로 치환되어 있을 수도 있다.
R7이 「치환되어 있을 수도 있는 아실기」인 경우에는, 전술한 [1-1]의 (g)의 -CO-Rg(Rg는 상술한 것과 동일 의미를 나타냄)를 나타낸다.
[1-13-a] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R7은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 것이 바람직하다.
[1-13-a-1] 바람직한 R7로서 들 수 있는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서,
예를 들면,
(1) C1 내지 10 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, 또는 (3) C2 내지 6 알키닐기, (4) C3 내지 9 시클로알킬기, (5) C3 내지 6의 시클로알케닐기, (6) C4 내지 6 시클로알칸디에닐 기, (7) C6 내지 14 아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 상기 (1) 내지 (8)의 각각의 기는 치환되어 있지 않거나 또는 상술한 [1-1-a] 이하에 나타내어지는 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-13-a-2] 바람직한 R7로서 들 수 있는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기, (7') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 바람직한 것으로서 들 수 있다.
[1-13-b] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R7은 수소 원자, 또는 [1-1-a]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특 히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기 또는, (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기인 것이 보다 바람직하다.
[1-13-c] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1 내지 6 알콕시, C2 내지 6 알케닐옥시, C2 내지 6 알키닐옥시, C1 내지 6 알킬티오, C1 내지 6 알킬술피닐, C1 내지 6 알킬술포닐, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, C1 내지 6 알콕시카르보닐, C2 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알카노일아미노, 히드록시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시-C1 내지 6 알킬, 카르복시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시카르보닐-C1 내지 6 알킬, 카르바모일-C1 내지 6 알킬, N-C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질벤조일, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기 또는 테트라히드로피라닐기(바람직하게는 테트라히드로피란-4-일기)인 것이 더욱 바람직하다.
[1-13-d] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R7은 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기인 것이 특히 바람직하다.
[1-13-d-1] 특히 바람직한 R7의 치환기에 있어서의 「C1 내지 6 알킬기」로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실 등을 들 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸인 것이 바람직하다.
[1-13-e] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R7은 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 페닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기인 것이 특별히 바람직하고, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 아미노메틸기, (2-)아미노에틸기, 히드록시메틸기, (2-)히드록시에틸기, (3-)히드록시-프로판-1-일기, (4-)히드록시부틸, 2-히드록시-2,2-디메틸에틸기, 1,3-디히드록시-프로 판-2-일기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 2-히드록시-프로판-1-일기, 메톡시에틸기, (2-)에톡시에틸기, (2-)N,N-디메틸아미노에틸기, (2-)N,N-디에틸아미노에틸기, 벤질기, 페네틸기, 옥시라닐메틸기, (2-)테트라히드로푸라닐메틸 등(괄호 안은 바람직한 양태를 나타내고 있음)을 들 수 있다.
[1-14] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R8, R9A 및 R9B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기, 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1 내지 6 알카노일기, C1 내지 6 알킬티오기, C1 내지 6 알킬술피닐기, C1 내지 6 알킬술포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기 중에서 임의로 선택되는 기이고, R8, R9A, 및 R9B는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6의 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보 호되어 있을 수도 있는 수산기 중에서 임의로 선택되는 기인 것이 바람직하다. 여기서, R8, R9A 및 R9B에 있어서의 각 치환기의 정의는 상술한 양태 [1-1]에서 예시된 것과 동일 의미를 나타낸다.
[1-14-a] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R8로서는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4의 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알콕시기, 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기인 것이 바람직하다. 여기서, 「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기」의 비방향족 치환기로서는 상기 양태 [1-1]에서 예시된 것과 동일 의미를 나타내고, 예를 들면, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피로디닐, 티아졸리닐, 옥세파닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있으며, 이들 치환기는 상기 [1-1]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-14-a-1] 보다 바람직한 R8로서는 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있고, 이들 각 기는 상기 [1-1]에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기, 예를 들면, C1 내지 6 알킬, 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소 등의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬」의 치환기로서는 예를 들면 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소, 4-피라노일 등의 치환기를 들 수 있다.
[1-14-a-2] 더욱 바람직한 R8로서는, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 3-히드록시프로폭시기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있다.
[1-14-a-3] 특히 바람직한 R8로서는 수소 원자이다.
[1-14-b] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R9A 및 R9B로서는 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4의 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알콕시기, 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기인 것이 바람직하다. 여기서, 「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기」의 비방향족 치환기로서는 상기 양태 [1-1]에서 예시된 것과 동일 의미를 나타내고, 예를 들면, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피로디닐, 티아졸리닐, 옥세파닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있으며, 이들 치환기는 상기 [1-1]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-14-b-1] R9A 및 R9B는 동일하거나 상이할 수도 있는데, 보다 바람직한 R9A, 및 R9B로서는 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있고, 이들 각 기는 상기 [1-1]에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기, 예를 들면, C1 내지 6 알킬, 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소 등의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬」의 치환기로서는 예를 들면 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소, 4-피라노일 등의 치환기를 들 수 있다.
[1-14-b-2] 더욱 바람직한 R9A 및 R9B로서는, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있다.
[1-14-b-3] 특히 바람직한 R9A 및 R9B로서는, 동일한 경우에는 수소 원자 또는 메틸기이고, 상이한 경우에는 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른쪽이 상기 [1- 14-b-2]에 들어져 있는 기(수소 원자를 제외함)이다.
[1-15] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)를 들 수 있고, 동일하거나 상이할 수도 있다.
[1-15-a] 바람직한 L1 및 L2로서는 L1 및 L2가 동일한 경우에는 단결합 또는 -CR9AR9B-이고, L1 및 L2가 상이한 경우에는 어느 한쪽이 -CR9AR9B-이고, 다른쪽이 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄) 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)이다. W가 메틸렌기인 경우에는 L1이 산소 원자 및 L2가 -CR9AR9B-를 나타낸다.
[1-15-b] 보다 바람직한 L1 및 L2로서, L1이 -CR9AR9B-인 경우에, L2가 -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)인 경우를 들 수 있다. 보다 바람직한 L1 및 L2로서, L2가 -CR9AR9B-인 경우에, L1이 -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)인 경우를 들 수 있다. 보다 구체적으로 기재하면, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선이 단결합인 경우에는 L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00005
R9B가 수소 원자인 것이 보다 바람직하다. 또한, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선이 이중 결합인 경우에는 L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00006
여기서, L1' 및 L2'은 -CR9B= 또는 -N=이다.
[1-15-b-1] 여기서, 바람직한 R9A 및 R9B로서는 상기 [1-14-b-2]에서 예를 든 이하의 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸 기, 메톡시에틸기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸, N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있다.
[1-15-c] 더욱 바람직한 L1 및 L2로서, L2가 -CR9AR9B-인 경우에, L1이 -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)인 경우를 들 수 있다.
L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합을 나타내고 있는데, L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00007
여기서, L1'은 -CR9B= 또는 -N=이다.
[1-15-c-1] 여기서, 바람직한 R9A 및 R9B로서는 상기 [1-14-b-2]에서 예를 든 이하의 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 L2' 중의 R9B는 수소 원자이다.
[1-15-d] 특히 바람직한 L1 및 L2로서, L1이 -CH2-인 경우에, L2가 -CR9AH-인 경우, 또는 L1이 -CH=인 경우에, L2가 -CH2-인 경우를 들 수 있고, 여기서, R9A로서 특히 바람직하게는 모르폴리노기를 들 수 있다. 예를 들면, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합을 나타내고 있는데, L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00008
[1-15-e] L1 및 L2에 있어서의 t는 0 내지 2의 정수를 나타내고, 0 또는 2인 것이 바람직하다.
[1-16] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R10으로서는, R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 들 수 있고, 상기 양태 [1-13]과 동일 의미를 나타낸다. R10이 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 경우에는, 전술한 [1-1]에서 예시된 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」, 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서 예로 들어진 것과 동의이고, 이들 기는 (a) 내지 (g)에 들어진 「치환기」로 1 내지 3개로 치환 되어 있을 수도 있다. R10이 「치환되어 있을 수도 있는 아실기」인 경우에는, 전술한 [1-1]의 (g)의 -CO-Rg(Rg는 상술한 것과 동일 의미를 나타냄)를 나타낸다.
[1-16-a] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 것이 바람직하다.
[1-16-a-1] 바람직한 R10으로서 들 수 있는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서,
예를 들면,
(1) C1 내지 10 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, 또는 (3) C2 내지 6 알키닐기, (4) C3 내지 9 시클로알킬기, (5) C3 내지 6의 시클로알케닐기, (6) C4 내지 6 시클로알칸디에닐기, (7) C6 내지 14 아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 상기 (1) 내지 (8)의 각각의 기는 치환되어 있지 않거나 또는 상술한 [1-1-a] 이하에 나타내어지는 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-16-a-2] 바람직한 R10으로서 들 수 있는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기, (7') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 바람직한 것으로서 들 수 있다.
[1-16-b] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R10은 수소 원자, 또는 [1-1-a]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기 또는, (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기인 것이 보다 바람직하다.
[1-16-c] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R10은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1 내지 6 알콕시, C2 내지 6 알케닐옥시, C2 내지 6 알키닐옥시, C1 내지 6 알킬티오, C1 내지 6 알킬술피닐, C1 내지 6 알킬술포닐, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, C1 내지 6 알콕시카르보닐, C2 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알카노일아미노, 히드록시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시-C1 내지 6 알킬, 카르복시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시카르보닐-C1 내지 6 알킬, 카르바모일-C1 내지 6 알킬, N-C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질벤조일, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기 또는 테트라히드로피라닐기(바람직하게는 테트라히드로피란-4-일기)인 것이 더욱 바람직하다.
[1-16-d] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R10은 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기인 것이 특히 바람직하다.
[1-16-d-1] 특히 바람직한 R10의 치환기에 있어서의 「C1 내지 6 알킬기」로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에 틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실 등을 들 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸인 것이 바람직하다.
[1-16-e] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 R10은 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 페닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기인 것이 특별히 바람직하고, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 아미노메틸기, (2-)아미노에틸기, 히드록시메틸기, (2-)히드록시에틸기, (3-)히드록시프로필, (4-)히드록시부틸, 2-히드록시-2,2-디메틸에틸기, 1,3-디히드록시-프로판-2-일기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 2-히드록시-프로판-1-일기, 메톡시에틸기, (2-)에톡시에틸기, (2-)N,N-디메틸아미노에틸기, (2-)N,N-디에틸아미노에틸기, 벤질기, 페네틸기, 옥시라닐메틸기, (2-)테트라히드로푸라닐메틸 등(괄호 안은 바람직한 양태를 나타내고 있음)을 들 수 있다.
[1-16-f] 가장 바람직한 R10으로서는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 또는 메톡시에틸기를 들 수 있다.
[1-17] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합인 것을 나타내는데, 단결합인 것이 바람 직하다.
[1-18] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 하기 화학식 A
Figure 112009051381832-PCT00009
(식 중, k, j, t, W, R7, R8, R9A, R9B, R10, L1 및 L2의 정의는 상기 양태의 [1-10] 내지 [1-17] 중의 어느 하나의 정의와 동일함)으로 표시되는 아릴아민 부분의 바람직한 예로서, 하기 화학식 (a)
Figure 112009051381832-PCT00010
(식 중, k, j, t, W, R7, R8, R9A, R9B, R10, L1 및 L2의 정의는 상기 양태의 [1-10] 내지 [1-17] 중의 어느 하나의 정의와 동일함)를 들 수 있다. 화학식 A 및 화학식 (a)에 있어서, -NH-또는 R8의 치환 위치는 하기 화학식 중의 페닐 부분의 G1 내지 G4의 위치의 탄소 원자로 나타낼 수 있다. -NH-이면 L1이 결합하는 탄소 원자에 가까운 위치로부터 시계 방향으로 세어 1번째(G4의 위치) 또는 3번째(G2의 위치)의 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하고, 3번째(G2의 위치)의 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 보다 바람직하다. -NH-가 G2의 위치의 탄소 원자에 결합하고 있는 경우에는, R8은 G4의 위치의 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하다.
Figure 112009051381832-PCT00011
화학식 (a)의 각 치환기의 바람직한 예는 상기 양태 [1-10] 내지 [1-17]에 기재된 바와 같고, 보다 구체적으로는, 화학식 (a)에는, 이하의 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)을 들 수 있다. 각 치환기의 바람직한 예는 양태 [1-10] 내지 [1-17]에 기재된 바와 같고, 보다 구체적으로는, 이하에 기재하는 명칭의 아미노기 및 이하의 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)을 들 수 있다.
예를 들면, (2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-5-일)아미노기, (2,2-디메 틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아미노기, (2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일)아미노기, (2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아미노기, (2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-5-일)아미노기, (2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아미노기, (2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일)아미노기, (2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아미노기, (2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-5-일)아미노기, (2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아미노기, (2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일)아미노기, (2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아미노기, (2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-5-일)아미노기, (2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아미노기, (2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-7-일)아미노기, (2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-8-일)아미노기, (1-옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-5-일)아미노기, (1-옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아미노기, (1-옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-7-일)아미노기, (1-옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-8-일)아미노기, (1,1-디옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-5-일)아미노기, (1,1-디옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아미노기, (1,1-디옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-7-일)아미노기, (1,1-디옥소-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-8-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)- 퀴녹살리논-7-일)아미노기, (4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아미노기, (3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (3,3-디메틸-4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (3,3-디메틸-4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (3,3-디메틸-4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아미노기, (3,3-디메틸-4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (1,3-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-5-일)아미노기, (1,3-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-6-일)아미노기, (1,3-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-7-일)아미노기, (1,3-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-8-일)아미노기, (3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-5-일)아미노기, (3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-6-일)아미노기, (3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-7-일)아미노기, (3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-8-일)아미노기, (3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-5-일)아미노기, (3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-6-일)아미노기, (3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아미노기, (3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-8-일)아미노기, (3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-5-일)아미노기, (3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-6-일) 아미노기, (3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아미노기, (3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-8-일)아미노기, (3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-5-일)아미노기, (3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-6-일)아미노기, (3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아미노기, (3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-8-일)아미노기, (3,4-디히드로-2,2-디옥시-1H-2,1,3,-벤조티아진-5-일)아미노기, (3,4-디히드로-2,2-디옥시-1H-2,1,3,-벤조티아진-6-일)아미노기, (3,4-디히드로-2,2-디옥시-1H-2,1,3,-벤조티아진-7-일)아미노기, (3,4-디히드로-2,2-디옥시-1H-2,1,3,-벤조티아진-8-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-5-일)아미노기, (2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-6-일)아미노기, (2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일)아미노기, (2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-8-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아미노기, (3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (3,4-디히드로-4-메틸-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아미노기, (3,4-디히드로-4-메틸-2(1H)-퀴녹살리논-6-일)아미노기, (3,4- 디히드로-4-메틸-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아미노기, (3,4-디히드로-4-메틸-2(1H)-퀴녹살리논-8-일)아미노기, (3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-5-일)아미노기, (3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-6-일)아미노기, (3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아미노기, (3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-8-일)아미노기, (1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3,4-디히 드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N,N-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N,N-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N,N-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N,N-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)- 퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(3-티아졸리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(3-티아졸리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(3-티아졸리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(3-티아졸리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일) 아미노기, (3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(([1,4]옥세판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(([1,4]옥세판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(([1,4]옥세판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(([1,4]옥세판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(4-티오모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(4-티오모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(4-티오모르폴리 닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(4-티오모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, ((3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-((S)-3-메톡시-1-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-((S)-3-메톡시-1-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-((S)-3-메톡시-1-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-((S)-3-메톡시-1-피롤리디닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, ((S)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-5-일)아미노기, ((S)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아미노기, ((S)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일)아미노기, ((S)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아미노기, ((R)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-5-일)아미노기, ((R)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아미노기, ((R)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일)아미노기, ((R)-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)퀴놀린-2(1H)-온-5-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)퀴놀린-2(1H)-온-6-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)퀴놀린-2(1H)-온 -7-일)아미노기, (3-(4-모르폴리닐)퀴놀린-2(1H)-온-8-일)아미노기, 3-(1-아제티디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, 3-(1-아제티디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, 3-(1-아제티디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, 3-(1-아제티디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아미노기, (3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-8-일)아미노기, (2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1벤조티아진-5-일)아미노기, (2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1벤조티아진-6-일)아미노기, (2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1벤조티아진-7-일)아미노기, 및 (2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1벤조티아진-8-일)아미노기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 이하의 (a1) 내지 (a141)를 들 수 있다.
Figure 112009051381832-PCT00012
Figure 112009051381832-PCT00013
Figure 112009051381832-PCT00014
Figure 112009051381832-PCT00015
Figure 112009051381832-PCT00016
본 양태 [1-18]에 기재된 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)의 각 기는, 그 이상 치환되어 있지 않거나, 또는 상기 [1-1-a]에 나타내어지는 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기로, 또한 임의로 1 내지 2개 치환되거나, 또는 구체예 중의 치환기와 임의로 교환되어 있을 수도 있다. 여기서, 이 (a-1) 내지 (g-1) 로 표시되는 기에 있어서, 「특히 바람직한 기」로서 C1 내지 6 알킬, C2 내지 6 알케닐, C2 내지 6 알키닐, 할로겐 원자, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1 내지 6 알콕시, C2 내지 6 알케닐옥시, C2 내지 6 알키닐옥시, C1 내지 6 알킬티오, C1 내지 6 알킬술피닐, C1 내지 6 알킬술포닐, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, C1 내지 6 알콕시카르보닐, C2 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알카노일아미노, 히드록시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시-C1 내지 6 알킬, 카르복시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시카르보닐-C1 내지 6 알킬, 카르바모일-C1 내지 6 알킬, N-C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질, 벤조일, 모르폴리노, 옥소, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐술포닐, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시, 퀴녹살린-2-일, (피리딘-4-일)메틸, 1,2,3-티아디아졸로-4-일, 1H-피라졸로-1-일, 4-클로로페닐 등의 치환기를 들 수 있는데, 치환기 중의 방향환은 추가로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복실, 카르바모일, C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 디-C1 내지 6 알킬카르바모일, C1 내지 6 알콕시카르보닐, N-C1 내지 6 알킬카르바모일, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일 및 C2 내지 6 알케노일아미노로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있다.
[1-19] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 본 발명의 화학식 I 중의 "CO-NH"의 CO와 이중 결합이 결합하고 있는 파선은 안티체 또는 트랜스체, 또는 신(syn)체 또는 시스체의 결합을 나타낸다. 즉, 화학식 I로 표시되는 화합물에는, 안티체 또는 트랜스체, 또는 신체 또는 시스체의 이성체가 존재하는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물로서는 안티체 또는 트랜스체의 이성체인 것이 바람직하다. 이하, 본 명세서 중의 각 식 중의 파선은 동일한 의미를 나타낸다.
[1-20] 양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서,
X1, X2를 포함하는 환의 원수는 5 내지 8인 것이 바람직하고, 6 또는 7인 것이 보다 바람직하다. W를 포함하는 환의 원수는 5 내지 8인 것이 바람직하고, 5 내지 7인 것이 보다 바람직하고, 5 또는 6인 것이 더욱 바람직하다. L1 및 L2가 모두 단결합인 경우에는, W는 페닐환에 직결한다.
화학식 I의 화합물에 있어서 바람직한 화합물은 상기 [1-1] 내지 [1-20]의 임의의 조합에 따라서 설정할 수 있다. 구체적인 조합을 갖는 화합물의 예로서는 [1-21]에 예시된다.
[1-21] 화학식 I에 있어서,
<화학식 I>
Figure 112009051381832-PCT00017
R1이 할로겐 원자, 및 (1) C1 내지 6 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, (7) C6 내지 14 아릴기, (9) C1 내지 6 알콕시기이고, 여기서 (1), (2), (7) 및 (9)의 각 기는 추가로 전술한 [1-1] (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열기된 기)로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있고,
보다 바람직하게는 R1은 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 및 할로겐 원자로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기(특히 C1 내지 4의 알킬기) 또는 C1 내지 6 알콕시기(특히 C1 내지 4 알콕시기)이고,
더욱 바람직하게는 R1은 할로겐 원자(특히, 불소 원자, 염소 원자가 바람직 함), 및 할로겐 원자로 1 내지 3 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4의 알킬기 또는 C1 내지 4 알콕시기이고, 보다 구체적으로는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시이고,
특히 바람직하게는 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시이고, 특별히 바람직하게는 R1은 트리플루오로메틸이고,
n은 0 내지 2의 정수인데, 바람직하게는 n은 1 또는 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 n은 1이고,
R2가 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기이고,
바람직하게는 R2는 불소 원자, 염소 원자, 치환기 RIII으로 1개 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, C1 내지 6 알콕시, 아미노 또는 모노/디C1 내지 6 알킬아미노 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기, 페닐기이고, 보다 바람직하게는 C1 내지 6 알콕시, 아미노 또는 모노/디C1 내지 6 알킬아미노 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기(특히, C1 내지 4 알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 등)이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시메틸이고,
p는 0 내지 2의 정수인데, 보다 바람직하게는 p가 0 또는 2이고,
단, 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R2가 C1 내지 6 알킬기(특히, C1 내지 4 알킬기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등)인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, p가 2이고 동일 탄소에 결합된 위치에 결합하는 것이 보다 바람직하고, 또한 p가 2이고, 또한 동일 탄소에 결합된 또는 인접한 2개의 R2가 각각 C1 내지 6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성하고 있을 수도 있고, 상기 시클로환기는 산소 원자 또는 질소 원자를 포함한 비방향족 복소기를 형성하고 있을 수도 있고, 바람직하게는 3 내지 8원환이고, 예를 들면, 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 옥시란환, 옥세탄환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로피란환, 아지리딘환, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환 등을 형성하는 것이 가능하고;
또한, R2가 불소 원자인 경우에는, p는 1 또는 2인 것이 바람직하고, p가 2인 것이 보다 바람직하고, 또한 R2가 치환기 RIII으로 1개 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 또는 옥소기인 경우에는, p는 1 또는 2인 것 바람직하고,
m은 0 내지 2이고, m은 1 또는 2인 것이 바람직하고,
X1이 산소 원자 또는 -NR3'-이고, 보다 바람직하게는 X1이 산소 원자이고(R3'은 R3 중에 정의된 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임),
X1이 -NR3'-인 경우에, 보다 바람직하게는 R3'는
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거기)로 1개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기, (2') C2 내지 6 알케닐기, (4') C3 내지 6 시클로알킬기, (7') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg'''이고(Rg'''은 치환기 RV'임(RV'는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 아릴 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 5 치환되어 있을 수도 있음)),
X1이 -NR3'-인 경우에 더욱 바람직하게는 R3'는,
「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거기)로 1개 치환되어 있을 수도 있는, (7'') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8'') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg''''이고(Rg''''은 치환기 RV''임(RV''는 C1 내지 6 알킬, C3 내지 6 시클로알킬, C6 내지 10 아릴, 또는 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기이고, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 1 내지 3 치환되어 있을 수도 있음)),
X1이 -NR3'-인 경우에 특히 바람직하게는 R3'는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
할로겐 원자로 1개 치환되어 있을 수도 있는 (1''')메틸, 에틸, (4''')시클로헥실, (7''')페닐, 나프틸(예를 들면, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등), 또는 (8''')피리딜(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등)이고, 보다 구체적으로는, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일 등을 들 수 있으며,
「치환되어 있을 수도 있는 아실기」로서, 예를 들면,
-CO-Rg'''''이고(Rg'''''은 치환기 RV'''임(RV'''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸 프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등), 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 3-플루오로시클로펜틸, 1-메틸시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 페닐메틸, 1,1-디플루오로프로필, 1-플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있으며, 이들 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환기는 추가로 전술한 (f)의 치환기 RIV로 치환되어 있을 수도 있음)),
-CO-Rg'''''로서, 보다 구체적으로는, 아세틸, 펜타노일, 2-에틸부타노일, 시클로헥산카르보닐, 4-피라노일, 벤조일, 니코티노일, 시클로펜탄카르보닐, 펜타노일, 시클로부탄카르보닐, 3,3-디메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 4-메틸펜타노일, 3-메틸펜타노일, 2-메틸펜타노일, 2,2-디메틸펜타노일, 4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐, 3-플루오로시클로펜탄카르보닐, 1-메틸시클로프로판카르보닐, 1-메틸시클로부탄카르보닐, 4,4,4-트리플루오로부타노일, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 5,5,5-트리플루오로펜타노일, 1-페닐아세틸, 2,2-디플루오로부타노일, 2-플루오로-2-메틸프로파노일 등의 할로겐화되어 있을수도 있는 아실기이고,
X2가 메틸렌기 또는 -NH-기이고, 보다 바람직하게는 X2는 메틸렌기이고,
r이 0 또는 1의 정수이고, r이 0인 것이 바람직하고,
cycle 부분이 단환식의 환이고, 원환수 5 내지 6인 환을 들 수 있고, 구체적으로는 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환 등을 들 수 있으며,
cycle 부분에는 상술한 R1이 0 내지 2 결합할 수가 있고, 즉, n이 0 내지 2의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 n은 1이고,
n이 1인 때에, R1의 치환 위치는 예를 들면 m=1 또한 q=0의 골격에 속하는 크로만환, 피리도크로만환, 2,3-디히드로퀴놀린환 등, 또는 m=0 또한 q=1에 속하는 이소크로만환 등의 7위치에 해당하고, 또는, m=2 또한 q=0의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀환, 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아제핀환, 또는 m=1 또한 q=1의 골격에 속하는 3,4-디히드로벤조[b]이소옥세핀환 등의 8위치에 해당하고, 여기서, R1의 치환 위치에서, 하나 이상의 R1은 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 적어도 A2 또는 B2에 결합하는 R1이 불소 원자, 염소 원자, 이소부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에톡시 중 어느 하나이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이고,
j는 0 또는 1의 정수이고, j가 0인 것이 바람직하고,
k는 0 또는 2의 정수이고, k가 0 또는 1인 것이 바람직하고, k가 0인 것이 보다 바람직하고,
j 또는 k가 0이 아닌 경우, 즉, j=1 또는 k=1 또는 2인 경우에는, j 또는 k의 수로 규정되는 탄소 원자에 대해서는 상기 양태 [1-a]에 있어서의, (a-1) 내지 (g-1)로 표시되는 기에 있어서, 「특히 바람직한 기」로서 나타내어진 치환기로 1 치환되어 있을 수도 있고,
W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기이고, W가 카르보닐기 또는 술포닐기인 것이 바람직하고, W가 메틸렌기인 경우에는 L1이 산소 원자 및 L2가 -CR9AR9B-를 나타내고,
R7은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소 또는 치환되어 있을 수도 있는 복소환기인 것이 바람직하고, 바람직한 R7로서 들 수 있는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
(1) C1 내지 10 알킬기, (2) C2 내지 6 알케닐기, 또는 (3) C2 내지 6 알키닐기, (4) C3 내지 9 시클로알킬기, (5) C3 내지 6의 시클로알케닐기, (6) C4 내지 6 시클로알칸디에닐기, (7) C6 내지 14 아릴기, (8) 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 들 수 있고, 상기 (1) 내지 (8)의 각각의 기는 치환되어 있지 않거나 또는 상술한 [1-1-a] 이하에 나타내어지는 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있고, 바람직한 R7로서 들 수 있는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 또는 「치환되어 있을 수도 있는 복소환기」로서, 예를 들면,
[1-1-a]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기, (7') C6 내지 14 아릴기, 또는 (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (i) 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기, (ii) 8 내지 12원의 축환식 방향족 복소환기, (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 중의 어느 하나의 복소환기를 바람직한 것으로서 들 수 있고,
R7은 수소 원자, 또는 [1-1-a]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 또는 2개 치환되어 있을 수도 있는, (1') C1 내지 6 알킬기 또는, (8') 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 2개를 포함하는 (iii) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기인 것이 보다 바람직하고,
수소 원자, 또는 할로겐 원자, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1 내지 6 알콕시, C2 내지 6 알케닐옥시, C2 내지 6 알키닐옥시, C1 내지 6 알킬티오, C1 내지 6 알킬술피닐, C1 내지 6 알킬술포닐, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, C1 내지 6 알콕시카르보닐, C2 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알카노일아미노, 히드록시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시-C1 내지 6 알킬, 카르복시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시카르보닐-C1 내지 6 알킬, 카르바모일-C1 내지 6 알킬, N-C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질벤조일, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기 또는 테트라히드로피라닐기(바람직하게는 테트라히드로피란-4-일기)인 것, 더욱 바람직하게는
R7은 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기인 것이 특히 바람직하고, 특히 바람직한 R7의 치환기에 있어서의 「C1 내지 6 알킬기」로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메 틸프로필, n-헥실 등을 들 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸인 것이 바람직하고, R7은 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 페닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기인 것이 특별히 바람직하고, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 아미노메틸기, (2-)아미노에틸기, (2-)히드록시메틸기, (2-)히드록시에틸기, (3-)히드록시-프로판-1-일기, (4-)히드록시부틸, 2-히드록시-2,2-디메틸에틸기, 1,3-디히드록시-프로판-2-일기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 2-히드록시-프로판-1-일기, 메톡시에틸기, (2-)에톡시에틸기, (2-)N,N-디메틸아미노에틸기, (2-)N,N-디에틸아미노에틸기, 벤질기, 페네틸기, 옥시라닐메틸기, (2-)테트라히드로푸라닐메틸 등(괄호 안은 바람직한 양태를 나타내고 있음)를 들 수 있고,
R8, R9A, 및 R9B는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6의 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기 중에서 임의로 선택되는 기인 것이 바람직하고, 여기서, R8, R9A 및 R9B에 있어서의 각 치환기의 정의는 상술한 양태 [1-1]에서 예시된 것과 동일 의미를 나타내고,
R8로서는, 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4의 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알콕시기, 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기인 것이 바람직하고, 여기서, 「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기」의 비방향족 치환기로서는 상기 양태 [1-1]에서 예시된 것과 동일 의미를 나타내고, 예를 들면, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피로디닐, 티아졸리닐, 옥세파닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있으며, 이들 치환기는 상기 [1-1]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있고,
보다 바람직한 R8로서는 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있고, 이들 각 기는 상기 [1-1]에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기, 예를 들면, C1 내지 6 알킬, 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소 등의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 「치환되 어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬」의 치환기로서는 예를 들면 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소, 4-피라노일 등의 치환기를 들 수 있고,
더욱 바람직한 R8로서는, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 3-히드록시프로폭시기 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있으며,
특히 바람직한 R8로서는, 수소 원자이고,
R9A 및 R9B로서는, 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4의 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알콕 시기, 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 4 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기인 것이 바람직하고, 여기서, 「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기」의 비방향족 치환기로서는 상기 양태 [1-1]에서 예시된 것과 동일 의미를 나타내고, 예를 들면, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피로디닐, 티아졸리닐, 옥세파닐, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있으며, 이들 치환기는 상기 [1-1]의 치환기 (a-1) 내지 (g-1) 중에서 선택되는 클래스의 치환기(특히 그 중에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기)로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있고,
R9A 및 R9B는 동일하거나 상이할 수도 있는데, 보다 바람직한 R9A, 및 R9B로서는 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 아제티디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피롤리디닐, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있고, 이들 각 기는 상기 [1-1]에서 「특히 바람직한 기」로서 열거한 기, 예를 들면, C1 내지 6 알킬, 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소 등의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 「치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 2 알킬」의 치환기로서는 예를 들면 할로겐, 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 옥소, 4-피라노일 등의 치환기를 들 수 있고,
더욱 바람직한 R9A 및 R9B로서는, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있으며,
특히 바람직한 R9A 및 R9B로서는, 동일한 경우에는 수소 원자 또는 메틸기이고, 상이한 경우에는 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른쪽이 상기 [1-14-b-2]에 들어져 있는 기(수소 원자를 제외함)이고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)를 들 수 있고, 동일하거나 상이할 수도 있고,
바람직한 L1 및 L2로서는, L1 및 L2가 동일한 경우에는 단결합 또는 -CR9AR9B-이고, L1 및 L2가 상이한 경우에는 어느 한쪽이 -CR9AR9B-이고, 다른쪽이 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄) 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)이고, W가 메틸렌기인 경우에는 L1이 산소 원자 및 L2가 -CR9AR9B-를 나타내고,
보다 바람직한 L1 및 L2로서, L1이 -CR9AR9B-인 경우에, L2가 -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)인 경우를 들 수 있고, 또는 보다 바람직한 L1 및 L2로서, L2가 -CR9AR9B-인 경우에, L1이 -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)인 경우를 들 수 있고,
보다 바람직한 예를 구체적으로 기재하면, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선이 단결합인 경우에는 L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00018
R9B가 수소 원자인 것이 보다 바람직하다. 또한, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선이 이중 결합인 경우에는 L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00019
여기서, L1' 및 L2'은 -CR9B= 또는 -N=이고, 여기서, 바람직한 R9A 및 R9B로서는 상기 [1-14-b-2]에서 예를 든 이하의 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4-메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸 메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있으며,
더욱 바람직한 L1 및 L2로서, L2가 -CR9AR9B-인 경우에, L1이 -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)인 경우를 들 수 있고,
L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합을 나타내고 있는데, L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00020
여기서, L2'는 -CR9B= 또는 -N=이고, 여기서, 바람직한 R9A 및 R9B로서는 상기 [1-14-b-2]에서 예를 든 이하의 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기,; 4-모르폴리닐기, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐기, 1-피페리디닐기, 4-옥소-1-피페리디닐기, 4-히드록시-1-피페리디닐기, 4- 메톡시-1-피페리디닐기, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐기, 1-피페라지닐기, 4-메틸-피페라지닐기, 피롤리디닐기, 3S-플루오로-피롤리디닐기, 3S-히드록시-피롤리디닐기, 티아졸리닐기, 옥세파닐기, 티오모르폴리닐기, 2S-히드록시메틸-피롤리디닐기, 2S-메톡시메틸-피롤리디닐기,; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-에틸메틸아미노기, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노기, N-메틸-N-(4-피라노일)아미노기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 L2' 중의 R9B는 수소 원자이고,
특히 바람직한 L1 및 L2로서, L1이 -CH2-인 경우에, L2가 -CR9AH-인 경우, 또는 L1이 -CH=인 경우에, L2가=CR9A-인 경우를 들 수 있고, 여기서, R9A로서 특히 바람직하게는 모르폴리노기를 들 수 있고, 예를 들면, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합을 나타내고 있는데, L1 및 L2의 부분은 이하와 같은 식으로 표시할 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00021
L1 및 L2에 있어서의 t는 0 내지 2의 정수를 나타내고, 0 또는 2인 것이 바람직하고,
바람직한 R10으로서는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 할로겐화 C1 내지 6 알킬, 시아노, 아미노, 히드록시, 카르바모일, C1 내지 6 알콕시, C2 내지 6 알케닐옥시, C2 내지 6 알키닐옥시, C1 내지 6 알킬티오, C1 내지 6 알킬술피닐, C1 내지 6 알킬술포닐, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, C1 내지 6 알콕시카르보닐, C2 내지 6 알카노일, C2 내지 6 알카노일아미노, 히드록시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시-C1 내지 6 알킬, 카르복시-C1 내지 6 알킬, C1 내지 6 알콕시카르보닐-C1 내지 6 알킬, 카르바모일-C1 내지 6 알킬, N-C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, N,N-디C1 내지 6 알킬카르바모일-C1 내지 6 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 벤질벤조일, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기 또는 테트라히드로피라닐기(바람직하게는 테트라히드로피란-4-일기)를 들 수 있고,
보다 바람직한 R10으로서는, 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지노, 옥소, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐 등의 치환기로 1 또는 2 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기를 들 수 있고,
보다 바람직한 R10의 치환기에 있어서의 「C1 내지 6 알킬기」로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헥실 등을 들 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸인 것이 바람직하고,
특히 바람직한 R10으로서는, 수소 원자, 또는 아미노, 히드록시, C1 내지 6 알콕시, 모노/디C1 내지 6 알킬아미노 등의 치환기로 1 치환되어 있을 수도 있는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 아미노메틸기, (2-)아미노에틸기, 히드록시메틸기, (2-)히드록 시에틸기, (3-)히드록시프로필, (4-)히드록시부틸, 2-히드록시-2,2-디메틸에틸기, 1,3-디히드록시-프로판-2-일기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 2-히드록시-프로판-1-일기, 메톡시에틸기, (2-)에톡시에틸기, (2-)N,N-디메틸아미노에틸기, (2-)N,N-디에틸아미노에틸기, 벤질기, 페네틸기, 옥시라닐메틸기, (2-)테트라히드로푸라닐메틸 등(괄호 안은 바람직한 양태를 나타내고 있음)를 들 수 있고,
특별히 바람직한 R10으로서는 수소 원자, 메틸기, 히드록시메틸기, 에틸기, 히드록시에틸기 또는 메톡시에틸기를 추가로 들 수 있고,
L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합인 것을 나타내는데, 단결합인 것이 바람직하고,
화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 하기 화학식 A
<화학식 A>
Figure 112009051381832-PCT00022
(식 중, k, j, t, W, R7, R8, R9A, R9B, R10, L1 및 L2의 정의는 상기 양태의 [1-10] 내지 [1-17] 중의 어느 하나의 정의와 동일함)으로 표시되는 아릴아민의 부분의 바람직한 예로서, 하기 화학식 (a)
Figure 112009051381832-PCT00023
(식 중, k, j, t, W, R7, R8, R9A, R9B, R10, L1 및 L2의 정의는 상기 양태의 [1-10] 내지 [1-17] 중의 어느 하나의 정의와 동일함)를 들 수 있고, 화학식 A 및 화학식 (a)에 있어서, -NH-또는 R8의 치환 위치는 하기 화학식 중의 페닐 부분의 G1 내지 G4의 위치의 탄소 원자로 나타낼 수 있고, -NH-이면 L1이 결합하는 탄소 원자에 가까운 위치로부터 시계 방향으로 세어 1번째(G4의 위치) 또는 3번째(G2의 위치)의 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하고, 3번째(G2의 위치)의 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 보다 바람직하고, -NH-가 G2의 위치의 탄소 원자에 결합하고 있는 경우에는, R8은 G4의 위치의 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하고,
Figure 112009051381832-PCT00024
각 치환기의 바람직한 예는 양태 [1-10] 내지 [1-17]에 기재된 바와 같고, 보다 구체적으로는, 이하의 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)을 들 수 있고,
Figure 112009051381832-PCT00025
Figure 112009051381832-PCT00026
Figure 112009051381832-PCT00027
Figure 112009051381832-PCT00028
본 발명의 화학식 I 중의 "CO-NH"의 CO와 이중 결합이 결합하고 있는 파선은 안티체 또는 트랜스체, 또는 신체 또는 시스체의 결합을 나타낸다. 즉, 화학식 I로 표시되는 화합물에는, 안티체 또는 트랜스체, 또는 신체 또는 시스체의 이성체 가 존재하는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물로서는, 안티체 또는 트랜스체의 이성체인 것이 바람직하다. 이하, 본 명세서 중의 각 식 중의 파선은 동일한 의미를 나타낸다.
양태 [1]의 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, X1, X2를 포함하는 환의 원수는 5 내지 8인 것이 바람직하고, 6 또는 7인 것이 보다 바람직하다. W를 포함하는 환의 원수는 5 내지 8인 것이 바람직하고, 5 내지 7인 것이 보다 바람직하고, 5 또는 6인 것이 더욱 바람직하다. L1 및 L2가 모두 단결합인 경우에는, W는 페닐환에 직결한다.
또한, 바람직한 화합물로서, 이하의 것이 예시된다.
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드(실시예 1);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드(실시예 2);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드(실시예 3);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드(실시예 4);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-옥시-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드(실시예 5);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(술파존-6-일)아세트아미드(실시예 6);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드(실시예 7);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드(실시예 8);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드(실시예 9);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드(실시예 10);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드(실시예 11);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-7-일)아세트아미드(실시예 12);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-7-일)아세트아미드(실시예 13);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아세트아미드(실시예 14);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3- (2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아세트아미드(실시예 15);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아세트아미드(실시예 16);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3,-벤조티아디아진-7-일)아세트아미드(실시예 17);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드(실시예 18);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드(실시예 19);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드(실시예 20);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아세트아미드(실시예 21);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-4-메틸-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아세트아미드(실시예 22);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드(실시예 23);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드(실시예 24);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 25);
(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드(실시예 26);
(Z)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드(실시예 27);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 28);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 29);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르포닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 30);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 31);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 32);
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 33);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3- (4-모르폴리닐)-3,4-디히드로--2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 34, 35);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(실시예 36);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-8-(3-히드록시프로폭시)-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드(실시예 37);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-벤질-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아세트아미드(실시예 38);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-벤질-1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)퀴나졸리논-7-일)아세트아미드(실시예 39);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논7-일)아세트아미드(실시예 40);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논7-일)아세트아미드(실시예 41);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 42);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 43);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 44);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 45);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 46);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 47);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 48);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((S)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 49);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 50);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 51);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 52);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(「1,4」옥세판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 53);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-티오모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 54);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 55);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((S)-3-메톡시피롤리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 56);
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드(실시예 57);
또한, 후술하는 실시예 58 내지 실시예 301의 화합물
또는 이들 제약학적으로 허용되는 염, 그들의 용매화물, 또는 광학 활성체 등을 들 수 있다.
보다 바람직하게는 이하의 그룹 A, B, C 또는 D의 실시예 화합물을 들 수 있다.
그룹 A: 실시예 9, 13, 14, 15, 23, 26, 28, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 53, 59, 64, 65, 74, 77, 81, 88, 89, 93, 94, 95, 107, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 151, 154, 161, 180, 181, 182, 183, 196, 200, 210, 211, 212 및 213.
그룹 B: 실시예 61, 62, 73, 75, 76, 78, 79, 80, 82, 93, 96, 97, 117, 118, 119, 134, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 152, 153, 162, 163, 176, 187, 188, 189, 191 및 193.
그룹 C: 실시예 71, 83, 104, 121, 160, 166, 169, 185, 186, 194, 195, 197 및 206.
그룹 D: 실시예 66, 68, 69, 70, 84, 85, 87, 106, 108, 120, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 156, 157, 158, 164, 167, 168, 172, 173, 174, 177, 179, 190, 200, 202, 203, 208 및 209.
더욱 바람직하게는 그룹 A 또는 B의 실시예 화합물이고, 특히 바람직하게는 그룹 A의 실시예 화합물이다. 이들 바람직한 실시예 화합물 그룹 A, B, C 또는 D의 실시예 화합물, 또는 이들 제약학적으로 허용되는 염, 그들의 용매화물, 또는 광학 활성체 등을 들 수 있다.
[1-22] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에 있어서, 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 (I-A)의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009051381832-PCT00029
화학식 (I-A)에 있어서, A1, A2, A3, A4는 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=을 나타내고, R1, R2, X1, X2, m, n, p, q 및 R7, R8, W, L1, L2, j, k, t의 정의는 상기 양태의 [1-1] 내지 [1-20] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태의 [1-21]의 정의와 동일하다. 또한, 본 발명의 화학식 I 중의 "CO-NH"의 CO와 이중 결합이 결합하고 있는 파선은 안티체 또는 트랜스체의 이성체인 것이 바람직하다. 여기서, q는 0 또는 1의 정수인데, q가 0인 경우에는 화학식 (I-A-1)로서, q가 1의 경우에는 화학식 (I-A-2)로서 호칭할 수 있다. 또한, 화학식 (I-A)에 있어서의 상기 화학식 A로 표시되는 아릴아민 부분에 대한 바람직한 화학식 (a), 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)은 상기 양태 [1-18]과 동일하다.
[1-23] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에 있어서 화학식 (I-A)의 보다 바람직 한 화합물예로서 화학식 (I-B)의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009051381832-PCT00030
화학식 (I-B)에 있어서, A1은 각각 독립적으로 -N= 또는 -CH=을 나타내고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, X1, X2, m, n, p, q 및 R7, R8, W, L1, L2, j, k, p의 정의는 상기 양태의 [1-1] 내지 [1-20] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태의 [1-21]의 정의와 동일하다. 또한, 본 발명의 화학식 I 중의 "CO-NH"의 CO와 이중 결합이 결합하고 있는 파선은 안티체 또는 트랜스체의 이성체인 것이 바람직하다. 여기서, m'는 1 또는 2의 정수인데, m'가 1의 경우에는 화학식 (I-B-1)로서, m'가 2의 경우에는 화학식 (I-B-2)로서 호칭할 수 있다. 또한, 화학식 (I-B)에 있어서의 상기 화학식 A로 표시되는 아릴아민 부분에 대한 바람직한 화학식 (a), 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)은 상기 양태 [1-18]과 동일하다.
[1-24] 양태 [1]의 화학식 I의 화합물에 있어서 화학식 (I-B)의 보다 바람직한 화합물예로서 화학식 (I-C)의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009051381832-PCT00031
화학식 (I-C)에 있어서, R1A는 수소 원자 또는 상기 R1과 동일 정의이고, m'는 1 또는 2의 정수를 나타내고, R1, R2, X1, X2 및 R7, R8, W, L1, L2, j, k, p의 정의는 상기 양태의 [1-1] 내지 [1-20] 중 어느 하나의 정의와 동일하고, 바람직하게는 상기 양태의 [1-21]의 정의와 동일하다. 또한, 본 발명의 화학식 I 중의 "CO-NH"의 CO와 이중 결합이 결합하고 있는 파선은 안티체 또는 트랜스체의 이성체인 것이 바람직하다. 여기서, m'는 1 또는 2의 정수인데, m'가 1의 경우에는 화학식 (I-C-1)로서, m'가 2의 경우에는 화학식 (I-C-2)로서 호칭할 수 있다. 또한, 화학식 (I-C)에 있어서의 상기 화학식 A로 표시되는 아릴아민 부분에 대한 바람직한 화 학식 (a), 화학식 (a1) 내지 화학식 (a141)은 상기 양태 [1-18]과 동일하다.
화학식 (I-C)에 있어서, 하기 화학식 (B)
Figure 112009051381832-PCT00032
(식 중, R1A, m', R1, R2, X1, X2의 정의는 상기와 동일한 정의)의 부분의 치환기의 바람직한 예는 양태 [1-1] 내지 [1-9]에 기재된 바와 같고, 구체적인 예로서 이하의 화학식 (b1) 내지 화학식 (b18)을 들 수 있다.
Figure 112009051381832-PCT00033
Figure 112009051381832-PCT00034
[2] 본 발명의 제2 양태는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[2-1]
본 발명의 제2-1 양태는 상기 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[2-2]
본 발명의 제2-2 양태는 상기 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[2-3]
본 발명의 제2-3 양태는 상기 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[2-4]
본 발명의 제2-4 양태는 상기 양태 [1-21]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
[3] 본 발명의 제3 양태는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[3-1]
본 발명의 제3-1 양태는 상기 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제이다.
[3-2]
본 발명의 제3-2 양태는 상기 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제이다.
[3-3]
본 발명의 제3-3 양태는 상기 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제이다.
[3-4]
본 발명의 제3-4 양태는 상기 양태 [1-20]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 수용체 길항제이다.
본 명세서 중, 특히 본 발명의 제3 양태에 있어서 「TRPV1 수용체 길항제」란 「TRPV1 수용체 조절제」의 일 양태이다. 「TRPV1 수용체 조절제」란 TRPV1 수용체의 기능을 조절하는 화합물을 함유하는 제(劑)를 의미하고, 보다 구체적으로는, TRPV1 수용체의 활성화를 억제하는 화합물을 포함하는 제이다. 상기 화합물에는, TRPV1 수용체와 결합하여, 내재성의 리간드에 길항함으로써 TRPV1 수용체 활성화를 억제하는 화합물(TRPV1 수용체 길항제), 및 TRPV1 수용체를 지속적으로 활성화하여, 해당 수용체가 존재하는 신경을 탈감작함으로써, 그 후의 상기 수용체의 활성화를 억제하는 화합물(TRPV1 수용체 작동제)가 있다. 따라서, TRPV1 조절제란 TRPV1 수용체 길항제 및 TRPV1 수용체 작동제의 총칭이다. 길항제에는 뉴트럴 길항제 및 역작동제가 포함되고, 작동제에는 완전 작동제 및 부분 작동제가 포함된다. 부분 작동제는 조건에 따라 길항제로서의 작용을 나타낸다. 본 발명의 TRPV1 수용체 조절제로서 바람직하게는 TRPV1 수용체 길항제이다. 본 발명의 TRPV1 수용체 길항제에는 뉴트럴 길항제, 역작동제 및 부분 작동제가 포함된다. 본 발명의 TRPV1 길항제는 이하의 각종 질환에 대하여 유망한 예방, 또는 치료 효과를 나타내는 것이 기대되고, 구체적으로는, 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후 신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견관절 주위염, 변 형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명(stridor), 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 클론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증, 당뇨병의 치료 등을 들 수 있다. 특별히 한정하면 신경인성 동통, 염증성 동통, 요실금에 대하여 유망한 치료 효과를 기대할 수 있다.
[4] 본 발명의 제4 양태는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[4-1]
본 발명의 제4-1 양태는 상기 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[4-2]
본 발명의 제4-2 양태는 상기 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[4-3]
본 발명의 제4-3 양태는 상기 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[4-4]
본 발명의 제4-4 양태는 상기 양태 [1-21]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[5] 본 발명의 제5 양태는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[5-1]
본 발명의 제5-1 양태는 상기 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[5-2]
본 발명의 제5-2 양태는 상기 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[5-3]
본 발명의 제5-3 양태는 상기 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[5-4]
본 발명의 제5-4 양태는 상기 양태 [1-21]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[6] 본 발명의 제6 양태는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
보다 상세하게는 이하의 양태가 바람직하다.
[6-1]
본 발명의 제6-1 양태는 상기 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[6-2]
본 발명의 제6-2 양태는 상기 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 또는 제약학 적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[6-3]
본 발명의 제6-3 양태는 상기 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
[6-4]
본 발명의 제6-4 양태는 상기 양태 [1-21]에 바람직한 화합물로서 기재된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 1개 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 동통의 예방 및/또는 치료제이다.
제2 내지 제6 양태, 및 이들이 바람직한 양태에 있어서, 상기 화학식 I, 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직한 치환기 또는 이들의 조합은 제1 양태에 기재되어 있다.
「7」 본 발명의 제7 양태는 실시예 1 내지 실시예 301로서 개시된 각각의 실시예의 제조 방법에 의해서 제조될 수 있고, 또한 상기 실시예의 하나 이상의 분석 데이터에 의해서 동정되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물이다. 전형적인 분석 데이터는 최종 화합물로서는 표 11 내지 13(LC-MS)과 표 14 내지 16(NMR)과, 중간체로서는 표 17 내지 18(NMR)에 나타내어져 있다. 분석 데이터는 NMR인 것이 바람직하다.
「7-1」
본 발명의 제7-1 양태는 실시예 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 및 58의 각각의 실시예의 제조 방법에 의해서 제조될 수 있고, 또한 상기 실시예의 하나 이상의 분석 데이터에 의해서 동정되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물이다. 분석 데이터는 NMR인 것이 바람직하다.
「7-2」
본 발명의 제7-2 양태는 양태 7의 하나 이상의 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이다.
「7-3」
본 발명의 제7-3 양태는 양태 7의 하나 이상의 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 동통의 예방 또는 치료제이다.
상기 본 발명의 [1] 내지 [7]의 각각에 기재된 각 양태에 있어서, TRPV1 수용체 길항 활성(예를 들면, 후술하는 실험예 (2): FDSS-6000를 이용한 Ca 유입의 측정)이면, A2치로 1 μM 이하, 바람직하게는 100 nM 이하, 보다 바람직하게는 30 nM 이하인 화합물을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 양태에 있어서, 「치료제」란 질환 또는 증상의 치료뿐만아니라, 질환 또는 증상의 개선도 포함하는 것으로 한다.
이상의 모든 양태에 있어서, 「화합물」의 문언을 이용할 때, 「그 제약학적으로 허용되는 염」에 대해서도 언급하는 것으로 한다. 또한, 본 발명 화합물은 비대칭탄소를 갖는 경우가 있고, 본 발명 화합물에는 기하 이성체, 호변 이성체, 광학 이성체 등의 각종 입체 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다. 이러한 입체 이성체의 단리, 정제는 우선 정출이나 칼럼 크로마토그래피를 이용한 광학 분할 또는 비대칭 합성을 통하여 당업자가 통상의 기술에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C)의 화합물은 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는 제약학적으로 허용할 수 있는 염이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 에난트산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 락트산, 소르브산, 만델산 등의 지방족 모노 카르복실산, 벤조산, 살리실산 등의 방향족 모노 카르복실산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산 등의 지방족 디카르복실산, 구연산 등의 지방족 트리카르복실산 등의 유기 카르복실산류; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산 등의 지방족 술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 방향족 술폰산 등의 유기 술폰산류; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산류 등과의 산부가염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등의 금속과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 피리딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나, 암모늄염 등을 들 수 있다.
이들 염은 통상법, 예를 들면, 당량의 본 발명 화합물과 원하는 산 또는 염기 등을 포함하는 용액을 혼합하여, 원하는 염을 여과취득하거나 용매를 증류 제거하여 모으는 것에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 염은 물, 에탄올, 글리세롤 등의 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 염에는 모노염 및 디염이 포함된다. 또는 본 발명 화합물은 측쇄의 치환기에 따라서는, 산부가염과 염기의 염의 양쪽을 동시에 형성할 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 화학식 I, 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물의 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정다형의 것 등도 포함된다. 또한, 당연하지만 본 발명은 후술 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 화학식 I, 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C)로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 모두를 포함하는 것이다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명에 이용되는 화학식 I, 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I'), 화학식 (I''), 화학식 (I'''), 화학식 (I''''), 화학식 (II), 화학식 (IV), 화학식 V, 화학식 (V-a), 화학식 (V-a-1), 화학식 (V-a-2), 화학식 (V-b), 화학식 (VI), 화학식 (VI-a) 또는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 및 관련 화합물은 이하에 나타내어지는 제조법에 의해 얻을 수 있다. 이하, 각 반응 공정에 대 해서 설명한다.
제조법 중의 반응 조건에 대해서는 특별한 언급이 없는 한 이하와 같이 한다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도의 범위이고, 반응 시간은 반응이 충분히 진행하는 시간이다. 또한, 반응에 불활성인 용매란 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 물 등의 극성 용매, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기성 용매, 아세트산 등의 유기산 용매, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 또는 이들의 혼합 용매이고, 반응 조건에 따라 적절하게 선택된다. 염기란 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아닐린, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 유기 염기이고, 산이란 염산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산이다. 다만, 상기에 기재한 것에 반드시 한정되는 것은 아니다.
본 발명 화합물인 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 염은 시판 화합물 또는 시판 화합물로부터 문헌 공지된 방법 등에 의해 용이하게 제조하는 것이 가능하고, 이하에 나타내는 제조 방법에 의해서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 이하에 설명하는 제조 방법에 전혀 한정되지 않는다.
이하, 제조법을 상세히 설명한다.
이하의 설명 중의 화학식 I, 화학식 (I'), 화학식 (I''), 화학식 (I'''), 화학식 (I''''), 화학식 (II), 화학식 (IV), 화학식 V, 화학식 (V-a), 화학식 (V-a-1), 화학식 (V-a-2), 화학식 (V-b), 화학식 (VI), 화학식 (VI-a) 또는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물 중의 R1, R2, R3, R7, R8, R9A, R9B, R10, X1, X2, X1', m, m', n, p, q, k, j, L1, L2, W, cycle은 특별한 언급이 없는 한 화학식 I에 기재된 상기 정의와 동일하다. R4는 수소 또는 알킬기, R5는 알킬기, R6은 아릴술포닐기, 아실기, 카르바모일기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기), p-톨루엔술포닐기 등의 보호기를 나타낸다. R10'는 R1과 동일 정의의 치환기를 나타내고, "기: -NR11R11"는 R9A 또는 R9B 중에서 정의되는 쇄상 또는 환상의 질소 함유기를 나타낸다. R12는 알킬기를 나타낸다. R13은 니트로기 또는 "기: -NHCOOR5"를, Y, Z는 할로겐 등의 이탈성 치환기를 나타낸다. M은 Li, Na, K 등의 금속을 나타낸다. r은 1 내지 2로 표시되는 정수를 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물은, 화학식 (VIII)로 표시되는 카르복실산과 상기 [1-18]의 화학식 A을 이용하여 표시되는 화학식 (A-H)로 표시되는 아릴아민과의 축합 반응으로 얻어진다.
Figure 112009051381832-PCT00035
또한, 화학식 (A-H)는 이하, 반응식 중 및 제조법 중에서 화학식 (Q-NH2)(=화학식 (IX))로 나타내는 것으로 한다.
Figure 112009051381832-PCT00036
(반응식)
<q=0, X2=CH2의 경우; X1'=O, N-R3 또는 S>
Figure 112009051381832-PCT00037
(반응식) <공정1>
R4=H의 경우, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III-a)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 31(1), 230-243, 1988년에 기재된 방법에 준하여, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (III-b)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 일본 공개 제00/08016호 공보, 360-361에 기재된 방법에 준하여, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
R4=알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸 등)의 경우, 상기 R4=H의 경우와 동일하게 반응을 행함으로써 얻어지는 에스테르를, 문헌 공지된 방법, 예를 들면(실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산·아미노산·펩티드, 1-43페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에서, 물 및 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식) <공정2>
화학식 (IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 31(1), 230-243, 1988년에 기재된 방법에 준하여, 폴리인산(PPA), 폴리인산에틸에스테르(PPE), 오산화이인(P2O5), 이튼 시약(메탄술폰산과 오산화이인의 혼합물) 등의 환화 탈수 시약 중, 또는 이들의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (V-a)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 삼염화알루미늄, 사염화주석 등의 루이스산의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (V-a)의 화합물을 마찬가지로 제조할 수 있다.
(반응식) <공정3>
화학식 (V-b)의 화합물(식 중, p'는 1 또는 2를 나타냄)은 이하와 같이 제조 할 수 있다. 화학식 (V-a)의 화합물을 이용하여, R2=할로겐 원자, 예를 들면 불소 원자(F)의 경우, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 25(51), 5953-5956, 1984년에 기재된 방법에 준하여, 트리메틸실릴에놀에테르로 변환한 후, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 오거닉 레터즈(Organic Letters), 1(10), 1591-1594, 1998년에 기재된 방법에 준하여, 불소화제에 크세논디플루오라이드(XeF2), 불소(F2), 1-플루오로-4-메틸-1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄트리플루오로메탄술폰산염, N-플루오로-O-벤젠술폰이미드, N-플루오로벤젠술폰이미드, 하이포플루오러스 액시드 트리플루오로메틸에테르, 1-플루오로피리딘트리플루오로메탄술폰산염 등의 불소화 시약의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (V-b)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R2=아미노기의 경우, 상기 트리메틸실릴에놀에테르를 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론(Tetrahedron),51(41), 11075-11086, 1995년에 기재된 방법에 준하여, 디암모늄세륨헥사니트레이트의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 아지드화나트륨을 반응시켜 아지드 화합물로 유도를 행하고, 계속해서 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4 판 26, 유기 합성 VIII, 비대칭 합성·환원·당·표지 화합물, 251-266페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 팔라듐-탄소(Pd-C), 라니-니켈(Raney Ni), 산화백금(PtO2) 등의 촉매 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세트산 등의 산 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 수소 가스를 첨가함으로써 화학식 (V-b)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R2=옥소기의 경우, 상기 트리메틸실릴에놀에테르를 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 26, 유기 합성 V, 산화 반응, 225-298페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 3-클로로과벤조산, 과산화수소를 반응시켜 에폭시 화합물로 유도하고, 계속해서 문헌 공지된 방법, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999년 등의 서적에 기재된 방법에 의해 트리메틸실릴기를 제거함으로써, 화학식 (V-b)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식) <공정4>
화학식 (V-a)의 화합물 또는 화학식 (V-b)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지 된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 19, 유기 합성 I, 탄화수소·할로겐화합물, 53-298페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 에톡시카르보닐메틸트리페닐포스포늄클로라이드, 에톡시카르보닐메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 트리페닐포스포라닐리덴에틸아세테이트, 비스-2,2,2-트리플루오로에톡시포스피닐아세테이트, 디오르토톨릴포스포노에틸아세테이트, 디메틸포스포노에틸아세테이트, 디에틸포스포노에틸아세테이트, 1-트리메틸실릴에틸아세테이트 등의 위티그 시약, 호너 에먼스 시약 및 수소화나트륨, 부틸리튬, 피페라진, 모르폴린, 트리에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 포스파젠베이스-P4-tert-부틸 등의 염기 존재 하에서, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식) <공정5>
화학식 (VI)의 화합물, 화학식 VII의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>(R5=알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸 등)의 경우)와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (VIII-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
(반응식) <공정6>
화학식 (VIII-a)의 화합물, 화학식 (IX)의 화합물(예를 들면, 공지된 아민)을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 화학식 (VIII-a)의 화합물이 카르복실산의 경우, (실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산·아미노산·펩티드, 191-309페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP 시약), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드(BOP-Cl), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리니움헥사플루오로포스페이트(CIP), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 등의 축합제의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (VIII-a)의 화합물을 산할라이드로 변환한 경우, (실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산·아미노산·펩티드, 144-146페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 0℃ 내지 용매가 환 류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I')의 화합물을 마찬가지로 제조할 수 있다.
상기 반응식 중의 중간체인 화학식 (V-a)의 화합물 또는 화학식 (VI-a)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)는 이하의 제조법 A 내지 D에 의해서도 제조할 수 있다. 식 중, X1'=O, N-R3 또는 S이다.
(제조법 A)
Figure 112009051381832-PCT00038
<공정1>
화학식 (A-I)의 화합물, 및 화학식 (A-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면(실험 화학 강좌 제4판 22 유기 합성 IV 산·아미노산·펩티드, 1-82페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 염산, 황산, 염화티오닐, 염화아세틸 등의 산성 시약 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (A-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (A-III)의 화합물, 및 화학식 (III)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (A-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (A-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면, 오거닉 리액션(Organic Reaction), 1, 274페이지, 1942년 등에 기재된 방법에 준하여, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기성 시약 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 반응에 관여하지 않은 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하고, 그 후, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 반응에 관여하지 않은 용매와 물, 또는 염산, 아세트산 등의 산성 수용액의 혼합 용매하, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행함으로써 화학식 (V-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 B)
Figure 112009051381832-PCT00039
<공정1>
화학식 (B-I)의 화합물, 및 화학식 (B-II)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (B-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2> 화학식 (B-III)의 화합물, 및 화학식 (B-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 25(51), 5953-5956페이지, 1984년 등에 기재된 방법에 준하여, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(TBSCl), tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(TBSOTf) 등의 실릴화제, 및 수소화나트륨, 피페라진, 모르폴린, 트리에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기 존재 하에서, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (B-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (B-V)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론(Tetrahedron), 60(13), 3017-3035페이지, 2004년 등에 기재된 방법에 준하여, 벤질리덴비스트리시클로헥실포스핀루테늄디클로라이드, 트리시클로헥실포스핀-1,3-비스-2,4,6-트리메틸페닐-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴벤질리덴루테늄디클로라이드, 루테늄-1,3-비스-2,4,6-트리메틸페닐-2-이미다졸리디닐일리덴디클로로-2-1-메틸에톡시페닐메틸렌 등의 루테늄 촉매 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등 의 할로겐계 용매, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (V-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 C)
Figure 112009051381832-PCT00040
<공정1>
화학식 (C-I)의 화합물, 및 화학식 (C-II)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (C-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (C-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 28(44), 5291-5294페이지, 1987년 등에 기재된 방법에 준하여, 디아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 등의 팔라듐 촉매 존재 하에서, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응 에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI-a)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)을 제조할 수 있다.
(제조법 D)
Figure 112009051381832-PCT00041
<공정1>
화학식 (D-I)의 화합물, 및 화학식 (D-II)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (D-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신레트(Synlett), No.6,848-850페이지, 2001년 등에 기재된 방법에 준하여, 디아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 및 탄산은 등의 존재 하에서, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸 란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI-a)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)을 제조할 수 있다.
또한 중간체인 (D-III)를 이하의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (D-I)의 화합물, 및 화학식 (D-IV)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (D-V)의 화합물, 및 화학식 (D-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 B)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (D-I)의 화합물, 및 화학식 (D-VII)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (D-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (D-VIII)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 26 유기 합성 VIII 비대칭 합성·환원·당·표지 화합물, 159-266페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 수소화디이소프로필알루미늄(DIBAH), 수소화트리에톡시알루미늄리튬, 나트륨비스-2-메톡시에톡시알루미늄히드리드, 라니-니켈(Raney-Ni)-포름산 등의 환원제와, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시 에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (D-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (D-IX)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (D-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 (V-a)의 화합물에 있어서, m'=1이고, X1'=NH인 화학식 (V-a-1)의 화합물 또는 X1'=N-R3'(R3'는 R3에서 정의된, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임)인 화학식 (V-a-2)의 화합물은 이하의 제조법 E에 의해서도 제조할 수 있다.
(제조법 E)
Figure 112009051381832-PCT00042
<공정1>
화학식 (E-I)의 화합물, 및 화학식 (E-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올·아민, 280- 372페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (E-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (E-III)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (V-a-1)의 화합물(상기 화학식 (V-a)의 화합물 중, X1=N-R3; R3=H; m'=1로 표시되는 화합물)을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (V-a-1)의 화합물, 및 화학식 (E-V)의 화합물(예를 들면, 원하는 알킬할라이드, 아실할라이드, 아릴할라이드, 헤테로 아릴할라이드 등; R3'는 R3 중에 정의된, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임)를 이용하여, 화학식 (V-a-2)의 화합물(상기 화학식 (V-a)의 화합물 중, X=N-R3'; R3'는 R3 중에 정의된, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기 m'=1로 표시되는 화합물)을 제조할 수 있다. 예를 들면, R3'=알킬의 경우, 문헌 공지된 방법, 예를 들면(실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올·아민, 280-372페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (V-a-2)의 화합물을 제조할 수 있다. R3'=아실의 경우(반응식) <공정5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (V-a-2)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R3'=아릴 또는 복소환의 경우, 문헌 공지된 방법, (실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올·아민, 187-243페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (V-a-2)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 V의 화합물(상기 반응식 중의 화학식 (V-a) 및 화학식 (V-b)의 화합물을 포함함)로부터 이하의 제조법 F에 의해서도 제조할 수 있다. .
(제조법 F)
<공정1>
화학식 V의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, (예를 들면, 실험 화학 강좌 제4판 20, 유기 합성 II, 알코올, 82-94페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 아연 존재 하에서, 브로모아세트산에틸, 브로모아세트산-tert-부틸 등의α-할로아세트산에스테르로부터 제조한 Reformatsky 시약(화학식 (XII)의 화합물)과의 반응, 또는 트리메틸실릴아세트산에틸 등의 실릴아세트산에스테르와 포스파젠베이스-P4-tert-부틸 등의 염기 존재 하의 반응을, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (X)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, (예를 들면, 실험 화학 강좌 제4판 19, 유기 합성 I, 탄화수소, 194-236페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 황산수소칼륨, 농황산 등의 무기산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 염화티오닐, 옥시 염화인 등의 탈수제 존재 하에서, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (VI)의 화합물, 화학식 VII의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정5>(R5=알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸 등)의 경우)와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (VIII)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, R5=tert-부틸기의 경우, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 반응을 행하여 화학식 (VIII-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (X)의 화합물, 화학식 VII의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정5>와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (XI)의 화합물을 이용하여, 제조법 F<공정2>와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (VIII-a)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 화학식 (I')의 화합물에 있어서, X1'=N-R3; R3=H; p=0 및 m'=1로 표시되는 화학식 I-e-1의 화합물, 및 X1'=N-R3'; R3'=R3 중에 정의된, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기 m'=1로 표시되는 화학식 I-e-2의 화합물은 이하의 제조법 G에 의해서도 제조할 수 있다.
(제조법 G)
Figure 112009051381832-PCT00044
<공정1>
화학식 (V-a-1)의 화합물을 이용하여, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 보호기를, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999년 등의 서적에 기재된 방법에 의해 도입하여, 화학식 (G-I)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (G-I)의 화합물을 이용하여, 제조법 F<공정1>의 방법에 따라서 화학식 (G-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (G-II)의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 이용하여, 제조법 F<공정3>의 방법에 따라서 화학식 (G-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (G-III)의 화합물, 화학식 (IX)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>의 방법에 따라서 화학식 (G-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (G-IV)의 화합물을 이용하여, 제조법 F<공정5>와 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 (G-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (G-V)의 화합물을 이용하여, 도입된 보호기를, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999년 등의 서적에 기재된 방법에 의해 제거하고, 화학식 I-e-1의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 I-e-1의 화합물을 이용하여, 제조법 E<공정3>과 동일한 방법으로 반응을 행하여 화학식 I-e-2의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (G-III)의 화합물을 이용하여, 제조법 G<공정5>와 동일하게 반응을 행하여 화학식 (G-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정9>
화학식 (G-VI)의 화합물을 이용하여, 제조법 G<공정4>와 동일하게 반응을 행하여 화학식 I-e-1의 화합물을 제조할 수 있다.
<상기 화학식 I에 있어서, X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기), X2=CH2, p=0인 경우>
(제조법H)
Figure 112009051381832-PCT00045
<공정1>
화학식 (H-I)의 화합물, 및 화학식 (C-II)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (H-II)의 화합물을 이용하여, (제조법 C)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (H-III)의 화합물(상기 화학식 (VI) 중, p=0인 경우)을 제조할 수 있다. 또한, 이하의 방법에 따라서 (H-III)을 제조할 수 있다.
Figure 112009051381832-PCT00046
<공정3>
화학식 (H-I)의 화합물, 및 화학식 (D-II)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (H-IV)의 화합물을 이용하여, (제조법 D)<공정2>와 동일한 방법에 의 해 화학식 (H-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 중간체인 (H-IV)는 이하의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (H-I)의 화합물, 및 화학식 (H-V)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (H-VI)의 화합물, 및 화학식 (H-VII)의 화합물을 이용하여, (제조법 B)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (H-I)의 화합물, 및 화학식 (H-VIII)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (H-IX)의 화합물을 이용하여, (제조법 D)<공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (H-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정9>
화학식 (H-X)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (H-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 I)
<상기 화학식 I에 있어서, X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기)로, X2=CH2, q=0, m=1, R2=alkyl, p=2의 경우>
Figure 112009051381832-PCT00047
<공정1>
화학식 (I-I)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 46(13), 2683-2696, 2003년에 기재된 방법에 준하여, 메틸리튬(MeLi)의 존재 하에서, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (I-II)의 화합물 및 화학식 (I-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지 된 방법, 예를 들면 저널·오브·헤테로시클릭·케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 32, 1393-1395, 1995년에 기재된 방법에 준하여, 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 중 R2', R2''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 알킬기이고, R2', R2''는 동일 또는, 각각 독립한 것일 수도 있다. 또한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 환을 형성하고 있을 수도 있다.
<공정3>
화학식 (I-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 25, 유기 합성 VII, 유기 금속 시약에 의한 합성, 59-72페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 비닐마그네슘클로라이드, 또는 비닐마그네슘 브로마이드의 존재 하에서, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (I-V)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤 드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 30(9), 1033-1036, 1989년에 기재된 방법에 준하여, 피리디늄디크로메이트(PDC), 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 산화크롬(CrO3) 등의 산화제의 존재 하에서, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (I-VI)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 23, 유기 합성 V, 산화 반응, 472-513페이지, 1992년, 마루젠)에 기재된 방법에 준하여, 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘 등의 산화제의 존재 하에서, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 물 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (I-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (I-VII)의 화합물을 이용한, (반응식) <공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (I'')의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 중간체인 화학식 (I-VII)은 이하의 방법에 따라서 합성하는 것도 가능하다.
<공정7>
화학식 (I-IV)의 화합물을 이용하여, (제조법 F)<공정1>에 준하는 방법에 의 해 화학식 (I-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (I-IX)의 화합물을 이용하여, (제조법 F)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (I-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정9>
화학식 (I-X)의 화합물을 이용하여, (제조법 F)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (I-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 J)
<상기 화학식 I에 있어서, X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기), X2=NH, m=1, R2=alkyl, p=2의 경우>
Figure 112009051381832-PCT00048
<공정1>
화학식 (J-I)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>에 준하는 방법에 의해 화학식 (J-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (J-II)의 화합물 및 화학식 (J-III)의 화합물을 이용하여, 디메틸기, 디에틸기, 시클로알킬기 등의 디알킬기를, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999년 등의 서적에 기재된 방법에 의해 도입하고, 화학식 (J-IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 중 R2', R2''는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 알킬기이고, R2', R2''는 동일 또는, 각각 독립한 것일 수도 있다. 또한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 환을 형성하고 있을 수도 있다.
<공정3>
화학식 (J-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 블러틴 소사이어티 케미스트리 벨기에(Bull. Soc. Chim. Belg.), 87, 229, 1978년에 기재된 방법에 준하여, 로손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄2,4-디술피드)의 존재 하에서, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도 에서 반응시킴으로써 화학식 (J-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (J-V)의 화합물 및 화학식 (J-VI)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신레트(Synlett), No.11, 1117-1118페이지, 1996년 등에 기재된 방법에 준하여, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하에서, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (J-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (J-VII)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신레트(Synlett), No.11, 1117-1118페이지, 1996년 등에 기재된 방법에 준하여, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀계 시약, 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 트리프로필포스파이트, 트리부틸포스파이트 등의 포스파이트계 시약, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하에서, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (I''')의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (J-V)의 화합물 및 화학식 (J-IX)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (J-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (J-X)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (J-XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (J-XI)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (J-XII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정9>
화학식 (J-XII)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (I''')의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 K)
<상기 화학식 I에 있어서, X1=O, N-R3 또는 S인 경우(X1'로 표기), X2=NH, m=2, q=0, p=0인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00049
<공정1>
화학식 (K-I)의 화합물, tBuOH를 이용하여, (제조법 A)<공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (K-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (K-II)의 화합물, 및 화학식 (K-III)의 화합물을 이용하여, (제조법 A)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (K-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (K-IV)의 화합물을 이용하여, (제조법 G)<공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (K-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (K-V)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (K-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (K-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (K-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (K-VII)의 화합물을 이용하여, 및 화학식 (K-VIII)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (K-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (K-X)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (I'''')의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (K-VII)의 화합물을 이용하여, 및 화학식 (J-IX)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (K-XII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정9>
화학식 (K-XII)의 화합물을 이용하여, (제조법 J)<공정5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (K-XIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정10>
화학식 (K-XIII)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정5>와 동일한 방법에 의해 화학식 (I'''')의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정11>
화학식 (K-XIV)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (K-XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
A-H(=Q-NH2)로 표시되는 아민 파트는 이하의 제조법에 의해서 얻어진다.
(제조법 L)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L1=O, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00050
<공정1>
화학식 (L-I)의 화합물, 및 화학식 (L-II)으로 표시되는 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 바이오오거닉 앤드 메디서널 케미스트리(Bioorganic & Medicinal Chemistry), 10(8), 2663-2669페이지, 2002년 등에 기재된 방법에 준하여, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨 등의 염기 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등 의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 4-메틸-2-펜타논, 2,6-디메틸헵타논 등의 극성 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (L-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (L-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 26 유기 합성 VIII 비대칭 합성·환원·당·표지 화합물, 159-266페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 팔라듐-탄소(Pd-C), 라니-니켈(Raney-Ni), 디클로로트리트리페닐포스핀루테늄 등의 촉매 존재 하에서, 수소 가스 분위기 하에서 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (L-IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 다른 방법으로서, 철(Fe), 주석(Sn)의 존재 하에서, 농염산 또는 아세트산 중, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (L-IV)의 화합물을 제조할 수도 있다. 또한, 염화니켈(NiCl2), 염화주석(SnCl2) 등의 루이스산 및 수소화붕소나트륨 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (L-IV)의 화합물을 제조할 수도 있다.
<공정3>
화학식 (L-I)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (L-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (L-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (L-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (L-II)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (L-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (L-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (L-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 M)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L1=NR10, NH, 또는 S, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00051
<공정1>
화학식 (M-I)의 화합물, 및 화학식 (M-II)로 표시되는 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 더 케미컬 소사이어티 퍼킨 트랜잭션 원(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I), (3), 681-689페이지, 1988년 등에 기재된 방법에 준하여, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨 등의 염기 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 등의 극성 용매 등의 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (M-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (M-III)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (M-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (M-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 32(1), 23-30, 1989년에 기재된 방법에 준하여, 나트륨술피드/황 존재 하에서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (M-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (M-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (M-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (M-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의 해 화학식 (M-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
특히 L1=NCOR10', W=CO인 경우
<공정6>
화학식 (M-VI)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (M-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (M-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (M-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 N)
<상기 식 A-H에서, L1=S(O)t=1 내지 2, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00052
<공정1>
화학식 (N-I)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (N-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (N-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 23 유기 합성 V 산화 반응, 276-280페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, m-클로로과벤조산, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 과산화수소수 등의 과산의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (N-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 O)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L2=O, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00053
<공정1>
화학식 (O-I)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 26 유기 합성 VIII 비대칭 합성·환원·당·표지 화합물, 234-245페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 보란-테트라히드로푸란(BH3·THF), 보란-디메틸술피드(BH3·Me2S) 등의 보란 시약 존재 하에서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (O-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (O-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 25(6), 735-742, 1982년에 기재된 방법에 준하여, 요소, 1,1-카르보닐비스-1H-이미다졸, 트리포스겐 등의 카르보닐화 시약 존재 하에서, 수소화나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 및, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드의 극성 용매 등 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (O-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (O-III)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (O-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (O-IV)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (O-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 P)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L2=NR10, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00054
<공정1>
화학식 (O-II)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (P-I)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (P-I)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 21 유기 합성 III 알데히드·케톤·퀴논, 1-148페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 활성 이산화망간(MnO2), 데스마틴 시약 등의 산화제 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (P-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (P-II)의 화합물, 및 화학식 (P-III)으로 표시되는 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 23(12), 1405-1410, 1980년에 기재된 방법에 준하여, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하고 이민체를 형성한 후, 수소화붕소나트륨 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (P-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (P-IV)의 화합물을 이용하여, (제조법 O)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (P-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (P-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (P-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 Q)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L2=NR10, W=SO2인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00055
<공정1>
화학식 (P-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 44(12), 1847-1852, 2001년에 기재된 방법에 준하여, 술파미드 등의 술포닐화제 존재 하에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기성 용매 등 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (Q-I)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (Q-I)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (Q-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 R)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L1-L2=-CH2CH(NR11R11)- 또는 -CH=C(NR11R11)-, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00056
<공정1>
화학식 (R-I)의 화합물을 이용하여, (반응식) <공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (R-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2> (R13=NHCOOR5의 경우)
화학식 (R-II)의 화합물, 및 화학식 (R-III)으로 표시되는 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론(Tetrahedron), 60(2), 383-387, 2004년에 기재된 방법에 준하여, 염화알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석, 과염소산리튬 등의 루이스산의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용 하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (R-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (R-IV)의 화합물을 이용하여, 우선, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999년 등의 서적에 기재된 방법에 준하여, 산 촉매를 이용하여 탈보호하고, 다음으로, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법을 행함으로써 화학식 (R-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (R-V)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 헤테로시클릭 커뮤니케이션(Heterocyclic Communications), 11(6), 485-490, 2005년에 기재된 방법에 준하여, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논의 존재 하에서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (R-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (R-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (R-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (R-VII)의 화합물을 이용하여, (제조법 R)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (R-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7> (R13=NO2의 경우)
화학식 (R-II)의 화합물을 이용하여, (제조법 R)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (R-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (R-IX)의 화합물을 이용한, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (R-X)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정9>
화학식 (R-X)의 화합물을 이용하여, (제조법 R)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (R-XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정10>
화학식 (R-X)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (R-XII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정11>
화학식 (R-XII)의 화합물을 이용하여, (제조법 R)<공정4>와 동일한 방법에 의해 화학식 (R-XIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
제조법 R에 대해서, 일군의 2,4-디니트로-신남산에스테르로부터의 공정7 내지 공정8(원래는, 기초 출원의 제조법 R의 공정 2와 공정3 또는 공정4)을 통하여 얻어지는 원래의 생성물, 예를 들면 기초 출원인 일본 특허 출원 제2007-014372호의 실시예 30은 이번에 α-부가 생성물이라고 재동정되어 확인되었다. 이 부가 위치는 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-환의 3위치에 상당한다. 이 관점에서 재동정된 실시예는 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 및 58이다.
공정7의 연구 과정에서는 마이클 반응이 진행한다고 생각되었기 때문에, 발명자 등은 부가 위치를 β 위치라고 잘못 동정하여, 이 위치는 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-환의 4위치에 상당한다. 그 후, 발명자는, 간혹 「2-니트로-신남산에틸에스테르는 통상의 β 부가 반응이 진행하지만, 그러나, 2,4-디니트로-신남산에틸에스테르로서는 α 부가 반응이 진행한다.」라고 보고하는 문헌*1을 인지하여, 원래의 생산물의 재동정에 취해졌다.
* 1: Canadian J. of Chemistry (2002), 80(2), 192-199 (Scheme4/Procedure E)
Figure 112009051381832-PCT00057
Figure 112009051381832-PCT00058
동정의 착오는 일군의 중간체에서 발생했기 때문에, 일군의 최종 생성물에 있어서도, 해당 위치의 동정에 영향을 받았다. 그 때문에, 상술한 일군의 중간체나 관련하는 최종물의 화학 구조나 화학 명칭에 있어서, 틀린 4위의 기재는 전부 옳은 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-환의 3위치로서 동정되야된다. 예를 들면 본 명세서에 있어서는 실시예 30에 관하여, 4-모르폴리닐기의 부가 위치는 4-(4-모르폴리닐)으로부터 3-(4-모르폴리닐)로서 재동정되어 있다. 실시예 30-3이나 (a27)과 같이, 동일한 재동정이 관련하는 중간체의 화학 구조나 부분 구조에 있어서도 이루어져 있다. 다른 실시예에 대해서도 동일한 재동정이 이루어져 있다.
상기한 설명과 같이, 본원의 우선권 기초 출원{일본 특허 출원 제2007-014372호}의 실시예로서는, 일군의 동정차가 있었다. 그리고, 본원에 있어서는, 이들 실시예는 그 후의 재동정 결과에 의거하여 기재되어 있다. 그러나, 분석 데이터가 실제로 일치하고 있는 것은 분명하기 때문에, 양 출원의 명세서에 기술된 상기 실시예의 생성물이나 중간체의 사이에는 실재하는 물질로서 실질적인 차이는 없다.
(제조법 S)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L1-L2=CH=CNR11R11, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00059
<공정1>
화학식 (O-I)의 화합물, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 벤질알코올 등의 알코올계 용매를 이용하여, (제조법 A)<공정1>과 동일한 방법에 의해 화학식 (S-I)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (S-I)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 유로피언 저널 오브 메디서널 케미스트리(European Journal of Medicinal Chemistry), 40(9), 897-907, 2005년에 기재된 방법에 준하여, 무수아세트산의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (S-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (S-I)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 유로피언 저널 오브 메디서널 케미스트리(European Journal of Medicinal Chemistry), 40(9), 897-907, 2005년에 기재된 방법에 준하여, 수소화나트륨, 부틸리튬, 피페라진, 모르폴린, 트리에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (S-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (S-III)의 화합물, 및 옥시 염화인을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 31(7), 1347-1351, 1988년에 기재된 방법에 준하여, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (S-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (S-IV)의 화합물, 및 화학식 (S-V)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 저널 오브 메디서널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 31(7), 1347-1351, 1988년에 기재된 방법에 준하여, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (S-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (S-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (S-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (S-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (S-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (S-VIII)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (S-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 T)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L1-L2=CH2CH2, R8=NR11R11, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00060
<공정1>
화학식 (T-I)의 화합물, 및 화학식 (T-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면(실험 화학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올·아민, 280-372페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨 등의 염기 존재 하에서, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 실온 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (T-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (T-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면(실험 화 학 강좌 제4판 20 유기 합성 II 알코올·아민, 394-405페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 질산, 질산/황산, 질산/무수아세트산, 질산칼륨/황산, 질산나트륨/황산, 질산칼륨/무수아세트산, 질산/트리플루오로메탄술폰산 등의 니트로화제와 0도 내지 실온에서 반응을 행하여 화학식 (T-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (T-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤드론(Tetrahedron), 61(52), 12300-12338, 2005년에 기재된 방법에 준하여, 질산나트륨/황산/아세트산으로써 디아조체를 형성한 후, 요오드화칼륨과 0도 내지 실온에서 반응을 행하여 화학식 (T-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (T-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 D)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (T-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (T-VI)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (T-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정6>
화학식 (T-VII)의 화합물과, 48％ HBr/AcOH, 염화알루미늄 등의 산 촉매를 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999 년 등의 서적에 기재된 방법에 의해 탈보호하여 화학식 (T-VIII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정7>
화학식 (T-VIII)의 화합물, 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산클로라이드 등을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신세시스(Synthesis), (4), 547-550, 2005년에 기재된 방법에 준하여, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (T-IX)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정8>
화학식 (T-IX)의 화합물, 및 화학식 (T-X)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신레트(Synlett), (12), 1400-1402, 1997년에 기재된 방법에 준하여, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (T-XI)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 U)
<상기 식 A-H에서, j=1, k=0, L1-L2=CH2, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00061
<공정1>
화학식 (U-I)의 화합물을 이용하여, (제조법 E)<공정3>과 동일한 방법에 의해 화학식 (U-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (U-II)의 화합물 및, 화학식 (U-III)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신세시스(Synthesis), (7), 534-537, 1981년에 기재된 방법에 준하여, 염화주석(SnCl2)의 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (U-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (U-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 테트라헤 드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 28(21), 2399-2402, 1987년에 기재된 방법에 준하여, 라니-니켈(Raney-Ni)의 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하고, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (U-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (U-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (U-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 V)
<상기 식 A-H에서, j=1, k=0, L1=L2≠O, NR, S(O)t=0 내지 2를 제외하고, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00062
<공정1>
화학식 (V-I)의 화합물을 이용하여, (제조법 T)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (V-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (V-II)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (V-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 W)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, L1=L2=CHr=1 내지 2, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00063
<공정1>
화학식 (W-I)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (W-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (W-II)의 화합물을 이용하여, (제조법 T)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (W-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (W-III)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (W-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 X)
<상기 식 A-H에서, k=0, L1 또는 L2=CH2, W=CO인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00064
<공정1>
화학식 (X-I)의 화합물, 및 화학식 (X-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 국제 공개 제05/044802호 공보에 기재된 방법에 준하여, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (X-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (X-III)의 화합물, 및 화학식 (X-IV)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 신세틱 커뮤니케이션(Synth Commun), 7, 409, 1977년에 기재 된 방법에 준하여, 트리플루오로아세트산, 삼불화 붕소디에틸에테르 착체, 삼염화란탄, p-톨루엔술폰산 등의 산 촉매 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (X-V)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (X-V)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (X-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정4>
화학식 (X-VI)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 (실험 화학 강좌 제4판 26 유기 합성 VIII 비대칭 합성·환원·당·표지 화합물, 159-266페이지, 1992년, 마루젠) 등에 기재된 방법에 준하여, 수소화리튬알루미늄(LiAlH4), 보란-테트라히드로푸란(BH3·THF), 보란-디메틸술피드(BH3·Me2S), 수소화나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 등의 환원제 존재 하에서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (X-VII)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정5>
화학식 (X-VII)의 화합물을 이용하여, (제조법 G)<공정6>과 동일한 방법에 의해 화학식 (X-VI)의 화합물을 제조할 수 있다.
(제조법 Y)
<상기 식 A-H에서, j=0, k=0, W=SO2인 경우>
Figure 112009051381832-PCT00065
<공정1>
화학식 (Y-I)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 바이오오거닉 앤드 메디서널 케미스트리(Bioorganic & Medicinal Chemistry), 10(11), 3529-3544페이지, 2002년 등에 기재된 방법에 준하여, 티오황산나트륨, 아황산나트륨 등의 시약 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (Y-II)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정2>
화학식 (Y-II)의 화합물을 이용하여, 문헌 공지된 방법, 예를 들면 바이오오거닉 앤드 메디서널 케미스트리(Bioorganic & Medicinal Chemistry),10(11), 3529-3544페이지, 2002년 등에 기재된 방법에 준하여, 오염화인, 염화티오닐, 염소 등의 크로르화제 존재 하에서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 등의 극성 용매 등 반응에 관여하지 않은 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여, 0℃ 내지 용매가 환류하는 온도에서 반응을 행하여 화학식 (Y-III)의 화합물을 제조할 수 있다.
<공정3>
화학식 (Y-III)의 화합물을 이용하여, (제조법 L)<공정2>와 동일한 방법에 의해 화학식 (Y-IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기한 각 제조법에 의해 합성한 각 화합물에 치환기로서 수산기, 아미노기, 카르복실기 등의 반응성기가 있는 경우에는, 각 제조 공정에서 이들 기를 적절하게 보호하고, 적당한 단계에서 해당 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 이러한 보호기의 도입·제거의 방법은 보호되는 기 또는 보호기의 타입에 의해 적절하게 행해지는데, 예를 들면 그린(Greene) 등의 프로텍티브 그룹스 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis), (미국), 제3판, 1999년 등의 서적에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
[본 발명 화합물을 함유하는 병용제]
본 발명 화합물은 다른 약물과 병용하는 것도 가능하다.
예를 들면, 진통약으로서는, 아세토아미노펜, 아스피린이나 모르핀을 대표로 하는 오피오이드 작동약, 또는 가바펜틴 외에, 프레가발린, 둘록섹틴, 또는 아미트리프틸린 등의 항우울약; 카르바마제핀, 페니토인 등의 항간질약; 멕실레틴 등의 항부정맥약 등의 신경인성 동통에 전용하여, 처방되어 있는 것이나 디클로페나크, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센을 대표로 하는 NSAIDs, 셀레브렉스를 대표로 하는 COX-2 저해약 등의 항염증약, NR2B 길항제, 브래디키닌안타고니스트, 항편두통제를 들 수 있다. 바람직하게는 모르핀, 가바펜틴또는 프레가발린, 디클로페나크, 셀레브렉스이다.
다른 약물과 병용하여 이용할 뿐만 아니라, 다른 치료법과 합쳐서 치료를 행하는 것도 가능하다. 구체적으로는 침 치료, 레이저 치료, 신경 블록 등을 들 수 있다.
동통 이외의 TRPV1가 관여하는 질환에는, 각각의 영역에서 사용되고 있는 약물과의 병용이 가능하다. 예를 들면 만성류마티스성 관절염 등에서는 일반적으로 사용되고 있는 NSAIDs, DMARDs나 항TNFα 항체, 가용성 TNFα 수용체, 스테로이드, 면역 억제제 등으로의 병용이 가능하다. 또한, COPD나 알레르기 질환에서는 β2 수용체 작용약이나 스테로이드 등이 일반적인 치료약과의 병용이 가능하다. 또한 추가로 과활동성 방광이나 요실금에서는, 항콜린약과의 병용이 가능하다.
상기 질환에 대하여 기존약과 병용함으로써 기존약의 투약량을 낮추는 것이 가능하고, 기존약의 부작용을 경감하는 것이 가능해진다. 물론, 해당 약물을 이용한 병용 방법은 상기 질환에 한정되는 것이 아니고, 또한 병용되는 약물은 상기에 예시한 화합물에 한정되지 않는다.
본 발명 화합물과 병용되는 약물을 조합하여 사용하는 경우에는, 별개의 제제이거나, 합제일 수도 있다. 또한, 별개의 제제에 있어서는, 양자를 동시에 복용 하는 것도, 시간을 두고 투여하는 것도 가능하다.
[본 발명의 예방·치료제의 제제화]
본 발명의 의약은 의약 조성물의 형태로 투여된다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화학식 I, 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (I'), 화학식 (I''), 화학식 (I'''), 또는 화학식 (I'''')로 표시되는 화합물의 적어도 하나 이상을 포함하고 있으면 되고, 의약상 허용되는 첨가제와 조합하여 만들어진다. 보다 상세하게는, 부형제(예; 젖당, 백당, 맨니트, 결정 셀룰로오스, 규산, 옥수수 전분, 감자 전분), 결합제(예; 셀룰로오스류(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)), 결정 셀룰로오스, 당류(젖당, 맨니트, 백당, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨), 전분류(옥수수 전분, 감자 전분), α화 전분, 덱스트린, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 매크로골, 폴리비닐알코올(PVA)), 활택제(예; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르복시메틸셀룰로오스), 붕괴제(예; 전분류(옥수수 전분, 감자 전분), 카르복시메틸 스타치 나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈), 피막제(예; 셀룰로오스류(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 메타크릴산 공중합체 LD), 가소제(예; 시트르산트리에틸, 매크로골), 은폐제(예; 산화티탄), 착색제, 향기제, 방부제(예; 염화벤즈알코늄, 파라옥시벤조산에스테르), 등장화제(예; 글리세린, 염화나트륨, 염화칼슘, 만니톨, 포도당), pH 조절제(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 염산, 황산, 인산 완충액 등의 완충액), 안정화제(예; 당, 당알코올, 크산탄 검), 분산제, 산화 방지제(예; 아스코르브산, 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필, dl-α-토코페롤), 완충제, 보존제(예; 파라벤, 벤질알코올, 염화벤즈알코늄), 방향제(예; 바닐린, l-멘톨, 로즈유), 용해 보조제(예; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트80, 폴리에틸렌글리콜, 인지질 콜레스테롤, 트리에탄올아민), 흡수 촉진제(예; 글리콜산나트륨, 에데트산나트륨, 카프르산나트륨, 아실카르니틴류, 리모넨), 겔화제, 현탁화제, 또는 유화제, 일반적으로 이용되는 적당한 첨가제 또는 용매의 류를, 본 발명의 화합물과 적절하게 조합하여 다양한 제형으로 할 수 있다.
다양한 제형이란 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 에어졸제, 흡입제, 연고제, 첩부제, 좌제, 주사제, 트로키제, 액제, 주정제, 현탁제, 엑기스제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 또한, 경구, 피하 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 경피 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 신경 주위 투여, 경막외 투여, 경막하강내 투여, 뇌실내 투여, 직장내 투여, 흡입 등에 의해 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 통상 성인 1일당 0.005 mg 내지 3.0 g, 바람직하게는 0.05 mg 내지 2.5 g, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 1.5 g인데, 증상 또는 투여 경로에 따라서 적절하게 증감할 수 있다.
전량을 1회 또는 2 내지 6회로 분할하여 경구 또는 비경구 투여하는 것이나, 점적 정맥 주사 등, 연속 투여하는 것도 가능하다.
[약리 실험예]
이하에 실험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 전혀 한정되지 않는다.
[인간 및 래트 TRPV1 형질 전환 CHO 세포주에 있어서의 캡사이신 유발성 Ca 유입의 측정]
(1) 인간 및 래트 TRPV1 형질 전환 CHO 세포주의 수립
인간 및 래트 바닐로이드 수용체1(hTRPV1, rTRPV1) cDNA를 인간 뇌 및 래트 후근 신경절로부터 클로닝하였다. 클로닝한 TRPV1 cDNA를 pCAGGS 벡터에 조립하고, 이것을 CHO-K1 세포주에 유전자 도입하여 형질 전환을 행하였다. 한계 희석에 의해 얻어진 클론을 캡사이신으로 자극하고, Ca 농도 증가를 지표로 하여 고응답의 클론을 선택하였다. 선택된 클론을 실험에 사용하였다.
(2) FDSS-6000을 이용한 Ca 유입의 측정
인간 또는 래트 TRPV1 형질 전환 CHO 세포를 96웰 플레이트(흑벽, 투명 바닥 /Greiner사 제조)에 1웰당 4만세포의 밀도로 파종하였다. 하룻밤, 37℃, 5％ CO2 조건 하에서 배양한 후, 2.5 mmol/L 프로베네시드를 첨가한 FLIPR 칼슘 3 어세이 키트(assay kit)(Molecular Devices사 제조)의 로딩 솔루션(loading solution)을 각 웰에 배지와 동량 첨가하고, 세포를 37℃에서 60분간, 배양하였다. 캡사이신(1 nmol/L - 1 μmol/L) 자극후 3분간, FDSS-6000(λex: 480 nm, λem: 540 nm, 하마마쯔 포토닉스)을 이용하여 세포 내 Ca 농도의 변화를 측정하였다. 본 발명의 화합물 처치군 및 매체군의 각각에서 세포 내 Ca 농도 증가율의 적분치를 산출하고, 캡사이신의 농도 반응 곡선을 작성하였다. 매체군 처치 시의 캡사이신의 농도 반 응 곡선(EC50치)를 우측에 2배 이동시키는 본 발명의 화합물의 농도(A2치)를 산출하고, 이 값을 지표로 하여 시험 화합물의 저해 효과를 비교하였다.
A2치가 100 nmol/L 미만의 본 발명의 화합물을 A로서, 또한 A2치가 100 nmol/L 이상인 화합물을 B로서 표 1에 나타내었다. 본 발명의 화합물은 상기한 방법에 의해 A2치를 측정하면 1 μmol/L 이하의 강도를 나타낸다.
(3) CFA 유발 래트 염증성 동통 모델에 대한 화합물의 효과
CFA 유발 래트 염증성 동통 모델은 일반적인 방법, 예를 들면 Pomonis JD 등의 방법으로 제조한다(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 306권: 387-393). 구체적으로는, 래트의 발바닥에 생리식염수로 50％로 희석한 CFA 150μL를 투여하여 염증을 야기한다.
본 발명의 화합물을 CFA 투여 1일 후, 또는 1주간 후에 래트에 경구 투여함으로써 동통 임계치의 저하가 억제되어, 즉 염증성 동통 치료약으로서의 유효성이 증명된다.
(4) 신경인성 동통 모델 래트에 대한 화합물의 효과
본 발명의 화합물을 Chung 모델 래트, Seltzer 모델 래트, STZ 유발 당뇨병성 동통 모델 래트 중 어느 하나에 경구 투여함으로써, 동통 임계치의 저하가 억제되어, 즉 신경인성 동통 치료약으로서의 유효성이 증명된다.
(5) 안전성 시험
본 발명의 화합물을 30 mg/Kg의 용량으로 래트에 단회에 경구 투여하여, 사 망예는 보이지 않고, 눈에 띈 행동 이상도 관찰되지 않는 것에 의해, 본 발명 화합물의 안전성이 나타내어진다.
(6) 패치클램프법에 의한 hERG 저해 시험
hERG(human ether-a-go-go related gene) 채널에 대한 작용을 전자동 패치클램프 시스템(PatchXpress 7000A; 분자 디바이스)를 이용하여 측정한다. 세포의 hERG IKr 전류를 확인하기 위해서, 막전위를 -80 mV에 유지하고 정기적으로 탈분극 펄스를 가한다. 발생한 전류가 안정된 후, 관류액에 피검 물질을 첨가한다. 피검 물질의 hERG 채널에 대한 작용은 -50 mV, 0.2초간 및 20 mV, 5초간의 탈분극 펄스로 이어지고 -50 mV, 5초간의 재분극 펄스에 의해서 유도되는 테일 전류의 변화에 의해서 확인한다. 자극은 12초에 1회의 빈도로 행하였다. 측정은 실온에서 행한다. hERG 채널 저해율은 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 적용 5분 후의 테일 전류의 감소율(억제율)로서 산출한다.
이 억제율을 산출함으로써, 약물에 의한 QT 연장과 그것에 이어지는 치사적인 부작용(심실 빈맥이나 돌연사 등)을 유발할 가능성이 나타난다.
(7) 파마코키네틱스
예를 들면, 5 내지 6주령의 웅성 SD 래트를 이용하여, 본 발명의 화합물을 경구 단회 투여한 후의 혈장중 농도 추이를 검토함으로써, 바이오어베일러빌러티는 양호하고, 투여량에 거의 비례하여, 최고 혈장중 농도(Cmax) 및 AUC는 모두 증가하여 선형성을 유지하는 특성을 갖고 있는 것이 증명된다. 또한, 인간 약물 대사 효 소에 대한 저해 작용을 측정함으로써, 그것에 대한 영향이 증명된다. 또한, 인간, 원숭이, 개 및 래트의 간 마이크로솜을 이용하여, 대사를 받기 어려운지 여부가 증명되어, 간 대사에 의한 첫회 통과 효과를 받기 어려운지 여부가 증명된다.
(8) 직장온에 대한 영향
시험 화합물을 3 mg/Kg, 10 mg/Kg, 30 mg/Kg의 용량으로 래트에 단회 투여하여, 30분 후, 60분 후, 120분 후에 있어서의 직장 온도를 측정하고, 그 사이의 직장온을 관찰하고, 그 결과를 표 1A에 나타내었다.
또한, 해당 직장온에 대한 영향은 래트 이외에 적절하게 여러가지 동물을 이용하여 관찰하는 것이 가능하다. 예를 들면, 설치목(예를 들면, 햄스터, 마우스, 몰모트 등), 식충목(예를 들면, 사향쥐 등), 중치목(예를 들면, 토끼 등), 식육목(예를 들면, 개, 페렛, 밍크, 고양이 등), 기제목(예를 들면, 말 등), 우제목(예를 들면, 돼지, 소, 염소, 양 등), 영장목(예를 들면, 여러가지 원숭이, 침팬지 등)을 들 수 있다. 또한, 인간에서의 체온에 대한 영향을 관찰하는 것도 가능하다.
화합물 A: 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1-피페라딘카르복사미드
화합물 B: (E)-3-(4-t-부틸페닐)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아크릴아미드
화합물 C: N-(4-「6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-벤조티아졸-2-일」아세트아미드 (*)
(*): 뉴로사이언스(NEUROSCIENCE) 2007
프로그램#/포스터# : 400.9/OO22
제목: 캡사이신 수용체 TRPV1: 그것은 체온의 조절자인가 고통 변환기인가?
장소: 샌디에이고 컨벤션 센터: B-H 홀
프리젠테이션 시작/종료 시간 : 2007년 11월 5일(월) 8:00 AM - 9:00 AM
저자 : N. R. GAVVA
화합물 D : WO2007/010383호 공보에 기재된 실시예 68의 화합물/(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112009051381832-PCT00066
각 측정 시점에 시험 화합물 투여군과 매체 투여군의 평균치의 차를 계산하고, 차의 절대치의 최대치로부터 래트 직장온 변화를 이하와 같이 3단계로 분류하였다.
-: 최대치가 섭씨 0.5도 미만
+: 최대치가 섭씨 0.5도 이상 1도 미만
++: 최대치가 섭씨 1도 이상
이상의 결과로부터 본 발명의 화합물은 TRPV1 수용체에 길항 작용을 갖는 것이 나타내어졌다. 또한, 생체 내의 염증성 동통 모델, 신경인성 동통 모델에서의 진통 효과를 나타내고, 안전성 시험에 있어서 아무런 이상이 보이지 않고, 본 발명의 낮은 독성이 나타내어진다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 대사 안정성이 높고, 약물 동태도 양호하다. 또한, 용해성이 우수하고, 약효 발현의 용량으로 체온 상승을 초래하지 않는다(특히, 체온 변화가 적다).
따라서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 수용체 조절제, 특히 TRPV1 수용체 길항제로서, 동통의 예방 또는 치료제, 특히 염증성 동통 또는 신경인성 동통의 예방 또는 치료제로서 기대된다.
본 발명 화합물은 이들 각종 질환에 대하여 유망한 예방, 또는 치료 효과를 나타내는 것이 기대된다. 구체적으로는, 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스 후 신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상 후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절 등에 의한 통증, 수술 후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 등의 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선이나 습진 등의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 클론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장해, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증, 소양증, 당뇨병의 치료를 위해 사용할 수 있다. 신경인성 동통, 염증성 동통, 요실금에 대하여 유망한 치료 효과를 기대할 수 있다.
[제제예]
이하에 본 발명의 의약 조성물의 예를 든다.
제제예 1 정제
실시예 1의 화합물 100 g
젖당 137 g
결정 셀룰로오스 30 g
히드록시프로필셀룰로오스 15 g
카르복시메틸 스타치 나트륨 15 g
스테아르산마그네슘 3 g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 타정하여 중량 150 mg의 정제로 한다.
제제예 2 필름 코팅
히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 g
매크로골6000 1 g
산화티탄 2 g
상기 성분을 칭량한 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골6000을 물에 용해하고, 산화티탄을 분산시킨다. 이 액을, 제제예 1의 정제 300 g에 필름 코팅하여 필름 코팅 자물쇠를 얻는다.
제제예 3 캡슐제
실시예 7의 화합물 50 g
젖당 435 g
스테아르산마그네슘　 15 g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 혼합물을 캡슐 봉입기로 적당한 하드캡슐에 중량 300 mg씩 충전하여, 캡슐제로 한다.
제제예 4 캡슐제
실시예 16의 화합물　 100 g
젖당　 63 g
옥수수 전분 25 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g
탈크　 2 g
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 16의 화합물, 젖당, 옥수수 전분을 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 첨가하고, 습식 조립법에 의해 과립을 제조한다. 이 과립에 탈크를 균일하게 혼합하고, 적당한 하드캡슐에 중량 200 mg씩 충전하여, 캡슐제로 한다.
제제예 5 산제
실시예 25의 화합물 200 g
젖당　 790 g
스테아르산마그네슘　 10 g
상기 성분을 각각 칭량한 후, 균일하게 혼합하여, 20％ 산제로 한다.
제제예 6 과립제, 세립제
실시예 38의 화합물 100 g
젖당　 200 g
결정 셀룰로오스 100 g
부분 α화 전분 50 g
히드록시프로필셀룰로오스　 50 g
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 38의 화합물, 젖당, 결정 셀룰로오스, 부분 α화 전분을 첨가하여 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)의 수용액을 첨가하고, 습식 조립법에 의해 과립 또는 세립을 제조한다. 이 과립 또는 세립을 건조하여 과립제 또는 세립제로 한다.
제제예 7 크림제
실시예 43의 화합물 0.5 g
아세트산 dl-α-토코페롤　 0.1 g
글리시르레틴산스테아릴　 0.05 g
스테아르산 3 g
고급 알코올 1 g
스쿠알란 10 g
미리스트산옥틸도데실　 3 g
트리메틸글리신 7 g
방부제　 적량
검화제　 적량
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 43의 화합물을 혼화하여 용해한다. 정제수를 적량 첨가하여 50 g으로 하여, 크림제제로 한다.
제제예 8 좌제
실시예 50의 화합물 100 g
폴리에틸렌글리콜1500　 180 g
폴리에틸렌글리콜4000　 720 g
실시예 50의 화합물을 유발로 충분히 연마하여 미세한 분말로 한 후, 용융법에 의해서 1 g씩의 좌제로 한다.
다음으로, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해서 실시예를 들지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는, 제올 JNM-LA300(JEOL JNM-LA300) FT-NMR(니혼 덴시(주) 제조) 또는 제올 JNM-EX270(JEOL JNM-EX270) FT-NMR(니혼 덴시(주) 제조)를 이용하였다. LC Mass는 Waters FractionLynx MS 시스템(Waters 제조)를 이용하고, 칼럼에는 Waters 제조, SunFire 칼럼(4.6 mm×5 cm, 5 μm)을, 이동상에는 아세토니트릴, 0.05％ 아세트산 수용액을 이용하고, 아세토니트릴:0.05％ 아세트산 수용액=1:9(0분) 내지 9:1(5분) 내지 9:1(7분)의 그래디언트 조건을 이용하여 분석하였다.
(실시예 1)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-요오드-5-트리플루오로메틸페놀의 합성
수소화나트륨(7.1 g)의 톨루엔(300.0 mL)의 현탁액에, 빙냉 하에서 3-트리플루오로메틸페놀(16.6 g)의 톨루엔(200.0 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 요오드(26.0 g)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 3규정 염산을 가하여 pH=2로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 조화합물(30.8 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 3-(5-메톡시카르보닐-4-펜텐)옥시-4-요오드-1-트리플루오로메틸벤젠 의 합성
실시예 1<공정1>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 용액에 탄산칼륨(52.8 mg), 6-브로모-2-헥세노익 액시드 메틸에스테르(57.5 mg), 18-크라운에테르-6(촉매량)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 조화합물(66.0 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정3>(E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산메틸의 합성
실시예 1<공정2>에서 얻어진 화합물(65.0 mg)의 테트라히드로푸란(1.0 mL) 용액에 아세트산팔라듐(3.7 mg), 트리페닐포스핀(8.6 mg), 탄산은(45.0 mg)을 첨가하고, 질소 기류 하에서 8시간 가열 환류를 하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(47.0 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정4>(E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1<공정3>에서 얻어진 화합물(160.0 mg)의 테트라히드로푸란(5.0 mL) 용액에 물(1.0 mL), 수산화리튬(33.5 mg)을 첨가하고, 6시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 반응액을 1규정 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 고화하여 표기 화합물(120.0 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정5>2,2-디메틸-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
2-아미노-4-니트로페놀(1.0 g)의 클로로포름(40.0 mL)의 용액에 빙냉 하에서 탄산나트륨(2.75 g), 2-브로모이소부티릴브로마이드(2.24 g)의 클로로포름(10.0 mL) 용액을 첨가하였다. 동일 온도 내지 실온에서 철야 교반하고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(50.0 mL)에 용해하고, 탄산나트륨(1.03 g)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여 표기 화합물(0.98 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정6> 6-아미노-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
실시예 1<공정5>에서 얻어진 화합물(500.0 mg)의 테트라히드로푸란:메탄올=1:1(50 mL) 용액에 10％ Pd-C(100.0 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 철야 교반하였다. 10％ Pd-C을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 n-헥산, 디에틸에테르를 첨가하고 고화하여 표기 화합물(380.0 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정7>
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정4>에서 얻어진 화합물(110.0 mg)의 염화메틸렌(5.0 mL) 용액에 옥살릴클로라이드(0.07 mL), N,N-디메틸포름아미드(1적)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 염화메틸렌(2.0 mL)에 용해하여, 실시예 1<공정6>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)의 염화메틸렌(5.0 mL), 피리딘(0.1 mL) 용액에 빙냉하 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 1규정 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여 표기 화합물(100.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 2)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-메틸-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
실시예 1<공정5>와 동일한 방법으로, 2-아미노-4-니트로페놀(20.0 g)과 디에틸=2-브로모-2-메틸말로네이트(6.2 mL)로부터 표기 화합물(28.0 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정2> 6-아미노-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 2<공정1>에서 얻어진 화합 물(500.0 mg)로부터 표기 화합물(420.0 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 2<공정2>에서 얻어진 화합물(140.0 mg)로부터 표기 화합물(140.8 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 3)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-(2-히드록시에틸)-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
실시예 1<공정5>와 동일한 방법으로, 2-아미노-4-니트로페놀(20.0 g)과 α-브로모-γ-부티로락톤(23.6 g)으로부터 표기 화합물(18.0 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정2> 6-아미노-2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 3<공정1>에서 얻어진 화합물(3.0 g)로부터 표기 화합물(2.5 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 3<공정2>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(13.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 4)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드의 합성
<공정1>(2,4-디니트로페닐)티오아세트산에틸에스테르의 합성
2,4-디니트로플루오로벤젠(5.5 mL)의 테트라히드로푸란 용액에 머캅토아세트산에틸에스테르(5.0 g), 트리에틸아민(5.3 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여 표기 화합물(5.0 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 6-아미노-4-2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온의 합성
철분(13.0 g)의 물(20.0 mL)/아세트산(1.0 mL) 현탁액에, 실시예 4<공정1>에서 얻어진 화합물(5.0 g)의 아세트산에틸(20.0 mL)/아세트산(20.0 mL) 용액을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 방냉 후, 철분을 여과하여, 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 고화하여 표기 화합물(2.1 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리 덴)-N-(2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 4<공정2>에서 얻어진 화합물(300.0 mg)로부터 표기 화합물(440.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 5)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-옥소-2H-벤조[1,4]티아진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 4<공정3>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 염화메틸렌(5.0 mL) 용액에 m-클로로과벤조산(39.7 mg)을 첨가하고, 실온에서 원료가 소실한 단계에서, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 고화하여 표기 화합물(42.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 6)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(술파존-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 4<공정3>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 염화메틸렌(5.0 mL) 용액에 m-클로로과벤조산(127.1 mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 고화하여 표기 화합물(42.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 7)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1>2,4-디니트로아닐리노아세트산에틸에스테르의 합성
2,4-디니트로클로로벤젠(5.0 g)의 함수에탄올(100.0 mL) 용액에 탄산수소나트륨(4.15 g), 글리신에틸에스테르염산염(3.79 g)을 첨가하고, 4.5시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 85:15)로 정제하여 표기 화합물(3.2 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논염산염의 합성
실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 7<공정1>에서 얻어진 화합물(300.0 mg)로부터 표기 화합물(260.0 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 7<공정2>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(25.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 8)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
황산(0.18 g)/물(0.5 mL) 용액에 빙냉 하에서 포르말린(11.4 mg)을 첨가하였다. 실시예 7<공정3>에서 얻어진 화합물(30.0 mg)과 수소화붕소나트륨(13.6 mg)의 테트라히드로푸란 용액을 동일 온도에서 적하하고, 또한 동일 온도에서 5분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 고화하여 표기 화합물(21.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 9)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1>2,4-디니트로아닐리노-(2-히드록시메틸)아세트산메틸에스테르의 합성
실시예 7<공정1>에 준하는 방법으로, 2,4-디니트로플루오로벤젠(1.0 g)과, (DL)-세린메틸에스테르염산염(0.84 g)으로부터 표기 화합물(1.0 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시메틸-2(1H)-퀴녹살리논염산염의 합성
실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 9<공정1>에서 얻어진 화합물(200.0 mg)로부터 표기 화합물(100.0 mg)을 흑색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 9<공정2>에서 얻어진 화합물(110.0 mg)로부터 표기 화합물(5.0 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(실시예 10)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> N-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸-알라닌메틸에스테르의 합성
실시예 7<공정1>에 준하는 방법으로, 2,4-디니트로플루오로벤젠(1.0 g)과, 2-메틸-알라닌메틸에스테르염산염(0.83 g)으로부터 표기 화합물(1.37 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 10<공정1>에서 얻어진 화합물(500.0 mg)로부터 표기 화합물(470.0 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 10<공정2>에서 얻어진 화합물(340.0 mg)로부터 표기 화합물(120.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 11)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N- (3,3-디메틸-4-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 8과 동일한 방법으로, 실시예 10<공정3>에서 얻어진 화합물(32.0 mg)로부터 표기 화합물(10.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 12)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-니트로-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성
2-아미노-4-니트로벤질알코올의 테트라히드로푸란(50.0 mL) 용액에 빙냉 하에서 수소화나트륨(0.9 g), 카르보닐디이미다졸(1.8 g)을 첨가하고, 6시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여 표기 화합물(1.2 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정2>
7-아미노-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 12<공정1>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)로부터 표기 화합물(39.3 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 12<공정2>에서 얻어진 화합물(28.0 mg)로부터 표기 화합물(20.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 13)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-아미노-4-니트로벤질아민의 합성
2-아미노-4-니트로벤즈아미드(100.0 mg)의 테트라히드로푸란(6.0 mL) 용액에 보란·테트라히드로푸란(1 M, 테트라히드로푸란 용액)(2.2 mL)을 첨가하고, 2시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 메탄올, 10％ 염화수소/메탄올 용액으로써 중화한 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 조화합물(92.1 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
<공정2> 7-니트로-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 13<공정1>에서 얻어진 화합물(80.0 mg)로부터 표기 화합물(75.4 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> 7-아미노-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 13<공정2>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(44.8 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리 덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 13<공정3>에서 얻어진 화합물(40.0 mg)로부터 표기 화합물(56.2 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 14)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-아미노-4-니트로벤즈알데히드의 합성
2-아미노-4-니트로벤질알코올(500.0 mg)의 염화메틸렌 용액(30.0 mL)에 이산화망간(1.0 g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이산화망간을 셀라이트 여과한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 조화합물(456.0 mg)을 등적색 고체로서 얻었다.
<공정2> 2-아미노-4-니트로-N-메틸벤질아민의 합성
실시예 14<공정1>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 메탄올(1.0 mL) 용액에 메틸아민(10 M, 메탄올 용액)(0.6 mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이어서, 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨(22.7 mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(123.0 mg)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정3> 3-메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 14<공정2>에서 얻어진 화합물(110.0 mg)로부터 표기 화합물(40.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정4> 7-아미노-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 14<공정3>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(34.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정5>
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 14<공정4>에서 얻어진 화합물(30.0 mg)로부터 표기 화합물(52.5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 15)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-아미노-4-니트로-N-(2-히드록시에틸)벤질아민의 합성
실시예 14<공정2>와 동일한 방법으로, 2-히드록시에틸아민(72.1 μL)으로부터 표기 화합물(112.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 2-아미노-4-니트로-N-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)벤질아민의 합성
실시예 15<공정1>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(110.0 mg), 이미다졸(96.7 mg), 4-디 메틸아미노피리딘(5.8 mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제하여 표기 화합물(145.0 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
<공정3> 3-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 15<공정2>에서 얻어진 화합물(500.0 mg)로부터 표기 화합물(252.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정4> 7-아미노-3-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 15<공정3>에서 얻어진 화합물(190.0 mg)로부터 표기 화합물(191.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 15<공정4>에서 얻어진 화합물(180.0 mg)로부터 표기 화합물(174.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정6>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 15<공정5>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)로부터 산 촉매를 이용하여 탈보호를 행함으로써 표기 화합물(50.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 16)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-아미노-4-니트로-N-(2-메톡시에틸)벤질아민의 합성
실시예 14<공정2>와 동일한 방법으로, 2-메톡시에틸아민(0.31 mL)으로부터 표기 화합물(391.0 mg)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 3-(2-메톡시에틸)-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 16<공정1>에서 얻어진 화합물(200.0 mg)로부터 표기 화합물(105.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> 7-아미노-3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 16<공정2>에서 얻어진 화합물(86.0 mg)로부터 표기 화합물(63.0 mg)을 담록색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 16<공정3>에서 얻어진 화합물(56.0 mg)로부터 표기 화합물(66.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 17)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3,-벤조티아디아진-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-니트로-3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3,-벤조티아디아진의 합성
실시예 13<공정1>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 피리딘(6.0 mL) 용액에 술파미드(170.0 mg)를 첨가하고, 6시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(120.0 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3,-벤조티아디아진의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 17<공정1>에서 얻어진 화합물(75.0 mg)로부터 표기 화합물(57.4 mg)을 흑색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3,-벤조티아디아진-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 17<공정2>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(61.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 18)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 5-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(60.0 mg)으로부터 표기 화합물(53.8 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 19)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 5-아미노-1-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 1-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(40.0 mg)으로부터 표기 조화합물(24.0 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 19<공정1>에서 얻어진 조화합물(24.0 mg)로부터 표기 화합물(27.0 mg)을 백색 비정질로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 15<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 19<공정2>에서 얻어진 조화합물(27.0 mg)로부터 표기 화합물(10.0 mg)을 백색 비정질로서 얻었다.
(실시예 20)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드의 합성
<공정1>2,6-디니트로페녹시아세트산에틸에스테르의 합성
실시예 7<공정1>에 준하는 방법으로, 2,6-디니트로클로로벤젠(2.0 g)과 글리콜산에틸에스테르(1.12 mL)로부터 표기 화합물(150.0 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
<공정2> 8-아미노-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 20<공정1>에서 얻어진 화합물(150.0 mg)로부터 표기 화합물(43.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 20<공정2>에서 얻어진 화합물(43.0 mg)로부터 표기 화합물(50.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 21)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> N-(2,6-디니트로페닐)-글리신에틸에스테르의 합성
실시예 7<공정1>에 준하는 방법으로, 2,6-디니트로클로로벤젠(200.0 mg)과 글리신에틸에스테르염산염(150.0 mg)으로부터 표기 화합물(180.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 5-아미노-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논염산염의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 21<공정1>에서 얻어진 화합물(180.0 mg)로부터 표기 화합물(120.0 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 21<공정2>에서 얻어진 화합물(120.0 mg)로부터 표기 화합물(89.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 22)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-4-메틸-2(1H)-퀴녹살리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 8과 동일한 방법으로, 실시예 21<공정3>에서 얻어진 화합물(30.0 mg)로부터 표기 화합물(19.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 23)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 3-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로피온산의 합성
3-히드록시벤조트리플루오라이드(2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 용액에 수소화나트륨(550.0 mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. β-프로피오락톤(1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 2규정 염산을 이용하여 pH=2로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 결정화시켜서 표기 화합물(2.2 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정2> 7-트리플루오로메틸크로만-4-온의 합성
실시예 23<공정1>에서 얻어진 화합물(4.7 g)을 폴리인산(100 g)에 용해하고, 외부 온도 100 내지 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 표기 화합물(4.2 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트산에틸의 합성
60％ 수소화나트륨(1.7 g)의 테트라히드로푸란(30.0 mL) 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트(8.5 mL)의 테트라히드로푸란(10.0 mL) 용액을 내부 온도 20℃ 이하로 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하에서 실시예 23<공정2>에서 얻어진 화합물(4.2 g)의 테트라히드로푸란(10.0 mL) 용액을 첨가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 표기 화합 물(1.4 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 23<공정3>에서 얻어진 화합물(1.0 g)로부터 표기 화합물(0.35 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 23<공정4>에서 얻어진 화합물(240.0 mg)과 7-아미노-4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(175.8 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 24)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-히드록시-4-트리플루오로메틸-아세토페논의 합성
4-트리플루오로메틸살리실산(6.0 g)의 테트라히드로푸란(60.0 mL) 용액에 메틸리튬(1.0 M 디에틸에테르 용액, 98.0 mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 하에서 트리메틸실릴클로라이드(37.0 mL), 1규정 염산(100 mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여 표기 화합물(5.86 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-온의 합성
실시예 24<공정1>에서 얻어진 화합물(5.71 g)의 메탄올(140.0 mL) 용액에 아세톤(3.3 mL), 피롤리딘(3.7 mL)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 10％ 시트르산 수용액(50.0 mL),물(50.0 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 표기 조화합물(6.27 g)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
<공정3> 4-히드록시-7-트리플루오로메틸-4-비닐-2,2-디메틸크로만의 합성
실시예 24<공정2>에서 얻어진 조화합물(6.14 g)의 테트라히드로푸란(120.0 mL) 용액에 비닐마그네슘클로라이드(38.0 mL)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여 표기 화합물(2.35 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)알데히드의 합성
실시예 24<공정3>에서 얻어진 화합물(1.89 g) 및 분자체 4A(10.0 g)의 디클로로메탄(35.0 mL) 용액에 피리디늄디크로메이트(5.22 g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후, 셀라이트 여과를 하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표기 화합물(440 mg)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 24<공정4>에서 얻어진 화합물(400 mg)의 tert-부탄올(8.0 mL) 용액에 인산수소나트륨(180 mg), 2-메틸-2-부텐(0.63 mL), 물(2.0 mL)을 첨가하고, 빙냉 하에서 차아염소산나트륨(400 mg)을 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 1규정 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 조화합물(477 mg)을 무색 결정으로서 얻었다.
<공정6>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 24<공정5>에서 얻어진 화합물(260.0 mg)과 7-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(138.6 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 25)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 24<공정5>에서 얻어진 화합 물(100 mg)과 7-아미노-1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-염산염(150.0 mg)으로부터 표기 화합물(156.0 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 26)
(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
2-히드록시-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(10.0 g)의 클로로포름(200 mL) 용액에 2,2-디메톡시프로판(24.0 mL), 농황산(2.0 mL)을 첨가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 현탁한 후, 여과 분리하여 표기 화합물(9.52 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정2> 6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-티온의 합성
실시예 26<공정1>에서 얻어진 화합물(9.52 g)의 톨루엔(200 mL) 용액에 로손 시약(7.85 g)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 방냉 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=88:12 내지 80:20)로 정제하여 표기 화합물(9.72 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> 2-브로모-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온)아세트아미드의 합성
7-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(3.08 g)과 브로모아세트산(3.17 g)의 메탄올(190 mL) 용액에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(7.88 g)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 분리하고, 물로 세정한 후, 에탄올 공비하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 현탁한 후, 여과 분리하여 표기 화합물(4.98 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정4> 2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-이소퀴놀린-1-일티오)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 26<공정2>에서 얻어진 화합물(1.00 g)과 실시예 26<공정3>에서 얻어진 화합물(1.09 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 용액에 탄산칼륨(0.39 g)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 현탁한 후, 여과 분리하여 표기 화합물(1.58 g)을 담회색 고체로서 얻었다.
<공정5>(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 26<공정4>에서 얻어진 화합물(0.80 g)에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.50 mL), 트리페닐포스핀(1.36 g)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여, 180℃에서 1시간 가열봉관하였다. 반응액을 그대로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100)로 정제하여 표기 화합 물(0.22 g)을 황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 27)
(Z)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-히드록시-4-트리플루오로메틸벤조산 tert-부틸에스테르의 합성
2-히드록시-4-트리플루오로메틸벤조산(10.0 g), tert-부탄올(92.8 mL), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.24 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 현탁액에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(11.0 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 적하한 후, 실온에서 64시간 교반하였다. 석출물을 여과 분별한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5)로 정제하여 표기 화합물(8.18 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정2> tert-부틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-5-트리플루오로메틸페녹시)에틸커버메이트의 합성
실시예 27<공정1>에서 얻어진 화합물(4.58 g)과 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 브로마이드(4.70 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 용액에 탄산세슘(11.4 g)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 표기 조화합물(7.78 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정3> 8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온의 합성
실시예 27<공정2>에서 얻어진 화합물(3.54 g)과 아니솔(0.95 mL)에 트리플루오로아세트산(50 mL)을 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세토니트릴(175 mL)에 용해한 후, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(7.72 g), 디이소프로필에틸아민(4.68 mL)을 순차 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=67:33 내지 0:100)로 정제하여 표기 화합물(0.94 g)을 무색 비정질로서 얻었다.
<공정4> 8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-티온의 합성
실시예 26<공정2>와 동일한 방법으로, 실시예 27<공정3>에서 얻어진 화합물(0.94 g)로부터 표기 화합물(0.67 g)을 유백색 고체로서 얻었다.
<공정5> 2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-일티오)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 26<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 27<공정4>에서 얻어진 화합물(0.24 g)과 실시예 26<공정3>에서 얻어진 화합물(0.29 g)로부터 표기 화합물(0.40 g)을 담회색 고체로서 얻었다.
<공정6>(Z)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀- 5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 26<공정5>와 동일한 방법으로, 실시예 27<공정5>에서 얻어진 화합물(0.20 g)로부터 표기 화합물(80 mg)을 유백색 고체로서 얻었다.
(실시예 28)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1>α-히드록시메틸벤젠프로판산메틸에스테르의 합성
β-히드록시-프로판산메틸에스테르(2.50 g)의 테트라히드로푸란(100.0 mL)에, -50℃에서 리튬헥사메틸디실라지드(1.0 M, 테트라히드로푸란 용액)(53.0 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 벤질 브로마이드(2.86 mL)를 첨가하고 -20℃에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여 표기 화합물(2.0 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정2>α-니트로옥시메틸-2,4-디니트로벤젠프로판산메틸에스테르의 합성
실시예 28<공정1>에서 얻어진 화합물(0.4 g)의 농황산(1.5 mL) 용액에 빙냉 하에서 발연 질산(0.5 mL) 및 농황산(1.0 mL)의 혼합산을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 넣고, 이어서 물로 희석한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무 수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 표기 조화합물(0.3 g)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정3> 7-아미노-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 28<공정2>에서 얻어진 화합물(0.4 g)로부터 표기 화합물(125.0 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 28<공정3>에서 얻어진 화합물(120 mg)로부터 표기 화합물(54.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 29)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1>α,α-디메틸-2,4-디니트로벤젠프로판산의 합성
실시예 28<공정2>에 준하는 방법으로, 2,2-디메틸-3-페닐프로판산(290.0 mg)으로부터 표기 화합물(350.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정2>α,α-디메틸-2,4-디니트로벤젠프로판산에틸에스테르의 합성
실시예 29<공정1>에서 얻어진 화합물(350.0 mg)의 에탄올(50.0 mL) 용액에 빙냉 하에서 농황산(3.0 mL)을 적하하여 18시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얼음을 첨가하고, 이어서 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하여 표기 화합물(330.0 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
<공정3> 7-아미노-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 29<공정2>에서 얻어진 화합물(330.0 mg)로부터 표기 화합물(120.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 29<공정3>에서 얻어진 화합물(41.9 mg)로부터 표기 화합물(65.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 30)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 3-(2,4-디니트로페닐)-2-프로펜산에틸에스테르의 합성
2,4-디니트로벤즈알데히드(25.0 g)의 톨루엔(300.0 mL) 용액에 에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(46.6 g)를 첨가하고 2시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르를 첨가하고, 발생된 트리페닐포스핀옥사이드를 여과취득하였다. 감압하 여과액을 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하여 표기 화합물(26.0 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 3-(2,4-디니트로페닐)-2-(4-모르폴리닐)프로판산에틸에스테르의 합성
실시예 30<공정1>에서 얻어진 화합물(2.0 g)의 테트라히드로푸란(10.0 mL) 용액에 모르폴린(1.0 g), 과염소산리튬(0.8 g)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하여 표기 화합물(2.2 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정3> 7-아미노-3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 30<공정2>에서 얻어진 화합물(2.15 g)로부터 표기 화합물(800.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 30<공정3>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)로부터 표기 화합물(190.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 31)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(116.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 32)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3,4-디히드로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2(1H)-퀴놀리논(140.0 mg)으로부터 표기 화합물(176.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 33)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 30<공정3>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)로부터 표기 화합물(46.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 34, 35)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성의 광학 분할
실시예 30에서 얻어진 화합물(20.0 mg)을 분취 크로마토그래피(칼럼: (주)다이셀 가가꾸 고교 제조 CHIRALPAK AS(2.0 cm×25.0 cm), 용매: n-헥산:에탄올=50:50, 유속: 15.0 mL/분, UV: 254 nm 검출)를 이용하여 광학 분할을 행함으로써 표기 화합물의 각 에난티오머를, 제1 분획(5.5 mg, 백색 고체, 99.8％ee, 리텐션 타임 6.4분: 실시예 34), 및 제2 분획(3.3 mg, 백색 고체, 97.9％ee, 리텐션 타임 7.8분: 실시예 35)으로서 얻었다.
(실시예 36)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 3-(2,6-디니트로페닐)-2-옥소프로판산에틸에스테르의 합성
2,6-디니트로톨루엔(30.0 g)의 에탄올(300.0 mL) 용액에 옥살산디에틸(48.2 g), 나트륨에톡시드(11.2 g)를 첨가하고, 40℃에서 4시간 교반하였다. 방냉 후, 1규정 염산 수용액을 첨가하고 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 70:30)로 정제하여 표기 화합물(31.1 g)을 담홍색 고체로서 얻었다.
<공정2> 3-(2,6-디니트로페닐)-2,2-디에톡시프로판산에틸에스테르의 합성
실시예 36<공정1>에서 얻어진 화합물(5.4 g)의 에탄올(16.2 mL) 용액에 트리에틸오르토포르메이트(9.6 mL), 3불화 붕소디에틸에테르 착체(2.4 mL)를 첨가하고, 3일간 가열 환류하였다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하여 표기 화합물(1.45 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> 5-아미노-3,3-디에톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 36<공정2>에서 얻어진 화합물(1.4 g)로부터 표기 화합물(220.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정4> 5-아미노-3,3-디에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리논의 합성
실시예 36<공정3>에서 얻어진 화합물(180.0 mg)의 테트라히드로푸란(4.0 mL) 용액에 수소화리튬알루미늄(140.0 mg)을 첨가하고, 30분간 가열 환류하였다. 방냉 후, 물, 1규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 테트라히드로푸란으로 희석한 후 셀라이트 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여 표기 화합물(214.4 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,3-디에톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 36<공정4>에서 얻어진 화합물(150.0 mg)로부터 표기 화합물(300.0 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
<공정6>
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 15<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 36<공정5>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(24.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다
(실시예 37)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(8- (3-히드록시프로폭시)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 8-히드록시-5-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 28<공정2>에 준하는 방법으로, 3,4-디히드로-8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논(5.0 g)으로부터 표기 화합물(5.5 g)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
<공정2> 8-(3-tert-부틸디메틸실록시프로폭시)-5-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 37<공정1>에서 얻어진 화합물(300.0 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0 mL) 용액에 탄산칼륨(220.0 mg), 3-브로모-1-tert-부틸디메틸실록시프로판(350.0 mg)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 70:30)로 정제하여 표기 화합물(214.4 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정3> 5-아미노-8-(3-tert-부틸디메틸실록시프로폭시)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 37<공정2>에서 얻어진 화합물(210.0 mg)로부터 표기 화합물(150.8 mg)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(8-(3-tert-부틸디메틸실록시프로폭시)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 37<공정3>에서 얻어진 화합물(130.0 mg)로부터 표기 화합물(126.1 mg)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정5>
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(8-(3-히드록시프로폭시)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 15<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 37<공정4>에서 얻어진 화합물(120.0 mg)로부터 표기 화합물(86.8 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 38)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-벤질-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-아미노-4-니트로-N-(벤질)-벤질아민의 합성
실시예 14<공정2>와 동일한 방법으로, 실시예 14<공정1>에서 얻어진 화합물(1.5 g)과 벤질아민(1.1 ml)으로부터 표기 화합물(2.2 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 3-벤질-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 38<공정1>에서 얻어진 화합물(1.0 g)로부터 표기 화합물(711.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> 7-아미노-3-벤질-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 38<공정2>에서 얻어진 화합물(60.0 mg)로부터 표기 화합물(57.3 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-벤질-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 38<공정3>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(67.0 mg)을 담록색 고체로서 얻었다.
(실시예 39)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-벤질-1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 3-벤질-1-메틸-7-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 38<공정2>에서 얻어진 화합물(100.0 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 용액에 수소화나트륨(10.2 mg), 요오드화메틸(53.2 μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하여 표기 화합물(42.0 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3-벤질-1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 39<공정1>에서 얻어진 화합물(42.0 mg)로부터 표기 화합물(37.0 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-벤질-1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 39<공정2>에서 얻어진 화합 물(38.0 mg)로부터 표기 화합물(22.0 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 40)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> N-(2,4-디니트로페닐)-α-메틸-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)세린에틸에스테르의 합성
실시예 7<공정1>에 준하는 방법으로, 2,4-디니트로플루오로벤젠(4.7 mL)과, (DL)-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)세린에틸에스테르로부터 표기 화합물(15.2 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 40<공정1>에서 얻어진 화합물(1.0 g)로부터 표기 화합물(300.0 mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-메틸-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 40<공정2>에서 얻어진 화합물(210.0 mg)로부터 표기 화합물(320.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드 의 합성
실시예 15<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 40<공정3>에서 얻어진 화합물(320.0 mg)로부터 표기 화합물(260.0 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 41)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-3,4-디메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴녹살리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 8에 준하는 방법으로, 실시예 40<공정4>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(23.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 42)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(N,N-디메틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(79.5 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(실시예 43)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(N,N-디에틸아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(60.0 mg)으로부터 표 기 화합물(10.5 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 44)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(37.5 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 45)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(48.4 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 46)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(70.0 mg)으로부터 표기 화합물(66.7 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 47)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((3S)-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-((3S)플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(56.1 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 48)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((3S)-히드록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-((3S)-tert-부틸디메틸실록시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(180.0 mg)으로부터 표기 화합물(43.5 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 49)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((2S)-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-((2S)-tert-부틸디메틸실록시메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(12.5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 50)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((2S)-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-((2S)-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(39.9 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 51)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(68.0 mg)으로부터 표기 화합물(8.3 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 52)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(1-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(1-에톡시카르보닐-4-피페라지닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(120.0 mg)으로부터 표기 화합물(4.3 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 53)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-([1,4]옥사제판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-([1,4]옥사제판-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(100.0 mg)으로부터 표기 화합물(62.9 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 54)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-티오모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(4-티오모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(200.0 mg)으로부터 표기 화합물(260.4 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 55)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(4-메톡시-1-피페리디닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(150.0 mg)으로부터 표기 화합물(207.5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 56)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((3S)-메톡시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-((3S)-메톡시피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(130.0 mg)으로부터 표기 화합물(158.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 57)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 7-아미노-3-(N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(14.5 mg)으로부터 표기 화합물(17.5 mg)을 차색 고체로서 얻었다.
(실시예 58)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-아미노-3-(4-모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 30<공정3>에서 얻어진 화합물(40.0 mg)의 아세토니트릴(2.0 mL) 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(36.7 mg)을 첨가하고, 10분간 가열 환류 하였다. 방냉 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 90:10)로 정제하여 표기 화합물(6.0 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<실시예 7>에 준하는 방법으로, 실시예 58<공정1>에서 얻어진 화합물(6.0 mg)로부터 표기 화합물(2.6 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 59)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-(1H)-2,1-벤조티아진-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-아미노-2,2-디옥소-3,4-디히드로-(1H)-2,1-벤조티아진의 합성
실시예 4<실시예 2>에 준하는 방법으로, 국제 공개 제97/44345호 공보에 기재된 방법에 따라서 합성한 2,4-디니트로벤젠에탄술포닐클로라이드(510.0 mg)로부터 표기 화합물(130.4 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-(1H)-2,1-벤조티아진-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<실시예 7>에 준하는 방법으로, 실시예 59<공정1>에서 얻어진 화합물(72.8 mg)로부터 표기 화합물(36.4 mg)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(실시예 60)
(E)-2-(2,2-디에틸-7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로- 2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1>2,2-디에틸-7-트리플루오로메틸크로만-4-온의 합성
실시예 24<공정2>에 준하는 방법으로, 실시예 24<공정1>에서 얻어진 화합물(44.5 g) 및 3-펜타논(36.6 mL)으로부터 표기 화합물(25.7 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 2-(2,2-디에틸-4-히드록시-7-트리플루오로메틸크로만-4-일)아세트산에틸의 합성
디이소프로필아민(30.0 mL)의 테트라히드로푸란(500.0 mL) 용액에 n-부틸리튬(1.59 M, n-헥산 용액, 128.0 mL)을 외부 온도 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸(21.0 mL)을 첨가하고, 또한 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 실시예 60<공정1>에서 얻어진 화합물(29.2 g)의 테트라히드로푸란(500.0 mL) 용액을 동일 온도에서 적하하고, 동일 온도에서 20분간, 실온에서 90분간 교반하였다. 빙냉 하에서 H2O를 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 표기 조화합물(36.3 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정3> 2-(2,2-디에틸-4-히드록시-7-트리플루오로메틸크로만-4-일)아세트산의 합성
실시예 1<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 60<공정2>에서 얻어진 조화합 물(36.0 g)로부터 표기 화합물(31.1 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(2,2-디에틸-7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 60<공정3>에서 얻어진 화합물(31.1 g)의 톨루엔(1.5 L) 용액에 농황산(24.9 mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하에서 물을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산 용액:아세트산에틸=100:0 내지 25:75)로 정제하여 표기 화합물(9.1 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(2,2-디에틸-7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<실시예 7>에 준하는 방법으로, 실시예 60<공정4>에서 얻어진 화합물(100 mg)로부터 표기 화합물(165 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 61)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<실시예 7>에 준하는 방법으로, 국제 공보 제07/010383호 공보에 기재된 방법에 따라서 합성한 (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)아세트산(75.5 mg)으로부터 표기 화합물(38.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 62)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-온의 합성
실시예 24<공정2>에 준하는 방법으로, 실시예 24<공정1>에서 얻어진 화합물(1.5 g) 및 1,3-디메톡시아세톤(950.0 mg)으로부터 표기 화합물(2.2 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정2> 2-(2,2-비스(메톡시메틸)-4-히드록시-7-트리플루오로메틸크로만-4-일)아세트산에틸의 합성
실시예 60<공정2>와 동일한 방법으로, 실시예 62<공정1>에서 얻어진 화합물(2.2 g)로부터 표기 화합물(1.65 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정3> 2-(2,2-비스(메톡시메틸)-4-히드록시-7-트리플루오로메틸크로만-4-일)아세트산의 합성
실시예 1<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 62<공정2>에서 얻어진 화합물(1.5 g)로부터 표기 화합물(1.28 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(2,2-비스(메톡시메틸)-7-트리플루오로메틸티오크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 60<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 62<공정3>에서 얻어진 화합물(1.1 g)로부터 표기 화합물(365.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)- N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<실시예 7>에 준하는 방법으로, 실시예 62<공정4>에서 얻어진 화합물(60.0 mg)로부터 표기 화합물(17.5 mg)을 담황백색 고체로서 얻었다.
(실시예 63)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-아제티딘]-4-온의 합성
실시예 24<공정2>에 준하는 방법으로, 실시예 24<공정1>에서 얻어진 화합물(5.8 g) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소아제티딘(5.35 g)으로부터 표기 화합물(9.0 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-아제티딘]-4-일리덴)아세트산 tert-부틸의 합성
실시예 23<공정3>과 동일한 방법으로, 실시예 63<공정1>에서 얻어진 화합물(14.8 g)로부터 표기 화합물(3.79 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-아제티딘]-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 1<공정4>에 준하는 방법으로, 실시예 63<공정2>에서 얻어진 화합물(4.1 g)로부터 표기 화합물(1.98 g)을 담등색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만 -2,3'-아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 63<공정3>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(19.3 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 63<공정4>에서 얻어진 화합물(270.0 mg)의 1,4-디옥산 용액(5.0 mL)에 4규정염화수소-1,4-디옥산 용액(5.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 4규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올로 고화시켜서 표기 화합물(121.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정6>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 63<공정5>에서 얻어진 화합물(40.0 mg)의 1,2-디클로로에탄(10.0 mL)/N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 혼합 용액에 36％ 포르말린 수용액(11.2 μL) 및 나트륨트리아세톡시보로히드리드(28.7 mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 n-헥산/디에틸에테르로 고화시켜서 표기 화합물(33.1 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 64)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-일리덴)-N-((3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸티오크로만-4-일)아세트산에틸의 합성
실시예 60<공정2>에 준하는 방법으로, 엑스페리엔타(Experienta), 30(5), 452-455, 1974에 기재된 방법에 따라서 합성한 7-트리플루오로메틸티오크로만-4-온(250.0 mg)으로부터 표기 화합물(150.0 mg)을 암황색 오일로서 얻었다.
<공정2> 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸티오크로만-4-일)아세트산의 합성
실시예 1<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 64<공정1>에서 얻어진 화합물(150.0 mg)로부터 표기 화합물(139.0 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(7-트리플루오로메틸티오크로만-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 60<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 64<공정2>에서 얻어진 화합물(139.0 mg)로부터 표기 화합물(20.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-일리덴)-N-((3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 64<공정3>에서 얻어진 화합물(27.7 mg)로부터 표기 화합물(29.0 mg)을 담등색 고체로서 얻었다.
(실시예 65)
(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 26에 준하는 방법으로, 실시예 30<공정3>에서 얻어진 화합물(0.15 g)로부터 표기 화합물(6.8 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 66)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 국제 공보 제07/010383호 공보에 기재된 방법에 따라서 합성한 (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]옥세핀-5(1H)-일리덴)아세트산(117 mg)으로부터 표기 화합물(99.8 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
공지된 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 67) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 68) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1,4-디히드로-3(2H)-이소퀴놀리논-6-일)아세트아미드
(실시예 69) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(1,4-디히드로-3(2H)-이소퀴놀리논-6-일)아세트아미드
(실시예 70) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 71) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 72) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 73) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 74) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 75) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 76) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 77) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-((2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 78) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 79) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 80) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 81) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,4-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 82) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2,4-트리메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 83) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 84) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 85) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 86) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
(실시예 87) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-4-메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
(실시예 88) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N- (3,4-디히드로-4-메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
실시예 30과 동일한 방법으로 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 89) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 90) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 91) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 92) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 93) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 3-히드록시메틸-7-니트로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
3-히드록시-프로판산메틸(3.00 g)의 테트라히드로푸란(60.0 mL) 용액에 -50 ℃에서 1규정 리튬헥사메틸디실라지드-테트라히드로푸란 용액(63.40 mL)을 첨가하고, -20℃에서 30분간 교반하였다. 다시 -50℃로 냉각한 후, 2,4-디니트로벤즈알데히드(5.65 g)의 테트라히드로푸란(6.00 mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50 내지 0:100)로 정제하여 표기 화합물(1.26 g)을 담등색 오일로서 얻었다.
<공정2> 7-아미노-3-히드록시메틸-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 93<공정1>에서 얻어진 화합물(3.00 g)로부터 표기 화합물(0.23 g)을 다갈색 고체로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 93<공정2>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)과 실시예 1<공정4>에서 얻어진 화합물(71.56 mg)로부터 표기 화합물(42.8 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 93<공정2>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 94) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3- 히드록시메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 95) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 96) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3-히드록시메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 97)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-에틸)아미노-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 3-브로모-1,2-디히드로-7-니트로-2-옥소퀴놀린의 합성
1,2-디히드로-7-니트로-2-옥소-3-퀴놀린카르복실산(4.00 g)의 피리딘(44.0 mL) 용액에 0℃에서 브롬(1.75 mL)을 첨가한 후, 100 내지 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 방냉 후, 1규정 염산 수용액을 가하여 산성으로 한 후, 석출 고체를 여과 분리하고, 물로 세정하여 표기 화합물(2.78 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정2> 3-(N-에틸-N-메틸)아미노-1,2-디히드로-7-아미노-2-옥소퀴놀린의 합성
실시예 97<공정1>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)의 N,N-디메틸이미다졸리디논(1.0 mL) 용액에 에틸메틸아민(0.16 mL)을 첨가하고, 120℃에서 18시간 가열봉관하였다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 석출 고체를 여과 분리하였다. 여과 분리물의 아세트산(1.0 mL)-아세트산에틸(1.0 mL) 용액을, 철분(0.10 g)의 아세트산(1.0 mL) 현탁액에 80℃에서 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액을 셀라이 트 여과하고, 여과액을 포화 중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고 표기 조화합물(33.0 mg)을 얻었다.
<공정3>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(N-메틸-N-에틸)아미노-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 97<공정2>에서 얻어진 화합물(40.00 mg)과 실시예 1<공정4>에서 얻어진 화합물(48.17 mg)로부터 표기 화합물(34.3 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 58에 준하는 방법으로 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 98) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 99) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 100) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 101) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세 트아미드
(실시예 102) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-티오모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 103) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
실시예 39에 준하는 방법으로 6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 합성한 6-아미노-4-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 104) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 105) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 106) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
실시예 15<공정2> 및 실시예 39에 준하는 방법으로 2-(2-히드록시에틸)-6-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 합성한 6-아미노-2-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 107) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 108) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2-(2-히드록시에틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 109)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드
<공정1>2,4-디니트로페닐아세트산메틸의 합성
2,4-디니트로페닐아세트산(25.0 g)의 메탄올(150.0 mL) 용액에 10％ 염화수소-메탄올 용액(50.0 mL)을 첨가하고, 5시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 조화합물(28.6 g)을 담등색 오일로서 얻었다.
<공정2> 2-메틸-2-(2,4-디니트로페닐)프로판산메틸의 합성
수소화나트륨(13.54 g)과 요오드 메탄(35.12 mL)의 테트라히드로푸란(150.0 mL) 현탁액에, 0℃에서, 실시예 109<공정1>에서 얻어진 화합물(27.10 g)의 테트라히드로푸란(150.0 mL) 용액을 30분에 걸쳐서 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 6시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5 내지 90:10)로 정제하여 표기 화합물(6.3 g)을 담등색 오일로서 얻었다.
<공정3> 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-2-온의 합성
실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 109<공정2>에서 얻어진 화합물(6.30 g)로부터 표기 화합물(1.3 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 109<공정3>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)과 실시예 24<공정5>에서 얻어진 화합물(0.12 g)로부터 표기 화합물(91.9 mg)을 담백색 고체로서 얻었다.
실시예 109<공정3>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 110) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드
(실시예 111) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드
실시예 14에 준하는 방법으로 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공 정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 112) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 113) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 114) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3-에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 115) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3-에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 116) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 117) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 118) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 119) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 120) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 121) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N- (3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 122) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(4-히드록시부틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 123) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(4-히드록시부틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 124) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(4-히드록시부틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 125) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(4-히드록시부틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 126) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((S)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 127) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((S)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 128) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((S)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 129) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((S)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 130) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((R)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 131) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((R)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 132) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((R)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 133) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-((R)-2-히드록시프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 134) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(S)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 135) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(S)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 136) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(S)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 137) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]- 4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(S)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 138) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(R)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 139) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(R)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 140) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-(R)-1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 141) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 142) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 143) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 144) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]- 4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 145) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 146) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 147) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(3-테트라히드로푸란-2-일메틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 148) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 149) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
실시예 38 및 실시예 39에 준하는 방법으로 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 150) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)- 일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 151) (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 152) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 153) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 154) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 155) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 156) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 157) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 158) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-에틸-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 159) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-에틸-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 160) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N- (3,4-디히드로-3-에틸-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 161) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3-에틸-3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 162) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-3-(1-메틸에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 163) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(1-메틸에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 164) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(1-메틸에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 165) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 166) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 167) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 168) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(3-히드록시프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 169) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N- (3,4-디히드로-3-(3-히드록시프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 170) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(3-히드록시프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 171) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 172) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 173) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 174) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 175) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 176) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N- (3,4-디히드로-3-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 177) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(테트라히드로피란-4-일)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 178) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(테트라히드로피란-4-일)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 179) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
실시예 13에 준하는 방법으로 합성한 5-아미노-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 180) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 181) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 182) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 183) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
실시예 17에 준하는 방법으로 합성한 5-아미노-3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3,-벤조티아디아진 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 184) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3-벤조티아디아진-5-일)아세트아미드
(실시예 185) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3-벤조티아디아진-5-일)아세트아미드
(실시예 186) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-2,1,3-벤조티아디아진-5-일)아세트아미드
실시예 38<공정1> 및 실시예 17에 준하는 방법으로 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 실시예 24<공정5>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 187) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-3-메틸-1H-2,1,3-벤조티아디아진-7-일)아세트아미드
(실시예 188) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-3-(2-히드록시에틸)-1H-2,1,3-벤조티아디아진-7-일)아세트아미드
실시예 59<공정1>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 189) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 190) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 191) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 192) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
실시예 59<공정1>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 26에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 193)(Z)-2-(6-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-4-옥사-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-7-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
실시예 59에 준하는 방법으로 합성한 5-아미노-2,2-디옥소-3,4-디히드로-(1H)-2,1-벤조티아진 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 194) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)- 일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 195) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 196) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 197) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 198)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 189에서 얻어진 화합물(5.00 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.00 mL) 용액에 탄산칼륨(1.63 mg), 요오드 메탄(3.04 mg)을 순차 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개액; n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여 표기 화합물(4.6 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 190에서 얻어진 화합물 또는 실시예 191에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 198에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 199) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 200) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 201) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(6-클로로-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 8-아미노-6-클로로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 합성
6-클로로-8-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.40 g)의 테트라히드로푸란(14.0 mL)-에탄올(7.0 mL) 용액을, 하이드로술파이트나트륨(4.90 g)의 수용액(21.0 mL)에 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(0.24 g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(6-클로로-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 201<공정1>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)과(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[2,1'-시클로부탄]크로만-4-일리덴)아세트산(79.12 mg)로부터 표기 화합물(81.0 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 39에 준하는 방법으로 6-클로로-8-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하 기 화합물을 얻었다.
(실시예 202) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(4-메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 203) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(4-메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 204) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-에틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 205) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(4-에틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 206) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(4-에틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 207) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(4-에틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 208) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(4-(3-히드록시프로필)-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 209) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(4-(3-히드록시프로필)-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-8-일)아세트아미드
(실시예 210)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3- (4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드 염산염의 합성
실시예 30<공정4>에서 얻어지는 화합물(0.14 g)의 디클로로메탄(6.0 mL)-메탄올(6.0 mL) 용액에 10％ 염화수소-메탄올 용액(112 μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고 고화하여 표기 화합물(131 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 211)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드 메탄술폰산염의 합성
실시예 210에 준하는 방법으로, 실시예 30<공정4>에서 얻어진 화합물(0.14 g)과 메탄술폰산(310 μL)으로부터 표기 화합물(141 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 212, 213) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(3-(4-모르폴리닐)-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 광학 분할
실시예 34, 35에 준하는 방법으로, 실시예 30<공정3>에서 얻어진 화합물을 광학 분할함으로써 얻어지는 각 에난티오머(각 1.20 g)과, 실시예 24<공정5>으로부터 얻어진 화합물(1.39 g)로부터 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 광학 활성체인 표기 화합물을 얻었다.
실시예 212의 화합물(1.95 g, 담황색 분말, 100％ee, 리텐션 타임 9.4분)
실시예 213의 화합물(2.02 g, 담황색 분말, 99.6％ee, 리텐션 타임 15.6분)
광학 순도는 키랄 칼럼으로 결정하였다. (칼럼:(주)다이셀 가가꾸 고교 제조 CHIRALCEL OJ-H (0.46 cm×25.0 cm), 용매: n-헥산:에탄올=50:50, 유속: 1.0 mL/분, UV: 254 nm 검출)
(실시예 214)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3디히드로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 8-아미노-2,3-디히드로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진의 합성
실시예 13<공정1>과 동일한 방법으로, 8-아미노-4-메틸-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온(0.18 g)으로부터 표기 화합물(94.0 mg)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 214<공정1>에서 얻어진 화합물(30.0 mg)과 실시예 60<공정4>에서 얻어진 화합물(57.4 mg)로부터 표기 화합물(24.7 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 214에 준하는 방법으로 합성한 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 215) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 216) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일 리덴)-N-(2,3-디히드로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 217) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 218) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 219) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(3-히드록시프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 220) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(3-히드록시프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 221) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(3-히드록시프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
공지된 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 222) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 223) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 224) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 225) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 226) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
실시예 62<공정4>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 아릴아민[상기 화학식 (IX)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 227) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 228) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 229) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 230) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 231) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일 리덴)-N-(2,3-디히드록시-2-(2-히드록시에틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 232) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 233) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
실시예 63<공정3>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 아릴아민[상기 화학식 (IX)]으로부터, 실시예 63<공정4>, <공정5>, 및 <공정6>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 234) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드
(실시예 235) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아세트아미드
(실시예 236) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 237) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 238) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-N-메틸아제티딘]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
실시예 198에 준하는 방법으로, 실시예 194, 실시예 195, 실시예 196, 실시 예 197, 및 실시예 233에서 얻어진 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 239) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 240) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디메틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 241) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 242) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 243) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 244) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-에틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 245) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-에틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 246)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1>(E)-2-(2,2-디에틸-7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1-(2-(t-부틸디메틸실록시)에틸)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 196에서 얻어진 화합물(40.0 mg), (tert-부틸디메틸실록시)에틸알코올(28.5 mg), 및 트리페닐포스핀(42.4 mg)의 테트라히드로푸란(3.0 mL) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트(40％ 톨루엔 용액)(72.7 μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산 용액:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물(32.4 mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 15<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 246<공정1>에서 얻어진 화합물(31.4 mg)로부터 표기 화합물(20.5 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 246에 준하는 방법으로, 실시예 196에서 얻어진 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 247) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(3-히드록시프로필)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 248) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N- (2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(2-메톡시메틸)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 249) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(옥시란-2-일)메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
실시예 246에 준하는 방법으로, 실시예 233에서 얻어진 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 250) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 251) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(3-히드록시프로필)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 252) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 253) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-(옥시란-2-일)메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
실시예 39에 준하는 방법으로, 5-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로부 터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 254) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-에틸-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 255) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-에틸-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
실시예 8, 및 실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 6-니트로-3,4-디히드로-2H-벤조〔1,4〕옥사진으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 256) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
실시예 15<공정2> 및 실시예 39에 준하는 방법으로 2-(2-히드록시에틸)-6-니트로-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온으로부터 합성한 아릴아민[상기 화학식 (IX)] 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 257) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-2-(2-히드록시에틸)-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 258) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-2-(2-히드록시에틸)-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 259) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일 리덴)-N-(2,3-디히드로-2-(2-히드록시에틸)-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 260) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-2,4-비스(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 261) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-2,4-비스(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
(실시예 262) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-2,4-비스(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
실시예 39에 준하는 방법으로, 8-니트로-2H-벤조〔1,4〕옥사진-3(4H)-온으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 263) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아세트아미드
(실시예 264) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아세트아미드
(실시예 265) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아세트 아미드
실시예 214에 준하는 방법으로, 8-아미노-4-(2-히드록시에틸)-2H-벤조〔1,4〕옥사진-3(4H)-온으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 266) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 267) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 268) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-2,3-디히드로-4-(2-히드록시에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-8-일)아세트아미드
(실시예 269)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-온의 합성
실시예 24<공정2>에 준하는 방법으로, 실시예 24<공정1>에서 얻어진 화합물(6.0 g) 및 테트라히드로피란-4-온(3.24 g)으로부터 표기 화합물(2.98 g)을 담등색 고체로서 얻었다.
<공정2> 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일)아세트산에틸의 합성
실시예 60<공정2>와 동일한 방법으로, 실시예 269<공정1>에서 얻어진 화합물(1.60 g)로부터 표기 화합물(2.40 g)을 황색 오일로서 얻었다.
<공정3> 2-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일)아세트산의 합성
실시예 1<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 269<공정2>에서 얻어진 화합물(2.09 g)로부터 표기 화합물(1.48 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 60<공정4>와 동일한 방법으로, 실시예 269<공정3>에서 얻어진 화합물(1.48 g)로부터 표기 화합물(1.22 g)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 269<공정4>에서 얻어진 화합물(78.9 mg)로부터 표기 화합물(31.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
공지된 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 실시예 269<공정4>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 270) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 271) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
(실시예 272) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-2-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일)아세트아미드
상기 실시예에서 이용한 아릴아민[상기 화학식 (IX)] 및 실시예 269<공정4>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 273) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온8-일)아세트아미드
(실시예 274) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드
(실시예 275) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일)아세트아미드
(실시예 276) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온8-일)아세트아미드
(실시예 277) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-2(1H)-퀴나졸리논-7-일)아세트아미드
(실시예 278) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7- 일)아세트아미드
(실시예 279) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 280) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
(실시예 281) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
실시예 59에 준하는 방법으로 합성한 5-아미노-2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진 및 국제 공보 제07/010383호 공보에 기재된 방법에 따라서 합성한 (E)-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]옥세핀-5(1H)-일리덴)아세트산(117 mg)으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 282) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
실시예 198에 준하는 방법으로, 실시예 281, 실시예 238, 및 실시예 282에서 얻어진 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 283) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2,2-디옥소-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 284) (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[c]옥세핀-5(1H)-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1-메틸-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 285)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> N-(2-아미노-6-니트로벤질)-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
2-아미노-6-니트로벤질아민(0.50 g)의 디클로로메탄(50 mL) 용액에 빙냉 하에서 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(0.70 g), 트리에틸아민(0.63 mL)을 순차 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 n-헥산/디에틸에테르로 고화시켜, 표기 화합물(840 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> N-(2-아미노-6-니트로벤질)-N-에틸-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
실시예 198<공정1>과 동일한 방법으로, 실시예 285<공정1>에서 얻어진 화합물(0.84 g)로부터 표기 화합물(0.66 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> N-(2-아미노-6-니트로벤질)-N-에틸아민의 합성
실시예 285<공정2>에서 얻어진 화합물(0.66 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 수산화리튬일수화물(0.29 g),티오글리콜산(0.24 mL)을 순차 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아 세트산에틸로 추출하고, 1규정 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(0.31 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정4> 3-에틸-5-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 285<공정3>에서 얻어진 화합물(0.29 g)로부터 표기 화합물(0.20 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정5> 5-아미노-3-에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 1<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 285<공정4>에서 얻어진 화합물(0.20 g)로부터 표기 화합물(0.16 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
<공정6>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 285<공정5>에서 얻어진 화합물(30 mg)로부터 표기 화합물(54.1 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 285<공정5>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 286) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 287) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 288)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드의 합성
<공정1> N-(2-아미노-6-니트로벤질)-N-(3,4-디메톡시벤질)-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
실시예 246<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 285<공정1>에서 얻어진 화합물(2.00 g)과 베라트릴 알코올(1.43 g)로부터 표기 화합물(2.63 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정2> N-(2-아미노-6-니트로벤질)-N-(3,4-디메톡시벤질)아민의 합성
실시예 285<공정3>에 준하는 방법으로, 실시예 288<공정1>에서 얻어진 화합물(1.04 g)로부터 표기 화합물(0.66 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정3> 3-(3,4-디메톡시벤질)-5-니트로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 12<공정1>에 준하는 방법으로, 실시예 288<공정2>에서 얻어진 화합물(0.95 g)로부터 표기 화합물(0.62 g)을 담홍색 고체로서 얻었다.
<공정4> 5-아미노-1-메틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논의 합성
실시예 288<공정3>에서 얻어진 화합물(0.30 g)의 N,N-디메틸포름아미드(8.0 mL) 용액에 탄산칼륨(0.36 g), 요오드화메틸(0.16 mL)을 첨가하고, 40℃에서 3시간 교반하였다. 탄산칼륨(0.36 g), 요오드화메틸(0.16 mL)을 추가하고, 40℃에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 1규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(8.0 mL)에 용해하고, 10％ Pd-C(30.0 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반하였다. 10％ Pd-C을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하여 표기 화합물(60.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
<공정5>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-디에틸-크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)퀴나졸리논-5-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 288<공정4>에서 얻어진 화합물(17.0 mg)로부터 표기 화합물(3.9 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 288<공정4>에서 얻어진 화합물 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 289) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 290) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,2-비스(메톡시메틸)크로만-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 291) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,4'-테트라히드로피란]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 292)
(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(4-모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 2-(아세틸아미노)-4-니트로벤조산메틸의 합성
2-아미노-4-니트로-벤조산메틸에스테르(2.84 g)에 무수아세트산(6.2 mL)을 첨가하고, 90도에서 3시간 교반하였다. 방냉 후, 발생된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 표기 화합물(2.03 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정2> 4-히드록시-7-니트로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 292<공정1>에서 얻어진 화합물(3.0 g)의 테트라히드로푸란(126.0 mL) 용액에 칼륨헥사메틸디실라잔(0.5 M 톨루엔 용액, 88.2 mL)을 빙수냉 하에서 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 1규정 염산 용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄:메탄올(=90:10)로 세정함으로써 표기 화합물(0.96 g)을 차색 고체로서 얻었다.
<공정3> 4-클로로-7-니트로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 292<공정2>에서 얻어진 화합물(0.95 g)에 옥시 염화인(1.3 mL)을 첨가하고 30분간 가열 환류하였다. 방냉 후, 1규정 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식 염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 농염산(15.0 mL)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 발생된 결정을 여과함으로써 표기 화합물(437.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정4> 4-(4-모르폴리닐)-7-니트로-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 292<공정3>에서 얻어진 화합물(0.10 g)의 N,N-디메틸포름아미드(4.5 mL) 용액에 모르폴린(0.4 mL)을 첨가하고, 100도에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 디클로로메탄을 첨가하고 고화시킴으로써, 표기 화합물(78.2 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정5> 7-아미노-4-(4-모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논의 합성
실시예 1<공정6>과 동일한 방법으로, 실시예 292<공정4>에서 얻어진 화합물(60.0 mg)로부터 표기 화합물(45.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
<공정6>(E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(4-모르폴리닐)-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>과 동일한 방법으로, 실시예 292<공정5>에서 얻어진 화합물(50.0 mg)로부터 표기 화합물(65.0 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(실시예 293) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
<공정1> 7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-온의 합성
실시예 24<공정2>에 준하는 방법으로, 실시예 24<공정1>에서 얻어진 화합물(6.09 g) 및 옥세탄-3-온(2.15 g)으로부터 표기 화합물(2.08 g)을 적갈색 오일로서 얻었다.
<공정2>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)아세트산 tert-부틸의 합성
실시예 23<공정3>에 준하는 방법으로, 실시예 293<공정1>에서 얻어진 화합물(0.50 g)로부터 표기 화합물(0.15 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
<공정3>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)아세트산의 합성
실시예 15<공정6>에 준하는 방법으로, 실시예 293<공정2>에서 얻어진 화합물(0.14 g)로부터 표기 화합물(0.10 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<공정4>(E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드의 합성
실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로, 실시예 293<공정3>에서 얻어진 화합물(20.0 mg)로부터 표기 화합물(8.0 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
공지된 상기 화학식 (IX)로 표시되는 아릴아민 및 실시예 293<공정3>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 294) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-5-일)아세트아미드
(실시예 295) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논-7-일)아세트아미드
(실시예 296) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-5-일)아세트아미드
상기 실시예에서 이용한 아릴아민[상기 화학식 (IX)] 및 실시예 293<공정3>에서 얻어진 화합물로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 297) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(2,3-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-8-일)아세트아미드
(실시예 298) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(3,3-디메틸-2(1H)-인돌리논-6-일)아세트아미드
(실시예 299) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
(실시예 300) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,3'-옥세탄]-4-일리덴)-N-(2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-벤조[2,1]티아진-7-일)아세트아미드
실시예 288에 준하는 방법으로 얻어진 5-아미노-1-에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 및 상기 실시예에서 이용한 카르복실산[상기 화학식 (VIII)]으로부터, 실시예 1<공정7>에 준하는 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
(실시예 301) (E)-2-(7-트리플루오로메틸-스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1-에틸-2(1H)-퀴나졸리논-5-일)아세트아미드
상기한 실시예 1로부터 실시예 301로 합성한 화합물의 구조를 화학식 64 내지 화학식 83에 나타내었다. 또한, 이들 실시예의 LC Mass 데이터를 표 11 내지 표 13에 나타내었다. 대표 화합물의 NMR 데이터를 표 14 내지 표 16(300 MHz: 표시 없음, 270 MHz: * 표시)에 나타내었다. 중간체 화합물의 구조를 화학식 84 내지 화학식 85에, 이들 NMR 데이터를 표 17 내지 표 18(300 MHz: 표시 없음, 270 MHz: * 표시)에 나타내었다. 화학식 84 및 화학식 85 중의 A는 실시예 화합물에 대응하는 아민을 나타낸다.
또한, 본 명세서에 있어서, 화학식 **란 화학식, 반응식, 실시예 화합물 등의 화학 구조를 포함하는 도면를 나타내고, 또한 표 **란 약리 활성 데이터, 물성 데이터, 화학 구조의 조합 등을 통합한 표를 나타낸다. 본 명세서의 제1 페이지부터 순서대로 각각 번호를 부여하였다.
Figure 112009051381832-PCT00067
<화학식 64>
Figure 112009051381832-PCT00068
<화학식 65>
Figure 112009051381832-PCT00069
<화학식 66>
Figure 112009051381832-PCT00070
<화학식 67>
Figure 112009051381832-PCT00071
<화학식 68>
Figure 112009051381832-PCT00072
<화학식 69>
Figure 112009051381832-PCT00073
<화학식 70>
Figure 112009051381832-PCT00074
<화학식 71>
Figure 112009051381832-PCT00075
<화학식 72>
Figure 112009051381832-PCT00076
<화학식 73>
Figure 112009051381832-PCT00077
<화학식 74>
Figure 112009051381832-PCT00078
<화학식 75>
Figure 112009051381832-PCT00079
<화학식 76>
Figure 112009051381832-PCT00080
<화학식 77>
Figure 112009051381832-PCT00081
<화학식 78>
Figure 112009051381832-PCT00082
<화학식 79>
Figure 112009051381832-PCT00083
<화학식 80>
Figure 112009051381832-PCT00084
<화학식 81>
Figure 112009051381832-PCT00085
<화학식 82>
Figure 112009051381832-PCT00086
<화학식 83>
Figure 112009051381832-PCT00087
Figure 112009051381832-PCT00088
Figure 112009051381832-PCT00089
Figure 112009051381832-PCT00090
Figure 112009051381832-PCT00091
Figure 112009051381832-PCT00092
Figure 112009051381832-PCT00093
<화학식 84>
Figure 112009051381832-PCT00094
<화학식 85>
Figure 112009051381832-PCT00095
Figure 112009051381832-PCT00096
Figure 112009051381832-PCT00097
또한, 이하에 나타내는 화학식 I로 표시되는 화합물 중에서, 하기의 a군(a group: a1 내지 a141) 및 b군(b group: b1 내지 b18)에 나타내어지는 각 기를 조합한 화합물(표 중의 화합물 번호 1 내지 2538; Compound No. 1 내지 2538)도 상기 실시예와 동일하게 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하기의 R1, R2, X1, X2 등의 각각으로부터 선택되는 기로 임의로 조합되어서 합성될 수 있는데, 표 중에 나타내어지는 편성의 화합물이 바람직하다. 표에 있어서의 a군(a1 내지 a141) 및 b군(b1 내지 b18)의 구체예는 각각 이하에 나타내는 화학식 a1 내지 a141, b1 내지 b18로 나타낸다.
<화학식 86>
Figure 112009051381832-PCT00098
<화학식 87>
Figure 112009051381832-PCT00099
<화학식 88>
Figure 112009051381832-PCT00100
<화학식 89>
Figure 112009051381832-PCT00101
<화학식 90>
Figure 112009051381832-PCT00102
<화학식 91>
Figure 112009051381832-PCT00103
<화학식 92>
Figure 112009051381832-PCT00104
Figure 112009051381832-PCT00105
Figure 112009051381832-PCT00106
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Figure 112009051381832-PCT00109
Figure 112009051381832-PCT00110
Figure 112009051381832-PCT00111
Figure 112009051381832-PCT00112
Figure 112009051381832-PCT00113
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Figure 112009051381832-PCT00130
Figure 112009051381832-PCT00131

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009051381832-PCT00132
    (식 중, k, m, n, p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타내고, j, q는 0 또는 1의 정수를 나타내고, R1은 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기, 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1 내지 6 알 카노일기, C1 내지 6 알킬티오기, C1 내지 6 알킬술피닐기, C1 내지 6 알킬술포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기 중에서 임의로 선택되는 기를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환기 또는 옥소기 중에서 임의로 선택되는 기를 나타내거나, 동일 탄소에 결합된 또는 인접한 2개의 R2가 각각 C1 내지 6의 알킬렌기를 형성하고, R2가 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로환기를 형성하고 있을 수도 있고, 상기 시클로환기는 산소 원자 또는 질소 원자를 포함한 비방향족 복소기를 형성하고 있을 수도 있고, X1은 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)를 나타내고, X2는 메틸렌기, 산소 원자, -NR3-(R3은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기임), 또는 -S(O)r-(r은 0 내지 2의 정수)를 나타내고, W는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고, R7은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타내고, R8, R9A 및 R9B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 보호되어 있을 수도 있는 수산기, 보호되어 있을 수도 있는 카르복실기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, C1 내지 6 알카노일기, C1 내지 6 알킬티오기, C1 내지 6 알킬술피닐기, C1 내지 6 알킬술포닐기, 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 술파모일기, 시아노기 또는 니트로기 중에서 임의로 선택되는 기를 나타내고, L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, -CR9AR9B-, 산소 원자, -NR10-(R10은 수소 원자, 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기, 치환되어 있을 수도 있는 복소환기 또는 치환되어 있을 수도 있는 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(t는 0 내지 2의 정수)를 나타내고, X1 및 X2를 포함하는 환에 있어서의 점선은 2개의 환의 축합을 나타내고, Cycle부는 5 내지 6원의 아릴환 또는 헤테로 아릴환을 나타내고, L1 및 L2의 사이의 실선과 점선은 단결합 또는 이중 결합인 것을 나타내고, 파선은 E체 또는 Z체를 나타내고, 단, W가 메틸렌기인 경우에는 L1이 산소 원자 및 L2가 -CR9AR9B-를 나타내고, 또 한 이하의,
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드;
    (E)-2-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1-펜타노일퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-3-히드록시(1H)퀴놀린-2-온-5-일)아세트아미드;
    (E)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-퀴놀론-7-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-옥소인돌린-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2- 퀴놀론-8-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(2-히드록시에틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(3,4-디히드로-(2H)-이소퀴놀린-1-온-7-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)아세트아미드;
    (E)-2-(1-(2,2-디플루오로부타노일)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-일리덴)-N-(3-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시아세틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시프로파노일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드;
    (E)-2-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-일리덴)-N-(4-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아세트아미드;
    를 각각 제외함)
  2. 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제1항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그들의 용매화물 중의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 TRPV1(Transient Receptor Potential Type I) 수용체 길항제.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4754566B2 (ja) 2005-07-22 2011-08-24 持田製薬株式会社 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体
NZ571706A (en) * 2006-04-18 2012-06-29 Abbott Lab Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2011201776A (ja) * 2008-07-23 2011-10-13 Mochida Pharmaceut Co Ltd ヘテロシクリデン−ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体
CA2728405A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Chromane derivatives as trpv3 modulators
JP2011201778A (ja) * 2008-07-23 2011-10-13 Mochida Pharmaceut Co Ltd ｐ−置換アリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体
JP2011201777A (ja) * 2008-07-23 2011-10-13 Mochida Pharmaceut Co Ltd 光学活性なヘテロシクリデン−ｎ−アリールアセトアミド誘導体
CN103635458B (zh) 2011-03-25 2016-10-19 艾伯维公司 Trpv1拮抗剂
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CA3150748A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing heterocyclidene acetamide derivative
KR102334947B1 (ko) * 2020-04-22 2021-12-06 주식회사 제이맥켐 Trpv1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9309621D0 (en) 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use
NZ271454A (en) 1993-08-26 1997-07-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Difluoro substituted benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
DE19620170A1 (de) 1996-05-20 1997-11-27 Wolfgang Prof Dr Dr Pfleiderer Nucleosid-Derivate mit photolabilen Schutzgruppen
AR011913A1 (es) 1997-03-06 2000-09-13 Yamano Masaki Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
AU1309701A (en) 1999-11-15 2001-05-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Hydrazone compounds and pesticides
US6120964A (en) 1999-12-15 2000-09-19 Eastman Kodak Company 2-(1,2-benzisothiazol-3(2H)-ylidene 1,1-dioxide)acetamides negative charge control agents for electrostatographic toners and developers
EP1445253B1 (en) 2001-11-16 2009-08-05 Astellas Pharma Inc. 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof
US7582657B2 (en) * 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
ATE416168T1 (de) * 2002-02-15 2008-12-15 Glaxo Group Ltd Modulatoren des vanilloidrezeptors
CA2486530A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Amgen Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives for the treatment of cell proliferation-related disorders
CA2510471A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004069792A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
US7585878B2 (en) 2003-06-12 2009-09-08 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE399782T1 (de) 2003-09-22 2008-07-15 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete phenylcarbonsäureamidverbindungen
JP4667384B2 (ja) 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
CA2542494A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US7037927B2 (en) 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2005044802A2 (en) 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-quinolinylurea derivatives as vrl antagonists
US7553848B2 (en) 2004-01-23 2009-06-30 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005095329A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Japan Inc. Substituted benzamide compounds as vr1 receptor antagonists
JP4018739B2 (ja) 2004-07-15 2007-12-05 日本たばこ産業株式会社 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤
EP1799661A1 (en) 2004-10-08 2007-06-27 AstraZeneca AB New hydroxymethylbenzothiazoles amides
WO2006058338A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
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