WO2008091021A1 - ヘテロシクリデン－ｎ－（アリール）アセトアミド誘導体 - Google Patents

ヘテロシクリデン－ｎ－（アリール）アセトアミド誘導体 Download PDF

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WO2008091021A1
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Hideharu Uchida
Shinichi Ogawa
Muneyoshi Makabe
Yoshitaka Maeda
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a compound that regulates the function of a tranient receptopotentia 1 type I receptor (hereinafter referred to as “TRPV 1 receptor”), in particular, heterocyclidene.
  • TRPV 1 receptor a tranient receptopotentia 1 type I receptor
  • the present invention relates to the prevention or treatment of a disease involving an N— (aryl) acetamide derivative having a skeleton, a TRP V 1 receptor containing a conductor as an active ingredient, or a TRP V 1 receptor containing «.
  • the receptor for cabsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonanamide), the main pungent component of (TRPV1 receptor) was cloned in 1997 (Caterina MJ, Schumacher MA, Tom inaga M Ros en TA, Levine JD, Julius D .: Nature, 389: 816—824, 1997).
  • the TRP V 1 receptor is a receptor that recognizes force psaicin, and is highly expressed in afferent sensory fibers including C ⁇ l ⁇ S «, which are involved in pain sensation. The family was closed.
  • the TRP family 1 is similar in structure, has a 6-fold TO concealment domain, and N * 3 ⁇ 4 ⁇ rule and ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ are in the cell.
  • the TRPV1 receptor causes cations such as potassium ions and sodium ions to flow into cells in response to stimulation with kabusaicin, acid ( ⁇ 6.0 or less), or heat (43 ° C or more). Therefore, a significant contribution to TRPV 1 receptor 1 excitement was assumed from the expression and action of kabusaicin. Furthermore, the contribution of TRPV 1 receptor to the living body has been clarified from many reports, especially in mice lacking TRPV ⁇ receptor (TRPV1 knockout mice).
  • TRPV1 modulators both drugs and drugs that stimulate the TRPV 1 receptor to induce ⁇ -activities are expected to be useful for various diseases. Because of its induction, attention has been paid to RPV1 reception that does not induce excitement by such stimuli. At present, compounds with TRPV 1 receptor # ⁇ action are expected to have broad utility for mrn. Urine ⁇ and respiratory therapy.
  • Pain includes unpleasant sensory and emotional experiences that occur based on substantial or potential injuries to the tissue, as well as sensory 'emotional experiences described using such expressions.” It is. Pain can be broadly classified into three categories: 1. nociceptive pain, 2. neuropathic pain, 3. psychogenic pain.
  • Nociceptive 'Knee Pain is a physiological mechanism caused by bow It ’s an acute pain. Such pain plays a role as a biosensor based on an unpleasant sensory experience to protect the body from fibres. However, the pain such as rheumatism was surely abrupt, but the period from the onset was long, and the inflammation became chronic, and the pain (( ⁇ ) becomes painful.
  • Hypersensitivity to heat irritation and mood sensation occurs during yarn fi ii wheat and inflammation.
  • pain-inducing substances ⁇ has been reported, and inflammatory mediators appearing in inflamed areas and pain acceptance due to pH reduction Increased responsiveness to bradykinin and histamine due to body separation, inflammation, and elevation, as well as dramatization due to growth factors (NGF) (see Pain--mx-Treatment-Kazuo Hanaoka Asakura Shoten 2004)
  • Typical examples of diseases include rheumatoid arthritis, deformity and rheumatoid arthritis, etc.
  • Pseudopain is essentially inflammation associated with rat wounds, and it also includes elements of W «raw pain derived from l « wounds.
  • Artificial cranes are roughly divided into body and inner heels. Somatic pain is further divided into 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 and deep a3 ⁇ 4. If you leave a strong craft crane among these, you will feel pain even against non-infringements such as touching or pressing ⁇ (Alodinia). When such pain occurs, there are many cases of remedy that cannot be controlled by removal of transport blocks, NSAIDs, and antiepileptic drugs such as pioid thighs.
  • NSAIDs are NSAIDs
  • side effects of ⁇ side effects due to ⁇
  • anticarburism carbamazepine, if phenytoin, stagger, rash, disappearance ⁇ symptoms, etc.
  • gabapentin Side effects such as somnolence and dizziness
  • Obioid agonists are associated with liij effects such as constipation, and therefore, there is a need for postoperative pain relief with higher efficacy and fewer side effects.
  • Neuropathy 'Neural injury that causes colic is typically peripheral injuries, trauma or trauma or injury to the surrounding ifeM. ⁇ ,
  • Alodynia is known as an abnormal skin reaction that causes knee pain. Alodynia is a state in which pain is felt by a stimulus that does not feel pain in normal humans. In alodynia, pain is caused by ⁇ I ⁇ , that is, the qualitative sensation of sensory response and the fact that the threshold itself is lowered are considered to be characteristic characteristics of alodini.
  • Herpes is a sexually transmitted herpesvirus that occurs once in a ⁇ a, and 70% of herpes patients ( ⁇ feel pain. This pain disappears with the healing of the disease, but 1
  • the patient with 0% Xie has suffered pain for many years after healing and suffered from the so-called post-herpes. It is said that the nerve injury that occurred in the nascent region caused Alodynia, a neuropathic pain, that promoted synaptic reorganization. More than 60% are cases over 60 years old.Healing, i.e., antispasmodic drugs, non-steroidal drugs, steroids, etc. are used, but there is no complete treatment (Reference: Pain foundation 'diagnosis' 'Kazuo Hanaoka Collection' Asakura Shoten 2 0 4 4).
  • Non-steroidal drugs, antidepressants, kabusaicin cream, etc. are used for the treatment of allergic diseases, but all diabetics '14 ⁇ Diabetes that can cure pain 'with a single drug! ⁇ Pain, No (Reference ⁇ : History of Medicine Vol. 2 1 1 'No. 5 No. 5 2004, Special Feature "Pain Signal Control Mechanism and Latest Treatment Evidence" '
  • neuropathic pain In neuropathic pain, JS therapy is applied to patients who complain of chronic pain symptoms and that pain itself interferes with daily life. It is male, quality of life (life) ( Qu a 1 ityof L ife) is improved.
  • central analgesics such as morirehine and non-steroidal anti-inflammatory drugs are considered to be ineffective.
  • antidepressants such as amitriptyline are not effective.
  • heterocyclic compounds having amides include, for example, Kokukai No. 03/049702 pamphlet (Patent Document 1), International Publication No. 04 ⁇ 056774 pamphlet (Patent, International Publication No. 04/069792 Pamphlet (patent; «3), National ⁇ No. 04/100865 Pamphlet (Special 4), International Publication No. 04Z110986 Pamphlet (Special 5), International Publication No. 05-016922 (Patent Document 6), International Publication No. 05
  • Patent Document 12 International Publication No. 06Z038871 Pamphlet (Tokumoku Maki 13), National Opening No. 06Z058338 (Patent Publication 14), and the like are known. However, there is no disclosure of these heterocyclidene- ⁇ - (aryl) acetamide derivatives.
  • Special note 5 is that it has a 2H-1-benzopyran-4-ylidene skeleton or a 1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolidene skeleton as a brackish j, and is attached to the N atom of the acetamido structure.
  • a compound with #T having a structure in which a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group is bonded is disclosed, but there is no disclosure of a compound having a substituted aryl group or a heteroaryl group ⁇ on the N atom. .
  • Special Terms ⁇ 3 ⁇ 416 to 18 have 4,4-difluoro-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzodiazepine skeleton as arginine vasopressin 3 ⁇ 4 ⁇ or oxytocin 3 ⁇ 4 ⁇
  • a compound having a specific structure in which an arylcarbonyl group as an aryl is bonded to the 1-position ⁇ atom is disclosed.
  • Patent Document 19 as a new ionizing agent for static true toner, 2- (1,2-Benzoisothiazole-3 (2 ⁇ ) -ylidene 1,1-dioxide) acetoamide derivatives as acetamide derivatives
  • Certain compounds having a substituted phenyl group at the atom are disclosed.
  • [20 is a compound with a specific structure that has a sec-butyl group ⁇ T at the 3-position as an amid derivative of 2,3-dihydro-1-1-oxo-1 H-isoquinoline-4-ylidene as a calpain inhibitor Is disclosed.
  • Patent Document 21 discloses a novel heterocyclideneacetamide derivative as a TRP VI receptor compound.
  • Non-specific features include N—met hy 1—D—aspartate (NMD A), (1, 2, 3, 4-tetrahydro-1,2-oxo_5H—1,4, -benzodiazepine 5-ylidene)
  • NMD A N—met hy 1—D—aspartate
  • Non-patent document 3 describes that as a non-peptide arginine vasopressin conjugated, (2, 3, 4, 5-tetrahydro-1 1 H-1-benzodiazepine-5-ylidene) as acetamide derivative 2-pyridylmethyl on the N atom of the acetoamide
  • arginine vasopressin conjugated (2, 3, 4, 5-tetrahydro-1 1 H-1-benzodiazepine-5-ylidene
  • 2-pyridylmethyl on the N atom of the acetoamide A compound of a specific structure, which is supplied by the group and has no substituents on the benzodiazepine scaffold, is disclosed.
  • Patent Documents 15 to 20 and Non-Patent Documents 1 to 3 disclose or suggest an antagonistic action of the TRP V 1 receptor.
  • TPRV 1 receptor causes an increase in body mass (Journa 1 of Med ici na l Chemi stry), 48, No. 6, 1857-72, 2005 (non-special rights 4), Society Neu roseience Ab struct, 30, Program No. 890.24, 200 4 Year (non-special F «5)).
  • TRP VI receptor ⁇ a compound having an action, for example, has low qualitative properties and is difficult to be administered orally.
  • -a-go-go related gene There is a summary of usefulness and ⁇ properties, such as showing channel inhibitory activity or poor pharmacokinetics. There is also a summary that can be found at the clinical trial stage. For example, there is little change associated with administration of TRPV1 receptor, but no technique is disclosed that discloses a method for inducing a compound that solves this problem.
  • Patent Document 7 International Publication No. 05/030766 Pamphlet
  • Patent Document 8 Pamphlet of International Publication No. 05 040121
  • Patent Document 9 International Publication No. 05/046683 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 05 070885 Pamphlet
  • Patent Document 1 1 International Publication No. 05 095329
  • Patent Document 12 Pamphlet of International Publication No. 06Z006741 [Special «13] Country ⁇ Mu, Kai 06 ⁇ 038871 pamphlet
  • Patent Document 15 International Publication No. 94 No. 26692 Pamphlet
  • Patent Document 18 International Publication No. 03 042181 Pamphlet
  • TRP VI! TRP VI! ⁇
  • prevention or cure of diseases associated with TRPV1 receptor # 3 ⁇ 4 ⁇ or TRP VI receptor is required.
  • amitriptyline side effects such as rheumatoid arthritis, sedation, constipation, difficulty in urination, carbamazepine, rash as side effects of phenytoin, digestive symptoms , Poison 14, etc.
  • side effects of gabapentin such as somnolence and dizziness, etc., such as dizziness and discomfort, which are side effects of mexiletine, gastrointestinal disorders that are side effects of nonsteroidal anti-inflammatory M3 ⁇ 4, or side effects of C0X 2 inhibitors Yes, in case of failure, or h ERG current is not suppressed Or pharmacokinetics, good solubility, no increase in surgical display, etc .; or
  • there is a need for prevention or treatment of good pain which is clinically user-friendly with little 3 ⁇ 43 ⁇ 4
  • the present invention relates to a compound having an action of regulating the function of the TRP VI receptor, in particular, a nitrogen ring (in particular, any one of a carbonyl group, a sulfonyl group, and a silicon atom) fused with a Bennes ring (two Heterocyclidene represented by the formula (I) in which the ring system is bound to the amide nitrogen atom — N— (aryl) Acetamide derivatives or their arousal salts or their solvates, «conductor TRPV1 acceptance column included as an active ingredient Alternatively, it comprises a preventive or therapeutic agent for pain, particularly a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain, or a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain.
  • a nitrogen ring in particular, any one of a carbonyl group, a sulfonyl group, and a silicon atom
  • Bennes ring two Heterocyclidene represented by the formula (I) in which the ring system
  • a Benz ring (bicyclic system) condensed with a chamber-containing ring especially containing any one of a carbonyl group, a sulfonyl group, and a «m-element atom) is bonded to an amide nitrogen atom.
  • N- (aryl) acetamide derivatives having a heterocyclylene skeleton represented by them, or their ⁇ -acceptable salts or their solvates have the effect of regulating the excellent TRPV1 receptor function, and
  • the compound should have at least one or more qualities such as excellent oral absorption, good solubility, good solubility, or no increase (especially low chemical).
  • Drugs that contain the compound as a 3 ⁇ 4 component are expected to be prophylactic or therapeutic agents for orally administrable pain, especially as a preventive or therapeutic agent for pain, and prophylactic or therapeutic agents for inflammatory pain. Is done.
  • a benz ring (bicyclic system) fused with a nitrogen-containing ring (especially including any of a carbonyl group, a sulfonyl group, and a silicon atom) shown in the following embodiments is bonded to an amide nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing ring especially including any of a carbonyl group, a sulfonyl group, and a silicon atom
  • ⁇ ⁇ means “a group having 1 to 6 carbon atoms” unless otherwise specified. Mean straight chain or branched chain. In the case of a cyclic group, it means the “number of ring elements”.
  • the amount of the compound represented by the formula (I) of the present invention is not particularly limited, but it is preferable that the liver amount is 70 or less. More preferably, the quantity of 5i is 5 50 or less.
  • Such molecular weight limitations are routinely used in other drug designs in addition to pharmacological skeletons as well as other major factors when characterizing compound structures.
  • the first aspect of the present invention is the following formula (I)
  • R 1 represents a halogen atom, substituted, May be a hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxy group, an optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted C , mono- mono- or di at 1-6 alkyl group - optionally substituted amino group, a protected or unprotected accordance V ⁇ , optionally protected force Rupokishiru group, optionally substituted 1-6 alkyl mono groups - or di - may be substituted force Rubamoiru group, C, ⁇ 6 Arukanoiru group, 1-6 alkylthio group, C, ⁇ 6 alkyl Rusurufieru group, C, ⁇ 6 alkylsulfonyl group, optionally substituted Good C, ⁇ 6 alkyl Represents
  • R 2 are each _ 6
  • a cyclo ring group may be formed between ⁇ I and the carbon atom to which R 2 is bonded, and the cycl group forms a non-aromatic silicon group containing an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • Is an acyl group), or — S (O) r— is an integer from 0 to 2)
  • X 2 represents a methylene group, an oxygen atom, —NR 3 — (R 3 is a 7-element atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted group. May be an acyl group), or — S.
  • R 8 , R 9A and R 9B are each a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted carbon atom; , optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxy group, substituted (also good C, ⁇ 6 alkoxy Cal Poni group, with an optionally substituted 1-6 alkyl group Mono- or di-amino group which may be substituted, amino group which may be protected 7 ⁇ group, force which may be protected lpoxyl group, C, ⁇ 6 alkyl group which may be substituted mono- or di- optionally substituted force Rubamoiru group, C, ⁇ 6 alk I le group,
  • the broken line in the ring containing Xi and X 2 represents the condensation of two rings
  • Cyc 1 e part represents a 5- to 6-membered aryl ring or heteroaryl ring.
  • the solid line and the broken line between L i and L 2 indicate a single bond or a tannin heavy bond
  • the wavy line represents the E or Z body.
  • W is a methylene group
  • R 1 is a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C, to 6 alkoxy groups, optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted 1-6 Al also be.
  • kill group mono- mono- or di-one optionally substituted amino group which may be protected good Rheo group, optionally protected lupoxyl group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkyl group, mono- or di-substituted force rubamoyl group, C, ⁇ 6 alkanol group, C , ⁇ 6 7 alkylthio group, C, ⁇ 6 alkylsulfinyl group, ⁇ 6 alkylsulfonyl group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, cyano group Or with a nitro group Ri, preferably, good Sumyi be substituted is Ru containing group Der.
  • halogen atom examples include fluorine atom,: ⁇ atom, atom, and iodine atom.
  • Examples of the “carbon bJ group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” include a fl group, a fl-type hydrocarbon group, and an aryl group, preferably, the II group is a group. is there.
  • optionally substituted oxyhydrogen group examples of these include linear or branched hydrocarbon groups such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group examples include (more preferably Ci to 6) alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Pentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, .3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethyldimethyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2— Trimethylpropyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, ⁇ -ethyl, 1-methyl
  • alkenyl group is an alkenyl group of C 2 ⁇ 6, such as vinyl, Ariru, iso Purobe sulfonyl, 2-Mechiruariru, butenyl, pentenyl, hexenyl, and the like to.
  • alkynyl group an alkynyl group of C 2 ⁇ 6, for example Echiniru, 1 one prop alkenyl, 2-propynyl, heptynyl, pentynyl, hexynyl and the like to.
  • Examples of “ ⁇ ! -Type hydrocarbon group” include or non- ⁇ fl ⁇ -type carbon group, and examples thereof include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkaneenyl group.
  • cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • Cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru are C 3 cycloalkyl force ⁇ up to 9 such cyclononyl.
  • cycloalkenyl groups include 1-cyclopropene monoyl, 1-cyclobutene monoyl, 1-cyclopentene monoyl, 2-cyclopentene monoyl, 3- cyclopentene one 1-I le, to 1 Shikuro hexene - include Shikuroaruke two Le group C 3 ⁇ 6 such as 1-I le.
  • cycloalkane Engineering group is 2, 4 Shikuropen evening Zhen one 1-I le, 2, include a cycloalkyl force Njeniru group C 4 ⁇ 6 of Kisajen like 1 Iru to 5 consequent opening.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, biphenylyl J, 2-anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenyl, etc. or partially hydrogen such as indanyl, tetrahydronaphthyl, etc.
  • C 6 ⁇ 14 ⁇ Ririre groups force ani only 'is the equalized condensation ⁇ Li Ichiru.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” in R 1 examples include an aromatic ring group, a non-aromatic intestinal silicon ring group or a non-aromatic intestinal silicon ring group. These rings are 5- to 14-membered rings, preferably 5- to 12-membered rings containing at least one heteroatom selected from N, O, and S, in addition to carbon atoms (preferably 1 to 4). The power to make a powerful combination
  • the “aromatic pseudo-silicon ring group” there are tactical and formula types, but as the tactical aromatic male ring group, those having 5 to 6 ring members are preferable, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, Imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4 1-triazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4 1-oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, Frazanil, 1, 2, 3—Thiadiazolyl, 1, 2, 4—Thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimigel, Pyrazinyl, 1, 2, 3 — Triazinyl, 1, 2, 4_triazinyl, 1, 2, 5_triazinyl, 1, 3, 5— triazinyl, thi
  • the knitted aromatic fiber ring group is preferably one having a ring number of 8 to; L 2, which includes one or more of the above 5 to 6 membered aromatic rings 0 to 1 or 2 to 2 A monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring formed by condensing with an aromatic ring (for example, Benze>).
  • non-aromatic silicon ring group examples include a 3- to 8-membered ⁇ or a non-hydrofluoric group, such as azetidinyl, oxylanyl, oxetanyl, chevanyl, pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrazolinyl, birazolidinyl, piperidyl, tetrahydrobiranyl, piperazinyl, morpholinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, thiomorpholinyl, quinuclidinyl, oxepanyl and the like.
  • azetidinyl oxylanyl, oxetanyl, chevanyl, pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrazolinyl, birazolidinyl, piperidyl, tetrahydrobiranyl, pipe
  • C examples of 1-6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, a butoxy group, I Sobutokishi group, sec- Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isobutyloxy group, 3-pentyloxy group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylethylpropoxy group, 11-ethylpropyloxy group Group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cyclopropylmethyloxy group, 1-cyclopropylethyloxy group, 2-cyclopropylethyloxy group, cyclyl Oral butylmethyloxy group, cyclobutylethyl
  • examples of C, “ ⁇ alkoxy group sulfonyl group include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycalyleponyl group, a propoxycarbonyl group, an isocarbonyl group, and an isocarbonyl group.
  • Propoxycarbonyl group butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentylo group Xycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, cyclo Propyloxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, cyclopropylmethyloxy group, 1-cyclopropylethyloxycarbonyl group, Examples include 2-cyclopropylethyloxycarbonyl group, cyclobutylylmethyloxycarbonyl group, 2-cyclobutylethyloxycarbonyl group, and pentylmethyloxycarbonyl group.
  • the C 6 -6 alkyl group may be mono- or di-substituted amino.
  • the group means an amino group in which one or two hydrogen atoms of an amino group may be substituted with a selfish “C, 6 alkyl group”.
  • Protected group of “good protected even group” includes methyl group, tert-butylyl group, benzyl group, trityl group, alkyl group of methoxymethyl ⁇ , trimethylsilyl group • silyl of tert-butyldimethylsilyl Carbonyl protecting groups such as formyl group, acetyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group and penzyloxycarbonyl are provided.
  • Examples of the protection of the “optionally protected carboxyl group” include: methyl group, ethyl group, tert-butyl monobutyl group, benzyl group, diphenylmethyl group. Examples include silyl ester series of butyl dimethyl silyl groups.
  • rubamoyl group methylcarylamomoyl group, ethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group, isopropyl carbamoyl group, cyclopropyl rubamoyl group, butylcarbamoyl group, isobutyl carbamoyl group, pentyl Rucarbamoyl group, Isopentylcarbamoyl group, Hexylcarbamoyl group, Isohexylcarbamoyl group, Dimethylaleva'moylile group , Jetylcarbamoyl group, Dipropyl carbamoyl group, Di-isopropyl rubamoyl group, Dibutyl carbamoyl group, Dipentyl carbamoyl group, Ethylmethyl carbamoyl group, Methyl propyl sulfamoyl group, Ethyl
  • Examples of "1-6 Arukanoiru group” include a formyl group, Asechiru group, propionitrile two group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, are key Sanoiru 5 like to.
  • 1-6 alkylthio group for example, methylthio group, Echiruchio group, propyl thio group, an isopropylthio group, Puchiruchio group, Isopuchiruchio group, sec- Puchiruchio group, tert _ Puchiruchio group, pentylthio group, isopentylthio group, tert-pentylthio group, neopentylthio group, 2-methylptylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, 1-ethylpropylthio group, hexylthio group, cyclopropylthio group, cyclopropylthio group, cyclopentyl Thio group, cyclohexylthio group, cyclopropylethylmethylthio group, 1-cyclopropylethylthio group, 2-cyclopropylethylthio group, cyclobutylbuty
  • C ⁇ 6 alkylsulfinyl group
  • methylsulfinyl group E Ji Rusurufiniru group, propyl sulfinyl group, isopropyl sulfinyl group, Puchirusuru Finiru group, isobutyl sulfinyl group, sec- Petit Rusuru sulfinyl group, tert- Bed Tylsulfinyl group, pentylsulfinyl group, isopentylsulfinyl group, tert —pentylsulfinyl group, neopentylsulfinyl group, 2-methylptylsulfinyl group, 1,2-dimethylpropylsulfinyl group, 1-engineered propylpropylsulfinyl group , Hexylsulfinyl group, Cyclopropylsulfinyl group, Cy
  • 1-6 alkylsulfonyl group for example, methylsulfonyl group, Echirusu Ruhoniru group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, Puchirusuruhoniru group, iso-heptyl sulfonyl group, sec- Puchirusuruhoniru group, tert- Puchirusuruhoniru group, Pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, tert-pentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, 2-methylptylsulfonyl group, 1,2-dimethylpropiyl L-sulfonyl group, 1-ethylpropylsulfonyl group, hexylsulfonyl group, cyclopropylsulfonyl group,
  • C, to 6 alkyl group mono- or di-mono-substituted sulfamoyl group is meant one or two hydrogen atoms are knitted yourself "C, ⁇ 6 alkyl group” in the optionally substituted sulfamoyl group on the nitrogen atom of the sulfamoyl group.
  • sulfamoyl group Methyl sulfamoyl group, ethyl sulfamoyl group, propyl sulfamoyl group, isopropyl sulfamoyl group, cyclopropyl sulfamoyl group, butyl sulfamoyl group, isobutyl sulfamoyl group, pentyl sulfamoyl group Group, isopentylsulfamoyl group, hexylsulfamoyl group, isohexylsulfamoyl group, di Methylsulfamoisole group, Jetylsulfamoyl group, Dipropylsulfamoyl group, Di-isopropylsulfamoyl group, Dibutylsulfamoyl group, Dipentylsulfamoyl group, E
  • R ' "optionally substituted carbon is a basic group", “optionally substituted heterocyclic group”,
  • Optionally substituted c, 6 alkoxy groups "optionally substituted c, 6 alkoxy carbonyl groups”, “optionally substituted c, 6 alkyl groups mono- or di - amino group which may be substituted "," mono- one optionally substituted alkyl group or di - may be substituted force Rubamoiru group "or” optionally substituted 1-6 Al
  • the “substituent” of the sulfamoyl group which may be mono- or disubstituted with a kill group is:
  • the groups other than (e) may further have a substituent, and 1 to 5 “substituents” of “each group which may be substituted” in It can be optionally substituted.
  • substituents are as follows: Explain physically.
  • Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, and cycloalkenyl groups are exemplified as the “hydrocarbon group” of R 1 of the key, “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group” "," Ariru group "is a” cycloalkyl group "or” Shikuroa alkenyl group ", preferably, C, ⁇ 6 alkyl group, C 2 ⁇ 6 alkenyl group, C 2 ⁇ 6 Al Kiniru group, C 6 ⁇ 14 ⁇ Li Ichiru group, a C 3 ⁇ 7 cycloalkyl or C 3 ⁇ 6 cycloalkenyl group.
  • any substituents RI is C, ⁇ 6 alkoxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, C, ⁇ 6 , which may be mono- or di-substituted with alkyl, halogen, C, ⁇ 6 alkyl, Harogeni spoon C, ⁇ 6 alkyl, 1-6 alkyl mono also properly is optionally disubstituted amino, C 2 - 6 alkenyl Noi Rua amino, nitro, hydroxy, full Eniru, phenoxy, benzyl, pyridyl, Represents a group selected from oxo, cyan and amidino).
  • the heterocyclic group is an “aromatic silicon ring group” or “non-aromatic silicon ring group” exemplified as “heterocyclic group” of R 1 of ⁇ , more preferably an atom on a carbon atom (I) “5- to 6-membered functional aromatic silicon ring”, (ii) “8 to 12”, which contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen or sulfur atoms (3) “3-8 membered or non-aromatic silicon ring group”.
  • Optional substituents R II thereto is (RII includes fluorine, M. «, halogen atom such as iodine, 1-6 alkyl groups, Ci ⁇ 6 Arukanoiru represents a group or Benzoiru group) to contain three from 1 Also good.
  • RIII is, C, ⁇ 6 alkyl Le, C, ⁇ 6 Arukanoiru, C 2 ⁇ 6 Arukenoiru, Benzoiru, benzyl, phenyl, C, ⁇ 6- alkyl, halogen, pyrrolidyl optionally substituted with a group selected from trifluoromethyl;! ⁇ 5 selected from C, 6 alkoxycarbonyl optionally substituted with 5 halogen atoms
  • a 3- to 8-membered monocyclic amino group which may be substituted with a group selected from aryl.
  • the substituent in the “optionally substituted imidoyl group, the same amidino group, the same hydroxy group or the same thiol group” includes RIII in the above (c) (where RIII is an alkyl of 6 to 6 ).
  • Ruo Russia may pyridyl which is Hitsu ⁇ by a group selected from methyl Represents a group selected from C, 6 alkoxycarbonyl optionally substituted with 5 halogen atoms).
  • (d) for example, C, 6 alkylimidoyl group, formimidoyl group or amidino group, C, 6 alkoxy group, benzyloxy group, C, 6 alkanoyloxy group, phenoxy
  • Examples thereof include a pyridyloxy group and an oxo group which may be substituted with a group selected from a group, C, to 6 alkyl'halogen 'trifluoromethyl.
  • halogen atom such as fluorine, ⁇ ,, or iodine, a cyano group or a nitro group
  • RIV is a substituent RII ′ (RII ′ represents C, 6 alkyl group, C, 6 alkanoyl group or benzoyl group) 1 to 2 amino groups which may be substituted, halogen atom , Hydroxy group, nitro group, cyano group,:!
  • C represents a C 6 alkyl group which may be substituted with 5 halogen atoms, or an alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Optionally substituted rubamoyl group, same thiocarbamoyl group, same sulfonyl, same sulfinyl, same sulfid and same acyl group means, for example, —CONRgRg ', -CSNRgRg', one S ⁇ y — Rg , a group represented by one C_ ⁇ one Rg, wherein, Rg represents a hydrogen atom or a substituent RV (RV is C, ⁇ 6 alkyl, C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, C 6 ⁇ 10 Ariru, C 7 ⁇ W represents a aralkyl or heterocyclic group, and the silicon ring group contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the carbon atom.
  • (iii) is a heterocyclic group of any of 3 to 8 membered cleavable or non-aromatic pseudo-aromatic ring group, and each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic group is further the substituents RIV above (f):! represents 1-5 may be substituted), Rg 'is, Taukappa atom or C, ⁇ 6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl group or a C 7 - ,.
  • Y is a group selected from aralkyl groups, and y is 0, 1, or 2.
  • R 1 is preferably a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted ret heterocyclic group or a substituted group. C, 6 alkoxy groups and the like that may be included. "Hydrocarbon group which may be substituted” Alternatively, as an “optionally substituted heterocyclic group”, for example,
  • substituents is further substituted or substituted mono- or di-substituted with the substituent RI (RI is C, ⁇ 6 alkoxy, C, ⁇ 6 alkoxycarbonyl, carboxyl, C, ⁇ 6 alkyl.
  • the cyclic group is further substituted with a substituent RII (RII represents a group selected from halogen atoms such as fluorine, ⁇ , difficult, iodine, C, 6 alkyl, C, 6 alkanoyl or benzoyl).
  • RII represents a group selected from halogen atoms such as fluorine, ⁇ , difficult, iodine, C, 6 alkyl, C, 6 alkanoyl or benzoyl.
  • RIII is selected C, ⁇ 6 alkyl, C t-6 Arukanoiru, C 2 - 6 Al Kenoiru, Benzoiru, benzyl, phenyl, C, from 1-6 Arirekiru 'halogen' Torifuruoro methyl
  • (f-1) a carboxyl group, 1-6 alkoxy Cal Poni Le group, C 7 ⁇ l2 Ariruokishi carbonyl group or a C 6 ⁇ ,.
  • (f 1 1) further includes aryl group RIV ′ (RIV is a group selected from RIII of (c-1) above, 1 to 2 Represents a group selected from C, 6 alkyl or C, 6 alkoxy, halogen atom, hydroxy, nitro, and cyano, which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. ) May be substituted with
  • Rg is a hydrogen atom or a substituent RV (RV is C, 6 alkyl, C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, C 6 ⁇ , 0 aryl, C 7 ⁇ 10 aralkyl or a heterocyclic group, this ring group is a heteroatom that is removed from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom to a carbon atom ⁇ (I) 5- to 6-membered monocyclic aromatic «elemental ring group, (ii) 8 to 12-membered ⁇ formula group ⁇ ⁇ ring group, and (iii) 3 to 8-membered group A heterocyclic group that is either a mouth or a non-aromatic silicon ring group, and each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, or heterocyclic
  • “particularly preferred (groups) include C, 6 alkyl, C 2 to 6 alkenyl, C 2 to 6 alkynyl, halogen atom, halogenated 1-6 alkyl, Shiano, Amino, hydroxy, force Rubamoiru, C, ⁇ 6 alkoxy, C 2 - 6 Aruke two Ruokishi, C 2 - 6 Arukiniruokishi, C, ⁇ 6 alkylthio, C, 1-6 alkylsulfamoyl Finiru, C, ⁇ 6 alkylsulfonyl, mono- Z di- C, 1-6 Arukiruamino, C, ⁇ 6 alkoxy force Ruponiru, C 2 - 6 Arukanoiru, C 2 - 6 alkanoyloxy noisy Rua amino, hydroxy one alkyl Le, Flip, 1-6 Arukokishi - ⁇ , 1-6 Arukiru, carb
  • R 1 is a halogen atom, and (1) ⁇ 1-6 alkyl group, (2) C 2 - 6 alkenyl group, (7) Ji 6 -
  • halogen atom fluorine atom, ⁇ Ko, odor atom, an iodine atom, etc.
  • R 1 is a halogen atom (especially a fluorine atom or a chlorine atom is preferable), and C 1 to 4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 by a halogen atom.
  • a group or C, ⁇ 4 alkoxy group more specifically, for example, a fluorine atom, «atom, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, s EC- heptyl, tert- heptyl, Torifuruoro Examples thereof include methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy and the like.
  • R 1 is a fluorine atom, crane atom, Isobuchiru is tert one heptyl, triflumizole Ruo Russia methyl, tetrafurfuryl O b ethoxy, especially preferably, R 1 is Torifuruo Romethyl.
  • n is a force of 0 to 2, preferably n is 1 or 2, more preferably n is 1. is there.
  • substitution position of R 1 is allowed to be any of the 5- to 6-membered aryl ring or heteroaryl ring condensation positions represented by Cy c 1 e, but more preferably,
  • Cyc 1 e is a 6-membered ring
  • at least one of R 1 is clockwise from the condensation position near the carbon of cyclidene in the following partial structure diagram (where A 4 is either CH or N, respectively) It is preferable that it is bonded to the fourth position (A 2 ).
  • This position is, for example,
  • Cycle is a 5-membered ring
  • at least one of R 1 is a condensate close to the carbon of cyclidene in the following partial structure diagram ⁇ or B 3 is CH, N, ⁇ , or S, respectively. It is preferable to connect to the third position (B 2 ) counting clockwise from the position.
  • This position is, for example,
  • At least one R 1 is a fluorine atom, a ⁇ atom, isobutyl, tert-butyl, trifluoromethyl, tetrafluoro.
  • the power is preferably any of ethoxy.
  • at least R 1 bonded to A 2 or B 2 is a fluorine atom, a subatom, isoptyl, tert-butyl, trifluoromethyl, or tetrafluoroethoxy, and is particularly preferable. Or trifluoromethyl.
  • R 2 is a no, a rogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carbon Group, aromatic group which may be substituted].
  • halogen atoms include fluorine atoms, 3 ⁇ 4 ⁇ atoms, ⁇ atoms, and iodine nuclear power.
  • RIII is ⁇ ⁇ 6 alkyl, C, ⁇ 6 Arukanoiru, C 2 - 6 Arukenoiru, Benzoiru, ⁇ with 1-5 halogen atoms which may or amino group which may be one or two substituted with a group
  • RIII is ⁇ ⁇ 6 alkyl, C, ⁇ 6 Arukanoiru, C 2 - 6 Arukenoiru, Benzoiru, ⁇ with 1-5 halogen atoms which may or amino group which may be one or two substituted with a group
  • Aromatic rings in these substituents are further halogen atoms, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, nitro, carboxyl, rubamoyl, (:, ⁇ 6 alkyl, C, ⁇ 6 alkoxy, monomedi ⁇ 6 Arukiruamino, di - C, ⁇ 6 alkyl force Rubamoiru, C, ⁇ 6 alkoxy carbonyl, N-C, ⁇ 6 alkyl force Rubamoiru, N, N-di-C, ⁇ 6 alkylcarbamoyl per cent and C 2 ⁇ 6 Arukenoirua It may be substituted with 1 to 3 groups selected from mino.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” means the same meaning as described in R 1 of the self-modification aspect [1-1], and the “hydrocarbon group” is an alkyl group (for example, ,. alkyl group (more preferred is properly e)), an alkenyl group (e.g., Arukeniru group of C 2 ⁇ 6), cycloalkyl group (e.g., a cycloalkyl group of C 3 ⁇ 9), cycloalkenyl group (e.g., C 3 ⁇ 6 cycloalkenyl group), such as Ariru group.
  • alkyl group for example, ,. alkyl group (more preferred is properly e)
  • an alkenyl group e.g., Arukeniru group of C 2 ⁇ 6
  • cycloalkyl group e.g., a cycloalkyl group of C 3 ⁇ 9
  • cycloalkenyl group e.g., C 3
  • aromatic ring group in the “optionally substituted aromatic ring group” has the same meaning as described in fiilSR 1 .
  • R 2 is preferably an amino group which may be substituted with one of a fluorine atom, a substituent atom and a substituent RIII. , C, ⁇ 6 ⁇ alkoxy, amino or mono Z current events, 1-6 1 optionally substituted 1-6 alkyl group chosen group optionally from Arukiruamino a phenyl group.
  • 1-6 an alkoxy, Amino or mono / di-C, ⁇ 6 may be monosubstituted with chosen groups arbitrarily from Arukiruamino C, ⁇ 6 alkyl group (especially, C, be a 1-4 alkyl group Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, etc.). More preferably, it is methyl, ethyl or methoxymethyl.
  • R 2 is, C, ⁇ 6 alkyl group (especially, (:, a 1-4 alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl P is preferably 1 or 2, more preferably p is 2, and is in a seminal position.
  • two R 2 such as gem ina 1 or vicina 1 may form a cyclo ring group with the carbon atom to which R 2 is bonded to each other ( ⁇ .
  • the ring group may form a non-aromatic dish group containing an oxygen atom or a nitrogen atom, and is preferably a 3- to 8-membered ring, for example, cyclopropane ring, cyclobutane ⁇ , cyclopentane ring, cyclohex Xanthine ring, oxsilane ring, oxetane ring, tetrahydride Furan ring, tetrahydropyran ring, aziridine ring, Azechijin ring, pyrrolidine ring, may form a piperidine.
  • m is 0 to 2, but m is preferably 1 or 2, and in either ⁇ , the corresponding carbon atom R 2 may be substituted.
  • R 3 is “optionally substituted acyl group”, it represents —CO—Rg (where Rg represents the same meaning as described above) in [1-1] of (g).
  • a compound represented by formula (I), preferably, ⁇ is an oxygen atom or - NR 3 '- (R 3 ' is as defined in R 3
  • An optionally substituted carbon is a basic group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group. More preferably, is an oxygen atom.
  • [1-6-b] is - NR 3 '- if it is, the R 3' is preferably "optionally substituted hydrocarbon group" or "optionally substituted heterocyclic group" As
  • Each group in (8) is an unsubstituted group or a substituent of the class selected from (a-1) to (g—l) shown in the following [1-1—a]. 1 to 5 may be substituted in the
  • [1-6-c] more preferably, but - NR 3 '- if it is, the R 3', even if it is "an optionally substituted Sumyi k / K containing group" or "substituted As a good heterocyclic group, for example,
  • a substituent (a— 1) to (gl) force may be substituted with one of the selected class of substituents (especially those listed as “particularly preferred groups”), ( ⁇ ) C, 1-6 alkyl group, (2,) C 2 - 6 alkenyl group, (4 ') C 3 - 6 cycloalkyl group, (7') C 6 - l4 ⁇ Li - group, or (8 ') to a carbon atom Heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen: ⁇ Containing 2 (i) 5-6 membered monocyclic aromatic ⁇ f elemental ring group, (ii) 8 ⁇ ; L 2 member sewing aromatic silicon ring group, (iii) 3-8 membered Or a heterocyclic group of any of the non-aromatic male ring groups.
  • substituents especially those listed as “particularly preferred groups”
  • R 3 ′ is “an optionally substituted hydrocarbon group” or “an optionally substituted good heterocyclic ring.
  • ⁇ base '' is “an optionally substituted hydrocarbon group” or “an optionally substituted good heterocyclic ring.
  • substituents (a-1) to (g-1) may be substituted with a substituent of the selected class (especially those listed as “particularly preferred groups”), (,) C, ⁇ 6 alkyl le group, (4 '') C 3 ⁇ 6 cycloalkyl group, (7 '') C 6 ⁇ 14 7 aryl group, or (8 ''), the carbon atom ⁇ U this oxygen atom, a sulfur atom Or U) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring group, which includes one heteroatom selected from nitrogen atoms, (ii) an 8- to 12-membered condensed aromatic ring group, ( iii) mention may be made of either a 3-8-membered Higuchi or heterocyclic non-aromatic male ring group,
  • R 3 ′ represents “an optionally substituted hydrocarbon group” or “an optionally substituted hydrocarbon group”.
  • a halogen atom ('') methyl, ethyl, (4, '') hexyl hexyl, (7 '' ') phenyl, naphthyl (eg, naphtholene-1-yl, Naphthenic ren-2-ylile, etc., or (8 '' ') pyridylile (eg pyridine-2-yl, pyridin-3-yl, pyridine-4-yl)
  • the following are methyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclohexyl, 2-black mouth phenyl, 3-black mouth feline, single mouth felinyl, naphtholene 1-ylile, naphthalene-2 _irile , 3-chloro-pyridin-2-yl, etc.
  • Rg,,,, is the substituent RV,', (RV,, is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-ptyl, tert-butyl) , Pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1_ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl
  • X 2 is a methylene group, an oxygen atom, -NR 4 - (R 4 is Taukappa atom or C, ⁇ 6 alkyl group (especially a C, ⁇ 4 alkyl group, methyl, Echiru, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.), or one S (O) r- (1 "is an integer of 0 to 2).
  • X 2 is preferably a methylene group or a single NH— group. More preferably, X 2 is a methylene group.
  • r is 0 or 1 bell. It is preferable that r is 0.
  • the eye 1 e moiety is described as a ring described as an “aryl group” in ⁇ or as an “aromatic ring group” At least one heteroatom selected from 1 ⁇ 1 carbon atoms, N, ⁇ , S ($ f or
  • Examples include 5- to 14-membered rings containing 1 to 4), preferably 5- to 12-membered rings.
  • the eye 1 e moiety is a ring of the formula: ⁇ , a ring having 5 to 6 members, and in addition to the benzene ring, R in the above-described embodiment [1-1] “ ⁇ ”
  • the monocyclic aromatic ring group in 1 is a corresponding ring.
  • a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a thiophene ring. Furan ring, imidazole ring, thiazole ring, isothiazole ring and the like.
  • the condensed form of the cocoon-type aromatic ring preferably has an arrangement in which at least one heteroatom is located at A 2 to A 3 or BB 2 to B 3 in the following formula, more preferably An arrangement in which at least one heteroatom is located at A or Bi.
  • R 1 can be bonded to the cyc le moiety by 0-2. That is, n represents an integer of 0 to 2, but preferably n is 1 or 2 and more preferably n is 1.
  • At least one R 1 in the substitution position of R 1 is It is preferably any one of a fluorine atom, a ⁇ atom, isobutyl, tert-butyl J, trifluoromethyl, and tetrafluoroethoxy, more preferably, R 1 bonded to at least A 2 or B 2 is a fluorine atom, « Any one of atom, isoptyl, tert-butyl, trifluoromethyl, and tetrafluoroethoxy, and particularly preferably trifluoromethyl.
  • k is 0 or 2 difficulty, k is preferably 0 or 1, and k is more preferably 0. preferable.
  • W is a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group. W is a carbonyl group or a sulfonyl group preferable.
  • the carrier atom and L 2 represent —CR 9A R 9B —.
  • R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted group.
  • R 7 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • substitution exemplified in [1-1] of The groups are the same as those listed as “optionally substituted heterocyclic group”, and these groups are listed in (a) to (g). “Substituent” may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • R 7 is an “optionally substituted acyl group”
  • Rg represents the same meaning as described above
  • R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon or an optionally substituted double parent group. That ’s true.
  • R 7 include “optionally substituted carbon b / K group” or “optionally substituted heterocyclic group”
  • Each group in (8) is an unsubstituted group or a substituent of the class selected from (a-1) to (g-1) shown below in [1-1-a] above. Ni:! ⁇ 5 may be substituted.
  • substituents (a-1) to (g-1) may be substituted with a substituent of a selected class (especially a group listed as “a particularly preferred group”), ( ⁇ ) to 6 alkyl group, (7 ') C 6 to 14 7 reel group, or (8') carbon atom containing 1-2 hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom (I) 5- to 6-membered «-type aromatic silicon ring group, (ii) 8- to 12-membered-type aromatic silicon ring group, (iii) 3- to 8-membered mouth-open or non-! Any of the heterocyclic groups are preferred It is done.
  • R 7 is a hydrogen atom or a substituent (a— 1) to (g —L) force, the selected class substituent
  • R 7 represents a hydrogen atom, a rogen atom, a halogenated C, to 6 alkyl, a cyano, an amino, a hydroxy, a strong ruba moil, C, ⁇ 6 alkoxy, C 2 - 6 Arukeniruokishi, C 2 - 6 Arukiniruokishi, ⁇ , 1-6 Al Kiruchio, C, ⁇ 6 alkylsulfinyl, C, ⁇ 6 alkylsulfonyl, mono- Z di- C, 1-6 Al Kiruamino, C, ⁇ 6 alkoxy force Ruponiru, C 2 - 6 Arukanoiru, C 2 - 6 Arukanoiruami Bruno, hydroxy - C, ⁇ 6 alkyl, 1-6 alkoxy one C, ⁇ 6 alkyl, force Rupokishi - C, ⁇ 6 alkyl,
  • R 7 in the compounds represented by formula (I) is a hydrogen atom or Amino, hydroxy, 1-6 alkoxy, mono- Z di- C, 1-6 Arukiruamino, Moruhori Bruno , piperazino, Okiso, Okishiraniru, optionally 1 or 2 substituted with a substituent such as tetrahydrofuranyl C, and it is 1-6 alkyl group, particularly preferred.
  • R 7 in the compounds represented by formula (I) is a hydrogen atom or Amino, hydroxy, 1-6 alkoxy, mono / di C, 1-6 Arukiruamino, phenyl, etc. It is particularly preferred that it is a methyl group which may be substituted by 1 or 2 substituents, a butyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group, and more specifically, a 7K elementary atom, a methyl group.
  • R 8 , R 9A and R 9B are in the compounds of formula (I) of embodiment [1] each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, charcoal be substituted containing group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxy group, optionally substituted C, ⁇ 6 alkoxycarbonyl group, optionally substituted C, ⁇ 6- amino group that may be mono- or di-substituted with an alkyl group, a protected V group, an optionally protected carboxyl group, an optionally substituted C, ⁇ 6 alkyl group in mono- - or di - may be substituted force Rubamoiru group, C, ⁇ 6 Arukanoiru group, C, ⁇ 6 alkylthio group, C, ⁇ 6 Al Kirusurufiniru group, ⁇ ⁇ 6 alkylsulfonyl group, substituted mono- or di-monosubstituted is also a good 1-6 alky
  • a compound represented by formula (I), as R 8, a hydrogen atom, optionally substituted C, ⁇ 4 alkyl groups, substituted also a good non-aromatic ⁇ ring group, optionally substituted C, ⁇ 4 alkoxy group or an optionally substituted Ci ⁇ 4 7 alkyl optionally from mono- or di-one optionally substituted amino group with a group, It is preferable that the group is selected.
  • non-aromatic group which may be substituted non-aromatic group non-aromatic
  • the group represents the same meaning as exemplified in the Kagami embodiment [1-1], and examples thereof include azetidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, thiazolinyl, oxebanyl, thiomorpholinyl, and the like.
  • One to three substituents of a class selected from (a-1) to (g_l) may be substituted.
  • R 8 is more preferably a hydrogen atom or a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an azetidinyl group, a morpholinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, Examples include groups selected from the group consisting of pyrrolidinyl group, thiazolinyl group, oxepanyl group, thiomorpholinyl group, or optionally substituted C, ⁇ 2 alkyl group optionally substituted with amino group.
  • R 8 is more specifically a 7K elementary atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, 3 —Hydroxypropoxy group,; 4-morpholinyl group, 2,6-dimethyl-4 monomorpholinyl group, 1-piperidinyl group, 4-oxo-1-1-piperidinyl group, 4-hydroxy-1-piperidinyl group, 4-methoxy-1-piperidinyl group Group, 4, 4-difluoro-1-piperidinyl group, 1-piperazinyl group, 4-methylyl-piperazinyl group, pyrrolidinyl group, 3S-fluoro-pyrrolidinyl group, 3S-hydroxy-pyrrolidinyl group, thiazolyl group, Oxepanyryl group, thiomorpholinyl group, 2 S-hydroxymethyl
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • R 9A and R 9B include a hydrogen atom, an optionally substituted C, alkyl group of 4 to 4 , optionally substituted non-aromatic sickle heterocyclic group, optionally substituted C, ⁇ 4 alkoxy, or optionally substituted good Is preferably a group selected arbitrarily from an optionally substituted amino group - had C, and 1-4 alkyl mono- - or di.
  • non-aromatic substituent of the “optionally substituted non-aromatic cyclic group” represents the same meaning as exemplified in the above embodiment [1-1], and includes, for example, azetidinyl, morpholinyl, Examples include substituents (a— 1) to (g— 1) forces of knitting [1-1], such as piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, thiazolinyl, oxepanyl, thiomorpholinyl, and the like. 1 to 3 substituents may be substituted with a class of substituents (especially those listed as “particularly preferred groups” therein).
  • R 9A and R 9B may be the same or different, and more preferably R 9A and R 9B include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a methoxy group.
  • these sewing are groups force down selected from the group consisting of an amino group, Iyaonore [1- 1] "particularly preferred groups" recited groups as, for example, C, ⁇ 6 alkyl, halogen, amino, hydroxy, C , ⁇ 6 alkoxy, mono-di- 6 alkylamino, oxo and the like may be substituted.
  • substituents of "optionally substituted ⁇ 2 alkyl” include: Halogen, Amino, hydroxy, C, ⁇ 6 an alkoxy, mono / di C, ⁇ 6 Arukiruamino, Okiso, and substituted groups such as 4-Biranoiru.
  • R 9A and R 9B are more specifically a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, or a methoxetyl group.
  • 4-morpholinyl group 2,6-dimethyl-1-4-morpholinyl group, 1-piperidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, 4-hydroxy-1-1-piperidinyl group, 4-methoxy-1-piperidinyl group, 4, 4 —Difluoro-1-piperidinyl group, 1—piperazinyl group, 4-methizole-piperazinylyl group, pyrrolidinyl group, 3 S-fluoro-pi-lipidinyl group, 3 S-hydroxy pyrrolidinyl group, thiazolinyl group, oxepanyl group, thiomorpholinyl group, 2 S-hydroxymethyl-pyrrolidinyl group, 2 S-methoxymethylyl-pyrrolidinyl group; N, N-di Tyramino group,, N-Jetylamino group, N, N-Ethylmethylamino group, N, N-Bis (2-methoxye
  • R 9A and R 9B are the same ⁇ as a hydrogen atom or a methyl group, and when different, either one is a hydrogen atom, and the other Is a group (excluding hydrogen atoms) listed in ⁇ [1-14 b_2]. [0062]
  • L 2 are as follows: when and L 2 are the same, a single bond or —CR 9A R 9B —, and when L 2 is different, either one is One CR 9 A R 9B — and the other is an elementary atom, —NR 10 — (R 10 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or a substituted Or 1 S ( ⁇ ) t 1 is an integer of 0-2.
  • W is a methylene group, is an atomic atom and is _. 1 ⁇ 1 ⁇ 913 —
  • L 2 More preferred and as L 2 , at the age when 1 ⁇ is —CR 9A R 9B —, L 2 —CR 9A R 9B —, an oxygen atom, —NR 10 — (R 10 is A 7-element atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or one S (O) t- ).
  • L 2 is — CR 9A R 9B —, is — CR 9A R 9B —, an oxygen atom, —NR 10 — (R 10 is a 7K elementary atom, optionally substituted) A hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or one S
  • R is a hydrogen atom.
  • the part of L L and L 2 can be expressed by the following equation:
  • R 9A and R 9B the following hydrogen atoms, methyl groups, ethyl groups, hydroxymethyl groups, hydroxy groups, which are listed in [1-14-b-2] Ethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group,; 4-morpholinyl group, 2,6-dimethyl-1-4-morpholinyl group, 1-piperidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, 4-hydroxy_1-piperidinyl group 4-methoxy-1- 1-piperidinyl, 4-, 4-difluoro 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-methyl-piperazinyl, pyrrolidinyl, 3 S-fluoro-pyrrolidinyl, 3 S- Hydroxy-pyrrolidinyl group, thiazolinyl group, oxepanyl group, thiomorpholinyl group, 2 S-hydroxymethyl monopyrrolidinyl group
  • the solid line and the broken line between L i and L 2 indicate a single bond or a double bond, but can be expressed by the following equation for the part of L i and L 2 ,
  • R 9A and R 9B include the following hydrogen atom, methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, hydroxychetyl group described in the above [1-14-b-12].
  • T in [1-15-e] and L 2 represents a bell of 0 to 2, and is preferably 0 or 2.
  • R 10 represents R 10 Is a ⁇ element atom, an optionally substituted carbon atom is an elementary group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group; Represents the same meaning.
  • R 10 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 10 is an “optionally substituted acyl group”, it represents —CO—Rg (where Rg represents the same meaning as described above) in [1-1] of (g).
  • R 10 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon, or an optionally substituted heterocyclic group. It is preferable.
  • R 10 includes “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted heterocyclic group”
  • ⁇ M containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms
  • heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms
  • 5- to 6-membered aromatic quasi-aromatic ring groups (ii) 8- to 12-membered And (iii) a heterocyclic group of either 3 to 8 membered or non-aromatic non-aromatic silicon ring group, and the above (1) to
  • Each group in (8) is an unsubstituted group or a substituent of the class selected from (a-1) to (g-1) shown below in [1-1 — a] described above. Ni:! ⁇ 5 may be substituted.
  • R 10 include “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted heterocyclic group”.
  • R 10 include “optionally substituted hydrocarbon group” or “optionally substituted heterocyclic group”.
  • Substituents (a-1) to (g—1) may be substituted with one or two substituents of a selected class (especially those listed as “particularly preferred groups” therein), ( ) C, ⁇ 6 alkyl group, (7,). 6-14 Ariru group or (8 ') carbon atoms 3 ⁇ 4 ⁇ to an oxygen atom, a sulfur from atom or nitrogen atom "to be selected heteroatom 1 where containing two (i) 5 to 6 membered battle type, An aromatic male ring group, ( ⁇ ) 8 to 12-membered knitted aromatic silicon ring group, or (iii) a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group, It is mentioned as preferable.
  • R 10 represents a hydrogen atom or a substituent (a-1) to (g— 1) is substituted with 1 or 2 substituents of a class selected by force (especially those listed as “particularly preferred groups” there) Also good, ( ⁇ ) C, ⁇ 6 alkyl group, or (8 ') carbon atom! (Iii) 3 to 8 members, where ⁇ contains 1-2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms! It is more preferable that it is a mouth or a non-aromatic non-aromatic fibrous ring group.
  • R 1 (5 in [1 one 16- c] embodiment [1] a compound represented by formula (I), a hydrogen atom, also androgenic atom, a halogenated C, ⁇ 6 alkyl, Shiano, Amino, hydroxy, force Luba moil, C, ⁇ 6 alkoxy, C 2 - 6 Arukeniruokishi, C 2 - 6 Arukiniruokishi, ( ⁇ ⁇ 6 ⁇ alkylthio, C, ⁇ 6 alkylsulfinyl, C, ⁇ 6 alkylsulfonyl, mono- Z di- C , ⁇ 6 7 Rukiruamino, alkoxy force Ruponiru, C 2 - 6 Arukanoiru, C 2 - 6 Arukanoirua amino, hydroxy-C, ⁇ 6 alkyl, ⁇ Arukokishi - ⁇ Arukiru force Rupokishi - C, ⁇ 6 alkyl, ⁇ Le ancient carbony
  • R 1 Particularly preferred R 1 .
  • ⁇ 1-6 alkyl group in substituent, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, s EC- butyl, ter t_ heptyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, 1 over main Chirubuchiru , 2-Methylptyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl J Lepentylile, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 21-ethylbutyl, 21
  • R 10 in [1-16- e] embodiment [1] a compound represented by formula (I), a hydrogen atom or Amino, hydroxy, 1-6 alkoxy, mono- di- C, 1-6 Arukiruamino, phenylene Le etc.
  • R 1Q is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxymethyl group, or a methoxyethyl group.
  • the substitution position of 1 NH— or R 8 can be indicated by the carbon atom at the G ⁇ G position of the phenyl moiety in the following formula. If it is —NH—, it is attached to the first (G 4 position) or third (G 2 (Dim) carbon atom), counting clockwise from the position of the carbon atom to which is bonded. More preferably, it is bonded to the 3rd carbon atom (position G 2 ) 1 When NH— is bonded to the carbon atom at position G 2 , R 8 is G 4 It is preferably bonded to the carbon atom at the position.
  • each substituent of the formula (a) are as described in the S-hate [1-10] to (: 1-17). More specifically, the formula (a) includes the following: Formulas (a 1) to (a 141) in the formula: Preferred examples of each substituent are as described in the embodiments [1-10] to [1-17], and more specifically The following amino groups and the following formulas (al) to (a 141) are mentioned.
  • alkyl C 2 ⁇ 6 7 alkenyl, C 2 ⁇ 6 alkynyl, halo gen atom, an alkyl halide, Shiano, Amino, hydroxy, force Rubamoiru, C, ⁇ 6 alkoxy, C 2 ⁇ 6 alkenyl Okishi, C 2 - 6 Arukiniruokishi, C, ⁇ 6 alkylthio, C, ⁇ 6 alkylsulfinyl, ( ⁇ 1-6 alkylsulfonyl, mono- Z di- C, ⁇ 6 Arukiruamino, 1-6 alkoxy force Lupo alkenyl, C 2 1-6 Arukanoiru, C 2 - 6 alkanoyloxy Noi Rua amino, hydroxy sheet - 6 alkyl, - alkoxy - ⁇ alkyl, carboxy - 6 alkyl, C, ⁇ 6 alkoxycarbonyl carbonylation Lou C, ⁇ 6 alkyl,
  • aromatic ring may further halogen atoms in the group, triflate Ruo Russia methyl, Shiano, hydroxy, Amino, nitro, carboxyl, force Rubamoiru, 1-6 alkyl, C, ⁇ 6 alkoxy, mono / di C, ⁇ 6 alkylamino Bruno, di - C, ⁇ 6 alkyl force Rubamoiru, ( ⁇ 1-6 alkoxy force Lupo sulfonyl, N-C, ⁇ 6 alkyl force Rubamoiru, N, N-di-C, ⁇ 6 alkyl force Rubamo Le and C 2 ⁇ 6 alkenyl Noi Rua Mino in 1 may be three substituents.
  • the ⁇ in which the CO of “CO-NH” in the formula (I) of the present invention is bonded to the double bond is Represents binding of an anti- or trans-form, or a syn- or cis-form. That is, it means that the compound represented by the formula (I) has an anti- or trans-isomer, or a syn- or cis-isomer.
  • the compound of formula (I) is preferably an anti-isomer or a trans-isomer.
  • the wavy line in each formula in this specification represents the same meaning.
  • the number of ring members including XI and X 2 is preferably 5 to 8, and more preferably 6 or 7.
  • the number of ring members containing W is preferably 5 to 8, more preferably 5 to 7, and preferably 5 or 6: g is preferable. When 1 ⁇ and L 2 are both single bonds, W is directly connected to the phenyl ring.
  • preferred compounds are [1-1] to! : 1—2 0] can be set by any combination. Examples of compounds with specific combinations include [1-21].
  • a halogen atom and (1) C, ⁇ 6 alkyl group, (2) C 2 ⁇ 6 alkenyl group, (7) C 6 ⁇ 14 Ariru group, a (9) C, ⁇ 6 alkoxy group, wherein ⁇ 3 ⁇ 4 in (1), (2), (7) and (9) is a class of substituents derived from [1-1] (a-1) to (g-1) in 13 ⁇ 4 (especially 1 to 3 groups optionally substituted with a group listed as “a particularly preferred group”)
  • R'tt, halogen atom fluorine atom, no atom, a bromine atom, an iodine MotoHara child, etc.
  • R'tt, halogen atom fluorine atom, no atom, a bromine atom, an iodine MotoHara child, etc.
  • R'tt, halogen atom may be 1-3 atoms substituted with a halogen atom C, ⁇ 6 alkyl group (especially C, ⁇ 4 alkyl) or - a (, alkoxy (especially C, - 4 alkoxy group), more preferably, R'tt, Bruno, androgenic atom (especially, fluorine atom, is ⁇ child preferred), and, which may be 1-3 substituted by a halogen atom C, alkyl group or C 1-4 a 1-4 alkoxy group, more specifically, for example, a fluorine atom, ⁇ Ko, methyl, Echiru, propyl, isopropyl
  • n is an integer from 0 to 2, but preferably n is an integer of 1 or 2, more preferably n is 1.
  • R 2 is a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group or an oxo group;
  • R 2 is fluorine atom, ⁇ Ko, substituents one optionally substituted amino group RIII, C, ⁇ 6 alkoxy, Amino or mono- Z di- C, ⁇ 6 optionally selected Bareru group from Arukiruamino in 1 optionally substituted C, ⁇ 6 alkyl group, a phenyl group, more preferably, C, ⁇ 6 alkoxy, optionally be monosubstituted by a group selected arbitrarily from Amino or mono- di- ⁇ 1-6 Arukiruamino C, ⁇ 6 alkyl groups (especially ⁇ 4 alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl) More preferred are methyl, ethyl and methoxymethyl,
  • p is an integer from 0 to 2, more preferably, p is 0 or 2
  • R 2 is ( ⁇ 1-6 alkyl group (especially, a 1-4 alkyl group, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru -, sec-heptyl, tert-butyl, etc.), p is preferably 1 or 2, more preferably p is 2 and gemina 1 position, p is 2, and gemina 1 or vicina 1 2 R z each forms 6 alkylene groups, and R 2 may form a cyclo group with the carbon atom ⁇ r, and the cyclin group is an oxygen atom or A non-aromatic silicon group containing a nitrogen atom may be formed, and preferably a 3- to 8-membered ring, such as a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, an oxsilane ring,
  • R 2 is a fluorine atom
  • p is preferably 1 or 2, more preferably p is 2, and R 2 is substituted with one substituent RIII.
  • RIII is preferably 1 or 2
  • n 0 to 2
  • m is preferably 1 or 2
  • X 1 is an elementary atom, or —NR 3 , — (R 3 ′ is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted group defined in R 3 More preferably a primary atom, X ⁇ —NR 3 '— More preferably, R 3 ' is
  • Substituents (a-1) to (g— 1) may be substituted with one of the selected classes of substituents (especially those listed as “particularly preferred groups”), () C, 6 alkyl groups,
  • Rg , '' is a substituted group RV '(RV, represents C, ⁇ 6 alkyl, C 3 ⁇ 6 cyclo alkyl, C 6 ⁇ , 0 Ariru, or a heterocyclic group (I) a 5- to 6-membered aromatic knitted aromatic ring group in which the carbon ring contains 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms, ii) 8-12 member Shikiyoshi!
  • (iii) is a heterocyclic group of either a 3 to 8 membered or non-aromatic non-aromatic silicon ring group, and each of these alkyl, aryl, or heterocyclic group is further added to ⁇ ⁇ (f) And optionally substituted with 1 to 5 substituents RIV)
  • One of the substituents (a-1) to (g—1) may be substituted with a substituent of the selected class (especially there as a “particularly preferred group”), (7, ' ) C 6 to M aryl group, or (8,,) carbon atom! ⁇ M containing one heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen (i) 5-6 membered single A cyclic aromatic male ring group, (ii) an 8- to 12-membered cocoon-type aromatic fiber ring group, and (iii) a 3- to 8-membered cocoon or non-non-aromatic silicon ring-group heterocyclic group.
  • Rg,, ' represents the substituent RV, (RV, represents C, 6 alkyl, c 3 to chloroalkyl, aryl, or heterocyclic group;
  • a unicyclic group is a carbon atom containing one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • Each of these alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups may be further ⁇
  • NR 3 ′ is particularly preferably R 3 ′ as “an optionally substituted carbon is a basic group” or “an optionally substituted heterocyclic group”, for example,
  • Rg,,,' is the substituent RV ',
  • RV' is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s ec-butyl, tert-butyl Til, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methyl butyl butyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1 , 1, 2— ⁇ -
  • -CO-Rg '''''More specifically, acetyl, pentanoyl, 2-ethylbutanol, cyclohexanecarbonyl, 4-pyranol, benzoyl, nicotinol, cyclopentanecarbonyl, pentanoyl, cyclobutane Carbonyl, 3,3-dimethylbutanol, 3-methylbutanol, 4-methylpentanol, 3-methylpentano , 2-methylpentanoyl, 2,2-dimethylpentanol, 4,4-difluorocyclohexanecarbonyl, 3-fluorocyclopentanecarbonyl, 1-methylcyclopanecarbonyl, 1-methylcyclobutane force sulfonyl, 4, 4, 4—Trifluorolobe Noil, 3, 3, 3—Trifluoropropanoyl, 5, 5,5—Trifluoronepeneol, 1 Monophenylacet
  • X 2 is a methylene group or —NH— group, more preferably, X 2 is a methylene group,
  • r is preferably an integer of 0 or 1, and r is preferably 0,
  • the eye 1 e part is a ring of a ring type with 5 to 6 members. Specifically, the benzene ring, the pyridine ring, and the thiophene ⁇
  • R 1 described above can be bonded to 0 to 2, that is, n represents an integer of 0 to 2, preferably n is an integer of 1 or 2, and more preferably n is 1.
  • j is an integer of 0 or 1, and j is preferably 0,
  • k is an integer of 0 or 2, k is preferably 0 or 1, k is more preferably 0,
  • W is a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group, and W is preferably a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • L 1 is an atomic atom and L 2 is —CR. 9A R 9B — [0073]
  • R 7 is preferably a 7K elementary atom, an optionally substituted hydrocarbon, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Preferred examples of R 7 include “an optionally substituted hydrocarbon group”.
  • optionally substituted heterocyclic group for example,
  • Alkyl group (2) C 2 ⁇ 6 alkenyl or (3) C 2 ⁇ 6 alkynyl group,
  • Each group in (8) is unsubstituted or is a substituent of the class selected (a—1) to (g—1) shown below in [1 1 1—a] below.
  • To 5 may be substituted, and preferred R 7 is an “optionally substituted hydrocarbon group” or
  • Preferred is a heterocyclic group of either 3-8-membered bis or non-aromatic non-aromatic silicon ring group
  • R 7 is a hydrogen atom, or a substituent of a class selected from the substituents (a-1) to (g_l) of [1-11-a] (especially listed as “particularly preferred radicals”) 1) or 2 (optionally substituted) with (group)), ( ⁇ ) C, ⁇ 6 alkyl group, or (8,) carbon atom i ⁇ M this heteroatom selected from oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom 1 to be at the (iii) 3 to 8 membered ⁇ or unsaturated mouth nonaromatic Omotowa group that includes two, more preferably a hydrogen atom, also androgenic atom, Harogeni spoon C, ⁇ 6 alkyl, Shiano, Amino, hydro alkoxy, force Rubamoiru, ⁇ , 1-6 alkoxy, C 2 - 6 Arukeniruokishi, C 2 - 6 Arukiniruoki Shi, C, ⁇ 6 alkylthio, C, ⁇ 6 alkylsulfinyl, C
  • R 7 is, 7K atom or Amino, hydroxy, C, ⁇ 6 alkoxy, mono- Z di ( ⁇ 1-6 Al Kiruamino, morpholino, piperazino, Okiso, Okishiraniru, it is 1 or 2 substituted with a substituent such as tetrahydrofuranyl which may be C, and it is 1-6 alkyl group, rather particularly preferred, as "( ⁇ 1-6 alkyl group" in the particularly preferred substituent of R 7, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methyl Pentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbut
  • R 7 is, atom or Amino, hydroxy, 1-6 alkoxy, mono- Z di ( ⁇ 1-6 Al Kiruamino, 1 or 2 optionally substituted methyl group by a substituent phenyl such as Echiru group, a propyl group, An isopropyl group or a butyl group is particularly preferable.
  • a hydrogen atom a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a propyl group, an isobutylyl group, a sec-butyl group, Aminomethyl group, (2—) Aminoethyl group, (2—) Hydroxymethyl group, (2—) Hydroxyethyl group, (3—) Hydroxypropanyl 1-Iryl group, (4 _) Hydroxybutyl, 2— Hydroxy-2,2-dimethylethyl group, 1,3-dihydroxymonopropane-2-yl group, 1-methyl-2-hydroxyethyl group, 2-hydroxymonopropane 1-yl group, methoxy shetyl group, (2-) ethoxyethyl group, (2-) N, N-dimethylaminoethyl group, (2-) N, N-jetylaminoethyl group, benzyl group, phenethoxymethyl group
  • R 8 , R 9 and R 9 B are each hydrogen atom, optionally substituted ( ⁇ to 6 alkyl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted It is preferably a group arbitrarily selected from 6 alkoxy groups, optionally substituted to 6 amino groups that may be mono- or di-substituted with alkyl groups, and optionally protected 7 groups.
  • R 8 , R 9A and R 9 B represents the same meaning as exemplified in the embodiment [1-1], [0 0 7 5]
  • a hydrogen atom optionally substituted C, alkyl groups of 1-4, optionally substituted non-aromatic Omotowa group, optionally substituted C, ⁇ 4 alkoxy or substituted, It is preferably a group that is arbitrarily selected from an optionally substituted mono- or di-substituted amino group with a C, ⁇ 4 alkyl group, where “optionally substituted!
  • the non-aromatic substituent of the “silicon ring group” has the same meaning as exemplified in the above embodiment [1-1].
  • substituents are selected from the substituents (a-1) to (g-l) force of the [1-1] knitting [1-1] force (especially there. "A particularly preferred group May be 1-3 replaced by the listed groups) as,
  • R 8 is a 7 atom, or a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, a azetidinyl group, a morpholinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl J-re group, a pyrrolidinyl group, a thiazolinyl group. , Oxepanyl group, thiomorpholinyl group or an optionally substituted C, ⁇ 2 group selected from the group consisting of an amino group optionally substituted with alkyl.
  • R 8 is more specifically ⁇ silicon atom, methyl group,:!: Til group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, 3-hydroxypropoxy group; —Morpholinyl group, 2,6-dimethyl-4-morpholinyl group, 1-piperidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, 4-hydroxy-1-piperidinyl group, 4-methoxy-1-piperidinyl group, 4, 4-difluoro- 1-piperidinyl group, 1-piperazinyl group, 4_methylbiperazinyl group, pyrrolidinyl group, 3S-furileo-one pyrrolidinyl group, 3S-hydroxy-pyrrolidinyl group, thiazolinyl group, Oxepanyl group, thiomolephorinyl group, 2 S-hydroxymethyl-pyrrolidinyl group, 2 S-methoxymethylyl-
  • R 9A and R 9 B include a hydrogen atom, an optionally substituted C, ⁇ 4 alkyl group, an optionally substituted non-aromatic silicon ring group, an optionally substituted C, ⁇ 4 alkoxy group or substitution which may be C, and that have been mono- or di-monosubstituted with 1-4 alkyl group is a group which may be optionally selected from an amino group preferably, where "substituted
  • the non-aromatic substituent of the “good non-aromatic fine-ring ring group” has the same meaning as that exemplified in mm [ ⁇ — ⁇ ], for example, azetidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrozinyl, thiazolinyl , Oxepanyl, thiomorpholinyl, etc.
  • substituents are selected from the substituents (a— 1) to (g— 1) of selfish [1-1] substituents
  • R 9A and R 9 B may be the same or more preferably R 9A and R 9 B are a hydrogen atom, or a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an azetidinyl group.
  • ⁇ S is Iyaonore [1- 1] "particularly preferred groups" recited groups as, for example, C, ⁇ 6 alkyl, halo gen, Amino, hydroxy, 1-6 alkoxy, mono- Z di 1-6 Arukiruamino, be substituted with a substituent such as Okiso well, as the substituent of the "optionally substituted C, ⁇ 2 alkyl", for example, halogen Amino, hydroxy, C, ⁇ 6 alkoxy, mono- Z di- C, ⁇ 6 Arukiruamino, Okiso, substituted and
  • R 9A and R 9B include hydrogen atom, methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group,: 4-morpholinyl group, 2, 6 —Dimethyl-1-41-morpholinyl group, 1-piperidinyl group, 4-oxo-1-1-piperidinyl group, 4-hydroxy-1-piperidinyl group, 4-methoxy 1-piperidinyl group, 4,4-difluoro-1-pi Peridinyl group, 1-piperazinyl group, 4-methyl-piperazinyl group, pyrrolidinyl group, 3 S-fluoro-pyrrolidinyl group, 3 S-hydroxy-pyrrolidinyl group, thiazolinyl group, oxepannyl group, thiomorpholinyl group, 2 S —Hydroxymethyl monopyrrolidinyl group, 2 S-methoxymethylyl group, 2-
  • L 2 are each a single bond, — CR 9A R 9B —, an oxygen atom, —NR 10 — (R 10 is a 7] elementary atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a substituted Represents a heterocyclic group which may be substituted or an optionally substituted acyl group), or — S (O) t- (t is 0 to 2), and may be the same or different. It ’s okay,
  • L 2 are a single bond or — CR 9A R 9B — when and L 2 are the same, and one of which is — CR 9A R 9B — when L 2 is different.
  • the other is a ternary atom, -NR 10- (R 10 is a 7j elementary atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group.
  • R 10 is a 7j elementary atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group.
  • S ( ⁇ ) t ⁇ is an integer of 0 to 2)
  • W is a methylene group
  • the element atom and L 2 represent one CR 9A R 9B —
  • L 2 when is —CR 9A R 9B —, L 2 is —CR 9A R 9B —, an oxygen atom, —NR 10 — (R 10 is a hydrogen atom, optionally substituted) A hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or —S (O) t— (t is 0 to 2) More preferably, and as L 2 , L 2 is —CR 9A R 9B —, but is—CR 9A R 9B —, an oxygen atom, —NR 10 — (R 10 is a hydrogen atom, optionally substituted) A hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group), or one S (O) t- (where t is.
  • R 9B is a hydrogen atom.
  • a solid line and the broken line between L 2 is, in the age is a double bond, L! And L 2 part can be expressed by the following formula, [Chemical 19]
  • L 2 is —CR 9A R 9B —
  • L 9A R 9B is —CR 9A R 9B —
  • an oxygen atom one NR 10 —
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group that may be substituted, a heterocyclic group that may be substituted, or an acyl group that may be substituted
  • — S ( ⁇ ) t- is an integer of 0 to 2).
  • the solid line and the broken line between L ⁇ and L 2 indicate a single bond or a double bond, but they can be expressed by the following equations such as L3 ⁇ 4 and L 2 .
  • R 9A and R 9B are the following ⁇ elements as described in [1-14-b-2] Atoms, methylyl groups, engineered groups, hydroxymethyl groups, hydroxyethyl groups, methoxymethyl groups, methoxytechnyl groups, 4 monomorpholinyl groups, 2,6-dimethyl-4 monomorpholinyl groups, 1-piperidinyl groups, 4- 1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group, 4-hydroxy-1-1-piperidinyl group, 1-piperidinyl group, 4,4-difluoro-1-piperidinyl group, 1-piperazinyl group, 4-methyl-piperazinyl group, pyrrolidinyl group Group, 3 S-fluoro-pyrrolidinyl group, 3 S-hydroxy-pyrrolidinyl group, thiazolinyl group, oxepanyl group, thiomorpholinyl group, 2 S
  • R 9A is particularly preferably a morpholino group, for example, the solid line and the broken line between and L 2 indicate a single bond or a ⁇ -nin heavy bond
  • L and L 2 can be expressed as follows:
  • R 1 0 includes a hydrogen atom, a rogen atom, a halogenated C, 6 alkyl, a cyan, an amino.
  • R 1 Q is a ⁇ silicon atom or a substituent such as amino, hydroxy, C, 6 alkoxy, mono di- 6 alkylamino, morpholino, piperazino, oxo, oxylanyl, tetrahydrofuranyl, etc. May be substituted ( ⁇ ⁇ 6 alkyl group
  • Examples of the "( ⁇ 6 alkyl group” include methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- heptyl, tert- heptyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- Pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2_dimethylbutyl, 2,2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2, 2-trimethylpropyl, 1-ethyl,
  • R 1Q includes a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, an ethyl group, a hydroxyethyl group or a methoxyethyl group.
  • a solid line and a broken line between L 2 represent a single bond or a tannin heavy bond, preferably a single bond
  • the substitution position of 1NH— or R 8 can be indicated by the carbon atom at the position of GG of the phenyl moiety in the following formula. It is preferable to bind to the first (G 4 position) or third (G 2 position) carbon atom, counting clockwise from the position close to the carbon atom, and the third (G 2 position) More preferably, it is bonded to a carbon atom.
  • R 8 When one NH— is bonded to the carbon atom at position G 2 , R 8 must be bonded to the carbon atom at position G 4.
  • each substituent is as described in the + embodiments [1-10] to [1-17], and more specifically, the following formulas (a 1) to (a 141) may be mentioned. And
  • these pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof, or ⁇ S-like substances can be used.
  • Group A Males 9, 13, 14, 15, 2 3 2 6, 2 8, 30, 3 3, 34, 35
  • Group B Examples 6 1, 6 2, 73, 75, 7 6, 7 8, 7 9, 80, 8 2, 93, 9
  • Glebe C Examples 7 1, 8 3, 104, 1 2 1, 1 60, 1 6 6, 1 6 9, 185, 1
  • Group D Examples 6 6, 6 8, 69, 70, 8 4, 8 5, 8 7, 10 6, 10 08, 12
  • example compounds of group A or B More preferred are example compounds of group A or B, and particularly preferred are example compounds of dulpe A. Examples of these preferred sickle compound compounds 1 / ⁇ p8, B, C or D, or chemically acceptable salts thereof, solvates thereof, or photoisomers, and the like.
  • a more preferred compound is a compound of the formula (I-A).
  • the wavy line in which the CO of “CO—NH” and the double bond in the formula (I) of the present invention are bonded is preferably an anti-isomer or a trans-isomer.
  • the definitions of Q and R 7 , R 8 , W, L 13 ⁇ 4 L 2 , j, k, p are unpleasant [1! ] To [1-20] The same definition as above, and preferably the same as the definition of selfishness ⁇ -21].
  • the wavy line in which C 0 of “C 0 1 NH” and the double bond in the formula (I) of the present invention is bonded is preferably an anti isomer or a trans isomer.
  • m ′ is a power of 1 or 2, but when m ′ is 1, the formula (I—B—1) is used, and when m ′ is 2, the formula (I—B—2 is used. ) Can be called iT.
  • the preferred formula (a), formula (al) to formula (a 141) for the arylamine moiety represented by the selfish formula ( ⁇ ) in formula (I— ⁇ ) is IS ⁇ [1— 18] is the same.
  • R 1A has the same definition as a hydrogen atom or hate SR 1
  • m ′ represents an integer of 1 or 2
  • R ′, R 2 , X X 2 and R 7 , R 8 , W, Lp L 2 , j, k, and p are defined in the same way as any one of [1—1] to [1-20] of B ⁇ . — Same definition as in 21].
  • the wavy line in which C 0 of “CO—NH” and the double bond in the formula (I) of the present invention are bonded is preferably an anti- or trans-isomer.
  • m ' is an integer of 1 or 2, but if m' is 1, the expression
  • the second aspect of the present invention is to contain, as an active ingredient, a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the medicine is a destroyed product.
  • the 2-1 aspect of the present invention comprises, as an active ingredient, at least one of a compound represented by the selfish formula (IA), a salt acceptable for glue, or a solvate thereof.
  • IA the selfish formula
  • a salt acceptable for glue or a solvate thereof.
  • It is an 113 ⁇ 4 medicine.
  • the embodiment 2-2 of the present invention contains at least one of a compound represented by the formula (IB), a salt acceptable for ⁇ , or a solvate thereof as an active ingredient. This is a pharmaceutical product.
  • the second to third aspects of the present invention include at least one of a compound represented by the selfish formula (IC) and a salt or a solvate acceptable for a paste as A pharmaceutical composition characterized by the above.
  • IC selfish formula
  • the third aspect of the present invention includes a compound represented by the selfish formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. TR PV1 acceptance.
  • a third aspect of the present invention is characterized in that it comprises at least one of a compound represented by the self-formula (IA), an acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a component.
  • IA self-formula
  • At least one of a compound represented by the formula (IB) and a salt or solvate acceptable for W ⁇ glue is used as an active ingredient.
  • TRPV1 receptor 3 ⁇ 4 ”characterized by containing.
  • the third to third embodiments of the present invention contain, as an active ingredient, at least one of a compound represented by the formula (I-C), or an acceptable salt or solvate thereof. This is TRPV1 receptor 3 ⁇ .
  • the third to fourth aspects of the present invention are the compounds described as preferred compounds in the i aspect [11-20], and ⁇ at least one of pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • TRPV 1 receptor which contains one as an active ingredient.
  • TRPV1 receptor 3 ⁇ 4 ⁇ J is an embodiment of “chosen scale 1 receptor preparation”.
  • the “TRPV1 receptor column” means an agent containing a compound that modulates the function of the TRP VI receptor, and more specifically, an agent containing a compound that suppresses the activation of the TRPV1 receptor. The compound binds to TRPV1 receptor and becomes an endogenous ligand, thereby inhibiting TRPV1 receptor activation (activates TRPV1 receptor and TRP VI receptor to The compound that suppresses the subsequent activation of the receptor
  • TRPVlS ⁇ : fm3 ⁇ 4iJ TRPV1 modulation is a general term for TRPV1 receptor agonists and TRPV1 receptor agonists. Includes neutral and reverse lying agents, and tempering agents include full lying agents and partial itl ⁇ j. The part irn ⁇ j shows the action as by condition.
  • the TRPV1 receptor column of the present invention is preferably TRPV1 receptor 3 ⁇ 4 $ ⁇ .
  • the TRPV1 receptor of the present invention includes a neutral antagonist and a partial inhibitor.
  • the TRPVi3 ⁇ 4i ⁇ j of the present invention is expected to show promising prevention or cure for the following various diseases.
  • 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ promising therapeutic effects can be expected for causative pain, inflammatory pain, and urinary incontinence.
  • the fourth aspect of the present invention is a compound represented by the formula (I), or an acceptable compound. It is a prophylactic and / or therapeutic agent for pain, characterized in that it contains at least one of its salts or solvates thereof as a ternary component.
  • the 4-1 of the present invention contains at least one of a compound represented by the selfish formula (IA) and a salt or solvate acceptable for tt ⁇ W) as an active ingredient. It is a preventive and Z or therapeutic agent for pain.
  • the 4-2 of the present invention is characterized in that it contains at least one of a compound represented by the selfish formula (IB), an acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. It is a preventive and Z or therapeutic agent for pain.
  • the fourth aspect of the present invention is to contain at least one of a compound represented by the selfish formula (IC), an acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an example component. It is prevention and / or remediation of pain.
  • IC selfish formula
  • the 4-4 eyelid of the present invention contains, as an active ingredient, at least one of the compounds described as preferred compounds in the sickle embodiment [1-21], or an acceptable salt or solvate thereof. It is a pain prevention and acupuncture or cure.
  • a fifth aspect of the present invention includes at least one of a compound represented by the selfish formula (I), or an acceptable salt or solvate thereof as a ternary component. It is a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • the 5-1 aspect of the present invention includes at least one of the compound represented by the formula (IA), or an acceptable salt or solvate thereof as a ternary component. It is characterized by the prevention and Z or treatment of neuropathic pain.
  • the 5-2th aspect of the present invention comprises at least one of a compound represented by the self-formula (I-B), or a salt that is pharmaceutically acceptable or a solvate thereof, as an active ingredient. It is a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain characterized by containing T.
  • the fifth to third aspect of the present invention comprises at least one of a compound represented by the selfish formula (IC) and a salt or a solvate thereof allowed by tt ⁇ m ⁇ ) as an active ingredient. It is a preventive and / or therapeutic agent for neuropathy ' ⁇ pain characterized by containing.
  • At least one of the compounds described as preferred compounds in the selfish embodiment [1-21], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is used. It is intended to contain as an active ingredient.
  • a sixth aspect of the present invention includes at least one of a compound represented by the formula S (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a W3 ⁇ 4 component. It is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory pain.
  • the 6-1 aspect of the present invention comprises at least one of a compound represented by a self-formula ( ⁇ - ⁇ ), a salt acceptable for glue, or a solvate thereof as a 3 ⁇ 4I component. It is a prophylactic and Z or therapeutic agent for inflammatory pain.
  • the 6-2 aspect of the present invention contains at least one of a compound represented by the selfish formula (IB) and a salt or a solvate acceptable for ttSmWJ as an active ingredient. It is characterized by the prevention and Z or cure of inflammatory fever.
  • the sixth to third jars of the present invention contain at least one of a compound represented by Ml formula (IC), a salt acceptable for glue, or a solvate thereof as a ternary component.
  • IC Ml formula
  • ⁇ Prevention or treatment of inflammatory pain, or ⁇ ;
  • the sixth to fourth jars of the present invention contain at least one of the compounds described as preferred compounds in the knitting embodiment [1-21], or a salt acceptable in 1 or a solvate thereof as a ternary component.
  • Inflammation '! Pain prevention and healing or ⁇ ' ij.
  • the seventh aspect of the present invention can be manufactured by the manufacturing method of each example disclosed as Example 1 to Example 301, and is based on at least one analysis data of this l3 ⁇ 43 ⁇ 4S example.
  • the identified compound, its salt, or a solvate thereof are shown in 1-13 (LC-MS) and Table 14-16 (NMR) as the most rewarding compound, and in 17-17 (NMR) as the intermediate.
  • the analytical data is preferably NMR.
  • the seventh to first aspects of the present invention are the same as in Examples 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 4 3, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, and 58, and the compound identified by at least one analytical data of the example, its salt, or their It is a solvate.
  • the analytical data is preferably NMR.
  • a seventh to second aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one compound according to the seventh aspect, a salt acceptable to the difficulty thereof, or a solvate thereof. .
  • the seventh to third aspect of the present invention is the prevention or prevention of pain comprising at least one compound of embodiment 7, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the activity of TRPV 1 receptor for example, Experimental Example (2): Ca inflow using FDSS-6 GG 0) Measurement
  • treatment includes m or symptoms improvement as well as treatment of symptoms or symptoms.
  • the scientifically acceptable ⁇ is also referred to.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon age, and Invented compounds include mixtures of various stereoisomers such as »isomers, tautomers, ⁇ isomers, and isolated ones.
  • the power can be obtained by ordinary skill in the art through optical resolution or asymmetric synthesis using ram chromatography. [0 0 9 7]
  • the compounds of formula (i), formula (i 1 A), formula (i_B), and formula (ic) of the present invention may form m.
  • a ⁇ & which forms a salt with and by the substituent ⁇ .
  • Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Organic carboxylic acids such as aromatic monocarboxylic acids, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid / m, maleic acid, apple coat, s «, etc .; Aliphatic sulfonic acids such as sulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxysulfonic acid, organic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid; Acids with formic acid, glutamine-aged 14 amino acids, etc., and salts with alkali metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium or metals such as alkaline earth metals, methylamine, edylamine, ethanolamine, Examples include salts with pyridine, lysine, arginine, ornithine, and ammonium salts.
  • salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an equivalent amount of the compound of the present invention and a solution containing the desired acid or tt ⁇ , and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. wear.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can form a molten metal with a solvent such as water, ethanol or glycerol.
  • the salt of the compound of the present invention includes a mono salt and ⁇ .
  • some of the invention compounds according to the invention can form both an acid addition salt and a base salt at the same time.
  • the present invention provides a compound of formula (I), formula (I-A), formula (I-B), formula (I-C) of the present invention.
  • Various solvates and crystalline polymorphs are also included.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the thigh examples (there may be five arms, and the formula (I), formula (IA), formula (IB), It includes all of the compounds represented by (I—C) or pharmaceutically acceptable salts.
  • reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified.
  • the reaction is
  • the reaction time is the time for the reaction to complete.
  • Solvents that are reactive to the reaction include, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, alcohols such as methanol and ethanol, polarities such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and water.
  • Solvents, organic solvents such as triethylamine, pyridine, organic acid solvents such as, halogenated solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc., ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • An ether solvent or a mixed solvent thereof is selected depending on the reaction conditions.
  • ⁇ is a group such as potassium, sodium, ⁇ fe, sodium 7, potassium 7, potassium hydride, sodium hydride, etc. or triethylamine, jetylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, lithium
  • Organic soot such as diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • acids are inorganic acids such as soot and soot, organic acids such as soot, trifluorosodium, methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • it is not necessarily limited to those described above.
  • the compound represented by the formula (I) and the salt thereof, which are the compounds of the present invention, can be easily produced from a commercially available compound or a commercially available compound by the method of ⁇ IT ⁇ and follow the method shown below. i3 ⁇ 4g.
  • R 4 ⁇ 3 ⁇ 4K element or alkyl group R 5 is alkyl group
  • R 6 is allylsulfonyl group
  • acyl group strong rubamoyl group (eg tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group)
  • p-toluene Indicates the protective group of sulfonyl.
  • R 1G ′ represents a substituent having the same definition as R 1, and “group: —NRUR 11 ” represents a chain-like or cyclic nitrogen-containing group defined in R 9A or R 9 B.
  • R 12 represents an alkyl group.
  • R 13 represents a nitro group or “group: —NHCOOR 5 ” and an inertial substituent such as Y or ZttA rogen.
  • M represents a metal such as Li, Na, or K.
  • r represents an integer represented by 1 to 2.
  • the compound represented by the formula (I) is represented by the formula (A—H) represented by using the carboxylic acid represented by the formula (VI II) and the formula (A) of l [1-1 8]. Obtained by condensation reaction with arylamine.
  • the compound of the formula (Va) can be produced by reacting in a solvent that does not participate in the reaction from 0 to reflux.
  • a Lewis acid such as aluminum trichloride and stannous phosphide
  • a solvent that does not participate in the reaction such as a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform
  • the reaction is performed by refluxing the solvent from 0.
  • the formula (V_a) can be produced in the same way.
  • the compound of the formula (Vb) can be produced by applying ITT with hydrogen gas in a solvent that does not participate in the reaction, such as an acid solvent, that dissolves and refluxs from room temperature.
  • R 2 oxo group ⁇ , using the above trimethylsilylenol ether, the method of » for example (Experimental ⁇ iza 4th edition 26, Yusensei V, Oxidation reaction, 225_298, 1992
  • Alcohols such as water, methanol, ethanol and 2-propanol
  • halogen solvents such as dichloromethane and blackform, toluene, benzene, etc.
  • R 5 alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.)
  • a compound of formula (VIII-a) can be prepared.
  • a compound of formula (VI II—a) is a carboxylic acid: ⁇ , ( In accordance with the method described in « « Scorpio, 4th edition, 22 organic IV acid 'amino acid' peptide, 191-309, 199, 2nd, Maruzen), etc., 1,3-dicyclohexyl carpositimide (DCC ), 1-Ethyl-1-3- (3, 1-dimethylaminopropyl) carbopositimide 3 ⁇ 43 ⁇ 4 (WSC ⁇ HC 1), Benzotriazole- 1-Iroxyllith (dimethylamino) Phosphonium Hexafluorophosphate (BOPB) Bis (2-oxo-3-oxazolidier) phosphinic chloride (BOP- C 1), 2-chloro 1,3-dimethylimidazole
  • Solvents such as N, N-dimethylformamide, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, etc., which are not involved in the reaction, in the presence or non-existence of ⁇ such as triethylamine, pyridine, etc.
  • the compound of the formula (I) can be produced by reacting with 0 at which the solvent is refluxed from 0.
  • the compound of the formula (VI II_a) is converted to an acid halide, it is described in (Hard Chemistry Course 4th Edition 22 Aged IV Acid 'Amino Acid' Peptide, 14 4-146, 1992, Maruzen) In accordance with the method used, under halogenated solvents such as triethylamine, pyridine, etc.
  • the solvent is refluxed from ot: in an ether solvent such as ether, tetrahydrofuran, etc., a hydrofluoric solvent such as toluene, benzene, or a polar solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • ether solvent such as ether, tetrahydrofuran, etc.
  • hydrofluoric solvent such as toluene, benzene
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • X ⁇ , N — R 3 or S.
  • the compound of the formula () —IV) can be produced by the same method as (step 1>).
  • a solvent that does not participate in the reaction such as toluene and xylene
  • the reaction is performed at a temperature at which the solvent refluxes from O, and then there is a solvent that does not participate in the reaction such as dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, and xylene and water.
  • the compound of the formula (Va) can be produced by carrying out the process in which the solvent is refluxed from room temperature in a mixed solvent of iHfeK solution such as cocoons and cocoons.
  • the compound of formula (B—I I I) can be converted to M by the same method as in (Anti-Step 1).
  • a method of fine cell processing for example, Tetraahedron Letters, 25 (51), 5953— According to the method described on page 5956, 1984, etc., tert-butyldimethylsilylsilyl chloride (TBSC 1), tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (silylating agents such as TBSOTO, and hydrogenated sodium, Halogenated solvents such as piperazine, morpholine, triethylamine, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, poyusum bis (trimethylsilyl) amide, methylene chloride, black mouth form, etc.
  • TBSC 1 tert-butyldimethylsilylsilyl chloride
  • silating agents such as TBSOTO, and hydrogenated sodium
  • Halogenated solvents such as piperazine, morpholine, triethylamine,
  • Ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, benzene
  • a solvent that is reactive to the reaction such as a hydrofluoric solvent such as Luen and Xylene, or a mixture of these solvents
  • the reaction is started from 78t: ⁇ Manufacture of compounds.
  • a compound of formula (C_III) and a compound of formula (C-II) can be used to produce a compound of formula (C_III) by the same method as in Step 1> of C®.
  • a compound of formula (D—I I I) can be produced by a method similar to that in the step ⁇ anti-step, using a compound of formula (D—I) and a compound of formula (D—I I).
  • Process 2> In accordance with a method of 3 ⁇ 4S1 ⁇ 2 ⁇ n using a compound of formula (D-III), for example, Synlett, No. 6, 848-850, 2001, etc.
  • Palladium such as tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, and ⁇ under such as IS, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc.
  • the intermediate (D—I I I) can be converted according to the following method.
  • a compound of formula (D—V) can be produced by the same method as in (Anti-J3 ⁇ 43 ⁇ 4) ⁇ Step 1>.
  • the compound of formula (D—I I I) can be produced by the same method as in Method B) ⁇ Step 3>.
  • the compound of formula (D—VI II) can be produced by the same method as (step 1>).
  • the compound of formula (D—I I) can be produced by the same method as in (Step 4).
  • R 3 An optionally substituted carbon f ⁇ hydrogen group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl
  • the compound of formula (V—a—2), which is a group, can also be woven by method E below.
  • R 3 ' alkyl
  • a method known in the literature for example, (Experimental Chemistry Course 4th edition 2 0 Organic Synthesis II Alcohol' Amin, 2 8 0-3 7 2 pages, 1 9 9 2 years, Maruzen
  • a solvent that is suitable for the reaction such as acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be carried out by refluxing the solvent from room temperature to produce the compound of formula (V—a—2).
  • the solvent is returned from room temperature using a solvent that is reactive to the reaction such as cetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, dimethylthrefoxide, N, N-dimethylformamide, or a mixture of these solvents.
  • the compound of the formula (V—a—2) can be produced by carrying out the reaction.
  • the compound of formula (VIII) is the compound of formula (V) (including compounds of formula (V 1 a) and formula (V-b) in disgust) You can also 3 ⁇ 4jg with F. .
  • the reaction of silylacetate such as trimethylsilylacetate and phosphazene base P 4-tert-butyl etc .; ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ can be carried out by using ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene xylene, etc.
  • ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene xylene, etc.
  • a solvent inert to the reaction such as a system solvent, or a mixed solvent thereof, the reaction can be carried out by dissolution reaction from 78 to produce a compound of the formula (X).
  • reaction can be carried out in the same manner as in (Reaction formula) ⁇ Step 5> to produce the compound of formula (X I).
  • the compound of formula (G—I I) can be produced according to the method of production method F ⁇ Step 1>.
  • the compound of formula (G—I I I) can be produced according to the method of Step 3>.
  • Process 4> The compound of formula (G-IV) and the compound of formula (IX) can be used to produce the compound of formula (G-IV) according to the method of (step 6>).
  • the compound of formula (G-IV) can be produced by reacting in the same manner as in Production Method F ⁇ Step 5>.
  • Step E> Step 3> the reaction can be carried out in the same manner as in Step E> Step 3> to produce the compound of formula (I) _e-2.
  • the compound of formula (G—VI) can be produced by reacting the compound of formula (G—I I I) in the same manner as in Method G> Step 5>.
  • the compound of formula (H—I I) can be produced in the same manner as in Step 1>.
  • (H—I I I) can be produced according to the following method.
  • the compound of formula (H-I I I) can be produced by the same method as in (Process D) ⁇ Step 2>.
  • the intermediate (H-IV) can be produced according to the following method.
  • Process 5> Using the compound of formula (H—I) and the compound of formula (H—V), the compound of formula (H—VI) can be produced by the same method as in (Step 1).
  • the compound of the formula ( ⁇ —IV) is produced by the same method as (Production method ⁇ ) ⁇ Step 3>. Can do.
  • the compound of formula ( ⁇ -IX) can be produced by the same method as (step 1>).
  • the compound of formula ( ⁇ — ⁇ V) can be produced by the same method as (step 4).
  • R 2 ′ and R 2 ′ are alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, and R 2 ′ and R 2 ′ may be the same or different from each other.
  • a ring such as cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyl, and cyclohexyl may be formed.
  • a compound of the formula (I—V) can be produced by reacting with a solvent refluxed from 0 using a mixed solvent thereof.
  • a compound of (I 1 V I I) can be produced.
  • the compound ( ⁇ ′) can be produced.
  • the compound of formula (I 1 IX) can be produced by the method according to (Production Method F) ⁇ Step 1>.
  • the compound of formula (I—VI I) can be produced by the same method as in (Production Method F) ⁇ Step 2>.
  • the compound of formula (JIII) can be produced by a method according to (Anti-J3 ⁇ 43 ⁇ 4) ⁇ Step 6>.
  • a dialkyl group such as a dimethyl group, a gel group, or a cycloalkyl group
  • a protective group such as Greene et al. Int's Organic Synthesis (Prot ec ti ve Gr ou sin Organic Synthesis), (U.S.), 3rd edition, 1999
  • the compound (J-IV) can be produced.
  • R 2 ′ and R 2 ′ ′ are alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and isopyl pill, and R 2 , and R 2 ′ ′ may be the same or different.
  • a ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like may be formed.
  • Triphenylphosphine according to the method described in ⁇ , for example, Synlett, No. 11, 1 ⁇ 17-1118, 1996, etc., using a compound of formula (J 2 VI I) Phosphines such as tributylphosphine, trimethylphosphite, triethyl phosphite, tripropyl phosphite, tributyl phosphite, etc., triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethyla It can react with Si that melts and flows from room temperature under minopyridine, etc. to produce the compound of formula (1 ',,).
  • Phosphines such as tributylphosphine, trimethylphosphite, triethyl phosphite, tripropyl phosphite, tributyl phosphite, etc., triethylamine, N, N-
  • the compound of formula (J—XI) can be produced by the same method as in (Production Method J) ⁇ Step 5>.
  • the compound of formula (J—XI) can be produced by the same method as (step 5>).
  • the compound of formula (1,,,) can be produced by the same method as (Anti ⁇ Step 6>).
  • the compound of (—IV) can be produced by the same method as in (Production Method A) Step 2>.
  • the compound of formula (K 1 V) can be produced by the same method as in (Production Method G) ⁇ Step 6>.
  • the compound of formula (K—V I) can be produced by the same method as in step 6>.
  • a compound of formula (K — VI I) can be produced by using the compound of formula (K 1 VI) and the same method as in (Production Method J) Step 3>.
  • the compound of formula (I ′ ′ ′ ′) can be produced by the same method as in (Process J) Step 5>.
  • the compound of formula (K—XI I) can be sit by the method similar to (Method J) ⁇ Step 5>.
  • the compound of formula ( ⁇ ′ ′,) can be produced by the same method as (Anti ⁇ Step 5>).
  • the compound of formula (K-XI) can be produced by the same method as in step 6> using the compound of formula ( ⁇ -XIV).
  • Solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, polar solvents such as cetyl and methyl, or solvents that do not participate in the reaction, or a mixed solvent thereof
  • the compound of the formula (L-IV) can be produced by reacting with the solvent refluxed from 0 at 0.
  • the compound of the formula (L-IV) can be produced by dissolving and refluxing from Ot: in iron (Fe), tin (Sn) or under concentrate or in straw.
  • nickel chloride (N i C 1 2), a salt of tin (SnC l 2), such as Lewis acids and sodium borohydride ⁇ , methanol, ethanol, alcohol solvents, GETS chill ethers such as 2-propanol, tetrahydro
  • a solvent that does not participate in the reaction such as furan, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, or a solvent that does not participate in the reaction, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out by resolving from 0, and the formula ( A compound of L—IV) can also be produced.
  • the compound of formula (LV) can be prepared by the same method as in (Process E), Step 3>.
  • the compound of formula (L-V I) can be produced by using the compound of formula (L-V) and by the same method as in (Production Method L) ⁇ Step 1>.
  • the compound of formula (L-VI) can be produced by the same method as in (Process E) ⁇ Step 3>.
  • Ether solvents alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, etc., and aromatic solvents such as toluene, benzene, etc. are polar solvents such as elementary solvents, N, N-dimethylformamide, acetone, etc.
  • the solvent is not involved in the reaction, such as a or with a mixture of these solvents, conducting a reaction at a temperature solvent from room temperature to reflux, it can be prepared a compound of formula (M- I I I).
  • the compound of formula (M-I V) can be produced by the same method as in step 6> in (Production Method L).
  • a compound of formula (M-VI) can be prepared by using the compound of formula (M-V) and the same method as in step 3> of method E).

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Abstract

下記式（Ｉ）（式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐは０～２を表し、ｊ、ｑは０または１を表し、Ｒ1　はハロゲン、炭化水素基、複素環基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ＭＨ２、ＯＨ、カルボキシル、アルカノイル、ＣＮ、ＮＯ２等、Ｒ2 は、ハロゲン、アミノ、炭化水素、芳香族複素環基、オキソ基等、Ｘ１は酸素原子、ＮＲ3−、または−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０～２）、Ｘ２はメチレン、酸素原子、−ＮＲ3−（Ｒ３はＨ、炭化水素等）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０～２）を表し、Ｗはメチレン、カルボニル、スルホニル等、Ｒ７はＨ、炭化水素基、複素環等、Ｒ８はＨ、ハロゲン、炭化水素、複素環等、Ｘ１及びＸ２を含む環における破線は２つの環の縮合を示し、Ｃｙｃｌｅ部は、５～６員のアリール環もしくはヘテロアリール環を表し、Ｌ１及びＬ２の間の実線と破線は単結合もしくは二重結合であることを示し、波線はＥ体またはＺ体を表す。）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

Description

明細書 - ヘテロシクリデン— N— (ァリール） ァセトアミド誘導体
【擴分野】
【0001】
本発明は、 医薬、 とりわけ T r an s i e n t Rec ep tor Po t en t i a 1 Type I 受容体 （以下、 「T R P V 1受容体」 と記する） の機能を調節する化 合物、 とりわけ、 ヘテロシクリデン骨格を有する N— (ァリール） ァセ卜アミド誘導体、 導体を有効成分として含有する TRP V 1受容体 あるいは «を含む TRP V 1受容体が関与している疾患の予防または治^ Jに関する。
【背景誦
【0002】
発痛のメカニズムに関する職の中で、 の主な辛味成分であるカブサイシン （8 —メチルー N—バニリル一 6—ノナンアミド) の受容体 （TRPV1受容体） が 1997 年にクローニングされた （C a t e r i n a MJ， Schumache r MA, Tom i n a g a M Ros en TA, L e v i n e J D, Ju l i us D. ： Na t u r e、 389巻： 816— 824頁、 1997年） 。 TRP V 1受容体は 力プサイシンを認識する受容体であり、 痛覚に関与する一 ¾¾g覚ニューロンゃ C^ l^S «を含む求心性感覚線維に多く発現しており、 この後、 多くの TRPファミリーがクロ 一二ングされた。
【0003】
TRPファミリ一は構造として類似しており、 6回 TO匿ドメインを持ち、 N*¾{則と 〇末¾^が細胞内に る。 TRPV1受容体は、 カブサイシン刺激、 または酸 (ρΗ 6. 0以下） 、 あるいは熱 （43°C以上） に反応してカリレシゥムイオン、 ナトリウムィォ ンなどのカチオンを細胞内に流入させる。 したがって発現 立、 およびカブサイシンの作 用から、 T R P V 1受容体の 1興奮への大きな寄与が想定された。 更に T R P V 1受容 体の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、 特に T R P V Γ受容 体を欠失したマウス （TRPV1ノックアウトマウス） は、 «因'^痛による^^' [4 趣力 S認められないこと、 Comp 1 e t e F r e und' s Ad j u V an t (CF A) 惹起炎症 痛モデルで浮腫が抑制されていること （Sz abo A, He 1 ye s Z, Sando r K, B i t e A, P i n t e r E， Neme t h J , B a n v o 1 g y i A, Bo l c s ke i K, E l eke s K, S z o l c s any i J. ： J ou rna l o f Pharmaco l ogy And Expe r imen t a l The rapeu t i c s, 314卷： 111— 119頁、 2005年） 、 あるいは既報の TRP VI受容体 «薬による 乍作用がネ暢因性疼痛 モデ 1 /や炎症性疼痛モデルで^ *効果を示すことなどから T R P V 1受容体の疼痛への関 与が されている （R a s h i d MH， I nou e M, Kondo S, K awa s h i ma T， B a k o s h i S, Ue d a H : Journa l o f Pharmaco 1 o g y And Expe r imen t a l The rapeu t i c s、 304巻： 940— 948頁、 2003年） 。
【0004】
カブサイシンの塗布は H 性の激しい疼痛を惹起するが、 その後、 薩乍を誘導して鎮 痛効果を及ぼし、 この特性に基づいて力プサイシンクリ一ムを始めとして多くの T R P V 1受容体作動薬が鎮痛薬として開発中である （Sape r JR， Kl appe r J , Ma t hew NT, Rapopor t A, Ph i l l i ps SB, Be rns t e i n J E, Ar ch i ve s o f Neuro l ogy, 59巻： 990 -994頁、 2002年） 。 '
【0005】
最近、 ストレブトゾトシンを投与して識された糖尿病'！ ^痛モデルラットの後 節細胞はカブサイシン刺激による脱分極が鍾している、 すなわち TRPV 1受容体の感 受性が 7¾1していることが報告されており、 糖尿病'隨痛に対する TRPV 1受容体の関 与が されている （Hong S, Wi l ey JW: The Journa l o f
B i o l og i c a l Chemi s t ry、 280卷： 618 - 627頁、 2005 年） 。 また、 TRPV 1受容体 ί倦薬であるカブサイシンの 乍作用が膀胱機能改善に 有望との報告があり、 排尿への寄与も されている （武田] Ei、 ^：勇雄、 日: «理学 雑誌、 121巻、 325— 330頁、 2003年） 。 更に、 カブサイシン朿 I撇による気管 支の權やこの作用に対する TRPV 1受容 の阻^)果などの報告もあり、 器への関与も^ 1¾されるなど、 T PV1受容体が様々な疾患に関与していることが明ら かにされてきている。 これらの情報から TRPV 1受容体の機能を調節する、 いわゆる T RPV1受容 ^g^jの有用性が期待されている。
【0006】
TRPV1調節剤のうち T R P V 1受容体を刺激して β作を誘導する 薬及 薬はともに様々な疾患に対する有用性が期待されているが、 このうち ί働薬は の激 しい刺激による発痛を惹起することなどから、 このような刺激による興奮を誘発しない Τ RPV1受容 が注目されている。 現在、 TRPV 1受容 # ^作用を る化合 物は、 mrn.尿 ^^治,、 呼吸器 治 ϋ広い有用性が期待されている。
「痛みは、 組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的 ·情動的 体験、 また、 このような表現を使って述べられる感覚'情難験も含まれる」 と、 定義さ れている。 痛みは、 大きく 3つに分類されて 1. 侵害受容性疼痛、 2. 神経因性疼痛、 3 . 心因性疼痛に分類される。
侵害受容'膝痛とは、 機嫩嗷、 ,化^]朿嗷によって弓 Iき起こされる生理的 な痛みであり、 ー鹏にいう急性痛のことである。 このような痛みは繊から身を守るた めの不快な感覚体験に基づいた生体センサ一としての役割を果たしている。 しかしながら 、 リウマチなどの痛みは確かに急'鹏痛と思われていたが、 発症からの期間が長くなり、 炎症が慢性化することにより、 慢 '(^痛となる。
糸 fi ii麦や炎症時には熱刺激や機嫌嗷に対する痛覚過敏が生じる。 熱刺激や機嫌 iJ 激に対する痛覚過敏の説明として疼痛誘発物質、 疼痛誘発刺激に対する受容体の ^(乍が報 告されており、 炎症局所に出現する炎症性メディエー夕一や p H低下による痛み受容体の 離、 炎；^所の 上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、 更に 成長因子 （NGF) による劇乍などが挙げられる （参照 痛み - - mx - 治療-花岡一雄 朝倉書店 2004年） 具体的な疾患としては、 慢性関節リウマチ 、 変形'隱関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。 慢性リウマチ 14関節炎や変 形'賺関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症'賊痛に対して、 長い間、 非ステロ イド性消炎^ « (N S A I D s ) が使用されてきたが、 消ィ 轄、 による副作 用があり細が制限されていた。 更に近年、 N S A I D sの副作用を軽減させるために開 発されたシクロォキシゲナ一ゼ 2選択的阻害剤 （COX 2阻害剤） は [^全が きる副作 用が 11念されて、 社会的問題に発展している。 従って、 経口投与でより高 (^有効性を示し 、 副作用の少ない炎症'^痛治 が求められている。
術擬痛は、 的にはrat傷に伴う炎症' 14^痛であり、 それに l« 傷に由来する W«生の疼痛の要素も加味される。 術鶴は、 大きく体'醜と内赚に分けられ 体性 痛は更に ¾¾¾と深 a¾に分けられる。 これらのうち強い術鶴を放置しておくと^^ 作が生じて触る、 圧すなど非侵害' 激に対しても痛みを感じる （ァロディニァ） 。 この ような痛みが発生した場合には、 搬ブロック撤去や、 N S A I D sや ίϊΐΤんかん薬ゃォ ピオイド腿薬などの薬 «与によりコントロールできなレ灘治な症例も多く、 また、 使 用される各薬物は、 例えば、 N S A I D sであれば消ィ 轄 · ^^による副作用；抗 癥鍵において、 カルバマゼピン、 フエニトインであれば、 ふらつき、 発疹、 消ィ §§症状 、 等、 ガバペンチンであれば、 傾眠やめまい等の副作用；オビオイド作動薬であれ ば、 便秘などのそれぞ liij作用を伴うため、 より高い有効性を示して副作用の少なレ術後 疼痛治 力求められている。
【0 0 0 7】
因性疼痛は、 末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次 S¾M傷によつて惹 起されるか、 機能異常によって引き起こされる痛みである （図説 斗学シリーズ 4 、 痛みの臨床 第 1章、 檀健 _^、 1 9 9 8年、 メジカルビユーネ： t) 。
神経因'隨痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、 代表的には、 末梢難、 擺叢ま たは纏周囲 ifeMへの外傷または傷害等であるが、 中枢性の体'随覚震 （麵、
、 概または皮質レベルでの上行体'随覚経路など） への傷害によっても起こる。 例えば 、 神 β性疾患、 骨変性魏、 代謝異常疾患、 癌、 感染、 炎症、 外欄 後、 外傷、 放 射線治療、 iTOJによる治麟いずれによっても発生し得る。 しカゝし、 その病態生理学、 あるいは、 特に発症の 子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。 擺因 '膝痛を繊づける皮膚の反応異常として、 例えばァロディニァが知られている 。 ァロディ二ァとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる 態である。 ァロ ディニァでは娜 I撒により痛みが引き起こされる、 すなわち、 感覚反応の質的な繊がぁ る点、 及び、 その閾値自体が低下している点がァロディニァの 的な特性と考えられて いる。 神経因'隨痛の代表であるへルぺス後神麵では、 8 7 %の患者にァロディニァが 確認されている。 そして、 ヘルべス後擁痛の痛みの強さは、 ァロディニァの度合に比例 しているとされている。 患者の自由を著しく縛る症状としてァロディニァがへルぺス後神 経痛の治'^^として注目されている。
【0 0 0 8】
ヘルぺスは、 一度感染したヘルぺスウィルスが で 性化して発^ る^ aでヘル ぺス患者の 7 0 %が (^疼痛を感じる。 この疼痛は疾患の治癒と共に消失するが、 1 0 % 謝麦の患者は治癒後も痛みが長年にわたって残存していわゆるヘルぺス後 に悩まさ れている。 発症機序は、 ヘルぺスウィルスの再増殖力職節から起きており、 この際に発 生した神経傷害がシナプスの再編成を促して神経因性疼痛であるァロディニァを起こして いると言われている。 臨床現場では高 ほどヘルぺス後 ί«ίを発症しやすく、 7 0 % 以上は 6 0歳以上の症例である。 治,としてお i遮攣薬、 非ステロイド性 症薬、 ステ ロイドなどが使用されているが完全な治療法はない （参照文献：痛み 礎 '診断'治 花岡一雄 集] 朝倉書店 2 0 0 4年） 。
糖尿病'随痛には高血糖を急速に ¾ΪΕしたときに発^ Tる急！^痛と、 脱髄、 擺再生 などの要因で発^ る慢'膝痛に大きく分かれる。 この糖尿病 のうち、 慢¾«は 糖尿病による血流の低下により後 節の炎症が生じ、 引き続き生じる 維の再生 により、 擁の自然発火や易興奮性が起きる神経因'賊痛である。 治癬去としては非ステ ロイド性 症薬、 抗うつ剤、 カブサイシンクリームなどが使用されているが単一薬剤で 全ての糖尿病' 14^痛を治癒できる な糖尿病'！ ^痛治,はない （参照^^：医薬のあ ゆみ 第 2 1 1巻'第 5号 2 0 0 4年、 特集 「痛みシグナルの制御機構と最新治療ェビ デンス」 ：） 。 '
【0 0 0 9】
神経因' 痛において、 慢性的な疼痛症状を訴え、 疼痛そのものが日常生活に支障をき たしているような患者に対して鎮 JS療法を行うことは、 雄、 生活 （生命） の質 （Qu a 1 i t y o f L i f e ) を改善することにつながる。 しかし、 神経因性疼痛にはモリレヒ ネを代表とする中枢性鎮痛薬、 非ステロイド性消炎^ Mゃステロイドは無効であるとさ れており、 実際の薬物療法では、 アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、 ガバペンチ ン、 プレガバリン、 カルバマゼピン、 フエニトインなどの抗廣癎薬、 メキシレチンなどの 抗不戀纖力 ¾用、 処方されている。 ところが、 これらの薬物には、 副作用として、 アミ トリプチリンにはロ渴、 眠気、 鎮静、 便秘、 排尿困難などが、 カリレバマゼピン、 フエニト インにはふらつき、 発疹、 消化器症状、 毒性などが、 ガバペンチンには傾眠やめまいが 、 メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。 特励な欄因'膝痛治療 薬ではないこれらの薬物は、 薬効と副作用の輔が く、 治療の満足度は低い。 従って、 経口投与でより高い有効性を示し、 副作用の少ない擺因 tt^痛治 «が求められている
【0010】
近年、 TRPV1受容 作用を る化合物の職が進められている。 アミド を る複素環化合物として、 例えば、 国 開第 03/049702号パンフレット （ 特許文献 1) 、 国際公開第 04Ζ056774号パンフレット （特許 、 国際公開 第 04/069792号パンフレツト （特許; «3) 、 国^開第 04/100865号 パンフレット （特 4) 、 国際公開第 04Z110986号パンフレット （特 5) 、 国際公開第 05Ζ016922号パンフレット （特許文献 6) 、 国際公開第 05
030766号パンフレット （特 ΐΐ¾7) 、 国 ^開第 05Ζ040121号パンフレ ット (特許 、 国^開第 05Ζ046683号パンフレット （特 R«9) 、 国 ^^開第 05/070885号パンフレツト （特 F«l 0) 、 国 ^開第 05/095 329号パンフレット （特 献11) 、 国際公開第 06/006741号パンフレット
(特許文献 12) 、 国際公開第 06Z038871号パンフレツト （特君牧献 13) 、 国 ^開第 06Z058338号（特 ΐΐ¾14) などが知られている。 しかしながら、 こ れらの特 にはへテロシクリデン— Ν— (ァリール） ァセトアミド誘導体の開示はな い。
【0011】
ヘテロシクリデン骨格を有する化合物を開示した従 術として、 国際公開第 94/2 6692号パンフレツ卜 （特酌 15) 、 国^開第 95/06035号パンフレツト (特君 ΐ¾16) 、 国^開第 98Ζ39325号パンフレット （特言 7) 、 国際 公開第 03Ζ042181号パンフレツト （特言牧献 18) 、 特開 2001— 21387 0号公報 （特許文献 19) 、 国際公開第 06Ζ064075号パンフレツト （特言牧献 2 0) 、 国^^開第 07ノ 010383号パンフレット （特 ΐΐ¾21) 、 ジャーナル'ォ ブ-ヘテロサイクリック ·ケミストリー （J ou rna 1 o f He t e rocyc l
1 c Chemi s t r y) ， 第 22巻、 第 6号、 1511 - 18頁、 1985年 （非特 言伎献 1) 、 テトラへドロン'レターズ （Te t r ah e d r on Le t t e r s) , 第 42巻， 第 18号、 3227— 3230頁、 2001年 （非特 fF«2) 、 ケミカル' ファーマシューティカ Jレ ·ブリチン （Chemi c a l & Pharmac eu t i c a 1 Bu 1 1 e t i n) ， 第 47巻， 3号， 329— 339頁、 1999年 （非特言¾ 3) 力挙げ'られる。
特言 5には、—筋弓騰 jとして、 2H—1—ベンゾピラン— 4—イリデン骨格ある いは 1, 2， 3， 4—テトラヒドロ一 4—キノリデン骨格を有し、 ァセトアミド構造の N 原子に水素原子、 アルキル基、 あるいはシクロアルキル基が結合した構造を #Tる化合物 が開示されているが、 N原子に置換ァリ一ル基あるいはヘテロァリ一ル¾ ^が した化 合物の開示はない。 また、 特言 ΐ¾16〜18には、 アルギニンバソプレシン¾ ^もし くはォキシトシン¾ ^として、 4, 4—ジフルォロ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H-1—ベンゾジァゼピン骨格を有し、 該骨格の 1位の Ν原子にァリールの したァ リ一ルカルポニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献 19には、 静群真トナー用の新規電離■剤として、 2- (1， 2—べンゾ イソチアゾール—3 (2Η) —イリデン 1， 1—ジォキシド） ァセトアミド誘導体とし てァセトアミドの Ν原子に置換フヱニル基を有する特定の化合物が開示されている。 特 [ 20には、 カルパイン阻害剤として、 2， 3—ジヒドロ一 1—ォキソ一 1 H— ィソキノリン一 4ーィリデンのァミド誘導体として、 3位に s e c—ブチル基を^ Tる特 定の構造の化合物が開示されている。
特許文献 21には、 TRP VI受容体¾^として新規なヘテロシクリデンァセトァ ミド誘導体が開示されている。
【0012】
非特 には、 ォキシインドール誘導体の合成に関する報告において、 2— (1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 3 H—インド一ルー 3—イリデン） 一 N， N—ジメチル一ァ セトアミドが開示されているが、 N原子に置換ァリール基あるいはヘテロァリール ¾ ^は 結合していない。
非特 ΐΐ¾2には、 N— me t hy 1— D— a s p a r t a t e (NMD A) アン夕ゴ ニス卜として、 (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2—ォキソ _5H— 1， 4, —ベンゾ ジァゼピン一 5—ィリデン） ァセトアミド誘導体としてァセトアミドの N原子にフエニル 基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
非特許文献 3には、 非ペプチド性アルギニンバソプレシン拮 として、 （2， 3, 4 ， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—べンゾジァゼピン一 5—ィリデン） ァセトアミド誘導体 としてァセトアミドの N原子に 2―ピリジルメチル基が給し、 当該べンゾジァゼピン骨 格には置換基を有さない特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献 15〜20及び非特許文献 1〜3に開示のへテロシクリデン骨格を有する化合 物には、 TRP V 1受容体の拮抗作用については開示も示唆もない。
TPRV 1受容 の投与により体溫上昇を来すことが報告されている （ジャー ナル 'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー （J our na 1 o f Med i c i na l Chemi s t r y) 、 第 48巻、 第 6号、 1857— 72頁、 2005年 （非特言权 献 4) 、 ソサイエティ一ニューロサイエンスアブストラクト （So c i e t y Neu r o s e i e n c e Ab s t r u c t) 、 30、 プログラム No. 890.24, 200 4年 （非特 F«5) ) 。
【0013】
医薬品開発においては、 目的とする薬理活性のみでなぐ 吸収、 分布、 代謝、 排禱の 各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。 例えば、 薬物相互作用、 謹 受性ないし耐性、 経口投与時の消イ^ =吸収、 小腸内への M¾¾、 吸 Φϋί^と初回扁効 果、 騰バリア一、 蛋白結合、 薬物代謝酵素の誘導、 排«¾¾や体内クリアランス、 翻 方法 （細細立、 方法、 目的） 等において種々の検言^ が要求され これらを満たすも のはなかなか見出されない。
TRP V 1受容 についてもこれちの医薬品開発上の総合 は常にあり、 い まだ上巿されるには至っていない。 より具体的には、 TRP VI受容体^:作用を有する ィ匕合物についても、 例えば、 代 i¾定性が低く経口投与が困難であること、 ^を起こ す危険性がある h ERG (human ether-a-go-go related gene) チャネルの阻害活性を示す こと、 あるいは薬物動態が良好ではないなど、 有用性や ^^性の纏がある。 また臨床試 験の段階でわかってくる纏もある。 例えば、 TRPV1受容 の投与に伴う 変化の少ないことも挙げられるが、 この を解決する化合物への誘導方法を開示する従 術は見出されない。
これらの問題を解決し、 且つ活性の高い化合物が求められているのである。
加えて、 先述した現在神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている の薬物よ り、 前出のような副作用の少なレ f匕合物が求められているのである。
【0014】
【特君 «1】 国際公開第 03ノ 049702号パンフレット
【特言 ΐ«2】 国際公開第 04Ζ056774号パンフレット
【特 f 3】 国際公開第 04/069792号パンフレツト
【特許文献 4】 国際公開第 04Z100865号パンフレット
【特 «5】 国際公開第 04/1 10986号パンフレツ卜
【特言权献6】 国際公開第 05 016922号パンフレツト
【特許文献 7】 国際公開第 05/030766号パンフレツト
【特許文献 8】 国際公開第 05 040121号パンフレット
【特許文献 9】 国際公開第 05/046683号パンフレット
【特許文献 10】 国際公開第 05 070885号パンフレツト
【特許文献 1 1】 国際公開第 05 095329号パンフレツ卜
【特許文献 12】 国際公開第 06Z006741号パンフレット 【特 ΐΐ«13】 国 ^ム、開第 06Ζ038871号パンフレット
【特言 ΐ¾14】 国^開第 06/058338号パンフレツト
【特許文献 15】 国際公開第 94ノ 26692号パンフレット
【特言¾¾16】 国際公開第 95Ζ06035号パンフレツト
【特 7】 国際公開第 98/39325号パンフレツト
【特許文献 18】 国際公開第 03 042181号パンフレット
【特言 9】 特開 2001-213870号公報
【特許; «20】 国^ム、開第 06/064ひ 75号公報
【特 i¾21】 国 ^ム、開第 07Z010383号公報
【非特言 ΐ«1】 ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー （J our n a 1 o f He t e rocyc l i c Chemi s t ry) : 第 22巻、 第 6号、 1511— 18頁、 1985年
【非特言^^ 2】 テトラへドロン'レターズ (Te t r ahed r on Le t t e r s) , 第 42巻， 第 18号、 3227— 3230頁、 2001年 【非特許文献 3】 ケミカル 'ファーマシューティカル'ブレチン （Chemi c a l
Pha rmac eu t i c a l B u 1 1 e t i n) , 第 47巻， 第 3号， 329— 339頁、 1999年
【非特散献 4】 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリー （J ou rna l o f Med i c i na l Chemi s t ry) 、 第 48巻、 第
6号、 1857— 72頁、 2005年
【非特許 5】 ソサイエティ一 ニューロサイエンス アブストラクト （Soc i e ty Neu r os c i enc e Ab s t ruc t) , 30、 プログラム Ν ο. 89 0.24、 2004年
【発明の開示】
【発明が解決しょうとする聽】
【0015】
力、かる状況下において、 経口投与が可能であり、 娃性が く、 有効性に優れた TRP VI受容 ！^、 とりわけ、 TRPV1受容 #¾^、 あるいは TRP VI受容体が関 与する疾患の予防または治 (とりわけ疼痛の予防または治'鎖） が求められている。 特に、 前述のような «¾Τ術における問題点、 より具体的に言えば、 アミトリプチリンの 副作用であるロ渴、 臨、 鎮静、 便秘、 排尿困難など、 カルバマゼピン、 フヱニトインの 副作用である発疹、 消化器症状、 毒 14など、 ガバペンチンの副作用である傾眠やめまい など、 メキシレチンの副作用であるめまいや消イ^症状など、 非ステロイド性消炎 M¾ の副作用である消化器障害など、 あるいは C0X 2阻害剤の副作用である 、不全などにお いて、 あるいは h ERG電流の抑制作用がない、 代 性が良ぐ 経口投与が可能であ る、 あるいは薬物動態が良好である、 溶解性に優れている、 術显上昇を来さないなどにお いて、 少なくとも 1つ以上を; ¾Β したヒトを含む哺 物に対して経口投与可能な細、 とりわけ ¾ィ匕の少ない臨床上使い勝手の良レ疼痛の予防または治^ IJが望まれている
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明は、 TRP VI受容体の機能を調節する作用を有する化合物、 とりわけ含窒素環 (とりわけ、 カルボニル基、 スルホニル基、 また〖继素原子のいずれかを含む） が縮合し たべンズ環 （二環系） がアミド窒素原子に結合した式 （I) で表されるヘテロシクリデン — N— (ァリール） ァセトアミド誘導体またはそれらの醒 に許容される塩またはそ れらの溶媒和物、 «導体を有効成分として含 る TRPV1受容欄 ' とりわけ 、 TRPVl
Figure imgf000011_0001
あるいは疼痛の予防または治療剤、 とりわけ神経因性疼痛の 予防または治療剤、 炎症性疼痛の予防または治療剤よりなるものである。
【発明の効果】
【0017】
本発明者らは、 上記綱を解決すベぐ 安全性が ぐ 棚性に優れた TRP VI受容 体の機肯 gを調節する作用を有-する ί匕合物を得るべく、 鋭意 を重ねてきた結果、 含室素 環 （とりわけ、 カルボニル基、 スルホニル基、 また «m素原子のいずれかを含む） が縮合 したべンズ環 （二環系） がアミド窒素原子に結合した式 (I) で表されるヘテロシクリデ ン骨格を有する N— (ァリール） ァセトアミド誘 ·またはそれらの ^に許容され る塩またはそれらの溶媒和物が、 優れた TRPV1受容体の機能を調節する作用を有し、 且つこの化合 は、 代 定性カ犒ぐ 優れた経口吸収性をもつこと、 溶解性が良好で あること、 あるいは 上昇を来さない （とりわけ、 化の少ない） ことなど少なく とも一つ以上の «を有することを見出した。 当該化合物を ¾成分として含 # "る医薬 «物は、 経口投与可能な疼痛の予防または治'翻、 とりわけ欄因'!^痛の予防または 治療剤、 炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0018】
本発明は、 以下の態様に示される含窒素環 （とりわけ、 カルボニル基、 スルホニル基、 また〖纖素原子のいずれかを含む） が縮合したベンズ環 （二環系） がアミド窒素原子に結 合した式 （I) で表されるヘテロシクリデン— N— （ァリール） ァセトアミド誘導体また はその塩、 それらを有効成分とする医薬糸滅物、 並び〖こ iH導体またはその塩の医薬用途 である。
以下本発明の各態様について説明する。 なお、 本発明化合物に関する説明において、 例 えば「 〜^] とは、 特に断らない限り、 鎖状の基については 「構成炭素数 1ないし 6の 直鎖または分枝齔 を意味する。 また、 環状の基にっレてはその 「環の構戯素員数」 を 意味する。
本発明の式 （I ) で表される化合物の 量は特には されないが、 肝量 7 0 0以 下であることが好ましい。 より好ましくは、 5i子量 5 5 0以下である。 かかる分子量の限 定は、 近年のドラッグデザインにおいて、 化合物の構造を特^ Tる際、 薬理 な籠の ある 骨格に加え、 他の大きな [^要因として日常的に用いられる。
【0 0 1 9】
[本発明の態様]
[ 1 ] 本発明の態様 1
本発明の第 1の態様は、 下記式 ( I )
【化 1】
Figure imgf000012_0001
(式中、 k、 m、 n、 pは、 各々独立に 0〜 2の^ (を表し、 j、 Qは、 0または 1の整 数を表し、 R1 は、 ハロゲン原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても 良い複素環基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C,〜6 アルコキシカルボニル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ一もしくはジ— 置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良レ V嫩基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 置換されていても良い 〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されて いても良い力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 〜6アルキルチオ基、 C,〜6アルキ ルスルフィエル基、 C,〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル 基でモノ一もしくはジー置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基または二ト口 基から任意に選ばれる基を表し、 R2は、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換されていても良い炭 to素基、 置換されていても良い芳香族複素環基またはォキソ基 から任意に選ばれる基を表すか、 gemi n a lもしくは v i c i na lな 2つの R 2が 各々 _6のアルキレン基を形成し、 R 2が結合している炭素原子と^Iにシクロ環基を 形成していてもよく、 当該シク口環基は酸素原子もしくは窒素原子を含んだ非芳香辦复素 基を形成していてもよく、 は、 酸素原子、 一 NR3— （R3は、 7jc素原子、 置換されて いても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァ シル基である） 、 または— S (O) r— は0〜2の整数) を表し、 X2は、 メチレン 基、 酸素原子、 — NR3— (R3は、 7素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換さ れていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） 、 または— S.
(O) r- (rは 0〜2の觀 を表し、 Wはメチレン基、 カルボニル基またはスルホ二 ル基を表し、 R7は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良 い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表し、 R8、 R9A及び R9Bは、 各々 に、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていても良い炭ィは素基、 置換されていても 良い複素環基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されて ( ても良い C,〜6 アルコキシカルポニル基、 置換されていても良い 〜6アルキル基でモノーもしくはジー 置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良い 7爐基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されて いても良い力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 C,〜6アルキルチオ基、 〜6アルキ ルスルフィニル基、 C,〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル 基でモノ一もしくはジ一置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基または二ト口 基から任意に選ばれる基を表し、 1^及び L2は、 各々独立に、 単結合、 — CR9AR9B—、 酸素原子、 _NR10— (R10は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換さ れていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） 、 または一 S
(〇） t - は0〜2の整数） を表し、 Xi及び X2を含む環における破線は 2つの環 の縮合を示し、 Cyc 1 e部は、 5〜 6員のァリール環もしくはヘテロァリール環を表し、 L i及び L2の間の実線と破線は単結合もしく〖仁重結合であることを示し、 波線は E体 または Z体を表す。 但し、 Wがメチレン基である場合には、 が¾素原子及びし2が— CR9AR9B—を表し、 さらに、 以下の、
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロキノリン一 5—ィル） ァセ卜アミド； (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1—ペン夕ノィルキノリン 一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （3 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシ （1H) キノリン —2—オン一 5—ィル) ァセトアミド；
(E) -N- (3—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1, 2 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5_ィル） -2- (7—トリフルォロメチルークロマン一 4一イリデン） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 1H—キノリン一 2—オン一 7—ィ ル） ァセトアミド；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—キノロン一 7—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2—ォキソインドリン—6—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (2H—ベンゾ [1 4] ォキサジン _ 3 (4H) —オン —6—ィル） ァセトアミド；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル _ 3 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3 4—ジヒドロ一 1H—キノリン一 2—オン _6—ィ ル） ァセトアミド；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N- (2 3—ジヒドロ一イソインドール一 1一オン一 6—ィ ル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N— （2—キノロン—8—ィル） ァセトアミド；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2—ォキソ一1, 2, 3 4—テトラヒドロキノリン一 8 -ィル） ァセトアミド；
(E) — 2— （8—トリフルォロメチル一3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） - N— （2—ヒドロキシェチルー 2 3—ジヒドロ一イソインド ール— 1一オン— 6—ィル） ァセトアミド；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N- (3, 4—ジヒドロー （2H) —イソキノリン一 1—オン
—7 -ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) _ N— （1—メチルー 2_ォキソ _ 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口キノリン一 7—ィル） ァセトアミド； (E) -2- (1— (2， 2—ジフルォロブタノィル） 一7—トリフルォロメチル一 2, 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） -N- (3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ.ドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (4一 （2—ヒドロキシェチル） -2H-1, 4—ベンゾォ キサジン— 3 (4H) —オン一 6 _ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (4一 （2—ヒドロキシァセチル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ベンゾ [b] [1， 4]ォキサジン— 6—ィル） ァセトアミド；
(E) — 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— (4— （2—ヒドロキシプロパノィル） 一3, 4—ジヒドロ. — 2H—ベンゾ [b] [1， 4]ォキサジン—6—ィル） ァセトアミド；
(E) —2— (8—トリフリレオロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H 一べンゾ [b] [1, 4]ォキサジン一 6_ィル） ァセ卜アミド；
を各々除く） で表される化合物、 またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
【0020】
以下に、 上記態様 [1] の上記式 (I) 中の^ ¾について具側に説明する。 以下の説 明において、 「(：,〜^ は炭素原 1〜 6であることを示し、 例えば、 〜6アルキル 基は炭素原 ¾C 1ないし 6のアルキル基であることを示す。
[1-1] 式 （I) の化合物において、 R1は、 ハロゲン原子、 置換されていても良い 炭化水素基、 置換されていても良い複素環基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基 、 置換されていても良い C,〜6アルコキシカルボニル基、 置換されていても良い 〜6アル. キル基でモノ一もしくはジ一置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良レ纖 基、 保護されていても良い力ルポキシル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモ ノ—もしくはジー置換されていても良い力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 C,〜67 ルキルチオ基、 C,〜6アルキルスルフィニル基、 〜6アルキルスルホニル基、 置換されて いても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても良いスルファモイル 基、 シァノ基またはニトロ基であり、 好ましくは、 置換されていても良い炭ィは素基であ る。
「ハロゲン原子」 の例としては、 フッ素原子、 ： ^原子、 原子、 ヨウ素原子が挙げ られる。
【0021】
「置換されていても良い炭化水素基」 の 「炭ィ bJ素基」 としては、 fl旨 ィは素基、 fl識式炭化水素基およびァリール基が挙げられ 好ましくは、 II旨 は素基である。 「置換されていても良い脂 匕水素基」 において、
Figure imgf000016_0001
の例とし ては、 直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル¾ ^が'挙げられる。
「アルキル基」 としては、 例えば、 （より好ましくは Ci〜6) のアルキル基、 例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル 、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ才ペンチル、 t e r t一ペンチル、 1 一メチルブチル、 2—メチルプチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシ ル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 . 3—メチルペンチル、 1， 1—ジメチル ブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3——ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2—ェチルプチ ル、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル、 1， 2， 2—トリメチルプロピル、 ί一ェチル「 1—メチルプロピル、 1一ェチル一2—メチルプロピル、 η—へキシル、 1—メチルーへ プチル、 η—ノニル等が挙げられる。
「アルケニル基」 の例としては、 C2〜6のアルケニル基、 例えばビニル、 ァリル、 イソ プロべニル、 2—メチルァリル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」 の例としては、 C2〜6のアルキニル基、 例えばェチニル、 1一プロピ ニル、 2—プロピニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル等が挙げられる。
【0 0 2 2】
Π! 式炭化水素基」 の例としては、 もしくは不^ πの fl驟式炭ィ 素基を含み、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 あるいはシクロアルカンジェニル基が 挙げられる。
「シクロアルキル基」 の例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル
、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等の C3〜9のシクロ アルキル基力举げられる。
「シクロアルケニル基」 の例としては、 1—シクロプロペン一 1一ィル、 1—シクロブ テン— 1一ィル、 1—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3— シクロペンテン一 1—ィル、 1ーシクロへキセン— 1—ィル等の C3〜6のシクロアルケ二 ル基が挙げられる。
「シクロアルカンジ工ニル基」 の例としては、 2, 4ーシクロペン夕ジェン一 1—ィル 、 2 , 5—シク口へキサジェンー 1ーィル等の C4〜6のシクロアル力ンジェニル基が挙げ られる。
「ァリール基」 の例としては、 フエニル、 ナフチル、 ビフエニリ Jレ、 2—アンスリル、 フエナンスリル、 ァセナフチル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レニル等、 或いは ィンダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合ァリ一ル等の C6〜14ァ リーリレ基力挙け'られる。 【0023】
R1における 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基の例としては、 芳香腿素 環基、 颇口もしくは不颇口の非芳香腸复素環基カ げられる。 これらの環は、 炭素原子以 外に N、 〇、 Sから選択される少なくとも 1つのへテロ原子 ましくは 1〜4個） を含 む 5〜 14員環、 好ましくは 5〜； 12員環の輕もしく〖纖合環を る環力 げられる
「芳香擬复素環基」 としては、 戦式もしく 式のものがあるが、 戦式芳香雄 素環基としては、 環員数 5〜 6のものが好ましく、 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル 、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピラ ゾリル、 1， 2, 3—トリァゾリル、 1， 2, 4一トリァゾリル、 1， 2, 3—ォキサジ ァゾリル、 1， 2, 4一ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル 、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾ リル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ピラジ二ル、 1, 2, 3 —トリアジニル、 1， 2, 4_トリアジニル、 1, 2， 5_トリアジニル、 1， 3, 5— トリアジニル、 チアジアジニル等が挙げられる。
また、 編式芳香繊素環基としては、 環員数 8〜； L 2のものが好ましく、 これには上 記の 5〜 6員の芳香環が 1ないし複数個 0?ましくは 1〜2個） の芳香環 （例えばべンゼ > ) と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基などが含ま れる。
【0024】
具体的には、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンゾフラニル （― 2—ィル） 、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル （一 2—ィル） 、 イソべンゾチェニル 、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル （—2—ィル） 、 1， 2—べンゾイソォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル （—2—ィル） 、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 2H—ベン ゾピラニル （一3—ィル) 、 （1H—） ベンズイミダゾリル （一 2 _ィル） 、 1H—ベン ゾトリァゾリル、 4H— 1， 4一ベンゾォキサジニル、 4Ή-1, 4一べンゾチアジニル 、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリ二ル、. キノキザリニル、 フタラジニ ル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバゾリル、 カルボリニル、 ァクリジ ニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 ファノキサチ二ル、 チアン スレニノレ、 フエナンスリジ二リレ、 フエナンスロリニレ、 インドリジニリレ、 （4， 5， 6, 7-) テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジル （一2—ィル） 、 （4, 5， 6, 7 -) テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジル、 （1, 2, 3, 4—) テトラヒドロイ ソキノリル （一6—ィル） 、 チアゾロ [5, 4— c] ピリジル （一2—ィル） 、 ピロ口 [ 1， 2-b] ピリダジニル、 ピラゾ [1, 5— a] ピリジル、 イミダゾ [1, 2— a] ピ リジル、 イミダゾ [1， 5-a] ピリジル、 イミダゾ [1， 2-b] ピリダジニル、 イミ ダゾ [ 1， 5 - a] ピリミジニル、 [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1， 2 , 4—トリァゾロ [4, 3— b] ピリダジニル、 クロメニル （2 H—クロメニル） 、 1 H—ピラゾ口 [3， 4— b]ピリジル、 [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1 , 5— a]ピリミ ジニル等が挙げられる （括弧内の記載は好ましい態様を示している） 。
また、 テトラヒドロキノリニレ、 テトラヒドロイソキノリニレ、 テトラヒドロべンゾキ サビピニル、 テトラヒドロべンゾァゼピニル、 テトラヒドロナフトピリジニル、 テ卜ラヒ ドロキノキサリニレ、 クロマニル、 ジヒドロべンゾォキサジニル、 3 , 4—ジヒドロ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジニル、 ジヒドロべンゾチアゾリル、 3， 4—ジヒドロ一 2 H- 1 , 4—ベンゾキサジニル、 イソグロマニル、 インドリニル、 プテリジニル、 2 , 3—ジ ヒドロべンゾ [b] [ 1， 4]ジォキシニル、 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロ一 1—メチレ キノリニル、 1， 3—ジヒドロー 1—ォキソイソベンゾフラニル、 6 , 7 , 8 , 9—テト ラヒドロ— 5 H—シク口ヘプ夕 [ b ]ピリジルなどの部分的に水素化された觀式芳香族 複素環 fc挙げられる。
【0 0 2 5】
「非芳香纖素環基」 の例としては、 3〜 8員の脑もしくは不 口非芳¾ ^素環基 が含まれ、 例えば、 ァゼチジニル、 ォキシラニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジ ニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピラゾリニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 ォキサゾリニル、 チアゾリニル、 チオモルホリニル、 キヌクリジニル、 ォキセパニル等が挙げられる。
「置換されていても良い C,〜6アルコキシ基」 において、 C,〜6アルコキシ基の例として は、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ィ ソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソべ ンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォ キシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチリレプロポキシ基、 1一ェチルプロポキシ 基、 へキシルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチ ルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロプロピルメチルォキシ基、 1ーシクロプロ ピルェチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、 シク口プチルメチルォキシ基 、 ―シクロブチルェチルォキシ基、 シク口ペンチルメチルォキシ¾ カ举げられる。
【0 0 2 6】
「置換されていても良い〇,〜6アルコキシカルボ二ル基」 において、 C,"^アルコキシ力 ルポニル基の例としては、 例えばメトシキカルボニル基、 エトキシカリレポニル基、 プロボ キシカルボニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボ二ル基、 イソブトキシ カルボニル基、 s e c一ブトキシカルボ二ル基、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基、 ペン チルォキシカルボ二ル基、 イソペンチルォキジカルボ二ル基、 ネオペンチルォキシカルボ ニル基， t e r t—ペンチルォキシカルボ二ル基、 へキシルォキシカルボ二ル基、 シクロ プロピルォキシカルボニル基、 シクロブチルォキシカルポニル基、 シクロペンチルォキシ カルボ二ル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 シクロプロピルメチルォキシ力ルポ ニル基、 1—シクロプロピルェチルォキシカルボニル基、 2—シクロプロピルェチルォキ シカリレポニル基、 シクロブチリレメチルォキシカルボニル基、 2—シクロプチルェチルォキ シカルボニル基、 シク口ペンチルメチルォキシカルボニル基等が挙げられる。
【0 0 2 7】
「置換されていても良い C ,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ一置換されていても良い アミノ基」 において、 C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても良いアミ ノ基とは、 ァミノ基の一つ又〖仁つの水素原子が嫌己 「C,〜6アルキル基」 で置換されて いても良いアミノ基を意味する。 具体的には、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソプチル ミノ基、 ■ ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 イソへキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジーイソプロピルアミノ基 、 ジブチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルアミ ノ基、 ェチルプロプルアミノ基、 プチルメチルァミノ基、 プチルェチルァミノ基、 ブチル プロピルアミノ藤が挙げられる。
【0 0 2 8】
「保護されていても良レ 基」 の保護基としては、 メチル基 · t e r t—ブチリレ基' ベンジル基 · トリチル基 ·メトキシメチル麟のアルキル系保纏、 トリメチルシリル基 • t e r t—プチルジメチルシリル藤のシリル系保 ffi¾、 ホルミル基 ·ァセチル基 ·ベ ンゾィル¾ のァシル系保護基、 メトキシカルボニル基 ·ペンジルォキシカルボ二ル のカルボネート系保護基カ举げられる。
「保護されていても良いカルボキシル基」 の保 ¾¾としては、 メチル基.ェチル基- t e r t一ブチル基 ·ベンジル基 ·ジフエニルメチル基 . 卜リチル ¾ ^のアルキルエステル 系保 «S、 トリメチルシリル基' t e r t—プチルジメチルシリル纏のシリルエステル 系保 が挙げられる。
【0 0 2 9】
「置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ―もしくはジ—置換されていても良い 力ルバモイル基」 において、 C,〜6アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていても良 い力ルバモイル基とは、 力ルバモイル基の窒素原子上の一つ又【仁つの水素原子が嫌己 「 〜6アルキル基」 で置換されていてもよいカリレバモイル基を意味する。 具体的には、 例 えば力ルバモイル基、 メチルカリレバモイル基、 ェチルカルバモイ レ基、 プロピルカルバモ ィル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 シクロプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバモ ィル基、 イソプチルカルバモイル基、 ペンチルカルバモイル基、 イソペンチルカルバモイ ル基、 へキシルカルバモイル基、 イソへキシルカルバモイル基、 ジメチレカレバ'モイリレ基 、 ジェチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 ジ—イソプロピル力ルバモイル 基、 ジブチルカルバモイル基、 ジペンチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基 、 メチルプロピル力ルバモイリレ基、 ェチルプロプル力ルバモイル基、 プチルメチルカルバ モイル基、 プチルェチルカルバモイル基、 ブチルプロピル力ルバモイル 力寧げられる
「 〜6アルカノィル基」 の例としては、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキ サノィル5 が挙げられる。
【0 0 3 0】
「 〜6アルキルチオ基」 の例としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピ ルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ 基、 t e r t _プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 t e r t—ペンチ ルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 1， 2—ジメチルプロピルチ ォ基、 1—ェチルプロピルチオ基、 へキシルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチ ルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シクロプロピリレメチルチオ基 、 1—シクロプロピルェチルチオ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、 シク口ブチルメ チルチオ基、 2—シクロプチルェチルチオ基、 シク口ペンチルメチルチオ S カ举げられ る。
「C,〜6アルキルスルフィニル基」 の例としては、 例えばメチルスルフィニル基、 ェチ ルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニル基、 プチルスル フィニル基、 イソブチルスルフィニル基、 s e c—プチルスルフィニル基、 t e r t—ブ チルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル基、 イソペンチルスルフィニル基、 t e r t —ペンチルスルフィニル基、 ネオペンチルスルフィニル基、 2—メチルプチルスルフィ二 ル基、 1， 2—ジメチルプロピルスルフィニル基、 1—工チルプロピルスルフィニル基、 へキシルスルフィニル基、 シクロプロピルスルフィニル基、 シクロプチルスルフィニル基 、 シクロペンチルスルフィニル基、 シクロへキシルスルフィニル基、 シクロプロピリレメチ ルスルフィニル基、 1ーシクロプロピルェチルスルフィニル基、 2―シク口プロピルェチ ルスルフィエル基、 シクロプチルメチルスルフィニル基、 2—シクロプチルェチルスルフ ィニル基、 シク口ペンチルメチルスルフィエル ¾ ^力 げられる。
【0 0 3 1】
「 〜6アルキルスルホニル基」 の例としては、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルス ルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 イソプチルスルホニル基、 s e c—プチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基 、 ペンチルスルホニル基、 イソペンチルスルホニル基、 t e r t一ペンチルスルホニル基 、 ネオペンチルスルホニル基、 2—メチルプチルスルホニル基、 1， 2—ジメチルプロピ ルスルホニル基、 1—ェチルプロピルスルホニル基、 へキシルスルホニル基、 シクロプロ ピルスルホニル基、 シクロプチルスルホニル基、 シクロペンチルスルホニル基、 シクロへ キシルスルホニル基、 シクロプロピルメチルスルホニル基、 1—シクロプロピルェチルス ルホニル基、 2——ンクロプロピルェチルスルホニル基、 シクロプチルメチルスルホニル基 、 2一シクロプチルェチルスルホニル基、 シク口ペンチルメチルスルホニル¾ カ举げら れる。
【0 0 3 2】
「置換されていても良い (^〜6アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されていても良い スルファモイル基」 において、 C,〜6アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されていても 良いスルファモイル基とは、 スルファモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が 編己 「C,〜6アルキル基」 で置換されていてもよいスルファモイル基を意味する。 具体的 には、 例えばスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 プ ロピルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 シクロプロピルスルファモイ ル基、 プチルスルファモイル基、 イソプチルスルファモイル基、 ペンチルスルファモイル 基、 イソペンチルスルファモイリレ基、 へキシルスルファモイル基、 イソへキシルスルファ モイル基、 ジメチルスルファモイソレ基、 ジェチルスルファモイル基、 ジプロピルスルファ モイル基、 ジ一イソプロピルスルファモイル基、 ジブチルスルファモイル基、 ジペンチル スルファモイル基、 ェチルメチルスルファモイル基、 メチルプロピルスルファモイル基、 ェチルプロプルスルファモイル基、 ブチルメチルスルファモイル基、 プチルェチルスルフ ァモイル基、 ブチルプロピルスルファモイル5 が挙げられる。
【0 0 3 3】
R'の、 「置換されていても良い炭ィは素基」 、 「置換されていても良い複素環基」 、
「置換されていても良い c,〜6アルコキシ基」 、 「置換されていても良い c,〜6アルコキシ カルボ二ル基」 、 「置換されていても良い c,〜6アルキル基でモノ一もしくはジ—置換さ れていても良いアミノ基」 、 「置換されていても良い アルキル基でモノ一もしくは ジ—置換されていても良い力ルバモイル基」 、 または 「置換されていても良い 〜6アル キル基でモノ一もしくはジー置換されていても良いスルファモイル基」 の 「置換基」 とし ては、 '
(a) アルキル、 ァリレケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケ二 ル、 (b) 複素環基、 （c ) ァミノ、 （d) イミドイル、 アミジノ、 ヒドロキシ、 チォー ル、 ォキソ、 （e ) フッ素、 驢、 歸、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 ( f ) カルボキシル、 (g) 力ルバモイル、 チォカリレバモイル、 スルホニル、 スルフィニル 、 スルフィドおよびァシル等が挙げられる。 上記 ( a) 〜 （g) のうち、 （e ) を除く基 はさらに置換基を有していてもよく、 の 「置換されていてもよい各基」 の 「置換基」 として 1から 5個任意に置換されうる。 かかる置換基としての （a) 〜 （g) を以下に具 体的に説明する。
【0 0 3 4】
( a) アルキル、 ァルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケ 二ルの各基は、 鍵の R1の 「炭化水素基」 として例示された 「アルキル基」 、 「ァルケ ニル基」 、 「アルキニル基」 , 「ァリール基」 、 「シクロアルキル基」 または 「シクロア ルケニル基」 であるが、 好ましくは、 C,〜6アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 C2〜6アル キニル基、 C6〜14ァリ一ル基、 C3〜7シクロアルキル基または C3〜6シクロアルケニル基で ある。
これら力便に任意の置換基 R I (R Iは、 C,〜6のアルコキシ、 アルコキシカルボ ニル、 カルポキシル、 C,〜6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい力ルバモイ ル、 ハロゲン、 C,〜6アルキル、 ハロゲンィ匕 C,〜6アルキル、 〜6アルキルでモノもしく はジ置換されていてもよいァミノ、 C2〜6アルケノィルァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 フ ェニル、 フエノキシ、 ベンジル、 ピリジル、 ォキソ、 シァノまたはアミジノから選ばれる 基を表す） を含んでいてもよい。
【0 0 3 5】
(b) 複素環基は、 ^の R1の 「複素環基」 として例示された 「芳香辦复素環基」 、 「非旁香脑素環基」 であり、 より好ましくは炭素原子 に 原子、 酸素原子もしく は硫黄原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの、 （i ) 「5〜6員の職 式芳香脑素環基」 、 (i i) 「8〜1 2員の縮合式芳翻复素環基」 、 (i i i) 「3〜8 員の 口もしくは不^ Π非芳香 复素環基」 である。
これらが に任意の置換基 R II (RIIは、 フッ素、 M. «、 ヨウ素等のハロゲン原 子、 〜6アルキル基、 Ci〜6アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す） を 1ないし 3 個含んでいてもよい。
(c ) 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 置換基 RIII (RIIIは、 C，〜6アルキ ル、 C,〜6アルカノィル、 C2〜6アルケノィル、 ベンゾィル、 ベンジル、 フエニル、 C,~6 アルキル ·ハロゲン · トリフルォロメチルから選ばれる基で督換されていても良いビリジ ル、 ；！〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C,〜6アルコキシカルボ二ルから選 ばれる基を表す） で 1または 2個置換されていてもよいアミノ基や、 C,〜6アルキル、 C 7 〜丄 0ァラルキルもしくは C'6〜,。ァリールから選ばれる基で置換されていてもよい 3〜 8員 の単式環状アミノ基が挙げられる。
【0 0 3 6】
(d) 「置換されていてもよいイミドイル基、 同アミジノ基、 同ヒドロキシ基もしくは 同チオール基」 における置換基としては、 上記 （c ) の RIII (RIIIは、 〜6アルキル
、 C,〜6アルカノィル、 C2〜6アルケノィル、 ベンゾィル、 ベンジル、 フエニル、 C,〜6ァ ルキル ·ハロゲン · トリフルォロメチルから選ばれる基で櫃換されていても良いピリジル 、 ；!〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C,〜6アルコキシカルボニルから選ば れる基を表す) が挙げられる。
従って （d) としでは、 例えば C,〜6アルキルイミドイリレ基、 ホルムイミドイル基もし くはアミジノ基、 C,〜6のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 C,〜6アルカノィルォキシ基 、 フエノキシ基、 C,〜6アルキル'ハロゲン ' トリフルォロメチルから選ばれる基で置換 されていても良いピリジルォキシ基ならびにォキソ基等が例示される。
【0037】
(e) フッ素、 髓、 、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ基もしくはニトロ基であ り、
(f) 「置換されていてもよい力ルポキシル基」 とは、 カルボキシル基、 C,〜6アルコ キシカルボ二ル基、 c7〜,2ァリールォキシカルポ二ル基もしくは c6〜l0ァリール一 c,〜4:r ルコキシカルボ二ル¾ ^が挙げられる。 これら （f) 中のァリール基は、 更に、 置換基 R IVで置換されていてもよい。 ここで RIVは、 置換基 RII' (RII' は、 C,〜6アルキル基 、 C,〜6アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す） で 1〜2個まで置換されていても よいアミノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ：！〜 5個のハロゲン 原子で置換されていてもよい C ,〜6アルキル基、 もしくは 1〜 5個のノヽロゲン原子で置換 されていても良いアルコキシ基を表す。
【0038】
(g) 「置換されていてもよい力ルバモイル基、 同チォカルバモイル基、 同スルホニル 、 同スルフィニル、 同スルフイドおよび同ァシル基」 とは、 例えば— CONRgRg' 、 -CSNRgRg' 、 一 S〇y— Rg、 一 C〇一 Rgで示される基であり、 ここで、 Rg は、 水素原子もしくは置換基 RV (RVは、 C,〜6アルキル、 C3〜6シクロアルキル、 C6 〜10ァリール、 C7〜wァラルキルもしくは複素環基を表し、 当纖素環基は炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところ の （i) 5〜 6員の戦式芳香雄素環基、 (ii) 8〜12員の績式芳翻复素環基、
(iii) 3〜 8員の颇口もしくは不 口非芳香擬复素環基の何れかの複素環基であり、 こ れらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもしくは複素環基は、 更 に上述 (f) の置換基 RIVで：!〜 5置換されていてもよい） を表し、 Rg' は、 τΚ素原子 もしくは C,〜6アルキル、 C3〜6シクロアルキル基もしくは C7〜,。ァラルキル基から選ばれ る基であり、 yは 0、 1、 もしくは 2である。
【0039】
[l-1-a]
態様 [1] の嫌己式 (I) の化合物において、 R1は、 好ましくは、 ハロゲン原子、 及 び置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよレ複素環基もしくは置換されて いても良い C,〜6アルコキシ基等が挙げられる。 「置換されていてもよい炭化水素基」 も しくは 「置換されていてもよい複素環基」 として、 例えば、
(1) Ci〜〖。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 または （3) C2〜6アルキニル基 、 （4) C3〜9シクロアルキル基、 （5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) C4〜6シク 口アルカンジェニル基、 (7) C6〜14ァリール基、 (8) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄 原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところの （i) 5〜6員 の «式芳香 素環基、 （i i) 8〜 12員の 式芳香擬复素環基、 （i i i) 3〜 8員の 口もしくは不飽和非芳香游复素環基の何れかの複素環基、 或いは （9) 置換されていて も良い C,〜6アルコキシ基であり、 上記 (1) 〜 （9) のそれぞれの基は、 置換されてい ないかまたは以下に示される （a_l) 〜 （g— 1) 力 選択されるクラスの置換基で任 意に：!〜 5個置換されていてもよい。
ここで各クラスは、
【0040】
(a- 1) ： C,〜6アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 C2〜6アルキニル基、 C6〜14ァリ ール基、 C3〜7シクロアルキル基または C3〜6シクロアルケニル基であり、 これらの各々の 置換基は更に、 置換基 R I (R Iは、 C,〜6のアルコキシ、 C,〜6アルコキシカルボニル、 カルポキシル、 C,〜6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい力ルバモイル、 ハ ロゲン、 C,〜6アルキル、 ハロゲン化 C,〜6アルキル、 C,〜6アルキルでモノもしくはジ置 換されていてもよいァミノ、 C2〜6アルケノィルァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ピリジル 、 ォキソ、 シァノまたはアミジノから選ばれる基を表す） で置換されていてもよく、
( b— 1 ) ：炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から舰されるへテ 口原子 1〜4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香腿素環基、 00 8〜12 員の^式芳香 复素環基、 (iii) 3〜8員の!^ Πもしくは不 卩非芳香擬复素環基の 何れかの複素環基であり、 これらの各々の複素環基は更に、 置換基 RII (RIIは、 フッ 素、 髓、 難、 ヨウ素等のハロゲン原子、 C,〜6アルキル、 C,〜6アルカノィルもしくは ベンゾィルから選ばれる基を表す） で置換されていてもよく、
【0041】
(c— 1) ：置換基 RIII (RIIIは、 C,〜6アルキル、 Ct〜6アルカノィル、 C2〜6アル ケノィル、 ベンゾィル、 ベンジル、 フエニル、 C,〜6ァリレキル'ハロゲン' トリフルォロ メチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル、 1〜 5個のハロゲン原子で置換 されていてもよい C,〜6アルコキシカルポニルから選ばれる基を表す） で置換されていて もよぃァミノ基、 または、 C,〜6アルキル、 C7〜,。ァラルキルもしくは 〜,。ァリールから 選ばれる基で置換されていてもよい 3〜 8員の単式環状ァミノ基であり、
(d-1) ：イミドイル基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基、 チオール基もしくはォキソ基 であり、 これらの各々の置換基は更に、 上記ズ c— 1) の置換基 RIIIから選ばれる基で 置換されていてもよい、 (e-i) ：フッ素、 ^ , 歸、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ基もしくはニトロ 基であり、
【0042】
(f-1) ：カルボキシル基、 〜6アルコキシカルポニル基、 C7〜l2ァリールォキシ カルボニル基もしくは C6〜,。ァリール— C,〜4アルコキシカルボニル基であり； （ f一 1 ) 中のァリール基は、 更に置換基 RIV' (RIV は、 上記 （c— 1) の RIIIから選ばれ る基で 1〜 2個まで置換されていてもよいァミノ、 1〜 5個のハロゲン原子で櫃換されて いてもよい C,〜6アルキルもしくは C,〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ニトロ 、 シァノから選ばれる基を表す） で置換されていてもよい、
(g— 1) ：基— CONRgRg' 、 -CSNRgRg' 、 一 C〇— Rgもしくは— S Oy— Rgであり、 Rgは、 水素原子もしくは置換基 RV (RVは、 C,〜6アルキル、 C3〜 6シクロアルキル、 C6〜,0ァリール、 C7〜10ァラルキルもしくは複素環基を表し、 当纏素 環基は炭素原子 ^に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から颜されるヘテロ原子 1 〜4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香 «素環基、 (ii) 8〜12員の^ 式芳¾ ^复素環基、 (iii) 3〜 8員の赫口もしくは不颇口非芳香擗复素環基の何れかの 複素環基であり、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもし くは複素環基は、 更に _h¾ (f) の置換基 RIVで 1〜 5置換されていてもよい） を表し、 Rg' は、 7K素原子もしくは C,〜6アルキル、 （ 3〜6シクロアルキル基もしくは C7〜10ァラ ルキル基から選ばれる基であり、 yは 0、 1もしくは 2である。
【0043】
ここで、 上記の （a— 1) 〜 （g— 1) で示される基において、 「特に好まし ( 基」 と しては、 C,〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン 化 〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 C,〜6アルコキシ、 C2 〜6ァルケ二ルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 C，〜6アルキルチオ、 C,〜6アルキルスル フィニル、 C,〜6アルキルスルホニル、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 C,〜6アルコキシ 力ルポニル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキシ一 アルキ ル、 じ,〜6ァルコキシ—〇,〜6ァルキル、 カルボキシ— C,〜6アルキル、 C,〜6アルコシキ力 ルポニル— 〜6アルキル、 力ルバモイル— C,〜6アルキル、 N— C,〜6アルキルカルバモ ィルー C,〜6アルキル、 N, N—ジ C,〜6アルキル力ルバモイル— C,〜6アルキル、 フエ二 ル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィニル、 フエニルスルホニル、 ベンジル 、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリニルスルホニル 、 5—トリフルォロメチルピリジン— 2—イロキシ、 キノキサリン— 2—ィル、 （ピリジ ン— 4—ィル） メチル、 1， 2, 3—チアジアゾロ一4—ィル、 1H—ピラゾロー 1—ィ ル、 4—クロ口フエニル、 テトラヒドロフラニル、 ォキシラニル等の置換基カ举げられる が、 置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルボキシル、 力ルバモイル、 c,〜6アルキル、 c,〜6アルコキシ、 モノ Zジ c,〜6アルキルァミノ、 ジ— c,〜6アルキル力ルバモイル、 c,〜6アルコキシカルボ二 ル、 N— C,〜6アルキル力ルバモイル、 N, N—ジ アルキル力ルバモイルおよび C2 〜6ァルケノィルアミノから選ばれる基で 1〜 5個置換されていてもよい。
【0044】
[l-1-b] 好ましくは、 R1は、 ハロゲン原子、 及び (1) ^〜6アルキル基、 ( 2) C2〜6アルケニル基、 (7) じ6〜|4ァリール基、 (9) 〜6アルコキシ基であり、 こ こで （1) 、 (2) 、 (7) および（9) の は、 更に _ΰϋの [1— 1] (a-1) 〜 (g-1) カゝら選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ましい基」 として列 記された基） で任意に：!〜 5個置換されていてもよい。
[l-1-c] より好ましくは、 は、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 廳原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等） 、 及びハロゲン原子で 1〜 5個置換されていても良い C,〜6アル キル基 （とりわけ C,〜4のアルキル基） もしくは C,〜6アルコキシ基 （とりわけ C,〜4アル コキシ基） である。
[l-1-d] 更に好ましくは、 R1は、 ハロゲン原子 （とりわけ、 フッ素原子、 塩 素原子が好ましい） 、 及び、 ハロゲン原子で 1〜 5置換されていてもよい C,〜4のアルキ ル基または C,〜4アルコキシ基であり、 より具体的には、 例えば、 フッ素原子、 «原子 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 トリフレオロメトキシ、 テトラ フルォロエトキシ等が挙げられる。
[ 1— 1— e ] 特に好ましくは、 R1は、 フッ素原子、 鶴原子、 ィソブチル、 t e r t一プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシであり、 特別に好ましくは 、 R1はトリフルォロメチルである。
【0045】
[1-2] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 nは 0〜2の纖であ る力、 好ましくは nが 1または 2であり、 より好ましくは nが 1である。
R1の置換位置は、 Cy c 1 eで示される 5〜 6員のァリール環もしくはヘテロァリ一 ル環の縮合位置 の全ての位置が許されるが、 より好ましくは、
[1-2-1]
Cyc 1 eが 6員環のとき、 R1の少なくとも 1つが、 下記部分構造図 （Α ょいし A4 は各々 CHもしくは Nのいずれかである） におけるシクリデンの炭素に近い縮合位置から 時計回りに数えて 4番目の位置 (A2) に結合していることが好ましい。
【化 2】
Figure imgf000027_0001
この位置は、 例えば、
[1 -2- 1 a]
m= 1且つ Q = 0の骨格に属するク口マン環、 ピリドクロマン環、 2, 3—ジヒドロ キノリン 、 もしく ttm=0且つ Q= 1に属するイソクロマン醇の 7位に該当する。 或いはまた、
[l-2-lb]
01=2且っ(1=0の骨格に属する3, 4—ジヒドロべンゾ [b]ォキセピン環、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロべンゾ [b]ァゼピン環、 もしくは、 111=1且っ(1=1の骨格に属す る 3， 4ージヒドロべンゾ [b] イソォキセピン環等の 8位に該当する。
【0046】
[1-2-2]
また、 Cyc l eが 5員環のとき、 R1の少なくとも 1つが、 下記部分構造図 丄な いし B3は各々 CH, N, 〇， Sのいずれかである） におけるシクリデンの炭素に近い縮 合位置から時計回りに数えて 3番目の位置 (B2) に結合していることが好ましい。 【化 3】
Figure imgf000027_0002
この位置は、 例えば、
[1 -2-2 a] 11 =1且っ(1=0の骨格に属する2, 3—ジヒドロ一 4H—ピラノ [2， 3 b] ピロ —ル環、 或いは、 2， 3—ジヒドローチエノ [2， 3-b] ピラン環の 6位に該当する。 また、 0=1且っ(1=0の骨格に属する5, 6—ジヒドローフロ [2， 3-b] ピラン環 の 2位に該当する。
ここで、 [ 1一 2 ] から [1— 2— 2 a ] までの全ての態様において、 少なくともひと つの R1は、 フッ素原子、 髓原子、 イソブチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチ ル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであること力好ましい。 より好ましくは、 少なく とも A2もしくは B2に結合する R1がフッ素原子、 輔原子、 イソプチル、 t e r t—ブ チル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロェトキシのレ れかであり、 とりわけ好まし くはトリフルォロメチルである。
【0047】
[1-3] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 R2は、 ノ、ロゲン原子 、 置換されていても良いアミノ基、 、 置換されていても良い炭ィは素基、 置換されていて も良い芳香] M素環基または才キソ基である。
「ハロゲン原子」 の例としては、 フッ素原子、 ¾ ^原子、 ^原子、 ヨウ素原子力举げ られる。
「蘆換されていてもよいアミノ基」 とは、 置換基 RIII (RIIIは、 ^〜6アルキル、 C, 〜6アルカノィル、 C2〜6アルケノィル、 ベンゾィル、 1〜 5個のハロゲン原子で儻換され ていてもよい アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す） で 1または 2個置換さ れていてもよいアミノ基や、 C,〜6アルキル、 C7〜i。ァラルキルもしくは C6〜10ァリール から選ばれる基で置換されていてもよい 3〜 8員の単^状アミノ基カ げられる。 これらの置換基中の芳香環は、 更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルボキシル、 力ルバモイル、 （：,〜6アルキル、 C,〜6アルコキ シ、 モノメジ 〜6アルキルァミノ、 ジ— C,〜6アルキル力ルバモイル、 C,〜6アルコキシ カルボニル、 N— C,〜6アルキル力ルバモイル、 N， N—ジ C,〜6アルキルカルバモイルぉ よび C2〜6アルケノィルァミノから選ばれる基で 1〜 3個置換されていてもよい。
「置換されていても良い炭化水素基」 とは、 編己態様 [1— 1] の R1中に説明される ものと同じ意味を表し、 「炭化水素基」 として、 アルキル基 （例えば、 〜,。 （より好ま しくは e) のアルキル基） 、 アルケニル基 （例えば、 C2〜6のァルケニル基） 、 シクロ アルキル基 （例えば、 C3〜9のシクロアルキル基） 、 シクロアルケニル基 （例えば、 C3〜6 のシクロアルケニル基） 、 ァリール基などが挙げられる。
「置換されていても良い芳香腿素環基」 の 「芳香纖素環基」 とは、 fiilSR1中に説 明されるものと同じ意味を表す。
これらの置換基としては、 前述の R1中の （a— 1) 〜 （g— 1) に示される基におい て、 「特に好ましい基」 として例示される基と同じである。 【0048】
[1— 3— a] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 R2は、 好ましく は、 フッ素原子、 輔原子、 置換基 RIIIで 1個置換されていても良いアミノ基、 C,〜6ァ ルコキシ、 アミノもしくはモノ Zジじ,〜6アルキルァミノから任意に選ばれる基で 1置換 されていてもよい 〜6アルキル基、 フエニル基である。 より好ましくは、 〜6アルコキ シ、 ァミノもしくはモノ/ジ C,〜6アルキルァミノから任意に選ばれる基で 1置換されて いてもよい C,〜6アルキル基 （とりわけ、 C,〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s ec—ブチル、 t e r t—ブチル、 メト キシメチル、 2—メトキシェチル等） である。 メチル、 ェチル、 メトキシメチルであるこ とが'さらに好ましい。
【0049】
[1—4] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 pは 0〜2の鐘であ るが、 以下の [1—4— a] 〜 [1— 4一 c] に挙げる は、 pが 0もしくは 2で あること;^好ましい。
[ 1— 4— a] 但し、 式 （ I ) で表される化合物において、 R2が、 C,〜6アルキル基 (とりわけ、 （：,〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—ブチル等） である場合には、 pは 1または 2であることが好ましく、 pが 2であり gemi na lな位置に することがより好ま しい。 また gem i n a 1もしくは v i c i n a 1な 2つの R2が各々（^ のアルキレ ン基を形成し、 R 2が結合している炭素原子と にシクロ環基を形成していてもよく、 当該シク口環基は酸素原子もしくは窒素原子を含んだ非芳香皿素基を形成していてもよ く、 好ましくは 3〜 8員環である。 例えば、 シクロプロパン環、 シクロブタ^、 シクロ ペンタン環、 シクロへキサン環、 ォキシラン環、 ォキセタン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン環、 アジリジン環、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン を 形成しうる。
[l-4-b] 但し、 式 （I) で表される化合物において、 R2が、 フッ素原子であ る場合には、 pは 1または 2であることが好ましく、 pが 2であることがより好ましい。
[l-4-c] また、 式 （I) で表される化合物において、 R2が、 置換基 RIIIで 1 個置換されていても良いアミノ基またはォキソ基である場合には、 pは 1または 2である ことが好ましい。
[1— 5] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 mは 0ないし 2である が、 mは 1または 2であることが好ましく、 どちらの ^でも、 該当する炭素原子に R2 が置換しても良い。
【0050】
[1-6] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 は、 酸素原子また は— NR3— （R3は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても 良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） 、 または— S (O) r -
(]"は0〜2の整数） である。
が、 置換されていても良い炭化水素基もしくは置換されていても良い複素環基であ る場合には、 の [1— 1] で例示された 「置換されていても良い炭ィは素基」 、 「置 換されていても良い複素環基」 として挙げられており、 これらの基は、 (a) 〜 （g) に 挙げられた 「置換基」 1ないし 3個で置換されていても良い。
R3が、 「置換されていてもよいァシル基」 である場合には、 の [1— 1] の (g) の— CO— Rg (Rgは、 前述と同じ意味を表す） を示す。
[1— 6— a] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 好ましくは、 丄 は、 酸素原子または— NR3'— (R3'は、 R 3中に定義された置換されていても良い炭ィは 素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） で ある。 より好ましくは、 は、 酸素原子である。
【0051】
[1-6-b] が— NR3'—である場合には、 R3'は、 好ましくは、 「置換されて いても良い炭化水素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、
例えば、
(1) 。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 または（3) C2〜6アルキニル基、 (4) C3〜9シクロアルキル基、 (5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) C4〜6シクロ アルカンジェニル基、 (7) C6〜14ァリール基、 (8) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i) 5〜6員の 式芳香 复素環基、 （i i) 8〜 12員の «式芳香^复素環基、 (iii) 3〜 8員の tg?口もしくは不!^口非芳香腿素環基の何れかの複素環基が挙げられ 上記 （1) 〜
(8) のそれぞれの基は、 置換されていないかまたは前述の [1— 1— a] 以下に示され る （a— 1) 〜 （g—l) から選択されるクラスの置換基で任意に 1〜 5個置換されてい てもよく、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
— CO— Rg" ，，は 置換基尺 （RVは、 じ, アルキル、 〇3〜6シクロアルキル、 C6〜,。ァリール、 C广,。ァラルキルもしくは複素環基を表し、 当讓素環基は炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から舰されるヘテロ原子 1〜 4個を含むとこ ろの （i) 5〜 6員の 式芳香 素環基、 (ii) 8〜12員の,式芳香辦复素環基、
(iii) 3〜 8員の!^口もしくは不 ロ非芳香謹素環基の何れかの複素環基であり、 こ れらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもしくは複素環基は、 更 に±¾！ (f) の置換基 R IVで 1〜 5置換されていてもよい） である） が挙げられる。
【0052】 [1-6-c] より好ましくは、 が— NR3'—である場合には、 R3'は、 「置換されていても良い炭ィ k/K素基」 あるいは「置換されていても良い複素環基」 とし て、 例えば、
置換基 （a— 1) 〜 （g-l) 力、ら選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙した基） で 1個置換されていても良い、 （Γ ) C,〜6アルキル 基、 （2，） C2〜6アルケニル基、 （4') C3〜6シクロアルキル基、 (7' ) C6〜l4ァリ —ル基、 または （8' ) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択さ れるヘテロ原子:！〜 2個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香^ f素環基、 (ii) 8〜； L 2員の縫式芳香脑素環基、 (iii) 3〜 8員の 口もしくは不麟口非芳香雄 素環基の何れかの複素環基が挙げられ
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ' ' (Rg， ' ， は、 置換基 RV' (RV は、 C,〜6アルキル、 C3〜6シ クロアルキル、 〜,。ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当難素環基は炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところ の （ i ) 5〜 6員の職式芳香腿素環基、 (ii) 8〜エ 2員の觀式芳香鎌素環基、 (iii) 3〜 8員の!^口もしくは不 口非芳香謹素環基の何れかの複素環基カ举げられ 、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に ( f) の置換基 R IVで 1〜 5置換されていてもよい） である） が挙げられる。
【0053】
[l-6-d] 更に好ましくは、 が— NR3' —である場合には、 R3' は、 「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは「置換されていても良レ複素環基」 とし て、 例えば、
置換基 （a— 1) 〜 （g— 1) 力、ら選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙した基） で 1個置換されていても良い、 （ ，） C,〜6アルキ ル基、 （4' ' ) C3〜6シクロアルキル基、 (7' ' ) C6〜147リール基、 または （8' ' ) 炭素原子^ Uこ酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1個 を含むところの U) 5〜 6員の単環式芳香腿素環基、 (ii) 8〜12員の縮環式芳香 繊素環基、 (iii) 3-8員の颇口もしくは不颇ロ非芳香雄素環基の何れかの複素環基 が挙げ'られ、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ， ， ， (Rg' ， ， ， は、 置換基 RV， ， (RV ' は、 （^〜6ァレキリレ
、 （：3〜6シクロアルキル、 C6〜〖。ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当 复素環基は炭 素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から ϋΐ^されるヘテロ原子 1個を含む ところの （i) 5〜 6員の単環式芳香]^复素瓖基、 (ii) 8〜12員の 式芳香辦复素 環基、 (iii) 3〜 8員の ロもしくは不 口非芳香游复素環基の何れかの複素環基力 げられ、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に
± (f) の置換基 R IVで: Γ〜 3置換されていてもよい） である） が挙げられる。
【0054】
[l-6-e] 特に好ましくは、 X s—NR3' —である場合には、 R3' は、 「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは 「置換されていても良レ 复素環基」 とし て、 例えば、
ハロゲン原子で置換されていても良い、 （ ' ' ) メチル、 ェチル、 （4， ' ' ） シク 口へキシル、 (7' ' ' ) フエニル、 ナフチル （例えば、 ナフ夕レン一1—ィル、 ナフ夕 レン一 2—イリレ等） 、 または （8' ' ' ) ピリジリレ （例えば、 ピリジン一 2—ィル、 ピリ ジン— 3—ィル、 ピリジン— 4—ィル等） が挙げられ より具体的には、 メチル、 トリフ ルォロメチル、 ェチル、 シクロへキシル、 2—クロ口フエ二ル、 3—クロ口フエ二ル、 一クロ口フエ二リレ、 ナフ夕レン一 1—イリレ、 ナフタレン一 2 _イリレ、 3—クロローピリジ ン— 2—ィル等が挙げられ、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ， ， ， ， （Rg， ， ， ， ， は、 置換基 RV， ' ， (RV ， ， は、 メチル 、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t— プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1—メチルブチ ル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチレプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メチ ルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメ チルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1_ェチルプチル、 2—ェチルプチル、 1， 1, 2—トリメチルプロピル、 1， 2， 2—卜リメチルプロピル、 1—工チルプロピル、 1- ェチルー 1—メチルプロピル、 1—ェチル一2—メチルプロピル、 n—へキシル、 シクロ プロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 フエニル、 ヘプチル、 ナフ チリレ、 テトラヒドロピラン一 4—ィノレ、 ピリジ»レ （例えば、 ピリジン一 2—イ レ、 ピリジ ン一 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル等） 、 2, 2—ジメチルプロピル、 2—メチルプロピ ル、 3—メチルブチル、 2—メチルプチル、 1—メチルプチル、 1， 1—ジメチルブチル 、 4, 4ージフルォロシクロへキシル、 3—フルォロシクロペンチル、 1—メチルシクロ プロピル、 1—メチルシグロブチル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 2, 2, 2— トリフルォロェチル、 4， 4， 4一トリフルォロブチル、 フエニルメチル、 1， 1—ジフ ルォロプロピル、 1—フルオロー 1—メチルェチル等カ举げられ これらの各々のアルキ ル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に ±¾ϋ (f) の置換基 R IVで置換 されていてもよい） である） が挙げられ、
-CO-Rg' ' ' ' ， として、 より具体的には、 ァセチル、 ペンタノィル、 2—ェチ ルブタノィル、 シクロへキサン力ルポ二ル、 、 4一ピラノィル、 ベンゾィル、 ニコチノィ ル、 シクロペンタンカルボニル、 ペンタノィル、 シクロブタンカルボ二ル、 3, 3—ジメ チルブタノィル、 3—メチルブ夕ノィル、 4—メチルペンタノィル、 3—メチルペンタノ ィル、 2—メチルペン夕ソィル、 2， 2—ジメチルペンタノィル、 4, 4—ジフルォロシ クロへキサンカルボニル、 3—シクロペンタンカルボニル、 1ーメチルシクロプロパン力 ルポニル、 1—メチルシクロブタンカルボニル、 4, 4， 4—トリフルォロブタノィル、 3, 3， 3—トリフルォロプロパノィル、 5， 5， 5—トリフルォロペンタノィル、 1- フエ二ルァセチル、 2, 2—ジフルォロブタノィル、 2—フルオロー 2—メチルプロパノ ィル等のハロゲン化されていてもよいァシル基等が挙げられる。
【0055】
[1-7] X2は、 メチレン基、 酸素原子、 -NR4- (R4は、 τΚ素原子または C,〜6 アルキル基 （とりわけ、 C,〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソフ ピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—ブチル等） である） 、 または一 S (O) r- (1"は0〜2の整数） である。
[l-7-a] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 好ましくは、 X2 は、 メチレン基または一 NH—基である。 より好ましくは、 X2は、 メチレン基である。
[1— 8] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 rは 0または 1の鐘で ある。 rが 0であることが好ましい。
[1— 9] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 eye 1 e部分は、 舰 の で 「ァリール基」 として説明された環、 または 「芳香 素環基」 として説明され た、 炭素原子 1^1こ N、 〇、 Sから選択される少なくとも 1つのへテロ原子 （$fましくは
1〜 4個） を含む 5〜： 14員環、 好ましくは 5〜： 12員環を #Tる環が例示される。
[1— 9— a] より好ましくは、 eye 1 e部分が、 ： ^式の環で、 員環数 5〜6の 環が挙げられ、 ベンゼン環のほか先述の態様 [1-1] の R1における、 単環式芳香 复 素環基として例示されている基の"^が該当する環である。 具体的には、 ベンゼン環、 ピ リジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピロール環、 チォフェン環、 フラン環、 イミダ ゾール環、 チアゾール環、 イソチアゾール環等が挙げられる。
ここで、 賴式芳香腿素環の縮合形式は、 少なくとも 1つのへテロ原子が下記式にお いて Aい A2ないし A3、 もしくは B B2ないし B 3に位置する配置が好ましく、 より 好ましくは少なくとも 1づのヘテロ原子が Aェもしくは B iに位置する配置である。
【化 4】 【化 5】
Figure imgf000034_0001
【0056】
[1-9-b] cyc l e部分には、 前述の R 1が 0〜 2結合することができる。 す なわち、 nは =0〜2の整数を表すが、 好ましくは nは 1または 2の^であり、 より好 ましくは nは 1である。
[l-9-c]
nが 1である時、 R1の置換位置は、 例えば、 m=l且つ q = 0の骨格に属するクロマ ン環、 ピリドクロマン環、 2, 3—ジヒドロキノリン 、 もしくは m=0且つ且つ Q = 1に属するイソクロマン^ の 7位に該当する。 或いはまた、 m=2且つ q = 0の骨格に 属する 3， 4—ジヒドロべンゾ [b]ォキセピン環、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロべンゾ [b]ァゼピン環、 もしくは、 111=1且っ(1=1の骨格に属する3， 4—ジヒドロべンゾ [ b] イソォキセピン鶴の 8位に該当する。 ここで、 R1の置換位置において、 少なくと もひとつの R1は、 フッ素原子、 髓原子、 イソブチル、 t e r tーブチ Jレ、 トリフルォ ロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであることが好ましい。 より好ましくは、 少なくとも A2もしくは B2に結合する R1がフッ素原子、 «原子、 イソプチル、 t e r tーブチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであり、 とりわけ 好ましくはトリフルォロメチルである。
[1-10] 態様 [ 1 ] の式 （ I ) で表される化合物において、 jは 0または 1の難 であり、 jが 0であることが好ましい。
[1-11] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 kは 0または 2の難 であり、 kが 0または 1であることが好ましく、 kが 0であることがより好ましい。
態様 [1— 10] 及び [1— 11] において、 jもしくは kが 0でない場合、 すなわち、 j = 1もしくは k = 1または 2である場合には、 jもしくは kの数で規定される炭素原子 については、 前記態様 [1-a] における、 （a— 1)〜 （g— 1) で示される基におい て、 「特に好ましい基」 として示された置換基で 1置換されていても良い。
[1-12] 態様 [ 1 ] の式 （ I ) で表される化合物において、 Wはメチレン基、 カル ポニル基またはスルホニル基である。 Wがカルポニル基またはスルホニル基であることが 好ましい。 Wがメチレン基である場合には、 カ搬素原子及び L2が— CR9AR9B—を 表す。
【0057】
[1— 13] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 R7は、 水素原子、 置 換されていても良い炭化水素暴、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていて も良いァシル基を表し、 R7が、 置換されていても良い炭化水素基もしくは置換されてい ても良い複素環基である には、 の [1— 1] で例示された 「置換されていても良 ぃ炭ィは素基」 、 「置換されていても良い複素環基」 として挙げられたものと同義であり、 これらの基は、 (a) 〜 （g) に挙げられた 「置換基」 で 1ないし 3個で置換されていて も良い。
R7が、 「置換されていてもよいァシル基」 である場合には、 上述の [1— 1] の ' (g) の一C〇_Rg (Rgは、 前述と同じ意味を表す） を示す。
[1— 13— a] 態様 [1] の式 (I) で表される化合物において、 R7は、 水素原 子、 置換されていても良い炭化水素または置換されていても良 複親基であることカ籽 ましい。
[1-13-a-l] 好ましい R 7として挙げられる 「置換されていても良い炭ィ b/K 素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、
例えば、
(1) 。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、または （3) C2〜6アルキニル基、 (4) C3〜9シクロアルキル基、 (5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) C4〜rンクロ アルカンジェニル基、 (7) C6〜14ァリール基、 (8) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子;!〜 4個を含むところの （i) 5〜6員の 戦式芳香雄素環基、 (ii) 8〜12員の觀式芳香雄素環基、 (iii) 3〜8員の 颇ロもしくは不颇ロ非芳香雄素環基の何れかの複素環基が挙げられ 上記 (1) 〜
(8) のそれぞれの基は、 置換されていないかまたは前述の [1-1 -a] 以下に示され る （a— 1) 〜 （g— 1) から選択されるクラスの置換基で任意に:!〜 5個置換されてい てもよい。
[1— 13— a— 2] 好ましい R7として挙げられる 「置換されていても良い炭化水 素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、 例えば、
置換基 （a— 1) 〜 （g— 1) 力、ら選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙した基） で 1または 2個置換されていても良い、 （Γ ) 〜6 アルキル基、 (7' ) C6〜147リール基、 または （8' ) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄 原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜2個を含むところの （i) 5〜6員 の «式芳香辦复素環基、 (ii) 8〜： 12員の 式芳香游复素環基、 (iii) 3〜8員 の颇口もしくは不!^口非芳香族複素環基の何れかの複素環基が、 好ましいものとして挙げ られる。
[ 1一 1 3— b] 態様 [ 1 ] の式 （ I ) で表される化合物において、 R 7は、 水素原子、 または [ 1一 1— a] の置換基 （a— 1 ) 〜 （g—l ) 力、ら選択されるクラスの置換基
(とりわけそこに 「特に好ましい基」 として列挙した基） で 1または 2個置換されていて も良い、 （ ) C,〜6アルキル基もしくは、 （8， ) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところの （i i i) 3〜8員 の 口もしくは不 I ^口非芳香雄素環基であることが、 より好ましい。
【0 0 5 8】
[ 1— 1 3— c ] 態様 [ 1 ] の式 （I ) で表される化合物において R 7は、 水素原子、 また ロゲン原子、 ハロゲン化 C,〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバ モイル、 C,〜6アルコキシ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 〇,〜6アル キルチオ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 C,〜6アルキルスルホニル、 モノ Zジ C,〜6アル キルァミノ、 C,〜6アルコキシ力ルポニル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルアミ ノ、 ヒドロキシ— C,〜6アルキル、 〜6アルコキシ一 C,〜6アルキル、 力ルポキシ— C,〜6 アルキル、 C,〜6アルコシキカルボニル— 〜6アルキル、 力ルバモイル— C,〜6アルキル 、 N— C,〜6アルキルカルバモイル一 C,〜6アルキル、 N， N—ジ C,〜6アルキルカルバモ ィル一 C,〜6アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィニル、 フエニルスルホニル、 ベンジルベンゾィル、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラ ニル、 テトラヒドロフラニル等の置換基で 1または 2置換されていてもよい〇,〜6アルキ ル基もしくはテトラヒドロビラニル基 （好ましくは、 テトラヒドロピラン一4—ィル基） であること、 更に好ましい。
[ 1 - 1 3 - d] 態様 [ 1 ] の式 （ I ) で表される化合物において R7は、 水素原子、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 〜6アルコキシ、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 モルホリ ノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラニル、 テトラヒドロフラニル等の置換基で 1または 2 置換されていてもよい C,〜6アルキル基であることが、 特に好ましい。
[ 1— 1 3— d— 1 ] 特に好ましい R 7の置換基における 「 (^〜6アルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 ィゾペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1—メチ ルブチル、 2—メチルブヂル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシソレ、 イソへキシル、 1 ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1ージメチルブチル 、 1， 2—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3 ージメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチリレ、 1 _ェチルプチル、 2—ェチルプチル、 1 ， 1， 2—トリメチルプロピル、 1， 2， 2—トリメチルプロピル、 1ーェチルー 1—メ チルプロピル、 1—ェチル一2—メチルプロピル、 n—へキシル等カ举げられ メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチルまたは s e c—ブチルであること が好ましい。
[ 1— 1 3— e ] 態様 [ 1 ] の式 （I ) で表される化合物において R 7は、 水素原子、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 〜6アルコキシ、 モノ/ジ C,〜6アルキルァミノ、 フエニル 等の置換基で 1または 2置換されていてもよいメチル基、 工チル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基もしくはブチル基であることが、 特別に好ましく、 より具体的には、 7K素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c— ブチル基、 アミノメチル基、 （2—） アミノエチル基、 ヒドロキシメチル基、 （2—） ヒ ドロキシェチル基、 ( 3 -) ヒドロキシプロパン一 1—ィル基、 （4一） ヒドロキシプチ ル、 2—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルェチル基、 1 , 3—ジヒドロキシープロパン一 2 —ィル基、 1—メチル一 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒロドキシ一プロパン一 1ーィル 基、 メトキシェチル基、 (2 -) エトキシェチル基、 (2 -) N， N—ジメチルアミノエ チル基、 （2—） N, N—ジェチルアミノエチル基、 ベンジル基、 フエネチリレ基、 ォキシ ラニルメチル基、 （2—) テトラヒドロフラニルメチル等 （括弧内は好ましい赚を示し ている） 力挙げられる。
【0 0 5 9】
[ 1 - 1 4] 態様 [ 1 ] の式 （I ) で表される化合物において R 8、 R9A及び R9Bは、 各々独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていても良い炭は素基、 置換されてい ても良い複素環基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C, 〜6アルコキシカルボ二ル基、 置換されていても良い C ,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ —置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良レ V爐基、 保護されていても良い カルボキシル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換され ていても良い力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 C,〜6アルキルチオ基、 C,〜6アル キルスルフィニル基、 ^〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い 〜6アルキ ル基でモノーもしくはジ一置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基または二卜 口基から任意に選ばれる基であり、 R 8、 R 9A、 及び R9Bは、 各々 ίΐϊϊに、 7素原子、 置 換されていても良い ^〜6のアルキル基、 置換されていても良い複素環基、 置換されてい ても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくは ジ—置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良い 7嫩基から任意に選ばれる基 であることが好ましい。 ここで、 R8、 R9A及び R9 Bにおける各置換基の定義は、 _hiiの m [ 1 - 1 ] で例示されたものと同じ意味を表す。
[ 1— 1 4— a] 態様 [ 1 ] の式 （I ) で表される化合物において、 R8としては、 水素 原子、 置換されていても良い C,〜4のアルキル基 、 置換されていても良い非芳香纖素 環基、 置換されていても良い C,〜4アルコキシ基、 または置換されていても良い Ci〜47 ルキル基でモノーもしくはジ一置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基であ ることが好ましい。 ここで、 「置換されていても良い非芳¾^¾素環基」 の非芳香族 , 基としては、 鎌己態様 [1-1] で例示されたものと同じ意味を表し、 例えば、 ァゼチジ ニル、 モルホリニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ピロジニル、 チアゾリニル、 ォキセ バニル、 チオモルホリニル等が挙げられ これらの置換基は、 編 S [1-1] の置換基
(a— 1) 〜 （g_l) から選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ましい 基」 として列挙した基） で 1〜.3個置換されていても良い。
【0060】
[1— 14— a— 1] より好ましい R8としては、 水素原子、 またはメチル基、 ェチル 基、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 ァゼチジニル基、 モルホリニル基、 ピ ペリジニル基、 ピペラジニル基、 ピロジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チォ モルホリニル基または置換されていても良い C,〜2アルキルで置換されていても良いアミ ノ基からなる群から選ばれる基が挙げられ これら は、 B [1-1] で 「特に好ま' しい基」 として列挙した基、 例えば、 C,〜6アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 ォキソ等の置換基で置換されていて も良く、 「置換されていても良い 〜2アルキル」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 Cj sァリレコキシ、 モノ Zジ (^〜6ァリレキ^/アミノ、 ォキソ、 4— ピラノィル等の置換基カ げられる。
[1— 14— a— 2] 更に好ましい R8としては、 より具体的には、 7K素原子、 メチル 基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシ ェチル基、 3—ヒドロキシプロポキシ基、 ； 4—モルホリニル基、 2, 6—ジメチルー 4 一モルホリニル基、 1—ピペリジニル基、 4—ォキソ一1—ピペリジニル基、 4—ヒドロ キシ一1—ピペリジニル基、 4ーメトキシ一 1ーピペリジニル基、 4, 4—ジフルオロー 1—ピペリジニル基、 1—ピペラジニル基、 4—メチリレ一ピペラジニリレ基、 ピロリジニリレ 基、 3 S—フルオローピロリジニル基、 3 S—ヒドロキシ一ピロリジニル基、 チアゾリ二 ル基、 ォキセパニリレ基、 チオモルホリニル基、 2 S—ヒドロキシメチル一ピロりジニル基、 2 S—メトキシメチルーピロリジニル基、 ； N, N—ジメチレアミノ基、 N, N一ジェチ ルァミノ基、 N, N—エヂルメチルァミノ基、 N， N—ビス （2—メ卜キシェチル） アミ ノ基、 N—メチリレー N— (2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチルー N—シクロへキ シルァミノ基、 N—メチルー N— （2—ジメチルアミノエチル） アミノ基、 N—メチリレー N- (2—ヒドロキシェチル） アミノ基、 N—メチル一 N— (2—メトキシェチリレ） アミ ノ基、 N—メチルー N— (4—ピラノィル） アミノ基等が挙げられる。
【0061】
[1一 14— a— 3] 特に好ましい R 8としては、 水素原子である。
[1— 14— b] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 R9A及び R9Bと しては、 水素原子、 置換されていても良い C,〜4のアルキル基、 置換されていても良い非 芳香鎌素環基、 置換されていても良い C,〜4アルコキシ基、 または置換されていても良 い C,〜4アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていても良いアミノ基から任意に選ば れる基であることが好ましい。 ここで、 「置換されていても良い非芳香 ¾素環基」 の非 芳香族置換基としては、 前記態様 [1— 1] で例示されたものと同じ意味を表し、 例えば、 ァゼチジニル、 モルホリニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ピロジニル、 チアゾリニル、 ォキセパニル、 チオモルホリ 1ル等が挙げられ これらの置換基は、 編己 [1— 1] の置 換基 （a— 1) 〜（g— 1) 力、ら選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ま しい基」 として列挙した基） で 1〜3個置換されていても良い。
[1-14-b-l] R9A及び R9Bは、 同一であっても異なっていても良いが、 より好 ましい R9A、 及び R9Bとしては、 水素原子、 またはメチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ァゼチジニル基、 モルホリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ピロ ジニル基、 チアゾリ二 Jレ基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニル基または置換されていて も良い C,〜2アルキルで置換されていても良いアミノ基からなる群から選ばれる基力 げ られ これら縫は、 嫌己 [1— 1] で 「特に好ましい基」 として列挙した基、 例えば、 C,〜6アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モノ ジ 〜6アル キルァミノ、 ォキソ等の置換基で置換されていても良く、 「置換されていても良い 〜2 アルキル」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキ シ、 モノ/ジ C,〜6アルキルァミノ、 ォキソ、 4—ビラノィル等の置換基が挙げられる。
[ 1一 14一 b— 2 ] 更に好ましい R 9A及び R 9Bとしては、 より具体的には、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 メ トキシェチル基、 ； 4—モルホリニル基、 2, 6—ジメチル一 4—モルホリニル基、 1— ピペリジニル基、 4一ォキソ一1ーピペリジニル基、 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジニル 基、 4—メトキシー 1—ピペリジニル基、 4， 4—ジフルオロー 1—ピペリジニル基、 1 —ピペラジニル基、 4—メチゾレ一ピペラジニリレ基、 ピロリジニノレ基、 3 S—フルオローピ 口リジニル基、 3 S—ヒド口キシ一ピロリジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニル基、 2 S—ヒドロキシメチルーピロリジニリレ基、 2 S—メトキシメチリレ —ピロリジニル基、 ； N, N—ジメチルァミノ基、 , N—ジェチルァミノ基、 N, N- ェチルメチルァミノ基、 N， N—ビス （2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチル一 N 一 （2—ヌトキシェチル） アミソ基、 N—メチル一N——ンクロへキシルァミノ基、 N—メ チル一 N— （2—ジメチルアミノエチル） アミノ基、 N—メチレー N— (2—ヒドロキシ ェチル） アミノ基、 N—メチル一 N— (2—メトキシ工チル） アミノ基、 N—メチル一 N - (4一ピラノィル） ァミノ が挙げられる。
[1— 14一 b— 3] 特に好ましい R9A及び R9Bとしては、 同一である^には、 水 素原子またはメチル基であり、 異なる場合には、 いずれか一方が水素原子であり、 他方が ΙίίΙΒ [1— 14一 b_2] に挙げられる基 （水素原子を除く） である。 [0062]
[1-15] 態様 [1] の式 （I) で表されるィ匕合物において、 及びし2は、 各々 に、 単結合、 一 CR9AR9B―、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 水素原子、 置換さ れていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良 いァシル基を表す） 、 または— S (O) t一 は0〜2の籠） が挙げられ、 同一であ つても つていても良い。
[1— 15— a] 好ましい 及び L 2としては、 及び L 2が同一の場合には、 単結 合または— CR9AR9B—であり、 及び L2が異なる場合には、 いずれか一方が一 CR9 AR9B—であり、 他方が 素原子、 -NR10- (R10は、 水素原子、 置換されていても良 い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を 表す） または一S (〇） t一 は0〜2の整抝 である。 Wがメチレン基である に は、 が 素原子及び が_。1^ 1^913—を表す。
[1-15-b] より好ましい 及び L2として、 1^が— CR9AR9B—である齢に 、 L2が— CR9AR9B—、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 7素原子、 置換されていても 良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基 を表す） 、 または一 S (O) t- は0〜2の¾¾) である カ げられる。 より好 ましい 及び として、 L2が— CR9AR9B—である に、 が— CR9AR9B―、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 7K素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換さ れていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） 、 または一 S
(O) t一 は0〜2の籠） である が挙げられる。 より具働に記 « ^ると、 L
！及び L 2の間の実線と破線が、 単結合である場合には、 L！及び L 2の部分は以下のよう な式で表すことができ、
【化 6】
Figure imgf000040_0001
R が水素原子であることがより好ましい。 また、 及び L2の間の実線と破線が、 二 重結合である場合には、 L丄及び L 2の部分【¾¾下のような式で表すこと力でき、
【化 7】 w
Figure imgf000041_0001
ここで、 及び L2' は、 一CR9B=もしくは一 N=である。
[1-15-b-l] ここで、 好ましい R9A及び R9Bとしては、 編己 [1一 14— b— 2] で挙げた以下の、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシ ェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 ； 4—モルホリニル基、 2, 6—ジメ チル一 4—モルホリニル基、 1—ピペリジニル基、 4 _ォキソ一1—ピペリジニル基、 4 ーヒドロキシ _ 1一ピぺリジニル基、 4—メトキシ一 1—ピペリジニル基、 4 , 4ージフ ルォ口一 1ーピペリジニル基、 1ーピペラジニル基、 4ーメチルーピペラジニル基、 ピロ リジニル基、 3 S—フルォロ—ピロリジニル基、 3 S—ヒドロキシ—ピロリジニル基、 チ ァゾリニル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニル基、 2 S—ヒドロキシメチル一ピロリ ジニル碁、 2 S—メトキシメチル一ピロリジニル基、 ； N, N—ジメチルァミノ基、 N, N——ジェチルァミノ基、 N， N—ェチルメチルァミノ基、 N, N—ビス （2—メトキシェ チル） アミノ基、 N—メチルー N— (2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチリレー N— シクロへキシルァミノ基、 N—メチル， N— （2—ジメチルアミノエチル） アミノ基、 N —メチリレ一 N— (2—ヒドロキシェチル） アミノ基、 N—メチル一 N— (2—メトキシェ チル） アミノ基、 N—メチルー N— (4—ピラノィル） ァミノ が挙げられる。
[ 1 - 15 - c ] 更に好ましい 1^及び L 2として、 L2がー CR9AR9B—である場合に 、 が— CR9AR9B―、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 7 素原子、 置換されていても 良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基 を表す） 、 または— S (〇） t一 は0〜2の整数） である場合が挙げられる。
L i及び L 2の間の実線と破線は単結合もしく【仁重結合を示しているが、 L i及び L 2 の部分〖¾¾下のような式で表すことができ、
【化 8】
Figure imgf000041_0002
あるいは ここで、 は、 _CR9B=もしくは一 N=である。
[1-15-c-l] ここで、 好ましい R9A及び R9Bとしては、 前記 [1-14-b 一 2] で挙げた以下の、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキ シェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 ； 4—モルホリニル基、 2, 6—ジ メチルー 4—モルホリニル基、 .1一ピペリジニリレ基、 4一ォキソ一 1―ピペリジニリレ基、 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジニル基、 4—メトキシー 1_ピペリジニル基、 4, 4—ジ フルォロ一 1ーピペリジニル基、 1—ピペラジニル基、 4—メチル一ピペラジニル基、 ピ 口リジニレ基、 3S -フルォロ一ピロリジニル基、 3 S—ヒド口キシーピロリジニレ基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニル基、 2 S—ヒドロキシメチル一ピロ リジエル基、 2 S—メトキシメチル一ピロリジニル基、 ； N, N—ジメチルァミノ基、 , N—ジェチルァミノ基、 N, N—ェチルメチルァミノ基、 N, N—ビス （2—メトキシェ' チル） アミノ基、 N—メチルー N— (2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチル一 N— シクロへキシルァミノ基、 N—メチルー N— (2—ジメチルアミノエチル） アミノ基、 N 一メチル一N— （2—ヒドロキシェチル） アミノ基、 N—メチリレー N— (2—メトキシェ チル） アミノ基、 N—メチル一 N— (4—ピラノィル） ァミノ カ举げられる。 より好 ましくは、 L2' 中の R9Bは水素原子である。
[1-15-d] 特に好ましい 及び として、 が一 CH2—である場合に 、 し2がー〇尺 ?1—でぁる場合、 或いは 1^がー CH=である場合に、 L2がー CH2— である^、 が挙げられ、 ここで、 R9Aとして、 特に好ましくは、 モルホリノ基が挙げ られる。 例えば、 1^及び L2の間の実線と破線は単結合もしく〖仁重結合を示している が、 1^及び L2の部分 下のような式で表すことができ、
【化 9】
Figure imgf000042_0001
[1— 15— e] 及び L2における tは、 0〜2の鐘を表し、 0もしくは 2であ ることが'好ましい。
【0063】
[1-16] 態様 [1] の式 （Γ) で表される化合物において、 R10としては、 R10 は、 τ素原子、 置換されていても良い炭ィは素基、 置換されていても良い複素環基もしく は置換されていても良いァシル基が挙げられ 前基態様 [1— 13] と同じ意味を表す。 R 10が、 置換されていても良い炭化水素基もしくは置換されていても良い複素環基であ る場合には、 ±δϋの [1— 1] で例示された 「置換されていても良い炭ィは素基」 、 「置 換されていても良い複素環基」 として挙げられたものと同義であり、 これらの基は、
(a) 〜 （g) に挙げられた 「置換基」 で 1ないし 3個で置換されていても良い。 R10 が、 「置換されていてもよいァシル基」 である齢には、 の [1— 1] の （g) の— CO-Rg (Rgは、 前述と同じ意味を表す） を示す。
[1— 16— a] 態様 [1] の式 (I) で表される化合物において、 R10は、 水素 原子、 置換されていても良い炭化水素または置換されていても良い複素環基であることが 好ましい。
[1-16-a-l] 好ましい R 10どして挙げられる 「置換されていても良い炭化 水素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、
例えば、
(1) じ,〜,。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 または （3) C2〜6アルキニル基、 (4) C3〜9シクロアルキル基、 (5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) C4〜6シクロ アルカンジェニル基、 (7) C6〜14ァリール基、 (8) 炭素原子！^ Mこ酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i) 5〜6員の 式芳香擬复素環基、 (ii) 8〜12員の 式芳香跑复素環基、 (iii) 3〜8員の 颇口もしくは不 口非芳香讓素環基の何れかの複素環基が挙げられ 上記 （1) 〜
(8) のそれぞれの基は、 置換されていないかまたは前述の [1— 1— a] 以下に示され る （a— 1) 〜 （g— 1) から選択されるクラスの置換基で任意に:!〜 5個置換されてい てもよい。
[1-16- a- 2] 好ましい R 10として挙げられる 「置換されていても良い炭化 水素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、.例えば、
置換基 (a-1) 〜 （g— 1) 力、ら選択されるクラスの置換基（とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙した基） で 1または 2個置換されていても良い、 （ ) C,~6 アルキル基、 （7， ) 。6〜14ァリール基、 または (8' ) 炭素原子¾^に酸素原子、 硫黄 原子もしくは窒素原子から'選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところの （i) 5〜6員 の戦式芳香雄素環基、 (ϋ) 8〜； 12員の編式芳香纖素環基、 (iii) 3〜8員 の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基が、 好ましいものとして挙げ られる。
[1— 16— b] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 R10は、 水素原子、 または [1— 1一 a] の置換基 (a-1) 〜 （g— 1) 力、ら選択されるクラスの置換基 (とりわけそこに 「特に好ましい基」 として列挙した基） で 1または 2個置換されていて も良い、 （Γ ) C,〜6アルキル基もしくは、 （8' ) 炭素原子！^に酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところの （iii) 3〜8員 の！^口もしくは不颇ロ非芳香繊素環基であることが、 より好ましい。
[1一 16— c] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において R 1(5は、 水素原子、 また ロゲン原子、 ハロゲン化 C,〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバ モイル、 C,〜6アルコキシ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 （^〜6ァ ルキルチオ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 C,〜6アルキルスルホニル、 モノ Zジ C,〜67 ルキルァミノ、 アルコキシ力ルポニル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァ ミノ、 ヒドロキシー C,〜6アルキル、 ^ ァルコキシ—^ ァルキル、 力ルポキシ— C, 〜6アルキル、 ァルコシキカルボニル— ァルキル、 力ルバモイル— C,〜6アル キル、 N— C,〜6アルキル力ルバモイル— 〜6アルキル、 N, N—ジ 〜6アルキルカル バモイルー C,〜6アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィ二 ル、 フエニルスルホニル、 ベンジルベンゾィル、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキ シラニル、 テトラヒドロフラニル等の置換基で 1または 2置換されていてもよい C ,〜6ァ ルキル基もしくはテトラヒドロビラニル基 （好ましくは、 テトラヒドロピラン一 4—イリレ 基） であることが、 更に好ましい。
[1— 16-d] m [1] の式 （I) で表される化合物において R 10は、 水素原子 、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 ^〜6アルコキシ、 モノ ジ (^〜6アルキルァミノ、 モルホ リノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラニル、 テトラヒドロフラニル等の置換基で 1または 2置換されていてもよい C,〜6アルキル基であることが、 特に好ましい。
[1-16-d-l] 特に好ましい R1。の置換基における 「^〜6アルキル基」 としては 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—ブチル、 t e r t_プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1ーメ チルブチル、 2—メチルプチル、 1, 2——ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチ Jレペンチリレ、 1, 1—ジメチルブチ ル、 1， 2—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2， 3ージメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1—ェチルブチル、 2一ェチルプチル、 1, 1， 2—トリメチルプロピル、 1， 2， 2—トリメチルプロピル、 1—ェチ Jレ一 1一 メチルプロピル、 1—エヂル一 2—メチルプロピル、 n—へキシル等カ举げられ メチル 、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチルまたは s e c—ブチルであるこ とが'好ましい。
[1— 16— e] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において R 10は、 水素原子 、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 〜6アルコキシ、 モノ ジ C,〜6アルキルァミノ、 フエ二 ル等の置換碁で 1または 2置換されていてもよいメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基もしくはブチル基であることが、 特別に好ましく、 より具側には、 7]素原子 、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ブチル基、 イソブチル 基、 s ec—ブチル基、 アミノメチル基、 （ 2— ) ァミノェチル基、 ヒド口キシメチル基 、 (2-) ヒドロキシ工チル基、 （3—) ヒドロキシプロピル、 （4一） ヒドロキシプチ ル、 2—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルェチル基、 1， 3—ジヒドロキシープロパン一 2 ーィル基、 1—メチルー 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒロドキシ一プロパン一 1ーィル 基、 メトキシェチル基、 （2—） エトキシェチル基、 （2—） N, N—ジメチルアミノエ チル基、 (2-) N, N—ジェチルアミノエチル基、 ベンジル基、 フエネチリレ基、 ォキシ ラニルメチル基、 （2—) テトラヒドロフラニルメチル等 （括弧内は好ましい繊を示し ている） が挙げられる。
[l-16-f] 最も好ましい R1Qとしては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ヒド ロキシメチル基、 ヒド口キシェチル基もしくはメトキシェチル基カ举げられる。
【0064】
[1-17] 態様 [ 1 ] の式 （ I ) で表される化合物において、 L i及び L 2の間の実 線と «は、 単結合もしく 二重！^であることを表すが、 単^であることが好ましい。
[1-18] 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 下記式 (A) 【化 10】
R
Figure imgf000045_0001
(式中、 k、 j、 t、 W、 R7、 R8、 R9A、 R9B、 R10、 及び L2の定義は、 嫌己態 様の [1— 10] 〜 [1— 17] のいすれかの定義と同じである。 ) で表されるァリール ァミン部分の好ましい例として、 下記式 (a)
【化 11】
Figure imgf000046_0001
(式中、 k、 j、 W、 R7、 R8、 R9A、 R9B、 R10、 及び L2の定義は、 嫌己態 様の [1— 10] 〜 [1— 17] のいすれかの定義と同じである。 ) が挙げられる。 式
(A) 及び式 （a) にぉレて、 一 NH—あるいは R8の置換位置は、 下記式中のフエニル 部分の G^G の位置の炭素原子で示すことができる。 — NH—であれば、 が結合す る炭素原子に近レ f立置から時計周りに数えて、 1番目 （G4の位置） または 3番目 （G2 (Dim) の炭素原子に結合していることが好ましく、 3番目 （G2の位置） の炭素原子に 結合していることがより好ましい。 一 NH—が G2の位置の炭素原子に結合している には、 R 8は G4の位置の炭素原子に結合していることが好ましい。
【化 12】
Figure imgf000046_0002
式 （a) の各置換基の好ましい例は、 嫌 S態様 [1— 10] 〜 （： 1—17] に記載の通 りであり、 より具体的にば、 式 （a) には、 以下の式 (a 1) 〜式 （a 141) カ举げら れる。 各置換基の好ましい例は、 態様 [1— 10] 〜 [1— 17] に記載の通りであり、 より具体的には、 以下に記す名称のアミノ基及び以下の式 （a l) 〜式 （a 141) が挙 げられる。
【0065】
例えば、 (2, 2—ジメチル一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 5— ィル） アミノ基、 （2, 2—ジメチル一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン一 6_ィル） アミノ基、 (2, 2—ジメチル一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _3—才 ン一 7—ィル） ァミノ基、 （2， 2—ジメチル一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 一オン一 8—ィル） アミノ基、 （2—メチルー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3— オン一 5_ィル） アミノ基、 （2—メチル一4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—ォ ン一 6—ィル） アミノ基、 2—メチルー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン 一 7—ィル） アミノ基、 （2—メチル一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 8—ィル） アミノ基、 （2— （2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 3—オン一 5—ィル） アミノ基、 (2- (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3—オン一 6—ィル） アミノ基、 （2— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン— 7—ィル） アミノ基、 (2- (2 ーヒドロキシェチル） 一 4H—ベンゾ [1， 4]才キサジン一3—オン一 8—ィル） アミ ノ基、 （2H—ベンゾ [b] [1， 4] チアジン— 3 (4H) —オン— 5—ィル） ァミノ 基、 （2H—べンゾ [b] [1， 4] チアジン _3 (4H) —オン— 6—ィル） アミノ基、 (2H—ベンゾ [b] [1, 4] チアジン一 3 (4H) —オン一7—イレ） アミノ基、 (2 H—べンゾ [b] [1， 4] チアジン一 3 (4H) —オン一 8—イリレ） アミノ基、 (1一ォキソ一 2H—ベンゾ [b] [1, 4] チアジン一 3 (4H) 一オン一 5—ィル） アミノ華、 （1一ォキソ一 2H—ベンゾ [b] [1, 4] チアジン一 3 (4H) —オン一 6 _ィル） アミノ基、 （1一ォキソ一 2H—べンゾ [b] [1, 4] チアジン一 3 (4 H) —オン一 7—ィル） アミノ基、 （1一ォキソ— 2H—べンゾ [b] [1, 4] チアジ ンー 3 (4H) 一オン一 8—ィル） アミノ基、 （1, 1ージォキソ一 2H—ベンゾ [b] [1, 4] チアジン一 3 (4H) 一オン _ 5—ィル） アミノ基、 （1, 1—ジォキソ— 2 H—ベンゾ [b] [1， 4] チアジン一 3 (4H) —オン一 6—ィル） アミノ基、 （1， 1ージォキソー 2H—べンゾ [b] [1, 4] チアジン一 3 (4H) 一オン—7—ィル） アミノ基、 （1， 1 ジォキソ— 2 H—べンゾ [b] [1， 4] チアジン— 3 (4H) - オン一 8—ィル) ァ ノ基、 （3， 4ージヒドロー 2 (1H).—キノキサリノン一 5—ィ ル） アミノ基、 (3; 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一6—ィル） アミノ基、 (3， 4—ジヒドロ 2 ( 1 H) 一キノキサリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジ ヒドロ— 2 (1H) キノキサリノン一 8—ィル） アミノ基、 （4—メチル一3， 4—ジ ヒドロ— 2 (1H) キノキサリノン一 5—ィル） アミノ基、 (4ーメチレー 3， 4——ジ ヒドロー 2 (1H) キノキサリノン一 6—ィル） アミノ基、 (4—メチリレ一 3, 4—ジ ヒドロー 2 (1H) キノキサリノン一 7—ィル） アミノ基、 (4—メチル一3, 4—ジ ヒドロ一 2 (1H) キノキサリノン一 8—ィル） アミノ基、 (3—ヒドロキシメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノキサリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3—ヒドロキ シメチル一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一 6—ィ>レ） アミノ基、 (3 ーヒドロキシメチル _3， 4—ジヒドロー 2 (1 H) 一キノキサリノン一 7—イリレ） アミ ノ基、 （3—ヒドロキシメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一8— ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチル _ 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノキサリノン —5—ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチルー 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) 一キノキサ リノンー 6—ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キ ノキサリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3, 3—ジメチル一 3， 4ージヒドロ _ 2 (1 H) 一キノキサリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチル一 4ーメチルー 3, 4 —ジヒドロー 2 (1H) 一キノキサリノン一 5—ィ レ） アミノ基、 （3， 3—ジメチリレ一 4ーメチレー 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン _ 6—ィル） アミノ基、
(3, 3—ジメチル一 4—メチル一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノキサリノン一 7 —ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチル一 4一メチル一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) — キノキサリノン一 8—ィル） アミノ基、 （1, 3—ジヒドロー 2 H— 3， 1—ベンズォキ サジン一 2—オン一 5—ィル） アミノ基、 （1, 3—ジヒドロ一 2H— 3， 1一べンズォ キサジン一 2—オン一 6—ィル） アミノ基、 （1， 3—ジヒドロ一 2H— 3， 1—ベンズ ォキサジン一 2—オン一 7—ィル） アミノ基、 （1， 3—ジヒドロー 2 H— 3， 1一ベン ズォキサジン _ 2—オン _ 8—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロー 1H—キナゾリン —2—オン一 5—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロー 1H—キナゾリン一 2—オン一 6—イリレ） アミノ基、 (3, 4—ジヒドロ一 1H—キナゾリン一 2—オン一 7—ィル） ァ ミノ基、 （3, 4—ジヒドロー 1H—キナゾリン一 2—オン一 8 _ィル） アミノ基、 (3 —メチルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) キナゾリノン _ 5—ィル） アミノ基、 （3—メ チル一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) キナゾリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3—メチル —3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— (2—ヒドロキシ ェチル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン一 5—ィル） アミノ基、 (3-
(2—ヒドロキシェチル） 一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) キナゾリノン一 6—ィル） ァ ミノ基、 （3— (2—ヒドロキシェチル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン —7—イリレ） アミノ基、 （3— (2—ヒドロキシェチル） -3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) キナゾリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— (2—メトキシェチル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 '( 1 H) キナゾリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3— （2—メトキシェチル） ― 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン一 6—ィル） アミノ基、 (3- (2—メトキ シェチル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン一 7—ィル） アミノ基、 (3-
(2—メトキシェチル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) キナゾリノン一 8—ィル） アミ ノ基、 （3， 4ージヒドロ一 2， 2—ジォキシー 1H— 2， 1， 3, —ベンゾチアジン一 5—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロー 2, 2—ジォキシー 1H— 2， 1， 3， 一べ ンゾチアジン一 6—ィル） アミノ基、 （3， 4ージヒドロ一 2, 2—ジォキシー 1H— 2， 1， 3, —ベンゾチアジン一7—ィル） アミノ基、 （3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジォキ シ一 1H— 2， 1, 3, 一べンゾチアジン一 8—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノ リノン一 6—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィ ル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 8—イリレ） アミノ基、
(1- (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィ ル） アミノ基、 (1- (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノ リノン一 6—ィル） アミノ基、 （1— (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4—ジヒドロ一 2
(1H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 (1- (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4 —ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （2H— 1， 4—ベンズォ キサジン一 3 (4H) 一オン一 5—ィル） アミノ基、 （2H— 1， 4—ベンズォキサジン —3 (4H) —オン一 6—ィル） アミノ基、 （2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4 H) —オン一 7—ィル） アミノ基、 （2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —ォ ン一 8—ィル） アミノ基、 （3， 4ージヒドロー 2 (1H) 一キノキサリノン一 5—ィ ル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノキサリノン一 6—ィル） アミノ基、
(3, 4—ジヒドロ _2 (1H) —キノキサリノン一7—イリレ） アミノ基、 （3, 4—ジ ヒド Π— 2 (1H) —キノキサリノン一 8一ィル) アミノ基、 (3, 4ージヒドロ一 4— メチ>レー 2 (1H) —キノキサリノン一 5 —ィル) アミノ基、 (3, 4ージヒドロー 4— メチルー 2 (1H) —キノキサリノン一 6 —ィル) アミノ基、 (3， 4ージヒドロ一 4一 メチル— 2 (1H) —キノキサリノン一 7 —ィル) アミノ基、 (3， 4ージヒドロ一 4一 メチルー 2 (1H) 一キノキサリノン一 8 —ィル） アミノ基、 (3， 4ージヒドロキノリ ン一 2 (1H) —オン一 5—ィル） アミノ基、 （3， 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一 6—ィル） アミノ基、 (3, 4ージヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一 7—ィ ル) アミノ基、 （3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一8—ィル） アミノ基、
(1—メチリレー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) 一キノリノン一 5—ィリレ） アミノ基、 (1 —メチル一 3， 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノリノン一 6—イリレ） アミノ基、 （1—メ チル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （1—メチル 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル) アミノ基、 （3— （ヒドロキ シメチリレ) 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） アミノ基、 (3-
(ヒドロキシメチル〉 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 6—ィノレ） ァミノ 基、 （3— (ヒドロキシメチル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィ ル） アミノ基、 （3— (ヒドロキシメチル） 一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) 一キノリノ ン一 8—ィル） アミノ基、 （3, 3—ジメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリ ノン一 5—ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒドロ _ 2 (1H) 一キノ リノンー 6—ィル） アミノ基、 （3, 3—ジメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キ ノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3， 3—ジメチル一 3， 4—ジヒドロ _2 (1H) - キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— (4—モルホリニル） 一 3， 4ージヒドロー 2
(1H) —キノリノンー 5—ィル） アミノ基、 (3- (4—モルホリニル） 一3， 4ージ ヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一6—ィル） アミノ基、 （3— （4—モルホリニル） 一
3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一7—ィル） アミノ基、 (3- (4—モルホ リニル） -3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 8 _ィル） アミノ基、 （3—
(1—ピベリジニル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノりノン一 5—イリレ） ァミノ 基、 （3— （1—ピベリジ二ル） -3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 6—ィ ル） アミノ基、 (3- (1—ピベリジニル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノ ン一 7—イ レ） アミノ基、 （3— (1—ピベリジ二ル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 (3- (4—メチル一1ーピペラジニル） -3, 4 —ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5—イ^/) アミノ基、 (3- (4一メチル一1一 ピペラジニル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 6—ィル） アミノ基、
(3— （4—メチル一1—ピペラジニル） 一3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン 一 7—ィル） アミノ基、 （3— （4—メチル一1—ピペラジニル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— (N, N—ジメチルァミノ） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5 _ィル） アミノ基、 (3- (N, N—ジメチ ルァミノ） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン _ 6—ィル） アミノ基、 (3-
(N, N—ジメチルァミノ） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— （N, N—ジメチルァミノ） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリ ノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— (N, N—ジェチリレアミノ） 一 3， 4ージヒドロー 2
(1H) —キノリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3— （N, N—ジェチルァミノ） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 6—イリレ） アミノ基、 （3— (N, N—ジェチ ルァミノ） _3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 (3-
(N, N—ジェチルァミノ） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 (3- (N, N— （ビス （2—メトキシェチリレ） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロ -2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） アミノ基、 (3- (N， N— (ビス （2—メトキ シェチ^/) ァミノ） 一3， 4ージヒドロー 2 (1H) ーキノリノン _ 6—ィル） アミノ基、
(3— ( , N— (ビス （2—メトキシェチル） ァミノ） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1 H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— (N， N— (ビス （2—メトキシェチ ル） ァミノ） 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 (3 ― (N—メチル一 N— (2—メトキシェチル） ァミノ) 一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3— (N—メチル一 N— （2—メトキシェチル） ァミノ） 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3—
(N—メチル一N— （2—メトキシェチル） ァミノ） 一3， 4ージヒドロー 2 (1H) - キノリノンー 7—ィル） アミノ基、 （3— （N—メチルー N— (2—メトキシェチル) ァ ミノ） 一3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3—ピロ リジニルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 5 _ィル） アミノ基、 （3—ピ ロリジニル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— ピロリジニルー 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノりノン _ 7—ィル） アミノ基、 (3 —ピロリジニルー 3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン _8—ィル） アミノ基、
(3— ( (S) 一 3—フルォロピロリジン一 1—ィル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5_ィル） アミノ基、 （3— ( (S) 一 3—フルォロビ口リジン一 1—ィ ル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 6—ィル） アミノ基、 (3-
( (S) —3—フルォロピロリジン一 1_ィル） -3, 4—ジヒドロ _ 2 (1H) 一キノ リノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— （ (S) 一 3—フルォロピロリジン一 1—ィル) 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— ( (S) —.3 ーヒドロキシピロリジン一 1一ィル） 一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノンー 5 ーィ レ） アミノ基、 (3- ( (S) 一 3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル） 一3， 4一 ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノンー 6—ィル) アミノ基、 （3— ( (S) —3—ヒドロ キシピロリジン一 1_ィル） 3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） ァ ミノ基、 （3— ( (S) ー3—ヒドロキシピロリジン一 1_ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— ( (S) — 2— （ヒドロキシメチ ル） ピロリジン一 1—イリレ） 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5_イリレ） アミノ基、 （3— ( (S) — 2— (ヒドロキシメチル） ピロリジン一 1_イリレ） 一3， 4 —ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 6—イリレ） アミノ基、 （3— ( (S) -2- (ヒ ドロキシメチル） ピロリジン一 1一ィル） -3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン 一 7_イ^/) アミノ基、 （3— ( (S) -2- (ヒドロキシメチル） ピロリジン一 1—ィ ル) 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3—
( (S) -2- (メトキシメチル） ピロリジン一 1—ィル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1 H) ーキノリノン一5—ィル） アミノ基、 (3- ( (S) —2— （メトキシメチル） ピロ リジン一 1—イソレ） 一3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 6—イソレ） アミノ基、
(3- ( (S) 一 2— （メトキシメチル） ピロリジン一 1—イリレ） 一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H)'—キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— ( (S) —2— (メトキシメチ ル） ピロリジン一 1_ィル） 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 8 _ィル） アミノ基、 （3— （3—チアゾリジニル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン —5—ィル） アミノ基、 (3- (3—チアゾリジニル ) — 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— (3—チアゾリジニル） 一 3, 4—ジヒドロ -2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— （3—チアゾリジニル） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 (3- (N—メチル一 N ーシクロへキシルァミノ） 一3， 4ージヒドロー 2 (1H) 一キノリノン一 5—ィル) ァ ミノ基、 （3— （N—メチル一N—シクロへキシレアミノ） 一3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) ーキノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— (N—メチル一N—シクロへキシルアミ ノ） 一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） アミノ基、 (3- (N- メチル一N—シクロへキシルァミノ） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノンー 8 一ィル） アミノ基、 (3- (1—ピペラジニル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノ リノン一 5—ィル） アミノ基、 (3- (1ーピペラジニル） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1 H) ーキノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— (1—ピペラジニル） 一 3， 4—ジヒド 口一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— （1—ピペラジニル） 一3，
4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3_(( [1， 4] ォキ セパン一 4一ィル)一3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一5—ィル） アミノ基、
(3—（（ [1， 4] ォキセパン一 4一ィル)一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノ ン一 6—ィル） アミノ基、 （3— (( [1， 4] ォキセパン一 4—ィル)一 3, 4—ジヒド 口一 2 (1H) —キノリノン一 7 _ィル） アミノ基、 （3— (( [1, 4] ォキセパン一 4 一ィル)一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3—
(4ーォキソーピペリジン一 1—ィル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一
5—ィル） アミノ基、 （3— （4一ォキソ一ピぺリジン一 1—ィル） _3， 4ージヒドロ -2 (1H) ーキノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— （4一ォキソ一ピぺリジン一 1 一ィル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—イ レ） アミノ基、 (3-
(4—ォキソーピペリジン一 1_ィル） 一3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一3， 4—ジヒド ロー 2 (1H) —キノリノン一 5—イリレ） アミノ基、 (3- (4—ヒドロキシピペリジン 一 1_ィル） 一 3， 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノリノン一 6—イリレ） アミノ基、 (3 一 （4—ヒドロキシピペリジン一1—ィル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノリノ ン一 7—ィル） アミノ基、 （3— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一3, 4—ジ ヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 (3- (4—チオモルホリニ ル） 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5—イリレ） アミノ基、 （3— (4— チオモルホリニル） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 6—ィル） アミノ基、
(3- (4ーチオモルホリニル） 一3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィ ル） アミノ基、 （3— (4—チオモルホリニル） —3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノ リノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— （1， 1—ジォキソチオモルオリン一 4一ィル） - 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3— (1， 1ージ ォキソチオモルオリンー 4一ィル） 一 3， 4ージヒドロ— 2 (1H) ーキノリノン一 6— ィル） アミノ基、 （3— (1, 1—ジォキソチオモルォリン一 4—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ _2 (.1 H) ーキノリノン一 7 _ィル） アミノ基、 （ （3— (1， 1_ジォキソチォ モリレオリン一 4ーィノレ） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 8—イリレ） アミ ノ基、 (3- (4—メトキシ一 1ーピベリジニル） 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キ ノリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3— （4—メトキシ一 1ーピベリジニル） 一3, 4- ジヒドロー 2 (1H) —キノリノンー 6—イリレ） アミノ基、 （3— (4—メトキシ一 1— ピベリジニル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィル） アミノ基、
(3— (4—メトキシ一 1—ピペリジニル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノ ン一 8—ィル） アミノ基、 （3— ( (S) —3—メトキシ一 1一ピロリジニル一 3， 4— ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） アミノ基、 （3— ( (S) 一 3—メトキ シ一 1—ピロリジニルー 3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 6—イリレ） ァミノ 基、 （3— ( (S) 一 3—メトキシ一 1一ピロリジニル _3， 4—ジヒドロ— 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） アミノ基、 （3— ( (S) —3—メトキシー 1一ピロリジニル —3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 8—ィル） アミノ基、 ( (S) —2—メ チル一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 5 _ィル） アミノ基、 ( (S) - 2—メチルー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6—ィル） アミノ基、
( (S) —2—メチル一4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 7—ィル） アミ ノ基、 ( (S) _ 2—メチルー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3—オン一 8—ィ ル） アミノ基、 （ （R) _ 2—メチル—4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン— 5—ィル） アミノ基、 （ （R) — 2—メチル一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 3— オン _ 6—ィル） アミノ基、 ( (R) —2—メチルー 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン 一 3 _オン一 7 _ィル） アミノ基、 ( (R) — 2—メチル _ 4 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 3—オン一 8—ィル） アミノ基、 （3— (4—モルホリニル） キノリン一 2 (1 H) 一オン一 5—ィル） アミノ基、 (3- (4一モルホリニル） キノリン一 2 (1H) 一 オン一6—ィル） アミノ基、 (3- (4—モルホリニル） キノリン一 2 (1H) —オン一 7—ィル） アミノ基、 （3— (4—モルホリニル） キノリン一 2 (1H) 一オン一 8—ィ ル） アミノ基、 3— （1—ァゼチジニル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン 一 5—ィル） アミノ基、 3— (1—ァゼチジニル） 一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キ ノリノン一 6—イリレ） アミノ基、 3— （1—ァゼチジニル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) ーキノリノン一 7—ィル） アミノ基、 3— (1—ァゼチジニル） 一 3, 4—ジヒドロ -2 ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3— （N—メチル一 N— (2—ジメ チルアミノエチル） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 5—イ レ） アミノ基、 （3— (N—メチルー N— （2—ジメチルアミノエチル） ァミノ） ー3， 4一 ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— (N—メチル一 N—
(2—ジメチルアミノエチル） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—イリレ） アミノ基、 （3— （N—メチリレー N— （2—ジメチリレアミノェチレ） ァミノ） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一8—ィル） アミノ基、 (3- (N—メチ ルー N— (ヒドロキシ工チル） ァミノ） ー3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル） アミノ基、 (3- (N—メチルー N— （ヒドロキシェチル） ァミノ） 一 3， 4 ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 6—ィル） アミノ基、 （3— (N—メチル一 N—
(ヒドロキシェチル） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィ ル） アミノ基、 （3— (N—メチルー N— (ヒドロキシェチル） ァミノ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 8—ィル） アミノ基、 （3_ (N—メチリレー N— (4— テトラヒドロピラニル） ァミノ） ー3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィ ル） アミノ基、 (3- (N—メチルー N— (4—テ卜ラヒドロピラニル） ァミノ） 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノンー 6—イリレ） アミノ基、 （3— （N—メチリレー N 一 （4—テトラヒドロビラ二レ） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン _7—ィル） アミノ基、 (3- (N—メチル一 N— (4—テ卜ラヒドロピラニル） アミ ノ） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 8—イ^/) アミノ基、 （2, 2—ジ ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 1H— 2， 1ベンゾチアジン一 5—ィル) アミノ基、 （2， 2—ジォキソー 3， 4ージヒドロー 1H— 2， 1ベンゾチアジン一 6—ィル） アミノ基、
(2， 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 1H— 2， 1ベンゾチアジン一 7—ィル） アミ ノ基、 及び （2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロ— 1H— 2， 1ベンゾチアジン— 8— ィル） アミノ基などが挙げられる。 より好ましくは、 以下の （a 1) 〜 （a 141) カ举 げられる。
【0066】
【化 1 3】
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
(a31) (a32) (a33) (a34) (a35) (a36)
【化 14】
Figure imgf000057_0001
(a54) (a55) (a56)
1 5】
Figure imgf000058_0001
(a 7) (a88) (a89) (a90) a (a92)
Figure imgf000058_0002
¼l〔 s ()〕11a181411 ρ 【】〇〇7 一
Figure imgf000059_0001
ていないか、 または前記 [ 1— 1一 a] に示される （a— 1 ) 〜 （g— 1 ) から選択され るクラスの置換基で、 さらにで任意に 1〜 2個置換されるか、 或いは具体例中の置換基と 任意に交換されいても良い。 ここで、 この （a— 1 ) 〜 （g— 1 ) で示される基において、
「特に好ましい基」 として、 アルキル、 C2〜67ルケニル、 C2〜6アルキニル、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン化 アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 C, 〜6アルコキシ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキシ、 C,〜6アルキルチオ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 （^〜6アルキルスルホニル、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 〜6アルコキシ力ルポ二ル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキ シ— 〜6アルキル、 〜 ルコキシ— 〜 ルキル、 カルボキシ— 〜6アルキル、 C ,〜6アルコシキカルボ二ルー C,〜6アルキル、 力ルバモイル— C,〜6アルキル、 N— C,〜6ァ ルキルカルバモイル— C,〜6アルキル、 N, N—ジ C,〜6アルキルカルバモイル一 C,〜6ァ ルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィニル、 フエニルスルホ ニル、 ベンジル、 ベンゾィル、 モルホリノ、 ォキソ、 モルホリニルカルポニル、 モルホリ ニルスルホニル、 5—トリフルォロメチルピリジン一2—イロキシ、 キノキサリン一 2— ィル、 （ピリジン一 4一ィル） メチル、 1 , 2 , 3—チアジアゾロ一 4一ィル、 1 H—ピ ラゾ口— 1—ィル、 4—クロ口フエニル等の置換基カ举げられるが、 置換基中の芳香環は 更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルボ キシル、 力ルバモイル、 〜6アルキル、 C,〜6アルコキシ、 モノ/ジ C,〜6アルキルアミ ノ、 ジ— C,〜6アルキル力ルバモイル、 （^〜6アルコキシ力ルポ二ル、 N— C,〜6アルキル 力ルバモイル、 N, N—ジ C,〜6アルキル力ルバモイルおよび C2〜6アルケノィルァミノで 1〜 3個置換されていても良い。
[ 1 - 1 9 ] 纖 [ 1 ] の式 （I ) で表される化合物において、 本発明の式 （I ) 中の " CO一 NH"の C Oと二重結合とが結合している赚は、 ァンチ体もしくはトランス体、 またはシン体もしくはシス体の結合を表す。 すなわち、 式 （I ) で表される化合物には、 ァンチ体もしくはトランス体、 またはシン体もしくはシス体の異性体が ることを意 味する。 式 （I ) の化合物としては、 アンチ体もしくはトランス体の異性体であることが 好ましい。 以下、 本明細書中の各式中の波線は同様の意味を表す。
[ 1— 2 0 ] 態様 [ 1 ] の式 （I ) で表される化合物において、
X I、 X 2を含む環の員数は、 5〜8であることが好ましく、 6または 7であることがよ り好ましい。 Wを含む環の員数は、 5〜8であることが好ましく、 5〜 7であることがよ り好ましく、 5または 6であることが： gに好ましい。 1^及び L 2が、 ともに単結合であ る場合には、 Wはフエニル環に直結する。
【0 0 6 8】
式 （I ) の化合物において、 好ましい化合物は、 上記 [ 1— 1 ] 〜 ！: 1— 2 0 ] の任意 の組み合わせによって設定しうる。 具体的な組み合わせを持った化合物の例としては、 [1-21] に例示される。
[1— 21] 式 （I) において、
Figure imgf000061_0001
が、 ハロゲン原子、 及び （1) C,〜6アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 (7 ) C6〜14ァリール基、 (9) C,〜6アルコキシ基であり、 ここで （1) 、 （2) 、 (7) および （9) の^ ¾は、 更に 1¾の [1— 1] (a— 1) 〜 （g— 1) から ¾ されるク ラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ましい基」 として列記された基） で任意に 1〜3 個置換されていてもよく、
より好ましくは、 R'tt, ハロゲン原子 （フッ素原子、 無原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子等） 、 及びハロゲン原子で 1〜 3個置換されていても良い C,〜6アルキル基 （とりわけ C,〜4のアルキル基） または (：, アルコキシ基 （とりわけ C,〜4アルコキシ基） であり、 更に好ましくは、 R'tt, ノ、ロゲン原子 （とりわけ、 フッ素原子、 輔原子が好ましい ) 、 及び、 ハロゲン原子で 1〜3置換されていてもよい C,〜4のアルキル基または C,〜4 アルコキシ基であり、 より具体的には、 例えば、 フッ素原子、 髓原子、 メチル、 ェチル 、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s ec—プチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 トリフリレオロメトキシ、 テトラフリレオ口エトキシ であり、 特に好ましくは、 R1は、 フッ素原子、 驢原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 ト リフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシであり、 特別に好ましくは、 R1はトリフル ォロメチルであり、
nは 0〜2の整数であるが、 好ましくは nは 1または 2の整数であり、 より好ましくは、 nは 1であり、
R2が、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換されていても良い炭化水 素基、 置換されていても良い芳香族複素環基またはォキソ基であり、
好ましくは、 R2は、 フッ素原子、 髓原子、 置換基 RIIIで 1個置換されていても良い アミノ基、 C,〜6アルコキシ、 ァミノもしくはモノ Zジ C,〜6アルキルァミノから任意に選 ばれる基で 1置換されていてもよい C,〜6アルキル基、 フエニル基であり、 より好ましく は、 C,〜6アルコキシ、 ァミノもしくはモノ ジ ^〜6アルキルァミノから任意に選ばれる 基で 1置換されていてもよい C,〜6アルキル基 （とりわけ、 〜4アルキル基であり、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t一プチル、 メトキシメチル、 2—メトキシェチル等） であり、 更に好ましくはメチル、 ェチル、 メトキシメチルであり、
pは 0〜2の整数であるが、 より好ましくは、 pが 0もしくは 2であり、
但し、 式 （I ) で表される化合物において、 R2が、 （^〜6アルキル基 （とりわけ、 〜4アルキル基であり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル- 、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル等） である場合には、 pは 1または 2であることが 好ましく、 pが 2であり g e m i n a 1な位置に することがより好ましく、 また、 p が 2であり、 また g e m i n a 1もしくは v i c i n a 1な 2つの Rzが各々 6のァ ルキレン基を形成し、 R 2が ^rしている炭素原子と にシクロ環基を形成していても よく、 当該シク口環基は酸素原子もしくは窒素原子を含んだ非芳香殿复素基を形成してい てもよく、好ましくは 3〜8員環であり、 例えば、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 ォキシラン環、 ォキセタン環、 テトラヒドロフラ ン環、 テトラヒドロピラン環、 アジリジン環、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン を形 1»ること力河能であり；
また、 R2が、 フッ素原子である場合には、 pは 1または 2であることが好ましく、 p が 2であることがより好ましく、 また、 R2が、 置換基 RIIIで 1個置換されていても良い アミノ基またはォキソ基である場合には、 は 1または 2であること好ましく、
mは 0ないし 2であり、 mは 1または 2であることが好ましく、
【0 0 6 9】
X 1が 素原子または—NR3， - (R3' は、 R 3中に定義された置換されていても良い 炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基であ る） であり、 より好ましくは 素原子であり、 X^—NR3' —である場合に、 より好ましくは、 R3' は、
「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは 「置換されていても良レ 复素環基」 とし て、 例えば、
置換基 (a-1) 〜 （g— 1) カ^選択されるクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列挙基） で 1個置換されていても良い、 （ ) C,〜6アルキル基、
(2， ) C2〜6アルケニル基、 (4') 〇3〜6シクロアルキル基、 （7， ) じ6〜14ァリール 基、 または （8' ) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択される ヘテロ原子 1〜 2個を含むところの （i) 5〜 6員の職式芳香擬复素環基、 (ii) 8〜 12員の纖式芳香雄素環基、 (iii) 3〜 8員の離口もしくは不颇口非芳香赚素環 基の何れかの複素環基であり、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ' ， （Rg， ' ' は、 置換基 RV' (RV， は、 C,〜6アルキル、 C3〜6シ クロアルキル、 C6〜,0ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当讓素環基は炭素原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところ の （ i ) 5〜 6員の 式芳香編复素環基、 (ii) 8-12員の 式芳！ ¾复素環基、
(iii) 3〜 8員の颇口もしくは不 口非芳香謹素環基の何れかの複素環基であり、 こ れらの各々のアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に ±ίζϋ (f) の置換基 RIVで 1 〜 5置換されていてもよい） である） であり、
【0070】
がー NR3' —である場合に、 更に好ましくは、 R3' は、
「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは 「«されていても良い複素環基」 とし て、 例えば、
置換基 (a-1) 〜 （g— 1) 力、ら選択されるクラスの置換基（とりわけそこに 「特に 好ましい基」 として列轄） で 1個置換されていても良い、 （7， ' ) C6〜Mァリール基、 または （8， ， ） 炭素原子!^ Mこ酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへ テロ原子 1個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香雄素環基、 (ii) 8〜12員 の纖式芳香繊素環基、 (iii) 3-8員の脑もしくは不繊非芳香纖素環基の何れ かの複素環基であり、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ， ， ' （Rg， ， ' ， は、 置換基 RV， ， (RV ， は、 C,〜6アルキル、 c3〜ンクロアルキル、 。ァリール、 もしくは複素環基を表し、 当讓素環基は炭素 原子 に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1個を含むと ころの U ) 5〜 6員の■式芳香 复素環基、 (ii) 8〜 12員の 式芳香辦复素環 基、 (iii) 3〜 8員の離口もしくは不麟口非芳香腿素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に ±
(f) の置換基 RIVで 1〜3置換されていてもよい） である） であり、
【0071】
がー NR3' —である場合に、 特に好ましくは、 R3' は、 「置換されていても良い炭 ィは素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、 例えば、
ハロゲン原子で 1個置換されていても良い、 （ ， ， ） メチル、 ェチル、 （4' ' ' ) シクロへキシル、 (7' ' ' ) フエニル、 ナフチル （例えば、 ナフ夕レン一 1一ィル、 ナ フタレン— 2—ィル等） 、 または （8' ' ' ) ピリジル （例えば、 ピリジン— 2—ィル、 ピリジン一 3 _ィル、 ピリジン一 4—ィル等） であり、 より具体的には、 メチル、 トリフ ルォロメチル、 ェチル、 シクロへキシル、 2 _クロ口フエ二ル、 3—クロ口フエ二レ、 4 —クロ口フエニル、 ナフ夕レン一 1一ィル、 ナフ夕レン _ 2—イリレ、 3—クロ口一ピリジ ンー 2—ィル等が挙げられ、
「置換されていてもよいァシル基」 として、 例えば、
-CO-Rg' ， ， ， ， （Rg， ， ， ' ， は、 置換基 RV' ， ， (RV ' , は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s ec—ブチル、 t e r t—ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1—メチリレブチレ、 2—メチルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メチルぺ ンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1—ジメチルブチル、 1, 2- ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチル プチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2—ェチルプチル、 1, 1， 2— 卜リメチルプロピリレ、 1, 2, 2—卜リメチルプロピル、 1—ェチルー 1—メチルプロピ ル、 1—ェチルー 2—メチルプロピル、 n—へキシル、 シグロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 フエ二リレ、 ナフチル、 ピリジル （例えば、 ピリジン一 2_イリレ、 ピリジン一 3—ィル、 ピリジン一 4—ィル等） 、 2, 2—ジメチルプロピル、 2—メチルプロピル、 3—メチルブチル、 2—メチルプチル、 1—メチルブチル、 1， 1 ージメチルブチル、 4， 4—ジフルォロシクロへキシル、 3—フルォロシクロペンチル、 1—メチルシクロプロピル、 1—メチルシクロブチル、 3， 3, 3—トリフルォロプロピ ル、 2, 2, 2—トリフルォロ工チル、 4， 4， 4一トリフルォロブチル、 フエ二ルメチ ル、 1， 1—ジフルォロプロピル、 1—フルォロ— 1—メチルェチル等カ げられ これ らの各々のアルキル、 シクロアルキル、 ァリールもしくは複素環基は、 更に (f) の 置換基 RIVで置換されていてもよい） である） であり、
-CO-Rg' ' ' ' ' として、 より具体的には、 ァセチル、 ペンタノィル、 2—ェチ ルブタノィル、 シクロへキサンカルボ二ル、 、 4—ピラノィル、 ベンゾィル、 ニコチノィ ル、 シクロペンタンカルボニル、 ペンタノィル、 シクロブタンカルボニル、 3， 3—ジメ チルブタノィル、 3—メチルブタノィル、 4—メチルペンタノィル、 3—メチルペンタノ ィル、 2—メチルペンタノィル、 2， 2—ジメチルペンタノィル、 4， 4ージフルォロシ クロへキサンカルボニル、 3—フルォロシクロペンタンカルボニル、 1ーメチルシクロプ 口パンカルボニル、 1一メチルシクロブタン力ルポニル、 4， 4, 4—トリフルォロブ夕 ノィル、 3， 3， 3—トリフルォロプロパノィル、 5, 5， 5—トリフルォロペン夕ノィ ル、 1一フエ二ルァセチル、 2, 2—ジフルォロブタノィル、 2—フレオ口一 2—メチ Jレ プロパノィル等のハロゲン化されていてもよいァシル基であり、
X2が、 メチレン基または— NH—基であり、 より好ましくは、 X2は、 メチレン基で あり、
【0072】
rが 0または 1の整数であり、 rが 0であることが好ましく、
eye 1 e部分が、 輕式の環で、 員環数 5〜6の環カ举げられ 具体的 ΰま、 ベンゼ ン環、 ピリジン環、 チオフェン^^力举げられ、
cyc l e部分には、 前述の R 1が 0〜 2結合することができ、 すなわち、 nが 0〜 2 の整数を表し、 好ましくは nは 1または 2の整数であり、 より好ましくは nは 1であり、 nが 1である時、 R1の置換位置は、 例えば、 m=l且つ Q = 0の骨格に属するクロマ ン環、 ピリドクロマン環、 2, 3—ジヒドロキノリ ^、 もしく «m==0且つ q=lに 属するイソクロマン環等の 7位に該当し、 或いはまた、 m=2且っQ = 0の骨格に属する 3， 4—ジヒドロべンゾ [b]ォキセピン環、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロべンゾ [b]ァ ゼピン環、 もしくは、 111=1且っ0=1の骨格に属する3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ィ ソォキセピン^^の 8位に該当し、 ここで、 R1の置換位置において、 少なくともひとつ の R1は、 フッ素原子、 髓原子、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 トリフリレオロメチリレ、 テトラフルォロエトキシのいずれかであることが好ましく、 より好ましくは、 少なくとも A2もしくは B2に結合する R1がフッ素原子、 赫原子、 イソプチル、 t e r t—プチル、 トリフルォロメチル、 テトラフルォロエトキシのいずれかであり、 とりわけ好ましくはト リフルォロメチルであり、
jは 0または 1の整数であり、 jが 0であることが好ましく、
kは 0または 2の整数であり、 kが 0または 1であることが好ましく、 kが 0であるこ とがより好ましく、
jもしくは kが 0でない場合、 すなわち、 j =1もしくは k=lまたは 2である場合に は、 jもしくは kの数で規定される炭素原子については、 編態様 [1-a] における、
(a-1) 〜 （g— 1) で示される基において、 「特に好ましい基」 として示された置換 基で 1置換されていても良く、
Wはメチレン基、 カルボニル基またはスルホニル基でり、 Wがカルボ二ル基またはスル ホニル基であることが好ましく、 Wがメチレン基である場合には、 L 1が 素原子及び L 2が— CR9AR9B—を表し、 【0073】
R7は、 7K素原子、 置換されていても良い炭化水素または置換されていても良い複素環 基であることが好ましぐ 好ましい R 7として挙げられる 「置換されていても良い炭化水 素基」 あるいは 「置換されていても良い複素環基」 として、 例えば、
(1) 。アルキル基、 (2) C2〜6アルケニル基、 または （3) C2〜6アルキニル基、
(4) C3〜9シクロアルキル基、 (5) C3〜6のシクロアルケニル基、 (6) C4〜6シクロ アルカンジェニル基、 (7) 。6〜14ァリール基、 (8) 炭素原子 に酸素原子、 硫黄原 子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i) 5〜6員の 式芳香 ¾素環基、 （ii) 8〜： 12員の^式芳香游复素環基、 （iii) 3〜8員の ロもしくは不 口非芳香雄素環基の何れかの複素環基が挙げられ 上記 (1) 〜
(8) のそれぞれの基は、 置換されていないかまたは前述の [1一 1— a] 以下に示され る （a— 1) 〜 （g— 1) 力 選択されるクラスの置換基で任意に：!〜 5個置換されてい てもよく、 好ましい R 7として挙げられる 「置換されていても良い炭化水素基」 あるいは
「置換されていても良い複素環基」 として、 例えば、
[1— 1— a] の置換基 （a— 1) 〜 （g— 1) 力ら選択されるクラスの置換基 （とり わけそこに 「特に好ましい基」 として列挙した基） で 1または 2個置換されていても良い、
(Γ ) C,〜6アルキル基、 (7' ) C6〜l4ァリール基、 または （8' ) 炭素原子 に 酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところの
(i) 5〜 6員の戦式芳香腿素環基、 (ii) 8〜12員の麵式芳香雄素環基、
(iii) 3〜 8員の ロもしくは不脑非芳香謹素環基の何れかの複素環基が、 好まし いものとして挙げられ、
R7は、 水素原子、 または [1一 1— a] の置換基 (a-1) 〜 （g_l) から選択され るクラスの置換基 （とりわけそこに 「特に好ましレゝ基」 として列挙した基） で 1または 2 個置換されていても良い、 （Γ ) C,〜6アルキル基もしくは、 （8， ) 炭素原子 i^Mこ 酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 2個を含むところの (iii) 3〜8員の颇口もしくは不 口非芳香雄素環基であることが、 より好ましく、 水素原子、 また ロゲン原子、 ハロゲンィ匕 C,〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロ キシ、 力ルバモイル、 〇,〜6アルコキシ、 C2〜6アルケニルォキシ、 C2〜6アルキニルォキ シ、 C,〜6アルキルチオ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 C,〜6アルキルスルホニル、 モノ ノジ C,〜6アルキルァミノ、 C,〜6アルコキシカルボニル、 C2〜6アルカノィル、 C2〜6ァ ルカノィルァミノ、 ヒドロキシ— 〜6アルキル、 C,〜6アルコキシ— C,〜6アルキル、 力 ルポキシ— C,〜6アルキル、 C,〜6アルコシキカルボニル— C,〜6アルキル、 力ルバモイル — C,〜6アルキル、 N— C,〜6アルキル力ルバモイル一 C,〜6アルキル、 N, N—ジ C,〜6 アルキル力ルバモイル一 C,〜6アルキル、 フエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエ二 ルスルフィニル、 フエ二 Jレスリレホニル、 ベンジルベンゾィル、 モリレホリノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラニル、 テトラヒドロフラニル等の置換基で 1または 2置換されていても よい C,〜6アルキル基もしくはテトラヒドロピラニル基 （好ましくは、 テトラヒドロビラ ンー 4ーィル基） であること、 更に好ましくは、
【0 0 7 4】
R7は、 7K素原子、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モノ Zジ (^〜6アル キルァミノ、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラニル、 テトラヒドロフラニル等 の置換基で 1または 2置換されていてもよい C,〜6アルキル基であることが、 特に好まし く、 特に好ましい R 7の置換基における 「(^〜6アルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—プチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1—メチルプチル、 2—メ チルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メ ルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1， 2—ジメチル プチル、 2 , 2——ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 1—ェチルブチル、 2—ェチリレブチリレ、 1 , 1， 2—トリメチ ルプロピル、 1， 2， 2—トリメチルプロピル、 1—ェチル— 1—メチルプロピル、 1一 ェチルー 2—メチルプロピル、 n—へキシル等カ举げられ メチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 プチル、 ィソブチルまたは s e c—ブチルであることが好ましく、
R 7は、 素原子、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 〜6アルコキシ、 モノ Zジ (^〜6アル キルァミノ、 フエニル等の置換基で 1または 2置換されていてもよいメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基もしくはブチル基であることが、 特別に好ましく、 より具体 的には、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 プチ ル基、 イソブチリレ基、 s e c—ブチル基、 アミノメチル基、 （2—） アミノエチレ基、 ( 2—） ヒドロキシメチル基、 （2—) ヒドロキシェチル基、 （3—） ヒドロキシプロパ ン一 1—イリレ基、 （4 _) ヒドロキシブチル、 2—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルェチル 基、 1， 3—ジヒドロキシ一プロパン一 2—ィル基、 1—メチル一2—ヒドロキシェチル 基、 2—ヒロドキシ一プロパン— 1ーィル基、 メ卜キシェチル基、 （2—) エトキシェチ ル基、 ( 2 -) N, N—ジメチルアミノエチル基、 （2—） N， N—ジェチルアミノエチ ル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 ォキシラニルメチル基、 （2—） テトラヒドロフラニ ルメチル等など （括弧内ば好ましい態様を示している） が挙げられ、
R8、 R9へ 及び R9 Bは、 各々 に、 水素原子、 置換されていても良い (^〜6のアル キル基、 置換されていても良い複素環基、 置換されていても良い 〜6アルコキシ基、 置 換されていても良い 〜6アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されていても良いアミノ 基、 保護されていても良い 7爐基から任意に選ばれる基であることが好ましく、 ここで、 R8、 R9A及び R9 Bにおける各置換基の定義は、 の態様 [ 1 - 1 ] で例示されたもの と同じ意味を表し、 【0 0 7 5】
R8としては、 水素原子、 置換されていても良い C，〜4のアルキル基 、 置換されてい ても良い非芳香雄素環基、 置換されていても良い C，〜4アルコキシ基、 または置換され ていても良い C,〜4アルキル基でモノーもしくはジー置換されていても良いアミノ基から 任意に選ばれる基であること力好ましく、 ここで、 「置換されていても良い非芳！ ¾^复素 環基」 の非芳香族置換基としては、 前記態様 [ 1— 1 ] で例示されたものと同じ意味を表 し、 例えば、 ァゼチジニル、 モルホリニル、 ピベリジ二ル、 ピペラジニル、 ピロジニル、 チアゾリニル、 ォキセパニル、 チオモルホリニル等カ举げられ、 これらの置換基は、 編己 [ 1 - 1 ] の置換基 ( a - 1 ) 〜 （g—l ) 力、ら選択されるクラスの置換基 （とりわけそ こに 「特に好ましい基」 として列挙した基） で 1〜3個置換されていても良く、
より好ましい R8としては、 7素原子、 またはメチル基、 ェチル基、 メトギシ基、 エト キシ基、 n—プロポキシ基、 ァゼチジニル基、 モルホリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラ ジニ Jレ基、 ピロジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニレ基または 置換されていても良い C,〜2アルキルで置換されていても良いアミノ基からなる群から選 ばれる基が挙げられ これら は、 鎌己 [ 1— 1 ] で 「特に好ましい基」 として列挙し た基、 例えば、 C,〜6アルキル、 ハロゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モ ノ Zジ C，〜6アルキルァミノ、 ォキソ等の置換基で置換されていても良く、 「置換されて いても良い C,〜2アルキル」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モノ Zジ C,〜6アルキルァミノ、 ォキソ、 4—ピラノィル等の置換基 が挙げられ、
更に好ましい R8としては、 より具体的には、 τΚ素原子、 メチル基、 :!:チル基、 ヒドロ キシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 3—ヒドロ キシプロポキシ基； 4—モルホリニル基、 2 , 6—ジメチルー 4—モルホリニル基、 1 - ピぺリジニリレ基、 4一ォキソ一 1ーピぺリジニル基、 4ーヒド口キシー 1―ピペリジニル 基、 4—メトキシ— 1—ピペリジニル基、 4， 4—ジフルォロ— 1—ピペリジニル基、 1 —ピペラジニリレ基、 4 _メチレービペラジニリレ基、 ピロリジニル基、 3 S—フリレオ口一ピ ロリジニル基、 3 S—ヒドロキシ—ピロリジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チォモリレホリニル基、 2 S—ヒドロキシメチルーピロリジニリレ基、 2 S—メトキシメチリレ —ピロリジニル基、 ； Ν, Ν—ジメチルァミノ基、 Ν, Ν—ジェチルァミノ基、 Ν, Ν- ェチルメチルァミノ基、 Ν, Ν—ビス （2—メトキシェチル） アミノ基、 Ν—メチルー Ν 一 （2—メトキシェチル） アミノ基、 Ν—メチル一Ν—シクロへキシルァミノ基、 Ν—メ チル一Ν— （2—ジメチルアミノエチル） アミノ基、 Ν—メチルー Ν— (2—ヒドロキシ ェチル） アミノ基、 Ν—メチリレー Ν— （2—メトキシェチル） アミノ基、 Ν—メチレー Ν - (4—ピラノィル） アミノ基等が挙げられ、 特に好ましい R 8としては、 7]素原子であり、
【0 0 7 6】
R 9A及び R 9 Bとしては、 水素原子、 置換されていても良い C,〜4のアルキル基、 置換さ れていても良い非芳香贿素環基、 置換されていても良い C,〜4アルコキシ基、 または置 換されていても良い C,〜4アルキル基でモノーもしくはジ一置換されていても良いアミノ 基から任意に選ばれる基であることが好ましく、 ここで、 「置換されていても良い非芳香 繊素環基」 の非芳香族置換基としては、 mm [ ι— ι ] で例示されたものと同じ意 味を表し、 例えば、 ァゼチジニル、 モルホリニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ピロジ ニル、 チアゾリニル、 ォキセパニル、 チオモルホリニル等カ げられ これらの置換基は、 嫌己 [ 1 - 1 ] の置換基 （a— 1 ) 〜 （g— 1 ) 力、ら選択されるクラスの置換基 （とりわ けそこに 「特に好ましい基」 として列挙した基） で 1〜3個置換されていても良く、 '
R9A及び R9 Bは、 同一であっても つていても良いが、 より好ましい R9A、 及び R9 Bとしては、 水素原子、 またはメチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ァゼチジ ニル基、 モルホリニル基、 ピベリジニル基、 ピペラジニル基、 ピロジニル基、 チアゾリ二 ル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニル基または置換されていても良い C,〜2アルキル で置換されていても良いアミノ基からなる群から選ばれる基力 げられ これら^ Sは、 嫌己 [ 1— 1 ] で 「特に好ましい基」 として列挙した基、 例えば、 C,〜6アルキル、 ハロ ゲン、 ァミノ、 ヒドロキシ、 〜6アルコキシ、 モノ Zジ 〜6アルキルァミノ、 ォキソ 等の置換基で置換されていても良く、 「置換されていても良い C,〜2アルキル」 の置換基 としては、 例えば、 ハロゲス ァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モノ Zジ C,〜6 アルキルァミノ、 ォキソ、 4—ビラノィル等の置換基カ げられ
更に好ましい R9A及び R9Bとしては、 より具体的には、 水素原子、 メチル基、 ェチル 基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル 基、 ： 4—モルホリニル基、 2 , 6—ジメチル一 4一モルホリニル基、 1 -ピペリジニル 基、 4—ォキソ一 1—ピペリジニル基、 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジニル基、 4—メト キシー 1—ピぺリジニル基、 4， 4一ジフルォロ一 1ーピぺリジニル基、 1 -ピペラジニ ル基、 4—メチル一ピペラジニル基、 ピロリジニル基、 3 S—フルオローピロリジニル基、 3 S—ヒドロキシ—ピロリジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニ ル基、 2 S—ヒドロキシメチル一ピロリジニリレ基、 2 S—メトキシメチリレ一ピロリジニル 基、 ； N， N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基、 N， N—ェチルメチルァ ミノ基、 N, N—ビス （2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチル一N— ( 2—メトキ シェチル） アミノ基、 N—メチルー N——ンクロへキシルァミノ基、 N—メチル一N— ( 2 —ジメチルアミノエチル） アミノ基、 N—メチルー N— （2—ヒドロキシェチル） ァミノ 基、 N—メチル一 N— ( 2—メトキシェチル) アミノ基、 N—メチル一 N— (4—ピラノ ィル） アミノ¾ カ举げられ、 特に好ましい R9A及び R9Bとしては、 同一である場合には、 7j<素原子またはメチル基で あり、 異なる場合には、 いずれか一方が水素原子であり、 他方が嫌己 [l-14-b- 2] に挙げられる基 冰素原子を除く） であり、
【0077】
1^及び L2は、 各々 に， 単結合、 — CR9AR9B―、 酸素原子、 -NR10- (R10 は、 7]素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしく は置換されていても良いァシル基を表す） 、 または— S (O) t- (tは 0〜2の靈） カ举げられ、 同一であっても異なっていても良く、
好ましい 及び L2としては、 及び L2が同一の場合には、 単結合または— CR9A R9B—であり、 及び L2が異なる場合には、 いずれか一方が— CR9AR9B—であり、 他方が ¾素原子、 -NR10- (R10は、 7j素原子、 置換されていても良い炭化水素基、' 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） または一 S (〇） t - は0〜2の整数） であり、 Wがメチレン基である には、 し 被素 原子及び L2が'一 CR9AR9B—を表し、
より好ましい 及び L2として、 が— CR9AR9B—である場合に、 L2が— CR9A R9B―、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） 、 または ― S (O) t— (tは 0〜2の徹） である カ举げられ または、 より好ましい 及び L2として、 L2が— CR9AR9B—である に、 が— CR9AR9B―、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても 良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） 、 または一 S (O) t- (tは。〜 2の S である^が挙げられ、
より好ましい例を具体的に記載すると、 及び L2の間の実線と破線が、 単結合であ る には、 及び L2の部分〖拟下のような式で表すことができ、
【化 18】
Figure imgf000070_0001
R9Bが水素原子であることがより好ましい。 また、 及び L2の間の実線と破線が、 二 重結合である齢には、 L！及び L 2の部分 下のような式で表すことができ、 【化 19】
Figure imgf000071_0001
ここで、 Lx' 及び L2' は、 —CR9B=もしくは— N=であり、 ここで、 好ましい R9A 及び R9Bとしては、 嫌己 [1— 14— b— 2] で挙げた以下の、 水素原子、 チル基、 ' ェチリレ基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メ卜キシメチル基、 メトキシェチ ル基、 ； 4—モルホリニル基、 2, 6—ジメチル一 4一モルホリニル基、 1一ピぺリジニ ル基、 4—ォキソ一1ーピペリジニル基、 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジニル基、 4—メ トキシ— 1ーピペリジニル基、 4， 4ージフルオロー 1—ピペリジニル基、 1—ピペラジ ニル基、 4ーメチリレーピペラジニリレ基、 ピロリジニリレ基、 3 S—フリレオ口一ピロリジニリレ 基、 3 S—ヒドロキシ—ピロリジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニリレ基、 チオモルホ リニル基、 2 S—ヒド口キシメチル一ピロリジニレ基、 2 S—メトキシメチル一ピロリジ ニル基、 ； N, N——ジメチルァミノ基、 N, N——ジェチルァミノ基、 N, N—ェチルメチ ルァミノ基、 N, N—ビス （2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチル一 N— (2—メ トキシェチル） アミノ基、 N—メチル一N—シクロへキシルァミノ基、 N—メチリレー N— (2—ジメチルアミノエチル) アミノ基、 N—メチルー N— (2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ基、 N—メチル一 N— (2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチル一N— (4—ピ ラノィル） アミノ が挙げられ
更に好ましい 1^及び L2として、 L2が— CR9AR9B—である場合に、 が— CR9A R9B—、 酸素原子、 一 NR10— （R1。は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） 、 または — S (〇) t- は0〜2の整数） である場合が挙げられ、
L丄及び L 2の間の実線と破線は単結合もしくは二重結合を示しているが、 L丄及び L 2 の部分¾¾下のような式で表すことができ、
【化 20】
Figure imgf000072_0001
ここで、 L2' は、 一CR9B=もしくは一 N=であり、 ここで、 好ましい R9A及び R9B としては、 嫌己 [1— 14— b— 2] で挙げた以下の、 τΚ素原子、 メチリレ基、 工チレ基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシ工チル基、 ； 4 一モルホリニル基、 2, 6—ジメチルー 4一モルホリニル基、 1—ピペリジニル基、 4- ォキソ一1—ピペリジニル基、 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジニル基、 4— トキシ一 1 —ピペリジニル基、 4， 4—ジフルォロ—1—ピペリジニル基、 1—ピペラジニル基、 4 —メチルーピペラジニル基、 ピロリジニリレ基、 3 S—フルオローピロリジニリレ基、 3 S— ヒドロキシーピロリジニル基、 チアゾリニル基、 ォキセパニル基、 チオモルホリニル基、 2 S—ヒド口キシメチル一ピ口リジニリレ基、 2 S—メトキシメチルーピロリジニル基、 ； Ν, Ν—ジメチルァミノ基、 Ν, Ν—ジェチルァミノ基、 Ν, Ν—ェチルメチルァミノ基、 Ν, Ν—ビス （2—メトキシェチル） アミノ基、 Ν—メチリレー Ν— (2—メトキシェチ ル） アミノ基、 Ν—メチル一Ν——ンクロへキシルァミノ基、 Ν—メチルー Ν— (2—ジメ チルアミノエチル） アミノ基、 Ν—メチ J1/_N— (2—ヒドロキシェチル） アミノ基、 N —メチリレー N— (2—メトキシェチル） アミノ基、 N—メチレー N— (4—ピラノィル） ァミノ纏が挙げられ、 より好ましくは、 L2， 中の R9B«TK素原子であり、
【0078】
特に好ましい 1^及び L2として、 1^が— CH2—である場合に、 L2がー CR9AH—で ある齢、 或いは が— CH=である^^に、 L =CR9A—である場合、 が挙げら れ ここで、 R9Aとして、 特に好ましくは、 モルホリノ基が挙げられ、 例えば、 及び L 2の間の実線と破線は単結合もしく〖仁重結合を示しているが、 L 及び L 2の部分〖拟 下のような式で表すことができ、
【化 21
Figure imgf000072_0002
及び L 2における tは、 0〜 2の整数を表し、 0もしくは 2であることが好ましぐ 好ましい R 1 0としては、 水素原子、 また ロゲン原子、 ハロゲン化 C,〜6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 C,〜6アルコキシ、 C2〜6アルケニルォキ シ、 C2〜6アルキニルォキシ、 C,〜6アルキルチオ、 C,〜6アルキルスルフィニル、 C,~6 アルキルスルホ二ル、 モノ Zジ (：, アルキリレアミノ、 C,〜6アルコキシカルボニル、 C2 〜6アルカノィル、 C2〜6アルカノィルァミノ、 ヒドロキシ— C,〜6アルキル、 C,〜6アル コキシ— C,〜6アルキル、 カルボキシ— ^〜6アルキル、 C,〜6アルコシキカルボニルー C, 〜6アルキル、 力ルバモイル— 〜6アルキル、 N— 〜6アルキル力ルバモイル— C,〜6 アルキル、 N， N—ジ C,〜6アルキル力ルバモイルー C,〜6アルキル、 フエニル、 フエノ キシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィ二ル、 フエニルスルホニル、 ベンジルベンゾィル、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラニル、 テトラヒドロフラニル等の置換基で' 1 または 2置換されていてもよい 〜6アルキル基もしくはテトラヒドロビラニル基 ま しくは、 テトラヒドロピラン一 4—ィル基） が挙げられ、
より好ましい R 1 Qとしては、 τΚ素原子、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ 、 モノ ジ 〜6アルキルァミノ、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ォキソ、 ォキシラニル、 テ トラヒドロフラニル等の置換基で 1または 2置換されていてもよい (^〜6アルキル基カ举 げられ
より好ましい R 1 Qの置換基における 「(： ,〜6アルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—プチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1—メチルプチル、 2—メ チルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1ーメチルペンチル 、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2 _ジメチ ルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル 、 3 , 3—ジメチルブチル、 1—ェチルプチル、 2—ェチルブチル、 1， 1， 2—卜リメ チルプロピル、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル、 1—ェチル一 1—メチルプロピル、 1 一ェチル一2—メチルプロピル、 n—へキシル等カ举げられ メチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピル、 プチル、 イソブチルまたは s e c _ブチルであることが好ましく、 特に好ましい R 1 Qとしては、水素原子、 またはァミノ、 ヒドロキシ、 C,〜6アルコキシ、 モノ ジ C,〜6アルキルアミノ等の置換基で 1置換されていてもよいメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基もしくはブチル基カ举げられ より具綱には、 τΚ素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチリレ基、 アミノメチリレ基、 （2—） アミノエチリレ基、 ヒドロキシメチル基、 ( 2 -) ヒドロキシェチル基、 （3—） ヒドロキシプロピル、 （4—) ヒドロキシブチル、 2—ヒドロキシ一 2， 2——ジメチルェチル基、 1 , 3—ジヒドロキシープロパン一 2—ィ ル基、 1一メチル一2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒロドキシ一プロパン一 1—ィル基、 メトキシェチル基、 （2—） エトキシェチル基、 (2-) N, N—ジメチルアミノエチル 基、 （2—） N, N—ジェチルアミノエチル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 ォキシラニ ルメチル基、 （2—） テトラヒドロフラニルメチル等 （括弧内は好ましい態様を示してい る） 力挙げられ、
特別に好ましい R1Qとしては、 水素原子、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 ェチル基、 ヒドロキシェチル基もしくはメトキシェチル基カ梗に挙げられ
及び L2の間の実線と破線は、 単結合もしく〖仁重結合であることを表すが、 単結 合であることが好ましく、
【0079】
式 （I) で表される化合物において、 下記式 (A)
【化 22】
R7
Figure imgf000074_0001
(式中、 k、 j、 t、 W、 R7、 R8、 R9A、 R9B、 R10、 及び L2の定義は、 嫌己態 様の [1一 10] 〜 [1— 17] のいすれかの定義と同じである。 ） で表されるァリール ァミンの部分の好ましい例として、 下記式 (a)
【化 23】
Figure imgf000075_0001
(式中、 k、 j、 t、 W、 R7、 R8、 R9A、 R9B、 R10、 及び L2の定義は、 鎌己態 様の [1— 10] 〜 [1— 17] のいすれかの定義と同じである。 ） が挙げられ 式
(A) 及び式 (a) において、 一NH—あるいは R8の置換位置は、 下記式中のフエニル 部分の G G の位置の炭素原子で示すことができ、 — NH—であれば、 が結合する 炭素原子に近い位置から時計周りに数えて、 1番目 （G4の位置） または 3番目 （G2の 位置） の炭素原子に結合していることが好ましく、 3番目 （G2の位置） の炭素原子に結 合していることがより好ましく、 一 NH—が G2の位置の炭素原子に結合している場合に は、 R8は G4の位置の炭素原子に結合していることが好ましく、
【化 24】
Figure imgf000075_0002
各置換基の好ましい例は、 +態様 [1— 10] 〜 [1— 17] に記載の通りであり、 より具 体的には、 以下の式 （a 1) 〜式 （a 141) が挙げられ、
【0080】 【化 25】
Figure imgf000076_0001
(a31) (a32) (a33) (a34) (a35) (a36) 【化 2 6】
Figure imgf000077_0001
(a54) (a55) (a56)
【化 2 7】
Figure imgf000078_0001
(a87) (a88) (a89) (a90) (a91 ) (a 92)
Figure imgf000078_0002
(a93) (a94) (a95) (a96) (a97) (a98)
【化 2 8】
Figure imgf000079_0001
本発明の式 （I) 中の" CO _NH"の COと二重結合とが結合している賺は、 アンチ 体もしくはトランス体、 またはシン体もしくはシス体の結合を表す。 すなわち、 式 （I) で表される化合物には、 アンチ体もしくはトランス体、 またはシン体もしくはシス体の異 性体が ることを意味する。 式 （Γ) の化合物としては、 アンチ体もしくはトランス 体の異性体であることが好ましい。 以下、 本明細書中の各式中の波線は同様の意味を表す。 態様 [1] の式 （I) で表される化合物において、 XI、 X 2を含む環の員数は、 5 〜 8であることが好ましく、 6または 7であることがより好ましい。 Wを含む環の員数は、 5〜8でることが好ましく、 5〜7であることがより好ましく、 5または 6であることが 更に好ましい。 及び L2が、 ともに単結合である場合には、 Wはフエニル環に直結す る。
【0081】
また、 好ましい化合物として、 以下のものが例示される。
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (2, 2—ジメチル一 4H—べンゾ [1， 4〗 ォキサジン —3—オン— 6—ィル） ァセトアミド （実施例 1) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） — N— （2—メチル—4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 3—ォ ン—6—ィル） ァセトアミド （実施例 2) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2- (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 3—オン _ 6—ィル） ァセトアミ.ド （実施例 3) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (2H—べンゾ [b] [1， 4] チアジン一 3 (4H) ーォ ン一 6—ィル) ァセトアミド （実施例 4) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） — N— （1—ォキシ— 2H—べンゾ [b] [1， 4] チアジン— 3 (4H) 一オン— 6—ィル） ァセトアミド （実施例 5) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一N— （スルファゾンー 6—ィル） ァセトアミド （実施例 6) ； (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一N— （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノキサリノン一 7—ィ ル） ァセ卜アミド （実施例 7) ；
【0082】
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (4—メチル一3， 4ージヒドロ _2 (1H) —キノキサリ ノン一7—ィル） ァセトアミド （実施例 8) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— (3—ヒドロキシメチル一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) — キノキサリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 9) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 3—ジメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノ キサリノン一 7 _ィル） ァセトアミド （実施例 10) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3， 3—ジメチル一 4—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 11) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (1, 4—ジヒドロ一 2H— 3， 1一べンズォキサジン一 2 一オン—7—ィル） ァセトアミド （実施例 12) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— (3， 4—ジヒドロ一1H—キナゾリン—2—オン一 7—ィ ル） ァセ卜アミド （実施例 13) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—メチル _3， 4ージヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン
- 7-ィル） ァセトアミド （実施例 14) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3— (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド （実施例 15) ；
【0083】
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン） 一N— (3- (2—メトキシェチル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1
H) キナゾリノン一 7 _ィル） ァセトアミド （実施例 16) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロ _2， 2—ジォキソー 1H— 2， 1， 3, 一べンゾチアジアジン一 Ί—ィル） ァセトアミド （実施例 17) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 18) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1- (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4—ジヒドロ _2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 19) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (2H- 1, 4 _ベンゾォキサジン一 3 (4H) —オン一 8 —ィル） ァセトアミド （実施例 20) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一 5—ィ ル） ァセトアミド （実施例 21) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 4—メチル一2 (1H) 一キノキサリ ノン一 5—イリレ） ァセトアミド （実施例 22) ；
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒ ドロキノリン一 2 (1H) 一オン一7—イ レ） ァセトアミド （実施例 23) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N- (3， 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一 7—ィル） ァセトアミド (雄例 24) ；
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (1—メチリレー 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—イ^/) ァセトアミ ド （実施例 25) ；
(Z) -2- (6—トリフルォロメチル一 3， 3—ジメチル一 4—ォキサ一3， 4—ジヒ ドロイソキノリン一 1 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロキノリン一 2 (1 H) —オン— 7 _ィル） ァセトアミド （実施例 26) ；
(Z) — 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [f] [1， 4] ォキ ΙΗίピン一 5 (2Η) —イリデン） -Ν- (3， 4ージヒドロキノリン一 2 (1H) —ォ ン— 7—ィル） ァセトアミド （実施例 27) ；
(Ε) — 2— （8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 二イリデン） 一 N— (3— （ヒドロキシメチル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1
H) —キノリノンー 7—ィノレ） ァセトアミド （実施例 28) ；
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 3—ジメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) 一キノ リノンー 7—ィル） ァセトアミド （実施例 29) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _5 (2H) —イリデン） — N— (3— （4—モルホニル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 30) ； 【0084】
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3— (1—ピベリジニル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1
H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 31) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3- (4—メチル一1—ピペラジニル） 一3， 4_ジヒド ロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 32) ；
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一
N- (3— （4一モルホリニル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィ ル） ァセトアミド （実施例 33) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一5. (2H) 一イリデン） — N— （3— (4—モルホリニル） 一 3， 4ージヒドロ—― 2 (1
H) —キノリノン一マ一ィル） ァセトアミド （実施例 34、 35) ；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一
5—ィル） ァセトアミド （実施例 36) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ— 8— (3—ヒドロキシプロボキシ） 一
2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセトアミド （実施例 37) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ベンジル一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) キナゾリノ ンー 7—イソレ） ァセトアミド （実施例 38) ；
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ベンジル一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 (1
H) キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 39) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒド□べンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチル一 3—メチルー 3, 4—ジヒドロー
2 (1H) 一キノキサリノン 7—ィル） ァセトアミド （実施例 40) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一N— (3—ヒドロキシメチル _ 3， 4—ジメチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) —キノキサリノン 7—ィル） ァセトアミド （実施例 41) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3- (N, N—ジメチリレアミノ） 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノンー 7—ィル） ァセトアミド （実施例 42) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3- (N, N—ジェチ^/アミノ） 一3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) —キノりノン一7—ィル） ァセトアミド （実施例 43) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3— (N, N—ビス （2—メトキシェチル） ァミノ） 一3，
4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） ァセトアミド （実施例 44) ； (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3- (N—メチル一 N— (2—メトキシェチル） ァミノ）
—3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセ卜アミド （実施例 4
5) ；
【0085】
(E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） _N_ (3- ( (ピロリジン一 1一ィル） 一 3， 4—ジヒドロ _2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 46) ；
(E) — 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3— ( (S) —3—フルォロピロリジン一 1—ィル） 一3，
4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン _ 7—ィル） ァセ卜アミド （実施例 47) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- ( (S) —3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル） -
3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド （謹例 48) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— ( (S) 一 2—ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィ ル) 一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） ァセトアミド （麵例 4
9) ；
(舗例 50)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3- ( (S) —2—メトキシメチルピロリジン一 1ーィ ル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド；
(E) 一 2— (8—トリプルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) 一 N— (3— （N—メチルー N——ンクロへキシルァミノ） 一3， 4
—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—イ レ） ァセトアミド （実施例 51) ； (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3- (1—ピペラジニル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1
H) ーキノリノン一7—ィル） ァセトアミド （実施例 52) ； (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— （「1， 4」ォキセパン—4—ィル） —3, 4—ジヒド ロー 2 (1H) 一キノリノンー 7—ィル） ァセトアミド （実施例 53) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N—バ 3— （4—チオモルホリニル） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一7—ィル） ァセトアミド （実施例 54) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— (4—メトキシ一 1ーピベリジ二ル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド （実施例 55) ；
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3- ( (S) —3—メトキシピロリジニリレ） 一3, 4—ジ ヒドロ一 2 (1H) —キノリノン _ 7—ィフレ） ァセトアミド （鍾例 56) ；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3— （N—メチル一N— （4—テトラヒドロビラニル） ァ ミノ） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—イソレ） ァセトアミド (難例
57) ；
また、 する実施例 58〜^例 301の ί匕合物；
或いはこれらの„ に許容される塩、 それらの溶媒和物、 または^ S性体等力寧げ られる。
より好ましくは、 以下のグループ A、 B、 Cまたは Dの実施例化合物が挙げられる。 グループ A：雄例 9 、 1 3 、 14、 1 5、 2 3 2 6 、 2 8 、 3 0 、 3 3 、 34、 35
40、 45、 53、 5 9 、 6 4、 65、 74 、 7 7 、 8 1 、 8 8 、 8 9 、 9 3 、 94、 9
5、 107、 109、 1 1 0 、 1 12、 1 1 3 -、 1 1 4 、 1 1 5 、 1 5 1 、 1 54、 16
1、 180、 181、 1 8 2 、 183、 1 9 6 、 2 0 0 、 2 1 0 、 2 1 1 、 2 12及び 2
13。
グループ B：実施例 6 1 、 6 2、 73、 75 、 7 6 、 7 8 、 7 9 、 8 0 、 8 2 、 93、 9
6、 97、 1 17、 1 1 8 、 1 19, 1 34 、 1 3 6 、 1 3 7 、 1 3 8 、 1 3 9、 140
141、 152、 15 3 、 1 62、 16 3、 1 7 6 、 1 8 7 、 1 8 8 、 1 8 9 、 191及 び 193。
グリーブ C：実施例 7 1 、 8 3、 104 、 1 2 1 、 1 6 0 、 1 6 6 、 1 6 9 、 185, 1
86、 194、 195 、 1 9 7及び 20 6。
グループ D：実施例 6 6 、 6 8、 69、 70 、 8 4 、 8 5 、 8 7 、 1 0 6 、 1 08, 12
0、 123、 124、 1 2 5 、 126、 12 7 、 1 2 8 、 1 2 9 、 1 3 0 、 1 31, 13
2、 133、 142、 1 4 3 、 144、 14 5 、 1 4 6 、 1 4 7 、 1 4 8 、 1 49, 15 0、 156、 157、 158、 164、 167、 168、 172、 173、 174、 17 7、 179、 190、 200、 202、 203、 208及び 209。
更に好ましくは、 グループ Aまたは Bの実施例化合物であり、 特に好ましくは、 ダル ープ Aの実施例化合物である。 これら好ましい鎌例化合物ク 1/~プ八、 B、 Cまたは D の実施例化合物、 或いはこれ^)の 学的に許容される塩、 それらの溶媒和物、 または光 性体等が挙げられる。
【0086】
[1-22] 態様 [1] の式 （I) の化合物において、 より好ましい化合物例として式 (I -A) の化合物が挙げられる。
【化 29】
(R
Figure imgf000086_0001
式 （I— A) において、 Aい A2、 A3、 A4は、 各々独立に一 N =または— CH=を 表し、 R R2、 Xp X2、 m、 n、 p、 q及び R7、 R8、 W、 L1¾ L2、 j、 k、 tの 定義は前言己態様の [1— 1] 〜 [1— 20] のいずれかの定義と同じであり、 好ましくは、 嫌己態様の [1— 21] の定義と同じである。 また、 本発明の式 （I) 中の" CO— NH" の C Oと二重結合とが結合している波線は、 アンチ体もしくはトランス体の異性体である ことが好ましい。 ここで、 Qは 0または 1の S¾であるが、 Qが 0の^には、 式 （I一 A- 1) として、 Qが 1の場合には、 式 （I— A— 2) として呼 ¾ ることが きる。 ま た、 式 （I— Α) における編己式 (Α) で表されるァリールァミン部分についての好まし い式 （a) 、 式 （a l) 〜式 （a 141) は、 前記態様 [1-18] と同じである。 [1-23] 態様 [1] の式 （I) の化合物において、 式 （I一 A) のより好ましい化 合物例として式 ( I一 B) の化合物が挙げられる。
【化 30】
Figure imgf000087_0001
式 （I一 B) において、 は、 各々^ Ϊに— N=または— CH=を表し、 m' は 1ま たは 2.の整数を表し、 R R2、 X2、 m、 n、 p、 Q及び R7、 R8、 W、 L1¾ L2、 j、 k、 pの定義は嫌態様の [1一：！] 〜 [1— 20] のいずれかの定義と同じであり、 好ましくは、 嫌己態様の Π— 21] の定義と同じである。 また、 本発明の式 （I) 中の " C〇一 NH"の C〇と二重結合とが結合している波線は、 ァンチ体もしくはトランス体の 異性体であることが好ましい。 ここで、 m' は 1または 2の纖であるが、 m' が 1の場 合には、 式 （I— B— 1) として、 m' が 2の には、 式 （I— B— 2) として呼 iT ることができる。 また、 式 （I— Β) における嫌己式 (Α) で表されるァリ一ルァミン部 分についての好ましい式 （a)、 式 （al)〜式 （a 141) は、 IS纖 [1— 18] と同じである。
【0088】
[1-24] 態様 [1] の式 （I) の化合物において、 式 （I— B) のより好ましレ f匕 合物例として式 (I-C) の化合物が挙げられる。
【化 31】
Figure imgf000088_0001
式 （I— C) において、 R1Aは、 水素原子または嫌 SR1と同じ定義であり、 m' は 1 または 2の整数を表し、 R'、 R2、 Xい X2及び R7、 R8、 W、 Lp L2、 j、 k、 pの 定義は嫌 B^ の [1— 1] 〜 [1— 20] のいずれかの定義と同じであり、 好ましくは、 鎌己態様の [1— 21] の定義と同じである。 また、 本発明の式 (I) 中の" CO— NH" の C〇と二重結合とが結合している波線は、 ァンチ体もしくはトランス体の異性体である ことが好ましい。 ここで、 m' は 1または 2の整数であるが、 m' が 1の場合には、 式
(I— C— 1) として、 m' が 2の場合には、 式 （I— C— 2) として呼 »ることがで きる。 また、 式 （I— C) における嫌己式 (A) で表されるァリ一ルァミン部分について の好ましい式 (a) 、 式 （a l) 〜式 （a 141) は、 嫌己態様 [1^18] と同じであ る。
【0089】
式 （I— C) において、 下記式 (B)
【化 32】
Figure imgf000089_0001
(式中、 R1A、 m' 、 R R Xい X2の定義は編 3と同じ定義） の部分の置換基の好 ましい例は、 態様 [1— 1] 〜 [1— 9] に記載の通りであり、 具体的な例として、 以下 の式 （b 1) 〜式 (b 18) カ举げられる。
Figure imgf000089_0002
【化 34】
Figure imgf000089_0003
[2] 本発明の第 2の態様は、 前記式 (I) で表される化合物、 または難学的に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを TOとする、 医薬 糸滅物である。
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
[2-1]
本発明の第 2—1の態様は、 嫌己式 (I-A) で表される化合物、 また 糊に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 ること を«とする、 医薬11¾物である。
[2-2]
本発明の第 2— 2の態様は、 編己式 （I— B) で表される化合物、 また ^ に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 ること を,とする、 医薬 物である。
[2-3]
本発明の第 2— 3の態様は、 謙己式 （I— C) で表される化合物、 また 糊に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを として含 ること を特徴とする、 医薬組成物である。
[2-4]
本発明の第 2— 4の纖は、 編己態様 [1— 21]に好ましい化合物として記載の化合物、 また tt^^Wに許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つの少なくと も 1つを有効成分として含^ Tることを纖とする、 医薬糸滅物である。
[3] 本発明の第 3の態様は、 嫌己式 (I) で表される化合物、 または謹学的に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含 することを とする、 TR PV1受容 である。
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
[3-1]
本発明の第 3— 1の態様は、 編己式 (I-A) で表される化合物、 また こ許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを 成分として含 ること を特徴とする、 TRPVr #¾t^lT¾5。
[3-2]
本発明の第 3— 2の態様は、 編己式 （I— B) で表される化合物、 また W ^糊に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 ること を特徴とする、 TRPV1受容体¾»』である。
[3-3] 本発明の第 3— 3の態様は、 編己式 （I一 C) で表される化合物、 また に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 Tること を とする、 TRPV1受容体¾ ^である。
[3— 4]
本発明の第 3— 4の態様は、 i態様 [1一 20]に好ましい化合物として記載の化合物、 また《 ^学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つの少なくと も 1つを有効成分として含有することを とする、 T R P V 1受容体« ^である。
【0091】
本明細書中、 とりわけ本発明の第 3の態様において、 「TRPV1受容 ¾^J」 とは、 「丁尺？¥1受容体調脑」 の一態様である。 「TRPV1受容欄删」 とは、 TRP VI受容体の機能を調節する化合物を含 る剤を意味し、 より具側には、 TRPV1 受容体の活性化を抑制する化合物を含む剤である。 該化合物には、 TRPV1受容体と結 合して、 内在性のリガンドに ることにより TRPV 1受容 性化を抑制する化合 物 （TRPV1受容 、 及び TRP VI受容体を に活性化し、 当該受容体 が る «を脱劇^ Tることにより、 その後の該受容体の活性化を抑制する化合物
(TRPVlS§ :fm¾iJ) がある。 従って、 TRPV1調脑とは TRPV1受容 腳および T RPV1受容体作動剤の総称である。 にはニュートラル および 逆 ί働剤が含まれ ί慢剤には完全 ί働剤および部分 itl^jが含まれる。 部分 irn^jは条 件により としての作用を示す。 本発明の TRPV 1受容欄議として好ましくは、 TRPV1受容体¾$^である。 本発明の TRPV1受容体 には、 ニュートラル拮 mi逆 «ι剤および部分 ί倦剤が含まれる。 本発明の TRPVi¾i^jは、 以下の各種 の疾患に対して有望な予防、 あるいは治翻果を示すことが期待され 具体的には、 急性 疼痛、慢鹏痛、 撫因'随痛、 ヘルぺス後 m三叉觀痛、 鼠 mi rn, 下贿、 カウザルギ一、 糖尿病性搬痛、 浮腫、 火傷、 捻 、 骨折などによる痛み、 ί辨痛、 肩関節周囲炎、 変形性関節症、 関節炎、 リウマチ [4関節炎痛、 炎症 '醜痛、 癌性 疼痛、 mm,頭痛、 歯痛、 擺痛、 筋肉痛、 m ,狭 ' や月経による舗、 擺 轄、 傷、 謙変 14、 慢性閉塞倒 ¾ (COPD) 、 喘息、 気 mm敏、 喘鳴、 咳、 鼻炎、 目などの粘膜の炎症、 神綾性皮膚^ 、 などの炎症性 疾患、 浮腫、 アレルギー ¾、 胃十二指腸潰瘍、 潰瘍性 昜炎、 過敏 昜、 クローン病、 ,切 迫'腿 、 過活動'隱胱、 ms .腎炎、 塍炎、 ブドウ麟、 内臓隨、 i .卒中、 失調症、 月巴満、 融症、 そう痒症、 糖尿病の治療など力寧げられる。 特に！ ¾¾τると撫 因性疼痛、 炎症性疼痛、 尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。
【0092】
[4] 本発明の第 4の態様は、 前記式 (I) で表される化合物、 また に許容さ れるその塩またはそれらの溶媒禾ロ物の少なくとも 1つを¾¾成分として含^ ることを特 徴とする、 疼痛の予防及び/または治療剤である。
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
[4-1]
本発明の第 4—1の纖は 嫌己式 (I-A) で表される化合物、 また tt^W)に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 ること を特徴とする、 疼痛の予防及び Zまたは治療剤である。
[4-2]
本発明の第 4— 2の纖は、 嫌己式 (I-B) で表される化合物、 また に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含有すること を特徴とする、 疼痛の予防及び Zまたは治療剤である。
[4-3]
本発明の第 4一 3の纖は、 嫌己式 (I-C) で表される化合物、 また こ許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを¾¾成分として含 Tること を赚とする、 疼痛の予防及び/または治翻である。
[4-4]
本発明の第 4— 4の赚は、 鎌態様 [1— 21]に好ましい化合物として記載の化合物、 また に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分 として含 ^"ることを繊とする、 疼痛の予防及び Ζまたは治'麟 jである。
【0093】
[5] 本発明の第 5の態様は、 嫌己式 (I) で表される化合物、 また に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを ¾成分として含有することを とする、 神経因性疼痛の予防及び/または治療剤である。
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
[5-1]
本発明の第 5—1の態様は、 3式 （I— A) で表される化合物、 また に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを ¾成分として含 ること を特徴とする、 神経因性疼痛の予防及び Zまたは治療剤である。
[5— 2]
本発明の第 5— 2の態様は、 編己式 (I -B) で表される化合物、 または S¾学的に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含^ Tること を特徴とする、 神経因性疼痛の予防及び/または治療剤である。
[5-3] 本発明の第 5— 3の謹は、 嫌己式 (I-C) で表される化合物、 また tt^m^)に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含有すること を特徴とする、 神経因' ^痛の予防及び/または治療剤である。
[5-4]
本発明の第 5— 4の嫌は 嫌己態様 [1—21]に好ましい化合物として記載の化合物、 または„ に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つの少なくと も 1つを有効成分として含有することを とする、 «因 '^痛の予防及び Zまたは治 である。
【0094】
[6] 本発明の第 6の態様は、 嫌 S式 (I) で表される化合物、 または 学的に許容 されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを W¾成分として含 Tることを とする、 炎症性疼痛の予防及び/または治療剤である。
より詳細には、 以下の態様が好ましい。
[6-1]
本発明の第 6—1の態様は、 編己式 (Ι-Α) で表される化合物、 また ^糊に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを ¾I成分として含 ること を特徴とする、 炎症性疼痛の予防及び Zまたは治療剤である。
[6-2]
本発明の第 6— 2の態様は、 嫌己式 （I— B) で表される化合物、 また ttSmWJに許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを有効成分として含 ること を特徴とする、 炎症性痴奮の予防及び Zまたは治 «である。
[6— 3]
本発明の第 6— 3の赚は、 Ml己式 （I— C) で表される化合物、 また ^糊に許 容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを ¾成分として含 ること を特徴とする、 炎症性疼痛の予防及び Zまたは治; ^である。
[6-4]
本発明の第 6— 4の纖は、 編態様 [1— 21]に好ましい化合物として記載の化合物、 または «1に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも 1つを ¾成分 として含 ることを とする、 炎症'!^痛の予防及び Zまたは治'^ ijである。
【0095】
第 2ないし第 6の態様、 並びにそれらの好ましい態様において、 till己式 (I) 、 式 （I — A) 、 式 （I— B) 、 式 （I— C) で表される化合物において、 好ましい置換基または それらの組み合わせは、 第 1の態様に記載されている。 「7」本発明の第 7の態様は、 実施例 1〜実施例 301として開示された各々の実施例 の製造方法によって製造されることができ、 かつ、 当 l¾¾S例の少なくともひとつの分析 データによって同定される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物である。 典型的な分 析データは、 最謝匕合物として 1—13 (LC-MS) と表 14— 16 (NMR) とに、 中間体として «¾17— 18 (NMR) に示されている。 分析データは、 NMRで あることが好ましい。
「7—1」
本発明の第 7— 1の態様は、 実施例 30、 31、 32、 33、 34、 35、 42、 4 3、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57及び 58の各々の実施例の製 法によつて されることができ、 かつ、 当 ^施 例の少なくともひとつの分析データによって同定される化合物、 その塩、 またはそれらの 溶媒和物である。 分析データは NMRであることが好ましい。
「7 - 2」
本発明の第 7— 2の態様は、 態様 7の少なくともひとつの化合物、 その難 に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物を活性成分として含 ることを とする医薬組 成物である。
「7— 3」
本発明の第 7— 3の赚は、 態様 7の少なくともひとつの化合物、 その難学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物を活性成分として含 ることを とする疼痛の 予防または治 «jである。 上記本発明の [ 1 ]〜 [ 7 ]のそれぞれに記載の各態様において、 T R P V 1受容体 ί¾¾活 性 （例えば、 麵する実験例 (2) ： FDSS-6 G G 0を用いた C a流入の測定） であ れば、 A2値で、 1 /M以下、 好ましくは 10 OnM以下、 より好ましくは 30 nM以下 である化合物を用いることが好ましい。
3本発明の態様において、 「治麟 とは疾¾もしくは症状の治療だけでなぐ m もしくは症状の改善も含むものとする。
【0096】
以上の全ての態様において、 「化合物」 の文言を用いるとき、 「その,学的に許容さ れる^ についても言及するものとする。 また、 本発明化合物は不斉炭素を る齢が あり、 本発明化合物には、 »異性体、 互変異性体、 ^^異性体などの各種の立体異性体 の混合物や単離されたもの力含まれる。 力 る立体異性体の輔、 精製は、 優先晶出ゃ力 ラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術 により為し得ることができる。 【0 0 9 7】
本発明の式 （i ) 、 式 （i一 A) 、 式 （i _B) 、 式 （i— c) の化合物は、 m を形^る場合がある。また、 置換基の麵によって との塩を形 る^ &もある。 かかる塩としては、 製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、 具体的には、 «、 匕水素酸、 よう化水素酸、 «、 « りん酸等の纖類；キ 、 酉獺、 プロピ オン酸、 隱、 吉輔、 ェナント酸、 力プリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステア リン酸、 乳酸、 ソルビン酸、 マンデリ I ^等の脂雌モノカルボン酸、 安息碰、 サリチル 酸等の芳香族モノカルボン酸、 しゅう酸、 マロン酸、 こはく酸、 フマ !/ m、 マレイン酸、 りんご被、 s«等の脂脑ジカルボン酸、 くえん の脂雌トリカルボン酸などの有 機カルボン酸類；メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 2—ヒドロキシェ夕ンスルホン 酸等の脂肪族スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等め芳香族スル ホン酸などの有機スルホン酸類；ァスパラギン酸、 グルタミン齢の酸 14アミノ酸類等と の酸働 、 及びナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ金属も しくはアルカリ土類金属等の金属との塩、 メチルァミン、 エヂルァミン、 エタノールアミ ン、 ピリジン、 リシン、 アルギニン、 オル二チン等の有^^との塩や、 アンモニゥム塩 等が挙げられる。
これらの塩は常法， 例えば、 当量の本発明化合物と所望の酸あるい tt^^を含む溶液 を混合し、 所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることが きる。 ま た、 本発明化合物またはその塩は、 水、 エタノール、 グリセロールなどの溶媒と溶灘物 を形成しうる。
【0 0 9 8】
また、 本発明化合物の塩には、 モノ塩および^が含まれる。 或い〖鉢発明化合物は側鎖 の置換基によっては、 酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、 本発明の式 （I ) 、 式 （I一 A) 、 式 （I—B) 、 式（I— C) で表さ れる化合物の 7嫌物、 難学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる 。 尚、 当然ながら本発明は、 腿実施例に記載された化合物に (5腕されるもので〖 よく、 本発明の式（I ) 、 式 （I—A) 、 式 （I— B) 、 式 （I—C) で示される化合物または „ に許容される塩の全てを包含するものである。
【0 0 9 9】
[本発明化合物の製 法]
本発明に用いられる式 （I ) 、 式 （I一 A) 、 式 （I— B) 、 式 （I— C) 、 式
( Γ ) 、 式 （1， ' ） 、 式 （1 ' ' ' ) 、 式 （1， ' ' ' ) 、 式 （I I ) 、 式 （I V) 、 式 （V) 、 式 （V_ a) 、 式 （V— a— 1 ) 、 式 （V— a— 2) 、 式 （V— b) 、 式 （V I ) 、 式 （V I— a) あるいは式 (V I I I ) で表される化合物ならびに関連化合物は、 以下に示される 法により得ることができる。 以下、 各反応工程について説明する。 【0100】
製造法中の反応条件については、 特に断らない限り、 以下の如きとする。 反応 は、
_ 78 :から溶媒が還流する の範囲であり、 反応時間は、 反応が十 行する時間で ある。 また、 反応に^ 性な溶媒とは、 例えばトルエン、 キシレン、 ベンゼン等の芳碰 炭化水素系溶媒、 メタノールおよびエタノール等のアルコール、 N, N—ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 水等の極性溶媒、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの '性溶媒、 ,等の有機酸溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 ジェチリレエ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒であり、 反応 条件により ϋ¾ϋ択される。 驢とは、 碰カリウム、 碰ナトリウム、 ^feシゥム、 7爐化ナトリウム、 7嫩化カリウム、 水素化ナトリウム、 難水素ナトリウム等の 基、 あるいはトリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジアルキルァニリ ン、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド等の有機 驢であり、 酸とは、 驢、 鍾等の無機酸、 賺、 トリフルォロ隨、 メタンスルホン 酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸である。 ただし、 上記に記載したものに必ずしも 限定されるものではない。
【0101】
本発明化合物である式 （I) で表される化合物およびその塩は、 市販化合物または市販 化合物から^ ITム^ Πの方 ¾ ^により容易に製造することが 能であり、 以下に示す 法に従い i¾gすることができる。
また、 本発明〖拟下に説明する製 法に、 何ら腕されるものではない。
以下、 製造法を詳細に説明する。
以下の説明中の式 （ I ) 、 式 （ I， ） 、 式 （ Γ ' ) 、 式 （ Γ ' ' ) 、 式
(Γ ' ' ， ） 、 式 （I I) 、 式 （I V) 、 式 （V) 、 式 （V— a) 、 式 （V— a_l) 、 式 （V— a_2) 、 式 （V— b) 、 式 （V I) 、 式 （V I— a) あるいは式 (V I I I) で表される化合物中の R'、 R2、 R\ R7、 R8、 R9A、 R9B、 R10、 X X2、 X 、 m、 m， 、 n、 p、 q、 k：、 j、 L L2、 W、 eye 1 eは、 特に断らない限り、 式
(I) に記載された先の定義と伺一である。 R4〖¾K素もしくはアルキル基、 R5はアルキ ル基、 R 6はァリールスルホニル基， ァシル基、 力ルバモイル基 （例えば、 t e r t—ブ トキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基） 、 p—トルエンスルホニル纏の保 護基を示す。 R1G'は R1と同一定義の置換基を表し、 "基：— NRUR11"は、 R9Aま たは R 9 B中で定義される鎖状もしくは環状の含窒素基を表す。 R 12はアルキル基を表す。 R13は、 ニトロ基または "基：— NHCOOR5" を、 Y、 ZttAロゲン等の膽性置換 基を示す。 Mは L i、 Na、 K等の金属を示す。 rは 1〜2で表される整数を示す。
【0102】 式 （I) で示される化合物は、 式 （VI I I) で示されるカルボン酸と l己 [1-1 8] の式 （A) を用いて表される 式 （A— H) で表されるァリールァミンとの縮合反応 で得られる。
【化 35】
Figure imgf000097_0001
また、 式 （A— H) は以下、 反応式中およ 造法中にて、 式 （Q— NH2) (=式 （I X) ) で表すこととする。
【化 36】
Figure imgf000097_0002
(反 ）
<q = 0、 2 =じ1^2の X =0、 N_R3もしくは S>
【化 37】
Figure imgf000098_0001
【0103】
(反 く工程 1>
R4=Hの場合、 式 （I I) の化合物、 式 （I I I— a) の化合物を用い、 文献公知の 方法、 例えばジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリー （Journa l o f Med i c i na l Chemi s t ry) , 31 (1) 、 230 - 243、 1988年 に記載された方法に準じて、 水素化ナトリウム、 鍵化リチウム、 7贿匕ナトリウム、 水 酸化カリウム、 雕リチウム、 炭酸ナトリウム、 厳カリウム等の驢雜下、 メタノ一 ル、 エタノール、 アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロ フラン、 水等の反応に^ ¾性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒 が還流する で反応を行い、 式 （IV) の化合物を製造することができる。
また、 式 （I I I— b) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば日本公開第 00Z08 016号パンフレツト、 360— 361に記載の方法に準じて、 τΚ素化ナトリゥム、 τΚ酸 化リチウム、 水酸化ナトリウム、 7嫩化カリウム、 厳リチウム、 赚ナトリウム、 赚 カリウム等の„ 下、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 Ν， Ν—ジメチルホルム アミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 水等の反応に^ ¾性な溶媒、 もしくはこれら の混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （IV) の化合物を 製造することができる。
R4=アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル等） の齢、 上記 R4=Hの場合と同様に反 応を行うことで得られるエステルを、 ム^の方法、 例えば ^化^ ϋ座 第 4版 22 有^^成 IV 酸 'アミノ酸'ペプチド、 1一 43頁、 1992年、 丸善） などに 記載された方法に準じて、 7]酸化リチウム、 τΚ酸化ナトリウム、 7丽匕カリウム、 碰リ チウム、 識ナトリウム、 雕カリウム等の驢^ 下、 τΚおよびメタノール、 ェタノ一 ル、 2—プロパノール、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ン等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 ot:から溶媒が還流す る で反応を行い、 式 （IV) の化合物を製造することができる。
【0104】
(反 ） く工程 2>
式 （ I V) の化合物を用い、 « の方法、 例えばジャーナル ·ォブ ·メディシナ ゾレ ·ケミス卜リ—— j ourna l o f Med i c i na l Chemi s t ry) 、 31 (1) 、 230— 243、 1988年に記載された方法に準じて、 ポリリン酸 (PP A) 、 ポリリン酸ェチルエステル （PPE) 、 5¾化二リン （Ρ2〇5) 、 イートンズ丽 (メタンスルホン酸と 化二リンの混合物) 等の環仆» 中、 あるいはそれらの存 在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳#¾^は素系溶媒等の反応 に関与しない溶媒中、 0 から溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （V— a) の化合物を製造することができる。 また、 三塩化アルミニウム、 1¾化スズ等のルイ ス酸存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶 媒中、 0でから溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （V_a) の化^を同 様に製造することができる。
【0105】
(反 く工程 3>
式 （V— b)の化合物 （式中、 p' は 1または 2を表す） は、 以下のように Sigするこ とができる。 式 （V— a) の化合物を用い、 R 2=ハロゲン原子、 例えばフッ素原子
(F) の場合、 文献公知の方法、 例えばテトラへドロン-レターズ （Te t r ahedr on Le t t e r s) , 25 (51) 、 5953— 5956、 1984年に記載された 方法に準じて、 トリメチリレシリルエノールェ一テルに建した後、 細 の方法、 例え ばオルガニック ·レターズ （Organ i c Le t t e r s) 、 1 (10) 、 1591 — 1594、 1998年に記載された方法に準じて、 フッ素ィ にキセノンジフルオラィ ド （XeF2) 、 フッ素 （F2) 、 1—フルオロー 4一メチル一1、 4ージァザビシクロ
[2、 2、 2] オクタントリフルォロメタンスルホン酸塩、 N—フルォロ— O—ベンゼン スルホンイミド、 N—フルォロベンゼンスルホンイミド、 ハイポフルオラスァシドトリフ ルォロメチルエーテル、 1一フルォロピリジントリフルォロメ夕ンスルホン醜等のフッ 素化 の ϊ¾下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳¾ ^ィ Κ素系 溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 一 78"Cから溶猶衝f tる で反応させることに より、 式 （V— b) の化合物を製造することができる。 また、 R2=ァミノ基の場合、 先 のトリメチルシリルエノ.一ルェーテルを用い、 ^の方法、 例えばテトラへドロン
(Te t r ahed ron)、 51 (41) 、 11075— 11086、 1995年に記 載された方法に準じて、 ジアンモニゥムセリウムへキサニトレート存在下、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等のエー テル系溶媒、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳香臉ィは素系溶 媒等の反応に関与しない溶媒中、 アジ化ナトリゥムを反応させアジド化合物へ誘導を行い、 続いて文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 26、 有機合成 VI I I、 不 斉合成 · ¾ ·糖'標識化合物、 251— 266頁、 1992年、 丸善） などに記載され た方法に準じて、 パラジウム一炭素 (Pd-C) 、 ラネーニッケル （Raney Ni)、 酸化白金 （P t〇2) などの »¾E下、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等 のアルコール系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のノ、ロゲン系溶媒、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 酉體ェチル、 ァセトニトリル等の極性溶 媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳香臉ィは素系溶媒、 瞧等の酸溶媒等の反応に関与しな い溶媒中、 室温から溶^^還流する^^で水素ガスを添力 ITTることにより、 式 （V— b) の化合物を製造することができる。 さらに、 R 2 =ォキソ基の^、 先のトリメチルシリ ルェノールエーテルを用い、 » の方法、 例えば （実験化^ i座 第 4版 26、 有船成 V、 酸化反応、 225 _ 298頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準 じて、 水、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳¾^ィは素系溶 媒等の反応に関与しない溶媒中、 3—クロ口過安息碰、 薩は素を反応させエポキシ 化合物へ誘導し、 続いて: の方法、 例えばグリーン (Greene) らのプロテク ティブ ·グループス 'イン'オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t i ve Gr o ups i n Organ i c Syn the s i s) , (米国） 、 第 3版、 1999年、 等の «に記載の方法によりトリメチルシリル基を!^することにより、 式 （V— b) の 化合物を製造することができる。
【0106】
(反 ） く工程 4>
式 （V— a) の化合物または式 （V— b) の化合物を用い、 文献么 の方法、 例えば (実験化学講座 第 4版 19、 有機合成 I、 炭ィは素 ·ハロゲン化合物、 53-298 頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 エトキシカルボニリレメチルトリフ ェニルホスホニゥムクロリド、 エトキシカルボ二ルメチルトリフエニルホスホニゥムブロ ミド、 トリフエニルホスホラニリデンェチリレアセテート、 ビス一 2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシホスフィニルアセテート、 ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、 ジメチ ルホスホノエチルァセテー卜、 ジェチルホスホノエチルァセテー卜、 1—トリメチルシリ ルェチルァセテート等のウイッティヒ ¾¾、 ホーナー ·エモンズ M¾ならびに水素化ナ卜 リウム、 ブチルリチウム、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリェチルァミン、 リチウムジイソ プロピルアミド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミド、 ソジゥムビス （トリメチル シリル） アミド、 ポ夕シゥムビス （卜リメチルシリル） アミド、 ホスファゼンベース一 P 4- t e r t—プチル等の驢雜下、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒 、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、 1, 4—ジォキサン、 テトラヒドロフ ラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 は素系溶媒等の 反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 78 から溶鎖還^ Tる 離で反応を行い、 式 （VI) の化合物を することができる。
【0107】
(反 ） く工程 5>
式 （VI) の化合物、 式 （VI I) の化合物を用い、 （反 ） く工程 1> (R5=ァ ルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル等） の場合) と同様の方法で反応を行い、 式 （V I I I -a) の化合物を製造することができる。
仮 ） く工程 6〉
式 （VI I I— a) の化合物、 式 （IX) の化合物 （例えば、 のァミン） を用い、 細么^ Πの方法、 例えば式 (VI I I -a) の化合物がカルボン酸の:^、 （麵匕 « 座 第 4版 22 有^成 IV 酸 'アミノ酸'ペプチド、 191— 309頁、 199 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 1—ェチル一3— （3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド¾¾ (WSC · HC 1) 、 ベンゾトリアゾール一1一イロキシ卜リス （ジメチルァミノ） ホス ホニゥムへキサフルォロホスフェイト （BOP纖） 、 ビス （2—ォキソ—3—ォキサゾ リジエル） ホスフィニッククロリド （BOP— C 1) 、 2—クロ口一 1， 3—ジメチルイ ミダゾリニゥムへキサフルォロホスフェイト （CIP) 、 4一 （4, 6—ジメトキシ— 1， 3， 5—トリアジン一 2—ィル） 一4—メチルモルホリニゥムクロリド等の縮合剤の存在 下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒド 口フラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳¾^ィは素系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のァ ルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 卜リエチルァミン、 ピリジン等の驢の存 在下または非! ¾下、 0 から溶媒が還流する^^で反応させることにより、 式 （I) の 化合物を製造することができる。 また、 式 （VI I I _a) の化合物を酸ハライドに変換 した場合、 （難化学講座 第 4版 22 有齢成 IV酸 'アミノ酸'ペプチド、 14 4— 146頁、 1992年、 丸善） 等に記載きれた方法に準じて、 トリェチルァミン、 ピ リジン等の の 下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジ工チル エーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳 ¾ ^化 水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しなレ溶媒中、 ot:から溶媒が還流する^で反応させることにより、 式（1' ) の化合物を同様に^ g することができる。
【0108】
上記反応式中の中間体である式 （V— a) の化合物または式 (VI -a) の化合物 （前 記式 (VI) 中、 p = 0である場合） 下の製造法 A〜Dによっても製造することか きる。 式中、 X =〇、 N— R3もしくは Sである。
(製造法 A)
【化 38】
Figure imgf000102_0001
【0109】
く工程 1〉
式 （A— I) の化合物、 および式 (A- I I) の化合物を用い、 の方法、 例え ば（実験化学講座 第 4版 22 有機合成 IV 酸 'アミノ酸'ペプチド、 1— 82頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 «、 塩化チォニル、 塩化ァセ チル等の酸 |4纖雜下、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （A— I I I) の化合物を製造することが できる。
く工程 2〉
式 （A— I I I) の化合物、 および式 （I I I) の化合物を用い、 （反 く工程 1 >と同様の方法により、 式 （Α— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 3〉
式 （A— I V) の化合物を用い、 ¾½^Πの方法、 例えば、 オルガニック ·リアクショ ン （Organ i c Reac t i on) , 1、 274頁、 1942年等に記載された方 法に準じて、 ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム— t e r t—ブト キシド、 7K素化ナトリウム、 7Κ酸化ナトリウム、 7嫩化カリウム等の驢 14纖雜下、 メタノール、 エタノール、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の反 応に関与しない溶媒を用いて、 O から溶媒が還流する温度で反応を行い、 その後、 ジメ チルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の反応に関与しない溶媒と水、 ある いは驗、 薩等の iHfeK溶液の混合溶媒下、 室温から溶媒が還流する で を行う ことで、 式 （V— a) の化合物を製造することができる。
【0110】
(製造法 B)
【化 39】
Figure imgf000103_0001
(B-V) (V-a)
【0111】
く工程 1〉
式 （B— I) の化合物、 および式 (B- I I) の化合物を用い、 （反 <工程 1〉 と同様の方法により、 式 （B— I I I) の化合物を M することができる。
く工程 2>
式 （B— I I I) の化合物、 および式 （B— IV) の化合物を用い、 細^ Πの方法、 例えばテトラへドロン ·レターズ （Te t r ahed r on Le t t e r s) , 25 (51) 、 5953— 5956頁、 1984年等に記載された方法に準じて、 t e r t— プチルジメチリレシリルクロリド （T B S C 1 ) 、 t e r t -プチルジメチルシリルトリフ ルォロメタンスルホネート （TBSOTO などのシリル化剤、 ならびに水素化ナトリウ ム、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリェチルァミン、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチ ゥムビス （トリメチルシリル） アミド、 ソジゥムビス （トリメチルシリル） アミド、 ポ夕 シゥムビス （トリメチルシリル） アミド等の塩基被下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等 のハロゲン系溶媒、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、. ド ルェン、 キシレン等の芳香^化水素系溶媒などの反応に 性な溶媒、 もしくはこれら の混合溶媒を用いて、 一 78t:から溶媒が還流する雕で反応を行い、 式 （B— V) のィ匕 合物を製造することがでさる。
【0112】
く工程 3〉
式 （B— V) の化合物を用い、 駕^ 0の方法、 例えばテトラへドロン （Te t rah ed ron) 、 60 (13) 、 3017— 3035頁、 2004年等に記載された方法に 準じて、 ベンジリデンビストリシク口へキシルホスフィンルテニウムジク口リド、 トリシ クロへキシルホスフィン一 1， 3—ビス一 2， 4, 6—トリメチルフエニル一 4, 5—ジ ヒドロイミダゾ一ルー 2ーィリデンベンジリデンルテニウムジク口リド、 ルテニウム— 1， 3—ビス _2， 4， 6—トリメチルフエ二ルー 2—イミダゾリジニルイリデシジクロロー 2— 1—メチルエトキシフエニルメチレン等のルテニウム應^ ΙΪ下、 ジクロロメタン、 ク口口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香臉ィは素系溶媒等の反応に^ 性な溶媒、 もし くはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （V— a) の化合物を製造することができる。
【0113】
(體去 C)
【化 40】
Figure imgf000104_0001
<工程 1>
式 （C— I) の化合物、 および式 (C- I I) の化合物を用い、 C®¾¾)く工程 1> と同様の方法により、 式 （C_ I I I) の化合物を製造することができる。 く工程 2>
式 （C— I I I) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばテトラへドロン'レター ズ （Te t r ahed r on Le t t e r s) , 28 (44) 、 5291—5294頁 、 1987年等に記載された方法に準じて、 ジ酢酸パラジウム、 テトラキストリフエニル m ±r,ァセトニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジ メチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に TO性な溶媒、 もしくは これらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還^ ΓΤる で反応を行い、 式 （VI— a) の化合物 （ l己式 (VI) 中、 p = 0である ） を製造することができる。
【0114】
(謂去 D)
【化 41】
Figure imgf000105_0001
<工程 1>
式 （D— I) の化合物、 および式 （D— I I) の化合物を用い、 （反 <工程 と同様の方法により、 式 （D— I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2> 式 （D— I I I) の化合物を用い、 ¾S½^nの方法、 例えばシンレット （Syn 1 e t t) 、 No. 6、 848— 850頁、 2001年等に記載された方法に準じて、 ジ酉谶 パラジウム、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 トリスジベンジリデンァセ トンジパラジウム等のパラジウム匪、 および^ ISなどの^ Ϊ下、 ァセトニトリル、 ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 N， N- ジメチルホルムアミド等の反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室 温から溶鎖還流する で反応を行い、 式 （VI— a) の化合物 （編己式 (VI) 中、 p=0である場合） を製造することができる。
また中間体である （D— I I I) を以下の方法に従いを ®gすることができる。
く工程 3>
式 （D— I) の化合物、 および式 (D- I V) の化合物を用い、 （反 J¾¾) <工程 1> と同様の方法により、 式 (D— V) の化合物を製造することができる。
く工程 4>
式 （D— V) の化合物、 および式 (D-VI) の化合物を用い、 法 B) <工程 3 >と同様の方法により、 式 （D— I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （D— I) の化合物、 および式 (D-VI I) の化合物を用い、 （反 く工程 1 >と同様の方法により、 式 （D— VI I I) の化合物を製造することができる。
く工程 6〉
式 （D— VI I I) の化合物を用い、 遺么^]の方法、 例えば （実験化学講座 第 4 版 26 有^ Γ成 VI I I 不斉合成 · ¾ ·糖 · 化合物、 159— 266頁、 1 992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 水素化ジイソプロピリレアルミニウム （D I BAH) 、 7素化トリエトキシアルミニウムリチウム、 ソジゥムビス一 2—メトキシェ トキシアルミニウムヒドリド、 ラネ一ニッケル （Raney— Ni) —赚等の ii¾^Jと、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメ卜キシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベン ゼン、 トルエン等の反応に不活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 -78 : から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （D— IX) の化合物を搬することができる。 く工程 7>
式 （D— IX) の化合物を用い、 （反応式） く工程 4〉と同様の方法により、 式 （D— I I I) の化合物を製造することができる。
【0115】
編己式 （V— a) の化合物において、 m' =1であり、 X =NHである式 （V— a — 1) の化合物または X =N-R3' (R3， は、 R3で定義された、 置換されていて もよい炭 f匕水素基、 置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいァシル 基である） である式 （V— a— 2 ) の化合物は、 以下の 法 Eによっても織すること ができる。
(製造法 E)
【化 4 2】
Figure imgf000107_0001
(V-a-1) (V-a-2) く工程 1〉
式 （E—I ) の化合物、 および式 (E - I I ) の化合物を用い、 « の方法、 例え ば （実験化学講座 第 4版 2 0 有機合成 II アルコール 'アミン、 2 8 0— 3 7 2 頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 テ トラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 N, N——ジメチルホル ムアミド、 水等の反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶 媒が還流する で反応を行い、 式 （E— I I I ) の化合物を製造することができる。
【0 1 1 6】
く工程 2〉
式 （E— I I I ) の化合物を用い、 （反 J¾) <工程 2 >と同様の方法により、 式（V — a— 1 ) の化合物 （嫌己式 (V- a) の化合物中、 Xi = N— R3； R3=H； m， = 1 で表される化合物） を製造することができる。
く工程 3〉
式 （V— a - Γ) の化合物、 および式 (E -V) の化合物 （例えば、 所望のアルキルハ ライド、 ァシルハライド、 ァリールノ、ライド、 ヘテロァリールハライド等； R3' は、 R 3中に定義された、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基も しくは置換されていてもよいァシル基である） を用い、 式 （V— a— 2 ) の化合物 （嫌己 式 （V— a) の化合物中、 X=N- R3' ； R3' は、 R3中に定義された、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいァシ ル基； m' = 1で表される化合物） を製造することができる。 例えば、 R3' =ァルキル の場合、 文献公知の方法、 例えば（実験化学講座 第 4版 2 0 有機合成 I I アルコ —ル 'ァミン、 2 8 0 - 3 7 2頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ァ セトニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホ キシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に^ ί性な溶媒、 もしくはこれらの混合 溶媒を用いて、 室温から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （V— a— 2) の化合物を 製造することができる。 R3 ' =ァシルの （反 く工程 5〉と同様の方法により、 式 （V— a— 2 ) の化合物を製造することができる。 また、 R3' =ァリールもしくは複 素環の^、 ： «么 の方法、 （実験化学講座 第 4版 2 0 有機合成 I I アルコー ル ·ァミン、 1 8 7— 2 4 3頁、 1 9 9 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ァセ トニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスリレホキ シド、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶 媒を用いて、 室温から溶媒が還^ Tる^で反応を行い、 式 （V— a— 2 ) の化合物を製 造することができる。
【0 1 1 7】
嫌己反 J¾中、 式 （V I I I ) の化合物は、 式 （V) の化合物 （嫌己反 中の式 (V 一 a) 及び式 (V- b) の化合物を含む） 力、ら以下の 法 Fによっても ¾jgすることが できる。 。
(製造法 F)
【化 4 3】
Figure imgf000109_0001
【0118】
く工程 1>
式 （V) の化合物を用い、 駕 の方法、 （例えば、 鐘化^ f座 第 4版 20、 有 ^^成 I I、 アルコール、 82 _ 94頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準 じて、 碰雜下、 ブロモ酉體ェチル、 ブロモ酉嫩ー t e r t—ブチルなどの α—ハロ酢 酸エステルから調製した Re f orma t s kyli^ (式 （X I I) の化合物） との反応、 あるいはトリメチルシリル酢酸ェチル等のシリル酢酸エステルとホスファゼンベース一 P 4- t e r t一ブチルなどの;^ ¾ ^下の反応を、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の エーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエス キシレン等の芳«^は素系溶媒等の反応に不 活性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 78 から溶鎖衝 »る で反 応を行い、'式 （X) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉
式 （X) の化合物を用い、 ^ πの方法、 （例えば、 i^ 第 4版 19、 有齢成 I、 炭化水素、 194一 236頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準 じて、 碰 τ素カリウム、 酸等の無機酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン 酸、 トリフルォロ隱等の有機酸、 塩化チォニル、 ォキ Ί化リン等の 剤雜下、 ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 卜ルェン、 キシレン等の 芳香^化水素系溶媒等の反応に?¾性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 78でから溶媒が還流する で反応を行い、 式 （VI) の化合物を することが き る。
く工程 3>
式 （VI) の化合物、 式 （VI I) の化合物を用い、 <工程 5> (R5=ァ ルキル基 （例えば、 メチル、 ェチルなど） の場合） と同様の方法で反応を行い、 式（V I I I) の化合物を製造することができる。 また、 R5= t e r t—ブチル基の場合、 、 トリフルォロ 等の酸を用いて反応を行い、 式 （VI I I— a) の化合物を するこ とができる。
く工程 4〉
式 （X) の化合物、 式 （VI I) の化合物を用い、 （反応式） <工程 5>と同様の方 法で反応を行い、 式 （X I) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （XI) の化合物を用い、 製造法 Fく工程 2>と同様の方法で反応を行い、 式 （VI I I一 a) の化合物を^することができる。
【0119】
編己反 i¾中、 式 （I， ） の化合物において、 X =N-R3； R3=H； p=0及び m， =1で表される式 （I) 一 e— 1の化合物、 及び X =N— R3， ； R3， =R3中 に定義された、 置換されていてもよい炭 ί匕水素基、 置換されていてもよレ複素環基もしぐ は置換されていてもよいァシル基； m， = 1で表される式 （ I ) 一 e— 2の化合物は、 以 下の製造法 Gによつても製造することができる。
(製造法 G)
【化 44】
Figure imgf000111_0001
(G-VI) ( -e-1 ( -e-2
【0120】
く工程 1〉
式 （V— a— 1) の化合物を用い、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 P—トルエンスルホニル基等の保 を、 文献公知の方法、 例えばダリ一 ン （G r e e n e) らのプロテクティブ ·グループス 'イン ·オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t i ve Groups i n Organ i c Syn the s i s) , (米国） 、 第 3版、 1999年、 等の纏に記載の方法により導入し、 式 （G— I) の化 合物を製造することができる。
く工程 2〉
式 （G— I) の化合物を用い、 製造法 F<工程 1>の方法に従い、 式 （G— I I) の化 合物を製造することができる。
<工程 3>
式 （G_I I) の化合物と式 (VI I) の化合物を用い、 法 Fく工程 3>の方法に 従い、 式 （G— I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 4> 式 （G— I I I) の化合物、 式 （IX) の化合物を用い、 （反 く工程 6>の方 法に従い、 式 （G— I V) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （G— IV) の化合物、 を用い、 製造法 F<工程 5 >と同様の方法で反応を行い、 式 （G— V) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （G— V) の化合物を用い、 導入された保藝を、 ：«^0の方法、 例えばダリー ン （Greene) らのプロテクティブ ·ダル" "ブス 'イン ·オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t i ve Groups i n Organ i c Syn the s i s) , (米国） 、 第 3版、 1999年、 等の成書に記載の方法により駐し、 式 （I) — e - 1 の化合物を製造することができる。 '
く工程 7>
式 （I) — e_lの化合物を用い、 碰法 Eく工程 3 >と同様の方法で反応を行い、 式 （I) _e— 2の化合物を製造することができる。
<工程 8>
式 （G— I I I) の化合物を用い、 法 Gく工程 5〉と同様に反応を行い、 式 （G— VI) の化合物を製造することができる。
く工程 9〉
式 （G— VI) の化合物を用い、 製造法 G<工程 4>と同様に反応を行い、 式 （I) - e-1の化合物を ¾iiすることができる。
【0121】
<嫌己式 (I) において、 Xx=0, N— R3もしくは Sの （X と表記） 、 X2 = C H2、 p = 0の場合〉
(製造法 H)
【化 45】
Figure imgf000112_0001
く工程ュ>
式 （H_ I) の化合物、 および式 （C - I I) の化合物を用い、 (反 ) く工程 1〉 と同様の方法により、 式 (H— I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2>
式 （H— I I) の化合物を fflい、 （製造法 C) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （H — I I I) の化合物 （編己式 (VI) 中、 p = 0である齢） を製造することができる。 また、 以下の方法に従い、 （H— I I I) を製造することができる。
【化 46】
Figure imgf000113_0001
(H-I) (H-lll)
Figure imgf000113_0002
く工程 3〉
式 （H I) の化合物、 および式 (D- I I) の化合物を用い、 （反 ί¾¾ く工程 1〉 と同様の方法により、 式 （H— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 4〉
式 （H— IV) の化合物を用い、 （製造法 D) <工程 2 >と同様の方法により、 式 （ H- I I I) の化合物を製造することができる。
さらに、 中間体である （H—IV) は、 以下の方法に従い製造することができる。 く工程 5〉 式 (H— I) の化合物、 および式 （H— V) の化合物を用い、 （反 く工程 1〉と 同様の方法により、 式 （H— VI) の化合物を製造することができる。
く工程 6〉
式 （Η— VI) の化合物、 および式 (H-VI I) の化合物を用い、 （製造法 Β) <ェ 程 3>と同様の方法により、 式 （Η— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 7>
式 （Η - I) の化合物、 および式 (H-VI I I) の化合物を用い、 （反 く工程 1>と同様の方法により、 式 （Η— IX) の化合物を製造することができる。
く工程 8>
式 （Η— I X) の化合物を用い、 （製造法 D) く工程 6>と同様の方法により、 式 （Η 一 X) の化合物を製造することができる。
く工程 9>
式 （Η— X) の化合物を用い、 （反 く工程 4〉と同様の方法により、 式 （Η—Ι V) の化合物を製造することができる。
【0122】
謹法 I)
く Ml己式 (I) において、 Xi=0、 N— R3もしくは Sの (X と表記） で、 X2 = CH2、 q = 0、 m=l、 R2=a 1 ky K p = 2の
【化 47】
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
く工程 1>
式 （ I— I ) の化合物を用い、 文献^ Πの方法、 例えばジャーナル ·ォブ ·メディシナ ノレ ·ケミス卜リー (J ou rna l o f Med i c i n 1 Chemi s t ry) , 46 (13) 、 2683— 2696、 2003年に記載された方法に準じて、 メチルリチ ゥム （Me L i) の 下、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等の反応に稀性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 - 7 8 :から溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （I— I I) の化合物を^^す ることができる。
く工程 2>
式 （I— I I) の化合物および式 （I— I I I) の化合物を用い、 ¾么^0の方法、 例 えばジャーナル'オフ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリ一 （J ou rna 1 o f H e t e rocyc l i c Chemi s t ry) 、 32、 1393— 1395、 1995 年に記載された方法に準じて、 ピロリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の ^雜下、 メタノール、 エタノー ル、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 もしくはこれ らの混合溶媒を用いて、 から溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （I一 IV) の化合物を製造することができる。 式中 R2' 、 R2' ' はメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル等のアルキル基であり、 R2' 、 R2' ， は同一もしくは、 各々 したものでも良い。 また、 シクロプロピレ、 シクロブチレ、 シクロペンチル、 シクロへキ シル等の環を形成していても良い。
<工程 3>
式 （I一 IV) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 25、 有機合成 V I I、 有機金属!^による合成、 59-72頁、 1992年、 丸善） 等 に記載された方法に準じて、 ビニルマグネシウムク口リド、 もしくはビニルマグネシウム プロミドの存在下、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン等の反応に^ F¾性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 一 78 か ら溶媒が還流する で反応させることにより、 式 （I—V) の化合物を ¾ ^することが できる。
く工程 4〉
式 （I—V) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばテトラへドロン'レターズ (Te t rahed ron Le t t e r s) , 30 (9) 、 1033— 1036、 19 89年に記載された方法に準じて、 ピリジニゥムジクロメート （PDC) 、 ピリジニゥム クロ口クロメート （PCC) 、 酸化クロム （Cr〇3) 等の酸化剤の 下、 ジクロロメ タン、 1， 2—ジクロロェタン、 ベンゼン等の反応に 性な溶媒、 もしくはこれらの混 合溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流する^で反応させることにより、 式 （I— VI) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （I—VI) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 23、 有齢成 V、 酸化反応、 472— 513頁、 1992年、 丸善） に記載された方法 に準じて、 纏酸ナトリゥム、 «輔酸カルシウム等の酸ィ [^の雜下、 ジク口口 メタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 7K等の反応に稀性な溶媒、 もしく はこれらの混合溶媒を用いて、 0°Cから溶媒が衝ft る で反応させることにより、 式
(I一 V I I ) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （I— VI I) の化合物を用い、 （反応式） く工程 6〉と同様の方法により、 式
(Γ ' ) の化合物を製造することができる。
また、 中間体である式 （I— VI I) 〖拟下の方法に従い合成することも可能である。 く工程 7〉
式 （I— IV) の化合物を用い、 （製造法 F) <工程 1〉に準じる方法により、 式 （I 一 IX) の化合物を製造することができる。
く工程 8> 式 （I一 IX) の化合物を用い、 （製造法 F) く工程 4〉と同様の方法により、 式 （I 一 X) の化合物を製造することができる。
く工程 9>
式 （I— X) の化合物を用い、 （製造法 F) <工程 2 >と同様の方法により、 式 （I— VI I) の化合物を製造することができる。
【0123】
(製造法 J)
<嫌己式 (I) において、 Xi =〇、 N— R3もしくは Sの (Xi ' と表記） 、 X2=N H、 m=l、 R2=a 1 ky 1、 p = 2の場合〉
【化 48】
Figure imgf000117_0001
く工程 1>
式 （J— I) の化合物を用い、 （反 J¾¾) <工程 6〉に準じる方法により、 式 （J— I I ) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉 式 （J— I I) の化合物および式 (J- I I I) の化合物を用い、 ジメチル基、 ジェチ ル基、 シクロアルキル基などのジアルキル基を、 の方法、 例えばグリーン (Gr e e n e) らのプロテクティブ ·グループス 'イン'オルガニック ·シンセシス （Pro t ec t i ve Gr ou s i n Organ i c Syn t he s i s) 、 (米 国） 、 第 3版、 1999年、 笋の成書に記載の方法により導入し、 式 （J— IV) の化合 物を製造することができる。 式中 R2' 、 R2' ' はメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル等のアルキル基であり、 R2， 、 R2' ' は同一もしくは、 各々 したものでも 良い。 また、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の環を 形成していても良い。
く工程 3>
式 （J— I V) の化合物を用い、 鍾^ 0の方法、 例えばカレテン ·ソ エティ一 · ケミストリー ·ベルギー (Bu 1 1. Soc. Ch im. Be 1 g. ) 、 87、 229、 1978年に記載された方法に準じて、 ローソン (2， 4—ビス （4—メトキシフエ ニル） 一 1， 3, 2, 4ージチアジホスフエタン 2, 4_ジスルフイド） ^ϊϊ下、 卜ル ェン、 ベンゼン、 キシレン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジクロロメタン、 1， 2—ジク ロロェタン、 クロ口ホルム、 へキサメチルホスホリックトリアミド等の反応に不活性な溶 媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 ot:から溶動衝frる^^で反応させること により、 式 （ J— V) の化合物を製造することができる。
く工程 4〉
式 （J— V) の化合物および式 (J-VI) の化合物を用い、 »么 の方法、 例え ばシンレツ卜 （Syn l e t t) 、 No. 11、 1117— 1118頁、 1996年など に記載された方法に準じて、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N， N-ジメチルアミノピリジン等の：^ ¾被下、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン、 ベンゼン、 トリレエン、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口 ホルム等の反応に TO性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶膨還 流する^^で反応を行い、 式 （J— VI I) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （J二 VI I) の化合物を用い、 么 の方法、 例えばシンレット （Syn 1 e t t) 、 No. 11、 1 Γ 17— 1118頁、 1996年などに記載された方法に準じて 、 トリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン等のホスフィン系 、 トリメチレホ スフアイト、 トリェチルホスファイト、 トリプロピルホスファイト、 トリブチルホスファ イト等のホスファイト系纖、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 、 N, N—ジメチルァミノピリジン等の驢雜下、 室温から溶膨獲流する Si で反応 を行い、 式 （1 ' ， ， ） の化合物を製造することができる。
く工程 6> 式 （J一 V) の化合物および式 （J一 IX) の化合物を用い、 （製造法 J) <工程 4 >と同様の方法により、 式 （J—X) の化合物を製造することができる。
く工程 7>
式 （J— X) の化合物を用い、 （製造法 J) <工程 5〉と同様の方法により、 式 （J— XI) の化合物を製造するこ^:ができる。
く工程 8>
式 （J— XI) の化合物を用い、 （反 く工程 5>と同様の方法により、 式 （J— XI I) の化合物を製造することができる。
く工程 9>
式 （J— XI I) の化合物を用い、 （反 <工程 6〉と同様の方法により、 式 (1， ， ， ） の化合物を製造することができる。
【0124】
(製造法 Κ)
く嫌己式 (I) において、 Χι = 0, N— R3もしくは Sの (X と表記） 、 Χ2=Ν H、 m=2、 q = 0、 p = 0の
Figure imgf000119_0001
く工程 1> 式 (K— I) の化合物、 tBuOHを用い、 （製造法 A) <工程 1>と同様の方法によ り、 式 （K— I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉
式 （K— I I) の化合物、 および式 (K- I I I) の化合物を用い、 （製造法 A) くェ 程 2〉と同様の方法により、 ( - I V) の化合物を製造することができる。
く工程 3>
式 （K— IV) の化合物を用い、 （製造法 G) <工程 6>と同様の方法により、 式 （K 一 V) の化合物を製造することができる。
く工程 4>
式 （K— V) の化合物を用い、 （反 ） く工程 6 >と同様の方法により、 式 （K— V I) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （K一 VI) の化合物を用い、 （製造法 J) く工程 3 >と同様の方法により、 式 （K — VI I) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （K— VI I) の化合物を用い、 および式 (K-VI I I) の化合物を用い、 （Sig 法 J) <ェ程 4 >と同様の方法により、 式 （K— X) の化合物を することができる。 く工程 7〉
式 （K— X) の化合物を用い、 （製造法 J) く工程 5 >と同様の方法により、 式 (I ' ' ' ' ) の化合物を製造することができる。
く工程 8>
式 （K— V I I) の化合物を用い、 および式 (J-IX) の化合物を用い、 （製造法 J) く工程 4>と同様の方法により、 式 （K一 XI I) の化合物を難することができる。 く工程 9>
式 （K— XI I) の化合物を用い、 （ 法 J) く工程 5〉と同様の方法により、 式 (K— XI I I) の化合物を Sitすることができる。
く工程 10>
式 （K XI I I) の化合物を用い、 （反 <工程 5〉と同様の方法により、 式 (Γ ' ' ， ） の化合物を製造することができる。
く工程 11〉
式 （Κ— XIV) の化合物を用い、 （反 J¾¾) く工程 6>と同様の方法により、 式 （K -XI) の化合物を製造することができる。
A-H (=Q-NH2) で表されるァミンパーツ〖¾¾下の製造法によって得られる 【0125】
(製造法 L)
<前記式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 L1=〇、 W=C〇の場合 >
【化 50】
Figure imgf000121_0001
く工程 1>
式 （L— I) の化合物、 および式 (L-I I) で表される化合物を用い、 ^ Πの方 法、 例えばバイオオルガニック 'アンド 'メディシナル 'ケミストリー （B i o o r g a n i c & Med i c i na l Chemi s t ry) , 10 (8) 、 2663-26 69頁、 2002年などに記載された方法に準じて、 匿水素ナトリゥム、 雕ナトリゥ ム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム、 炭酸セシゥ ム、 フッ化カリウム等の &下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の八ロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳 香脑化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 アセトン、 4ーメチリレ一 2—ペン 夕ノン、 2， 6—ジメチルヘプ夕ノン等の極性溶媒などの反応に関与しない溶媒、 もしく はこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （L— I I I) の化合物を製造するごとができる。
く工程 2>
式 （L— I I I) の化合物を用い、 么^ 0の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 26 有齢成 VI I I 不斉合成 · S¾ ·糖' 匕合物、 159— 266頁、 199 2年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 パラジウム—炭素 (Pd-C) 、 ラネ一ニッ ゲル （Raney— Ni) 、 ジクロロトリトリフエニルホスフィンルテニウム等の 在下、 7Κ素ガス雰囲気下にて、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコ一 ル系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4 —ジォキサン等のエーテル系溶媒、 瞧ェチル、 薩メチル等の極性溶媒など反応に関与 しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0でから溶媒が還流する で反応を 行い、 式 （L一 IV) の化合物を製造することが きる。 別法として、 鉄 （Fe) 、 スズ (Sn) 雜下、 濃糧もしくは賺中、 Ot:から溶動還流する で反応を行い、 式 (L- I V) の化合物を製造することもできる。 また、 塩化ニッケル （N i C 12) 、 塩 化スズ（SnC l2) 等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム雜下、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4ージォキサン等のエーテル系溶媒など反応に 関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶動還^ る で反 応を行い、 式 （L— IV) の化合物を製造することもできる。
く工程 3〉
式 （L— I) の化合物を用い、 （織法 E) く工程 3>と同様の方法により、 式 （L— V) の化合物を することができる。
く工程 4〉
式 （L一 V) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 1>と同様の方法により、 式 （L— V I ) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （L— I I) の化合物を用い、 （製造法 E) く工程 3〉と同様の方法により、 式 （L -VI) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （L— VI) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （L -VI I) のィ匕合物を Sigすること力できる。
【0126】
(製造法 M)
<嫌己式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 L^NR10, NH, もしくは S、 W=CO の場合〉
【化 51】
Figure imgf000123_0001
く工程 1〉
式 （M— I) の化合物、 および式 （M— I I) で表される化合物を用い、 細^ Πの方 法、 例えばジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル'ソサエティ一 ·パーキン · トランスァクシ ヨン ·ワン u ou rna l o f the Chemi ca l Soc i e ty, P e r k i n Tr ans ac t i ons I) 、 （3) 、 681—689頁、 1988年な どに記載された方法に準じて、 7j素ナトリウム、 難ナトリウム、 7爐化ナトリウム、 水素カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム、 炭酸セシウム、 フッ化カリウム等の 塩某 下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の八ロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等の アルコール系溶媒、 トルエン、 ベンゼン等の芳¾¾ ^ィは素系溶媒、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 アセトン等の極性溶媒などの反応に関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合 溶媒を用いて、 室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、 式 （M— I I I) の化合物を 製造することができる。
<工程 2>
式 （M— I I I) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 6>と同様の方法により、 式 (M- I V) の化合物を製造することができる。
く工程 3> 式 （M— I I I) の化合物を用い、 « の方法、 例えばジャーナル ·ォブ 'メディ シナリレ ·ケミストリ一 (J o u r n a 1 o f Med i c i na l Chemi s t r y) 、 32 (1) 、 23— 30、 1989年に記載された方法に準じて、 ナトリウムスル フィド Z硫黄^ ¾下、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェ夕 ン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノー ル等のアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香 ¾^bzK素系溶媒、 ァセトにトリ ル、 N， N—ジメチリレホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒など反応に関与 しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶！^^還流する で反応を 行い、 式 （M—V) の化合物を製造することができる。
く工程 4>
式 （M— V) の化合物を用い、 法 E) く工程 3>と同様の方法により、 式 （M— VI) の化合物を製造することができる。
く工程 5>
式 （M—VI) の化合物を用い、 （製造法 L) <工程 2 >と同様の方法により、 式 （M -VI I) の化合物を製造することができる。
特に Ι^=Ν(:〇Ε1()'、 W=C〇の場合
<工程 6>
式 （M— VI).の化合物を用い、 （反応式） <工程 6>と同様の方法により、 式 （M— VI I I) の化合物を製造することができる。
く工程 7>
式 （M— VI) の化合物を用い、 （製造法 L) <ェ程 2〉と同様の方法により、 式 （M -IX) の化合物を製造することができる。
【0127】
(製造法 N)
く嫌己式 A— Hにおいて、 I^-S (O) t = 1~2、 W=COの場合〉
【化 52】
Figure imgf000124_0001
<N-I> <N-II> <N-III> ぐ工程 1> 式 （N— I) の化合物を用い、 （反¾¾ <工程 6 >と同様の方法により、 式 （N— I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉
式 （N— I I) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 23 有齢成 V 酸化反応 276— 280頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方 法に準じて、 m—クロ口過安息香酸、 過隱、 トリフルォロ過瞧、 薩は素水等の過 酸 下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 2—ジメトキシェタン、 1 4 _ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン等の芳1¾¾ ィ k/素系溶媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0でから 溶媒が還流する で反応を行い、 式 （N— I I I) の化合物を製造することができる έ 【0128】
(製造法。）
<嫌己式 A— Ηにおいて、 j =0 k = 0 L2 =〇、 W=COの^ >
【化 53】
Figure imgf000125_0001
<o-i> <0-ll> <0-lll>
<工程 3>
Figure imgf000125_0002
<0-IV> <o-v> く工程 1>
式 （O I) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 2 6 有^ &成 VI I I 不斉合成 · ·糖'標識化合物、 234— 245頁、 1992 年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ポラン一テトラヒドロフラン （ΒΗ3 · ΤΗ F) 、 ポラン一ジメチルスルフイド （BH3 'Me2S) 等のボラン試薬存在下、 ジェチ ルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1 4 _ジォキサン等の エーテル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェ夕ン等の八ロゲン 系溶媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 o :から溶勸 還流する で反応を行い、 式 （〇_I I) の化合物を製造することができる。 く工程 2〉
式 （〇— I I) の化合物を用い、 鍾么^ Πの方法、 例えばジャーナル'ォブ 'メデイシ ナレ ·ケミストリ一 (J-ourna l o f Med i c i na l Chem.i s t r y) 、 25 (6) 、 735— 742、 1982年に記載された方法に準じて、 尿素、 1， 1 - カルボニルビス— 1 H—イミダゾール、 トリホスゲン等のカルボニル化 I媒^ ΪΪ下、 7K素化ナトリウム、 7Κ酸化リチウム、 ス膽化ナトリウム、 7爐化カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 Ν， Ν—ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン等の:^ Sおよび、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメト キシェタン、 1， 4 _ジォキサン等のエーテリレ系溶媒、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドの 極性溶媒等反応に稀性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 o :から溶嫩键 流する で反応を行い、 式 （O— I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 3〉
式 （〇— I I I) の化合物を用い、 （¾ig法 E) <工程 3>と同様の方法により、 式 (〇一 IV) の化合物を製造することができる。
く工程 5>
式 （〇— IV) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2 >と同様の方法により、 式 （O 一 V) の化合物を製造することができる。
【0129】
(■去 P)
<編己式 A— Hにおいて、 j =0、 k=0、 L2=NR10、 W=COの^ >
【化 54】
Figure imgf000126_0001
<P-1V> <P-V> <P-VI>
ぐ工程 1> 式 （0_ I I) の化合物を用い、 （製造法 E) く工程 3>と同様の方法により、 式 （P 一 I ) の化合物を製造することができる。
<工程 2>
式 （P— I) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば （ 化学講座 第 4版 2 1 有機合成 I I I アルデヒド 'ケトン 'キノン、 1— 148頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 ピリジニゥムクロ口クロメート （PCC) 、 活性 化マ ンガン （Mn02) 、 デスマーチン TO等の酸化剤^ ί£下、 ジクロロメタン、 クロ口ホリレ ム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェ タン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこれ らの混合溶媒を用いて、 ot:から溶媒が還流する雕で反応を行い、 式 （P— I I) の化 合物を製造することができる。
く工程 3〉
式 （P— I I) の化合物、 および式 (P- I I I) で表される化合物を用い、 の方法、 例えばジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一 （Journa l o f Med i c i na l Chemi s t ry) , 23 (12) 、 1405— 1410、 19 80年に記載された方法に準じて、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のノヽロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4—ジォキサ ン等のエーテレ系溶媒、 ベンゼン、 卜ル工ン等の芳香 素系溶媒など反応に関与し ない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶 ¾^還¾ "る で反応を行 いイミン体を形成後、 水素化ホウ素ナトリウム^ ffi下、 メタノール、 エタノール、 2—プ ロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジ メトキシェタン、 1， 4ージォキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、 も しくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶勸還流する で反応を行い、 式 （P— IV) のィ匕合物を製造することができる。
く工程 4〉
式 （P— I V) の化合物を用い、 （Mig法〇） <工程 3 >と同様の方法により、 式（P —V) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （P— V) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2 >と同様の方法により、 式 （P— VI) の化合物を製造することができる。
【0130】
(製造法 Q)
<嫌己式 A— Hにおいて、 j=0、 k = 0、 L2=NR10、 W=S〇2の^〉 【化 55】
Figure imgf000128_0001
Q-ll> く工程 1〉
式 （P—IV) の化合物を用い、 、 文献^!の方法、 例えばジャーナル'ォブ'メディ シナリレ 'ケミストリ一 （J ou r na 1 o f Med i c i na l Ch em i s t r y) 、 44 ( 12) 、 1847-1852, 2001年に記載された方法に準じて、 スル フアミド等のスルホニル化剤雜下、 トリェチルァミン、 N， N—ジィソプロピルェチル ァミン、 ピリジン等の;^性溶媒など反応に^ ¾性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を 用いて、 から溶媒が還流する^^で反応を行い、 式 （Q— I) の化合物を するこ とができる。
く工程 2>
式 （Q— I) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （Q— I I) の化合物を することができる。
【0131】
(製造法 R)
<鎌3式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 Li_L2 =— CH2CH (NR^R11) - o r -CH=C (NRHRn) —、 W=C〇の^ >
【化 5-6】
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
く工程 1>
式 （R— I) の化合物を用い、 （反 ） く工程 4>と同様の方法により、 式 （R— I I) の化合物を製造することができる。
<工程 2〉 （R13 = NHCO〇R5の
式 （R— I I) の化合物、 および式 （R— I I I) で表される化合物を用い、 ： の方法、 例えばテトラへドロン （Te t r ahed r on) 、 60 (2) 、 383-38 7、 2004年に記載された方法に準じて、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 四塩化ス ズ、 過 酸リチウム等のルイス酸^ ffi下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン 系溶媒、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサン等のエー テル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香 素系溶媒など反応に関与しなレ溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流する雕で反応を行い、 式 （R — IV) の化合物を製造することができる。
く工程 3>
式 （R— IV) の化合物を用い、 まず、 細^ 0の方法、 例えばグリーン （Green e) らのプロテクティブ ·グループス 'イン'オルガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Groups i n Organ i c Syn the s i s) 、 (米国) 、 第 3版、 1999年、 等の禱に記載の方法に準じて、 «を用いて脱保護し、 次に、. (製造法 L) く工程 2>と同様の方法を行うことで、 式 （R— V) の化合物を するこ と力できる。
く工程 4>
式 （R— V) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばへテロサイクリック 'コミュ二 ケ一ションス (He t e r o c yc l i c C ommu n i c a t i on s) > 1 1
(6) 、 485— 490、 2005年に記載された方法に準じて、 2, 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー！)一べンゾキノン 下、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4ージォキサン等の工一テル系溶媒、 ァセトニトリル等の極 性溶媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶^^ 還流する で反応を行い、 式 （R— V I) の化合物を製造することができる。
く工程 5> '
式 （R— V) の化合物を用い、 （製造法 E) く工程 3>と同様の方法により、 式 （R— V I I) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （R— VI I) の化合物を用い、 （製造法 R) く工程 4>と同様の方法により、 式 (R— V I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 7> (R13=N02の ）
式 （R— I I) の化合物を用い、 法 R) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （R - I X) の化合物を難することができる。
<工程 8>
式 （R— I X) の化合物を用い、 （製造法 L) <工程 2〉と同様の方法により、 式 （R -X) の化合物を製造することができる。
く工程 9>
式 （R— X) の化合物を用い、 （製造法 R) <工程 4〉と同様の方法により、 式 （R— X I) の化合物を製造することができる。
ぐ工程 10>
式（R— X) の化合物を用い、 （製造法 E) く工程 3〉と同様の方法により、 式（R— X I I) の化合物を製造することができる。
く工程 1 1>
式 （R— X I I) の化合物を用い、 （製造法 R) く工程 4〉と同様の方法により、 式 (R— X I I I) の化合物を製造することができる。 ― 製造法 Rに関して、 一群の 2， 4—ジニトロ—桂趣エステルからの工程 7から工程 8 (もとは、 »出願の製造法 Rの工程 2と工程 3もしく《 程 4) を通じて得られる元 の生成物、 例え【 礎出願特願 2007-014372の実施例 30は、 この度、 一付 加生成物であると再同定され確認された。 この働口位置は、 3, 4—ジヒドロ— 2 (1 H) ーキノリノン環の 3位に相当する。 この観点から再同定された謹例は、 30 31
32 33 34 35 42 43 44 45 46 47 48 49 50 5
1 52 53 54 55 56 57及び 58である。 工程 7の石f¾i程においては、 マイケル反応が進行すると思われたので、 発明者らは 付加位置を) 3位であると誤って同定し、 この位置は 3 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノ リノン環の 4位に相当する。 その後、 発明者は、 たまたま 「2 トロー桂嫌ェチルェ ステルは通常の /3付加反応が進行するが、 しかし、 2 4ージニトロ—桂嫌ェチルエス テルでは α働 Π反応が進行する。 」 と報告する » "を認知し、 元の生産物の再同定に 取り組んだ。 '
*1: Canadian J. of Chemistry (2002), 80(2), 192-199 (Scheme 4/Procedure E)
(誤） 【化 56_A】
Figure imgf000131_0001
(正） 【化 56— B
Figure imgf000131_0002
同定の錯誤は一群の中間体で起きたため、 一群の最終生成物においても、 当該位置の 同定に影響を受けた。 それ故、 の一群の中間体や関連する 働の化 冓 化学名 称において、 間違った 4位の記載は、 全て正しい 3 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリ ノン環の 3位として同定されるべきである。 例えば本明細書においては、 ¾51例 30に関 し、 4一モルホリニル基の働！]位置は、 4一 （4—モルホリニル） から ー （4—モルホ リニル） として再同定されている。 実施例 30— 3や （a27) のように、 同様の再同定 が、 関連する中間体の化学構 部分構造においてもなされている。 他の実施例について も同様な再同定が為されている。 上記の説明のように、 本願の優¾t¾ ^出願 {特願 2007-014372} の実施 例では、 一群の同定違いがあった。 そして、 本願においては、 これらの実施例はその後の 再同定結果にもとづいて記載されている。 しカゝしながら、 分析データが実際に一致してい ることは明らかであるから、 両出願の明細書に言 Siされた上記 ¾例の生成物や中間体の 間には、 る物質として 実質的な違いはない。
【0132】
(製造法 S)
<編己式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 L1-L2 = CH=CNR11R1\ W=CO の場合〉
【化 57】 '
Figure imgf000132_0001
<S-VIII> <S-IX> <S-VII> く工程 1〉
式 （〇ー1) の化合物、 'メタノール、 エタノール、 t—ブ夕ノ一ル、 ベンジルアルコー ル等のアルコール系溶媒を用い、 （製造法 A) く工程 1〉と同様の方法により、 式 （S— I) の化合物を製造することができる。
く工程 2>
式 （S— I) の化合物を用い、 文献么^ 0の方法、 例えばョ一口ピアン'ジャーナル'ォ ブ ·メデイシナル.ケミストリ一 （Eu r o p e a n Journa l o f Me d i c i na l Chemi s t ry) 、 40 (9) 、 897— 907、 2005年に記載さ れた方法に準じて、 無水„ 下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の八ロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳 ¾ ^は素系溶媒など反応に関与し ない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶 還流する で反応を行 レ 式 （S— I I) の化合物を製造することができる。
く工程 3〉
式 （S— I ) の化合物を用い、 文献^ Πの方法、 例えばョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォ ブ-メアイシナリレ ·ケミストリー (E u r o p e a n Journa l o f Med i c i n a 1 Chemi s t ry) , 40 (9) 、 897— 907、 2005年に記載さ れた方法に準じて、 水素化ナトリウム、 ブチルリチウム、 ピぺラジン、 モルホリン、 トリ ェチルァミン、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド、 ソジゥムビス （トリメチルシリリレ） アミド、 ポ夕シゥムビス （トリメチルシリル） ァ ミドなどの塩基存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の八ロゲン系溶媒、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサン等のエー テル系溶媒、 トルエン等の芳香] ^化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこ れらの混合溶媒を用いて、 — 78 から溶媒が還 ϋる雕で反応を行い、 式 （S— I I I) ώ化合物を製造することができる。
く工程 4>
式 （S— I I I) の化^/、 およびォキ Ί化リンを用い、 の方法、 例えばジ ャ一ナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミス卜リー （Journa l o f Med i c i n a 1 Chemi s t ry) , 31 (7) 、 1347— 1351、 1988年に記載され た方法に準じて、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサン等のエーテリレ系溶 媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香臉化水素系溶媒など反応に関与しな！^溶媒、 もしくは これらの混合溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流する雕で反応を行い、 式 （S— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 5〉
式 （S IV) のィ匕合物、 および式 (S-V) のィ匕合物を用い、 ：«^Πの方法、 例え ばジャーナル'ォブ、メデイシナル 'ケミストリー （ J ou rna 1 o f Med i c i na 1 Chemi s t ry) 、 31 (7) 、 1347— 1351、 1988年に記載 された方法に準じて、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテ ル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、 も しくはこれらの混合溶媒を用いて、 otから溶膨键 る灘で反応を行い、 式 （S—
VI) の化合物を製造することができる。
く工程 6>
式 （S— VI) の化合物を用い、 （製造法 L) <工程 2〉と同様の方法により、 式 （S -VI I) の化合物を製造す^)ことができる。
く工程 7>
式 （S— VI) の化合物を用い、 （製造法 E) <工程 3〉と同様の方法により、 式 （S — VI I I) の化合物を製造することができる。
く工程 8〉
式 （S— VI I I) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2>と同様の方法により、 式 (S— IX) の化合物を製造することができる。
【0133】
(製造法 T)
<嫌己式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 L1-L2 = CH2CH2, R^NR^R11, W=COの:^〉
【化 58】
Figure imgf000134_0001
<τ-νιιι> <τ-ιχ> <τ-χι>
く工程 1〉 式 （T— I) の化合物、 および式 （T一 I I) の化合物を用い、 の方法、 例え ば（実験化学講座 第 4版 20 有船成 I I アルコール 'ァミン、 280— 372 頁、 1992年、 丸善） 等に記載された方法に準じて、 厳水素ナトリウム、 通ナトリ ゥム、 7]酸ィ匕ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 カリウム、 水酸ィ匕カリウム、 炭酸セシ ゥム、 フッ化カリウム等の塩棊雜下、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド等の反 応に稀性な溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 室温から溶觸還流する で 反応を行い、 式 （T一 I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2>
式 （T— I I I) の化合物を用い、 の方法、 例えば（実験化学講座 第 4版 20 有機合成 I I アルコール 'ァミン、 394— 405頁、 1992年、 丸善） 等に 記載された方法に準じて、 碰、 碰 碰、 無水賺、 碰カリウム Z碰、 硝 酸ナトリウム Z麵、 碰カリウム Z無水薩、 纖 Zトリフルォロメ夕ンスルホン酸な どのニトロ化剤と 0度から室温で反応を行い、 式 （T— IV) の化合物を Sitすることが できる。
く工程 3〉
式 （T— IV) の化合物を用い、 の方法、 例えばテトラへドロン （Te t ra hedron) 、 61 (52) 、 12300— 12338、 2005年に記載された方法 に準じて、 硝酸ナトリゥム 酢酸にてジァゾ体を形成した後、 ョゥ化カリゥムと 0 度から室温で反応を行い、 式 （T— V) の化合物を製造することができる。
く工程 4>
式 （T一 V) の化合物を用い、 （製造法 D) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （T -VI) の化合物を製造することができる。
く工程 5>
式 （T— VI) の化合物を用い、 （難法 L) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （T — VI I) の化合物を製造することができる。
く工程 6〉
式 （T— VI I) の化合物と、 48%HBrZAc〇H、 塩化アルミニウムなどの麵 媒を用い、 駕^ Πの方法、 例えばグリーン （Greene) らのプロテクティブ'グル 一ブス 'イン'オルガニック ·シンセシス (Pro t ec t i ve Groups i n Organ i c Syn the s i s；) 、 （米国） 、 第 3版、 1999年、 等の に記 載の方法により脱保護し、 式 （T— VI I I) の化合物を製造することができる。
<工程 7>
式 （T一 VI I I) の化合物、 およびトリフルォロメ夕ンスルホン 水物、 トリフル ォロメ夕ンスルホン酸クロライド等を用い、 細^ Πの方法、 例えばシンセシス （Syn the s i s) , (4) 、 547— 550、 2005年に記載された方法に準じて、 トリ ェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基^下、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、
1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4ージォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルェ ン等の芳香]^化水素系溶媒など反応に関与しなレゝ溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用 いて、 — 78°Cから溶媒が還流する^ ^で反応を行い、 式 （T— IX) の化合物を す ることができる。
く工程 8>
式 （T一 I X) の化合物、 および式 (T-X) の化合物を用い、 の方法、 例え ばシンレット （Syn 1 e t t) 、 （12) 、 1400— 1402、 1997年に記載さ れた方法に準じて、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル 系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香脇ィは素系溶媒、 ァセトニトリル、 N， N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒など反応に関与しな 溶媒、 もし くはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流する雕で反応を行い、 式 （T一 X
I) の化合物を製造することができる。
【0134】
(製造法 U)
<編己式 A— Hにおいて、 j =1、 k = 0、 I^— L2 = CH2、 W=COの齢> 【化 59】
Figure imgf000136_0001
<υ-ιν> <υ-ν> <υ-νι>
ぐ工程 1> 式 (U— I) の化合物を用い、 （製造法 E) <工程 3>と同様の方法により、 式 （U— I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2>
式 （U - I I) の化合物および、 式 （U— I I I) の化合物およびを用い、 駕^ Πの 方法、 例えばシンセシス （Syn the s i s；) 、 （7) 、 534— 537、 1981年 に記載された方法に準じて、 塩化スズ（SnC l2) Ϊ¾Ε下、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム等のハロゲン系溶媒を用いて、 0 から溶嫩衝 る で反応を行い、 式 （U— IV) の化合物を製造することができる。
く工程 3>
式 （U— I V) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えばテトラへドロン'レターズ (Te t rahedron Le t t e r s) > 28 (21) 、 2399— 2402、 1 987年に記載された方法に準じて、 ラネ一ニッケル (Raney-N i) 下、 メタ ノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン等のエーテリレ系溶媒、 薩ェチル、 薩メチル等の極性溶媒など反応に関与しなレ溶媒、 もしくはこれらの混合 溶媒を用いて、 から溶媒が還流する で反応を行い、 式 （U— V) の化合物を することができる。
く工程 4>
式 （U— V) の化合物を用い、 （製造法 L) <工程 2>と同様の方法により、 式 (U— VI) の化合物を Mitすることができる。
【0135】
(製造法 V)
<前記式 A— Hにおいて、 j =l、 k = 0、 L1 = L2≠0, NR、 S (O) t=0~2を除く、 W=C。の場合〉
【化 60】
Figure imgf000137_0001
<V-I> く工程 1〉
式 （V— I) の化合物を用い、 （難法 T) く工程 2 >と同様の方法により、 式 （V — I I) の化合物を することができる。 く工程 2〉
式 （V— I I) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2>と同様の方法により、 式 （ V_I I) の化合物を製造することがでさる。
【0136】
(製造法 W)
<嫌己式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 Ι^ = 1^2 =〇ΗΓ=1〜2、 W=COの^ > 【化 61】
Figure imgf000138_0001
<w-i> <W-II> <W-III> <W-IV> く工程 1〉
式 （W— I) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2〉と同様の方法により、 式 （W — I I) の化合物を ¾jgすることができる。
く工程 2〉
式 （W- I I) の化合物を用い、 （製造法 T) く工程 2>と同様の方法により、 式 （ W- I I I ) の化合物を製造することができる。
く工程 3>
式 （W— I I I) の化合物を用い、 （製造法 L) く工程 2 >と同様の方法により、 式 (W-. I V) の化合物を製造することができる。
【0137】
(謂去 X)
< IS式 A— Hにおいて、 k = 0、 もしくは L2 = CH2、 W=COの^ > 【化 62】
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
<X-VI> <X-VII> く工程 1>
式 (X- I) の化合物、 および 式 （X— I I) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば 開第 05 Z 044802号パンフレットに記載された方法に準じて、 ナトリ ゥムェトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウム tーブトキシド、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 碰セシウム、 灘化ナトリウム、 7搬化カリウム、 7K素化ナトリウムなど の塩某 下、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4—ジォキサン等 のエーテリレ系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 等の極性溶 媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流 する で反応を行い、 式 （X— I I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉
式 （X— I I I) の化合物、 および 式 （X— I V) の化合物を用い、 文献公知の方 法、 例えばシンセテイク 'コミュニケーション （Syn th Commun) 、 7、 40 9、 1977年に記載された方法に準じて、 トリフルォロ醜、 三フッ化ホウ素ジェチル エーテ^ 体、 三塩化ランタン、 p—トルエンスルホン酸などの^ 下、 メタノー ル、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて、 0 から溶媒が還流 する で反応を行い、 式 （X— V) の化合物を製造することができる。
く工程 3〉
式 （X— V) の化合物を用い、 （製造法 L) <工程 2 >と同様の方法により、 式 （X 一 VI) の化合物を することができる。
ぐ工程 4>
式 （X— VI) の化合物を用い、 文献公知の方法、 例えば （実験化学講座 第 4版 26 有齢成 VI I I 不 成 糖'標識化合物、 159— 266頁、 199 2年 丸善） 等に記載された方法に準じて、 水素化リチウムアルミニウム （L iAlH4 ) 、 ポラン一テトラヒドロフラン （BH3 ' THF) 、 ポラン一ジメチルスルフイド （B H3 - Me2S) 、 水素化ナトリウムビス （2—メトキシエトキシ） アレミニゥム等の還 元剤 下、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族系溶媒など反応に関 与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 _78 から溶媒が還流する で 反応を行い、 式 （X— VI I) の化合物を製造することができる。
く工程 5>
式 （X— VI I) の化合物を用い、 （製造法 G) く工程 6 >と同様の方法により、 式 (X— VI) の化合物を製造することができる。
【0138】
(製造法 Y)
<嫌己式 A— Hにおいて、 j =0、 k = 0、 =302の¾^>
【化 63】
Figure imgf000140_0001
<Υ-Ι> <Υ-ΙΙ>
Figure imgf000140_0002
<Y-III> <Y-IV> く工程 1〉
式 （Υ— I) の化合物を用い、 の方法、 例えばバイオオルガニック 'アンド ' メディシナル 'ケミストリ ·一 （B i o o r g a n i c & Med i c i na l Che m i s t r y) 、 10 (11) 、 3529 _ 3544頁、 2002年などに記載された方 法に準じて、 チォ謙ナトリウム、 亜鐘ナトリウム等の纖紐下、 メタノール、 エタ ノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて、 から溶！! ¾^還流する で反応を行い、 式 （Y— I I) の化合物を製造することができる。
く工程 2〉 式 (Y— I I) の化合物を用い、 の方法、 例え «Λ'ィォオルガニック ·アンド •メディシナレ ·ケミストリ'一 (B i oo rgan i c & Med i c i na l Ch emi s t ry) 、 10 (11) 、 3529— 3544頁、 2002年などに記載された 方法に準じて、 五塩化リン、 塩化チォニル、 等のクロル化剤^ Ϊ下、 ジクロロメタン 、 クロ口ホルム等のハロゲン ^溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1, 2— ジメトキシェタン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 酉 の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて 、 0 から溶媒が還流する £Sで反応を行い、 式 （Υ— Γ I I) の化合物を製造すること ができる。
ぐ工程 3>
式 （Y— I I I) の化合物を用い、 （ 法 L) <工程 2〉と同様の方法により、 式 (Y— IV) の化合物を製造することができる。
【0139】
上記の各製造法により合成した 匕合物に置換基として 7jm基、 アミノ基、 カレポキシ ル¾ の反応性基がある には、 各製 it 程においてこれらの基を獻保護し、 適当な 段階で当該保護基を^することで製造できる。 こうした保 «の導入 · [^の方法は、 保護される基あるいは保睡のタイプにより舰行われるが、 例えばグリーン （Gree ne) らのプロテクティブ ·グループス 'イン'オルガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e Groups i n Or an i c Syn the s i s) 、 (米 fcl) 、 第 3版、 1999年、等の成書に記載の方法により行うことができる。
【0140】
[本発明化合物を含有する併用剤]
本発明化合物は、 他の薬物と併用することも可能である。
例えば、 鎮痛薬としては、 ァセトァミノフェン、 アスピリンやモルヒネを代表とするォ ピオイド作動薬、 またはガバペンチンの他、 プレガバリン、 デュロキセチン、 或いはアミ トリプチリンなどの抗うつ薬；カルバマゼピン、 フエニトインなどの論纏；メキシレ チンなどの抗 藤等の » ^因' [^痛に し、 処方されているものゃジクロフエナク、 インドメ夕シン、 イブプロフェン、 ナプロキセンを代表とする NSA I D s、 セレブレツ クスを代表とする C〇X— 2阻害薬などのお谈症薬、 NR2Bアン夕ゴニスト、 ブラジキ ニンアン夕ゴニスト、 i¾ 頭^ ijが挙げられる。 好ましくは、 モルヒネ、 ガバペンチンま たはプレガバリン、 ジクロフエナク、 セレブレックスである。
他の薬物と併用して用いるだけではなぐ 他の治衡去と合わせて治療を行うことも可能 である。 具体的には針治療、 レーザ一治療、 擺ブロックなどが挙げられる。 疼痛 の T R Ρ V 1が関与する疾患には、 それぞれの領域で翻されている薬物との 併用が^ Τ能である。 例えば慢性リウマチ 14関節炎などでは" に細されている NS A I D s , DMARD sゃ抗 TN F a抗体、 可溶性 TN F a受容体、 ステロイド、 抑制 剤などとの併用カ坷能である。 また、 CO P Dやアレルギー疾¾では 2受容体作用薬や ステロイドなどの^ な治赫との併用が^ T能である。 また更に過活動' 胱ゃ尿 では、 抗コリン薬との併用が 能である。
上記 ¾に対して既^^と併用することにより、 既 の 量を下げること力河能で あり、 既 の副作用を軽減することが 能となる。 もちろん、 当,物を用いた併用方 法は、 上記 患に されるものではなぐ 且つ併用される薬物は上記に例示した化合物 にがされない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて棚する齢は、 別々の綱であつて も、 合剤であっても良い。 また、 別々の翻においては、 両者を同時に fflすることも、 時間をずらして投与することも可能である。
【0 1 4 1】
[本発明の予防 ·治療剤の製剤化]
本発明の医薬は、 医薬糸滅物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、 本発明の式 （I ) 、 式 （I— A) 、 式 （I一 B) 、 式 （I— C) 、 式 （I一 D) 、 式 （1， ） 、 式 （Γ ' ) 、 式 （1， ' ' ） 、 または式
( Γ ，ノ ， ） で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよぐ 錢上許容 される添加剤と組み合わせてつくられる。 より詳細には、 賦形剤 （例；赚、 白糖、 マン ニット、 結晶セルロース、 ケィ酸、 トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン） 、 剤 （例；セルロース類 （ヒドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース （HPMC) ) 、 結晶セルロース、 糖類 (¾ 、 マンニット、 白糖、 ソ ルビトール、 エリスリトール、 キシリトール、 ) 、 デンプン類 （トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン） 、 α化デンプン、 デキストリン、 ポリビニルピロリドン （P V ρ) 、 マクロゴール、 ポリビニルアルコール （P VA) ) 、 (例；ステアリン酸マ グネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 カリレポキシメチルセルロース） 、 崩翻 (例；デンプン類 （トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン） 、 カルボキシメチルス ターチナトリウム、 カルメ'ロース、 カルメロ一スカルシウム、 クロスカルメロースナトリ ゥム、 クロスポピドン） 、 ¾TOiJ (例；セルロース類 （ヒドロキシプロピルセルロース (HP C) 、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC) 、 アミノアルキルメタク リレートコポリマー E、 メタクリリ雕コポリマ一 LD) 、 可麵 （例；クェン酸トリェチ ル、 マクロゴール） 、 隠翻 （例；酸化チタン） 、 着倒、 香 、 防麟】 （例；塩化べ ンザルコニゥム、 パラォキ、 息碰エステル） 、 ^ i (例；グリセリン、 塩化ナト リウム、 塩化カルシウム、 マンニトール、 ブドウ糖） 、 pH調舗 （例； 7應匕ナトリウ ム、 ォ ィ匕カリウム、 炭酸ナトリウム、 «？、 硫酸、 リン 液などの 、 安定 化剤 （例；糖、 糖アルコール、 キサンタンガム） 、 分散剤、 酸化防 (例；ァスコルビ ン酸、 プチルヒドロキシァ二ソ一ル （ΒΗΑ) 、 プロピル、 d l— α—トコフエ ロール) 、 緩翻、 保赫 J (例；パラベン、 ベンジルアルコール、 塩化べンザルコニゥ ム） 、 芳香剤 （例；バニリン、' 1—メントール、 ローズ油） 、 溶膽助剤 （例；ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベー卜 80、 ポリエチレングリコール、 リン コレ ステロール、 トリエタノールァミン） 、 吸収JSi^J (例；グリコーリ ナトリウム、 ェデ ト酸ナトリウム、 力プリン酸ナトリウム、 ァシルカルニチン類、 リモネン) 、 ゲル化剤、 懸濁化剤、 または乳化剤、 HISWに用いられる適当な添力 または溶媒の類を、 本発明の 化合物と ϋ¾組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【0142】
種々の剤形とは、 纏、 カブセ»1/^、 rn ^i散剤、 エアゾ一リ 、 ¾Λ¾ 軟 膏剤、 貼付剤、 坐剤、 注射剤、 トローチ剤、 mi mmi懸濁剤、 エキス剤、 エリキシ リ 等があげられる。 また、 経口、 皮下投与、 筋肉内投与、 鼻腔内投与、 ^^投与、 静脈 内投与、 動脈内投与、 擺周囲投与、 投与、 腔内投与、 脳室内投与、 鶴内 投与、 ®1λ等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、 通常成人 1日当たり 0. 005mg〜3. 0g、 好ましくは 0. 05mg〜2. 5g、 より好ましくは 0. lmg〜； I. 5 gであるが、 症状あるいは 投与^^に応じて «：増減できる。
を 1回あるいは 2 - 6回に分割して経口または非経口投与することや、 点滴静注等、 連続投与することも可能である。
【0143】
画実験例]
以下に ¾ ^例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら限 定されるものではない。
[ヒトおよびラット TRP V 1形質転換 CHO細胞株におけるカブサイシン誘発性 C a流 入の測定]
( 1 ) ヒトおよびラット T R P V 1形質繊 C H〇細胞株の樹立
ヒトおよびラットバニロイド受容体 1 (hTRPVl, r TRP VI) cDNAをヒト 脳およびラット後根 節からクローニングした。 クロ一ニングした TRPV1 cDN Aを pCAGGSベクターに組み入れ、 これを CHO— K1細胞株に遺 導入して、 形 質繊を行った。 限界希釈により得られたクローンをカブサイシンで刺激し、 c&m 加を指標として高応答のクローンを選択した。 選択されたクローンを実験に使用した。
【0144】
(2) FDSS— 6000を用いた Ca^Aの測定 ヒトまたはラット TRPV1形質転換 CHO細胞を 96ゥエルプレート （ 、 透明底 / Gr e i ne r社製) に 1ゥエルあたり 4万細胞の密度で播種した。 1晚、 37 、 5%C〇2条件下で培養した後、 2. 5 mmo 1ZL プロベネシドを添加した FL I P R C a 1 c i um 3 a s s ay k i t (Mo l e cu l a r Dev i c e s社 ®) の l oad i ng s o 1 u t i o nを各ゥエルに培地と同量添加し、 細胞を 37t:で 6 0分間、 培養した。 カブサイシン （1 nmo l/L - 1 [imo 1/L) 刺激後 3分 間、 FDSS— 6000 (λ ex： 480 nm, λ em:540 nm， ホトニクス )を用レて細胞内 C a鍵の変化を測定した。 本発明の化合物処置^ 3よび » ^のそれ ぞれで細胞内 C a體増加率の 値を算出し、 カブサイシンの ^曲線を作成した 。 置時のカブサイシンの濃度反応曲線 (EC50fiD を右方に 2倍移動させる本 発明の化合物の濃度 （A2値） を算出し、 この値を指標として試験化合物の阻害効果を比 較した。
A2値が 10 Onmo 1 ZL未満の本発明の化合物を Aとして、 また、 八2値が100 nmo 1ZL以上の化合物を Bとして表 1に示した。 本発明の化合物は、 上記の方法によ り A 2値を測定すると、 1 //mo 1 /L以下の強度を示す。
【0145】
(3) CFA觀ラット炎症'隨痛モデルに対する化合物の効果
CF A議ラット炎症 '[^痛モデルは^ な方法、 例えば Pひ mo n i s JD等の 法で作成する (The J o u r n a 1 o f Pha rmaco l ogy a n d E xp e r ime n t a 1 The r apeu t i c s, 306卷： 387 - 393) 。 具 体的には、 ラッ卜 S¾に生理^ Kで 50%に希釈した C F A 150 Lを投与して炎 症を惹起する。
本発明の化合物を CF A投与 1日後、 あるいは 1週間後にラッ卜に経口投与することに より疼痛閾値の低下が抑制されて、 すなわち炎症'! 治 «としての 性が証明され る。
(4) 神経因'醜痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物を Chungモデルラッ卜、 Se 1 t z e rモデリレラット、 STZ觀 糖尿病'膝痛モデルラッ卜のいずれかに経口投与することにより、 疼痛閾値の低下が抑制 されて、 すなわち擁因'賊痛治藤としての有効性が証明される。
【0146】
(5) 安全隠験
本発明の化合物を 3 OmgZKgの用量でラッ卜に単回で経口投与し、 死亡例は認めら れず、 目立った行動異常も鶴されないことにより、 本発明化合物の娃 14が示される。 (6) パッチクランプ法による h ERG阻害試験
h ERG (h uma n e the r— a— go— go re 1 a t e d gene) チ ャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム （Pa t chXp re s s 700 0 A；モレキュラーデバィス） を用いて測 る。 細胞の h E R G I 電流を確認する ため、 膜電位を— 8 OmVに麟して定期的に脱分極パルスを加える。 発生した電流が安 定した後、 灌流液に搬物質を添加する。 鐘物質の hERGチャネルに対する作用は、 -50 m V、 0. 2秒間および 20 mV、 5秒間の脱分極パルスに続く一 50 mV、 5秒 間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。 朿 IJ激は 12秒 に 1回の嫩で行った。 測定は室温で行う。 h ERGチャネル阻害率は、 雄物質細前 の最大テール電流に対する細 5分後のテール電流の減少率 （抑制率） として算出する。 この抑制率を算出することにより、 薬物による QT延長とそれに続く 的な副作用 (心室頻拍ゃ突 «など） を纖する可能性が示される。
【0147】
(7) ファーマコキネテイクス
例えば、 5カゝら 6雕の雄性 S Dラットを用いて、 本発明の化合物を経口単回投与した 後の «中 推移を検討することにより、 バイオアべィラビリティは良好であり、 投与 量にほぼ比例して、 最高雄中無 (Cmax) 及び AUCはいずれも増加し線形性を保つ特 性を有していることが証明される。 また、 ヒト薬物代 »に対する阻害作用を測定する ことにより、 それに対する體が証明される。 さらに、 ヒト、 サル、 ィヌ及びラッ小の肝 ミクロソ一ムを用いて、 代謝を受けにくいか否かが証明され ffH弋謝による初回 果 を受けにくいか否かが証明される。
(8) 直腸温に対する^ #
化合物を 3mgZKg、 1 Omg/Kg, 3 OmgZKgの用量でラットに単回 投与して、 30分後、 60分後、 120分後における直腸^^を測定し、 その間の直腸 温を観察し、 その結果を表 1 Aに示した。
また、 当 M:腸温に対する は、 ラット i¾mこ艇様々な動物を用いて鶴するこ とが^!能である。 例えば、 げっ歯目 （例えば、 ハムスター、 マウス、 モルモット等） 、 食虫目 （例えば、 スンクス等） 、 重歯目 （例えば、 ゥサギ等） 、 食肉目 （例えば、ィヌ、 フェレット、 ミンク、 ネコ等） 、 奇蹄目 （例えば、 ゥマ等） 、 偶蹄目 （例えば、 ブ夕、 ゥシ、 ャギ、 ヒッジ等） 、 霊長目 （例えば、 種々のサル、 チンパンジー等） が挙げられ る。 また、 ヒトでの体温への影響を することも可能である。
化合物 A: 4— (3—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル） -N- (5—トリ フルォロメチルピリジン一 2—ィル） 一 1ーピペラジンカルボキサミド 化合物 B： (E) — 3— (4—！;一ブチルフエニル） -N- (2, 3—ジヒドロベン ゾ [b] [1, 4] ジォキシン— 6—ィル） アクリルアミド 化合物 C : N- (4一 「6— （4—トリフルォロメチル一フエニル） 一ピリミジン一 4—ィルォキシ]一べンゾチアゾ一ル— 2一ィル」 ァセトアミド 0
(*)： NEUR0SCIENCE 2007
Progr應 # Poster#： 400.9/0022
Title: The capsaicin receptor TRPVl： Is it a pain transducer or a regulator of body tenperature?
Location: San Diego Convention Center: Halls B-H
Presentation Start/End Time： Monday, Nov 05, 2007, 8:00 AM - 9:00 AM
Authors ： N. R. GAWA; - 化合物 D ： W02007/010383号公報に記載の実施例 68の化合物/ (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリ ン—5—イリレ） ァセトアミド
表 1A
Figure imgf000146_0001
1) s (非特 ΐΐχΐ または 5) 各測定時点で 化合物投与群と 与群の平均値の差を計算し， 差の!^値の最 大値から， ラット直腸齡化を以下のように 3段階に分類した。
—：最大値が摂氏 0. 5練満
+ :最大値が摂氏 0. 5度以 ±1 満
++：最大値が摂氏 1度以上
【0148】
以上の結果より、 本発明の化合物は、 TRP VI受容体に 作用を有することが示さ れた。 また、 i n V i Vひの炎症'膝痛モデル、 擺因'膝痛モデルでの鎮 効果を示 し、 安全性識において何ら異常が認められず、 本発明の低い毒性が示される。
更に、 本発明の好ましい化合物は、 代 定性が! ¾ぐ 薬物動態も良好である。 また、 溶解性に優れ、 薬効発現の用量で 上昇を来さない （とりわけ、 化が少ない） 。 従って、 本発明の化合物は、 TRPV1受容欄脑、 とりわけ TRPV1受容 剤として、 疼痛の予防または治療剤、 とりわけ炎症性疼痛もしくは神経因'! ¾¾甯の予防ま たは治麟 jとして期待される。
【0149】
本発明化合物は、 これら各種の疾患に対して な予防、 あるいは治 «1果を示すこと が期待される。 具体的には、 急 痛、 慢隨痛、 擺因'鹏痛、 ヘルぺス後!^、 三 叉! «»、 難、 mm ,下贿、 カウザルギ一、 糖尿病性 iw»、 浮腫、 火傷、 t ,骨折などによる痛み、 /i ,肩関節周囲炎、 変形'性関節症、 関節炎、 リウマ チ it関節炎痛、 炎症 m . mm. mm.舗、 搬痛、 筋肉痛、 痛觀敏、 狭 ί ^や月経による疼痛、 wm , #M傷、 変性、慢性閉塞倒嫉患 (COP D) 、 喘息、 敏、 喘鳴、 咳、 鼻炎、 目などの粘膜の炎症、 w m , 湿疹などの炎症性雄疾患、 浮腫、 アレルギー疾患、 胃十二指腸潰瘍、 潰瘍^易炎、 過 敏性 昜、 クローン病、 泉 、 切迫隨 、 過活動 ta旁跣、 膀 J»、 腎炎、 降炎、 ブ ドウ ]«、 内臓 IW、 f L, 卒中、 失調症、 肥満、 聽症、 そう痒症、 糖尿病の治療のた めに使用できる。 神経因'!^痛、 炎症性疼痛、 尿 に対して有望な治 果が期待でき る。
【0150】
[調例]
以下に、 本発明の医薬«物の例を挙げる。
【表 2】
綱例 1 翻
実施例 1の化合物 100 g
膽 137 g 結晶セルロース 30g
ヒドロキシプロピルセルロース 15 g
カルボキシメチルスターチナ卜リゥム 15g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記成分を秤量した後， 均一に混合する。 この混合物を打錄して重量 15 Omgの^」 とする。
【表 3】
■例 2 フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
マクロゴール 6000
酸化チタン
上記成分を抨量した後， ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール 6000 を水に溶解、 酸ィ匕チタンを分散させる。 この液を、 製剤例 1の 300 gにフイリレムコ —ティングし、 フィルムコート錠を得る。
【0151】
【表 4】
綱例 3 カブセ>
実施例 7の化合物 50g
赚 435g
ステアリン酸マグネシウム 15 g
上記成分を秤量した後、 均一に混合する。 混合物を力プセリ ォ入器にて適当な八一ドカ プセルに重量 30 Omgずつ充填し、 カブセリ! /^とする。
【表 5】
鋼例 4 カプセ
実施例 16の化合物
謹
トウモロコシデンプン
ヒドロキシプロピルセル口
タルク
上記成分を抨量した後、 実施例 16の化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンを均一に混 合し、 ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、 湿式微立法により顆粒を製造する。 この顆粒にタルクを均一に混合し， 適当なノ、一ドカプセルに重量 20 Omgずつ充填し， プセリ とする。
【0152】
【表 6】 翻例 5 散剤
実施例 25の化合物 200 g
謹 790 g
ステアリン酸マグネシウム 10g
上記成分をそれぞ lW量しこ後、 均- -に混合し、 20%散剤とする。
【表 7】
例 6 顆翻、 mmi
実施例 38の化合物 100g
謹 200 g
結晶セルロース 100g
部分 α化デンプン 50g
ヒドロキシプロピルセルロース 5 Og
上記成分を抨量した後、 実施例 38の化合物、 議、 結晶セルロース， 部分 α化デン プンを加えて均一に混合し、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC) の水溶液を加え、 湿式微立法により顆¾¾細粒を製造する。 この娜 i¾»立を鎌し、 跡:^又〖»立 剤とする。
【0153】
【表 8】
■例 7 クリーム剤
実施例 43の化合物 0. 5g
d 1 - -トコフエロール 0.
ダリチルレチン酸ステアリル 0. 05g
ステアリン酸 3g
高級アルコール lg
スクヮラン 0g
ミリスチン酸ォクチリレドデシル 3g
卜 メチルグリシン 7g
防翻 '
けん化剤
上記成分を抨量した後、 実施例 43の化合物を翻して溶解する。 精嫩を »¾Πえて 50gにして、 クリーム翻とする。
【表 9】
製剤例 8
実施例 50の化合物 100 g
ポリエチレングリコール 1500 180 g ポリエチレングリコール 4000 720 g
実施例 50の化合物を？ 1 にて十分研磨して な粉末とした後、 溶融法によって 1 g ずつの とする。
【実施例】
【0154】
次に、 本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、 本発明はこれに 1¾¾さ れるものではない。
核觀共鳴スぺクトル （NMR)の測定には、 ジェオール JNM— LA300 (J EO L JNM-LA300) FT-NMR (日本電子 （株） W またはジェオール JNM— EX270 (J EOL J M-EX270) FT— NMR (日本電子 （株） を用い た。 LC Ma s sは Wa t e r s Frac t i on Lynx MSシステム （Wa t e r sM) を用い、 カラムには Wa t e r s製、 S u n F i r eカラム （4. 6mmX 5 cm、 5 m) を、 移動相にはァセトニトリル、 0. 05 %酉撤 τΚ溶液を用いて、 ァセト 二トリル： 0. 05%酉谶 τΚ溶液 =1 ： 9 (0分） 〜9： 1 (5分） 〜9： 1 (7分） の グラジェント条件を用いて分析した。
【0155】
纖例 1)
(Ε) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (2, 2—ジメチルー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン —3—オン一 6—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1> 2—ョード一5—トリフルォロメチルフエノールの合成
水素化ナトリウム （7. 1 g) のトルエン （300. OmL) の懸濁液に、 氷冷下、 3 —トリフルォロメチルフエノール （16. 6 g) のトルエン （200. OmL) 溶液を滴 下した。 同温で 30分間 あ ヨウ素 （26. Og) を加えた。 室温で 12時間■あ 3規定髓を加え pH= 2とした。 酉谶ェチルで抽出し、 7 麟口^jで順次洗浄した 後、 無水請ナトリウムで腿した。 下溶媒を留去して、標記粗化合物 (30. 8 g) を 溝色オイルとして得た。
<ェ程2〉3— (5—メトキシカルボ二ルー 4—ペンテン） ォキシ—4一ョード—1—ト リフルォロメチルベンゼンの合成
実施例 1く工程 1>で得られた化合物 （100. Omg) の N， N—ジメチルホルムァ ミド （10. OmL) 溶液に、 ^^カリウム （52. 8mg) 、 6—ブロモ—2—へキセ ノイツクァシド メチルエステル （57. 5mg)、 18—クラウンエーテル一 6 M) を加え、 室温で 12時間辦した。 7_を加え、 隱ェチルで抽出し、 水、 脑^ Κ で順雄浄した後、 無水碰ナトリウムで難した。 脏下溶媒を留去して、 標記粗化合 物 （66. Omg) を無色オイルとして得た。
<工程 3> (E) ― (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [b] ォキセピン一 5—イリデン） 隨メチルの合成
実施例 1<工程 2 >で得られた化合物 （65. Omg) のテ卜ラヒドロフラン （1. 0 mL) 溶液に、 酉搬パラジウム （3. 7mg) 、 トリフエニリレホスフィン （8. 6mg) , (45. Omg) を加え、 窒素気流下、 8時間加 流をした。 反 J»液をセライ トろ過した後、 水を加え、 隱ェチルで抽出し、 水、 ロ で順雄浄した後、 無水 碰ナトリウムで纖した。 脏下溶媒を留去して、 標記化合物 (47. Omg) を無色 結晶として得た。
<工程 4> (E) 一 （8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [b] ォキセピン一 5—イリデン） ,の合成
実施例 1<工程 3〉で得られた化合物 （160. Omg) のテトラヒドロフラン （5. OmL) 溶液に水 （1. OmL) 、 7_K酸化リチウム （33. 5mg) を加え、 6時間加熱 還流した。 溶媒を «下留 、 反応液を 1規定： «で中和し、 隱ェチルで抽出した。 有機層を脑她 7]で洗浄した後、 無水碰ナトリウム ¾ ^した。 E下溶媒を留去し て得られた残渣に瞧ェチルを加えて固化し、 標記化合物 (120. Omg) を無色結晶 として得た。
<工程 5>2， 2—ジメチルー 6—ニトロ— 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—ォ ンの合成
2—ァミノ一 4—ニトロフエノール （1. 0 g) のクロ口ホルム （40. OmL) の溶 液に、 氷冷下、 離ナトリウム （2. 75g) 、 2—ブロモイソプチリルプロミド （2. 24g) のクロ口ホルム （10. OmL) 溶液を加えた。 同温から室温で終夜勝し、 ろ 過後、 赃下溶媒を留去した。 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （50. 0 mL) に溶解し、 炭酸ナトリウム （1. 03g) を加え、 8 Ot:で 2時間搠半した。 放冷 後、 水を加え、 賺ェチルで抽出し、 ！§!口:^で洗浄した後、 無水離ナトリウムで乾 燥した。 ffi下溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液； n—へキサン：瞧ェチル =100： 0〜70： 30) で精製し、 標記化合物
(0. 98g) を淡褐色固体として得た。
<工程 6>6—アミノー 2， 2—ジメチル一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—ォ ンの合成
実施例 1<工程 5 >で得られた化合物 （500. Omg) のテトラヒドロフラン：メタ ノ一ル =1 ： 1 (5 OmL) 溶液に 10%Pd— C (100. Omg) を加え、 7素雰囲 気下、 室温で終夜攪拌した。 10%Pd— Cをセライトろ過後、 溶媒を 下留去して得 られた残渣に n—へキサン、 ジェチルェ一テルを加えて固化し、 標記化合物 (380. 0 mg) を淡褐色固体として得た。
く工程 7>
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) —イリデン） 一 N— (2， 2—ジメチル一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン— 6—イ ！/) ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 4 >で得られた化合物 （1 10. Omg) の塩ィ匕メチレン （5. Om L) 溶液にォキザリルクロリド （0. 07mL) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （1 滴） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を赃下留錢、 塩化メチレン （2. OmL) に溶解し、 実施例 1<工程 6〉で得られた化合物 (50. Omg) の塩ィ匕メチレン （5. OmL) 、 ピリジン （0. lmL) 溶液に氷冷下滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反鎌 を 1規定驗で中和し、 隱ェチルで抽出した。 有機層を颇ロ偷 Kで洗浄した後、 無水 鐘ナトリウムで機した。 下溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出液； n—へキサン：賺ェチル= 100 : 0〜50 : 50) で精 製し、 標記化合物 (100. Omg) を白色固体として得た。
【0156】
(諭例 2)
(E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） —N— (2—メチル一4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3—才 ン一 6—ィル） ァセ卜アミドの合成
<工程 1〉2—メチルー 6—ニトロ一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オンの合 成
実施例 1<工程 5 >と同様の方法で、 2_アミノー 4—ニトロフエノール （20. 0 g) とジェチル =2—ブロモ一2—メチルマロネート （6. 2mL) 力ら標記化合物 (2 8. Og) を白色固体として得た。
<工程 2〉6—ァミノ一 2_メチル一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オンの合 成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 実施例 2 <工程 1>で得られた化合物 (500. Omg) より標記ィ匕合物 (420. Omg) を淡褐色固体として得た
く工程 3〉
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2—メチル一4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一3—ォ ン— 6—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 2<工程 2〉で得られた化合物 (140.
Omg) より標記化合物 （140. 8 mg) を白色固体として得た。 【0157】
(実施例 3)
(E) —2 - (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— （2— (2—ヒドロキシェチル） —4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン— 3—オン一 6—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>2_ (2—ヒドロキシェチル） —6—ニトロ— 4H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 3—オンの合成
実施例 1<工程 5 >と同様の方法で、 2—ァミノ _4一二卜口フエノーリレ （20. 0 g) と α—ブロモ一ァ一プチロラクトン （23. 6g) から標記化合物 （18. 0 g) を 炎褐色固体として得た。
<工程 2〉6—アミノー 2— (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 3—オンの合成
実施例 1<工程 6〉と同様の方法で、 実施例 3<工程 1>で得られた化合物 （3. 0 g) より標記化合物 (2. 5 g) を白色固体として得た。
<工程 3〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 3<工程 2> ί寻られた化合物 （50. 0 mg) より標記化合物 （13. Omg) を白色固体として得た。
【0158】
(実施例 4)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル _ 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) 一イリデン） —N— (2H—べンゾ [1， 4] チアジン一 3 (4H) —オン _ 6 —ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉 (2, 4—ジニトロフエニル） チォ,ェチルエステルの合成
2, 4ージニトロフルォロベンゼン （5. 5mL) のテトラヒドロフラン溶液に、 メル カプト隱ェチルエステル （5. 0 g) 、 卜リエチルァミン （5. 3mL) を加え、 室温 で 5時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 酉體ェチルで抽出した。 有機層を水、 ma .
7Kで順雄浄した後、 無水硫酸ナトリウム ¾ ^した。 赃下溶媒を留去して得られた残 渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； η—へキサン：隱ェチル =10 0： 0〜50： 50) で精製し、 標記化合物 (5. 0 g) を黄色固体として得た。
<工程 2〉 6—ァミノ一4— 2 H—べンゾ [1, 4] チアジン一 3 (4H) —オンの合成 鉄粉 (13. 0 g) の水 （20. OmL) Z酉瀨 (1. OmL) 懸濁液に、 実施例 4< 工程 1>で得られた化合物 (5. 0g) の隱ェチル （20. OmL) /醜 （20. 0 mL) 溶液を加え、 8 で 4時間攪拌した。 放冷後、 鉄粉をろ過し、 反赚を賺ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 颇口炭酸水素ナトリウム水溶液、 颇ロ食 ¾τΚで順次洗浄した 後、 無水請ナトリウムで懇した。 溶媒を赃下留去して得られた残渣にジェチルエー テルを加えて固化し、 標記化合物 (2. 1 g) を淡褐色固体として得た。
<ェ程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン— 5 (2H) —イリデン） -N- (2H—ベンゾ [1， 4] チアジン— 3 (4H) 一オン一 6—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 4<工程 2〉で得られた化合物 (300. Omg) より標記化合物 (440. Omg) を' 白色固体として得た。
【0159】
(実施例 5)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (1—ォキソ一 2H—ベンゾ [1， 4] チアジン— 3 (4 H) —オン一 6—ィル） ァセトアミドの合成
例 4 <工程 3〉で得られた化合物 （100. Omg) の塩ィ匕メチレン （5. Om L) 溶液に、 m—クロ口過安息 « (39. 7mg) をカロえ、 室温で原料が消失した段階 で、 亜碰ナトリウム水溶液を加え、 瞧ェチルで抽出した。 有觀を亜碰ナトリウム 7K溶液、 ISft: ¾zで順 ί«浄した後、 無水 «ナトリウム ^した。 溶媒を JE下留 去して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化し、 標記化合物 (42. Omg) を ¾ ^白色固体として得た。
【0160】
(実施例 6)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (スルファゾンー 6—ィル） ァセトアミドの合成 実施例 4 <工程 3 >で得られた化合物 （100. Omg) の塩ィ匕メチレン （5. Om L) 溶液に、 m—クロ口過安息香酸 （127. lmg) を加え、 室温で終夜辦した。 反 応液を亜碰ナトリウム水溶液を加え、 薩ェチルで抽出した。 有漏を亜離ナトリウ ム水溶液、 ロ她 7Kで順^ fe浄した後、 無水雌ナトリウム した。 溶媒を赃下 留去して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固化し、 標記化合物 (42. Omg) を 白色固体として得た。
【0161】
(実施例 7)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一 7—ィ ル） ァセトアミドの合成
<工程 1>2， 4—ジニトロア二リノ賺ェチルエステルの合成 2, 4ージニトロクロ口ベンゼン （5. 0 g) の含水エタノール （100. OmL) 溶 液に、 炭酸水素ナトリウム （4. 15g) 、 グリシン工チルエステル «塩 (3. 79 g) を加え、 4. 5時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を E下留去し、 得られた残渣を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 颇口倫 ]で順«浄した後、 無水碰ナトリウムで 碰した。 下溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液； n—へキサン：瞧ェチル= 100 : 0〜 85 : 15) で精製し、 標記化合物
(3. 2g) を黄色固体として得た。
<工程 2〉 7—ァミノ一 3， 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノキサリノン«塩の合成 実施例 1<工程 6 >に準じる方法で、 実施例 7く工程 1〉で得られた化合物 (300. Omg) より標記化合物 (260. Omg) を褐色固体として得た。
く工程 3〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノ ン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 7<工程 2>で得られた化合物 (50. 0 mg) より標記化合物 （25. Omg) を白色固体として得た。
【0162】
(実施例 8)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (4—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノキサリ ノン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
m (0. 18g) ΖτΚ (0. 5mL) 溶液に、 氷冷下、 ホルマリン （11. 4mg) を加えた。 実施例 7<工程 3〉で得られた化合物 (30. Omg) と水素化ホウ素ナトリ ゥム （13. 6mg) のテトラヒドロフラン溶液を同温で滴下し、 さらに同温で 5分 した。 水を加えた後、 隱ェチルで抽出した。 有機層を水、 ロ偷で順雄浄した後、 無水赚ナトリゥムで纖した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣にジェチルエーテル を加えて固化し、 標記化合物 （21. Omg) を麟白色固体として得た。
(実施例 9)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3—ヒドロキシメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ― キノキサリノン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
<ェ程 1〉2， 4—ジニトロア二リノ一 （2—ヒドロキシメチル） 薩メチルエステルの 合成 実施例 7 <工程 1〉に準じる方法で、 2, 4—ジニトロフルォロベンゼン （1. 0g) と、 （DL) —セリンメチルエステレ驗塩 (0. 84g) より標記ィ匕合物 (1. 0 g) を黄色固体として得た。
<工程 2〉7—アミノー 3， 4—ジヒドロ一3—ヒドロキシメチル一 2 (1H) 一キノキ サリノン: «塩の合成
実施例 1<工程 6〉に準じる方法で、 実施例 9 <工程 1〉で得られた化合物 (200. Omg) より標記化合物 （100. Omg) を黒色固体として得た。
く工程 3〉 (E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一 7—ィ レ） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 9 <工程 2〉で得られた化合物 (110. Omg) より標記化合物 (5. Omg) を淡褐色固体として得た。
(実施例 10)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3， 3—ジメチルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノ キサリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<ェ程 1>N— （2， 4ージニトロフエニル） 一2—メチル一ァラニンメチルエステルの 合成
実施例 7く工程 1>に準じる方法で、 2, 4—ジニトロフルォロベンゼン （1. Og) と、 2—メチル一ァラニンメチルエステル驢塩 （0. 83 g) より標記化合物 （1. 3 7g) を黄色固体として得た。
<ェ程 2〉 7—ァミノ一 3， 3—ジメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリ ノンの合成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 実施例 10<工程 1〉で得られた化合物 (500. Omg) より標記化合物 (470. Omg) を褐色固体として得た。
く工程 3〉 (E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 3—ジメチル一 3， 4ージヒドロ一 2 (1 H) —キノキサリノン一 7—ィル) ァセトアミドの合成
実施例 1 <工程 7〉に準じる方法で、 実施例 10 <工程 2 >で得られた化合物 (340. Omg) より標記化合物 (120. Omg) を麟色固体として得た。
(実施例 11) (E) — 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3, 3—ジメチリレ一 4—メチリレ一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) 一キノキサリノン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 8と同様の方法で、 実施例 10<工程 3 >で得られた化合物 (32. Omg) よ り標記化合物 (10. Omg) を娥白色固体として得た。
(鍾例 12)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (1， 4—ジヒドロ一 2H— 3, 1—ベンズォキサジン一 2 —オン一 7—ィノレ） ァセトアミドの合成
<ェ程 1〉7—ニトロ一 1， 4ージヒドロ一 2 H— 3， 1 _ベンズォキサジン一 2—オン の合成
2—ァミノ _4_ニトロべンジルアルコールのテトラヒドロフラン （50. OmL) 溶 液に、 氷冷下、 τΚ素化ナトリウム （0. 9 g) 、 カルボエルジイミダゾール （1. 8g) を加え、 6時間加熱還流した。 放冷後、 脑塩化アンモニゥム水溶液を加え、 瞧ェチル で抽出した。 有機層を水、 ロ^ 7Kで順雄浄した後、 無冰獻ナトリウム した。 脏下溶媒を留去して得られた残渣を、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液； η—へキサン：睡ェチル= 100： 0〜50： 50) で精製し、 標記化合物 （1. 2 g) を白色固体として得た。
ぐ工程 2>
7—ァミノ一 1， 4—ジヒドロ一 2 H— 3, 1—べンズォキサジン一 2—オンの合成 難例 1<工程 6 >と同様の方法で、 実施例 12 <工程 1〉で得られた化合物 (100.
Omg) より標記化合物 (39. 3mg) を白色固体として得た。
く工程 3> (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1， 4—ジヒドロ一 2H— 3， 1—ベンズォキ サジン一 2—オン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 12く工程 2 >で得られた化合物 (28.
Omg) より標記ィ匕合物 (20. Omg) を白色固体として得た。
【0163】
(実施例 13)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ— 1H—キナゾリン— 2—オン一 7—ィ ル） ァセトアミドの合成
<工程 1> 2—ァミノ一4—ニトロベンジルァミンの合成 2—ァミノ一 4—ニトロべンズアミド （100. Omg) のテトラヒドロフラン （6. OmL) 溶液に、 ポラン'テトラヒドロフラン （1M、 テトラヒドロフラン溶 (2. 2mL) を加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 メタノール、 10%塩 ib*素 Zメタノー ル溶液にて中和した後、 溶媒を Mffi下留去し、 得られた残渣に 1規定 7嫩化ナトリウム水 溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を t¾I^Kで洗浄した後、 無水義ナ トリウムで腿した。 ffi下溶媒を留去し、 標記粗化合物 (92. lmg) を橙色固体と して得た。
<工程 2 > 7—ニトロ— 3， 4ージヒドロ— 1H—キナゾリン一 2 _オンの合成
実施例 12 <工程 1>に準じる方法で、 ¾fig例 13<ェ程 1〉で得られた化合物 (80. Omg) より標記化合物 （75. 4mg) を黄色固体として得た。
<工程 3〉7_アミノー 3， 4—ジヒドロ一 1H—キナゾリン一 2—オンの合成
実施例 1<工程 6〉と同様の方法で、 実施例 13 <ェ程 2 >で得られた化合物 (50. Omg) より標記化合物 （44. 8mg) を淡褐色固体として得た。
く工程 4> (E) —2— （8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロー 1H—キナゾリン—2—ォ ン— 7—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 13 <工程 3〉で得られた化合物 (40. Omg) より標記化合物 (56. 2mg) を白色固体として得た。
(実施例 14)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— (3—メチル一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キナゾリノ ンー 7.—イレ） ァセトアミドの合成
く工程 1>2—アミノー 4一二ト口べンズアルデヒドの合成
2—ァミノ一 4—ニト Qベンジルアルコール （500. Omg) の塩化メチレン溶液 (30. 0 mL) に 化マンガン （ 1. Og) を加え、 室温で 2時 Γ曰 した。 化 マンガンをセライトろ過後、 ffi下溶媒を留去し、 標記粗化合物 (456. Omg) を橙 赤色固体として得た。
<工程 2> 2—ァミノ _4一二トロ一N—メチルベンジルァミンの合成
実施例 14<工程 1〉で得られた化合物 （100. Omg) のメタノール （1. Om L) 溶液に、 メチルァミン （10M、 メタノール溶 (0. 6mL) をカロえ、 室温で終 夜辦した。 次いで、 氷冷下、 7K素化ホウ素ナトリウム （22. 7mg) を加え、 室温で 3時間雕した。 溶媒を 下留去し、 得られた残渣に 1規定 7贿匕ナトリウム水溶液を 加え、 隱ェチルで抽出した。 有機層を ロ^ ΤΚで洗浄した後、 無水献ナトリウムで 雄した。 ffi下溶媒を留去し、 標記化合物 (123. Omg) を褐色オイルとして得た。 <工程 3>3—メチル _7—ニトロ一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキナゾリノンの合 成
実施例 12 <工程 1>に準じる方法で、 実施例 14 <工程 2 >で得られた化合物 （11 0. Omg) より標記化合物 (40. Omg) を黄色固体として得た。
<工程 4〉7—アミノー 3—メチル一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キナゾリノンの合 成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 実施例 14<工程 3>で得られた化合物 (50. Omg) より標記化合物 (34. Omg) を白色固体として得た。
く工程 5〉
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—メチル一3， 4ージヒドロー 2 (1H) 一キナゾリノ ンー 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7〉に準じる方法で、 実施例 14く工程 4〉で得られた化合物 (30.
Omg) より標記化合物 （52. 5mg) を白色固体として得た。
(実施例 15)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— （2—ヒドロキシェチル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノン _ 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>2—アミノー 4—ニトロ一 N— (2—ヒドロキシェチル） ベンジルァミンの合 成
実施例 14 <工程 2〉と同様の方法で、 2—ヒドロキシェチルァミン （72. 1/ L) より標記化合物 (112. Omg) を黄色固体として得た。
<工程 2>2—ァミノ一 4—ニトロ一 N— (2- t e r t—プチルジメチルシロキシェチ ル） ベンジルァミンの合成
実施例 15 <工程 1>で得られた化合物 (100. Omg) の N, N—ジメチルホルム アミド （5. OmL) の溶液に、 t e r t _プチルジメチルシリルクロリド （110. 0 mg) 、 イミダゾ一ル （96. 7mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （5. 8mg) を 加え、 室温で終夜辦した。 水を加え、 睡ェチルで抽出した。 有機層を颇口: ¾で洗 浄した後、 無水 «ナトリウムで腿した。 下溶媒を留去して得られた残渣を、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；塩化メチレン：メタノール =100： 0〜9 5 : 5) で精製し、 標記化合物 (145. Omg) を黄色アモルファスとして得た。 <ェ程 3>3— (2— t e r t—プチルジメチルシ口キシェチル） 一7—ニトロ一 3， 4 —ジヒドロ _ 2 (1H) —キナゾリノンの合成 実施例 12 <工程 1〉に準じる方法で、 実施例 15 <工程 2 >で得られた化合物 (50 0. Omg) より標記化合物 （252. Omg) を黄色固体として得た。
<工程 4>7—アミノー 3— （2_ t e r t—プチルジメチルシ口キシェチル） 一3， 4 —ジヒドロ _ 2 (1H) —キナゾリノンの合成
実施例 1<工程 6〉と同様の方法で、 実施例 15 <工程 3 >で得られた化合物 (190. Omg) より標記化合物 （191. Omg) を白色固体として得た。
く工程 5〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- (2— t e r t—プチルジメチルシロキシ ェチル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1 H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合 成
実施例 1く工程 7〉に準じる方法で、 麵例 15く工程 4>で得られた化合物 （18.0. Omg) より標記化合物 （174. Omg) を白色固体として得た。
く工程 6> (E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3— (2—ヒドロキシェチル) -—3， 4ージヒ ドロー 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 15 <工程 5 >で得られた化合物 (100. Omg) より^^を用いて脱保護 を行うことによって、 標記化合物 (50. Omg) を白色固体として得た。
(実施例 16)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- (2—メトキシェチル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) ーキナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉 2—アミノー 4一二トロ一 N— （2—メトキシェチル） ベンジゾレアミンの合成 例 14 <工程 2〉と同様の方法で、 2—メトキシェチルァミン （0. 31mL) よ り標記化合物 （391. Omg) を黄色オイルとして得た。
<工程 2〉3_ (2—メトキシェチル） 一 7—ニトロ一 3, 4—ジヒドロ _ 2 (1H) — キナゾリノンの合成
実施例 12 <工程 1〉に準じる方法で、 実施例 16 <ェ程 1〉で得られた化合物 (20 0. Omg) より標記化合物 （105. Omg) を黄色固体として得た。
<工程 3〉 7—ァミノ一 3— （2—メトキシェチル） -3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) — キナゾリノンの合成
実施例 1<工程 6>と同様の方法で、 実施例 16 <工程 2 >で得られた化合物 (86. Omg) より標記化合物 (63. Omg) を難色固体として得た。 く工程 4> (E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— (2—メトキシェチレ） 一3， 4一ジヒド 口— 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >に準じる方法で、 実施例 16 <工程 3〉で得られた化合物 (56. Omg) より標記化合物 (66. Omg) を^^色固体として得た。
(実施例 17)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _5 (2H) —イリデン） -N- (3, 4ージヒドロ一 2， 2—ジォキソ一 1H— 2， 1， 3， —ベンゾチアジアジン一 7 _ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>7—ニトロ— 3， 4—ジヒドロ一2, 2—ジォキソー 1H— 2， 1, 3, 一べ ンゾチアジアジンの合成
実施例 13 <工程 1〉で得られた化合物 （100. Omg) のピリジン （6. OmL) 溶液に、 スルフアミド （170. Omg) を加え、 6時間加熱還流した。 放冷後、 水を加 え、 酉 1¾ェチルで抽出した。 有機層を,: で洗浄した後、 無冰? «ナ卜リウムで乾 燥した。 赃下溶媒を留去し、 標記化合物 (120. Omg) を褐色固体として得た。 <ェ程 2>7—アミノー 3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ジォキソー 1H— 2， 1， 3, —ベ ンゾチアジアジンの合成
実施例 1<工程 6>と同様の方法で、 実施例 17 <工程 1>で得られた化合物 （75. Omg) より標記化合物 (57. 4mg) を黒色固体として得た。
く工程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル—3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジォキソ一1H— 2, 1， 3， 一ベンゾチアジアジン一7—ィル） ァセ卜アミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 17<工程 2>で得られた化合物 (50. Omg) より標記化合物 （61. Omg) を白色固体として得た。
(実施例 18)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 5_ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 5—アミノー 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キ ノリノン （60. Omg) より標記化合物 （53. 8mg) を ¾ ^色アモルファスとして 得た。
【0164】
(無例 19) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) —イリデン） -N- (1- (2—ヒドロキシェチル） -3, 4—ジヒドロー 2
(1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
く工程 1〉5—ァミノ一1— (2_ t e r t—プチルジメチルシ口キシェチル） 一 3 , 4 —ジヒドロ _ 2 (1H) —キノリノンの合成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 1- (2— t e r t—プチルジメチルシ口キシェ チル） 一5—二トロ一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン （40. Omg) より 標記粗化合物 (24. Omg) を'溝色アモルファスとして得た。
く工程 2〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (1- (2— t e r t—プチルジメチルシロキシ ェチル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノンー 5—ィル） ァセトアミドの合成 実施例 1<工程 7 >に準じる方法で、 実施例 19 <工程 1〉で得られた粗化合物 (24. Omg) より標記化合物 （27. Omg) を白色アモルファスとして得た。
く工程 3〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキ セピン— 5 (2H) —イリデン） -N- (1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ _2 (1H) —キノリノン一 5 _ィル） ァセトアミドの合成
実施例 15く工程 6>と同様の方法で、 実施例 19<工程 2〉で得られた粗化合物 (2 7. Omg) より標記化合物 （10. Omg) を白色アモルファスとして得た。
(実施例 20)
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (2H- 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オン一 8 一ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>2, 6—ジニトロフエノキシ薩ェチルエステルの合成
実施例 7 <工程 1>に準じる方法で、 2, 6—ジニトロクロ口ベンゼン （2. Og) と グリコ一リ 1 ェチルエステル （1. 12mL) より標記化合物 （150. Omg) を黄色 アモルファスとして得た。
<工程 2〉8—ァミノ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オンの合成 実施例 1ぐ工程 6>と同様の方法で、 実施例 20ぐ工程 1>で得られた化合物 (150.
Omg) より標記化合物 （43. Omg) を黄色固体として得た。
<工程 3〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2H-1, 4 _ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オン一 8—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7 >に準じる方法で、 実施例 20 <工程 2〉で得られた化合物 (43.
Omg) より標記化合物 (50. Omg) を'績色固体として得た。 (実施例 21)
(E) 一 2— (8—卜リフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノン一 5—ィ ル） ァセトアミドの合成
<工程 1>N— (2, 6—ジニトロフエニル） 一グリシンェチルエステルの合成
実施例 7 <工程 1>に準じる方法で、 2， 6—ジニトロクロ口ベンゼン （200. 0m g) とダリシンェチルエステリレ¾ ^塩（ 150. Omg) より標記化合物 （180. Om g) を黄色固体として得た。
<工程 2>5—アミノ一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノキサリノン驗塩の合成 実施例 1<工程 6>と同様の方法で、 実施例 21 <工程 1〉で得られた化合物 (18-0. Omg) より標記化合物 （120. Omg) を褐色固体として得た。
く工程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノキサリノ ンー 5—ィル） ァセ卜アミドの合成
実施例 1<工程 7 >に準じる方法で、 雄例 21く工程 2 >で得られた化合物 (120. Omg) より標記匕合物 （89. Omg) を'^^色固体として得た。
(実施例 22)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 4ーメチリレー 2 (1H) 一キノキサリ ノン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 8と同様の方法で、 実施例 21く工程 3 >で得られた化合物 (30. Omg) よ り標記化合物 （19. Omg) を 色固体として得た。
(実施例 23)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルークロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジ ヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉3— （3—トリフルォロメチルフエノキシ） プロピオン酸の合成
3—ヒドロキシベンゾトリフルオリド （2. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミド
(20. OmL) 溶液に、 水素化ナトリウム （550. Omg) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 /3_プロピオラクトン （1. OmL) を加え、 室温で 2. 5時間搠半した。 水を 加え、 2規定請を用いて PH= 2とし、 隱ェチルで抽出した。 有機層を水、 mu^ . 水で順 浄した後、 無水請ナトリウムで腿した。 赃下溶媒を留去して得られた残 渣に n—へキサンを加えて結晶化させ、 標記化合物 (2. 2g) を無色結晶として得た。 <工程 2 > 7—トリフルォロメチルクロマン一 4—オンの合成
実施例 23 <工程 1〉で得られた化合物 （4. 7g) をポリリン酸 (l OOg) に溶解 し、 外温 100〜； L 20 で 1時間勝した。 反赚液を ぎ、 酸ェチルで抽出 した。 有機層を颇ロ偷 Κで洗浄した後、 無水赚ナトリウムで難した。 脏下溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； η—へキサン： 隱ェチル =10： 1) で精製し、 標記化合物 (4. 2g) を無色結晶として得た。
<工程 3> (E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン） 薩ェ チルの合成
60%水素化ナトリウム （1. 7 g) のテトラヒドロフラン （30. OmL) 懸濁液に トリェチルホスホノアセテート （8. 5mL) のテトラヒドロフラン （10. OmL) 溶 液を内温 20 以下で加えた後、 室温で 1時間勝した。 氷冷下にて雄例 23く工程.2 >で得られた化合物 （4. 2g) のテトラヒドロフラン （10. OmL) 溶液を加えた後、 室温で終夜辦した。 Ji下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出液； n—へキサン：賺ェチル =10： 1) で精製し、 標記化合物 (1. 4 g).を無 晶として得た。
<工程 4> (E) -2- (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン） 隱の合 成
実施例 1<工程 4>と同様の方法で、 実施例 23 <工程 3〉で得られた化合物 (1. 0 g) 力、ら標記化合物 (0. 35 g) を無 晶として得た。
く工程 5> (E) -2- (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一 7—ィル） ァセトアミドの合成 実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 23ぐ工程 4〉で得られた化合物 (240.
Omg) と 7—アミソ一 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) 一オン （100. Omg) ら標記化合物 （175. 8mg) を 白色固体として得た。
(実施例 24)
(E) — 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン _7—ィル） ァセトアミドの合成 <工程 1〉 2—ヒドロキシー 4—トリフルォロメチル一ァセトフエノンの合成
4_トリフルォロメチルサリチル酸 (6. 0 g) のテトラヒドロフラン （60. Om L) 溶液にメチルリチウム （1. 0Mジェチルエーテル溶液、 98. OmL) を氷冷下加 え、 室温で 2時間勝した。 反鎌液を氷冷下、 トリメチルシリルクロリド （37. Om
D、 1規定驗 (10 omD を加えた。 隱ェチルで抽出し、 水、 ma^ t 洗浄した後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 下溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酉赚ェチル =100： 0〜9
5： 5) で精製し、 標記化合物 (5. 86g) を纖色オイルとして得た。
<工程 2〉7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—オンの合成 実施例 24 <工程 1〉で得られた化合物 (5. 71 g) のメタノール （140. 0m L) 溶液に、 アセトン （3. 3mL) 、 ピロリジン （3. 7mL) を加え、 室温で 12時 間辦した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣に、 10%クェン酸水溶液 (50. Om L) 、 7K (50. OmL) を加え、 隱ェチルで抽出し、 τΚ、 颇口飾 Κで順雄浄した 後、 無水戯ナトリウムで難した。 E下溶媒を留去することで、 標記粗化合物 (6. 27 g) を橙色オイルとして得た。
<工程 3〉 4—ヒド口キシ一 7—トリフ Jレオロメチリレー 4―ビニルー 2， 2 -ジメチリレク ロマンの合成 '
実施例 24 <工程 2〉で得られた粗化合物 (6. 14g) のテトラヒドロフラン （12 0. OmL) 溶液にビニルマグネシウムクロリド （38. OmL) を氷冷下カロえ、 室温で 5時間辦した。 反赚液に水を加え、 瞧ェチルで抽出し、 水、 颇ロ偷で順雄浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで腿した。 下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：隱ェチル =100： 0〜90： 10) で精製し、 標記化合物 (2. 35g) を黄色オイルとして得た。
く工程 4> (E) -2- (7—トリフルォロメチル— 2， 2—ジメチルクロマン— 4—ィ リデン） アルデヒドの合成
実施例 24 <工程 3 >で得られた化合物 (1. 89 g) およびモレキュラーシーブス 4 A (10. 0 g) のジクロロメタン （35. OmL) 溶液にピリジニゥムジクロメート (5. 22g) を氷冷下加え、 室温で 2時間勝した。 ジェチルエーテルを加えた後、 セ ライ卜ろ過をした。 E下溶媒を留去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出液； n—へキサン： ,ェチル二 100 : 0〜 90 : 10) で精製し、 標記 化合物 (440mg) を黄色オイルとして得た。
<ェ程 5〉 （E) — 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4ーィ リデン） 賺の合成
実施例 24 <工程 4 >で得られた化合物 （40 Omg) の t e r t—ブ夕ノール （8. OmL) 溶液にリン酸水素ナトリウム （18 Omg) 、 2—メチルー 2—ブテン （0. 6 3mL) 、 水 （2. OmL) を加え、 氷冷下、 ナトリウム （40 Omg) 加え、 同温で 2時間勝した。 1規定職で中和後、 隱ェチルで抽出し、 水、 ロ偷で順 »浄した後、 無水«ナトリウムで乾燥した。 ffi下溶媒を留去して標記粗化合物 (4 77mg) を無色結晶として得た。 く工程 6> (E) -2- (7—トリフルォロメチル -2， 2—ジメチルクロマン— 4—ィ リデン） -N- (3， 4—ジヒドロキノリン— 2 (1H) —オン一 7—ィル） ァセトアミ ドの合成
実施例 1<工程 7>と同様の方法で、 実施例 24 <工程 5 >で得られた化合物 (260. Omg) と 7—アミノー 3， 4ージヒドロキノリン一 2 (1H) —オン （100. Om g) 力、ら標記化合物 (138. 6mg) を麟白色固体として得た。
【0165】
(実施例 25)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） - N— （1—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセ卜アミ ドの合成
実施例 1く工程 7〉と同様の方法で、 実施例 24く工程 5 >で得られた化合物 (100 mg) と 7—ァミノ _1一メチル一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン: «塩 (150. Omg) から標記化合物 （156. Omg) を黄色アモルファスとして得た。 難例 26)
(Z) —2— （6—トリフルォロメチル一 3， 3—ジメチル一 4—ォキサ一3, 4—ジヒ ドロイソキノリン _1 (2H) —イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロキノリン一 2 (1 H) —オン—7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉 6—トリフルォロメチル一 3， 3—ジメチルー 4一才キサ一 3， 4—ジヒドロ イソキノリン一 1 (2H) —オンの合成 .
2—ヒドロキシ一 4—トリフルォロメチルベンズアミド （10. Og) のクロ口ホルム (20 OmL) 溶液に、 2， 2—ジメトキシプロパン （24. OmL) 、 (2. 0 mL) を加え、 3時間加熱還流した。 反赚液を難碰水素ナトリウム水溶 中和後、 隱ェチルで抽出し、 水、 ロ^ Kで順雄浄した後、 無水赚ナトリウム ^した。
J£下溶媒を留去して得られた残渣をジェチルェ一テルで懸濁した後、 濾取し、 標記化合 物 （9. 52g) を白色固体として得た。
<工程 2 > 6—トリフルォロメチル一 3， 3—ジメチルー 4—ォキサ一 3， 4—ジヒドロ イソキノリン一 1 (2 H) —チオンの合成
実施例 26 <工程 1>で得られた化合物 (9. 52g) のトルエン （20 OmL) 溶液 に、 ローソン言纖 (7. 85g) を加え、 1時間加證流した。 反 I纖を放冷後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：薩ェチル = 88： 12〜8 0 : 20) で精製し、 標記化合物 (9. 72g) を黄色固体として得た。
<工程 3>2—ブロモ— N— （3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン） ァセトァ ミドの合成 7—ァミノ一 3， 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —オン （3. 08g) とブロモ酢 酸 （3. 17 g) のメタノール （190mL) 溶液に、 4一 （4， 6—ジメトキシー 1, 3, 5—トリアジン一 2—イリレ） 一 4—メチルモルホリニゥム クロリド （7. 88 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を E下留去して得られた残渣に水を加え、 析出物 を濾取し、 水で洗浄後、 エタノール共沸した。 得られた残渣を,ェチルで懸濁した後、 濾取し、 標記化合物 （4. 98g) を淡褐色固体として得た。
<工程 4>2— (6—トリフルォロメチルー 3, 3—ジメチルー 4—ォキサ一イソキノリ ン一 1—ィルチオ） -N- (3, 4ージヒドロキノリン一 2 (1H) —オン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 26ぐ工程 2 >で得られた化合物 （ 1 · 00g) と «例 26ぐ工程 3 >で得ら れた化合物 (1. 09 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （20. OmL)'溶液に^^ カリウム （0. 39g) を加え、 801：で1時間加¾^した。 ®«液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 水、 颇口飾で順; «浄した後、 無水赚ナトリウム ¾ ^した。
下溶媒を留去して得られた残渣をジェチルエーテルで懸濁した後、 濾取し、 標記化合 物 （1. 58g) を«色固体として得た。
く工程 5> (Z) —2— (6—トリフルォロメチル一 3， 3—ジメチルー 4一ォキサ一3， 4—ジヒドロイソキノリン一 1 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロキノリン 一 2 (1H) 一オン— 7—ィ»レ） ァセトアミドの合成
実施例 26 <工程 4 >で得られた化合物 (0. 80 g) に N， N—ジイソプロピルェチ ルァミン （1. 50mL) 、 卜リフエニルホスフィン （1. 36g) を加え、 マイクロウ ェ一ブ反応装置を用い、 18 Ot:で 1時間加熱 ί措した。 反応液をそのままシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液； η—へキサン：薩ェチル =50： 50〜0： 10 0) で精製し、 標記化合物 (0. 22g) を黄色アモルファスとして得た。
(実施例 27)
(Z) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [Π [1， 4] ォキ •! ifピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H) —ォ ン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉 2—ヒド口キシー 4—トリフルォロメチノ！^息垂 t e r t一ブチルエステル の合成
2—ヒドロキシ一4—トリフルォロメチリ! ^息碰 （10. 0g) 、 t e r t—ブタノ一 ル （92. 8mL) 、 および 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン （0. 24 g) の テトラヒドロフラン （50mL) 懸濁液に、 N, N， 一ジシクロへキシルカルボジイミド (11. 0g) のテトラヒドロフラン （50mL) 溶液を滴下した後、 室温で 64時間攪 拌した。 析出物を濾別した後、 碰を S下薩した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：隱ェチル =100： 0〜95： 5) で精 製し、 標記化合物 (8. 18 g) を無色オイルとして得た。
く工程 2〉 t e r t—プチル 2— (2- (t e r t—ブトキシカルボニル） 一 5—トリ フルォロメチルフエノキシ） ェチルカーバメートの合成
実施例 27<工程 1>で得られた化合物 （4. 58g) と 2— （t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） ェチルブロミド （4. 70 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （50 mL) 溶液に、 炭酸セシウム （11. 4g) を加え、 80 で 1時間加熱攪拌した。 反応 溶液に水を加え、 賺ェチルで抽出し、 水、 I ^口^ ΤΚで順雄浄した後、 無水碰ナト リウムで ¾)ϋした。 ffi下溶媒を留去して標記粗化合物 (7. 78g) を無色オイルとし て得た。
く工程 3>8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [f] [1， 4] ォキ iNf ピン一 5 (2H) 一オンの合成
実施例 27 <工程 2〉で得られた化合物 （3. 54 ) とァニソ一ル （0. 95mL) に、 トリフルォロ賺 （5 OmL) を加え、 5 O :で 30分間辦した。 トリフルォロ酢 酸を ffi下留去して得られた残渣をァセトニトリル （175mL) に溶嫌、 ベンゾトリ ァゾール一 1—ィロキシトリス （ジメチルアミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ イト （7. 72g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （4. 68mL) を順 口え、 室温で 3時間攪拌した。 反鎌液に水を加え、 隨ェチルで抽出し、 水、 脑偷で順«浄 した後、 無水 «ナトリウムで した。 下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酉體ェチル =67： 33〜0： 1 00 ) で精製し、 標記化合物 （ 0. 94g) を無色ァモルファスとして得た。
<工程 4> 8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [f] [1, 4] ォキ ΐΗί ピン— 5 (2Η) —チオンの合成
実施例 26<工程 2〉と同様の方法で、 実施例 27 <工程 3〉で得られた化合物 (0. 9 4g) から標記化合物 (0. 67g) を乳白色固体として得た。
く工程 5〉2— （8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [f] [1， 4] ォ キサゼピン _5 (2H) —ィルチオ） -N- (3, 4ージヒドロキノリン一 2 (1H) ― オン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 26<工程 4>と離の方法で、 実施例 27<工程 4〉で得られた化合物 (0. 2 4g) と実施例 26 <工程 3 >で得られた化合物 (0. 29g) 力 標記化合物 （0. 4 Og) を'颜色固体として得た。
<工程 6> (Z) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [f] [1, 4] ォキサゼピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1 H) —オン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
難例 26く工程 5〉と同様の方法で、 実施例 27く工程 5〉で得られた化合物 (0. 2 Og) から標記化合物 (8 Omg) を乳白色固体として得た。 (実施例 28)
(E) —2— (8—卜リフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチル一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) — キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1 > α—ヒドロキシメチルベンゼンプロパン酸メチルエステルの合成
/3—ヒドロキシプロパン酸メチルエステル （2.. 5 Og) のテトラヒドロフラン （10 0. OmL) に、 一 50t:にて、 リチウムへキサメチルジシラジド （1. 0M、 テトラヒ ドロフラン溶勑 （53. OmL) を滴下した。 同温で 30分間辦した後、 ベンジルブ ロミド （2. 86mL) を加え一 20 で 1時間 した。 口塩化アンモ: tゥム水溶液 を加え、 薩ェチルで抽出し、 水、 口滅水で順雄净した後、 無冰碰ナトリウムで 享^した。 ffi下溶媒を留去して得られた残澄をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー
(溶出液； n—へキサン：瞧ェチル= 100 : 0〜 50 : 50) で精製し、 標記化合物
(2. O g) を無色オイリレとして得た。
<工程 2 >ひ一二卜ロォキシメチル一 2 , 4—ジニトベンゼンプロパン酸メチルエステル の合成
実施例 28く工程 1>で得られた化合物 (0. 4g)
Figure imgf000169_0001
(1. 5mL) 溶液に、 氷冷下、 . (0. 5mL) および β酸 （l. OmL) の混酸を滴下し、 室温で 1 時間辦した。 反鎌液に氷を入れ、 次いで水にて職後、 ジェチルェ一テルで抽出し、 水、 口難 7K素ナトリウム水溶液、 颇ロ餘で順«浄した後、 無冰碰ナトリウム で難した。 赃下溶媒を留去することで、 標記粗化合物 (0. 3 g) を無色オイリレとし て得た。
<工程 3〉7—ァミノ一 3—ヒドロキシメチル一 3， 4——ジヒドロ一 2 (1H) —キノリ ノンの合成
実施例 1く工程 6〉と同様の方法で、 実施例 28く工程 2 >で得られた化合物 (0. 4 g) より標記化合物 （125. Omg) を淡褐色固体として得た。
く工程 4> (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチルー 3， 4ージヒドロ _ 2
(1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセ卜アミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 28 <工程 3〉で得られた化合物 (120 mg) より標記化合物 (54. Omg) を'麟白色固体として得た。
(実施例 29) (E) —2— (8 _トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 3—ジメチル _3， 4—ジヒドロ _2 (1H) —キノ リノン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
<工程 1>α, α—ジメチル一 2, 4—ジニトロベンゼンプロパン酸の合成
実施例 28 <工程 2〉に準じる方法で、 2, 2—ジメチルー 3—フエニルプロパン酸 (290. Omg) より標記化合物 （350. Omg) を淡黄色固体として得た。
<工程 2〉α， α—ジメチル一 2, 4—ジニトロベンゼンプロパン酸ェチルエステルの合 成
実施例 29 <工程 1〉で得られた化合物 （350. Omg) のエタノール （50. Om L) 溶液に、 氷冷下、 m (3. OmL) を滴下し 18時間加羅流した。 放冷後、 減 圧下溶媒を留去し、 氷を加え、 次いで水にて職後、 賺ェチルで抽出し、 水、 脑厳 7j素ナトリウム水溶液、 ロ她 7Kで順雄浄した後、 無水鐘ナトリウム ¾ ^した。 直下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； η —へキサン： »ェチル = 100 : 0〜90 : 10) で精製し、 標記化合物 （330. 0 mg) を無色才ィルとして得た。
<工程 3>7—ァミノ一3, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン の合成
実施例 1<工程 6>に準じる方法で、 実施例 29 <工程 2 >で得られた化合物 (330. Omg) より標記化合物 (120. Omg) を 色固体として得た。
く工程 4〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3， 3—ジメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) 一キノリノン一 7—ィル) ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >に準じる方法で、 実施例 29 <工程 3〉で得られた化合物 （41. 9mg) より標記ィ匕合物 （65. Omg) を 白色固体として得た。
【0166】
(実施例 30)
(E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） — N— （3— （4一モルホリニル） —3， 4ージヒドロー 2 (1 H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉3— (2, 4—ジニトロフエニル） 一2—プロペン酸ェチルエステルの合成
2, 4—ジニトロべンズアルデヒド （25. 0 g) のトルエン （300. OmL) 溶液 にェチル （トリフエニルホスホラニリデン） アセテート （46. 6g) を加え 2時間加熱 還流した。 放冷後、 J£下溶媒を留去し、 ジェチルエーテルを加え、 生じたトリフエニル ホスフィンォキサイドをろ取した。 下ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酉體ェチル =100： 0〜80： 20) で精製し、 標記化合物 (26. 0g) を黄色固体として得た。
<ェ程 2>3— (2, 4ージニトロフエニル） -2- (4一モルホリニル） プロパン酸ェ チルエステルの合成
実施例 30く工程 1〉で得られた化合物 (2. 0g) のテトラヒドロフラン （10. 0 mL) 溶液にモルホリン （1. 0g) 、 過塩素酸リチウム （0. 8g) を加え、 室温で 2 日間攪拌した。 赃下溶媒を留去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出液； n—へキサン：薩ェチル= 100 : 0〜 80 : 20) で精製し、 標記化合 物 （2. 2 g) を黄色オイルとして得た。
<工程 3〉7_アミノー 3— (4—モルホリニル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキ ノリノンの合成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 実施例 30 <工程 2 >で得られた化合物 (2. 1 5g) より標記ィ匕合物 （800. Omg) を麟白色固体として得た。
く工程 4〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3- (4—モルホリニル） 一 3， 4—ジヒドロ -2 (1H) —キノリノン一7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1ぐ工程 7〉と同様の方法で、 ^例 30<工程 3〉で 1辱られた化合物 (100. Omg) より標記化合物 (190. Omg) を ¾ ^白色固体として得た。
(実施例 31)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— (1—ピベリジニル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) —キノリノン一 7—ィル) ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ -3- (1ーピベリジニル） _3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン （100. 0 mg) より標記化合物 (116. Omg) を麟白色固体として得た。
(実施例 32)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) —イリデン） -N- (3- (4—メチルー 1—ピペラジニル） 一3， 4—ジヒド 口一 2 (1H) —キノリノン一 7 _ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1ぐ工程 7 >と同様の方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ —3， 4ージヒドロ一 3— （4—メチルー 1—ピペラジニル） -2 (1H) —キノリノン
(140. Omg) より標記化合物 （176. Omg) を麟白色固体として得た。
(実施例 33) (E) -2- (7—トリフレオロメチレー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3- (4—モルホリニル） 一 3, 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノリノン一 7—ィ ル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 30 <工程 3 >で得られた化合物 (100. Omg) よりより標記化合物 （46. Omg) を、麟白色固体として得た。
(雄例 34、 35)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5
(2H) —イリデン） 一 N— (3— (4—モルホリニル） —3， 4ージヒドロー 2 (1 H) —キノリノンー 7 _ィル） ァセトアミドの合成の ¾ ^分割
実施例 30で得られた化合物 （20. Omg)を分取ク口マトグラフィー' (カラム：.
(株） ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AS (2. 0 cmX25. 0 cm) 、 溶媒： n—へキサン：エタノール =50 : 50、 猶： 15. OmL/分、 UV： 254 nm検出） を用いて 分割を行うことで標記化合物の各ェナンチォマーを、 第"^画
(5. 5mg、 白色固体、 99. 8%e e、 リテンションタイム 6. 4分：実施例 34) 、 および第二分画 （3. 3mg、 白色固体、 97. 9%e e、 リテンションタイム 7. 8 分：実施例 35) として得た。
【0167】
(実施例 36)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） _ N— （3—ォキソ一1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5_ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>3— (2, 6—ジニトロフエニル） 一2—ォキソプロパン酸ェチルエステルの 合成
2, 6—ジニトロトルエン （30. 0 g) のエタノール （300. OmL) 溶液にシュ ゥ酸ジェチル （48. 2g) 、 ナトリウムエトキシド （11. 2g) を加え、 40 で 4 時間攪拌した。 放冷後、 1規定疆水溶液を加え赃下溶媒を留去し、 隨ェチルで抽出 し、 Ι§ίΠ«Κで洗浄した後、 無水赚ナトリウムで腿した。 E下溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルガラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：酉 1¾ェチル = 80 : 20〜70 : 30) で精製し、 標記化合物 （31. 1 g) を淡赤色固体として得 た。
<工程 2〉3— (2, 6—ジニトロフエニル） -2, 2—ジエトキシプロパン酸ェチルェ ステルの合成
実施例 36 <工程 1〉で得られた化合物 (5. 4g) のエタノール （16. 2mL) 溶 液にトリェチルオルトホリレメート （9. 6mL) 、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテノ 体 (2. 4mL) を加え、 3日間加熱還流した。 放冷後、 水を加え、 賺ェチルで抽出し、 口飾で洗浄した後、 無水碰ナトリウム した。 赃下溶媒を留去して得られ た残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （溶出液； η一へキサン：酉髓ェチル = 1 00： 0〜50 : 50) で精製し、 標記化合物 (1. 45g) を黄色固体として得た。 <工程 3〉5—ァミノ一 3， 3—ジエトキシ一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノ ンの合成
実施例 1<工程 6〉と同様の方法で、 実施例 36 <工程 2〉で得られた化合物 (1. 4 g) より標記化合物 (220. Omg) を黄色固体として得た。
<工程 4>5—ァミノ一 3, 3—ジエトキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリノン の合成
実施例 36 <工程 3 >で得られた化合物 (180. Omg) のテトラヒドロフラン （4. OmL) 溶液に水素化リチウムアルミニウム （140. Omg) を加え、 30分間加熱還 流した。 放冷後、 水、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 テトラヒドロフランで希釈 後、 セライトろ過した。 脏下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出液； n—へキサン：隱ェチル= 100 : 0〜 70 : 30) で精製し、 標記化合物 (214. 4mg) を淡褐色固体として得た。
く工程 5> (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン— 5 (2H) —イリデン） - N- (3， 3—ジエトキシ— 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉と同様の方法で、 実施例 36く工程 4>で得られた化合物 (150. Omg) より標記化合物 (300. Omg) を無色固体として得た。
く工程 6〉
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) イリデン） _ N— （3—ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一
5-ィル） ァセトアミドの合成
実施例 15く工程 6 >と同様の方法で、 鍾例 36 <工程 5〉で得られた化合物 (50.
Omg) より標記化合物 （24. Omg) を白色固体として得た
(実施例 37)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (8- (3—ヒドロキシプロボキシ） 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>8—ヒドロキシー 5—ニトロ一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノンの 合成
例 28 <工程 2〉に準じる方法で、 3， 4—ジヒドロ一 8—ヒドロキシ一 2 (1 H) ーキノリノン （5. Og) より標記ィ匕合物 (5. 5g) を橙色固体として得た。
<工程 2〉8— (3- t e r t -プチルジメチルシロキシプロボキシ） — 5—二トロ— 3，
4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノンの合成
実施例 37く工程 1〉で得られた化合物 （300. Omg) の N， N—ジメチルホルム アミド （4. OmL) 溶液に炭酸カリウム （220. Omg) 、 3—プロモー 1一 t e r t—ブチノレジメチルシロキシプロパン （350. Omg) を加え、 10 Ot:で 1時間攪拌 した。 放冷後、 7Kを加え、 塩化メチレンで抽出し、 τΚ、 颇ロ碰水素ナトリウム水溶液、 馳偷 Κで順 浄した後、 無水碰ナトリウムで纖した。 下溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； η—へキサン：»ェチル =80： 20〜70 ： 30) で精製し、 標記化合物 (214. 4mg) を褐色固体として 得た。
く工程 3>5—ァミノ一 8_ (3— t e r t—プチルジメチルシロキシプロボキシ） —3, 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノリノンの合成
実施例 1<工程 6〉と同様の方法で、 実施例 37 <工程 2 >で得られた化合物 (210. Omg) より標記化合物 （150. 8mg) を褐色オイルとして得た。
く工程 4〉 (E) —2— (8—トリフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (8- (3— t e r t—プチルジメチルシロキシ プロボキシ） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン _ 5—ィ レ） ァセトアミドの 合成
実施例 1ぐ工程 7>と同様の方法で、 ¾51例 37<工程 3>で得られた化合物 (130. Omg) より標記化合物 （126. lmg) を褐色オイルとして得た。
く工程 5>
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— (8- (3—ヒドロキシプロボキシ） —3, 4—ジヒドロ—
2 (1H) —キノリノン一 5—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 15<工程 6>と同様の方法で、 実施例 37 <工程 4 >で得られた化合物 (12
0. Omg) より標記化合物 （86. 8mg) を白色固体として得た。
(実施例 38)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ベンジルー 3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キナゾリ ノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1> 2—ァミノ一 4一二卜ロー N— (ベンジル） 一ベンジレアミンの合成 実施例 14 <工程 2〉と同様の方法で、 ¾5S例 14<工程 1〉で得られた化合物 (1. 5g) とベンジルァミン （1· lml) より標記化合物 (2. 2g) を黄色オイルとして 得た。
<工程 2〉3—ベンジル一 7—二トロー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キナゾリノンの 合成 ,
実施例 12く工程 1>に準じる方法で、 実施例 38 <工程 1>で得られた化合物 (1. 0g) より標記化合物 （711. Omg) を黄色固体として得た。
<ェ程 3〉7—ァミノ一 3—ベンジル— 3, 4 ジヒドロー 2 (1H) —キナゾリノンの 合成
実施例 1く工程 6>と同様の方法で、 実施例 38く工程 2〉で得られた化合物 (60. Omg) より標記化合物 （57. 3mg) を白色固体として得た。
く工程 4〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3—ベンジルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キナゾリノン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 実施例 38 <工程 3〉で得られた化合物 (50. Omg) より標記化合物 （67. Omg) を«色固体として得た。
(実施例 39)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3—ベンジル一 1—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1 H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉3—ベンジルー 1—メチルー 7—ニトロ一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キ ナゾリノンの合成
実施例 38 <工程 2 >で得られた化合物 （100. Omg) の N—ジメチルホルム アミド （2. OmL) 溶液に水素化ナトリウム （10. 2mg) 、 ヨウ ί匕メチル （53. 2(iD を加え、 室温で 2時間攪拌した。 水を加え、 隱ェチルで抽出し、 馳働で 洗浄した後、 無水献ナトリウムで懇した。 赃下溶媒を留去して得られた残澄をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン：瞧ェチル = 100： 0〜8 0 : 20) で精製し、 標記化合物 (42. Omg) を黄色アモルファスとして得た。 く工程 2〉7—ァミノ一 3—ベンジル一 1 メチル一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) ーキ ナゾリノンの合成
実施例 1く工程 6>と同様の方法で、 実施例 39く工程 1>で得られた化合物 (42. Omg) より標記化合物 （37. Omg) を献色アモルファスとして得た。 く工程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ベンジルー 1—メチル一3， 4ージヒドロ 一 2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉と同様の方法で、 実施例 39 <工程 2〉で得られた化合物 (38. Omg) より標記化合物 (22. Omg) を淡黄色アモルファスとして得た。
【0168】
(実施例 40)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） —N— (3—ヒドロキシメチル一 3—メチルー 3， 4ージヒドロー 2 (1H) 一キノキサリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>N— (2, 4ージニトロフエニル） 一 α—メチル一〇一 （チトラヒドロ一 2Η —ビラ一 2—ィノレ） セリンェチルエステルの合成
実施例 7く工程 1>に準じる方法で、 2, 4—ジニトロフルォロベンゼン （4. 7m L) と、 （DL) —〇一 （テ卜ラヒドロ一2H—ビラ一 2—ィル） セリンェチリレエステル より標記化合物 （15. 2 g) を黄色オイルとして得た。
<工程 2>7—ァミノ一 3—メチル一 3_ (テトラヒドロー 2H—ピラ一 2—ィル） ォキ シメチルー 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノキサリノンの合成
実施例 1<工程 6>と同様の方法で、 実施例 40<ェ程 1>で得られた化合物 (1. 0 g) より標記化合物 (300. Omg) を褐色固体として得た。
く工程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—メチリレ一 3— （テトラヒドロ一 2H—ピラ —2—イリレ） ォキシメチルー 3， 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノキサリノン一 7—ィ ル) ァセトアミドの合成
実施例 1< E程 7>と同様の方法で、 実施例 40 <工程 2 >で得られた化合物 (210. Omg) より標記化合物 （320. Omg) を麟色固体として得た。
く工程 4> (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチル一 3—メチルー 3, 4— ジヒドロー 2 (1H) —キノキサリノン一 7—ィル） ァセ卜アミドの合成
鍾例 15く工程 6〉に準じる方法で、 実施例 40く工程 3〉で得られた化合物 (32 0. Omg) より標記ィヒ合物 （260. Omg) を 白色固体として得た。
(実施例 41)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン) 一 N— （3—ヒドロキシメチル一 3, 4 _ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノキサリノン一7—ィル） ァセトアミドの合成 実施例 8に準じる方法で、 実施例 40く工程 4 >で得られた化合物 (50. Omg) よ り標記化合物 （23. Omg) を淡黄色固体として得た。
(実施例 42)
(E) -2- (8—トリフルすロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3— (N， N—ジメチルァミノ） _3， 4ージヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1 <工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— (N， N—ジメチルァミノ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン （10 0. Omg) より標記化合物 （79. 5mg) を淡褐色固体として得た。
(実施例 43)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3- (N, N—ジェチルァミノ） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
雄例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ -3- (N, N—ジェチルァミノ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン （60. Omg) より標記化合物 （10. 5mg) を麟色固体として得た。
(実施例 44)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- (N, N—ビス （2—メトキシェチル） ァミノ） 一 3， 4ージヒドロ _ 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1 <工程 7 >に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— (N, N—ビス （2—メトキシェチル） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロ _2 (1H) —キノリノン （100. Omg) より標記化合物 （37. 5mg) を黄色固体として得た。
(実施例 45)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3— （N—メチリレー N— （2—メトキシェチル） ァミノ） 一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ -3- (N—メチル一 N— (2—メトキシェチリレ） ァミノ） _3， 4—ジヒドロー 2 (1 H) —キノリノン （100. Omg) より標記ィ匕合物 (48. 4mg) を白色固体として 得た 【0169】
(実施例 46)
(E) -2- (8—卜リフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3— (ピロリジン一 1一ィル） -3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7— ル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— （ピロリジン一 1—ィル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノリノン （70. Omg) より標記匕合物 (66. 7mg) を白色固体として得た。
(実施例 47)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- ( (3S) —フルォロピロリジン一 1一ィル） -3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ —3— ( (3S) フルォロピロリジン一 1—ィル） 一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キ ノリノン （100. Omg) より標記化合物 （56. lmg) を白色固体として得た。
(実施例 48)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3— ( (3S) —ヒドロキシピロリジン一 1—ィル） 一3,
4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— ( (3S) - t e r t—ブチルジメチルシロキシピロリジン一 1—ィル） 一 3， 4
—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン （180. Omg) より標記化合物 （43. 5m g) を黄色固体として得た。
(実施例 49)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3— ( (2 S) ーヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィ ル） 一 3， 4—ジヒドロ _2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成 実施例 1く工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— ( (2 S) - t e r t一プチルジメチルシロキシメチルピロリジン一 1—ィル） -
3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン （100. Omg) より標記ィ匕合物 （12.
5mg) を白色固体として得た。 (実施例 50)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- ( (2S) —メ卜キシメチルピロリジン一 1—ィル） —3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン _ 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7 >に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ -3- ( (2S) ーメトキシメチルピロリジン一 1—ィル） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1 H) —キノリノン （100. Omg) より標記化合物 （39. 9mg) を麟色固体とし て得た。
【0170】
(実施例 51)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 ·5 (2Η) 一イリデン） 一 Ν— (3— (Ν—メチル一Ν—シクロへキシルァミノ） 一3, 4
—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン _ 7—ィル） ァセトアミドの合成
& 1 <工程 7 >に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ
—3— （N—メチルー N—シクロへキシルァミノ） 一3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キ ノリノン （68. Omg) より標記化合物 (8. 3mg) を 色アモルファスとして得 た。
(実施例 52)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— （1—ピペラジニル） -3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) —キノリノンー 7—ィル) ァセトアミドの合成
実施例 1 <工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ — 3— （ 1 _ェトキシカルポ二ルー 4 -ピペラジニレ) 一 3， 4—ジヒドロ _ 2 ( 1 H) —キノリノン （120. Omg) より標記化合物 （4. 3mg) を麟色固体として得た。
(実施例 53)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— ( [1, 4] ォキ ·ΐΗίパン一 4—ィル） 一3， 4ージ ヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— ( [1， 4] ォキサゼパン一 4—ィル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリ ノン （100. Omg) より標記化合物 （62. 9mg) を白色固体として得た。
(実施例 54) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3- (4—チオモルホリニル） 一3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7 >に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— （4ーチオモルホリニル） 一 3， 4—ジヒドロ _2 (1H) —キノリノン （200. Omg) より標記化合物 （260. 4mg) を白色固体として得た。
【0171】
(実施例 55)
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一N— （3— （4—メトキシー 1_ピベリジニル） ー3， 4ージヒ ドロ一 2 (1H) —キノリノン一7—ィル） ァセトアミドの合成 '
実施例 1く工程 7 >に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— （4—メ卜キシ一1ーピペリジニル） -3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノ ン （150. Omg) より標記化合物 （207. 5mg) を白色固体として得た。
(実施例 56)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— （3— ( (3S) —メトキシピロリジン一 1一ィル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン _ 7—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ -3- ( (3 S) —メトキシピロリジン一 1_ィル） 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1H) — キノリノン （130. Omg) より標記化合物 （158. Omg) を白色固体として得た。
(実施例 57)
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3— （N—メチレー N— （4—テトラヒ.ドロビラ二リレ） ァ ミノ） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセ卜アミドの合成 実施例 1 <工程 7〉に準じる方法で、 実施例 30と同様の方法にて合成した 7—ァミノ 一 3— (N—メチリレー N— (4—テトラヒドロピラニル） ァミノ） 一3, 4—ジヒドロー
2 (1H) 一キノリノン （14. 5mg) より標記化合物 （17. 5mg) を茶色固体と して得た。
(実施例 58) (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3— （4一モルホリニル） -2 (1H) —キノリノン一 7 —ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1〉7_アミノー 3— (4—モルホリニル） 一 2 (1H) 一キノリノンの合成 実施例 30<工程 3 >で得られた化合物 （40. Omg) のァセトニトリル （2. Om 溶液に、 2， 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノー p—ベンゾキノン （36. 7mg) を加え、 10分間加熱還流した。 放冷後、 i£下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酉體ェチル：メタノール =100 ： 0〜90 ： 1 0) で精製し、 標記化合物 （6. Omg) を淡褐色固体として得た。
く工程 2〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3— (4—モルホリニル） -2 (1H) —キノ リノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<実施例 7〉に準じる方法で、 実施例 58 <工程 1〉で得られた化合物 (6. Omg) より標記化合物 (2. 6mg) を黄色アモルファスとして得た。 -
(実施例 59)
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） —N— （2， 2—ジォキソー 3， 4—ジヒドロー （1H) — 2， 1 —ベンゾチアジン一 7 _ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>7—アミノー 2， 2—ジォキソ一 3， 4ージヒドロ一 （1H) —2, 1—ベン ゾチアジンの合成
実施例 4<実施例 2>に準じる方法で、 国際公開第 97,44345号パンフレツトに 記載の方法に従い合成した 2, 4—ジニト口ベンゼンエタンスルホニルク口ライド （51 0. Omg) より標記化合物 (130. 4mg) を橙色固体として得た。
く工程 2〉 (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロー （1 H) -2, 1—ベンゾチアジン— 7—イリレ） ァセトアミドの合成
実施例 1< 例 7〉に準じる方法で、 雄例 59 <工程 1>で得られた化合物 （72· 8mg) より標記化合物 （36. 4mg) を淡黄色アモルファスとして得た。
(実施例 60)
(E) 一 2— (2, 2—ジェチルー 7—トリフルォロメチルクロマン一 4—イリデン） - N— （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一7—ィル） ァセトアミドの合成 <工程 1〉 2， 2ージェチル一 7—トリフル才ロメチルクロマン一 4—オンの合成 実施例 24<ェ程 2〉に準じる方法で、 実施例 24 <工程 1>で得られた化合物 （44. 5 ) および 3 _ペン夕ノン （36. 6mL) より標記化合物 （25. 7 g) を黄色オイ ルとして得た。
<工程 2〉 2— (2, 2-ジェチル一 4ーヒド口キシ一 7—トリフルォロメチルクロマン 一 4—ィ>レ） 醜ェチルの合
ジイソプロピルアミン （30. OmL) のテトラヒドロフラン （500. OmL) 溶液 に n—ブチルリチウム （1. 59M、 n—へキサン溶液、 128. OmL) を外温一 7 8 にて加え、 同温で 30分間辦した。 反赚液に醜ェチル （21. OmL) を加え、 さらに同温で 30分間辦した。 実施例 60 <工程 1〉で得られたィ匕合物 (29. 2g) のテトラヒドロフラン （500. OmL) 溶液を同温で滴下し、 同温で 20分間、 室温で
90分間勝した。 氷冷下、 H2Oを加えた。 酸ェチルで抽出し、 水、 ma^^ m 雄浄した後、 無水硫酸ナトリウムで難した。 赃下溶媒を留去することで、 標記粗化 合物 （36. 3 g) を白色固体として得た。
く工程 3〉 2— （2， 2—ジェチル一 4ーヒドロキシー 7—トリフルォロメチルクロマン 一 4一ィル） 隱の合成
実施例 1<工程 4〉と同様の方法で、 実施例 60<工程 2>で得られた粗化合物 (36. Og) から標記化合物 （31. lg) を黄色オイルとして得た。
<工程 4> (E) 一 2— （2, 2—ジェチルー 7—トリフルォロメチルクロマン一 4ーィ リデン） 酉 の合成
実施例 60く工程 3 >で得られた化合物 （31. lg) のトルエン （1. 5L) 溶液に、 (24. 9mL) を加え、 室温で 3時間勝した。 氷冷下、 水を加えた。 醜ェチ ルで抽出し、 水、 離口 で順; ¾浄した後、 無冰請ナトリウム ^した。 ET 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキ サン溶液：碰ェチル = 100： ひ〜 25： 75) で精製し、 標記化合物 (9. 1 g) を 白色固体として得た。
<工程 5〉 (E) - 2 - (2, 2—ジェチル一7—トリフルォロメチルクロマン一 4ーィ リデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロー 2 (1H) 一キノリノンー7—イリレ） ァセトアミド の合成
実施例 1く実施例 7〉に準じる方法で、 実施例 60く工程 4〉で得られた化合物 （10 Omg) より標記化合物 (165mg) を白色固体として得た。
(実施例 61)
(E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， —シクロブタン]一 4—イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7 _イ レ） ァセト アミドの合成 実施例 1<実施例 7 >に準じる方法で、 国際公報第 07/010383号パンフレツ 卜に記載の方法に従い合成した （E) -2- (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマ ノ、 ー 2, —シクロブタン]一 4—イリデン） 醜 （75. 5mg) より標記化合物 (38. Omg) を白色固体として得た。
(実施例 62)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチル） クロマン一 4 —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一7—ィル） ァセトァ ミドの合成
<工程 1〉7_トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチル） クロマン一 4—ォ ンの合成 '
実施例 24 <工程 2〉に準じる方法で、 実施例 24<工程 1>で得られた化合物 (1. 5g) および 1， 3—ジメトキシアセトン （950. Omg) より標記化合物 (2. 2 g) を褐色オイルとして得た。
<ェ程2〉2— (2, 2—ビス （メトキシメチル） _ 4—ヒドロキシ一7—トリフルォロ メチルクロマン一 4一ィル） 酉 1¾ェチルの合成
例 60<ェ程 2〉と同様の方法で、 実施例 62 <工程 1〉で得られた化合物 (2. 2g) から標記化合物 (1. 65g) を褐色オイルとして得た。
ぐ工程 3> 2— （2, 2—ビス （メトキシメチル） 一4—ヒドロキシ一 7—トリフルォロ メチルクロマン一 4—ィル） 酉懒の合成
実施例 1<工程 4〉と同様の方法で、 雄例 62<工程 2〉で得られた化合物 (1. 5 g) から標記化合物 (1. 28g) を褐色オイルとして得た。
く工程 4〉 (E) -2- (2， 2—ビス （メトキシメチル） 一7—トリフルォロメチルチ ォクロマン一 4—イリデン） 酢酸の合成
実施例 60<工程 4>と同様の方法で、 実施例 62ぐ工程 3 >で得られた化合物 (1. 1 g) から標記化合物 (365. Omg) を白色固体として得た。
く工程 5〉 （E) — 2_ (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチル） ク ロマン一 4—イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィ ル） ァセトアミドの合成
実施例 1<実施例 7 >に準じる方法で、 雄例 62 <工程 4 >で得られた化合物 (60. Omg) より標記化合物 （17. 5mg) を 白色固体として得た。
(実施例 63) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, 3， 一N—メチルァゼ チジン]一 4一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ— 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィ ル） ァセトアミドの合成
く工程 1〉1' -(t e r t—ブトキシカルボ二ル)一 7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3' —ァゼ ジン]— 4—オンの合成
実施例 24<工程 2〉に準じる方法で、 実施例 24<工程 1〉で得られた化合物 (5. 8 g) および l—(t e r t—ブトキシカルポ二ル)一 3—ォキソァゼチジン （5. 35 g) より標記化合物 (9. Og) を黄色固体として得た。
<工程 2> (E) 一 2— (Γ — (te r t—ブトキシカルボニル )—7 _トリフルォロメ チル一スピロ [クロマン一 2， 3' —ァゼチジン]一 4—イリデン） 瞧 t e r t—プチル の合成 '
実施例 23 <工程 3〉と同様の方法で、 ¾S例 63ぐ工程 1〉で得られた化合物 (14 . 8g) から標記化合物 (3. 79g) を黄色オイルとして得た。
く工程 3〉 (E) 一 2— (1' — (t e r t—ブトキシカルボ二ル)— 7—トリフルォロメ チルースピロ [クロマン一 2， 3' 一ァゼチジン]一 4—イリデン） 薩の合成
難例 1<工程 4>に準じる方法で、 鍾例 63<工程 2〉で得られた化合物 （4. 1 g) から標記化合物 (1. 98g) を淡橙色固体として得た。
く工程 4〉 (E) —2— ( — (t e r t—ブトキシカルボ二ル)— 7—トリフルォロメ チルースピロ [クロマン一 2， 3' 一ァゼチジン]一 4一イリデン） -N- (3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセ卜アミドの合成
実施例 1ぐ工程 7 >と同様の方法で、 実施例 63 <工程 3 >で得られた化合物 (50. Omg) から標記化合物 （19. 3mg) を黄色固体として得た。
<工程 5> (E) -2- (Γ — (t e r t—ブトキシカルボニル)一 7—トリフルォロメ チルースピロ [クロマン一 2, 3， 一ァゼチジン ]一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 63 <工程 4 >で得られた化合物 （270. Omg) の 1， 4—ジォキサン溶液 (5. OmL) に 4規定塩化水素一 1, 4ージォキサン溶液 (5. OmL) を加え、 室温 で終夜辦した。 反応液に 4規定維化ナトリウム水溶液を加え、 薩ェチルで抽出し、 水、 口鐘水で順«浄 'した後、 無水碰ナトリウムで腿した。 下溶媒を留去し て得られた残渣をメタノールにて固化させ、 標記化合物 （121. Omg) を黄色固体と して得た。
<工程 6> (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3' — N— メチルァゼチジン]— 4一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノ ンー 5 _ィル） ァセトアミドの合成 実施例 63く工程 5〉で得られた化合物 （40. Omg) の 1， 2—ジクロロエタン (10. OmL) /N, N—ジメチルホルムアミド （10. OmL) 混合溶液に 36%ホ ルマリン水溶液（11. 2 L)およびナトリウムトリァセトキシポロヒドリド （28. 7 mg) を加え、 室温で終夜勝した。 口炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 隱ェチル で抽出し、 7 口倫 Jc i頁次洗浄した後、 無水離ナトリウムで鎌した。 赃下溶 媒を留去して得られた残渣を n—へキサン Zジェチルェ一テルで固化させ、 標記化合物 (33. lmg) を白 末として得た。
(実施例 64)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1—ベンゾチォビラ ン一 4—イリデン） -N- ( (3— （4—モルホリニル） 一 3, 4—ジヒドロ— 2 (1. H) ーキノリノン一 7—イリレ） ァセトアミドの合成
<工程 1>2— (4—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチルチオクロマン一 4一ィル） 酢 酸ェチルの合成
実施例 60<工程 2〉に準じる方法で、 ェクスペリエン夕 （Exp e r i e n t a) 、 30 (5) 、 452— 455、 1974に記載の方法に従い合成した 7—トリフルォロメ チルチオクロマン一4—オン （250. Omg) より標記化合物 （150. Omg) を喑 黄色オイルとして得た。
<工程 2>2— (4—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチルチオクロマン一 4一ィル） 酢 酸の合成
¾&g例 1<工程 4>と同様の方法で、 実施例 64 <工程 1>で得られた化合物 (150. Omg) 力、ら標記化合物 （139. Omg) を橙色固体として得た。
く工程 3> (E) -2- (7—トリフルォロメチルチオクロマン— 4一イリデン） 薩の 合成
¾ 例 60<工程 4〉と同様の方法で、 実施例 64ぐ工程 2〉で得られた化合物 （13 9. Omg) 力、ら標記化合物 (20. Omg) を白色固体として得た。
<ェ程 4> (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1—ベン ゾチォピラン一 4一イリデン） 一N— ( (3— （4—モルホリニル） 一3， 4ージヒドロ -2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） ァセ卜アミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 64<工程 3〉で得られた化合物 (27. 7mg) より標記化合物 （29. Omg) を淡橙色固体として得た。
(実施例 65) (Z) — 2— （6—トリフルォロメチルー 3， 3—ジメチル一 4一ォキサ一 3， 4ージヒ ドロイソキノリン _1 (2H) —イリデン） 一 N— (3- (4一モルホリニル） 一3， 4 —ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 26に準じる方法で、 実施例 30<工程 3 >で得られた化合物 (0. 15g) より標記化合物 (6. 8mg) を' 色固体として得た。
(実施例 66)
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [c] ォキセピン _5 (1H) 一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキナゾリノン一 5—ィ ル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7 >に準じる方法で、 国際公報第 07/010383号パンフレツ卜 に記載の方法に従い合成した （E) - (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロベン ゾ [c] ォキセピン— 5 (1H) —イリデン） 薩 (117mg) より標記化合物 (99.
8mg) を麟色固体として得た。 么^ 0の嫌己式 (IX) で表されるァリールァミンおよび嫌己難例にて用いたカルボン酸 [嫌己式 （VI I I) ] より、 実施例 1く工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。 (実施例 67) (E) — 2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4 一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 1—メチルー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィ ル） ァセトアミド
(実施例 68) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （1, 4—ジヒドロ _ 3 (2H) —イソキノ リノンー 6—イリレ） ァセトアミド
(実施例 69) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン _ 4 一イリデン） 一 N— (1， 4—ジヒドロー 3 (2H) 一イソキノリノン一 6—ィル） ァセ トアミド
(実施例 70) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4 —イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセトァ ミド
(実施例 71) (E) — 2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, ― シクロブタン] —4—イリデン） 一N— (3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 5_ィル） ァセトアミド
(実施例 72) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4_イリデン） 一N— (3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 5 一ィル） ァセトアミド m73) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4 —イリデン） 一 N— (2—メチル一4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一3—オン一 6— ィル） ァセトアミド
(実施例 74) (E) — 2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4 —イリデン） -N- (2- (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 3—オン _ 6—イ^/) ァセトアミド
(実施例 75) (E) 一 2— （7—トリフリレオロメチ^！レースピロ [クロマン一 2， 一 シクロブタン] 一 4—イリデン） — N— (2， 2—ジメチル一 4H—べンゾ [1, 4] ォ キサジン一 3—オン—6—ィル） ァセトアミド
(難例 76) (E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン— 2, 1' — シクロブタン] —4一イリデン） 一 N— (2—メチルー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジ ン一3—オン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 77) (E) -2- (7—トリフリレオロメチリレ一スピロ [クロマン一 2， Γ 一 シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— ( (2- (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 78) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） -N- (4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6—ィル） ァセト アミド
(実施例 79) (E) -2- (7—トリフルォロメチル— 2， 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） -N- (2—メチル一4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6— ィル） ァセトアミド
(実施例 80) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） -N- (4—メチル一4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン一 6— ィル） ァセトアミド
(実施例 81) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） 一 N— (2, 4—ジメチルー 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン _6 -ィル） ァセトアミド
(実施例 82) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） 一 N— (2, 2, 4—トリメチル一4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 —オン一 6—イリレ） ァセトアミド
(実施例 83) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） — N— (2- (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 3 _オン一 6—ィル） ァセトアミド (実施例 84) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, — シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 (4 H) —オン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 85) (E) — 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） -N- (2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3 (4H) —オン一 8—ィ ル） ァセトアミド
(実施例 86) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， Γ 一 シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (4- (2—ヒドロキシェチル） 一3, 4—ジヒ ドロ— 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 6 _ィル） ァセトアミド
(実施例 87) (E) —2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 1， 一 シクロブタン] —4一イリデン） -N- (3， 4ージヒドロー 4—メチルー 2H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン— 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 88) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン— 4 —イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 4—メチル一2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジ ン— 6—ィル） ァセトアミド 実施例 30と同様の方法にて合成した Ml己式 (IX) で表されるァリールァミンおよ び嫌己実施例にて用いたカルボン酸 [嫌己式 (VI I I) ] より、 例 1<工程 7>に 準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 89) (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 3— （N—メチレー N - (2—ヒドロキシ工チル） ァミノ） 一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミ ド
(実施例 90) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2 H) —イリデン） -N- (3— （シス一 2， 6—ジメチルモルホリン 一 4_ィル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7 _ィル） ァセトアミド
(実施例 91) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） — N— （3— （4， 4—ジフルォロピペリジン一 1 一ィル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 92) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3— ( (S) —3—フルォロピロリジン一 1—ィル） 一3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 93) (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチル一 2 (1H) —キノ リノンー 7 _ィル） ァセ卜アミドの合成
<工程 1〉 3—ヒドロキシメチルー 7—二卜口一 2 (1H) ーキノリノンの合成
3—ヒドロキシプロパン酸 チル （3. 0 Og) のテトラヒドロフラン （60. Om L) 溶液に、 一 50 で 1規定リチウムへキサメチルジシラジド一テトラヒドロフラン溶 液 （63. 4 OmL) を加え、 一 2 で 30分間攪拌した。 再び— 50でに冷却後、 2， 4—ジニトロべンズアルデヒド （5. 65 g) のテトラヒドロフラン （6. 0 OmL) 溶 液を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 隨ェチルで抽出し、 水、 m で順雄浄した後、 無水碰ナトリウム ¾ ^した。 赃下溶媒を留去して得られ た残澄を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン： 工チル = 90 : 10〜50： 50〜0 : 100) で精製し、 標言己ィ匕合物 (1. 26 g) を'淡橙色ォ ィルとして得た。
<工程 2〉7_アミノー 3—ヒドロキシメチル一 2 (1H) —キノリノンの合成
¾1例 1<工程 6>に準じる方法で、 実施例 93 <工程 1>で得られた化合物 (3.
OOg) より標記化合物 (0. 23g) を茶褐色固体として得た。
< > (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチル一 2 (1H) 一キノリノ ン— 7—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7 >に準じる方法で、 実施例 93く工程 2 >で得られた化合物 (50.
Omg) と実施例 1<工程 4>で得られたィ匕合物 （71. 56mg) より標言己匕合物 （4
2. 8mg) を'麟色固体として得た。 実施例 93く工程 2>で得られた化合物および嫌己雄例にて用いたカルボン酸 [嫌己式 (VI I I) ] より、 実施例 1<工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 94) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4
—イリデン） 一N— （3—ヒドロキシメチルー 2 (1H) ーキノリノン一 7—イ^) ァセ トアミド
(実施例 95) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジェチルクロマン一 4 —イリデン） 一 N— （.3—ヒドロキシメチルー 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィ レ） ァセ トアミド
(実施例 96) (E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン— 2, — シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシメチル一 2 (1H) —キノリノ ン— 7—ィル） ァセトアミド (実施例 97)
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— （3— （N—メチルー N—ェチル） アミノー 2 (1H) ーキ ノリノン一 7—ィル) ァセトアミドの合成
<工程 1>3—ブロモ一 1， 2—ジヒドロ _ 7—ニトロ一 2—ォキソキノリンの合成
1， 2—ジヒドロ一 7—ニトロ一 2—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 （4. 00 g) のピリジン （44. OmL) 溶液に、 Ot:で難 (1. 75mL) を加えた後、 10 0— 120 で 1. 5時間攪拌した。 放冷後、 1規定驢水溶液を加え酸 14とした後、 析 出固体を濾取し、 水で洗浄して標記化合物 (2. 78g) を褐色固体として得た。
<ェ程2〉3— (N—ェチル一N—メチル） ァミノ一 1, 2—ジヒドロ一 7—ァミノ 一 2—ォキソキノリンの合成
実施例 97<工程 1〉で得られた化合物（50. Omg) の N—ジメチルイミダ ゾリジノン （1. OmL) 溶液にェチルメチルァミン （0. 16mL) を加え、 12 Ot: で 18時間加辦措した。 放冷後、 水を加え、 析出固体を濾取した。 濾取物の瞧 (1. OmL) ー瞧ェチル （1. OmL) 溶液を、 鉄粉 (0. 10 g) の薩 (1. OmL) 懸濁液に 80でで加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 反 液をセライトろ過し、 激液を I ^口重曹水で中和した後、 酉體ェチルで抽出し、 赫口食 で洗浄した後、 無冰«ナト リウムで乾燥した。 S下溶媒を留去して標記粗化合物 （33. Omg) を得た。
<ェ程 3> (E) -2- (8—トリフルォロメチル— 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (3— (N—メチル一N—ェチル） ァミノ一 2 (1H) —キノリノン一 7 _ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 97 <工程 2〉で得られた化合物 (40. 0 Omg) と実施例 1<工程 4〉で得られた化合物 (48. 17mg) より標記化合物 (34. 3mg) を 色固体として得た。
実施例 58に準じる方法で合成した前記式 ( I X) で表されるァリールァミンおよび 嫌己実施例にて用いたカルボン酸 [嫌 3式 （VI I I) ] より、 実施例 1く工程 7 >に準 じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 98) (E) — 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3— （4, 4ージフルォロピペリジン一 1 —ィル） -2 (1H) ーキノリノン一 7—イ レ） ァセトアミド
(実施例 99) (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3— （4, 4—ジフルォロピペリジン一 1 一ィル） _1—メチリレ一 2 (1H) —キノリノン一 7—イリレ） ァセトアミド (実施例 100) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン) 一N— (3— (4， 4—ジフルォロピペリジン一 1一ィル） 一 1—メチル 一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 101) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， Γ —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3— （4， 4—ジフルォロピペリジン一 1— ィル） 一 1—メチル _2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 102) (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） -N- (3- (4ーチオモルホリニル） 一 2
(1H) —キノリノン一 7 ィル）ァセトアミド
(実施例 103) (E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3- (シス一 2， 6—ン、メチルモル ホリン一 4一ィル） -2 (1H) ーキノリノン _7—ィル） ァセトアミド 実施例 39に準じる方法で 6—ニトロ一 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—ォ ンから合成した 6—ァミノ一 4_ (2- t e r t一プチルジメチルシ口キシェチル） - 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンおよび嫌己難例にて用いたカルボン酸 [前 記式 （VI I I) ] より、 実施例 1く工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 104) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4_イリデン） 一 N— （4一 （2—ヒドロキシェチル） 一4H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 3 _オン一 6—イ レ） ァセ卜アミド
(難例 105) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— （4一 （2—ヒドロキシェチル） 一4H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 3 _オン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 106) (E) 一 2— (7—卜リフレオロメチリレ一スピロ [クロマン一 2, —シクロブタン] —4一イリデン） 一 N— （4— (2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン—6—ィル） ァセトアミド 実施例 15 <工程 2〉およ確施例 39に準じる方法で 2- ( 2—ヒド口キシェチル） 一 6—ニトロ一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンから合成した 6—アミノー 2 - (2- t e r t—ブチルジメチルシロキシェチル） 一4—メチル一4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 3—オンおよび l己実施例にて用いたカルボン酸 [ l己式 (VI I I) ] より、 実施例 1<工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 107) (E) _2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— （2— (2—ヒドロキシェチル） 一 4—メチルー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン— 6—ィル） ァセ卜アミド (難例 108) (E) _2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン _2， Γ —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (2- (2—ヒドロキシェチル） 一4—メチリレ — 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン一 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 109) .
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一4—イリデン） 一 N— (3， 3—ジメチレー 2 (1H) —インドリノン一 6—イレ） ァセトアミド
<工程 1>2, 4—ジニトロフエ二ル酉傲メチルの合成
2, 4—ジニトロフエニル薩 （25. 0 g) のメタノール （150. OmL) 溶液に、 10 %塩ィは素一メ夕ノ一ル溶液 （50. OmL) を加え、 5時間加熱 J1流した。 放冷後、 直下溶媒を留去して得られた残渣を、 隱ェチルで抽出し、 麟ロ重曹水、 脑飾で 順雄浄した後、 無水碰ナトリウムで腿した。 E下溶媒を留去して、 標記粗化合物
(28. 6g) を炎橙色才ィルとして得た。
<工程 2〉2—メチルー 2— (2, 4ージニトロフエニル） プロパン酸メチルの合成
7j素化ナトリウム （13. 54g) とョードメタン （35. 12mL) のテトラヒドロ フラン （150. OmL) 懸濁液に、 Ot:で、 難例 109<工程 1>で得られた化合物
(27. 10 g) のテトラヒドロフラン （150. OmL) 溶液を 30分かけて滴下した。 室温で 2時間^^、 6時間加熱還流した。 放冷後、 颇口塩化アンモニゥム水溶液を加え、 瞧ェチルで抽出し、 I^O^ で洗浄した後、 無冰«ナトリウム ¾ ^した。 ET 溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へ キサン：瞧ェチル= 100 : 0〜95 : 5〜90 : 10) で精製し、 標記化合物 (6. 3g) を淡橙色オイルとして得た。
<工程 3〉6—ァミノ一 3， 3—ジメチルインドリン一2—オンの合成
実施例 1く工程 6>に準じる方法で、 実施例 109く工程 2〉で得られた化合物 (6. 30g) より標記化合物 （1. 3g) を褐色固体として得た。
<ェ程 4〉 (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一4—ィ リデン） 一 N— (3， 3—ジメチルー 2 (1H) 一インドリノン一 &—イリレ） ァセトアミ ドの合成'
実施例 1ぐ工程 7 >と同様の方法で、 実施例 109ぐ工程 3〉で得られた化合物 (5 0. Omg) と実施例 24く工程 5 >で得られた化合物 (0. 12 g) より標記化合物 (91. 9mg) を淡白色固体として得た。 実施例 109<工程 3>で得られた化合物および鎌己実施例にて用いたカルボン酸 [嫌己 式 （VI I I) ] より、 実施例 1<工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。 (実施例 110) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— （3， 3—ジメチルー 2 (1H) —インドリノ ン— 6—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 111) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一4—イリデン) 一 N— （3, 3—ジメチルー 2 (1H) —インドリノン一 6 -ィル） ァセトアミド 実施例 14に準じる方法で合成した前記式 (IX) で表されるァリールァミンおよび嫌己 実施例にて用いたカルボン酸 [嫌己式 （VI I I) ] より、 難例 1く工程 7 >に準じる 方法で下記化合物を得た。
(実施例 112) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （3—ェチルー 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 113) (E) — 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3—ェチル一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノン一 7 一ィル） ァセトアミド
(趣例 114) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -N- (3—ェチル一3， 4ージヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノン一 7 —ィル） ァセトアミド
(実施例 115) (E) -2- (7—トリフレオロメチリレースピロ [クロマン一 2, Γ ーシクロブタン] 一 4—イリデン） 一 N— (3—ェチル一3, 4—ジヒドロ _ 2 (1H) —キナゾリノン一 7 _ィル） ァセトアミド
(実施例 116) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ
[b] ォキセビン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 3— (1—メチ レエチリレ） 一 2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 117) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— (1—メチルェチル） -2 (1H) —キ ナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 118) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロー 3— (1—メチルェチル） -2 (1H) —キ ナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 119) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, Γ —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロ一 3— (1—メチルェチ ル） 一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル) ァセトアミド (実施例 120) (E) _2— （7_トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチレクロマン一 4—イリデン) 一N— (3， 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシェチル) 一 2 (1 H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 121) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジ工チルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシェチル） -2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 122) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） _N_ (3， 4—ジヒドロー 3— (4—ヒド 口キシブチル） -2 (1H) —キナゾリノン _ 7 _ィル） ァセトアミド
(実施例 123) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— (4—ヒドロキシブチル） -2 (1H) —キナゾリノン一7—ィル） ァセトアミド
(実施例 124) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチリレクロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一3— (4—ヒドロキシブチル） -2 (1H) —キナゾリノン一7 _イル） ァセ卜アミド
(実施例 125) (E) 一 2— (7—トリフリレオロメチリレースピロ [クロマン一 2， —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— （4—ヒドロキシブ チル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 126) (E) — 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロー 3— ( (S) - 2—ヒドロキシプロピル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 127) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロ一 3— ( (S) —2—ヒドロキシプロピル） - 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 128) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ— 3— ( (S) — 2—ヒドロキシプロピル） - 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 129) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一スどロ [クロマン一 2, —シクロブタン] — 4—イリデン) 一 N— (3, 4ージヒドロ一 3— ( (S) —2—ヒド ロキシプロピル） - 2 ( 1 H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 130) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 3— ( (R) - 2—ヒドロキシプロピル） 一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 131) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン) 一N— (3, 4—ジヒドロ一 3— ( (R) —2—ヒドロキシプロピル） - 2 ( 1 H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 132) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ—3— ( (R) —2—ヒドロキシプロピル） - 2 (1H) —キナゾリノン—7—ィル） ァセトアミド
(実施例 133) (E) 一 2— (7—トリフリレオロメチリレースピロ [クロマン一 2， 1' ーシクロブタン] 一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 3— ( (R) —2—ヒド ロキシプロピル） -2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 134) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 3— （2—ヒド 口キシ一 （S) — 1ーメチルェチル） -2 (1H) ーキナゾリノンー7—ィル） ァセトァ ミド
(実施例 135) (E) —2— （7—トリフレオロメチリレー 2, 2—ジメチリレクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— （2—ヒドロキシ一 （S) —1—メチリレ ェチル） 一 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(鍾例 136) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4一イリデン） 一N— (3, 4—ジヒドロ一3— (2—ヒドロキシ一 （S) —1—メチリレ ェチル） -2 (1H) ーキナゾリノン一 7 _ィル） ァセ卜アミド
(実施例 137) (E) —2— （7—トリフリレオロメチルースピロ [クロマン一 2， Γ —シクロブタン] 一 4一イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ一
(S) —1—メチルェチル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル) ァセトアミド
(実施例 138) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロ一 3— （2—ヒドロキシー （R) _1—メチリレ ェチル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 139) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジェチルクロマン一 4一イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロー 3— (2—ヒドロキシ一 （R) — 1ーメチレ ェチル） -2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 140) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， ーシクロブタン] 一 4一イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ一
(R) —1—メチルェチリレ） 一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 141) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ _1一 （ヒドロキシメ チル） ェチル） - 2 ( 1 H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 142) (E) — 2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） 一N— (3， 4—ジヒドロー 3— (2—ヒド 口キシー 2—メチルプロピル） -2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 143) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロー 3— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピ ル） 一 2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 144) (E) -2- (7—トリフリレオロメチリレースピロ [グロマン一 2， 1 ' —シクロブタン] — 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） - 2 ( 1 H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 145) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチリレクロマン一 4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ一2—メ ルプロピ ル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 146) (E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン _ 5 (2H) —イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロー 3— (テトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル） —2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 147) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 3— (3—テトラヒドロフラン一 2—イリレメ チル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 148) (E) 一 2— (7—トリフレオロメチ^/一スピロ [クロマン一 2， —シクロブタン] —4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 3— (テトラヒドロフラ ン一 2—ィルメチル） 一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(¾61例149) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジ工チルクロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一3— (テトラヒドロフラン _2_イ レメチ ル） -2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド 実施例 38およ ϋ 施例 39に準じる方法で合成した前記式 (IX) で表されるァリ ールァミンおよび嫌己実施例にて用いたカルボン酸 [嫌 S式 (VI I I) ] より、 龍例 1く工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 150) (Ε) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2 H) —イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロー 1—メチル一2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 151) (E) -2- (7—トリフルォロメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N - (3, 4—ジヒドロー 1_メチル一2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミ ド (実施例 152) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一1—メチル一2 (1H) —キナゾリノン一 7 一ィル） ァセトアミド
(実施例 153) (E) -2- (7—トリフレオロメチリレースピロ [クロマン一 2, 1 ' ーシクロブタン] 一 4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 1ーメチルー 2 (1H) ーキナゾリノン—7—ィル） ァセトアミド
(実施例 154) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチ^/クロマン一 4一イリデン） 一 N— (1—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノン一 7 一ィル） ァセトアミド
(実施例 155) (E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3， 4ージヒドロ一 1—ェチルー.2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 156) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロー 1—ェチル一2 (1H) —キナゾリノン一 7 一ィル） ァセ卜アミド
(難例 157) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, Γ ーシクロブタン] —4—イリデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロ一 1—ェチル一2 (1H) ーキナゾリノン— 7—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 158) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3—ェチル一 1 一メチル一2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 159) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチレクロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 3—ェチリレー 1—メチリレー 2 (1H) ーキナ ゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 160) (E) —2— (7—トリフソレオロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 3—ェチル一 1ーメチルー 2 (1H) —キナ ゾリノン一 7—イリレ） ァセトアミド
(実施例 161) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， Γ ーシクロブタン] —4一イリデン) 一 N— （3—ェチル一3， 4—ジヒドロ一 1—メチル 一 2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 162) (E) —2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3, 4ージヒドロ一 1—メチルー 3 一 （1—メチルェチル） 一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド (実施例 163) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4_イリデン) 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— （1—メチルェチル） 一1—メチリレ一 2 (1H) —キナゾリノン—7—ィル） ァセトアミド
(実施例 164) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4_イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 3— （1—メチルェチル） 一1—メチリレー 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 165) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一N— (3， 4—ジヒドロ _ 3， （2—ヒドロキシェチル ) 一1_メチル -2 (1 H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(鎌例 166) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— （2—ヒドロキシェチル） _1一メチ；レ 一 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 167) (E) -2- (7—トリフル才ロメチルースピロ [クロマン一 2， Γ ーシクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシェ チル) 一 1—メチルー 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 168) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロー 3— （3—ヒドロキシプロピル） 一 1ーメチ ル— 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 169) (E) — 2_ (7—卜リフレオロメチレ一2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3— （3—ヒドロキシプロピル） _1ーメチ ルー 2 (1H) —キナゾリノン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 170) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマンー2， ーシケロブタン] _4_イリデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロ— 3— (3—ヒドロキシプ 口ピル） 一 1—メチル一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 171) (E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一N— (3， 4—ジヒドロー 3— (2—ヒド ロキシプロピル） 一 1—メチル一2 (1H) —キナゾリノン _ 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 172) (E) — 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3— （2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピ ル） 一 1—メチルー 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 173) (E) — 2— （7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， ーシクロブタン] —4—イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロ一 3— （2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） 一1ーメチルー 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミ (鎌例 174) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン)—— N— (3, 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピ ル） 一1—メチル— 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 175) (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3， 4ージヒドロー 3— (2—ヒド 口キシ一 1— (ヒドロキシメチル） ェチル） 一 1—メチル一2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 176) (E) — 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— （2—ヒドロキシ一 1一 （ヒドロキシメ チル) ェチル） 一1ーメチルー 2 (1H) ーキナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(麵例 177) (E) — 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4_イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 3— (テ卜ラヒドロピラン一 4一ィル） 一 1 —メチル一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 178) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， ーシクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3— (テトラヒドロビラ ン一 4—ィル） _1一メチル一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 179) (E) —2— (7—トリフリレオロメチリレ一 2, 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3— (テトラヒドロフランー2—イリレメチ ル） 一 1—メチル一2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド m 13に準じる方法で合成した 5—ァミノ一 3, 4—ジヒドロー ι H—キナゾリン一
2—オンおよび編己実施例にて用いたカルボン酸 [認己式 (VI I I) ] より、 実施例 1 く工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 180) (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン— 5 (2H) —イリデン） — N— （3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキ ナゾリノン一 5—ィル） ァセトアミド
181) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジメチルクロマン一
4_イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノン _ 5—ィル） ァセ トアミド
(実施例 182) (E) — 2— (7—トリフレオロメチリレ一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ— 2 (1H) —キナゾリノン一 5—ィル） ァセ 卜アミド
(実施例 183) (E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, ーシクロブタン] —4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キナゾリノ ン— 5—ィル） ァセトアミド 実施例 17に準じる方法で合成した 5—ァミノ一 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ジォキソ一 1H-2, 1, 3, —ベンゾチアジアジンおよび l己実施例にて用いたカルボン酸 [嫌己 式 （VI I I) ] より、 実施例 1<工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 184) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4_イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2, 2—ジォキソ一 1H— 2, 1， 3—ベン ゾチアジアジン一 5—イリレ） ァセトアミド
(実施例 185) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一2, 2—ジォキソ一1H— 2， 1， 3—ベン ゾチアジアジン— 5—イリレ） ァセトアミド
(実施例 186) (E) — 2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 1' —シクロブタン] —4一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ジォキソ一 1H 一 2， 1, 3 _ベンゾチアジアジン—5—ィル） ァセ卜アミド 実施例 38く工程 1〉およ 例 17に準じる方法で合成した嫌己式 (IX) で表され るァリールァミンおよ 例 24<工程 5〉で得られた化合物より、 謹例 1く工程 7 〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 187) (Ε) — 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） -Ν- (3， 4ージヒドロー 2， 2—ジォキソ一 3—メチルー 1H— 2,
1, 3—べンゾチアジアジン一7—ィル） ァセトアミド
(実施例 188) (Ε) — 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） -Ν- (3， 4—ジヒドロ一 2, 2—ジォキソー 3 _ (2—ヒドロキシェ チル） 一 1H— 2， 1， 3—ベンゾチアジアジン一 7 _ィル） ァセトアミド 魏例 59く工程 1〉で得られた化合物および嫌己雄例にて用いたカルボン酸 [嫌己式 (VI I I) ] より、 実施例 1く工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 189) (Ε) 2— (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジメチルクロマン一
4—イリデン） -Ν- (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロー 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン— 7—ィル） ァゼトアミド
(実施例 190) (Ε) — 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチリレクロマン一
4—イリデン） -Ν- (3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジォキソ一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 191) (Ε) 一 2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン _ 2，
—シクロブタン] —4—イリデン） -Ν- (2, 2—ジォキソ一 3、 4ージヒドロー 1H
—ベンゾ [2， 1] チアジン—7—ィル） ァセトアミド (実施例 192) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4一イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3， 4ージヒドロ一 1H—ベ ンゾ [2, 1] チアジン一 7—ィル） ァセトアミド 実施例 59く工程 1〉で得られた化合物より、 実施例 26に準じる方法で下記化合物を得 た。
(実施例 193) (Z) —2— (6—卜リフルォロメチルー 3, 3—ジメチル _4ーォキ サー 3， 4—ジヒドロイソキノリン一 1 (2 H) — 7—イリデン） -N- (2, 2—ジォ キソ— 3， 4ージヒドロ— 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一 7—ィル） ァセトアミド 実施例 59に準じる方法で合成した 5—ァミノ一 2, 2—ジォキソー 3， 4—ジヒドロ一 (1H) -2, 1—ベンゾチアジンおよび嫌己実施例にて用いたカルボン酸 [編己式 （V I I I) ] より、 実施例 1<工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 194) (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ジォキ ソー 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセ卜アミド
(鍾例 195) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジメチルクロマン一
4一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ジォキソ一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン—5—ィル） ァセトアミド
(実施例 196) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジェチルクロマン一
4一イリデン） -N- (2, 2—ジォキソー 3， 4—ジヒドロ一 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 197) (E) —2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一2, 1'
—シクロブタン] —4一イリデン） 一N— (3， 4—ジヒドロ一 2， 2—ジォキソ一 1H
—ベンゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 198)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロー 2, 2—ジォキソ一 1—メチルー 1H—ベンゾ [2， 1] チア ジン—7—ィル） ァセ卜アミドの合成
実施例 189で得られた化合物 (5. 0 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド （1. 0 OmL) 溶液に、 カリウム （1. 63mg) 、 ョ一ドメタン （3. 04mg) を j噴 次加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 颇ロ食^ Kで 洗浄した後、 無水碰ナトリウムで雄した。 JE下溶媒を留去して得られた残渣を、 薄 層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； n—へキサン：隨ェチル =50： 5 0) で精製し、 標記化合物 （4. 6mg) を無色固体として得た。 実施例 190で得られた化合物あるいは施例 191で得られた化合物より、 例 198 に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 199) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチリレクロマン一 4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 1—メチル一2, 2—ジォキソ一 1H—ベン ゾ [2, 1] チアジン— 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 200) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， Γ —シクロブタン] —4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジォキソ一 1— メチル一1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 7—ィル） ァセトアミド '
(実施例 201) (E) -2- (7—トリフリレオロメチレースピロ [クロマン一 2， —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (6—クロロー 2H— 1， 4 ベンゾォキサジ ン一 3 (4H) —オン一 8—ィル） ァセトアミドの合成
<工程 1>8—アミノー 6—クロロー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンの合 成
6—クロロー 8—ニトロ一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （0. 40 g) のテトラヒドロフラン （14. OmL) 一エタノール （7. OmL) 溶液を、 ハイド ロサルファイトナトリウム （4. 9 Og) の水溶液（21. OmL) に 0 で滴下し、 同 温で 1時間、 室温で終夜攪拌した。 反 液に 口重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 颇ロ飾で洗浄した後、 無水碰ナトリウム Τ ^した。 赃下溶媒を留去して標記化 合物 （0. 24 g) を淡褐色固体として得た。
く工程 2> (E) -2- (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， 1' —シク ロブタン] 一 4—イリデン） 一 N— （6—クロロー 2H— 1，.4一べンゾォキサジン一 3 (4H) —オン _ 8—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 201く工程 1〉で得られた化合物 (50. Omg) と （E) -2- (7—トリフルォロメチリレ一スピロ [2， —シクロブタン]ク ロマン一 4—イリデン） , （79. 12mg) より標記化合物 （81. Omg) を黄色 固体として得た。 実施例 39に準じる方法で 6—クロ口一 8—ニトロ一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン —3—オンから合成した前記式 (IX) で表されるァリ一ルァミンおよび 施例にて 用いたカルボン酸 [ 己式 （VI I I) ] より、 鍾例 1く工程 7 >に準じる方法で下記 化合物を得た。 (実施例 202) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン) 一N— (4—メチル一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 (4H) - オン一 8 _ィル） ァセトアミド
(実施例 203) (E) —2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, ーシクロブタン] —4一イリデン） 一 N— (4—メチル一2H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 3 (4H) —オン一 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 204) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （4 _ェチル一2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン— 3 (4H) 一オン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 205) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— （4—ェチル一2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3 (4H) 一 オン一 8—イリレ） ァセトアミド
(実施例 206) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -N- (4—ェチル一2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3 (4H) ― オン一 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 207) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， —シクロブタン] 一 4—イリデン） 一 N— （4—ェチルー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 3 (4H) —オン—8—ィル） ァセトアミド
(実施例 208) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4一イリデン） -N- (4— (3—ヒドロキシプロピル） 一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン— 3 (4H) 一オン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 209) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, Γ —シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— （4— (3—ヒドロキシプロピル） 一 2H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン _3 (4H) —オンー8—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 210)
(E) — 2— (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (3— （4—モレホリニリレ） 一3， 4ージヒドロー 2 (1 H) —キノリノン—7—ィル） ァセトアミド 麵塩の合成
実施例 30<工程 4〉で得られた化合物 （0. 14g) のジクロロメタン （6. 0m L) —メタノール （6. OmL) 溶液に、 10%塩化水素一メタノール溶液 (112 / L) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 脏下溶媒を留去して得られた残渣にジェチルエー テルを加えて固化し、 標記化合物 (13 lmg) を'麟色固体として得た。
(実施例 211) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3- (4一モルホリニル） -3, 4ージヒドロ _2 (1
H) ーキノリノン一 7—ィル） ァセトアミド メタンスルホン酸塩の合成 . 実施例 210に準じる方法で、 例 30<工程 4〉で得られた化合物 (0. 14 g) とメタンスルホン酸 (31 O L) から標記化合物 (14 lmg) を '麟色固体とし て得た。
(実施例 212、 3) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一2, 2—ジメチルクロマ ン一 4一イリデン） 一 N— (3- (4一モルホリニル） _3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミドの ¾ ^分割
«例34、 35に準じる方法で、 実施例 30 <ェ程 3 >で得られた化合物を^ ^分 割することで得られる各ェナンチォマー （各 1. 2 O g) と、 雄例 24く工程 5〉力 得られた化合物 (1. 39g) より実施例 1く工程 7>に準じる方法で^ ί性体である 標記化合物を得た。
実施例 212の化合物 （ 1. 95 g,
Figure imgf000204_0001
100 % e e、 リテンション夕ィ ム 9. 4分）
例 213の ί匕合物 （2. 02g, tm&^^ 99. 6%ee、 リテンション夕 ィム 15. 6分）
搬はキラルカラムで決定した。 （カラム： （株） ダイセル化学工業製 CHI RALCEL OJ— H (0. 46 cmX25. 0 cm) 、 溶媒： n—へキサン：エタ ノール = 50 : 50、 &： 1. OmL/分、 UV： 254 nm検出）
(実施例 214)
(E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） - N— (2， 3ジヒドロ一 4一メチル一4H—ベンゾ [1， 41 ォキサジン一 8—ィル） ァ セトアミドの合成
<工程 1〉8—ァミノ一 2， 3—ジヒドロ一 4一メチル一4H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジンの合成
実施例 13 <工程 1>ど同様の方法で、 8—アミノー 4—メチル一2H— 1， 4—ベン ゾォキサジン _ 3 (4H) —オン （0. 18g) から標記化合物 (94. Omg) を橙色 固体として得た。
く工程 2〉 (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4ーィ リデン） -N- (2， 3—ジヒドロー 4—メチル一4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—ィ レ） ァセトアミドの合成 実施例 1<工程 7〉と同様の方法で、 実施例 214<工程 1>で得られた化合物 (30. Omg) と実施例 60<工程 4〉で得られたィ匕合物 (57. 4mg) 力、ら標記ィ匕合物 (2 4. 7mg) を淡黄色固体として得た。 実施例 214に準じる方法で合成した編己式 (IX) で表されるァリールァミンおよび前 記実施例にて用いたカルボン酸 [前記式 (VI I I) ] より、 例 1く工程 7〉に準じ る方法で下記化合物を得た。
(実施例 215) (Ε) 一 2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, —シクロブタン] —4一イリデン） 一 Ν— (2, 3—ジヒドロー 4—メチルー 4Η—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 216) (Ε) —2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） -Ν- (2, 3—ジヒドロ一 4—メチルー 4Η—べンゾ
[1, 4] ォキサジン一 8—ィル） ァセトアミド
(魏例217) (Ε) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） — Ν— (2, 3—ジヒドロー 4一ェチル—4Η—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 218) (Ε) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2_ビス （メトキシメチ ル） クロマン一4—イリデン） -Ν- (2, 3—ジヒドロ一 4—ェチルー 4Η—べンゾ
[1, 4] ォキサジン一 8—イリレ） ァセトアミド
(実施例 219) (Ε) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 Ν— （2， 3—ジヒドロ— 4— (3—ヒドロキシプロピル） — 4Η—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—ィル） ァセトアミド
ΜΜΜ220) (Ε) -2- (7—卜リフノレオロメチレースピロ [クロマン一 2， —シクロブタン] —4一イリデン） 一 Ν— （2， 3—ジヒドロ一 4— (3—ヒドロキシプ 口ピル） 一 4Η—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 221) (Ε) -2- (7—トリフ>レオロメチ^/一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4_イリデン） 一 Ν— (2, 3—ジヒドロ一 4一 （3—ヒドロキシプロピ ル） 一 4Η—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 8—ィル） ァセ卜アミド 公知の前記式 (IX) で表されるァリールァミンおよび前記実施例にて用いた力ルポ ン酸 [嫌己式 （VI I I) ] より、 実施例 1く工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。 (実施例 222) (Ε) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -Ν- (3， 4—ジヒドロー 1ーメチルー 2 (1H) —キノリノン一 5— ィル） ァセ卜アミド (鍾例 223) (E) — 2— （7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， 1' ーシクロブタン] —4—イリデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロ一 1ーメチルー 2 (1H) ーキノリノン一 5—ィル) ァセトアミド
(実施例 224) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 1一メチル一2 (1H) ーキ ノリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 225) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 1—メチル一2 (1H) ーキ ノリノン一 5—ィル） ァセトアミド
(^例 226) (E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3' 一 N—メチルァゼチジン] 一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キ ノリノン一 7—ィル） ァセトアミド 実施例 62<工程 4>で得られた化合物および編己実施例にて用いたァリールァミン [前言己式 （I X) ] より、 実施例 1<工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 227) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4一イリデン） 一 N— (4— (2—ヒドロキシェチル） 一4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 3—オン _ 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 228) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ _3— （2—ヒドロキシェチ ル） 一 2 (1H) ーキナゾリノン一 7 _ィル） ァセトアミド
(実施例 229) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2, 2—ビス （メトキシメチ ル) クロマン一 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ— 3— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1^メチル一 2 (1H) —キナゾリノン一 7—イリレ） ァセトアミド
(実施例 230) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロキシ一 2— メチルプロピル） 一 1ーメチルー 2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 231) (E) -2- (7—トリフリレオロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロキシ _2— （2—ヒドロキシェ チル） 一 4—メチルー 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6—ィル) ァセト アミド
(実施例 232) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキナゾリノン一 5_ィル） ァセトアミド (¾g例 233) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2_ビス （メトキシメチ ル） クロマン— 4—イリデン） -N- (2， 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロ— 1H—ベ ンゾ [2， 1] チアジン _ 5 _ィル） ァセトアミド 実施例 63 <工程 3〉で得られた化合物および前記実施例にて用いたァリ一ルァミン [編己式 (IX) ] より、 実施例 63く工程 4〉、 く工程 5〉、 およびく工程 6〉に準じ る方法で下記化合物を得た。
(実施例 234) (E) -2- (7—トリフリレオロメチ Jレ一スピロ [クロマン一 2， 3，
—N—メチルァゼチジン] —4—イリデン） 一 N— （3， 3—ジメチル一 2 (1H) —ィ ンドリノン一6_ィル） ァセトアミド
(実施例 235) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, 3， —N—メチルァゼチジン] 一 4—イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3—オン一 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 236) (E) -2- (7—トリフ>レオロメチリレースピロ [クロマン一 2， 3， —N—メチルァゼチジン] —4—イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キ ナゾリノン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 237) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3， —N—メチルァゼチジン] 一 4—イリデン） 一 N— （2， 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒド 口—1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 238) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3， —N—メチルァゼチジン] — 4—イリデン) —N— （2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒド 口— 1H—ベンゾ [2, 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド 実施例 198に準じる方法で、 実施例 194、 実施例 195、 実施例 196、 実施例 197、 およ^施例 233で得られた化合物より下記化合物を得た。
(実施例 239) (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ
[b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒド 口一 1—メチル一 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン _ 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 240) (E) —2— （7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジメチルクロマン一 4—イリデン） -N- (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロー 1—メチルー 1H—ベン ゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 241) (E) —2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 1—メチル一 1H—ベン ゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド (実施例 242) (E) —2— (7—トリフ^!レオロメチレ一スピロ [クロマン一 2， Γ ーシクロブタン] 一 4_イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソー 3， 4—ジヒドロー 1— メチル一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一5—ィル） ァセトアミド
(実施例 243) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4一イリデン） -N- (2， 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 1—メチ ル— 1H—べンゾ [2， 1] チアジン— 5 _ィル） ァセトアミド
(実施例 244) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジ工チルクロマン一 4一イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3， 4ージヒドロー 1一ェチル一1H—ベン ゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 245) (E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 1—ェチ ルー 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 246)
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） ― N- (2， 2—ジォキソー 3, 4—ジヒドロ一 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一1H—べ ンゾ [2, 1] チアジン一5—ィル） ァセトアミドの合成
く工程 1> (E) 一 2— (2， 2—ジェチル一 7—トリフルォロメチルクロマン一 4 —イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロ一 2, 2—ジォキソ一 1一 （2_ (t—プチルジ メチルシロキシ） ェチル） 一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド の合成
実施例 196で得られた化合物 （40. 0mg) 、 (t e r t—プチルジメチルシロキ シ) エチルアルコール （28. 5mg) 、 およびトリフエニルホスフィン （42. 4m g) のテ卜ラヒドロフラン （3. OmL) 溶液に、 ジェチリレ ァゾジカリレポキシレート (40%トルエン溶衝 (72. 7 L) をカロえ、 室温で 3時間辦した。 E下溶媒を 留去して得られた残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン溶 液：醜ェチル =5： 1) で精製し、 標記化合物 (32. 4mg) を無色アモルファスと して得た。'
<工程 2> (E) -2- (7—卜リフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4 一イリデン） -N- (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロー 1— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミドの合成
実施例 15 <工程 6〉に準じる方法で、 実施例 246<工程 1>で得られた化合物 (31. 4mg) より標記化合物 (20. 5mg) を白色固体として得た。 実施例 246に準じる方法で、 実施例 196で得られた化合物より下記化合物を得た。 (難例 247) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (2， 2—ジォキソ _3， 4—ジヒドロ一 1— (3—ヒドロキシプ 口ピル） 一 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 248) (E) —2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4 _イリデン） -N- (2, '2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 1— (2—メトキシメチ ル） — 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一 5_ィル） ァセトアミド
(実施例 249) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロー 1— (ォキシラン一 2— ィル） メチル—1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル) ァセトアミド 実施例 246に準じる方法で、 実施例 233で得られた化合物より下記 合物を得た。
(実施例 250) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4一イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 1— (2 —ヒドロキシェチル） 一1H—べンゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 251) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） -N- (2， 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 1— (3 —ヒドロキシプロピル） 一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 252) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデシ） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3, 4—ジヒドロー 1— (2 —メトキシェチル） 一 1H—べンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 253) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一4—イリデン) 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 1一 （ォ キシラン一 2—ィル） メチル—1H—べンゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミ ド 実施例 39に準じる方法で、 5—ニトロ一 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノ ンより下記化合物を得た。
(実施例 254) (E) 一 2— (7—トリフ Jレオロメチレー 2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロ一 1—ェチル一2 (1H) ーキノリノン一 5— ィル） ァセ卜アミド .
(実施例 255) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4_イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロー 1_ェチル一2 (1H) ーキ ノリノン一 5—ィ レ） ァセトアミド 実施例 8、 およ 施例 1く工程 6〉に準じる方法で、 6—二トロ- 3， 4ージヒドロ 一 2H—ベンゾ〔1， 4〕 ォキサジンより下記化合物を得た。
(実施例 256) (E) — 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロー 4—ェチル一4 H—べンゾ
[1， 4] ォキサジン一 6—ィル） ァセトアミド 実施例 15 <工程 2 >およ j续施例 39に準じる方法で 2- ( 2—ヒドロキシェチ ル） 一6—ニトロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3 (4H) —オンから合成した ァリールァミン [前記式 (IX) ]および前記実施例にて用いたカルボン酸 [嫌己式 (V I I I) ] より、 実施例 1<工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 257) (E) — 2— ( 7—トリフルォロメチルー 2, 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -N- (2， 3—ジヒドロ一 2— (2—ヒドロキシェチル) 一4—ェチル — 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン—3—オン一 6—ィル） ァセトアミド
(魏例 258) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， Γ —シクロブタン] —4一イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロー 2— (2—ヒドロキシェ チル） 一4—ェチル _ 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン _ 6—ィル） ァセト アミド
(実施例 259) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一 2— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 4—ェチル _ 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 3—オン _ 6—ィル) ァセトァ ミド
(実施例 260) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロ一 2， 4—ビス （2—ヒドロキシェチル） _4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 _オン— 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 261) (E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, —シクロブタン] — 4—イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一 2， 4一ビス （2—ヒド 口キシェチル） — 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン—6—ィル) ァセトアミ ド '
(実施例 262) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロ一 2， 4—ビス （2—ヒドロキ シェチル） — 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン一 6—ィル） ァセトアミド 実施例 39に準じる方法で、 8_ニトロ— 2H—べンゾ 〔1， 4〕 ォキサジン— 3 (4H) —オンより下記化合物を得た。 (実施例 263) (E) — 2— (7—トリフ^/レオロメチレー 2， 2—ジェチリレクロマン一 4—イリデン) _N_ (2， 3—ジヒドロ一 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 4H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 264) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， Γ —シクロブタン] —4一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一 4— (2—ヒドロキシェ チル） — 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 3—オン— 8—ィル） ァセトアミド
(雄例 265) (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロー 4— (2—ヒドロキシェチ ル） — 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン一 8—ィル） ァセトアミド 実施例 214に準じる方法で、 8—ァミノ一 4— (2—ヒド口キシェチル) 一 2 H— ベンゾ 〔1， 4〕 ォキサジン一 3 (4H) —オンより下記化合物を得た。
(実施例 266) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） -N- (2, 3—ジヒドロー 4— (2—ヒドロキシ工チル） 一 4H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—ィル） ァセトアミド
( 例267) (E) 一 2— (7—トリフレオロメチレースピロ [クロマン一 2， 1' —シクロブタン] —4一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一4— (2—ヒドロキシェ チル） —4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 268) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチル— 2, 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4_イリデン） 一 N— 2, 3—ジヒドロ一 4— (2—ヒドロキシェチル） — 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 269)
(E) -2- (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， 4' —テトラヒドロピ ラン] —4—イリデン） 一 N— （3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィ ル） ァセトアミドの合成
<工程 1> 7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 4' —デトラヒドロピ ラン] 一 4—才ンの合成
実施例 24<工程 2〉に準じる方法で、 実施例 24 <工程 1〉で得られた化合物 (6. 0g) およびテトラヒドロピラン一 4—オン （3. 24g) より標記化合物 (2. 98 g) を淡橙色固体として得た。
<ェ程 2>2— (4—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, 4' ーテトラヒドロピラン] —4—イリレ） 酢酸ェチルの合成
実施例 60<工程 2〉と同様の方法で、 実施例 269 <工程 1〉で得られた化合物 (1. 60g) より標記化合物 (2. 40g) を黄色オイルとして得た。 <工程 3〉2— (4—ヒドロキシ一 7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, 4， 一テトラヒドロピラン] —4一ィル） 酉體の合成
実施例 1<工程 4〉と同様の方法で、 実施例 269 <工程 2 >で得られた化合物 (2. 09 g) より標記化合物 (1. 48 g) を麟色固体として得た。
く工程 4> (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, 4， 一 テトラヒドロピラン] _ 4一イリデン） の合成
実施例 60く工程 4>と同様の方法で、 実施例 269ぐ工程 3 >で得られた化合物 (1. 48g) より標記化合物 (1. 22g) を白色固体として得た。
<工程 5> (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 4， 一 テトラヒドロピラン] _4一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリ ノン一 7—ィ レ） ァセトアミドの合成
実施例 1<ェ程 7〉に準じる方法で、 実施例 269<工程 4〉で得られた化合物 (7 8. 9mg) より標記化合物 （31. Omg) を白色固体として得た。 公知の前記式 (IX) で表されるァリ一ルァミンおよひ 施例 269<工程 4〉で得 られた化合物より、 鍾例 1 <工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 270) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 4， ーテトラヒドロピラン] —4—イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロ一 1—メチ Jレ一 2
(1H) —キノリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 271) (E) —2— （7—トリフレオロメチレ一スピロ [クロマン一 2, 4， —テトラヒドロピラン] —4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) 一キノ リノン _ 5—ィル） ァセトアミド
(¾¾例272) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一2, 4， ーテトラヒドロピラン] —4—イリデン） -N- (2， 3—ジヒドロ一 2—メチリレー 4H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン一 6—ィル） ァセトアミド l己実施例にて用いたァリールァミン [嫌己式 (IX) ] およ 施例 269<工程 4>で得られた化合物より、 実施例 1 <工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 273) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, 4' ーテトラヒドロピラン] _4一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロー 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 274) (E) -2- (7—トリフソレオロメチリレースピロ [クロマン一 2， 4， ーテトラヒドロピラン] 一 4—イリデン） -N- (3, 3—ジメチルー 2 (1H) 一イン ドリノン一 6—ィル) ァセトアミド (実施例 275) (E) —2— (7—トリフレオロメチリレースピロ [クロマン一 2， 4， —テトラヒドロピラン] —4—イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一 4ーェチリレ一4H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン— 6—ィル） ァセトアミド
(実施例 276) (E) 一 2— （7—トリフレオロメチレースピロ [クロマン一2, 4， —テトラヒドロピラン] ー4一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一 4—メチルー 4H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン 8—ィル） ァセ卜アミド
(実施例 277) (E) 一 2— (7—トリフリレオロメチリレ一スピロ [ケロマン一 2， 4， —テ卜ラヒドロピラン] 一 4—イリデン） 一 N， （3， 4ージヒドロ一 3— (2—ヒドロ キシェチル） -2 (1H) —キナゾリノン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 278) (E) 一 2— (7—卜リフノレオロメチレースピロ [クロマン一 2， 4' —テトラヒドロピラン] 一 4一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3— (2—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル一 2 (1H) 一キノリノン _ 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 279) (E) -2- (7—トリフルォロメチ^/一スピロ [クロマン一 2， 4' —テトラヒドロピラン] 一 4一イリデン） -N- (3, 4—ジヒドロー 2 (1H) ーキナ ゾリノン一 5 _ィル） ァセ卜アミド
(実施例 280) (E) 一 2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 4' —テトラヒドロピラン] 一 4一イリデン） 一 N— (2, 2—ジォキソ一 3、 4ージヒドロ — 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 7—ィル） ァセトアミド
(実施例 281) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 4' —テトラヒドロピラン] 一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ジォキソ 一 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン— 5—ィル） ァセトアミド 実施例 59に準じる方法で合成した 5—アミノー 2， 2-ジォキソ一 3， 4一ジヒド ロー 1H— 2， 1—ベンゾチアジンおよび 報第 07/010383号パンフレツト に記載の方法に従い合成した （E) — (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロベン ゾ [c] ォキセピン一 5 (1H) —イリデン） 酉谶 (117mg) より、 例 1く工程 7〉に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 282) (E) 一 2— (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [c] ォキセピン一 5 (1Ή) —イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロ _2， 2_ジォキ ソー 1H—ベンゾ [2, 1] チアジン— 5 イル） ァセトアミド 実施例 198に準じる方法で、 実施例 281、 実施例 238、 およ 施例 282で 得られた化合物より下記化合物を得た。 (実施例 283) (E) —2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, 4' —テトラヒドロピラン] —4—イリデン） -N- (3， 4ージヒドロ一 2， 2—ジォキソ 一 1—メチルー 1H—ベンゾ [2, 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 284) (E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ
[c] ォキセピン一 5 (1H) —イリデン） -N- (2, 2—ジォキソ一 3， 4一ジヒド 口一 1—メチル一 1H—ベンゾ [2， 1] チアジン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 285)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） - N— （3， 4ージヒドロー 3—ェチルー 2 (1H) —キナゾリノン一 5—ィル） ァセトァ ミドの合成
ぐ工程 1>N_ (2—ァミノ一 6—二トロベンジル） 一2—二トロベンゼンスルホンアミ ドの合成
2—ァミノ一 6—二トロベンジルァミン （0. 50 g) のジクロロメタン （50mL) 溶液に、 氷冷下、 2—ニトロベンゼンスルホニルクロリド (0. 70g) 、 トリェチルァ ミン （0. 63mL) を順 ifc!l口え、 室温で 3時間勝した。 反謹に ロ重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 7K、 1^ロ¾¾7]で順; ^净した後、 無冰硫酸ナトリウムで した。 赃下溶媒を留去して得られた残渣を η—へキサン Ζジェチルェ一テルで固化させ、 標記化合物 （84 Omg) を黄色固体として得た。
く工程 2〉N— （2—アミノー 6—ニトロべンジル） 一 N—ェチルー 2—ニトロベンゼン スルホンアミドの合成
難例 198<工程 1>と同様の方法で、 雄例 285 <工程 1>で得られた化合物 (0.
84g) から標記化合物 (0. 66g) を黄色固体として得た。
<工程 3>N— (2—アミノー 6—二トロべンジリレ) 一N—ェチリレアミンの合成
実施例 285<工程 2>で得られた化合物 (0. 66g) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （5mL) 溶液に、 τΚ酸化リチウム一 7 口物 （0. 29g) 、 チォグリコ一 (0. 24mL) を順次加え、 室温で 1時間勝した。 反応液に 1縦 7继化ナトリウム水溶液 を加え、 隱ェチルで抽出し、 1規定 7嫩化ナトリウム水溶液、 τΚ、 颇ロ偷 Κで順 浄した後、 無水碰ナトリウムで腿した。 下溶媒を留去して標記化合物 (0. 31 g) を黄色固体として得た。
<工程 4〉 3—ェチル一5—ニトロ一 3， 4—ジヒドロ _2 (1H) —キナゾリノン の合成
実施例 12ぐ工程 1 >に準じる方法で、 実施例 285ぐ工程 3 >で得られた化合物 (0. 29g) から標記化合物 （0. 2 Og) を黄色固体として得た。 <工程 5>5—ァミノ一 3—ェチル一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キナゾリノン の合成
実施例 1<工程 6〉に準じる方法で、 実施例 285 <工程 4〉で得られた化合物 (0. 20g) から標記ィ匕合物 (0. 16 g) を褐色固体として得た。
く工程 6〉 (E) -2- (7—トリフルォロメチル一 2, 2—ジェチルクロマン一 4—ィ リデン） -N- (3， 4ージヒドロー 3—ェチル一2 (1H) —キナゾリノン一 5—ィ ル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 285<工程 5〉で得られた化合物 (30 mg) より標記化合物 （54. lmg) を白色固体として得た。 実施例 285 <工程 5 >で得られた化合物および Ml己実施例にて用いたカルボン酸 ■ [前記式 （VI I I) ] より、 鍾例 1く工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。 (実施例 286) (E) -2- (7—トリフルォロメチリレースピロ [クロマン一 2, Γ
—シクロブタン] —4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一 3—ェチルー 2 (1H) ーキナゾリノン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 287) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 3—ェチル一2 (1H) —キ ナゾリノン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 288)
(E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ジェチルクロマン一 4—イリデン） 一 N- (3， 4—ジヒドロー 1—メチルー 2 (1H) ーキナゾリノン一 5—ィル） ァセトァ ミドの合成
<工程 1>N— （2—ァミノ一 6—ニトロベンジル) 一N— （3， 4—ジメトキシベンジ ル） — 2—ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
実施例 246 <工程 1〉に準じる方法で、 実施例 285 <工程 1 >で得られた化合物 (2. 00 g) とべラトリルアルコール （1. 43g) から標記化合物 (2. 63g) を 黄色固体として得た。
<工程 2〉N— （2—ァミノ— 6—ニトロベンジル） 一 N— （3， 4—ジメ卜キシベンジ ル） ァミンの合成
実施例 285く工程 3〉に準じる方法で、 実施例 288く工程 1〉で得られた化合物 (1. 04g) から標記化合物 (0. 66g) を黄色固体として得た。
<工程 3>3— （3, 4—ジメトキシベンジル） 一 5—ニトロ一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) —キナゾリノンの合成 実施例 12 <工程 1〉に準じる方法で、 実施例 288<工程 2 >で得られた化合物 (0. 95g) から標記化合物 (0. 62g) を淡赤色固体として得た。
<ェ程 4〉5_アミノー 1—メチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノンの合 成
実施例 288<工程 3〉で得られた化合物 (0. 30g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （8. OmL) 溶液に難カリウム （0·· 36g) 、 ヨウィ匕メチル （0. 16mL) を 加え、 40 で 3時間攪拌した。 炭酸カリウム （0. 36g) 、 ヨウ化メチル (0. 16 mL) を追カロし、 40でで 3時間攪拌した。 τΚを加え、 酉獺ェチルで抽出し、 ma^ で洗浄した後、 無水赚ナトリウムで腿した。 «下溶媒を留去した。 得られた残渣に トリフルォロ隱 (4. OmL) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 1規定 7贿匕ナト リウム水溶液を加え、 瞧ェチルで抽出し、 脑: fe^Kで洗浄した後、 無水 ナトリウ ムで魏した。 赃下溶媒を留去した。 得られた残渣をメタノール （8. OmL) に溶解 し、 10%Pd— C (30. Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 1 0%?(1—じをセラィ卜ろ過後、 溶媒を ffi下留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；塩化メチレン：メタノール =9： 1) で精製し、 標記化 合物 (60. Omg) を白色固体として得た。
<工程 5> (E) —2— (7—トリフリレオロメチリレ一 2， 2—ジェチル一クロマン一 4—イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 1一メチル一2 (1H) キナゾリノン一 5— ィル） ァセトアミドの合成
実施例 1ぐ工程 7 >に準じる方法で、 実施例 288<工程 4>で得られた化合物 （17. Omg) より標記化合物 (3. 9mg) を白色固体として得た。 実施例 288く It程 4>で得られた化合物および編 S実施例にて用いたカルボン酸
[嫌 S式 (VI I I) ] より、 実施例 1く工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。 (実施例 289) (E) — 2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 1 '
—シクロブタン] — 4一イリデン） 一 N— (3, 4—ジヒドロー 1—メチルー 2 (1H)
—キナゾリノン— 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 290) (E) 一 2— (7—トリフルォロメチルー 2， 2—ビス （メトキシメチ ル） クロマン一 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 1—メチル一2 (1H) —キ ナゾリノン一 5 _ィル） ァセトアミド
(実施例 291) (E) -2- (7—トリフリレオロメチリレースピロ [クロマン一 2, 4'
—テトラヒドロピラン] 一 4一イリデン） 一 N— (3, 4ージヒドロ一1—メチル一2 (1H) —キナゾリノン一 5—ィル） ァセトアミド
(実施例 292) (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— (4— (4—モルホリニル） —2 (1H) —キノリノンー 7 —ィル） ァセトアミドの合成
く工程 1>2— （ァセチルァミノ） 一4一二トロ安息香酸メチルの合成
2—アミノー 4—ニトロ一安息香酸メチルエステル （2. 84g) に無水醜 (6. 2 mL) を加え、 90度で 3時間辦した。 放冷後、 生じた固体をろ過し、 ジェチルエーテ ルで洗浄することで、 標記化合物 (2. 03g) を麟色固体として得た。
<工程 2〉4ーヒドロキシ一 7—ニトロ一 2 (1H) —キノリノンの合成
実施例 292 <工程 1〉で得られた化合物 (3. 0 g) のテトラヒドロフラン （12 6. OmL) 溶液に、 カリウムへキサメチルジシラザン （0. 5M トルエン溶液、 88. 2mL) を ¾θΚ冷下に滴下し、 室温で 3時間猶した。 1規定驢溶液を加え、 瞧ェチ ルで抽出し、 τΚ、 颇ロ: ¾¾7Κで順雄浄した後、 無冰碰ナトリウム ^した。 ET 溶媒を留去して得られた残渣を、 ジクロロメタン：メタノール （=90： 10) で洗浄す ることで、 標記化合物 （ 0. 96 g ) を茶色固体として得た。
<工程 3>4—クロロー 7—ニトロ一 2 (1H) 一キノ.リノンの合成
292 <工程 2 >で得られた化合物 （ 0. 95g) にォキ、 ^化リン ( 1. 3m L) を加え 30分間加熱還流した。 放冷後、 1規定 7丽匕ナトリウム溶液を加え、 ジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 赫口食 で順次洗 浄した後、 無水鐘ナトリウムで繊した。 溶媒を 下留去して得られた残渣に、 濃塩 酸 （15. OmL) を加え、 4時間加纖流した。 放冷後、 水を加え、 生じた結晶をろ過 することで、 標記化合物 （437. Omg) を麟色固体として得た。
く工程 4>4— (4一モルホリニル） 一 7_ニトロー2 (1H) —キノリノンの合成 実施例 292<ェ程 3〉で得られた化合物 (0. 10g) の N， N—ジメチルホルム アミド（4· 5mL)溶液にモルホリン （0. 4mL) を加え、 100度で 1時間謹麦し た。 放冷後、 麟ロ塩化アンモニゥム水溶液を加え、 瞧ェチルで抽出した。 水、 ma^M 水で順 浄した後、 無水 «ナトリウムで草 喿した。 ME下溶媒を留去して得られた残 渣に、 ジクロロメタンを加え固化させることで、 標記化合物 （78. 2mg) を淡黄色固 体として得た。
<ェ程 5〉7—アミノー 4_ (4—モルホリニル） 一 2 (1H) —キノリノンの合成 実施例 1く工程 6〉と同様の方法で、 実施例 292く工程 4>で得られた化合物 (6 0. Omg) より標記化合物 (45. Omg) を 色固体として得た。
<工程 6〉 (E) 一 2— （8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキ セピン一 5 (2H) —イリデン） -N- (4— (4一モルホリニル） —2 (1H) —キノ リノン一 7 _ィル） ァセトアミドの合成 ¾6S例 1<工程 7〉と同様の方法で、 実施例 292<工程 5>で得られた化合物 (50. Omg) より標記化合物 (65. Omg) を ¾ ^色固体として得た。
(実施例 293) (E) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3， —ォキセタン] —4—イリデン） 一N— (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノリノン一 7—ィノレ） ァセトアミドの合成
く工程 1〉 7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， 3， 一ォキセタン] —4— オンの合成
実施例 24<工程 2〉に準じる方法で、 実施例 24<工程 1>で得られた化合物 (6. 09g) およびォキセタン—3—オン （2. 15g) より標記化合物 (2. 08 g) を赤 茶色オイルとして得た。
<工程 2〉 (E) —2— (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3' —ォキ セタン] — 4 _イリデン） 隨 t e r t _ブチルの合成
実施例 23 <工程 3 >に準じる方法で、 実施例 293 <工程 1>で得られた化合物 (0. 50g) より標記化合物 (0. 15g) を麟色オイルとして得た。
<工程 3〉 (E) —2— (7—トリフ Jレオロメチ^/一スピロ [クロマン一 2， 3， 一ォキ セタン] —4—イリデン） の合成
実施例 15 <工程 6〉に準じる方法で、 実施例 293<工程 2>で得られた化合物 (0. 14g) より標記ィ匕合物 (0. 1 Og) を黄色固体として得た。
<工程 4> (E) —2— （7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2， 3， 一ォキ セタン] 一 4—イリデン） -N- (3， 4—ジヒドロ一 2 (1H) ーキノリノン一 7—ィ ル） ァセトアミドの合成
実施例 1<工程 7〉に準じる方法で、 実施例 293<工程 3〉で得られた化合物 (2
0. Omg) より標記化合物 (8. Omg) を白色固体として得た。 公知の嫌己式 ( I X) で表されるァリ一ルァミンおよ 施例 293 <工程 3 >で得 られた化合物より、 実施例 1 <工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 294) (E) —2— （7—卜リフリレオロメチレ一スピロ [クロマン一 2， 3' —ォキセタン] 一 4一イリデン） -N- (2， 2—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロー 1H— ベンゾ [2, 1] チアジン—5—ィル） ァセトアミド
(実施例 295) (E) -2- (7—トリフリレオロメチリレースピロ [クロマン一 2， 3， —ォキセタン] 一 4一イリデン） 一 N— (3， 4ージヒドロ一 1一メチル一2 (1H) - キノリノンー 7—ィル） ァセ卜アミド (実施例 296) (E) —2— (7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2， 3' —ォキセ夕ン ]—— 4—イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロー 2 (1H) —キノリノン一 5—ィル） ァセトアミド 嫌己実施例にて用いたァリールァミン [編己式 (IX) ] およ ϋ^施例 293<工程 3 >で得られた化合物より、 実施例 1 <工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 297) (Ε) 一 2— （7—卜リフゾレオロメチフレースピロ [クロマン一 2， 3， 一ォキセタン] —4一イリデン） — Ν— (2， 3—ジヒドロー 4Η—ベンゾ [1， 4] ォ キサジン一 3 _オン— 8—ィル） ァセトアミド
(実施例 298) (Ε) 一 2— (7—トリフ^)レオロメチリレースピロ [クロマン一 2, 3' —ォキセタン] —4—イリデン） -Ν- (3, 3—ジメチルー 2 (1H) —インドリノン —6—ィル） ァセトアミド
(実施例 299) (Ε) -2- (7—トリフルォロメチルースピロ [クロマン一 2, 3' —ォキセタン] —4一イリデン） — Ν— （3， 4ージヒドロ— 2 (1H)——キナゾリノン 一 5—ィル） ァセトアミド
(謹例 300) (Ε) —2— （7—トリフルォロメチル一スピロ [クロマン一 2, 3' —ォキセタン] 一 4—イリデン） 一 Ν— (2, 2—ジォキソ一 3， 4ージヒドロ一 1H— ベンゾ [2， 1] チアジン— 7—ィル） ァセトアミド 実施例 288に準じる方法で得られた 5—ァミノ一 1—ェチル一3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キナゾリノンおよび前記実施例にて用いたカルボン酸 [編己式 (VI I I) ] より、 例 1<工程 7 >に準じる方法で下記化合物を得た。
(実施例 301) (Ε) — 2— (7—卜リフルォロメチリレースピロ [クロマン一 2， 1 ' ーシクロブタン] _4一イリデン） —Ν— （3， 4ージヒドロ—1—ェチル一2 (1H) ーキナゾリノン一 5—ィル） ァセトアミド
【0172】
上記の^例 1から実施例 301で合成した化合物の構造を 【ィ匕 64】 から 【ィ匕 83】 に示す。 また、 これら 例の LC Mas sデータを 【表 11】 から 【表 13】 に示す。 代表化合物の NMRデーダを 【表 14】 から 【表 16】 （300MHz：無印、 270M Hz: *印） に示す。 中間体化合物の構造を 【化 84】 から 【化 85】 に、 これらの NM Rデータを 【表 17】 から 【表 18】 （300MHz：無印、 270MHz： *印） に示す。 【ィ匕 84】 及び【化 85】 中の Aは実施例化合物に対 JiTTるァミンを表す。
尚、 本明細書において、 【化 **】 とは、 ^¾、 反 、 難例化合物などの化對冓 造を含む図を示し、 また、 【表 **】 とは、 薬理活性デ一夕、 物性デ一夕、 化 冓造の組 み合わ^をまとめた表を示す。 本明細書の第 1頁から順に各々番号を付した。 【0173】 1】
表 1
Figure imgf000220_0001
6 4】
Figure imgf000221_0001
実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6
Figure imgf000221_0002
実施例 13 実施例 14 実施例 15 実施例 16 5】 実施例 17 実施例 1 8
実施例 21 実施例 22 実施例 25 実施例 26
Figure imgf000222_0001
実施例 29 実施例 30 実施例 31 実施例 32 6 6】 実施例 35 実施例 36
Figure imgf000223_0001
実施例 37 実施例 38 実施例 39 実施例 40 実施例 41 実施例 42
Figure imgf000223_0002
実施例 45 実施例 46 実施例 47 実施例 48 【化 6 7】
Figure imgf000224_0001
実施例 49 実施例 50 実施例 51 実施例 52
Figure imgf000224_0002
実施例 53 実施例 54 実施例 55 実施例 56
Figure imgf000224_0003
実施例 57 実施例 58 実施例 59 実施例 60
【化 6 8】
Figure imgf000225_0001
実施例 73 実施例 74 実施例 75 実施例 76 6 9】
Figure imgf000226_0001
7 0】
Figure imgf000227_0001
実施例 105 【化 71】 実施例 112 実施例 116
Figure imgf000228_0001
実施例 117 実施例 118 実施例 120
Figure imgf000228_0002
実施例 121 実施例 122 実施例 124
Figure imgf000229_0001
227 【化 7 3】
実施例 150
Figure imgf000230_0001
実施例 153 実施例 154 【化 74】
実施例 157 実施例 158 実施例 159
Figure imgf000231_0001
実施例 172 【化 7 5】
Figure imgf000232_0001
実施例 181 実施例 182 実施例 183 実施例 184
Figure imgf000232_0002
【化 7 6】
Figure imgf000233_0001
実施例 189 実施例 190 実施例 191 実施例 192
Figure imgf000233_0002
実施例 193 実施例 194 実施例 195 実施例 196
Figure imgf000233_0003
実施例 197 実施例 198 実施例 199 実施例 200
Figure imgf000233_0004
実施例 201 実施例 202 実施例 203 実施例 204 【化 7 7】
Figure imgf000234_0001
実施例 213 実施例 214 実施例 215 実施例 216
Figure imgf000234_0002
実施例 217 実施例 218 実施例 219 実施例 220 7 8】
Figure imgf000235_0001
実施例 221 実施例 222 実施例 223 実施例 224
Figure imgf000235_0002
実施例 225 実施例 226 実施例 227 実施例 228
Figure imgf000235_0003
実施例 229 実施例 230 実施例 231 実施例 232
Figure imgf000235_0004
実施例 233 実施例 234 実施例 235 実施例 236 9】
Figure imgf000236_0001
実施例 237 実施例 238 実施例 239 実施例 240
Figure imgf000236_0002
Figure imgf000236_0003
Figure imgf000236_0004
8 0】
Figure imgf000237_0001
実施例 265 実施例 266 実施例 267 実施例 268 【化 8 1】
Figure imgf000238_0001
実施例 269 実施例 270 実施例 271 実施例 272
Figure imgf000238_0002
実施例 273 実施例 274 実施例 275 実施例 276
Figure imgf000238_0003
実施例 277 実施例 278 実施例 279 実施例 280
Figure imgf000238_0004
実施例 281 実施例 282 実施例 283 実施例 284 【化 8 2】
Figure imgf000239_0001
実施例 285 実施例 286 実施例 287 実施例 288
Figure imgf000239_0002
実施例 289 実施例 290 実施例 291 実施例 292
Figure imgf000239_0003
実施例 293 実施例 294 実施例 295 実施例 296
Figure imgf000239_0004
実施例 297 実施例 298 実施例 299 実施例 300 【化 8 3】
Figure imgf000240_0001
実施例 301
【表 1 1】
テンション ョン 実施例 LC Mass 実施例 LC Mass リ
実施例 LC Mass リテンシ タイム タイム タイム 番号 (M+l)+ 番号 (M+l)+ 番号 (M+l)+
(分） (分） (分）
1 447 5.09 41 476 4.4 81 489 6.13
2 433 4.89 42 488 2.93 82 503 6.32
3 463 4.38 43 548 3.55 83 505 5.13
4 435 4.93 44 460 2.8 84 445 5.33
5 451 4.16 45 504 2.95 85 461 5.72
6 467 4.79 46 486 2.87 86 475 5.28
7 418 4.28 47 504 3.47 87 445 5.83
8 432 4.62 48 502 2.87 88 461 6.18
9 448 4.06 49 516 2.93 89 490 2.95
10 446 4.6 50 530 3.05 90 530 4.05
11 460 5.03 51 526 3.15 91 536 4.92
12 419 4.62 52 501 2.89 92 504 3.38
13 418 4.35 53 516 3.03 93 445 4.30
14 430 * 4.59 54 519 4.04 94 459 4.57
15 462 4.26 55 530 3.09 95 487 5.08
16 476 4.72 56 516 3.03 96 471 4.72
17 452 * 4.74 57 530 2.97 97 472 4.85
18 417 4.48 58 500 4.75 98 534 5.33
19 461 4.52 59 453 4.81 99 548 5.80
20 419 4.85 60 459 5.55 100 562 6.05
21 418 4.34 61 443 5.17 101 574 6.22
22 432 4.95 62 491 4.55 102 516 5.20
23 403 4.48 63 458 2.40 103 528 5.15
24 431 4.93 64 504 3.80 104 477 4.92
25 445 5.35 65 517 3.87 105 505 5.40
26 432 4.84 66 418 3.78 106 489 5.10
27 418 4.28 67 473 5.95 107 519 5.48
28 447 4.32 68 417 4.42 108 503 5.10
29 445 5.15 69 431 4.72 109 445 5.28
30 503 3.78 70 431 4.82 110 457 5.45
31 501 2.97 71 443 4.92 111 505 4.82
32 516 2.87 72 491 4.33 112 446 4.77
33 517 4.06 73 447 5.23 113 460 5.03
34 502 3.68 74 477 4.70 114 488 5.58
35 502 3.74 75 473 5.60 115 472 5.22
36 417 4.75 76 459 5.40 116 460 4.97
37 491 4.22 77 489 4.83 117 474 5.25
38 508 5.35 78 461 5.50 118 502 5.78
39 522 5.83 79 475 5.72 119 486 5.42
40 462 4.18 80 475 5.90 120 476 4.57
* (M-1)
【表 12】
Figure imgf000242_0001
** free form
Figure imgf000243_0001
囊 O Is 80sAV/vHS0800ifcl
Figure imgf000244_0001
fZ
Figure imgf000245_0001
【s T拏】 l/.MS0/800Zdf/X3d ΪΖ0Ϊ60/800Ζ OAV
Figure imgf000246_0001
8 4】
Figure imgf000247_0001
実施例 32-A 実施例 36-4 実施例 37-3 実施例 38-3 実施例 【化 8 5 ]
Figure imgf000248_0001
実施例 46-A 実施例 47-A 実施例 48-A 実施例 49-A
Figure imgf000248_0002
実施例 51 - A 実施例 52 - A 実施例 53-A 実施例 54-A 実施例 55-A
Figure imgf000248_0003
'実施例 56-A 実施例 57-A 実施例 58-1 実施例 59-1 実施例 60-4
Figure imgf000248_0004
実施例 62-4 実施例 63-3 実施例 64-3 実施例 214-1 実施例 269-4
Figure imgf000248_0005
実施例 293-3
Figure imgf000249_0001
【¾】17
Figure imgf000250_0001
(3H.s).1.8&-1.78eH,i 1.68-150 £¾im)
58-1 (DMSO
Figure imgf000250_0002
5,.447722 bbss)3:.76a684 m 3.0fr298 (4 m
また、 以下に示 ¾ (Ί) で表される化合物中で、 下記の a群 （a g r o u p： a 1-141) 及び b群 （b group : bl〜bl 8) に示される各基を組合せた化合 物 （表中の化合物番号 l〜2538 ; Compound No. 1〜2538) も、 前記 実施例と同様に合成されうる。 式 （I) の化合物は下記の！^，！^， 等の各 から 選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうるが、 表中に示される組^:の化合物が好 ましい。 表における a群 （a l〜a 141) 及び b群 （b 1〜！ D 18) の具体例は、 それ ぞ lOTに示す化学式、 a l〜al41、 b l〜bl 8で示す。
【化 86】
Figure imgf000251_0001
【化 87】
Figure imgf000252_0001
(a31) (a32) (a33) (a34) (a35) (a36)
Figure imgf000253_0001
(a54) (a55) (a56)
【化 8 9】
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
§0 【化 91]
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000256_0002
【表 19]
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000257_0002
【表 20】
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000258_0002
【表 21】
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000259_0002
【表 22】
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000260_0002
【表 23】
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000261_0002
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000262_0002
¾24 【表 2 5】
Figure imgf000263_0001
【表 2 6】
Figure imgf000264_0001
【表 2 7】
Figure imgf000265_0001
【表 2 8】
Figure imgf000266_0001
【表 2 9】
Figure imgf000267_0001
【表 3 0】
Figure imgf000268_0001
【
Figure imgf000269_0001
【表 3 2】
Figure imgf000270_0002
Figure imgf000270_0001
【表 3 3】
Figure imgf000271_0001
【表 3 4】
Figure imgf000272_0001
【表 35]
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
【表 3 7】
Figure imgf000275_0002
Figure imgf000275_0001
【表 3 8】
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000277_0001
Figure imgf000278_0001
【表 41】
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000280_0001
【表 4 3】
Figure imgf000281_0001
【表 4 4】
Figure imgf000282_0001
【表 4 5】
Figure imgf000283_0001

Claims

請求の範囲 【請求項 1】 下記式 （I )
【化 1】
Figure imgf000284_0001
(式中、 k、 m、 n、 pは、 各々独立に 0〜2の■を表し、 j、 Qは、 0または 1の整 数を表し、 R1 は、 ノ、ロゲン原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても 良い複素環基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C,〜6 アルコキシカルボ二ル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ一もしくはジ— 置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良い維基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されて いても良レカルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 C,〜6アルキルチオ基、 C,〜6アルキ ルスルフィニル基、 C,〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル 基でモノ一もしくはジ一置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基または二ト口 基から任意に選ばれる基を表し、 R2は、 ハロゲン原子、 置換されていても良いアミノ基、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良い芳香族複素環基またはォキソ基 から任意に選ばれる基を表すか、 g e m i n a lもしくは v i c i n a lな 2つの R 2が 各々 _6のアルキレン基を形成し、 R 2が結合している炭素原子と H¾にシクロ環基を 形成していてもよく、 当該シク口環基は酸素原子もしくは窒素原子を含んだ非芳香族複素 基を形成していてもよく、 は、 酸素原子、 — NR3— （R3は、 水素原子、 置換されて いても良い炭化水素基、 置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァ シル基である） 、 または一 S (〇） r— (rは 0〜2の整数） を表し、 X2は、 メチレン 基、 酸素原子、 — NR3— (R3は、 τΚ素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換さ れていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基である） 、 または— S
(〇） r- は0〜2の鍾) を表し、 Wはメチレン基、 力ルポニル基またはスルホ二 ル基を表し、 R7は、 7K素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換されていても良 い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表し、 R8、 R9A及び R9Bは、 各々 に、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていても良い炭 ibTK素基、 置換されていても 良レ複素環基、 置換されていても良い C,〜6アルコキシ基、 置換されていても良い C e アルコキシカルポニル基、 置換されていても良い C,〜6アルキル基でモノ—もしくはジ一 置換されていても良いアミノ基、 保護されていても良い 7嫩基、 保護されていても良い力 ルポキシル基、 置換されていても良い 〜6アルキル基でモノ一もしくはジ—置換されて いても良い力ルバモイル基、 C,〜6アルカノィル基、 Cr^アルキルチオ基、 〇,〜6アルキ ルスルフィニル基、 〜6アルキルスルホニル基、 置換されていても良い 〜6アルキル 基でモノーもしくはジ一置換されていても良いスルファモイル基、 シァノ基またはニトロ 基から任意に選ばれる基を表し、 1^及び L2は、 各々独立に、 単結合、 —CR9AR9B -、 酸素原子、 -NR10- (R10は、 水素原子、 置換されていても良い炭化水素基、 置換さ れていても良い複素環基もしくは置換されていても良いァシル基を表す） 、 または一 S
(O) t— (1;は0〜2の整数） を表し、 及び X2を含む環における破線は 2つの環 の縮合を示し、 Cyc l e部は、 5〜 6員のァリール環もしくはヘテロァリール環を表し、 L i及び L 2の間の実線と賺は単給もしく〖仁重結合であることを示し、 波線は E体 または Z体を表す。 但し、 Wがメチレン基である には、 が¾素原子及びし2が— CR9AR9B—を表し、 さらに、 以下の、
(E) -2- (8—トリクルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (3—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1， 2， 3， 4—テトラ ヒドロキノリン一5—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (7—トリフルォロメチルー 2, 3—ジヒドロー 1—ペン夕ノィルキノリン —4 (1H) 一イリデン） 一 N— (3， 4—ジヒドロ一3—ヒドロキシ （1H) キノリン —2—オン一 5—ィル） ァセトアミド；
(E) 一 N— (3—ヒドロキシ一 2—ォキソ _ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） 一 2— (7—トリフルォロメチル一クロマン一 4一イリデン） ァセトアミド； (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン) -N- (3， 4—ジヒ ロ _ 1H—キノリン一2—オン一 7—ィ ル） ァセトアミド； (E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—キノロン _7—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2—ォキソインドリン一 6—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） _N— (2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 (4H) —オン 一 6—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3， 4—ジヒドロ一 1H—キノリン一 2—オン一 6—ィ ル） ァセトアミド；
(E) —2— （8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一' 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (2, 3—ジヒドロ一イソインド一ルー 1—オン一 6—ィ ル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4——ジヒドロべンゾ [b]'ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— （2—キノロン一 8—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4——ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル） ァセトアミド；
(E) —2— (8—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （2—ヒドロキシェチルー 2， 3—ジヒドローイソインド ール— 1—オン一 6—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （3， 4ージヒドロ一 （2H) —イソキノリン一 1一オン
—7—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) —イリデン） 一 N— （1—メチル— 2—ォキソ一 1， 2， 3, 4—テトラヒド 口キノリン一 7—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (1- (2, 2—ジフルォロブタノィル） 一7—トリフルォロメチルー 2， 3—ジヒドロキノリン一 4 (1H) —イリデン） 一 N— （3—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル） ァセ卜アミド；
(E) —2— （8—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） 一 N— (4— (2—ヒドロキシェチル） -2H- 1, 4—ベンゾォ キサジン— 3 (4H) —オン— 6—ィル） ァセトアミド； (E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (4— (2—ヒドロキシァセチル） 一 3， 4—ジヒドロ _ 2
H—ベンゾ [b] [1， 4]ォキサジン—6—ィル） ァセトアミド；
(E) 一 2— (8—トリフルォロメチルー 3， 4—ジヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (4- (2—ヒドロキシプロパノィル） 一3， 4—ジヒドロ 一 2H—べンゾ [b] [1， 4]ォキサジン—6—ィル） ァセトアミド；
(E) -2- (8—トリフルォロメチル一 3， 4ージヒドロべンゾ [b] ォキセピン一 5 (2H) 一イリデン） -N- (4— (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4—ジヒドロ一2H
—ベンゾ [b] [1, 4]ォキサジン— 6—ィル） ァセトアミド；
を各々除く） で表される化合物、 またはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項 2】
請求項 1に記載の式 （I) で表される化合物、 または 学的に許容されるその塩また はそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含 ることを とする、 医 薬誠物 0
【請求項 3】
請求項 1に記載の式 （I) で表される化合物、 または 学的に許容されるその塩また はそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有 ることを とする、 T RPV1 (Tr ans i en t Recep t or Po t en t i a l Type I) 受容 i«¾^J。
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