JP2009534399A - バニロイド受容体サブタイプ1型(vr1)の拮抗薬およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
用語の定義
本明細書および添付の請求項を通して用いられる通り、以下の用語は、以下の意味を有する:
本明細書に使用される用語“アルケニル”は、2から10個の炭素を含み、および2つの水素の除去により形成される炭素―炭素二重結合の少なくとも1つを含む、直鎖のまたは分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、エチニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、多様な合成手順により調製され得る。代表的な手順を示すが、スキーム1、2および3に限定されない。
反応条件と両立しないいずれかの化学官能性の保護およびこのような保護基の除去が、本発明の範囲に含まれることが理解される。
本発明の化合物は、本明細書に記載した式(I)を有し得る。より詳細には、式(I)の化合物は、Yが、−S−、−S(O)、−S(O)2、−O−、−N(R7)−または−C(R1aR1b)−からなる群から選ばれる(最も好適には−O−である。)化合物を含み得るが、これらに限定されない。本発明は、YがOであり、A1がNであり;A2がNであり;A3がCR5であり;およびA4がCR6であり、X1が−(CR1aR1b)m−であり、およびmが1、2、3、または4であり得る化合物を含む。本発明は、YがOであり、A1がNであり;A2がNであり;A3がCR5であり;およびA4がCR6であり、X1が−C(R1aR1b)m−であり、mが1、2、3、または4であり、およびX2が−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物を含む。本発明の化合物はまた、YがOであり、A1がNであり;A2がNであり;A3がCR5であり;およびA4がCR6であり、X1が−(CR1aR1b)m−であり、mが1、2、3、または4であり得、およびX2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物でもある。すべての前述の化合物に対してR1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、RgおよびRhは、請求項1に記載の通りであることが意図されている。
(CR1aR1b)p−G1−C(R1aR1b)−であり;pが1または2であり;およびX2が−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物も含む。本発明に含まれる化合物はまた、YがOであり、A1がNであり;A2がNであり;A3がCR5であり;A4がCR6であり、X1が−C(R1aR1b)p−G1−C(R1aR1b)−であり;pが1または2であり;およびX2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、RgおよびRhは、請求項1に記載の通りであることが意図されている。
CR4であり;A3がNであり;およびA4がNであり、X1が−(CR1aR1b)m−であり、mが1、2、3または4であり得、およびX2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、RA、RBRER7、Z、RgおよびRhは、請求項1に記載の通りであることが意図されている。
CR4であり;A3がNであり;およびA4がCR6であり、X1が
−(CR1aR1b)m−であり、mが1、2、3または4であり得、およびX2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、RgおよびRhは、請求項1に記載の通りであることが意図されている。
り、X1が−(CR1aR1b)m−であり、mが2であり、およびX2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zである化合物でもある。すべての前述の化合物に対して、R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RE、Z、RgおよびRhは、請求項1に記載の通りであることが意図されている。
本発明は、式(I)の化合物の治療有効量を薬学的に許容できる担体との組み合わせで含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容できる毒性のない担体と一緒に配合された本発明の化合物を含む。該医薬組成物は、固体または液体の形で経口投与のために、非経口注入のためにまたは直腸投与のために配合され得る。
加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の製剤に用いられ得る。
腸または膣投与のための組成物は、好適には坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って腸または膣腔で溶け、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適した非刺激性担体と混合して調製され得る。
本発明の化合物および組成物は、疼痛、炎症性熱知覚過敏、膀胱過活性および尿失禁(これらに限定されない。)などのVR1受容体活性化を含む障害の改善または予防(これはNolano,M.ら,Pain.Vol.81.135−145ページ,(1999);Caterina,MJ.およびJulius,D.,Annu.Rev.Neurosci.Vol.24.487−517ページ(2001);Caterina,MJ.ら,Science Vol.288.306−313ページ(2000);Caterina,MJ.ら,NatureVol.389.816−824ページ(1997);Fowler,C.Urology Vol.55.60−64ページ(2000);およびDavis,J.ら,NatureVol.405.183−187ページに記載されている。)に有用である。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)尿素
スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノン(Aldrich、CAS#118−93−4、2.
72g、20mmol)、シクロヘキサノン(2.7mL、26.1mmol)およびピロリジン(1.66mL、19.9mmol)の混合物を6mLのトルエン中で室温で1時間、還流(ディーン・スターク・トラップ)において4時間攪拌した。室温に冷却後、該混合物をエーテル(30mL)で希釈し、2NHC1(10mL)、2NNaOH(10mL)およびH2O(10mL)で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。揮発成分を真空中で蒸発させて、粗表題化合物を得、これを更に生成せずに用いた。
スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
メタノール(50mL)中の実施例1Aからの生成物(3.022g、13.99mmol)の溶液にメトキシルアミン塩酸塩(1.17g、14.0mmol)およびピリジン(5.7mL、70.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびH2Oに分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。このように得られた残渣をメタノール(50mL)に溶解し、10%カーボン担持Pd上で濃HCl4滴の存在下で室温で一晩水素化(バルーン)した。この後、触媒を濾過(セライト)し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をエーテル(50mL)に入れ1NのHCl(3x20mL)で抽出した。これらの酸性抽出物を2NのNaOHでpH10に塩基性化し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物(880mg(29%))を黄色油として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.52(m,1H),7.06(m,1H),6.82(td;J=7.4,1.3Hz;1H),6.69(dd;J=8.1,1.3Hz;1H),3.83(dd;J=11.1,6.3Hz;1H),2.08(dd;J=13.5,6.3Hz;1H),1.90(m,1H),1.74(m,2H),1.31−1.57(m,8H);MS(ESI+)m/z218(M+H)。
4−(3−スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イルウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bからの生成物(880mg,4.06mmol)を室温で2時間、20mLのN,N−ジメチルホルミアミド中で実施例1Hからの生成物(1.34g,4.04mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.1mL,6.33mmol)と攪拌した。この後、N,N−ジメチルホルミアミドの殆どを真空中で除去し、残渣をH2Oで希釈した。このように形成された沈殿物を濾過して集め、通気乾燥して表題化合物を黄褐色の固体として得、これを更に生成せずに用いた。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)尿素
実施例1Cからの生成物(4.06mmol)をメタノール(20mL)中に懸濁し、5Nのメタノール性NaOH(3.3mL、16.5mmol)で処理した。混合物を室温で45分間攪拌し、ついでそれをH2O(100mL)中に注いだ。このように形成された沈殿物を濾過により集め、通気乾燥して表題化合物を灰白色の固体(794mg(43%))として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(br,1H),8.67(s,1H),8.06(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.23(J=7.8Hz,1H),7.16(m,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.90(td;J=7.5,1.0Hz;1H),6.80(dd;J=7.9,1.0Hz;1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),4.98(m,1H),2.24(m,1H),1.33−1.82(m,11H).MS(ESI+)m/z377(M+H)。
4−ニトロ−1H−インダゾール
酢酸(〜200mL)中の2−メチル−3−ニトロアニリン(20g)を4℃(機械攪拌)で水(50mL)中のNaNO2(20g)で処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を水(700mL)で処理し、混合物を濾過した。固体を一晩真空オーブン中で45℃で乾燥し、表題化合物を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ8.56(s,1H),8.2−8.05(dd,2H),7.6(t,1H)。
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
N,N−ジメチルホルミアミド(5mL)中のNaH(0.3g、12.5mmol)を0℃で実施例1Eの生成物(1.33g、10mmol)で処理した。反応混合物を室温に暖め、1時間攪拌した。混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理し、室温で3時間攪拌した。混合物を水で処理し、濾過して表題化合物を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.19(s,3H),7.9(t,1H),8.38(d,1H),8.62(d,1H),8.85(s,1H)。
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Fの生成物(1.66g、7.5mmol)および10%Pd/Cをエタノール(20mL)中で混合し、水素雰囲気に曝露した。反応混合物を80℃で20分間加熱し、室温に冷却させ、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ表題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.1(s,2H),6.41(dd,1H),7.21(m,2H),8.42(s,1H)。
4−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルオキシカルボニルアミノ)−インダゾール−1−カルボン酸メチルエステル
実施例1Gの生成物(1.9g、10mmol)およびジスクシンイミジル炭酸塩(2.8g、11mmol)を窒素雰囲気下アセトニトリル(100mL)中で48時間混合した。固体を濾過により単離し、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、周囲温度で真空下で乾燥し、表題化合物(2.56g、77%)を灰白色固体として得た。
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを4’−フルオロ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Aldrich、CAS#1481−27−2)に代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.78(dd;J=8.5,6.8Hz;1H),6.88(m,2H),2.78(s,2H),1.88(m,2H),1.44−1.63(m,6H),1.24−1.37(m,2H).MS(DCI+)m/z235(M+H),252(M+NH4)。
7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
実施例1Aを実施例2Aに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,OMSO−d6)δppm7.57(m,1H),6.52(m,2H),3.82(m,1H),2.11(m,1H),1.92(m,1H),1.38−1.73(m,10H).MS(DCI+)236(M+H)。
4−(3−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例2Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例2Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,OMSO−d6)δppm13.00(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.35(m,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.75(m,2H),6.64(dd;J=10.3,2.7Hz;1H),4.96(m,1H),2.25(dd;J=13.5,6.5Hz;1H),1.33−1.79(m,11H).MS(ESI+)m/z395(M+H),417(M+Na)。
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを4’−フルオロ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Aldrich,CAS#1481−27−2)に代え、シクロヘキサノンをシクロブタノンに代えて、実施例1A記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.80(dd;J=8.6,6.6Hz;1H),6.93(m,2H),2.98(s,2H),2.07−2.28(m,4H),1.73−1.86(m,2H);MS(DCI+)m/z207(M+H),224(M+NH4)。
7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン
実施例1Aを実施例3Aに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.52(m,1H),6.67(m,1H),6.52(dd;J=9.5,2.7Hz;1H),3.80(dd;J=10.9,5.8Hz;1H),2.25(m,2H),2.09(m,4H),1.57−1.71(m,2H).MS(DCI+)m/z208(M+H),225(M+NH4)。
4−(3−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例3Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例3Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(br,1H),8.71(s,1H),8.07(s,1H),7.68(d,J=7.4Hz,1H),7.25(m,2H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.78(m,2H),6.67(dd;J=10.5,2.7Hz;1H),4.94(m,1H),2.41(dd;J=13.4,5.5Hz;1H),2.21(m,3H),1.70−1.97(m,4H).MS(ESI+)m/z367(M+H)。
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
N,N−ジメチルホルミアミド(5mL)中の実施例3Dの溶液を(483mg,1.32mmol)60%NaH(65mg,1.63mmol)で処し、該混合物を室温で45分間攪拌した。ついで、硫酸ジメチル(0.14mL,1.48mmol)を加え、該反応物を1時間攪拌した。真空中で濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(溶出液:98:2CH2Cl2−メタノール)、表題化合物(121mg(24%))を灰白色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm8.74(s,1H),8.03(s,1H),7.72(d,J=7.1Hz,1H),7.29(m,2H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.77(m,2H),6.66(dd;J=10.5,7.8Hz;1H),4.97(m,1H),4.01(s,3H),2.40(m,1H),2.12−2.30(m,4H),1.65−1.99(m,3H).MS(ESI+)m/z381(M+H)。
1−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを4’,5’−ジメチル−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Acros,CAS#36436−65−4)に代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.44(s,1H),6.84(s,1H),2.68(s,2H),2.23(s,3H),2.16(s,3H),1.80−1.87(m,2H),1.42−1.62(m,10H).MS(DCI+)m/z245(M+H),262(M+NH4)。
6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
実施例1Aを実施例5Aに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.23(s,1H),6.49(s,1H),3.78(m,1H),2.02(m,2H),1.59−1.73(m,2H),1.24−1.53(m,8H).MS(DCI+)m/z246(M+H)。
4−(3−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例5Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例5Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(br,1H),8.65(s,1H),8.06(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.06(m,2H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.93(m,1H),2.21(dd;J=13.9,6.1Hz;1H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),1.62−1.77(m,4H),1.44−1.61(m,7H).MS(ESI+)m/z405(M+H)。
1−(6,8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
6,8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシアセトフェノン(1ancaster,CAS#3321−92−4)に代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),2.87(s,2H),1.91(m,2H),1.47−1.68(m,8H).MS(DCI+)m/z284(M+H)。
6,8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
実施例6A(1.001g,3.51mmol)、メトキシルアモン塩酸塩(293mg,3.51mmol)およびピリジン(1.4mL,17.3mmol)のメタノール(25mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を更に共沸(CH3CN)して乾燥した。テトラヒドロフラン(4mL)中の残渣の溶液を0°に冷却し、ついで1MのBH3−テトラヒドロフラン(5mL,5mmol)でゆっくりと処理した。添加の終了後、反応を2.5時間還流した。混合物を室温に冷却し、H2O(3mL)および20%KOH水溶液(3mL)で注意深く処理し、ついで1時間還流した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物1NのHClで洗浄した。水性層を2MのNaOHで塩基性化し,ついで酢酸エチルで抽出し、表題化合物(64mg(6%))を黄色油として得た。1ΗNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.55(dd;J=14.9,2.7Hz;1H),7.36(m,1H),3.82(m,1H),2.11(m,2H),1.20−1.82(m,10H).MS(DCI+)m/z286(M+H)。
4−(3−(6,8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例6Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(6,8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例6Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.00(br,1H),8.83(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=2.5Hz,1H),7.29(m,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=4.3Hz,1H),5.05(m,1H),2.23(dd;J=13.4,6.6Hz;1H),1.74−1.85(m,4H),1.43−1.66(m,7H).MS(ESI+)m/z445(M+H)。
1−(6−クロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
6−クロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを5’−クロロ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Aldrich,CAS#1450−74−4)に代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.64(d,J=2.7Hz,1H),7.60(dd;J=8.6,2.7Hz;1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),2.80(s,2H),1.85(m,2H),1.45−1.60(m,8H).MS(DCI+)m/z251(M+H),268(M+NH4)。
6−クロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
実施例6Aを実施例7Aに代えて、実施例6Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.58(d,J=2.7Hz,1H),7.08(dd;J=8.8,2.7Hz;1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),3.81(m,1H),2.05−2.11(m,1H),1.15−1.74(m,11H).MS(DCI+)m/z252(M+H)。
4−(3−(6−クロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例7Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(6−クロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例7Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.02(br,1H),8.79(s,1H),8.10(s,1H),7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.28(m,1H),7.18−7.23(m,2H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.82−6.88(m,2H),5.01(m,1H),2.26(m,1H),1.72(m,4H),1.35−1.76(m,7H).MS(ESI+)m/z411(M+H)。
1−(7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
4’−tert−ブチル−2’ヒドロキシアセトフェノン
3−tert−ブチルフェノール(4.8g,32mmol)および酢酸ナトリウム(6.5g)の混合物を無水酢酸(27mL)中で3時間還流した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。ついで、エーテル抽出物を固体のK2CO3と共に一晩激しく攪拌した。濾過後、Na2SO4上で乾燥し、真空中で乾燥し、対応する粗酢酸エステルを淡黄色油として得、これを更に精製せずに直接用いた。
7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを実施例8Aに代え、シクロヘキサノンをシクロブタノンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd;J=8.5,1.7Hz;1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),2.92(s,2H),2.08−2.26(m,4H),1.76(m,2H),1.27(s,9H).MS(DCI+)m/z245(M+H),262(M+NH4)。
7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン
実施例1Aを実施例8Bに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.03(dd;J=8.1,2.1Hz;1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),4.51(m,1H),1.99−2.21(m,3H),1.65−1.91(m,5H),1.24(s,9H).MS(DCI+)m/z246(M+H)。
4−(3−(7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例8Cに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例8Dに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(br,1H),8.66(s,1H),8.05(s,1H),7.69(d,J=7.1Hz,1H),7.20(m,2H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.96(dd;J=7.7,1.8Hz;1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),4.94(m,1H),2.14−2.41(m,3H),1.75−1.99(m,5H),1.24(s,9H).MS(ESI+)m/z405(M+H),427(M+Na)。
1−(6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
(実施例9A)
6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシアセトフェノン(Apollo,CAS#140675−42−9)に代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.65−7.72(m,1H),7.23−7.31(m,1H),7.14−7.19(m,1H),2.88(s,2H),1.89(m,2H),1.46−1.62(m,8H).MS(DCI+)m/z253(M+H)。
6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
実施例6Aを実施例9Aに代えて、実施例6Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.20−7.25(m,1H),7.01−7.08(m,1H),3.79−3.85(m,1H),2.11(m,1H),1.33−1.73(m,11H).MS(DCI+)m/z254(M+H),271(M+NH4)。
4−(3−(6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例9Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例9Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.00(br,1H),8.76(s,1H),8.08(s,1H),7.64(s,1H),7.16−7.25(m,2H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.97(m,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),5.01(m,1H),2.29(m,1H),1.66−1.82(m,5H),1.44−1.63(m,6H).MS(ESI+)m/z413(M+H),435(M+Na)。
1−(6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを5’−エトキシ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Aldrich,CAS#56414−14−3)に代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.13−7.18(m,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),2.73(s,2H),1.74−1.86(m,2H),1.39−1.66(m,8H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).MS(DCI+)m/z261(M+H),278(M+NH4)。
6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
メタノール(15mL)中の実施例10Aからの生成物(1.182g,4.55mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(380mg,4.55mmol)およびピリジン(1.8mL,22.3mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で蒸発させ、残渣を更に共沸(CH3CN)して乾燥した。テトラヒドロフラン(10mL)中の残渣(942mg,3.26mmol)の溶液をテトラヒドロフラン中の1MのLiAlH4(5mL,5mmol)でゆっくりと処理した。添加の終了後、混合物を2.5時間還流した。混合物を室温に冷却し、水で注意深く反応を停止し、ついで濾過した。濾過パッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させ金色の油を得た。これをエーテルに入れ、1NのHClで抽出し、ついで、酸性抽出物を2NのNaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、ついで真空中で蒸発させ、表題化合物(320mg(38%))を黄色油として得た。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.10(d,J=2.7Hz,1H),6.58−6.66(m,2H),3.93(q,J=7.1Hz,2H),3.78(m,1H),2.04(m,1H),1.36−1.77(m,11H),1.17(t,J=7.0Hz,3H).MS(DCI+)m/z262(M+H)。
4−(3−(6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例10Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例10Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm12.99(br,1H),8.72(s,1H),8.08(d,J=1.0Hz,1H),7.68(dd;J=7.8,1.5Hz;1H),7.21(m,2H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.84(m,1H),6.76(m,2H),4.94(m,1H),3.92(q,J=7.1Hz,2H),2.23(m,1H),1.71(m,4H),1.42−1.59(m,7H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI+)421(M+H)。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)尿素
6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを2’−ヒドロキシ−5’−メチルアセトフェノン(Aldrich,CAS#1450−72−2)に代え、シクロヘキサンをシクロペンタノンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.51(m,1H),7.35(m,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),2.85(s,2H),2.26(s,3H),1.89−1.95(m,2H),1.59−1.79(m,6H).MS(DCI+)m/z217(M+H),234(M+NH4)。
6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−アミン
実施例10Aを実施例11Aに代えて、実施例10Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm6.84(m,2H),6.54(m,1H),3.78(m,1H),2.25(m,1H),2.17(s,3H),1.43−1.86(m,9H).MS(DCI+)m/z218(M+H)。
4−(3−(6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例11Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例11Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.00(br,1H),8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J=7.1Hz,1H),7.22(m,2H),7.11(m,1H),6.96(m,1H),6.75(d,J=6.8Hz,1H),6.64(d,J=7.9Hz,1H),4.97(m,1H),2.21(s,3H),2.18(m,1H),1.39−1.83(m,9H).MS(ESI+)377(M+H),399(M+Na)。
1−(7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを4’−エトキシ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Aldrich,CAS#37470−42−1)に代え、シクロヘキサンをシクロペンタノンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.65(d,J=8.6Hz,1H),6.57(dd;J=8.4,2.3Hz;1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),2.79(s,2H),1.94(m,2H),1.60−1.80(m,6H),1.32(t,J=7.0Hz,3H).MS(DCI+)m/z247(M+H),264(M+NH4)。
7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−アミン
実施例10Aを実施例12Aに代えて、実施例10Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製し、更に生成せずに用いた。
4−(3−(7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例12Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例12Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm12.99(br,1H),8.67(s,1H),8.06(s,1H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.19(m,2H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.66(d,J=6.3Hz,1H),6.50(dd;J=8.5,2.5Hz;1H),6.28(d,J=2.5Hz,1H),4.92(m,1H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),2.18(m,1H),1.94(m,1H),1.61−1.84(m,8H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI+)m/z407(M+H),429(M+Na)。
1−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−オン
2’−ヒドロキシアセトフェノンを4’,5’−ジメチル−2’−ヒドロキシアセトフェノン(Acros,CAS#36436−65−4)に代え、シクロヘキサンをシクロペンタノンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.46(s,1H),6.79(s,1H),2.80(s,2H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.90(m,2H),1.66(m,6H).MS(DCI+)m/z231(M+H),248(M+NH4)。
6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−アミン
実施例10Aを実施例13Aに代えて、実施例10Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm6.69(m,1H),6.45(m,1H),3.75(m,1H),2.24(m,1H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),1.41−1.86(m,9H)。
4−(3−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例13Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例13Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(br,1H),8.67(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J=7.1Hz,1H),7.22(m,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.92(m,1H),2.19(m,1H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),1.93(m,1H),1.55−1.84(m,8H).MS(ESI+)391(M+H),413(M+Na)。
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例3Dを実施例2Dに代えて、実施例4に記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.71(s,1H),8.03(d,J=1.1Hz,1H),7.70(dd;J=7.9,1.1Hz;1H),7.25−7.35(m,2H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.62−6.78(m,3H),4.94(m,1H),4.00(s,3H),2.23(m,1H),1.51−1.75(m,11H).MS(ESI+)m/z409(M+H),431(M+Na)。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]4−イル)尿素
実施例3Dを実施例1Dに代えて、実施例4に記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1ΗNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.70(s,1H),8.03(d,J=1.1Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.25−7.32(m,2H),7.16(m,2H),6.90(m,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),4.99(m,1H),4.00(s,3H),2.26(m,1H),1.42−1.77(m,11H).MS(ESI+)m/z391(M+H)。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−メトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)尿素
7−ヒドロキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン
1,2−ジメトキシエタン(100mL)中のジエチル亜リン酸(4mL,31.0mmol)溶液に60%NaH(3.72g,93mmol)を加えた。ガスの発生が殆ど止まった時(10min)、1,2−ジメトキシエタン(30mL)中のブロモ酢酸(4.3g,30.9mmol)溶液をゆっくりと加えた。ガスの発生が再度止まった時、シクロヘキサノン(3.2mL,30.9mmol)滴下して添加した。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、ついで、エタノール(5mL)で反応を停止し、氷水に注いだ。水性層をエーテルで洗浄し、濃HClでpH4に酸性化し、エーテルで抽出した。該抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。表題化合物を黄オレンジ色の油として得、これをPOCI3(25mL,268.2mmol)中でレゾルシノール(3.39g,30.8mmol)およびZnCl2(5.9g,43.3mmol)と混合した。該混合物を室温で5.5時間攪拌し、ついで氷に注いだ。酢酸エチルで抽出し、ついでNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を暗オレンジ色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(溶出液、7:3ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物3.14g(44%)を灰白色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.47(br,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),6.43(m,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),2.63(s,2H),1.44−1.87(m,10H).MS(DCI+)m/z233(M+H)。
7−ヒドロキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−オン−O−メチルオキシム
実施例16Aからの生成物(479mg,2.06mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(275mg,3.29mmol)およびピリジン(0.36mL,4.45mmol)を室温で一晩メタノール(5mL)中で攪拌した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに入れ、1NのHClおよび食塩水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(溶出液、4:1ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物(524mg(97%))を無色の油として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.79(br,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),6.35(m,1H),6.22(m,1H),3.84(s,3H),2.68(s,2H),1.25−1.79(m,10H).MS(DCI+)m/z262(M+H)。
7−メトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−アミン
16Bからの生成物(0.169g,0.647mmol)をアセトン(2mL)中65Cで一晩、MeI(0.080mL,1.3mmol)およびK2CO3(0.267g,1.93mmol)と攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水ついで食塩水で洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗物質をメタノール(5mL)中に溶解し、一晩、H2(60psi)下でラネーニッケル(300mg)と震盪した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗アミン0.195gをフィルム状、白色固体として得、これをさらに精製せずに採用した。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−メトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)尿素
実施例16Cの生成物(0.195g)を室温で1時間、2mLN,N−ジメチルホルミアミド中で実施例1Hの生成物(0.215g,0.647mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.86mmol)と攪拌した。この後、混合物をH2Oで希釈した。このように得た沈澱物を濾過して集め、メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)中に溶解し、1NのNaOH水溶液(0.75mL,0.75mmol)で処理した。混合物を室温で3時間攪拌し、H2Oで沈澱させた。沈澱物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて生成物(0.219g,0.540mmol,83%)を黄褐色の固体として得た。(0.219g,0.540mmol,83%)1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(brs,1H),8.65(s,1H),8.06(brs,1H),7.68(d,1H),7.21(m,2H),7.07(d,1H),6.64(d,1H),6.51(dd,1H),6.35(d,1H),4.92(m,1H),3.71(s,3H),2.22(dd,1H),1.25−1.80(m,12H);MS(ESI+)m/z407.2(M+H)。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)尿素
1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン
シクロヘキサノンを1−メチル−4−ピペリドンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.72(dd;J=7.9,1.7Hz;1H),7.56(m,1H),7.00−7.05(m,2H),2.79(s,2H),2.45(m,1H),2.23−2.37(m,3H),2.18(s,3H),1.83−1.93(m,2H),1.65−1.77(m,2H).MS(DCI+)m/z232(M+H)。
1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−アミン
実施例1Aを実施例17Aに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1ΗNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.06(m,1H),6.84(td;J=7.5,1.1Hz;1H),6.70(dd;J=8.2,1.0Hz;1H),3.85(m,1H),2.35−2.55(m,2H),2.18(s,3H),2.16(m,1H),1.99−2.05(m,2H),1.47−1.72(m,5H).MS(DCI+)m/z233(M+H)。
4−(3−(1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例17Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例17Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.02(br,1H),8.73(s,1H),8.07(s,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.14−7.33(m,3H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.91(t,J=7.5Hz,1H),6.77−6.82(m,2H),5.01(m,1H),2.56(m,2H),2.38(m,2H),2.22(m,1H),2.20(s,3H),1.63−1.81(m,5H).MS(ESI+)m/z392(M+H),414(M+Na)。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)尿素
2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−オン
シクロヘキサノンをテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.71(dd;J=7.8,1.7Hz;1H),7.58(m,1H),7.02−7.10(m,2H),3.63−3.73(m,4H),2.85(s,2H),1.70−1.87(m,4H).MS(DCI+)m/z219(M+H),236(M+NH4)。
2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−アミン
実施例1Aを実施例18Aに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1ΗNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.08(m,1H),6.85(td;J=7.5,1.4Hz;1H),6.75(dd;J=8.1,1.0Hz;1H),3.87(m,1H),3.56−3.82(m,4H),2.10(m,1H),1.76(m,1H),1.50−1.69(m,4H).MS(DCI+)m/z220(M+H)。
4−(3−(2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例18Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例18Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.01(br,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J=0.7Hz,1H),7.68(d,J=7.1Hz,1H),7.32(d,J=7.4Hz,1H),7.16−7.25(m,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.84−6.95(m,2H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),5.03(m,1H),3.61−3.82(m,4H),2.28(m,2H),1.70−1.83(m,4H).MS(ESI+)m/z379(M+H),401(M+Na)。
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−オン
シクロヘキサノンをテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンに代え、2’−ヒドロキシアセトフを4’−フルオロ−2’ヒドロキシアセトフェノンに代えて、実施例1Aに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。iNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.80(dd,J=8.81,6.78Hz,1H),6.87−7.01(m,2H),3.62−3.74(m,4H),2.86(s,2H),1.73−1.86(m,4H).MS(DCI+)m/z237(M+H),254(M+NH4)。
7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−アミン
実施例1Aを実施例19Aに代えて、実施例1Bに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm7.56(t,J=7.80Hz,1H),6.69(td,J=8.65,2.71Hz,1H),6.58(dd,J=10.85,2.71Hz,1H),3.80−3.87(m,1H),3.64−3.78(m,2H),3.55−3.63(m,2H),2.04−2.14(m,1H),1.98(m,1H),1.67−1.77(m,2H),1.60−1.65(m,2H).MS(DCI+)m/z238(M+H),255(M+NH4)。
4−(3−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
実施例1Bを実施例19Bに代えて、実施例1Cに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。ついで、粗生成物を更に生成せずに用いた。
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Cを実施例19Cに代えて、実施例1Dに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm13.01(br,1H),8.74(s,1H),8.08(s,1H),7.65−7.70(m,1H),7.31−7.37(m,1H),7.17−7.26(m,1H),7.08(d,J=8.14Hz,1H),6.69−6.81(m,3H),5.01(s,1H),3.69−3.82(m,2H),3.61−3.66(m,2H),2.23−2.31(m,2H),1.69−1.84(m,4H).MS(ESI+)m/z397(M+H),419(M+Na)。
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例3Dを実施例19Dに代えて、実施例4に記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm8.76(s,1H),8.04(s,1H),7.68−7.72(m,1H),7.28−7.37(m,2H),7.15−7.19(m,1H),6.72−6.81(m,3H),5.01(s,1H),4.00(s,3H),3.71−3.79(m,2H),3.61−3.69(m,2H),2.23−2.31(m,1H),1.69−1.84(m,5H)。
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例20の調製における副産物として得られた.1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm8.55−8.59(m,1H),8.21(s,1H),7.45−7.49(m,1H),7.29−7.36(m,1H),7.08−7.18(m,2H),6.64−6.81(m,3H),5.01(s,1H),4.16(s,3H),3.69−3.79(m,2H),3.61−3.67(m,2H),2.26(m,1H),1.69−1.84(m,5H).MS(ESI+)m/z411(M+H),433(M+Na)。
インビトロデータ−阻害効力の測定
ダルベッコMEM培地(D−MEM)(グルコース4.5mg/mL含有)およびウシ胎児血清をHyclone Laboratories,Inc.(Logan,Utah)から入手した。ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水(D−PBS)(グルコース1mg/mLおよび3.6mg/1Naピルビン酸塩含有)(フェノール赤なし)、L−グルタミン、ハイグロマイシンBおよびリポフェクタミン(登録商標)をLife Technologies(Grand Island,NY)から入手した。G418硫酸塩は、Calbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego,CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)は、Sigma−Aldrich,Co.(St.Louis,MO)から入手した。フルオ−4AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン,(アセチルオキシ)メチルエステル)は、Molecular Probes(Eugene,OR)から購入した。ヒトVR1受容体のcDNAを、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によりClontech(Palo Alto,CA)提供のヒト小腸ポリA+RNAから、公表されている配列(Hayesら,Pain88:205−215,2000)と同一の開始コドンおよび終止コドンを囲んで設計されたプライマーを用いて単離した。得られたcDNA PCR生成物を哺乳動物発現ベクター(Promega)にサブクローニングし、蛍光染料−ターミネーター試薬(Prism,Perkin−Elmer Applied Biosystems Division)およびPerkin−Elmer Applied Biosystems Model 373 DNAシーケンサーまたはModel 310遺伝子配列解析装置を用いて、完全に配列を決定した。hVR1cDNAをコードする発現プラスミドをリポフェクタミン(登録商標)を用いてそれぞれ1321N1ヒト星状細胞腫細胞に導入した。導入48時間後、ネオマイシン抵抗性細胞を800μg/mLのジェネティシン(Gibco BRL)を含む成長培地を用いて選択した。生存しているそれぞれのコロニーを単離し、VR1受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモメリックVR1受容体を発現している細胞を37℃で4mMLのグルタミン、300μg/mLのG418(Cal−biochem)および10%のウシ胎児血清を含むD−MEM中、加湿した5%CO2雰囲気下で維持した。
体重20から25gの400匹の成雄129Jマウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)について実験を行った。マウスは、餌および水を自由に与えて、22℃維持された、12時間で交替する明暗サイクルの生態動物園に保管した。すべての実験は、明サイクル中に行った。動物は、各10マウスの個別の群に無作為に分けられた。各動物は、1つの実験にだけ用いられ、実験の終了後直ちに犠牲にされた。すべての動物の扱いおよび実験手順はIACUC委員会によって許可された。完全フロインドアジュバント誘発熱感覚過敏アッセイCFA)は、Pircioら、Eur J Pharmacol.Vol.31(2)207−215ページ(1975)に記述されている。試験の48時間前に、右足底表面の中に完全フロインドアジュバント(CFA,50%,150μL)を注入後、慢性炎症性痛覚過敏がマウスの1つの群に誘発された。熱侵害閾値をラットの3つの異なる群で測定した。ED50は、経口投与に基づいて測定した。インビボ活性について試験した化合物は500nmol/kg未満のED50を有した。
Claims (43)
- 式(I):
X1は、−(CR1aR1b)m−、−(CR1aR1b)nG1−または−(CR1aR1b)p−G1−C(R1aR1b)−であり;
mは、1、2、3または4であり;nは、1、2または3であり;
pは、1または2であり;
G1は、O、N(Rx)またはSであり;
R1aおよびR1bは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
Rxは、水素、アルキル、ハロアルキル、Ry、−C(O)Oアルキルまたは−C(O)ORyであり;
Ryは、それぞれの出現において独立して、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(前記アリールアルキルのアリール部分および前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選ばれる1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていないかまたは置換されている。)であり;
A2は、NまたはCR4であり;
A3は、NまたはCR5であり;
A4は、NまたはCR6であり(ただし、A1、A2、A3およびA4の1つまたは2つだけがNであり得る。);
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ORE、−O−(CR1aR1b)q−RE、−N(RA)(RB)、−C(O)RB、−C(O)N(RA)(RB)、−C(O)ORB、−S(RB)、−S(O)RB、−S(O)2RB、−S(O)2N(RA)(RB)、REおよび−(CR1aR1b)q−REからなる群から独立して選ばれ;
qは、1、2、3、4、5または6であり、;
RAは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
RBは、それぞれの出現において独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、REまたは−(CR1aR1b)q−REであり、
RE(それぞれのREは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−CN、−NO2、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−N(H)C(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−N(H)C(O)Oアルキル、−N(アルキル)C(O)Oアルキル、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)2、−S(O)2N(H)(アルキル)および−S(O)2N(アルキル)2からなる群から選ばれる1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。)は、それぞれの出現において、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立して選ばれる単環または二環であり;
Yは、−S−、−S(O)、−S(O)2、−O−、−N(R7)−または−C(R1aR1b)−であり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、−C(O)ORB、RE、または−(CR1aR1b)q−REであり;
X2は、−N(H)C(O)N(H)−Zまたは−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zであり;
RgおよびRhは、独立して水素またはアルキルであり;および
Zは、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは独立してオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−NO2、−CN、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2
、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)2、−S(O)2N(H)(アルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、RE、および−(CR1aR1b)q−REからなる群から選ばれる1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていないかまたは置換されている。)。 - Yが−O−であり;
A1がNであり;
A2がCR4であり;
A3がCR5であり;
A4がCR6であり;および
R4、R5およびR6が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2がNであり;
A3がCR5であり;
A4が、CR6であり;および
R3、R5およびR6が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2が、CR4であり;
A3がNであり;
A4がCR6であり;および
R3、R4およびR6が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2がCR4であり;
A3がCR5であり;
A4がNであり;および
R3、R4およびR5が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がNであり;
A2がNであり;
A3がCR5であり;
A4がCR6であり;および
R5およびR6が請求項1に定義されている請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がNであり;
A2がCR4であり;
A3がNであり;
A4がCR6であり;および
R4およびR6が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−Oであり;
A1がNであり;
A2がCR4であり;
A3がCR5であり;
A4がNであり;および
R4およびR5が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2がNであり;
A3がNであり;
A4がCR6であり;および
R3およびR6が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2がNであり;
A3がCR5であり;
A4がNであり;および
R3およびR5が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2がCR4であり;
A3がNであり;
A4がNであり;および
R3およびR4が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが−O−であり;
A1がCR3であり;
A2がCR4であり;
A3がCR5であり;
A4がCR6であり;および
R3、R4、R5およびR6が請求項1に定義されている、請求項1に記載の化合物。 - X1が−(CR1aR1b)m−であり;
mが1、2、3または4であり;および
R1aおよびR1bが請求項1に定義されている、請求項12に記載の化合物。 - mが1であり;
X2が−N(H)C(O)N(H)−Zであり;および
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは、独立して請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていないかまたは置換されている。)、請求項13に記載の化合物。 - Zがオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−NO2、−CN、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)2、−S(O)2N(H)(アルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、RE、および−(CR1aR1b)q−REからなる群から選ばれる1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されているインダゾリルである、請求項14に記載の化合物。
- 4−(3−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)3−(1ーメチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン;および
1−(7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
からなる群から選ばれる、請求項15に記載の化合物。 - mが1であり;
X2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zであり;
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。);
RgおよびRhが独立して水素またはアルキルであり;および
qが1、2、3、4、5または6である、
請求項13に記載の化合物。 - X1が−(CR1aR1b)nG1−であり;
nが1、2または3であり;
R1aおよびR1bが請求項1に定義されており;および
G1がO、N(Rx)またはSである;
請求項12に記載の化合物。 - GがOであり;
X2が−N(H)C(O)N(H)−Zであり;および
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。)、
請求項18に記載の化合物。 - 1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2、4’−ピラン]−4−イル)尿素;
4−(3−(2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−オン;
7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−アミン;
4−(3−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;および
1−(7−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,4’−ピラン]−4−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−4−イル)尿素からなる群から選ばれる、請求項19に記載の化合物。 - GがN(Rx)であり;
Rxが水素、アルキル、ハロアルキル、Ry、−C(O)Oアルキルまたは−C(O)ORyから選ばれ;
X2が−N(H)C(O)N(H)−Zであり;および
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。)、
請求項18に記載の化合物。 - 1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)尿素;および
4−(3−(1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
からなる群から選ばれる;
請求項21に記載の化合物。 - X2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zであり;
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり(それぞれのZは、請求項1による1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。);
RgおよびRhが独立して水素またはアルキルであり;
qが1、2、3、4、5または6である;
請求項18に記載の化合物。 - X1が−(CR1aR1b)p−G1−C(R1aR1b)−であり;
R1aおよびR1bが請求項1に定義されており;および
pが1または2である;
請求項12に記載の化合物。 - X2が−N(H)C(O)N(H)−Zであり;および
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。)、
請求項24に記載の化合物。 - X2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zであり;
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。);
RgおよびRhが独立して水素またはアルキルであり;および
qが1、2、3、4、5または6である;
請求項24に記載の化合物。 - mが2であり;
X2が−N(H)C(O)N(H)−Zであり;および
Zはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。)、請求項13に記載の化合物。 - Zがオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−NO2、−CN、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)2、−S(O)2N(H)(アルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、RE、および−(CR1aR1b)q−REからなる群から選ばれる1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されているインダゾリルである、請求項27に記載の化合物。
- 4−(3−(6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(6−メチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)尿素;
4−(3−(7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(7−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン−4−イル)3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
4−(3−(6、7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;および
1−(6、7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
からなる群から選ばれる、請求項28に記載の化合物。 - mが2であり;
X2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zであり;
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。);
RgおよびRhが独立して水素またはアルキルであり;および
qが1、2、3、4、5または6である;
請求項13に記載の化合物。 - mが3であり;
X2が−N(H)C(O)N(H)−Zであり;および
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環である(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。)、
請求項13に記載の化合物。 - Zがオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−NO2、−CN、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH2、−N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)2、−S(O)2N(H)(アルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、RE、および−(CR1aR1b)q−REからなる群から選ばれる1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換基されているインダゾリルである、請求項31に記載の化合物。
- 4−(3−スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イルウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)尿素;
4−(3−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
4−(3−(6、7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(6、7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
4−(3−(6、8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(6、8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン;
4−(3−(6、8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(6、8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
4−(3−(6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
1−(6−エトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−メトキシスピロ[クロマン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)尿素;および
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(1’−メチルスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−イル)尿素;
からなる群から選ばれる請求項32に記載の化合物。 - m=3であり;
X2が−(CRgRh)q−N(H)C(O)N(H)−Zであり;
Zがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる単環または二環であり(それぞれのZは、請求項1に記載の1個、2個、3個または4個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。);
RgおよびRhが独立して水素またはアルキルであり;および
qが1、2、3、4、5または6である;
請求項13に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミドまたはそのプロドラッグの治療有効量を含む、医薬組成物。
- 毒性のない薬学的に許容できる担体および希釈剤を更に含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、バニロイド受容体活性により生じるまたは増強される障害の治療法。
- 障害が、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与してバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)活性を阻害することにより改善される、請求項37に記載の方法。
- 障害が、疼痛、神経障害性疼痛、異痛症、炎症に付随する疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁の群から選ばれる、請求項38に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における膀胱過活動の治療方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における尿失禁の治療方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における疼痛の治療方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における炎症性痛覚過敏の治療方法。
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