CN101426498A - 香草素受体亚型1（vr1）的拮抗剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中变量X1、X2、Y、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如说明书中定义的式(I)化合物，以及用于治疗疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、与炎症或炎症性疾病相关的疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。

Description

香草素受体亚型1（VR1）的拮抗剂及其用途
相关申请
本申请要求2006年4月18日提交的美国临时申请系列号60/792,699的优先权。
技术领域
本发明涉及式(I)的螺色满(spirochromane)化合物，该化合物可用于治疗因香草素(vanilloid)受体类型1(VR1)活性引起或恶化的病症。本发明也包括含有式(I)化合物的药物组合物，以及应用所述化合物和所述药物组合物治疗几种类型的疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。
背景技术
伤害性感受器是初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，它们由包括化学、机械、热和质子(pH<6＝形式在内的多种有害刺激所激活。亲脂性香草素-辣椒素(capsaicin)，通过作为VR1所克隆的特异性细胞表面辣椒素受体，激活初级感觉纤维。辣椒素皮内给药的特征在于初始烧灼感或热感觉后较长时间的镇痛。据认为，活化VR1受体的镇痛元素是通过初级感觉传入末端由辣椒素诱发脱敏作用而介导的。因此，辣椒素的长效抗伤害性效应业已促使临床上应用辣椒素类似物作为镇痛药。此外，一种辣椒素受体拮抗剂-辣椒平(capsazepine)可以减轻动物模型中炎症诱发性痛觉过敏。VR1受体也位于神经支配的膀胱感觉传入神经(afferents)上。业已表明辣椒素或树胶脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱后可缓解失禁症状。
VR1受体一直被称为有害刺激的“多觉型探测器”，因为它可以被数种方式激活。受体通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此归类为配体门控离子通道。辣椒素引起的VR1活化可被竞争性VR1受体拮抗剂辣椒平所阻断。该通道也可被质子激活。在微酸性条件(pH6-7)下，辣椒素对该受体的亲和力增加，而pH<6时，该通道出现直接活化。另外，当膜温度达到43℃时，通道开放。因此，在无配体时，热可直接门控该通道。辣椒素类似物-辣椒平是辣椒素的一种竞争性拮抗剂，可阻断该通道对辣椒素、酸或热应答所致的活化。
该通道是非特异性阳离子导体。胞外钠和钙都通过通道孔进入，引起细胞膜去极化。这种去极化增加神经元兴奋性，导致动作电位发放和有害神经脉冲传送至脊髓。另外，周围神经末端的去极化可导致例如但不限于物质P和CGRP的炎性肽释放，从而导致组织增强的外周致敏。
最近，两个研究小组已报道了缺乏VR1受体的“敲除”小鼠的生育。对这些动物的感觉神经元(背根神经节)的电生理研究，揭示出对有害刺激(包括辣椒素、热和pH降低)引发的应答明显没有反应。与野生型小鼠相比，这些动物未显示出任何行为损伤的明显迹象，在对急性非有害热刺激和机械刺激的应答也没有表现出有差异。VR1(-/-)小鼠也未显示出对神经损伤诱发性机械或热伤害感受的敏感性降低。然而，VR1敲除小鼠对皮内辣椒素、暴露于强热(50-55℃)的有害作用不敏感，且在皮内给予角叉菜胶后不能产生热痛觉过敏。
本发明的化合物是新的VR1拮抗剂，具有治疗因香草素受体类型1(VR1)活性引起或恶化的病症的实用性，所述病症例如为疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、与炎症或炎症性疾病相关的疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。
发明详述
术语的定义
本说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语，具有以下含义：
本文所用的术语“链烯基”意指含有2-10个碳原子且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳碳双键的直链或支链烃基。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用的术语“烷基”意指含有1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“烷氧基”意指通过氧原子附加到母体分子部分的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“芳基”意指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳基或三环芳基为烃稠合的环系统，其包含零个杂原子且其中一个或多个稠合环为苯基。二环芳基为与本文所定义的单环环烷基、本文所定义的单环环烯基或另一苯基稠合的苯基。三环芳基为与本文所定义的单环环烷基、本文所定义的单环环烯基或另一苯基稠合的二环芳基。本发明的苯基、二环芳基或三环芳基分别通过苯基、二环芳基或三环芳基中的任何可取代的原子附加到母体分子部分。本发明的苯基、二环芳基或三环芳基可以未被取代或被取代。芳基的代表性实例包括但不限于蒽基、芴基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、茚-1-基、茚-4-基、萘基、苯基和5，6，7，8-四氢-萘-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、和四氢化萘基。
本文所用术语“环烷基”或“环烷”意指单环的环烷基或双环的环烷基。单环的环烷基为含有3-8个碳原子和零个杂原子的的饱和烃环系统。单环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环的环烷基为稠合的环系统，其中单环的环烷基环与另一个本文所定义的单环的环烷基稠合。本发明的单环的环烷基或双环的环烷基可以未被取代或被取代，且分别通过单环的环烷基或双环的环烷基中的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
本文所用术语“环烯基”或“环烯”意指单环的环烯基或双环的环烯基。单环的环烯基为具有4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子的非芳族、部分不饱和的烃环系统。4-元环系统具有一个双键，5-或6-元环系统具有1或2个双键，7-或8-元环系统具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。双环环烯基为稠合的烃环系统，其中单环的环烯基环与本文定义的单环环烷基或者另一个本文所定义的单环的环烯基稠合。双环环烯基的代表性实例包括但不限于甘菊环基、4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。本发明的单环的环烯基或双环的环烯基可以未被取代或被取代，且分别通过单环的环烯基或双环的环烯基中的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
本文所用术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用术语“卤代烷氧基”指本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基”指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”指单环杂环或双环杂环。单环杂环为非芳族、饱和或部分不饱和的烃环系统，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子。单环环系统示例性为包含3个碳原子和1个选自氧、氮和硫的杂原子的4-元环；或者包含1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子和其余原子为碳原子的5-、6-、7-或8-元环。5-元环具有0或1个双键。6-元环具有0、1或2个双键。7-或8-元环具有0、1、2或3个双键。本发明的单环杂环可以未被取代或被取代。未取代的和取代的单环环系统的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烯基(azepinyl)、二氮杂环庚烯基(diazepinyl)、二氧戊环基、二氧己环基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、2-氧代-噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)(哌啶基(piperidyl))、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(dioxidothiomorphoinyl)(硫代吗啉砜)、噻喃基、1，4-氮杂环庚烷基和三噻烷基。双环杂环为与苯基、本文所定义的单环环烯基、本文所定义的单环环烷基、或另一个单环杂环基稠合的单环杂环。本发明的双环杂环可以未被取代或被取代。双环杂环代表性实例包括但不限于苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢吲哚基、中氮茚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢环戊并(cyclopenta)[c]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。本发明单环杂环或双环杂环分别通过单环杂环或双环杂环中的任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分。氮杂原子可以被或者可以不被季铵化，氮或硫杂原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮杂环可以被或者可以不被N-保护。
本文所用术语“杂芳基”意指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基为芳族5-或6-元环，其中至少一个原子选自N、O和S，其余原子是碳。5元环具有两个双键，6元环具有3个双键。双环杂芳基为与苯基、本文所定义的单环环烷基、本文所定义的单环环烯基、本文定义的单环杂环基、或另一个单环杂芳环稠合的单环杂芳基。单环杂芳基或双环杂芳基代表性实例包括但不限于苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环或双环杂芳基可以被取代或者不被取代，分别通过单环或双环杂芳基中的任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。另外，氮杂原子可以被或者可以不被季铵化，基团内的氮和硫原子可以被或者可以不被氧化。而且，含氮环可以被或者可以不被N-保护。
本文所用术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文所用术语“羟基烷基”是指本文定义的烷基，其中1或2个氢原子被-OH取代。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用术语“氧代”是指基团＝O。
本发明化合物的制备
本发明化合物可通过多种合成方法制得。代表性方法显示于方案1、2和3中，但不仅限这些。
方案1
Figure A200780013647D00171
其中X1、Y、Z、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如式(I)所定义的式(4)的脲可按照方案1所示制备。式(1)的胺通过在溶剂例如但不限于乙腈、二氯甲烷、或四氢呋喃中，在室温至大约50℃的温度下，与二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应大约2小时至大约48小时，可以转化为式(2)的化合物。
式(2)的化合物在碱例如但不限于二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺中，用式(3)的胺处理，得到式(4)的脲。该反应可以在室温至大约50℃的温度下，进行大约2小时至大约24小时。
方案2
Figure A200780013647D00172
其中Y为O、S或N(R7)，且X1、R1a、R1b、R2a、R2b、R7、A1、A2、A3和A4如式(I)所定义的式(8)的胺可按照方案2所示制备。
式(5)的化合物在碱例如但不限于吡咯烷存在下，用式(6)的环酮处理，得到式(7)的酮。该反应通常在溶剂例如但不限于甲苯中，回流下，易于进行。
通过(a)将式(7)的化合物用甲氧基胺盐酸盐和碱例如但不限于吡啶或三乙胺处理；和(b)将步骤(a)的产物用还原剂处理，可以将式(7)的酮转化为式(8)的胺。
步骤(a)通常在醇溶剂例如但不限于甲醇中，在大约室温至大约50℃下，进行大约1小时至大约10小时。
步骤(b)中所用的还原剂的实例包括但不限于酸性条件下氢和10％钯/碳、氢/雷尼镍(Raney-Nickel)、以及氢化铝锂。
方案3
Figure A200780013647D00181
其中X1、R1a、R1b、A1、A3和A4如式(I)所定义以及R101为烷基或(R1aR1b)q-RE(其中RE、q、R1a和R1b如式(I)所定义)的式(12)的胺，可按照方案3所示制备。
式(6)的环酮在碱例如但不限于氢化钠存在下，在溶剂例如但不限于1，2-二甲氧基乙烷中，在大约室温下，用溴乙酸和磷酸二乙酯处理，可以转化为式(9)的化合物。
式(9)的化合物在氯化锌存在下，用氧氯化磷(III)和间苯二酚处理，得到式(10)的化合物。
例如通过在碱例如但不限于碳酸钾或氢化钠存在下，用烷化剂式R101-X(其中X为离去基团例如但不限于Cl、Br、I、三氟甲磺酸根(triflate)或甲磺酸根)处理，可以实现式(10)化合物的烷基化。
应用如方案2中(7)转化为(8)所述的反应条件，式(11)化合物可以转化为式(12)化合物。
应理解本文描述的方案只用于举例说明为目的，常规实验，包括合成途径的一序列适当操作、与反应条件不相容的任何化学官能度的保护以及此类保护基团的除去都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物
本发明的化合物可具有本文所述的式(I)结构。更具体而言，式(I)化合物可包括但不限于其中Y选自-S-、-S(O)、-S(O)2、-O-、-N(R7)-或-C(R1aR1b)-的化合物，最优选Y为-O-的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-C(R1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-C(R1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p可为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p可为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R4、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R3、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R3、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为N；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为N；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R4、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)m-，m可为1、2、3、或4，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R4、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为N，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、G1、R3、R4、R5、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，且m可为1、2、3、或4的化合物。本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为1，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为1，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-C(R1aR1b)q-RE。优选地，Z为双环，最优选为杂芳基，最优选为吲唑基。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-C(R1aR1b)m-，m为1，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为2，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为2，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-(CR1aR1b)q-RE。优选地，Z为双环，最优选为杂芳基，最优选为吲唑基。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为2，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为3，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为3，且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-(CR1aR1b)q-RE。优选地，Z为双环，最优选为杂芳基，最优选为吲唑基。本发明的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)m-，m为3，且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，且n可为1、2、或3的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n为2，G为O；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n为2，G为N(Rx)；Rx为氢、烷基、卤代烷基、Ry、-C(O)O烷基、或-C(O)ORy；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)nG1-，n可为1、2、或3；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；且p可为1或2的化合物。本发明也包括其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为N；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。包括在本发明中的化合物还可以是其中Y为O，A1为CR3；A2为CR4；A3为CR5；和A4为CR6，X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；p为1或2；且X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RE、R7、Z、Rg和Rh如权利要求1所述。
本发明组合物
本发明提供包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。该组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可将药物组合物配制成用于口服给药的固体或液体形式、用于胃肠外注射或者用于直肠给药。
本文所用术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的非毒性、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封囊材料或者配料助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；可可豆脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它非毒性相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据制剂领域技术人员的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可将本发明的药物组合物经口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服或者作为口腔或鼻腔喷雾给予人和其它哺乳动物。本文所用术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注在内的给药方式。
胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于再配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其合适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯或其合适的混合物。组合物例如通过使用涂料如卵磷脂、维持分散所需粒度以及利用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可用多种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等保证预防微生物的作用。也可预期包括等渗剂如糖、氯化钠等。可用延缓吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶延长可注射的药物形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用水溶性低的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。药物的吸收率可取决于其溶解率，所述溶解率又可取决于晶粒大小和晶形。替代选择地，胃肠外给药的药物形式可通过药物溶解或悬浮于油性溶媒中施用。
除了活性化合物之外，混悬液可包含助悬剂如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
如果需要，且为了更有效地分布，可将本发明化合物加入缓释或靶向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌，如通过防茵滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，所述组合物可在临用前即时使其溶于无菌水或一些其它无菌可注射的溶媒中。
通过形成药物在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微包囊基质，制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，也可制备可注射的储库制剂。
可将注射制剂灭菌，如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，所述组合物可在临用前即时使其溶于或分散于无菌水或一些其它无菌可注射的溶媒中。
可注射的制剂如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术，应用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂制得。无菌可注射制剂也可以为在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(如1，3-丁二醇溶液)中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液。其中可用的可接受的溶媒和溶剂是水，林格氏液，U.S.P，和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和的非挥发油。另外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这样的固体剂型中，使一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或下列物质混合：a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c、)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土；和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可应用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇，在软和硬填充胶囊中用作填充剂。
固体剂型的片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可用包衣料和包壳料如肠溶衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣料制得。它们可任选包含遮光剂，且可以是只释放活性成分，或者优选以延缓的方式在某部分肠道释放的组合物。用于延缓释放活性剂的材料的实例可包括聚合物和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过使本发明化合物与合适的无刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或者栓剂蜡混合制备，所述载体在环境温度为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化，并释放活性化合物。
口服用液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂如湿润剂、乳化和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物的局部或经皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下使本发明预期的化合物与药学上可接受的载体混合，且可能需要的任何必需防腐剂或缓冲剂。眼科制剂、滴耳液、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂如氯氟烃类。
本发明的化合物还可采用脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质衍生制得。脂质体由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成。能形成脂质体的任何无毒的生理上可接受且可代谢的脂质均可被采用。本发明脂质体形式的组合物除含有本发明化合物之外，还可含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。例如参见Prescott编著，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，从第33页起。
本发明化合物的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液也考虑在本发明范围之内。本发明的含水液体组合物也是特别有用的。
术语“药学上可接受的盐”指合理医学判断范围内的那些盐，其适合用于接触人和低等动物的组织而没有过度毒性、刺激性、变应性反应等，且具有相称合理的利益/危险比率。药学上可接受的盐在本领域众所周知。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制得，或者用合适的有机酸与游离碱官能反应单独制备。代表性酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(dighlconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
而且，含氮碱性基团可用下列试剂季铵化：低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤如苄基和苯乙基溴化物等。从而得到水溶性或油溶性或可分散制品。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸)。
在本发明化合物的最终分离和纯化过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在原位可制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝等的盐，以及非毒性季铵和胺阳离子包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文所用的术语“药学上可接受的前体药物”或“前体药物”代表合理医学判断范围内的本发明化合物的那些前体药物，其适合用于接触人和低等动物的组织而没有过度毒性、刺激性、变应性反应等，且具有相称合理的利益/危险比率，并对其预期用途有效。本发明的前体药物很容易在体内转化为式(I)的母体化合物，例如，通过在血液中的水解作用。全面的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，the A.C.S.Symposium Series第14卷，和于Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中。
本发明包括化学合成或者通过体内生物转化为式(I)化合物形成的药学活性化合物。
发明方法
本发明的化合物和组合物可用于缓解或预防涉及VR1受体激活的病症，所述病症例如但不限于疼痛、炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁，这些病症描述于Nolano，M.等，Pain.Vol.81.第135-145页，(1999)；Caterina，MJ.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.Vol.24.第487-517页(2001)；Caterina，MJ.等，Science Vol.288第306-313页(2000)；Caterina，MJ.等，Nature Vol.389第816-824页(1997)；Fowler，C.Urology Vol.55第60-64页(2000)；以及Davis，J.等，Nature Vol.405第183-187页中。
本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物。药物组合物包含可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和稀释剂一起配制的本发明化合物。
实施例
以下实施例旨在说明而不是限制本发明的范围，所述范围由所附权利要求书规定。
实施例1
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲
实施例1A
螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
在室温将2′-羟基苯乙酮(Aldrich，CAS# 118-93-4，2.72g，20mmol)、环己酮(2.7mL，26.1mmol)和吡咯烷(1.66mL，19.9mmol)的混合物在6mL甲苯中搅拌1小时，回流(Dean-Stark trap)4小时。在冷却至室温后，将混合物用乙醚(30mL)稀释，连续用2N HCl(10mL)、2N NaOH(10mL)、和H2O(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在真空中蒸发挥发物得到粗制的标题化合物，其应用不需要进一步纯化。
实施例1B
螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
向实施例1A的产物(3.022g，13.99mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入甲氧基胺盐酸盐(1.17g，14.0mmol)和吡啶(5.7mL，70.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中蒸发。让剩余物在乙酸乙酯和H2O之间分配，有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将因此获得的剩余物溶于甲醇(50mL)，然后在4滴浓HCl存在下，室温将其经10％Pd/碳氢化(气球)过夜。此时间后，滤出(Celite)催化剂，在真空中蒸发滤液。剩余物用乙醚(50mL)吸收，用1N HCl(3 x 20mL)萃取。然后将这些酸性提取物用2N NaOH碱化至pH10，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。有机提取物经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到黄色油标题化合物880mg(29％)。
                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.52(m，1H)，7.06(m，1H)，6.82(td；J＝7.4，1.3Hz；1H)，6.69(dd；J＝8.1，1.3Hz；1H)，3.83(dd；J＝11.1，6.3Hz；1H)，2.08(dd；J＝13.5，6.3Hz；1H)，1.90(m，1H)，1.74(m，2H)，1.31-1.57(m，8H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H).
实施例1C
4-(3-(螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
在室温，将实施例1B的产物(880mg，4.06mmol)与实施例1H的产物(1.34g，4.04mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.33mmol)一起在20mLN，N-二甲基甲酰胺中搅拌2小时。此时间后，在真空中除去大多数N，N-二甲基甲酰胺，剩余物用H2O稀释。通过过滤收集因此形成的沉淀物，风干得到棕褐色的固体标题化合物，其应用不需要进一步纯化。
实施例1D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲
将实施例1C的产物(4.06mmol)混悬于甲醇(20mL)中，然后用5NNaOH甲醇(3.3mL，16.5mmol)处理。将混合物在室温搅拌45分钟，然后倾入H2O(100mL)。通过过滤收集所形成的沉淀物，风干得到灰白色的固体标题化合物794mg(43％)。
  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(J＝7.8Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(td；J＝7.5，1.0Hz；1H)，6.80(dd；J＝7.9，1.0Hz；1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，4.98(m，1H)，2.24(m，1H)，1.33-1.82(m，11H).MS(ESI+)m/z 377(M+H).
实施例1E
4-硝基-1H-吲唑
在4℃。将于乙酸(～200mL)中的2-甲基-3-硝基苯胺(20g)用NaNO2(20g)的水(50mL)溶液处理(机械搅拌)。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。在减压下除去溶剂。剩余物用水(700mL)处理，然后将混合物过滤。在45℃，真空干燥箱中将固体干燥过夜，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(s，1H)，8.2-8.05(dd，2H)，7.6(t，1H).
替代选择地，向备有机械搅拌器和热电偶的4-颈5-L的加套圆底烧瓶中，装入硝基苯胺(100g，1.0当量)和乙酸(2000mL)。将溶液冷却至14℃。将冷至大约1℃(冰水浴)的亚硝酸钠(100g，2.2当量)水(250mL)溶液，一次性快速加入。内部温度经5分钟从14℃上升到27.6℃，并保持此温度5分钟，然后逐渐冷却至15℃。将混合物搅拌24小时，此后在真空中将其浓缩至体积大约500mL。在环境温度用水(1800mL)将剩余物再浆化21小时。将橙色固体过滤，用水(3X250mL)洗涤，在70℃的真空干燥箱中干燥，得到97.0g鲜橙色固体的标题化合物。
实施例1F
4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
在0℃，将于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的NaH(0.3g，12.5mmol)用将实施例1E的产物(1.33g，10mmol)处理。让反应混合物升至室温并搅拌1小时。将混合物用氯甲酸甲酯(0.9mL)处理，在室温搅拌3小时。将混合物用水处理，过滤，得到固体标题化合物。
            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H).
替代选择地，向备有机械搅拌器、热电偶和附加漏斗的3-颈2-L的加套烧瓶中，装入95.2g实施例1E的产物和N，N-二甲基甲酰胺(650mL)。将黑色溶液冷却至10℃，经由附加漏斗加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(96.0g，1.1当量)，以使内部温度不超过15℃。在混合物冷却至10℃后，经由附加漏斗加入氯甲酸甲酯(108.5g，2.0当量)，以使内部温度不超过25℃。在10℃搅拌1小时后，加入10％磷酸二氢钾(potassium phosphate diacid)水溶液(500mL)，将混合物搅拌15小时。将生成的棕色固体过滤，用10％磷酸二氢钾水溶液(2 X 150mL)漂洗反应瓶。将漂洗物加到滤器中的固体上。将生成的固体用10％磷酸二氢钾水溶液(2 X 200mL)、水(2 X 200mL)洗涤，在70℃的真空干燥箱中干燥，得到122.2g暗褐色固体。将固体用醋酸异丙酯(2000mL)再浆化2小时。将固体过滤，用新的醋酸异丙酯(2 X 250mL)洗涤，在70℃的真空干燥箱中干燥，得到110.2g浅橙色固体的标题化合物。
实施例1G
4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
将实施例1F的产物(1.66g，7.5mmol)和10％Pd/C在乙醇(20mL)中结合，并暴置氢气氛中。在80℃将反应混合物加热20分钟，冷却至室温，经硅藻土(Celite)过滤。蒸发滤液，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H).
替代选择地，向反应器中装入实施例1F的产物、甲醇(2000mL)和5％ Pd/C(10.6g)。将混合物用H2(40psi)压入并在环境温度下摇动。在1.5个小时内完成反应。将混合物过滤，得到甲醇中的产物。向此反应混合物加入37％浓HCl(100mL)。浓缩产物溶液，以提供浅棕色固体。将固体用异丙醇(200mL)再浆化15分钟。将固体过滤，用新的异丙醇(3X50mL)洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到94.9g浅棕色固体的4-氨基吲唑-1-羧酸甲酯，盐酸盐。
实施例1H
4-(2，5-二氧-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-羧酸甲酯
在氮气氛下，将实施例1G的产物(1.9g，10mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.8g，11mmol)在乙腈(100mL)中混合48小时。此固体通过过滤分离，用乙腈(10mL)洗涤，在真空环境温度下干燥，得到灰白色固体标题化合物(2.56g，77％)。
实施例2
1-(7-氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例2A
7-氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用4′-氟-2′-羟基苯乙酮(Aldrich，CAS#1481-27-2)代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.78(dd；J＝8.5，6.8Hz；1H)，6.88(m，2H)，2.78(s，2H)，1.88(m，2H)，1.44-1.63(m，6H)，1.24-1.37(m，2H).MS(DCI+)m/z 235(M+H)，252(M+NH4).
实施例2B
7-氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例2A代替实施例1A，制得标题化合物。
           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.57(m，1H)，6.52(m，2H)，3.82(m，1H)，2.11(m，1H)，1.92(m，1H)，1.38-1.73(m，10H).MS(DCI+)236(M+H).
实施例2C
4-(3-(7-氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例2B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例2D
1-(7-氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例2C代替实施例1C，制得标题化合物。
                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(s，1H)，8.68(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.64(dd；J＝10.3，2.7Hz；1H)，4.96(m，1H)，2.25(dd；J＝13.5，6.5Hz；1H)，1.33-1.79(m，11H).MS(ESI+)m/z 395(M+H)，417(M+Na).
实施例3
1-(7-氟螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例3A
7-氟螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用4′-氟-2′-羟基苯乙酮(Aldrich，CAS#1481-27-2)代替2′-羟基苯乙酮以及用环丁酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.80(dd；J＝8.6，6.6Hz；1H)，6.93(m，2H)，2.98(s，2H)，2.07-2.28(m，4H)，1.73-1.86(m，2H)；MS(DCI+)m/z 207(M+H)，224(M+NH4).
实施例3B
7-氟螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例3A代替实施例1A，制得标题化合物。
                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.52(m，1H)，6.67(m，1H)，6.52(dd；J＝9.5，2.7Hz；1H)，3.80(dd；J＝10.9，5.8Hz；1H)，2.25(m，2H)，2.09(m，4H)，1.57-1.71(m，2H).MS(DCI+)m/z 208(M+H)，225(M+NH4).
实施例3C
4-(3-(7-氟螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例3B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例3D
1-(7-氟螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例3C代替实施例1C，制得标题化合物。
                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.67(dd；J＝10.5，2.7Hz；1H)，4.94(m，1H)，2.41(dd；J＝13.4，5.5Hz；1H)，2.21(m，3H)，1.70-1.97(m，4H).MS(ESI+)m/z 367(M+H).
实施例4
1-(7-氟螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
将实施例3D(483mg，1.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液用60％ NaH(65mg，1.63mmol)处理，将混合物在室温搅拌45分钟。然后加入硫酸二甲酯(0.14mL，1.48mmol)，让反应搅拌1小时。在真空中浓缩，随后进行硅胶色谱法(98:2 CH2Cl2-甲醇，洗脱剂)，得到灰白色的固体标题化合物121mg(24％)。
                                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(s，1H)，8.03(s，1H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(m，2H)，6.66(dd；J＝10.5，7.8Hz；1H)，4.97(m，1H)，4.01(s，3H)，2.40(m，1H)，2.12-2.30(m，4H)，1.65-1.99(m，3H).MS(ESI+)m/z 381(M+H).
实施例5
1-(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例5A
(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用4′，5′-二甲基-2′-羟基苯乙酮(Acros，CAS# 36436-65-4)代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.44(s，1H)，6.84(s，1H)，2.68(s，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.80-1.87(m，2H)，1.42-1.62(m，10H).MS(DCI+)m/z 245(M+H)，262(M+NH4).
实施例5B
(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例5A代替实施例1A，制得标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.23(s，1H)，6.49(s，1H)，3.78(m，1H)，2.02(m，2H)，1.59-1.73(m，2H)，1.24-1.53(m，8H).MS(DCI+)m/z 246(M+H).
实施例5C
4-(3-(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例5B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例5D
1-(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例5C代替实施例1C，制得标题化合物。
                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.65(s，1H)，8.06(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.93(m，1H)，2.21(dd；J＝13.9，6.1Hz；1H)，2.14(s，3H)，2.12(s，3H)，1.62-1.77(m，4H)，1.44-1.61(m，7H).MS(ESI+)m/z 405(M+H).
实施例6
1-(6，8-二氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例6A
6，8-二氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用3，5-二氯-2-羟基苯乙酮(Lancaster，CAS# 3321-92-4)代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，2.87(s，2H)，1.91(m，2H)，1.47-1.68(m，8H).MS(DCI+)m/z 284(M+H).
实施例6B
6，8-二氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
将实施例6A(1.001g，3.51mmol)、甲氧基胺盐酸盐(293mg，3.51mmol)、和吡啶(1.4mL，17.3mmol)在甲醇(25mL)中的混合物，在室温搅拌过夜。此后，在真空中蒸发溶剂，将剩余物溶于乙醚中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发，然后将剩余物进一步共沸干燥(CH3CN)。将剩余物的四氢呋喃(4mL)溶液冷却至0℃，然后慢慢地用1M BH3-四氢呋喃(5mL，5mmol)处理。在加入完成后，将反应回流2.5小时。将混合物冷却至室温，小心用H2O(3mL)和20％KOH水溶液(3mL)处理，然后回流1小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯萃取。有机提取物用1N HCl洗涤。水层用2M NaOH碱化，随后用乙酸乙酯萃取，得到黄色油标题化合物64mg(6％)。
    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.55(dd；J＝14.9，2.7Hz；1H)，7.36(m，1H)，3.82(m，1H)，2.11(m，2H)，1.20-1.82(m，10H).MS(DCI+)m/z 286(M+H).
实施例6C
4-(3-(6，8-二氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例6B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例6D
1-(6，8-二氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例6C代替实施例1C，制得标题化合物。
                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br，1H)，8.83(s，1H)，8.10(s，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝4.3Hz，1H)，5.05(m，1H)，2.23(dd；J＝13.4，6.6Hz；1H)，1.74-1.85(m，4H)，1.43-1.66(m，7H).MS(ESI+)m/z 445(M+H).
实施例7
1-(6-氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例7A
6-氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用5′-氯-2′-羟基苯乙酮(Aldrich，CAS#1450-74-4)代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(dd；J＝8.6，2.7Hz；1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，2.80(s，2H)，1.85(m，2H)，1.45-1.60(m，8H).MS(DCI+)m/z 251(M+H)，268(M+NH4).
实施例7B
6-氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
应用如实施例6B所述的操作，用实施例7A代替实施例6A，制得标题化合物。
                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(dd；J＝8.8，2.7Hz；1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，3.81(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，1.15-1.74(m，11H).MS(DCI+)m/z 252(M+H).
实施例7C
4-(3-(6-氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例7B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例7D
1-(6-氯螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例7C代替实施例1C，制得标题化合物。
                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.02(br，1H)，8.79(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，5.01(m，1H)，2.26(m，1H)，1.72(m，4H)，1.35-1.76(m，7H).MS(ESI+)m/z411(M+H).
实施例8
1-(7-叔丁基螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例8A
4′-叔丁基-2′羟基苯乙酮
将3-叔丁基苯酚(4.8g，32mmol)和醋酸钠(6.5g)的混合物在醋酸酐(27mL)中回流3小时。冷却至室温后，将混合物倾入水中，用乙醚萃取。然后将乙醚提取物与碳酸钾固体一起剧烈地搅拌过夜。过滤，随后经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到相应的粗制醋酸盐淡黄色油，其应用不需要进一步纯化。
向此粗制醋酸盐(5.96g，31.0mmol)中加入AlCl3(7.16g，53.7mmol)，在机械搅拌下将混合物在120℃加热2.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O和6N HCl小心淬火。用乙醚萃取，随后进行硅胶色谱法(95:5己烷-乙酸乙酯至9:1己烷-乙酸乙酯，洗脱剂)，得到黄色稠油的标题化合物2.165g(36％)。
                                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(br，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，2.61(s，2H)，1.27(s，9H).MS(ESI)m/z 193(M+H).
实施例8B
7-叔丁基螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用实施例8A代替2′-羟基苯乙酮以及用环丁酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                                                        1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd；J＝8.5，1.7Hz；1H)，6.99(d，J＝1.7Hz，1H)，2.92(s，2H)，2.08-2.26(m，4H)，1.76(m，2H)，1.27(s，9H).MS(DCI+)m/z 245(M+H)，262(M+NH4).
实施例8C
7-叔丁基螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例8B代替实施例1A，制得标题化合物。
                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(dd；J＝8.1，2.1Hz；1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，1.99-221(m，3H)，1.65-1.91(m，5H)，1.24(s，9H).MS(DCI+)m/z 246(M+H).
实施例8D
4-(3-(7-叔丁基螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例8C代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例8E
1-(7-叔丁基螺[色满-2，1′-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例8D代替实施例1C，制得标题化合物。
                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.66(s，1H)，8.05(s，1H)，7.69(d，J＝7.1Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(dd；J＝7.7，1.8Hz；1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.94(m，1H)，2.14-2.41(m，3H)，1.75-1.99(m，5H)，1.24(s，9H).MS(ESI+)m/z 405(M+H)，427(M+Na).
实施例9
1-(6，8-二氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例9A
6，8-二氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用3，5-二氟-2-羟基苯乙酮(Apollo，CAS# 140675-42-9)代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.72(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，2.88(s，2H)，1.89(m，2H)，1.46-1.62(m，8H).MS(DCI+)m/z 253(M+H).
实施例9B
6，8-二氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
应用如实施例6B所述的操作，用实施例9A代替实施例6A，制得标题化合物。
                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.20-7.25(m，1H)，7.01-7.08(m，1H)，3.79-3.85(m，1H)，2.11(m，1H)，1.33-1.73(m，11H).MS(DCI+)m/z 254(M+H)，271(M+NH4).
实施例9C
4-(3-(68-二氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例9B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例9D
1-(6，8-二氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例9C代替实施例1C，制得标题化合物。
                            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br，1H)，8.76(s，1H)，8.08(s，1H)，7.64(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.01(m，1H)，2.29(m，1H)，1.66-1.82(m，5H)，1.44-1.63(m，6H).MS(ESI+)m/z413(M+H)，435(M+Na).
实施例10
1-(6-乙氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例10A
6-乙氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用5′-乙氧基-2′-羟基苯乙酮(Aldrich，CAS# 56414-14-3)代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.13-7.18(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(q，J＝7.1Hz，2H)，2.73(s，2H)，1.74-1.86(m，2H)，1.39-1.66(m，8H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).MS(DCI+)m/z 261(M+H)，278(M+NH4).
实施例10B
6-乙氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
将实施例10A(1.182g，4.55mmol)、甲氧基胺盐酸盐(380mg，4.55mmol)、和吡啶(1.8mL，22.3mmol)在甲醇(15mL)中的混合物，在室温搅拌过夜。此后，在真空中蒸发溶剂后，将剩余物溶于乙醚中，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发，然后将剩余物进一步共沸干燥(CH3CN)。将剩余物(942mg，3.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，慢慢地用于四氢呋喃中的1M LiAlH4(5mL，5mmol)处理。在加入完成后，将反应回流2.5小时。将混合物冷却至室温，小心地用水淬火，然后过滤。滤板用乙酸乙酯洗涤，将合并后的滤液在真空中蒸发，得到金色油。用乙醚将其吸收，用1N HCl萃取，然后用2NNaOH将酸性提取物碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中蒸发，得到金色油标题化合物320mg(38％)。
              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58-6.66(m，2H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(m，1H)，2.04(m，1H)，1.36-1.77(m，11H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H).MS(DCI+)m/z 262(M+H).
实施例10C
4-(3-(6-乙氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例10B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例10D
1-(6-乙氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例10C代替实施例1C，制得标题化合物。
                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(br，1H)，8.72(s，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.68(dd；J＝7.8，1.5Hz；1H)，7.21(m，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.76(m，2H)，4.94(m，1H)，3.92(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(m，1H)，1.71(m，4H)，1.42-1.59(m，7H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI+)421(M+H).
实施例11
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)脲
实施例11A
(6-甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用2′-羟基-5′-甲基苯乙酮(Aldrich，CAS# 1450-72-2)代替2′-羟基苯乙酮以及用环戊酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，2.85(s，2H)，2.26(s，3H)，1.89-1.95(m，2H)，1.59-1.79(m，6H).MS(DCI+)m/z 217(M+H)，234(M+NH4).
实施例11B
(6-甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-胺
应用如实施例10B所述的操作，用实施例11A代替实施例10A，制得标题化合物。
                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 6.84(m，2H)，6.54(m，1H)，3.78(m，1H)，2.25(m，1H)，2.17(s，3H)，1.43-1.86(m，9H).MS(DCI+)m/z 218(M+H).
实施例11C
4-(3-(6-甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例11B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例11D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例11C代替实施例1C，制得标题化合物。
                                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br，1H)，8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.11(m，1H)，6.96(m，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，4.97(m，1H)，2.21(s，3H)，2.18(m，1H)，1.39-1.83(m，9H).MS(ESI+)377(M+H)，399(M+Na).
实施例12
1-(7-乙氧基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例12A
7-乙氧基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用4′-乙氧基-2′-羟基苯乙酮(Aldrich，CAS# 37470-42-1)代替2′-羟基苯乙酮以及用环戊酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.57(dd；J＝8.4，23Hz；1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，2.79(s，2H)，1.94(m，2H)，1.60-1.80(m，6H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H).MS(DCI+)m/z 247(M+H)，264(M+NH4).
实施例12B
7-乙氧基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-胺
应用如实施例10B所述的操作，用实施例12A代替实施例10A，制得标题化合物，不需要进一步纯化可应用该化合物。
实施例12C
4-(3-(7-乙氧基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例12B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例12D
1-(7-乙氧基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例12C代替实施例1C，制得标题化合物。
                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.99(br，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝6.3Hz，1H)，6.50(dd；J＝8.5，2.5Hz；1H)，6.28(d，J＝2.5Hz，1H)，4.92(m，1H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，2.18(m，1H)，1.94(m，1H)，1.61-1.84(m，8H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI+)m/z 407(M+H)，429(M+Na).
实施例13
1-(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例13A
(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用4′，5′-二甲基-2′-羟基苯乙酮(Acros，CAS# 36436-65-4)代替2′-羟基苯乙酮以及用环戊酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.46(s，1H)，6.79(s，1H)，2.80(s，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.90(m，2H)，1.66(m，6H).MS(DCI+)m/z 231(M+H)，248(M+NH4).
实施例13B
6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-胺
应用如实施例10B所述的操作，用实施例13A代替实施例10A，制得标题化合物。
                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 6.69(m，1H)，6.45(m，1H)，3.75(m，1H)，2.24(m，1H)，2.11(s，3H)，2.07(s，3H)，1.41-1.86(m，9H).
实施例13C
4-(3-(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例13B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例13D
1-(6，7-二甲基螺[色满-2，1′-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例13C代替实施例1C，制得标题化合物。
                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.92(m，1H)，2.19(m，1H)，2.14(s，3H)，2.12(s，3H)，1.93(m，1H)，1.55-1.84(m，8H).MS(ESI+)391(M+H)，413(M+Na).
实施例14
1-(7-氟螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例4所述的操作，用实施例2D代替实施例3D，制得标题化合物。
                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.71(s，1H)，8.03(d，J＝1.1Hz，1H)，7.70(dd；J＝7.9，1.1Hz；1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.78(m，3H)，4.94(m，1H)，4.00(s，3H)，2.23(m，1H)，1.51-1.75(m，11H).MS(ESI+)m/z 409(M+H)，431(M+Na).
实施例15
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲
应用如实施例4所述的操作，用实施例1D代替实施例3D，制得标题化合物。
                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.70(s，1H)，8.03(d，J＝1.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.16(m，2H)，6.90(m，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.00(s，3H)，2.26(m，1H)，1.42-1.77(m，11H).MS(ESI+)m/z 391(M+H).
实施例16
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲
实施例16A
7-羟基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮
向亚磷酸二乙酯(4mL，31.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(100mL)溶液中，加入60％ NaH(3.72g，93mmol)。当气体散放大部分停止后(10min)，慢慢地加入溴乙酸(4.3g，30.9mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(30mL)溶液。当气体散放再次停止后，滴加环己酮(3.2mL，30.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙醇(5mL)淬火，并倾入冰水中。水层用乙醚洗涤，用浓HCl酸化至pH4，然后用乙醚萃取。提取物经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将得到的黄-橙色油的标题化合物，在POCl3(25mL，268.2mmol)中与间苯二酚(3.39g，30.8mmol)和ZnCl2(5.9g，43.3mmol)混合。将混合物在室温搅拌5.5小时，然后倾入冰中。用乙酸乙酯萃取，随后经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到暗橙色油的粗制品。经硅胶色谱法(7:3己烷-乙酸乙酯，洗脱剂)产生灰白色固体的标题化合物3.14g(44％)。
                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.47(br，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(m，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，2.63(s，2H)，1.44-1.87(m，10H).MS(DCI+)m/z 233(M+H).
实施例16B
7-羟基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-酮O-甲基肟
在室温甲醇(5mL)中，将实施例16A的产物(479mg，2.06mmol)、甲氧基胺盐酸盐(275mg，3.29mmol)、和吡啶(0.36mL，4.45mmol)搅拌过夜。此后，在真空中蒸发溶剂，用乙酸乙酯吸收剩余物，用1N HCl和盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。经硅胶色谱法(4:1己烷-乙酸乙酯，洗脱剂)产生无色油标题化合物524mg(97％)。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.79(br，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.22(m，1H)，3.84(s，3H)，2.68(s，2H)，1.25-1.79(m，10H).MS(DCI+)m/z 262(M+H).
实施例16C
7-甲氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-胺
在65℃，将16B的产物(0.169g，0.647mmol)与MeI(0.080mL，1.3mmol)和K2CO3(0.267g，1.93mmol)在丙酮(2mL)中搅拌过夜。蒸发溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯，用水然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和浓缩。将粗制物质溶于甲醇(5mL)中，在H2(60psi)下将其与雷尼镍(300mg)一起振摇过夜。将混合物过滤，蒸发得到0.195g薄膜状的白色固体粗制胺，没有进一步纯化地应用该粗制胺。
实施例16D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色满-2，1′-环己烷]-4-基)脲
在室温，将实施例16C的产物(0.195g)与实施例1H的产物(0.215g，0.647mmol)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)一起在2mL N，N-二甲基甲酰胺中搅拌1小时。此时间后，将混合物用H2O稀释。通过过滤收集因此形成的沉淀物，将其溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(0.5mL)中，用1N NaOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时，用H2O使其沉淀析出。将沉淀溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发，得到黄褐色固体产物(0.219g，0.540mmol，83％)。
            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.06(br s，1H)，7.68(d，1H)，7.21(m，2H)，7.07(d，1H)，6.64(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.35(d，1H)，4.92(m，1H)，3.71(s，3H)，2.22(dd，1H)，1.25-1.80(m，12H)；MS(ESI+)m/z 407.2(M+H).
实施例17
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(1′-甲基螺[色满-2，4′-哌啶]-4-基)脲
实施例17A
1′-甲基螺[色满-2，4′-哌啶]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用1-甲基-4-哌啶酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                  1NMR(300MHz，DMSO-d6)7.72(dd；J＝7.9，1.7Hz；1H)，7.56(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，2.79(s，2H)，2.45(m，1H)，2.23-2.37(m，3H)，2.18(s，3H)，1.83-1.93(m，2H)，1.65-1.77(m，2H).MS(DCI+)m/z 232(M+H).
实施例17B
1′-甲基螺[色满-2，4′-哌啶]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例17A代替实施例1A，制得标题化合物。
                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.84(td；J＝7.5，1.1Hz；1H)，6.70(dd；J＝8.2，1.0Hz；1H)，3.85(m，1H)，2.35-2.55(m，2H)，2.18(s，3H)，2.16(m，1H)，1.99-2.05(m，2H)，1.47-1.72(m，5H).MS(DCI+)m/z 233(M+H).
实施例17C
4-(3-(1′-甲基螺[色满-2，4′-哌啶]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例17B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例17D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(1′-甲基螺[色满-2，4′-哌啶]-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例17C代替实施例1C，制得标题化合物。
                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.02(br，1H)，8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.33(m，3H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，6.77-6.82(m，2H)，5.01(m，1H)，2.56(m，2H)，2.38(m，2H)，2.22(m，1H)，2.20(s，3H)，1.63-1.81(m，5H).MS(ESI+)m/z 392(M+H)，414(M+Na).
实施例18
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)脲
实施例18A
2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用四氢-4H-吡喃-4-酮代替环己酮，制得标题化合物。
                                    1NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.71(dd；J＝7.8，1.7Hz；1H)，7.58(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，3.63-3.73(m，4H)，2.85(s，2H)，1.70-1.87(m，4H).MS(DCI+)m/z 219(M+H)，236(M+NH4).
实施例18B
2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例18A代替实施例1A，制得标题化合物。
                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.85(td；J＝7.5，1.4Hz；1H)，6.75(dd；J＝8.1，1.0Hz；1H)，3.87(m，1H)，3.56-3.82(m，4H)，2.10(m，1H)，1.76(m，1H)，1.50-1.69(m，4H).MS(DCI+)m/z 220(M+H).
实施例18C
4-(3-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例18B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例18D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例18C代替实施例1C，制得标题化合物。
                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.01(br，1H)，8.73(s，1H)，8.08(d，J＝0.7Hz，1H)，7.68(d，J＝7.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84-6.95(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.61-3.82(m，4H)，2.28(m，2H)，1.70-1.83(m，4H).MS(ESI+)m/z 379(M+H)，401(M+Na).
实施例19
1-(7-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例19A
7-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-酮
应用如实施例1A所述的操作，用四氢-4H-吡喃-4-酮代替环己酮以及用4′-氟2′-羟基苯乙酮代替2′-羟基苯乙酮，制得标题化合物。
              1NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.80(dd，J＝8.81，6.78Hz，1H)，6.87-7.01(m，2H)，3.62-3.74(m，4H)，2.86(s，2H)，1.73-1.86(m，4H).MS(DCI+)m/z 237(M+H)，254(M+NH4).
实施例19B
7-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-胺
应用如实施例1B所述的操作，用实施例19A代替实施例1A，制得标题化合物。
                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.56(t，J＝7.80Hz，1H)，6.69(td，J＝8.65，2.71Hz，1H)，6.58(dd，J＝10.85，2.71Hz，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.64-3.78(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，1.98(m，1H)，1.67-1.77(m，2H)，1.60-1.65(m，2H).MS(DCI+)m/z 238(M+H)，255(M+NH4).
实施例19C
4-(3-(7-氟-(2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸
甲酯
应用如实施例1C所述的操作，用实施例19B代替实施例1B，制得标题化合物。然后，没有进一步纯化应用该粗制化合物。
实施例19D
1-(7-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
应用如实施例1D所述的操作，用实施例19C代替实施例1C，制得标题化合物。
                                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.01(br，1H)，8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.08(d，J＝8.14Hz，1H)，6.69-6.81(m，3H)，5.01(s，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.61-3.66(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，1.69-1.84(m，4H).MS(ESI+)m/z 397(M+H)，419(M+Na).
实施例20
1-(7-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)
脲
应用如实施例4所述的操作，用实施例19D代替实施例3D，制得标题化合物。
                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.76(s，1H)，8.04(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，6.72-6.81(m，3H)，5.01(s，1H)，4.00(s，3H)，3.71-3.79(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，2.23-2.31(m，1H)，1.69-1.84(m，5H).
实施例21
1-(7-氟-2′，3′，5′，6′-四氢螺[色满-2，4′-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)
脲
作为实施例20制备中的副产品获得标题化合物。
                                                                      1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.55-8.59(m，1H)，8.21(s，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.64-6.81(m，3H)，5.01(s，1H)，4.16(s，3H)，3.69-3.79(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，226(m，1H)，1.69-1.84(m，5H).MS(ESI+)m/z 411(M+H)，433(M+Na).
生物学活性
体外数据-抑制效力的测定
Dulbecco氏改良Eagle培养基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清获自Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco氏磷酸缓冲盐溶液(D-PBS)(含1mg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸钠)(无酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM得自Life Technologies(GrandIsland，NY)。G418硫酸盐得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(SanDiego，CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)得自Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[双[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]-甘氨酸(乙酰氧基)甲基酯)购自Molecular Probes(Eugene，OR)。通过逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)，采用设计与已公开序列(Hayes等人Pain88：205-215，2000)相同的围绕启始密码子和终止密码子的引物，从Clontech(Palo Alto，CA)供应的人小肠poly A+RNA中分离得到人VR1受体的cDNA。将所得cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)中，用荧光染料-终止试剂(Prism，Perkin-Elmer AppliedBiosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA测序仪或310型基因分析仪进行全测序。用LipofectamineTM将编码hVR1cDNA的表达质粒个别地转染到1321N1人星细胞瘤细胞中。转染后48小时，用含有800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择出新霉素抗性细胞。分离存活的单个集落，并筛选VR1受体活性。于37℃、潮湿的5％ CO2氛围下，将表达重组同源性VR1受体的细胞保存在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中。
用Ca2+流入测定和测量胞内Ca2+水平([Ca2+]i)，来确定化合物对VR1受体的功能活性。在11个点的半对数浓度范围内，对所有化合物进行测试。用D-PBS(4×终浓度)配制化合物溶液，用Biomek 2000机器人自动工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)将其在96孔V底组织培养板中连续稀释。同样用D-PBS配制VR1激动剂辣椒素的0.2μM溶液。利用荧光成像读板仪(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，在96孔格式板中应用荧光Ca2+螯合染料fluo-4作为[Ca2+]i相对水平的指示剂。让细胞在96孔黑壁组织培养板中生长至融合。然后，在测定之前，在23℃将细胞加载100μl/孔的fluo-4 AM(2μM，于D-PBS溶液中)，保持1-2小时。洗涤细胞以除去胞外的fluo-4 AM(2×1mL D-PBS/孔)，此后，将细胞置于FLIRP仪器的读数室中。在实验进行的10秒时标时，向细胞中加入50μl化合物溶液。然后，在3分钟延时之后，在190秒时标时加入50μL的辣椒素溶液(终浓度0.05μM)(最终体积＝200μL)，以竞争VR1受体。实验进行的时间长度为240秒。在实验进行的过程中，以1-5秒的间隔进行荧光读数。计算出从190秒时标至实验进行结束时相对荧光单位的峰增加(减去基线)，将其以占0.05μM辣椒素(对照)反应的百分比来表示。用GraphPad Prism
Figure A200780013647D0059094937QIETU
(GraphPad Software，Inc.，SanDiego，CA)中的四参数logistic Hill方程处理数据的曲线拟合，并计算出IC50值。
发现本发明化合物是香草素受体亚型1(VR1)受体的拮抗剂，它们的IC50值低于1μM，优选低于0.5μM，更优选小于0.1μM，最优选小于0.1μM。
体内数据-抗伤害性效应的测定
用400只重达20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson laboratories，Bar Harbor，ME)进行实验。小鼠于动物饲养所内，维持于22℃、12小时光暗交替的周期，可随意获得食物和水。所有实验均在光的周期内进行。将动物随机分到各个组中，每组10只小鼠。每只动物仅用于一个实验中，并在实验完成之后立即处死。所有的动物处理和实验程序均得到IACUC委员会的批准。完全弗氏佐剂诱发的热痛觉过敏(CFA)测定描述干Pircio等.Eur J Pharmacol.Vol.31(2)第207-215页(1975)中。在测试前48小时将完全弗氏佐剂(CFA，50％，150μL)注入右后爪跖面，在一组大鼠中诱发-慢性炎症性痛觉过敏。测定三个不同组大鼠的热伤害感受阈值。基于口服给药确定了ED50。在体内活性测试中，化合物的ED50小于500nmol/kg。
体外和体内数据证明本发明化合物拮抗VR1受体，且有益于治疗疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁。

Claims (45)

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物、前体药物的盐、或它们的组合，其中
Figure A200780013647C00021
X1为-(CR1aR1b)m-、-(CR1aR1b)nG1-、或-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；
m为1、2、3、或4；
n为1、2、或3；
p为1或2；
G1为O、N(Rx)、或S；
R1a和R1b在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、或卤代烷基；
R2a和R2b在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、或卤代烷基；
Rx为氢、烷基、卤代烷基、Ry、-C(O)O烷基、或-C(O)ORy；
Ry在每次出现时独立地为芳基烷基或杂芳基烷基；其中芳基烷基的芳基部分和杂芳基烷基的杂芳基部分独立地未被取代或被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基；
A1为N或CR3；
A2为N或CR4；
A3为N或CR5；
A4为N或CR6；条件是A1、A2、A3、和A4中只有一个或两个可为N；
R3、R4、R5、和R6各自独立地选自：氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-ORE、-O-(CR1aR1b)q-RE、-N(RA)(RB)、-C(O)RB、-C(O)N(RA)(RB)、-C(O)ORB、-S(RB)、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)2N(RA)(RB)、RE和-(CR1aR1b)q-RE；
q为1、2、3、4、5或6；
RA在每次出现时独立地为氢、烷基、或卤代烷基；
RB在每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、RE或-(CR1aR1b)q-RE；
RE在每次出现时独立地为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个RE独立地未被取代或被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)C(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(H)C(O)O烷基、-N(烷基)C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、和-S(O)2N(烷基)2；
Y为-S-、-S(O)、-S(O)2、-N(R7)-或C(R1aR1b)-；
R7为氢、烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、-C(O)ORB、RE、或-(CR1aR1b)q-RE；
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z或-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z；
Rg和Rh独立地为氢或烷基；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-(CR1aR1b)q-RE。
2.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为N；
A2为CR4；
A3为CR5；
A4为CR6；和
R4、R5和R6如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为N；
A3为CR5；
A4为CR6；和
R3、R5和R6如权利要求1所定义。
4.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为CR4；
A3为N；
A4为CR6；和
R3、R4和R6如权利要求1所定义。
5.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为CR4；
A3为CR5；
A4为N；和
R3、R4和R5如权利要求1所定义。
6.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为N；
A2为N；
A3为CR5；
A4为CR6；和
R5和R6如权利要求1所定义。
7.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为N；
A2为CR4；
A3为N；
A4为CR6；和
R4和R6如权利要求1所定义。
8.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为N；
A2为CR4；
A3为CR5；
A4为N；和
R4和R5如权利要求1所定义。
9.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为N；
A3为N；
A4为CR6；和
R3和R6如权利要求1所定义。
10.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为N；
A3为CR5；
A4为N；和
R3和R5如权利要求1所定义。
11.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为CR4；
A3为N；
A4为N；和
R3和R4如权利要求1所定义。
12.权利要求1的化合物，其中
Y为-O-；
A1为CR3；
A2为CR4；
A3为CR5；
A4为CR6；和
R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义。
13.权利要求12的化合物，其中
X1为-(CR1aR1b)m-；
m为1、2、3或4；和
R1a和R1b如权利要求1所定义。
14.权利要求13的化合物，其中
m为1；
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代。
15.权利要求14的化合物，其中
Z为被1、2、3或4个选自以下的取代基独立取代的吲唑基：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-(CR1aR1b)q-RE。
16.权利要求15的化合物，选自：
4-(3-(7-氟螺[色满-2，1＇-环丁烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(7-氟螺[色满-2，1＇-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[色满-2，1＇-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
7-叔丁基螺[色满-2，1＇-环丁烷]-4-胺；和
1-(7-叔丁基螺[色满-2，1＇-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
17.权利要求13的化合物，其中
m为1；
X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z；
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代；
Rg和Rh独立地为氢或烷基，和
q为1、2、3、4、5或6。
18.权利要求12的化合物，其中
X1为-(CR1aR1b)nG1-；
n为1、2、或3；
R1a和R1b如权利要求1所定义；和
G1为O、N(Rx)、或S。
19.权利要求18的化合物，其中
G为O；
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代。
20.权利要求19的化合物，选自：
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-基)脲；
4-(3-(2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(7-氟-2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
7-氟-2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-酮；
7-氟-2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-胺；
4-(3-(7-氟-(2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(7-氟-2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；和
1-(7-氟-2＇，3＇，5＇，6＇-四氢螺[色满-2，4＇-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-1H-吲唑-4-基)脲。
21.权利要求18的化合物，其中
G为N(Rx)；
Rx选自氢、烷基、卤代烷基、Ry、-C(O)O烷基、或-C(O)ORy；
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代。
22.权利要求21的化合物，选自：
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(1＇-甲基螺[色满-2，4＇-哌啶]-4-基)脲；和
4-(3-(1＇-甲基螺[色满-2，4＇-哌啶]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯。
23.权利要求18的化合物，其中
X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z；
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代
Rg和Rh独立地为氢或烷基，和
q为1、2、3、4、5或6。
24.权利要求12的化合物，其中
X1为-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；
R1a和R1b如权利要求1所定义；和
p为1或2。
25.权利要求24的化合物，其中
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代。
26.权利要求24的化合物，其中
X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z；
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代；
Rg和Rh独立地为氢或烷基，和
q为1、2、3、4、5或6。
27.权利要求13的化合物，其中
m为2；
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代。
28.权利要求27的化合物，其中
Z为被1、2、3或4个选自以下的取代基独立取代的吲唑基：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-(CR1aR1b)q-RE。
29.权利要求28的化合物，选自：
4-(3-(6-甲基螺[色满-2，1＇-环戊烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色满-2，1＇-环戊烷]-4-基)脲；
4-(3-(7-乙氧基螺[色满-2，1＇-环戊烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(7-乙氧基螺[色满-2，1＇-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
4-(3-(6，7-二甲基螺[色满-2，1＇-环戊烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；和
1-(6，7-二甲基螺[色满-2，1＇-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
30.权利要求13的化合物，其中
m为2；
X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z；
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代；
Rg和Rh独立地为氢或烷基，和
q为1、2、3、4、5或6。
31.权利要求13的化合物，其中
m为3；
X2为-N(H)C(O)N(H)-Z；和
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代。
32.权利要求31的化合物，其中
Z为被1、2、3或4个选自以下的取代基独立取代的吲唑基：氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、-NO2、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、RE、和-(CR1aR1b)q-RE。
33.权利要求32的化合物，选自：
4-(3-(螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲；
4-(3-(7-氟螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(7-氟螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
4-(3-(6，7-二甲基螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(6，7-二甲基螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
4-(3-(6，8-二氯螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(6，8-二氯螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
7-叔丁基螺[色满-2，1＇-环丁烷]-4-胺；
4-(3-(6，8-二氟螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(6，8-二氟螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
4-(3-(6-乙氧基螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；
1-(6-乙氧基螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色满-2，1＇-环己烷]-4-基)脲；和
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(1＇-甲基螺[色满-2，4＇-哌啶]-4-基)脲。
34.权利要求13的化合物，其中
m为3；
X2为-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z；
Z为选自环烷基、环烯基、杂环、杂芳基和芳基的单环或双环；其中每个Z独立地未被取代或被1、2、3或4个根据权利要求1的取代基取代；
Rg和Rh独立地为氢或烷基，和q为1、2、3、4、5或6。
35.药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、或前体药物。
36.权利要求35的药物组合物，其进一步包括无毒的药学上可接受的载体和稀释剂。
37.治疗因香草素受体活性引起或恶化的病症的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
38.权利要求37的方法，其中病症是通过抑制香草素受体亚型1(VR1)活性而改善的病症，包括施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
39.权利要求38的方法，其中病症选自疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、炎症相关性疼痛、炎症性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。
40.在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗膀胱过度活动症的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
41.在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗尿失禁的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
42.在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗疼痛的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
43.在需要该治疗的宿主哺乳动物内治疗炎症性痛觉过敏的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。
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