CN102803268A - 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 - Google Patents
组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102803268A CN102803268A CN2010800351883A CN201080035188A CN102803268A CN 102803268 A CN102803268 A CN 102803268A CN 2010800351883 A CN2010800351883 A CN 2010800351883A CN 201080035188 A CN201080035188 A CN 201080035188A CN 102803268 A CN102803268 A CN 102803268A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- randomly
- substituted
- yuan
- compound
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*C(CC(*)N(C)C(C)C*)=CC Chemical compound C*C(CC(*)N(C)C(C)C*)=CC 0.000 description 24
- DOICYSOVPYHLAH-UHFFFAOYSA-N C(c1cncn1)N(CCC1)CCC11OC2=CC=CCC=C2C1 Chemical compound C(c1cncn1)N(CCC1)CCC11OC2=CC=CCC=C2C1 DOICYSOVPYHLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISUHHYONKHGLT-UHFFFAOYSA-N CC1(C2)CCC2C1 Chemical compound CC1(C2)CCC2C1 NISUHHYONKHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBYUOXUISCLCF-UHFFFAOYSA-O CCC[NH+](C)CC Chemical compound CCC[NH+](C)CC SMBYUOXUISCLCF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFDHKUGPXKCLHZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCCCCCCCC1 Chemical compound CN1CCCCCCCCC1 CFDHKUGPXKCLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEOEUUTMAKMMX-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)ccc1-c1cc(CC(C2)(CCC3)CCN3C3CCC3)c2cc1 Chemical compound N#Cc(cc1)ccc1-c1cc(CC(C2)(CCC3)CCN3C3CCC3)c2cc1 QDEOEUUTMAKMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
Abstract
本文提供了螺环化合物及其合成方法和使用方法。本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，包括，例如神经障碍和代谢紊乱。本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性并调节各种神经递质(例如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺(例如在突触))的释放。本文还提供了包含该化合物的药物组合物及其使用方法。
Description
本申请主张于2009年6月10日提交的美国临时申请61/185,936的优先权，其全文在此引入作为参考。
I.技术领域
本文提供了可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂的化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法。
II.背景技术
生产组胺的细胞位于结节乳头体核(TMN)，其遍布脑和脊髓中以形成组胺神经递质系统。至今已经鉴定了四种组胺受体，即组胺H1、H2、H3和H4受体。人H3受体已在1999被克隆。参见Lovenberg等人，Mol.Phamacol.55(6)：1101-07(1999)。
组胺H3受体(此处也称为H3受体或H3)在整个CNS的神经元上表达，特别是在前脑中表达。H3受体主要定位于神经元的突触前位点，并作为调节神经释放的自身受体。H3受体是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要通过Gi/o途径进行信号转导。对组胺能神经元上的突触前H3受体的激活可导致组胺释放的下降；而采用拮抗剂或反相激动剂抑制H3受体则导致突触中组胺的增加。因此H3受体配体能够调节脑中的组胺能神经元传递：激动剂可使之降低，而拮抗剂或反相激动剂则可使之增加。来自脑部的H3受体在激动剂的缺失下具有明显的组成型活性。相应地，反相激动剂会降低受体活性，增加组胺释放，并激活组胺能神经元。例如，参见Goodman&Gilman′s Pharmacological Basis of Therapeutics，629(11th ed.2006)。
H3受体还发现于其它生成神经元的神经递质的末梢，它们在此用作突触前异身受体以调节其它神经递质的释放。已显示H3受体拮抗剂可增加胞外液体中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。H3受体调节各种神经递质释放的能力提示H3拮抗剂和反相激动剂具有广泛的治疗适应症。
跨越血脑屏障的H3受体拮抗剂或反相激动剂在组胺能神经元的激活中具有关键作用。例如，在动物实验中，H3拮抗剂或反相激动剂诱导了显著的激醒和觉醒，提高了注意力和学习力，并在动物的惊厥模型中显示了有益效果。因此，这些化合物可用于治疗认知缺损、病理性白天嗜睡和癫痫等病症，且没有镇静副作用。这些化合物提高觉醒的能力可带来改善的睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂还可用于治疗睡眠障碍，例如失眠。
采用H3拮抗剂和反相激动剂进行的临床前研究显示该类配体能为各种病症带来新颖的治疗方法，该病症包括但不限于，认知缺损(例如与Alzheimer病和Parkinson病相关的认知缺损)、精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在临床前和临床研究中都曾显示这些配体具有促进醒觉的作用，并可被用于与白天睡眠过多有关的病症。H3配体的其他用途包括，但不限于，焦虑和抑郁等情绪症、痉挛、眩晕、运动障碍以及胃肠道(GI)运动失调。
此外，据报道H3受体与其它各种神经障碍相关。因此，对于能够作为治疗各种病症(例如神经障碍)的治疗剂的有效H3反相激动剂和拮抗剂存在着巨大需求。
III.发明综述
本文提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其立体异构体：
其中R1、R2、R3、R、Y、环A、k、m和n在本文别处定义。该化合物可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂。
本文还提供了包含本文提供的化合物的组合物和剂型。本文提供的组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。
本文还提供了使用本文提供的化合物治疗、预防和/或控制一种或多种病症的方法。本文还提供了使用本文提供的组合物治疗、预防和/或控制一种或多种病症的方法。本文还提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症的一种或多种症状的方法，其包括施用本文提供的化合物。本文还提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症的一种或多种症状的方法，其包括施用本文提供的组合物。本文还提供了本文提供的化合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的药物中的用途。本文还提供了本文提供的组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的药物中的用途。本文还提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的化合物。本文还提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的组合物。可被治疗、预防和/或控制的病症包括，但不限于：神经障碍；神经退化病；精神分裂症；Alzheimer病；Parkinson病；情感障碍；注意缺陷多动症(ADHD)；精神病；惊厥；痉挛；眩晕；癫痫；嗜眠发作；疼痛(例如，神经性疼痛)；神经性疼痛易感状态；心境障碍，例如，抑郁、焦虑；白天睡眠过多，例如可见于嗜眠发作、Parkinson病、多发性硬化、倒班和时差反应或药物的嗜睡副作用；失眠；物质滥用；认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度，例如与Alzheimer病、Parkinson病、精神分裂症、轻度认知障碍(MCI)和ADHD有关的该类病症；代谢紊乱，例如糖尿病和肥胖；与饱食和胃活动相关的或作为其它药物副作用的病症；影响肠道系统的疾病，例如酸分泌、消化和肠道运动；运动障碍，例如Parkinson病、下肢不宁综合症(RLS)或Huntington病；以及本文别处描述的任意其它的神经障碍。
在另一实施方式中，本文提供了抑制或降低组胺H3受体活性的方法。该方法包括将H3受体与本文提供的化合物相接触。
本文还提供了调节神经递质在突触释放的方法，所述神经递质包括但不限于组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。该方法包括将细胞与本文提供的化合物相接触。在示范性的实施方式中，该细胞是脑细胞，例如，神经元细胞或神经胶质细胞。
IV.发明详述
除非另行指明，此处所用的技术和科学术语的含义等同于本领域普通技术人员的普遍理解。此处提及的所有出版物和专利在此全文引用作为参考。
A.定义
除非另行指明，此处所用的术语“烷基”指线性或带支链的饱和单价烃基，其中该烷基可任选地被一个或多个取代基取代。除非另行指明，术语“烷基”还同时包括线性和带支链烷基。在特定的实施方式中，烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的线性饱和单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和单价烃基。此处所用的线性C1-6和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。烷基基团的范例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分异构形式)以及己基(包括所有同分异构形式)。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。
除非另行指明，此处所用的术语“烯基”指线性或带支链的单价烃基，其具有一个或多个(在一个实施方式中具有一至五个)碳碳双键。烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了线性和带支链的烯基。例如，C2-6烷基指具有2至6个碳原子的线性不饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和单价烃基。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链单价烃基。烯基基团的范例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
除非另行指明，此处所用的术语“炔基”指线性或带支链的单价烃基，其具有一个或多个(在一个实施方式中具有一至五个)碳碳三键。炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。除非另行指明，术语“炔基”还同时包括线性和带支链炔基。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链单价烃基。炔基基团的范例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。例如，C2-6炔基指具有2至6个碳原子的线性不饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和单价烃基。
除非另行指明，此处所用的术语“环烷基”指环状饱和的桥连和/或非桥连的单价烃基，其可任选地被一个或多个此处所述的取代基取代。在特定的实施方式中，该环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基基团的范例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。
除非另行指明，此处所用的术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子组成，并具有选自O、N、Si和S的一至三个杂原子，且其中氮和硫原子任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可被放在杂烷基基团的任意内部位置。杂原子Si可被放在杂烷基基团的任意位置，包括杂烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可放远离杂烷基基团与分子的剩余部分连接触的外部位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S不可位于杂烷基基团与分子的剩余部分连接触的位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可位于杂烷基基团与分子的剩余部分连接触的位置。范例包括-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以连续出现，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括“杂亚烷基”和“杂环烷基”中所述的基团。术语“杂亚烷基”本身或作为其它取代基一部分时表示由杂烷基衍生的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在一个实施方式中，对于杂亚烷基基团，杂原子可位于链末端的一端或两端。在一个实施方式中，对于杂亚烷基连接基团以及本文提供的其它连接基团，并未限定该连接基团的方向。
除非另行指明，此处所用的术语“芳基”指单环芳香族基团和/或多环单价芳香族基团，其包含至少一个芳香族烃环。在特定的实施方式中，该芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。芳基基团包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环的碳环，其中一个环是芳香族环，而其它的环可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在特定的实施方式中，芳基还可任选地被一个或多个取代基所取代。
除非另行指明，此处所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”指被芳基取代的单价烷基基团。在特定的实施方式中，烷基和芳基都可任选地被一个或多个取代基所取代。
除非另行指明，此处所用的术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的单环状芳香族基团和/或多环状芳香族基团，其中至少一个芳香环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。杂芳基基团的而每个环可具有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数小于或等于四个，且每个环至少具有一个碳原子。在特定的实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或者5至10个环原子。单环杂芳基的范例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的范例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噁唑基、氟代吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基基团的范例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、白啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在特定的实施方式中，杂芳基可任选地被一个或多个取代基所取代。
除非另行说明，此处所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”指单环非芳香族环系统和/或具有至少一个非芳香族环的多环状环系统，其中至少一个非芳香环具有一个或多个独立选自O、S或N的杂原子；且剩余的环原子为碳原子。在特定的实施方式中，该杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在特定的实施方式中，该杂环基为单环、二环、三环或四环的环系统，其可包括稠合或桥连环系统，其中该氮或可被任选地氧化，氮可被任选地季铵化，且一些环可以是部分或完全饱和的或是芳香族的。杂环基可在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而得到稳定化合物。该种杂环基团的范例包括，但不限于，氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚满基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚满基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1，3，5-三噻烷基。在特定的实施方式中，杂环可任选地被一个或多个取代基所取代。
除非另行指明，此处所用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氟、氯、溴和/或碘原子。
除非另行指明，此处所用的“同位素组成”指对于给定原子存在的同位素的量；“天然同位素组成”指对于给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。在一个实施方式中，除非另行指明，此处所用的“氢”包括质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在一个实施方式中，在本文提供的化合物的给定位置的氢可具有天然同位素组成或富集了一种或多种同位素(例如，质子、氘和/或氚)的同位素组成。除非另行指明，此处所述的化合物的原子意在表示该原子的任意已知同位素或其同位素组成，包括，但不限于，12C、13C和/或14C；32S、33S、34S和/或36S；14N和/或15N；和16O、17O和/或18O。
除非另行指明，此处所用的术语“任选地取代的”意在表示一个基团(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基)可被例如一个或多个独立选自如下的取代基所取代：(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个)取代基Q1取代；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个)取代基Q1取代；或(iii)Rb和Rc与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其任选地被一个或多个(在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个)取代基Q1取代。除非另行指明，此处使用的所有可被取代的基团都是“任选地取代的”。
在一个实施方式中，各个Q1独立地选自由以下组成的基团：(a)氰基、卤素和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
除非另行指明，此处所用的术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒性酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。适用的无毒性酸包括无机和有机酸，例如，但不限于，醋酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸以及对甲苯磺酸等。在部分实施方式中，该盐由氢氯酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成。在一个实施方式中，该盐是盐酸盐。
除非另行指明，此处所用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本文提供的化合物或其盐。当该溶剂为水时，该溶剂化物是水合物。
除非另行指明，此处所用的术语“立体异构体”包含了所有的对映异构/立体异构纯和对映异构/立体异构富集的本发明化合物。在特定的实施方式中，术语“立体异构体”包括了单个对映异构体或单个非对映异构体。在特定的实施方式中，术语“立体异构体”包括了两种或多种对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
除非另行指明，此处所用的术语”立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异构体。
除非另行指明，此处所用的术语“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。
除非另行指明，此处所用的术语”对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语”立体异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
在一个实施方式中，除非另行指明，此处所用的“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映异构体过量。在特定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95％或更多的所需对映异构体和约5％或更少的次优选对映异构体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)或(-)与分子的绝对构型R或S无关。
除非另行指明，此处所用的术语“化合物”指，例如，式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)或(VIIIb)的化合物，其意在包括如下的一种或多种：该化合物的游离碱或其盐、或其立体异构体、两种或多种立体异构体的混合物、固体形式(例如，晶体形式或无定型形式)、两种或多种固体形式的混合物、溶剂化物(例如，水合物)、共晶、络合物、前药。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物药学可接受的形式，例如，该化合物的游离碱或药学可接受的盐、或其立体异构体、两种或多种立体异构体的混合物、固体形式(例如，晶体形式或无定型形式)、两种或多种固体形式的混合物、溶剂化物(例如，水合物)、共晶、络合物或前药。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的游离碱或其盐、或其立体异构体、两种或多种立体异构体的混合物、固体形式(例如，晶体形式或无定型形式)、两种或多种固体形式的混合物或溶剂化物(例如，水合物)。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的游离碱或其盐的固体形式(例如，晶体形式或无定型形式)或两种或多种固体形式的混合物。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的游离碱或其盐的溶剂化物(例如，水合物)。在一个实施方式中，本文提供的化合物的盐包含了作为该化合物的抗衡离子的本文提供的合适的酸以形成该盐。在一个实施方式，该盐是本文别处所述的药学可接受的盐。
除非另行指明，此处所用的术语“约”或“大约”表示本领域普通技术人员能够确定的一个具体值的可接受的误差，该误差部分取决于该值是如何被测定或确定的。在特定的实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4标准偏差之内。在特定的实施方式中，术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。
除非另行指明，此处所用的术语“药学可接受的载体”、“药学可接受的赋形剂”、“生理可接受的载体”或“生理可接受的赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或胶囊化材料。在一个实施方式中，每种成分都是“药学可接受的”，即表示其与药物制剂中的其它成分相容，并适于与人和动物的组织或器官接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或者其它问题或并发症，具有合理的利益/风险比例。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition，Lippincott Williams&Wilkins：PhIIadelphia，PA，2005；Handbook ofPharmaceutical Excipients，5th Edition，Rowe等人，Eds.，The PharmaceuticalPress and the American Pharmaceutical Association：2005；以及Handbook ofPharmaceutical Additives，3rd Edition，Ash and Ash Eds.，Gower PublishingCompany：2007；Pharmaceutical P reformulation and Formulatton，2nd Edition，Gibson Ed.，CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2009。
除非另行指明，此处所用的术语“活性成分”和“活性物质”指单独或与一种或多种药学可接受的赋形剂组合被施用至对象以治疗、预防或缓和病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。此处所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述化合物的光学活性异构体。
除非另行指明，此处所用的术语“药物”和“治疗剂”指被施用至以治疗、预防、控制或缓和病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
除非另行指明，此处所用的术语“治疗”指根除或改善疾病或紊乱，或者与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状。在特定的实施方式中，该术语指通过向患有该疾病或紊乱的对象施用一种或多种预防性或治疗性药剂而使疾病或紊乱的扩散或恶化最小化。在部分实施方式中，该术语指在特定疾病的症状发作后，联合或不联合其它附加活性剂施用本发明的化合物。
除非另行指明，此处所用的术语“预防”指预防疾病或紊乱，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在特定的实施方式中，该术语指针对具有罹患此处所述的疾病或障碍的风险的患者，在症状发作前联合或不联合其它附加活性剂施用本文提供的化合物。该术语包括了特定疾病的症状的抑制和减少。在特定的实施方式中，具有一种疾病的家族史的患者被特别作为候选者。此外，具有复发症状史的患者也是潜在的预防候选者。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性处理”互换使用。
除非另行指明，此处所用的术语“控制”指预防或减缓疾病或紊乱，或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。对象由预防性和/或治疗性药剂获得的有益效果通常不会导致该疾病或障碍的治愈。就此而言，术语“控制”包括为了试图防止或减少特定疾病的复发而对已患有该疾病的患者进行治疗。
除非另行指明，此处所用的化合物的“治疗有效量”指在疾病或紊乱的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的化合物的数量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病或紊乱的治疗或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效力的数量。
除非另行指明，此处所用的化合物的“预防有效量”指足以预防疾病或紊乱，或者预防其复发的数量。化合物的预防有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病的预防中提供预防性效果的预防性药剂的数量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防方法或增强另一预防性药剂的预防效果的数量。
除非另行指明，此处所用的术语“对象”在此定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在特定的实施方式中，该对象为人。
除非另行指明，此处所用的术语“组胺受体配体”指与组胺受体结合的任意化合物。除非另行指明，组胺受体包括，但不限于，组胺H3受体。配体包括针对给定组胺受体的内源性配体以及药物分子和其它化合物，例如已知结合特定组胺受体的合成分子。在一个实施方式中，配体包括用一个或多个放射性同位素(例如氚)或其它方式(例如，荧光)标记的那些配体。本领域技术人员能够根据给定的组胺受体选择合适的配体。例如，已知的组胺受体的配体包括组胺、R-γ-Me-组胺、imetit、噻普酰胺、clobenpropit等。
除非另行指明，此处所用的术语“神经障碍”指哺乳动物中枢或外周神经系统的病症。术语“神经障碍”包括，但不限于，神经退化病(例如，Alzheimer病、Parkinson病和肌萎缩性(脊髓)侧索硬化)、神经精神疾病(例如，精神分裂症和焦虑，例如一般性焦虑症)以及情感障碍(例如，抑郁症和注意力不集中症)。示范性的神经障碍包括，但不限于，MLS(小脑共济失调)、Huntington病、Down综合症、多发梗塞性痴呆、癫痫持续状态、钝性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染诱导的退行性神经变性、(例如，AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘症、闭合性头部损伤、睡眠障碍、抑郁症(例如，双相障碍)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后应激障碍等。“神经障碍”还包括与该障碍相关的任意病症。在一个实施方式中，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相关的记忆丧失和/或认知受损的方法在一个实施方式中，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相关的认知功能、记忆表现、学习表现、阅读速度和/或反应时间的方法。示范性的方法还包括治疗或预防神经变性病症的神经元功能特征丧失的方法。“神经障碍”还包括至少部分牵涉单胺(例如，去甲肾上腺素)信号转到途径的任何疾病或病症(例如，心血管疾病)。
除非另行指明，此处所用的术语“情感障碍”包括抑郁症、注意力不集中症、注意缺陷多动症、双相和躁狂状态等。此处所用的术语“注意力不集中症”(ADD)和“注意力不集中过动症”(ADDH)或者注意力缺陷/多动性障碍(AD/HD)采用了Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4thed.，American Psychiatric Association(1997)(DSM-IVTM)中的可接受的含义。
除非另行指明，此处所用的术语“抑郁症”包括了所有形式的抑郁症，包括，但不限于，严重的抑郁性障碍(MDD)、双相障碍、季节性情感障碍(SAD)和心境恶劣。“严重的抑郁性障碍”此处可与“单相抑郁症”和“严重抑郁症”互换使用。“抑郁症”还可包括通常伴随抑郁症的任意病症，例如所有形式的疲劳(例如，慢性疲劳综合症)和认知缺陷。
除非另行指明，此处所用的术语“强迫性神经失调”、“物质滥用”、“月经前症状”、“焦虑”、“进食障碍”和“偏头痛”在此具有本领域所接受的含义。例如，可参见DSM-IVTM。例如，此处所用的术语“进食障碍”指非正常的强迫性不进食或者不受控的食用异常大量的食物。这些障碍不仅会影响社会福祉，还会影响患者的健康状态。进食障碍的范例包括，但不限于，神经性厌食症、易饿病和过食症。
除非另行指明，此处所用的术语“疼痛”指一种不愉快的感官和情绪体验。本文使用的术语“疼痛”指所有类别的疼痛，包括在刺激或神经应答中描述的疼痛，例如身体疼痛(对有害刺激物的正常神经应答)和神经性疼痛(对于受损或变化的感觉途径的异常应答，通常没有明显的有害输入)；按时间分类的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；根据严重性分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；以及作为疾病状态或综合症的症状或结果的疼痛，例如，炎症性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病周围神经性疼痛(参见，例如Harrison′s Principles ofInternal Medicine，pp.93-98(Wilson等人，eds.，12th ed.1991)；Williams等人，J.of Med.Chem.Al：1481-1485(1999)，在此全文引入作为参考)。“疼痛”还意在包括混合的病原学疼痛、双重机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、触物感痛和痛觉增敏。此外，术语“疼痛”包括由神经系统的机能障碍导致的疼痛：具有神经性疼痛的临床特征和可能的常见病理生理学机制，但并非由神经系统任意部分的可识别的病损所引发的器官疼痛状态。
此处所用的术语“身体疼痛”指对于损伤或疾病等有害刺激物(例如外伤、灼伤、感染、炎症或与癌症等疾病过程)的正常神经应答，且同时包括皮肤性疼痛(例如，皮肤、肌肉或关节疼痛)和内脏疼痛(例如，器官疼痛)。
此处所用的术语“神经性疼痛”指由神经系统损伤导致的神经病症的不同组合。该术语还指由外周和/或中枢感知途径的损伤或功能障碍和神经系统的功能障碍导致的疼痛，其中该疼痛通常在没有明显有害输入的情况下出现或存在。这包括了与外周神经病和中枢神经性疼痛相关的疼痛。外周神经系统疼痛的常见类型包括糖尿病性神经病变(也叫糖尿病性外周神经性疼痛或者DN、DPN或DPNP)、后疱疹的神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。中枢神经性疼痛，包括对大脑或脊髓的损害，可以在中风、脊髓损伤后出现，也作为多发性硬化的后果，它们也被包括在该术语中。意在包括在神经性疼痛的定义之内的其它类型的疼痛包括，但不限于，神经性癌症疼痛导致的疼痛、HIV/AIDS诱导的疼痛、幻肢痛和复杂性区域疼痛综合症。
该术语还包括神经性疼痛的常见临床特征，包括但不限于，感觉丧失、痛觉异常(非有害刺激物造成的疼痛)、痛觉增敏和痛觉过敏(知觉延后、累加和知觉作用之后的疼痛)。疼痛通常是伤害性和神经性类型(例如，机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病)的综合。
除非另行指明，此处所用的术语“急性疼痛”指对于有害化学品、通常与侵入过程相伴的热或机械刺激、外伤和疾病的正常的可预测的生理应答。这种疼痛通常时间有限，并可被视作对于威胁和/或产生组织损伤的刺激的合适应答。该术语还指以短期或突然发作为特征的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“慢性疼痛”包括在各类病症(例如，外伤、恶性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎)中发生的疼痛。慢性疼痛可持续超过约六个月。此外，慢性疼痛的强度可与有害刺激物或经历的过程的强度不成正比。该术语还指与慢性病症相关的病痛，或者持续超过了经历的病症的解决或者损伤治愈的疼痛，且该种病痛通常超过了对于所经历过程预计的强度。它可反复发作。
除非另行指明，此处所用的术语“炎症性疼痛”指响应组织损伤或由炎症性过程导致的疼痛。炎症性疼痛是适应性的，它可引发促进治愈的生理应答。然而，炎症还可影响神经功能。炎症介质，包括由COX2酶诱导的PGE2、缓激肽和其它物质结合至疼痛传递神经元的受体并改变其功能，提高其应激性并从而提高疼痛感。许多慢性疼痛具有炎症性成分。该术语还指作为炎症或免疫系统紊乱的症状或结果产生的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“内脏疼痛”指位于内脏的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“混合病原学疼痛”指同时包含炎症性和神经性成分的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“双重机制疼痛”指由外周和中枢敏化作用两者所放大和维持的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“灼痛”指在外伤性神经损伤后的持续灼烧、异常性疼痛和痛觉过敏综合症，其通常与血管收缩和催汗功能障碍和随后的营养变化相伴。除非另行指明，此处所用的术语“中枢疼痛”指由中枢神经系统的原发性损伤或功能障碍引发的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“感觉过敏”指指对刺激的敏感性增加，特殊感觉除外。
除非另行指明，此处所用的术语“痛觉过敏”指一种疼痛症状，其特征在于对于刺激(特别是反复刺激)的异常疼痛反应以及更高的阈值。它随着异常性疼痛、感觉过敏、痛觉增敏或触物感痛发生。
除非另行指明，此处所用的术语“触物感痛”指一种自发或引发的不愉快的异常感觉。在特定的实施方式中，触物感痛包括痛觉增敏和异常性疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“痛觉增敏”指对于通常导致疼痛的刺激更强的反应。它反映了对于阈上刺激的更强的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“异常性疼痛”指由通常不导致疼痛的刺激引起的疼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“糖尿病外周神经疼痛”(DPNP)(也称为糖尿病神经病变、DN或糖尿病外周神经病)，指由糖尿病伴随的神经病引起的慢性疼痛。DPNP的典型表现是在足部的疼痛或刺痛，它不仅被描述为“灼痛”或“剧痛”，也可作为严重的酸痛型疼痛。较少的情况下，患者将该疼痛描述为瘙痒、扯痛或类似于牙痛。这种疼痛可伴随异常性疼痛和痛觉增敏，且没有麻木等症状。
除非另行指明，此处所用的术语“疱疹后神经痛”也称为“带状疱疹神经痛”(PHN)，指影响神经纤维和皮肤的疼痛症状。不希望受到特定理论的限制，这是一种带状疱疹的并发症，是水痘-带状疱疹病毒(VZV)的第二次发作，其最初引起水痘。
除非另行指明，此处所用的术语“神经性癌症疼痛”指由癌症导致的外周神经性疼痛，它可由肿瘤对神经的浸润或压迫所直接引起，或者由癌症治疗如放射性治疗或化学疗法(化疗诱导的神经病)所间接引起。
除非另行指明，此处所用的术语“HIV/AIDS外周神经病变”或“HIV/AIDS相关的神经病变”指HIV/AIDS引起的外周神经病变，例如急性或慢性炎症性脱髓鞘神经病变(分别为AIDP和CIDP)，以及作为用来治疗HIV/AIDS的药物的副作用而产生的外周神经病变。
除非另行指明，此处所用的术语“幻肢痛”指似乎来自截断的肢体曾经所在之处的疼痛。幻肢痛也可以发生在瘫痪后(例如脊髓损伤后)的肢体中。“幻肢痛”通常本质上是慢性的。
除非另行指明，此处所用的术语三叉神经痛“(TN)指引起分布了神经分支的面部区域(唇部、眼部、鼻部、头皮、前额、上颚和下颚)的强烈、刺痛、类似电击的疼痛的第五脑神经(三叉神经)的紊乱。”这也被称为“自杀疾病”。
除非另行指明，此处所用的术语“复杂性区域疼痛综合症(CRPS)”之前称为反射交感性营养不良(RSD)，其指一种慢性疼痛病症，该病症的关键症状在于与损伤的严重性不成比例的连续、强烈疼痛，这种疼痛随时间推移会越来差而非越来越好。该术语包括1型CRPS(包括由非外周神经的组织损伤引起的症状)和2型CRPS(由严重神经损伤引起的综合症)，有时也称为灼痛。
除非另行指明，此处所用的术语“纤维肌痛”指一种慢性病症，其特征在于弥散性或特异性肌肉、关节或骨疼痛，伴随疲劳和各种其它症状。纤维肌痛之前曾有多种名称，例如纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合症、精神性风湿病和张力性肌痛。
除非另行指明，此处所用的术语“惊厥”指一种神经障碍，其可与“痉挛”交换使用，尽管痉挛存在多种类型，部分类型具有不同于惊厥的细微或轻度的症状。所有类型的惊厥可由脑中的失调和突然的电活性所引起。在部分实施方式中，惊厥是一种快速和不受控的抖动，在该过程中肌肉重复收缩和放松。
B.化合物
在一个实施方式中，本文提供了式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
环A是任选地取代的5-或6-元芳基或杂芳基；
Y是O、S、NH或CH2；
k是0、1、2、3或4；
m是0，1，2、3或4；
n为0，1，2、3或4；
R1、R2和R3独立地是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，R1和R2或者R1和R3或R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基或杂环基环；
R每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
在一个实施方式中，本文提供了式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
环A是任选地取代的5-或6-元芳基或杂芳基；
Y是O、S、NH或CH2；
k是0、1、2、3或4；
m是0，1，2、3或4；
n是0、1、2或3；
(i)R1和R3与它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3至10元杂环基；R2是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3至10元杂环基；且R1是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；
R每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
在一个实施方式中，环A是任选地取代的6-元芳基。在一个实施方式中，环A是任选地取代的5-元杂芳基。在一个实施方式中，环A是任选地取代的6-元杂芳基。环A被一个、两个、三个或四个R取代基所任选地取代。
在一个实施方式中，环A是任选地取代的苯基。在一个实施方式中，环A是任选地取代的吡啶基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的嘧啶基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的吡嗪基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的哒嗪基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的吡啶酮基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的呋喃基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的噻吩基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的吡咯基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的咪唑基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的吡唑基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的噁唑基。在另一实施方式中，环A是任选地取代的噻唑基。
在一个实施方式中，Y是O。在另一实施方式中，Y是S。在另一实施方式中，Y是NH。在另一实施方式中，Y是CH2。
在一个实施方式中，k是0。在另一实施方式中，k是1。在另一实施方式中，k是2。在另一实施方式中，k是3。在另一实施方式中，k是4。
在一个实施方式中，m是0。在另一实施方式中，m是1。在另一实施方式中，m是2。在另一实施方式中，m是3。在另一实施方式中，m是4。
在一个实施方式中，n是0。在另一实施方式中，n是1。在另一实施方式中，n是2。在另一实施方式中，n是3。在另一实施方式中，n是4。在一个实施方式中，n是1、2或3。
在一个实施方式中，R1是氢。在另一实施方式中，R1是＝O。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(C6-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R2是氢。在另一实施方式中，R2是＝O。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(C6-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R3是氢。在一个实施方式中，R3是＝O。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C6-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R1和R2与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基环。在另一实施方式中，R1和R2与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元杂环基环。
在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基环。在另一实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元杂环基环。在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的3至10元杂环基环。在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的4至7元杂环基环。在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的5至6元杂环基环(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基环)。在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的吡咯烷基环。在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的哌啶基环。
在一个实施方式中，R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基环。在另一实施方式中，R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元杂环基环。在一个实施方式中，R1和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的3至10元杂环基环。在一个实施方式中，R2和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的4至7元杂环基环。在一个实施方式中，R2和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的5至6元杂环基环(例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基环)。在一个实施方式中，R2和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的吡咯烷基环。在一个实施方式中，R2和R3与它们连接的原子一起形成被一个或多个R10任选地取代的哌啶基环。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C6)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C4)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C2)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个、两个或三个R10取代的(C1)烷基。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C6)烯基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C4)烯基。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的环丙基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的环丁基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的环戊基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的环己基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的环庚基。在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C8)环烷基。在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C9)环烷基。在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C10)环烷基。
在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C6-C8)芳烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的苄基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的苯乙基。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C2)杂烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C3)杂烷基。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(3至6元)杂环基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(4至6元)杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的3-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的4-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的5-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的6-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的7-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的8-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的9-元杂环基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的10-元杂环基。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的6-元芳基。在另一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的10-元芳基。
在一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的5-元杂芳基。在另一实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的6-元杂芳基。在另一实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的9-元杂芳基。在另一实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的10-元杂芳基。
在一个实施方式中，R是氢。在另一实施方式中，R是卤素。在另一实施方式中，R是氰基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的氨烷基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的羟基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的氨基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的羰基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的硫醇。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的磺酰基。
在部分实施方式中，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基。在其它实施方式中，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元杂环基。在其它实施方式中，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的6至10元芳基。在其它实施方式中，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的5至10元杂芳基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C6)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C4)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C2)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个、两个或三个R10取代的(C1)烷基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C6)烯基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C4)烯基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的环丙基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的环丁基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的环戊基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的环己基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的环庚基。在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C8)环烷基。在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C9)环烷基。在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C10)环烷基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C2-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C2)杂烷基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C3)杂烷基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(3至6元)杂环基。在另一实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的(4至6元)杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的3-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的4-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的5-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的6-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的7-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的8-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的9-元杂环基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的10-元杂环基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的6-元芳基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的10-元芳基。
在一个实施方式中，R是任选地被一个或多个R10取代的5-元杂芳基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的6-元杂芳基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的9-元杂芳基。在另一个实施方式中，R是被一个或多个R10任选地取代的10-元杂芳基。
在一个实施方式中，R是-OR10。在另一实施方式中，R是-N(R10)2。在另一实施方式中，R是-C(O)R10。在另一实施方式中，R是-C(O)N(R10)2。在另一实施方式中，R是-NR10C(O)R10。在另一实施方式中，R是-SR10。在另一实施方式中，R是-S(O)R10。在另一实施方式中，R是-S(O)R10。
在一个实施方式中，R10是键。在一个实施方式中，R10是被R11取代的键(即，R10是R11)。在另一实施方式中，R10是氢。在另一个实施方式中，R10是卤素。在另一实施方式中，R10是氰基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C3-R10)环烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C11)杂烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(3至10元)杂环基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(5至10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的氨烷基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的羟基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的氨基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的羰基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的硫醇。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的磺酰基。
在部分实施方式中，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环，包括，但不限于，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环。
在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C3-C6)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C2-C4)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C2)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个、两个或三个R11取代的(C1)烷基。
在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C3-C6)烯基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C2-C4)烯基。
在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的环丙基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的环丁基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的环戊基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的环己基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的环庚基。在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C8)环烷基。在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C9)环烷基。在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C10)环烷基。
在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C3-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C2-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C2)杂烷基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(C1-C3)杂烷基。
在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(3至6元)杂环基。在另一实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的(4至6元)杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的3-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的4-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的5-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的6-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的7-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的8-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的9-元杂环基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的10-元杂环基。
在一个实施方式中，R10是任选地被一个或多个R11取代的6-元芳基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的10-元芳基。
在一个实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的5-元杂芳基。在另一实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的6-元杂芳基。在另一实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的9-元杂芳基。在另一实施方式中，R10是被一个或多个R11任选地取代的10-元杂芳基。
在一个实施方式中，R10为-OR11。在另一实施方式中，R10为-N(R11)2。在另一个实施方式中，R10是-C(O)R11。在另一个实施方式中，R10是-C(O)N(R11)2。在另一实施方式中，R10是-NR11C(O)R11。在另一实施方式中，R10为-SR11。在另一个实施方式中，R10是-S(O)R11。在另一个实施方式中，R10是-S(O)2R11。
在一个实施方式中，R11是氢。在另一个实施方式中，R11是卤素。在另一实施方式中，R11是氰基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基。在另一个实施方案中，R11是＝O。在另一个实施方案中，R11是-R13。在另一实施方式中，R11为-OR13。在另一实施方式中，R11为-NR13R14。在另一个实施方案中，R11是-N(R13)C(O)R14。在另一个实施方案中，R11是-C(O)NR13R14。在另一个实施方式中，R11是-C(O)R13。在另一个实施方案中，R11是-C(O)OR13。在另一个实施方式中，R11是-OC(O)R13。在另一实施方式中，R11是-OC(O)NR13R14。在另一实施方式中，R11是-NR13C(O)OR14。在另一实施方式中，R11为-SR13。在另一个实施方式中，R11是-S(O)R13。在另一实施方式中，R11是-S(O)2R13。在另一实施方式中，R11是-S(O)2NR13R14。在另一实施方式中，R11是-NR13S(O)2R14。在另一实施方式中，R11是-NR13C(O)NR14R15。
在部分实施方式中，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环，包括，但不限于，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C3-C6)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C2-C4)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C2)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个、两个或三个R12取代的(C1)烷基。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C3-C6)烯基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C2-C4)烯基。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的环丙基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的环丁基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的环戊基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的环己基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的环庚基。在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C8)环烷基。在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C9)环烷基。在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C10)环烷基。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C3-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C2-C4)杂烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C2)杂烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C1-C3)杂烷基。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(3至6元)杂环基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(4至6元)杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的3-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的4-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的5-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的6-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的7-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的8-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的9-元杂环基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的10-元杂环基。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C6-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的(C6-C8)芳烷基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的苄基。在另一实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的苯乙基。
在一个实施方式中，R11是任选地被一个或多个R12取代的6-元芳基。在另一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的10-元芳基。
在一个实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的5-元杂芳基。在另一实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的6-元杂芳基。在另一实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的9-元杂芳基。在另一实施方式中，R11是被一个或多个R12任选地取代的10-元杂芳基。
在一个实施方式中，R12是氢。在另一个实施方式中，R12是卤素。在另一实施方式中，R12是氰基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基。在另一个实施方案中，R12是＝O。在另一个实施方案中，R12是-R13。在另一实施方式中，R12为-OR13。在另一实施方式中，R12为-NR13R14。在另一个实施方案中，R12是-N(R13)C(O)R14。在另一实施方式中，R12是-C(O)NR13R14。在另一个实施方式中，R12是-C(O)R13。在另一个实施方案中，R12是-C(O)OR13。在另一实施方式中，R12是-OC(O)R13。在另一实施方式中，R12是-OC(O)NR13R14。在另一实施方式中，R12是-NR13C(O)OR14。在另一实施方式中，R12为-SR13。在另一个实施方式中，R12是-S(O)R13。在另一实施方式中，R12是-S(O)2R13。在另一实施方式中，R12是-S(O)2NR13R14。在另一实施方式中，R12是-NR13S(O)2R14。在另一实施方式中，R12是-NR13C(O)NR14R15。
在部分实施方式中，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环，包括，但不限于，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环。
在一个实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C3-C6)烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C2-C4)烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C1-C2)烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个、两个或三个R13取代的(C1)烷基。
在一个实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C3-C6)烯基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(C2-C4)烯基。
在一个实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的环丙基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的环丁基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的环戊基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的环己基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的环庚基。
在一个实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(3至6元)杂环基。在另一实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的(4至6元)杂环基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的3-元杂环基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的4-元杂环基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的5-元杂环基。在另一实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的6-元杂环基。在另一实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的7-元杂环基。在另一实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的8-元杂环基。
在一个实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的6-元芳基。在另一个实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的10-元芳基。
在一个实施方式中，R12是任选地被一个或多个R13取代的5-元杂芳基。在另一实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的6-元杂芳基。在另一实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的9-元杂芳基。在另一实施方式中，R12是被一个或多个R13任选地取代的10-元杂芳基。
在一个实施方式中，R13是氢。在另一个实施方式中，R13是卤素。在另一实施方式中，R13是氰基。在另一实施方式中，R13是(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R13是(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R13是(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R13是(C7-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R13是(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R13为(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R13为(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R13为(5至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R14是氢。在另一个实施方式中，R14是卤素。在另一实施方式中，R14是氰基。在另一实施方式中，R14是(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R14是(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R14是(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R14是(C7-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R14是(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R14为(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R14为(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R14为(5至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R15是氢。在另一实施方式中，R15是卤素。在另一实施方式中，R15是氰基。在另一实施方式中，R15是(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R15是(C2-C6)烯基。在另一实施方式中，R15是(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R15是(C7-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R15是(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R15为(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R15为(6至10元)芳基。在另一实施方式中，R15为(5至10元)杂芳基。
在部分实施方式中，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。在其它实施方式中，R13和R14与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。在其它实施方式中，R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。该3至10元环包括，但不限于，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环。
在一个实施方式中，本文提供了式(II)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
R4、R5、R6和R7各自独立地是R；任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；且
R1、R2、R3、R、Y、m和n在本文别处定义。
在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢，且R6如本文别处定义。在一个实施方式中，R4、R6和R7是氢，且R5如本文别处定义。在一个实施方式中，R4和R7是氢，且R5和R6如本文别处定义。
在一个实施方式中，本文提供了式(III)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
R3、R4、R5、R6和R7如本文别处定义。
在一个实施方式中，R3是氢。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(3至8元)杂环基。在另一实施方式中，R3是-CR16R17R18，其中R16、R17和R18独立地是R10。
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基；R4和R7是氢；且R5和R6独立地是氢、卤素、氰基、被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2；其中R10如本文别处定义。
在一个实施方式中，R3是任选地取代的环丁基。在另一实施方式中，R3是环戊基。在另一实施方式中，R3是任选地取代的环己基。在另一实施方式中，R3是未取代的环丁基。在另一实施方式中，R3是未取代的环戊基。在另一实施方式中，R3是未取代的环己基。在另一实施方式中，R3是环戊基或环己基，其每一个每一个或多个氢、卤素、氰基任选地取代，或者一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。
在一个实施方式中，R4和R7是氢；且R5和R6各自独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2。
在一个实施方式中，R4和R7是氢；R5和R6之一是氢，另一个是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2；其中R10如本文别处定义。在一个实施方式中，R5是氢，R6如本文别处定义。在一个实施方式中，R6是氢，R5如本文别处定义。
在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢；且R6是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢；且R6是氢、卤素、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢；且R6是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基。在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢；且R6是任选地被一个或多个R10取代的9-元杂芳基。在一个实施方式中，R10每次出现时是氢、卤素、氰基、任选地被(C1-C4)烷基取代、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的氨基、任选地取代的酰胺基或任选地取代的烷氧基。在部分实施方式中，R10是任选地被(C1-C4)烷基取代的氨基。在一个实施方式中，R10是二甲氨基。在部分实施方式中，R10是任选地取代的杂环基，包括，但不限于，吡咯烷基和吗啉基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个任选地取代的芳基所任选地取代的氨基。在一个实施方式中，R10是被4-氰基苯基任选地取代的氨基。在另一个实施方式中，R6是被一个或多个R10任选地取代的苯基。在部分实施方式中，R10是卤素、氰基、任选地取代的酰胺基、任选地取代的氨烷基基或任选地取代的(C1-C4)烷基。在一个实施方式中，R10是氨甲基。在一个实施方式中，R10是乙酰胺。在另一个实施方式中，R6是被一个或多个氰基任选地取代的苯基。在另一个实施方式中，R6是被一个或多个烷氧基任选地取代的嘧啶基。在另一个实施方式中，R6是被一个或多个甲氧基任选地取代的嘧啶基。在部分实施方式中，R6是任选地被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基。
在一个实施方式中，R4、R6和R7是氢；且R5是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。在一个实施方式中，R4、R6和R7是氢；且R5是氢、卤素、任选地取代的苯基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。在部分实施方式中，R10是任选地被(C1-C4)烷基取代的氨基。在一个实施方式中，R10是二甲氨基。在部分实施方式中，R10是任选地取代的杂环基，包括，但不限于，吡咯烷基和吗啉基。在另一个实施方式中，R10是被一个或多个任选地取代的芳基所任选地取代的氨基。在一个实施方式中，R10是被4-氰基苯基任选地取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是被一个或多个R10任选地取代的苯基。在部分实施方式中，R10是卤素、氰基、任选地取代的酰胺基、任选地取代的氨烷基基或任选地取代的(C1-C4)烷基。在一个实施方式中，R10是氨甲基。在一个实施方式中，R10是乙酰胺。在另一个实施方式中，R5是被一个或多个氰基任选地取代的苯基。在另一个实施方式中，R5是被一个或多个烷氧基任选地取代的嘧啶基。在另一个实施方式中，R5是被一个或多个甲氧基任选地取代的嘧啶基。在部分实施方式中，R5是任选地被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基。
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(3至8元)杂环基；R4和R7是氢；R5和R6独立地是氢、卤素、氰基、被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2；其中R10如本文别处定义。
在一个实施方式中，R3是任选地取代的哌啶基。在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的哌啶基，其中该(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素取代。在一个实施方式中，R3是4-甲基-哌啶基。在另一实施方式中，R3是任选地取代的四氢-2H-吡喃基。在部分实施方式中，R3是未取代的四氢-2H-吡喃基。
在一个实施方式中，R4和R7是氢；R5和R6之一是氢，另一个是氢、卤素、任选地取代的吲哚基或任选地取代的苯基。在另一实施方式中，R4、R5和R7是氢；R6是氢、卤素、任选地被一个或多个R10取代的吲哚基、任选地被一个或多个R10取代的苯基。在部分实施方式中，R10是卤素、氰基、任选地取代的酰胺基、任选地取代的氨烷基或任选地取代的(C1-C4)烷基。
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，R3是-CR16R17R18，其中R16、R17和R18各自独立地是R10；R4和R7是氢；且R5和R6独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2；其中R10如本文别处定义。
在一个实施方式中，R3是-CR16R17R18，其中R16、R17和R18各自独立地是氢、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地取代的(C3-C7)环烷基或任选地取代的杂芳基。在部分实施方式中，R3是-CR16R17R18，其中R16、R17和R18各自独立地是氢、甲基、环戊基或咪唑基。在另一实施方式中，R3是-CR16R17R18，其中R16是氢，R17是氢或甲基，R18是甲基、任选地取代的(C3-C7)环烷基或任选地取代的杂芳基。在另一实施方式中，R3是-CR16R17R18，其中R16是氢，R17是氢或甲基，R18是甲基、环丁基或咪唑基。在另一实施方式中，R3是异丙基、环丁基甲基、1-环丁基乙基或咪唑基甲基。
在一个实施方式中，R4和R7是氢；R5和R6之一是氢，另一个是氢、卤素、任选地取代的吲哚基或任选地取代的苯基。在另一实施方式中，R4、R5和R7是氢；R6之一是氢、卤素、被一个或多个R10取代的吲哚基或被一个或多个R10取代的苯基。在部分实施方式中，R10是卤素、氰基、任选地取代的酰胺基、任选地取代的氨烷基基或任选地取代的(C1-C4)烷基。
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，本文提供了式(III)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
R3是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；
R4、R5和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；
R6是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基；
任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
在一个实施方式中，R3是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-R10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代。在一个实施方式中，R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基。在一个实施方式中，R3是被一个或多个R10任选地取代的环丁基。在一个实施方式中，R3是环丁基。
在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢。
在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
在一个实施方式中，R6是任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个R10取代的苯基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方式中，R10是(3至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个卤素、氰基或烷基取代的苯基。在一个实施方式中，R6是未取代的苯基。
在一个实施方式中，R6是被一个或多个R10任选地取代的5-元杂芳基。在一个实施方式中，R6是未取代的5-元杂芳基。
在一个实施方式中，R6是被一个或多个R10任选地取代的9-元杂芳基。在一个实施方式中，R6是未取代的9-元杂芳基。
在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R10取代的6-元杂芳基，其中R10不是氧、羟基或卤素。在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个烷基或氰基取代的6-元杂芳基。在一个实施方式中，R6是未取代的6-元杂芳基。
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，本文提供了式(IIIa)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
R3是任选地被一个或多个R10取代的环丁基；
R6是(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元芳基或6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、
-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元芳基或6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)未取代的6-元杂芳基。在一个实施方式中，R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元芳基或6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(3至10元)杂环基、10-元芳基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C6)烷基、(3至10元)杂环基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C4)烷基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个氰基或烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C4)烷基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)6-元杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个烷基取代。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C4)烷基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)未取代的6-元杂芳基。在一个实施方式中，R6是(i)(C1-C4)烷基、5-元杂芳基或(9至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代。在一个实施方式中，R6是-CH2R10，其中R10是任选地取代的(3至10元)杂环基或任选地取代的(5至10元)杂芳基。
在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基。在一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基，其中该杂芳基具有一或两个环，每个环具有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方式中，两个相邻的R10取代基与它们连接的原子一起进一步形成任选地取代的环。在一个实施方式中，两个相邻的R10取代基与它们连接的原子一起进一步形成任选地取代的(5至6元)芳基或杂芳基，其中该杂芳基具有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方式中，R6是任选地被一至五个R10取代的(5至10元)杂芳基。在一个实施方式中，R6是任选地被一至三个R10取代的(5至10元)杂芳基。R6的具体范例包括，但不限于，任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基或任选地取代的咪唑并吡啶基。
在一个实施方式中，R6是-CH2R10，其中R10如本文别处定义。
在特定的实施方式中，R6(包括其任选的取代基)的pKa约为小于约8、小于约7、小于约6、小于约5或小于约4。在特定的实施方式中，R6的pKa约为小于约8。在特定的实施方式中，R6的pKa约为大于约4、大于约5、大于约6、大于约7或大于约8。在特定的实施方式中，R6的pKa约为大于约4.在特定的实施方式中，R6的pKa约为介于约8和约4、介于约8和约5、介于约7和约4、介于约8和约6、介于约7和约5、介于约6和约4。在特定的实施方式中，R6的pKa约为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0、约5.5、约5.0、约4.5或约4.0。应理解，R6上的某些取代基能够调节R6的pKa值。在部分实施方式中，该pKa值可通过本领域已知的试验方法测量。在一个实施方式中，该pKa值可通过，例如，已有市售的软件程序(例如，ACD Lab)计算。在一个实施方式中，该pKa值可基于类似分子的已知pKa值进行估算。
在一个实施方式中，具有本文别处提供的某些pKa值的R6的本文提供的化合物可具有一些药学特性，例如，在脑部具有高穿透性或低蓄积。
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物，其中R6部分的pKa值可通过ACD Lab计算(12.01版，2010年2月9日发布，Advanced Chemistry Development，Toronto，Ontario，CA)：
或
在一个实施方式中，本文提供了式(IVa)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
环A是任选地取代的5-或6-元芳基或杂芳基；
Y是O、S、NH或CH2；
k是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
R1、R2和R3独立地是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，R1和R2或者R1和R3或R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基或杂环基环；
R每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，两个R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
在一个实施方式中，本文提供了式(IVb)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和n如本文别处定义。在一个实施方式中，R4、R5、R6和R7各自独立地是R；任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
在一个实施方式中，本文提供了式(IVc)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R3、R4、R5、R6和R7如本文别处定义。在一个实施方式中，R3是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-R10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6或10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代。
在一个实施方式中，R4、R5和R7是氢，且R6如本文别处定义。在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，R4、R6和R7是氢，且R5如本文别处定义。在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，本文提供了式(Va)或(Vb)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、Y、m、k和环A如本文别处定义；n是1、2或3；且p是1、2、3、4、5、6、7或8。
在一个实施方式中，本文提供了式(VIa)或(VIb)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、Y、m、k和环A如本文别处定义；且q是1或2。
在一个实施方式中，本文提供了式(VIIa)或(VIIb)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R4、R5、R6、R7、Y和m如本文别处定义；且q是1或2。在一个实施方式中，R4、R5、R6和R7各自独立地是R；任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
在一个实施方式中，本文提供了式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R6和m如本文别处定义；且q是1或2。
在一个实施方式中，q是1且m是1。在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，q是2且m是1。在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
或两种或多种化合物的混合物，例如，某种非对映异构体的两种对映异构体的混合物(例如，顺式或反式非对映异构体)。
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
或两种或多种化合物的混合物，例如，某种非对映异构体的两种对映异构体的混合物(例如，顺式或反式非对映异构体)。
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
或两种或多种化合物的混合物，
或，某种非对映异构体的两种对映异构体的混合物(例如，顺式或反式非对映异构体)。
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
或两种或多种化合物的混合物，，或
，某种非对映异构体的两种对映异构体的混合物(例如，顺式或反式非对映异构体)。
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
或两种或多种化合物的混合物，例如，某种非对映异构体的两种对映异构体的混合物(例如，顺式或反式非对映异构体)。
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，本文提供了外消旋混合物或其对映富集混合物：
在一个实施方式中，本文提供了
的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R6和m如本文别处定义；且q是1或2。
在一个实施方式中，q是1且m是2。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，q是2且m是2。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，本文提供了式(VIIIb)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R6和m如本文别处定义；且q是1或2。
在一个实施方式中，q是1且m是2。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
在一个实施方式中，q是2且m是2。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、k、m、n、p、q、Y和环A的任意组合包含在本文中并在此特别提供。
应当指出如果在所示结构和对该结构所给的化学名称之间存在差异，则应当侧重所示的结构。此外，如果一种结构或结构部分的立体化学未通过如粗线或虚线等线条指出，则该结构或结构部分应解释为包含了其所有的立体异构体以及其两种或多种立体异构体的混合物。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基基团时，该化合物可作为几何顺式反式(或Z/E)异构体的一种或混合物存在。当结构异构体不能相互转化时，该化合物可作为单种互变异构体或互变异构体混合物存在。这个在包含了例如亚氨基、酮基或肟基团的化合物中采用质子互变异构的形式；或者在包含芳香族部分的化合物中采用所谓的价键互变异构。此外，一种化合物可以存在一种以上的异构类型。
本文提供的化合物可以是对映异构纯的，例如单独的对映异构体或单独的非对映异构体，或者是立体异构体混合物，例如对映异构体的混合物，如两种对映异构体的外消旋混合物、两种对映异构体的对应富集混合物；或者两种或多种非对映异构体的混合物。在一个实施方式中，本领域技术人员将认识到对于体内进行差向异构化的化合物，该化合物的(R)型的施用等同于(S)型化合物的施用，反之亦然。制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体合成、从手性起始原料不对称合成或者从对映异构混合物拆分(例如，通过手性层析拆分)、重结晶、分解、形成非对映异构盐或者在分离后衍生为非对映异构加合物。
当本文提供的化合物包含酸或碱部分时，它还可作为药学可接受的盐提供(例如，参见Berge等人，J.Pharm.Sci 1977，66，1-19；Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，and Use，Stahl and Wermuth，ed.；Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002)。
用于制备药学可接受的盐的合适的酸包括，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、已酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、仙客来酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-1-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-1-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-1-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于制备药学可接受的盐的合适的碱包括，但不限于，无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；有机碱，例如伯、仲、叔、季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙铵、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇铵、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴青霉素、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇安、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。
在特定的实施方式中，本文提供的化合物是该化合物与氢氯酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及羟乙基碘酸的一种或多种的药学可接受的盐；或者与碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、氨、三乙胺和三乙醇胺的一种或多种的药学可接受的盐。
本文提供的化合物还可作为前药提供，前药是该化合物(例如，式I的化合物)的功能性衍生物，并可容易地在体内转化为亲代化合物。前药通常比较有用，这是因为在部分情况下，它们比亲代药物更易于施用。例如，它们可以通过口服施用时生物相容，而亲代化合物则不能做到。前药还可在药物组合物中比亲代化合物具有更高的溶解度。前药可通过各种机制转化为亲代药物，包括酶催化过程和代谢水解。例如，参见，Harper，Progress in Drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs，Roche ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application，Roche ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；Design ofProdrugs，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，Transport Processes in Pharmaceutical Systems，Amidon等人，ed.，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane&Sinko，Adv.DrugDelivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，ControlledDrug Delivery 1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc，Chem.Commun.1991，875-877；Friish和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug DeliveryRev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；以及Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。
C.合成方案
以下的方案提供了制备本文提供的化合物的示范性合成方法。本领域普通技术人员将能理解，可采用类似的方法制备本文提供的化合物。换言之，本领域普通技术人员可以认识到，可对试剂、保护基团、反应条件以及反应顺序进行适当调整以制备所需的实施方式。该反应可被放大或缩小以适于所需制备的材料的量。
下文显示了制备本文提供的化合物的特定方案。针对下文所述的具体实例提供了详细的反应条件。本领域普通技术人员能够理解，可调整方案中的合适溶剂、保护基团、条件、起始原料或反应顺序以适于制备本文提供的其它实施方式。
方案I：
在一个实施方式中，式(III)的化合物可参照方案I制备。化合物I-a可从商业来源购得或者参照文献报道的步骤制备得到。用溴化剂(例如NBS)处理I-a得到化合物I-b，其中X是溴。替代性地，可从商业来源购买或参照已知的步骤制备得到I-b，其中X是卤素，例如溴、氯或碘。在例如醚等溶剂中用镁处理化合物I-b生成相应的Grignard试剂I-c，后者与1-苄基哌啶-4-酮反应得到化合物I-d。用碱(例如NaH)处理I-d得到环化产物I-e。通过例如催化氢化去除苄基保护基团以得到化合物I-f。I-f可通过还原氢化或烷基化被烷化以得到化合物I-g。任选地，进一步的有机转化可将R3、R5和R6转化为R3、R5和R6的其它合适的实施方式。
方案II：
在一个实施方式中，式(III)的化合物还可参照方案II制备。在例如醚等溶剂中用镁处理化合物II-a生成相应的Grignard试剂II-b，后者与1-苄基哌啶-4-酮反应得到化合物II-c。用碱(例如NaH)处理II-c得到环化产物II-d。通过例如催化氢化去除苄基保护基团以得到化合物II-e。II-e可通过溴化剂(例如NBS)处理得到化合物II-f。II-f还原氢化或烷基化被烷化以得到化合物II-g。芳基溴化物可通过已知的反应被转化为合适的R6取代基。任选地，进一步的有机转化可将R3转化为R3的其它合适的实施方式。任选地，进一步的有机转化可将R6转化为R6的其它合适的实施方式。
方案III：
在一个实施方式中，式(Va)或(Vb)的化合物，特别是式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物，可参照方案III采用合适的起始原料制备得到。用丙烯酸乙酯处理化合物III-a得到化合物III-b，III-b用碱(例如LiHMDS)处理得到环状β-酮酯中间体，后者通过强酸(例如HCl水溶液)处理脱羧制备化合物III-c。用2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷的锂盐处理化合物III-c得到叔醇III-d。氧化(例如用三溴吡啶)去除二噻烷保护基团，用碱(例如KOH)处理所得的酮中间体形成螺环酮III-e。通过用还原剂(例如NaBH4)处理将III-e的酮基团转化为亚甲基基团，然后用另一还原剂(例如Et3SiH)处理得到III-f。该芳基溴化物III-f可通过已知的反应转化为合适的R取代基。任选地，进一步的有机转化可将R转化为R的其它合适的实施方式。
D.治疗、预防和/或控制的方法
1.结合至组胺受体
在各种实施方式中，本文提供了将此处所述的化合物结合至组胺受体(例如组胺H3受体)的方法。该方法包括将H3受体与本文提供的化合物相接触。
在其它实施方式中，本文提供了抑制组胺受体配体与组胺受体(例如组胺H3受体)结合的方法。该方法包括将H3受体与本文提供的化合物相接触。在一个实施方式中，该组胺受体配体是内源性配体。在另一实施方式中，该配体是已知对组胺受体具有结合亲和性的药物分子或其它小分子。在另一实施方式中，该组胺受体配体是已知结合组胺受体的被放射性标记的化合物。在另一实施方式中，该配体是组胺受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反相激动剂。
在一个实施方式中，采用例如此处所述的体外结合测定来评估配体结合的抑制。在另一实施方式中，本文提供的化合物与溶媒相比抑制约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或更多的平均结合。在一个实施方式中，该平均结合的抑制是剂量依赖性的。
2.组胺受体活性的抑制
在各种实施方式中，本文提供了调节(抑制或增强)组胺受体(例如组胺H3受体)活性的方法。该方法包括将组胺受体(例如组胺H3受体)与本文提供的化合物在体外或体内接触。在一个实施方式中，通过向对象施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体以使该组胺受体(例如组胺H3受体)与本文提供的化合物相接触。该对象可以是人。在另一实施方式中，该组胺受体是组胺H3受体。
在另一实施方式中，本文提供的化合物抑制或降低组胺受体(例如组胺H3受体)的活性。组胺受体活性的抑制可通过本领域已知的测定进行测量。在部分实施方式中，与未接触本文提供的化合物所获得的活性相比，组胺受体的活性被抑制或减少约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或更多。在一个实施方式中，该受体活性的抑制或降低是剂量依赖型的。示范性的测定方法包括，但不限于，体外功能测定。在一个实施方式中，该功能测定采用了表达所需组胺受体的合适细胞系。在其它实施方式中，该功能测定采用了从合适生物的脑组织分离的突触小体。在其它实施方式中，组胺受体活性的抑制可通过本领域抑制的受体结合试验进行评估，例如可采用合适的膜制备物。在一个实施方式中，该测定涉及用本文提供的化合物和参考化合物处理受试对象(例如，大鼠)，然后分离脑组织并对受体占用进行离体分析。
在特定的实施方式中，本文提供了抑制或降低对象(例如人)的组胺受体(例如，H3受体)活性的方法，其包括向该对象施用有效量的本文提供的化合物。在部分实施方式中，当采用本文别处描述的测定进行测量时，该组胺受体的活性被抑制或减低约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或更多。
在一个实施方式中，此处通过组胺受体配体抑制或降低组胺受体(例如组胺H3受体)的活性的方法。在一个实施方式中，该方法包括将该组胺受体与组胺受体的拮抗剂或反相激动剂相接触。在另一实施方式中，该组胺受体的拮抗剂或反相激动剂是本文提供的化合物。
3.组胺释放的调节
在部分实施方式中，本文提供了抑制组胺受体以增加细胞释放组胺的方法。该方法包括将细胞与本文提供的化合物相接触。在一个实施方式中，该细胞是脑细胞，例如神经元或神经胶质细胞。在一个实施方式中，该组胺在体内释放。因此，在特定的实施方式中，本文提供了提高组胺释放水平的方法，其包括向对象(例如，人)施用有效量的本文提供的化合物。在一种生物中，该组胺释放可发生在例如突触中。因此，在一个实施方式中，该神经元细胞与哺乳动物的突触相接触。在另一实施方式中，该组胺在体外释放。在部分实施方式中，该细胞可以是脑细胞，例如神经元细胞或表达组胺受体(例如组胺H3受体)的细胞类型。
组胺释放的刺激可通过例如体外功能测定显示，该测定采用了表达某些组胺受体类型(例如组胺H3受体)的细胞类型和合适地标记的组胺受体配体。在部分实施方式中，当功能组胺受体测定(例如此处描述的那些测定)中拮抗剂或反相激动剂(例如，本文提供的化合物)的IC50介于约0.1nM和约10μM、介于约1nM和约1μM、介于约1nM和约500nM和介于约1nM和约100nM时显示了组胺受体抑制。
4.H3受体相关病症的治疗、预防和/或控制
在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的方法。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的一种或多种症状的方法。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的组合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的药物组合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用预防有效量的本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用治疗有效量或预防有效量的本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。
在一个实施方式中，本文提供了本文提供的化合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症(例如神经障碍)的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症(例如神经障碍)的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症(例如神经障碍)的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症(例如神经障碍)的药物中的用途。
在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的化合物。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的组合物。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的药物组合物。
在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的组合物。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的药物组合物。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的试剂盒。
在部分实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与组胺H3受体相关的病症(例如本文提供的神经障碍)的方法。不希望受限于特定的理论，这种治疗、预防和/或控制是通过抑制或降低组胺H3受体活性实现的。组胺H3受体调节神经递质(包括但不限于组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺)的释放，提示其具有广泛的治疗用途。例如，参见Haas等人，Physio.Rev.88：1183-241(2008)；Brown等人，Prog.Neurobio.63：637-72(2001)；Esbenshade等人，Mol.Interven.6(2)：77-88(2006)；Esbenshade等人，British J.Pharmacol.154(6)：1166-81(2008)；Sander等人，Bio.Pharm.Bull.21：2163-81(2008)。
在一个实施方式中，该方法包括向对象(例如，人)施用治疗或预防有效量的本文提供的组合物或化合物。在一个实施方式中，该对象为人。在另一实施方式中，本文提供的化合物抑制组胺受体的活性。在另一实施方式中，本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性。在特定实施方式中，本文提供的化合物是组胺H3受体的反相激动剂。在其它实施方式中，本文提供的化合物是组胺H3受体的拮抗剂。在特定的实施方式中，本文提供的化合物相对于其它CNS-相关靶标对于组胺H3受体具有选择性。在一个实施方式中，本文提供的化合物对于动物(如啮齿动物)和人具有很高的脑透过性。在部分实施方式中，对于组胺受体活性的抑制可通过本文别处所述的功能测定进行评估。在特定的实施方式中，本文提供的化合物的有效浓度小于10nM、小于100nM、小于1μM、小于10μM、小于100μM或小于1mM。在其它实施方式中，化合物的活性可通过本文别处描述的本领域认可的动物模型进行评估。
在部分实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与白天睡眠过多(如嗜眠发作)、Parkinson病、多发性硬化症、倒班工人、时差反应、其它药物副作用的释放等有关的病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不希望受限于特定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可具有促进醒觉的作用。例如，参见Lin等人，Br.Res.523：325-30(1990)；Barbier等人，Br.J.Pharm.143：649-61(2004)；Lin等人，Neurobiol.Dis.30(1)：74-83(2008)。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制睡眠障碍(例如失眠)的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不希望受限于特定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可促进醒觉并改善睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂可被用于治疗失眠。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制物质滥用的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不希望受限于特定的理论，H3拮抗剂可改变大鼠中的甲基苯丙胺的自我给药，因此H3拮抗剂可改善对成瘾药物的渴求。例如，参见Munzar等人，Neuropsychopharmacology 29：705-17(2004)。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与认知缺损、学习受损、记忆受损和/或注意力受损、警醒症和/或响应速度的相关的病症(例如与Alzheimer病、Parkinson病、精神分裂症、轻度认知损伤(MCI)和注意力不足过动症(ADHD)等相关的病症)的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可具有促进认知的作用，例如通过被动回避、新对象识别、社会认知以及注意力定势转移测定的作用。参见，例如Medhurst等人，JPET 321：1032-45(2007)；Medhurst等人，Biochem.Pharmcol.73：1182-94(2007)；Fox等人，JPET 313：176-190(2005)；Fox等人，JPET 305：897-908(2003)。此外，不受限于特定的理论，H3受体拮抗剂或反相激动剂可促进社会记忆、提高测试范式的获取并逆转莨菪碱诱导的缺陷。H3拮抗剂或反相激动剂还可在被动回避记忆测试中逆转莨菪碱诱导的缺陷。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与精神病、精神分裂症、ADHD和/或心境障碍如抑郁症和/或焦虑相关的病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动剂可改善前脉冲抑制(PPI)测试中所见的DBA/2小鼠的门控缺陷并逆转甲基安非他命诱导的高运动活性。例如，参见Fox等人，JPET313：176-190(2005)。不希望受限于特定的理论，H3拮抗剂或反向激动剂可以：1)逆转安非他命诱导的高运动活性(参见，例如Clapham等人，Eur.J.Pharmacol.259：107-14(1994))；2)可被用作精神病药和剂量免除(参见，例如Zhang等人，Br.Res.1045：142-49(2005))；3)改善注意力并调节冲动行为(参见，例如Day等人，Biochem.Pharmacol.73：1123-34(2007))；4)改善ADHD中的学习参数(参见，例如Fox等人，JPET 313：176-90(2005)；Fox等人，JPET 305：897-908(2003)；Fox等人，Behav.Br.Res.131：15I-61(2002)；Komater等人，Psychopham 167：363-72(2003)；Esbenshade等人，Biochem.Pharmacol.68：933-45(2004))；5)提高学习能力并减少行为测试中的焦虑(参见，例如Rizk等人，Eur.J.Neurosci.19：1992--96(2004))；以及6)具有抗镇静作用(参见，例如Perez-Garcia等人，Psychopharm.142(2)：215-20(1999))。
在另一实施方式中，本文提供了采用本文提供的化合物作为精神刺激物的方法，其不具有其它类别精神刺激物伴随的滥用倾向。不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动剂提高了组胺、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱在前额皮层区域的水平，这与它们在动物模型中见到的促进认知作用和促进醒觉作用一致。例如，H3拮抗剂或反相激动剂可提高额皮质而非纹状体中的多巴胺。H3拮抗剂或反相激动剂不能诱导更高的运动活性或与其它精神刺激物有关的敏化作用。例如，参见Komater等人，Psychopharm.167：363-72(2003)。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制惊厥(例如癫痫)、痉挛、眩晕和疼痛等病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动剂可相对于戊撑四唑(PTZ)和电诱导的痉挛具有保护性。例如，参见Vohora等人，Life Sci.22：297-301(2000)；Vohora等人，Pharmacol.Biochem.Behav.68(4)：735-41(2001)；Zhang等人，Eur.J.Pharmacol.15(581)：169-75(2003)。H3拮抗剂或反相激动剂可提高人的痉挛阈值。参见，例如，WO 2006/084833。H3拮抗剂或反相激动剂可降低内尔制备物中来自传入神经元的放电。例如，参见Chavez等人，Brain Res.1064(1-2)：1-9(2005)。进一步地，H3受体定位在脊髓背角的神经元上，该区域对于人感受伤害信息的传递非常重要，且已在临床前疼痛模型中显示了效力。因此，不受特定理论限制，H3受体拮抗剂或反相激动剂可提高神经性疼痛的阈值，这已在慢性压缩损伤(CCI)模型、疱疹病毒诱导模型和辣椒碱诱导异常性疼痛模型等模型中显示。参见，例如Medhurst等人，Pain 138：61-69(2008)；Medhurst等人，Biochem.Pharmacol.73：1182-94(2007)。因此，在部分实施方式中，本文提供的化合物因为其止痛作用被用于治疗、预防和/或控制涉及疼痛以及与许多神经性疼痛病症相伴的敏化作用的病症。
在仍然另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与饱食、胃运动、肠易激综合症(IBS)、慢性便秘(CC)和/或代谢紊乱如糖尿病和肥胖相关的病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制减轻与治疗剂相关的增重的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，H3受体在饱食中具有重要作用。例如，参见Masaki等人，Curr.Diabetes Rev.3：212-16(2007)；Ishizuka等人，Behav.Br.Res.188：250-54(2008)。H3拮抗剂或反相激动剂可减少食物摄入、减少体重增加、降低血浆中甘油三酸酯水平、调节能量消耗、降低体重和身体脂肪并使胰岛素耐量正常化。参见，例如，Malmlof等人，Obesity 14：2154-62(2006)；Hancock等人，Eur J.Pharm.487：183-97(2004)。H3拮抗剂或反相激动剂还可阻断奥氮平诱导的饱食感的减少。例如，参见WO 2006/084833。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肠道系统紊乱和/或外分泌胰腺系统(例如酸分泌)、消化和肠道运动的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。参见，例如，Breunig等人，J.Physiol.583(2)：73I-42(2007)；Singh等人，Inflamm.Res.46：159-65(1997)；Bertaccini等人，Dig.Dis.Sci 40：2052-63(1995)。
在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制运动障碍如Parkinson病、下肢不宁综合症(RLS)和Huntington病的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，在患有Parkinson病的对象尸检时脑部中发现H3受体的更高表达。例如，参见Anichtchik等人，Neurobiol Dis.8：707-16(2001)；Anichtchik等人，Eur.J.Pharm.12：3823-32(2000)。此外，据报道在代谢脑中组胺的主要的酶的多态性(Thrl05Ile多态性)可导致酶活性的功能改变。该多态性与运动障碍如Parkinson病和特发性震颤有关。参见，例如，Preuss等人，JPET 53：708-17(1998)；Agundez等人，Neuromol.Med.10(1)：10-16(2008)；Ledesma等人，Neuromol.Med.10(4)：356-61(2008)。因此，H3拮抗剂或反相激动剂可用于Parkinson病的治疗。参见，例如Gomez-Ramirez等人，Mov.Disord.21：839-46(2006)。
在部分实施方式中，本文提供的化合物在至少一种模型中具有活性，该模型可用于测量化合物的活性并预估其在治疗神经障碍中的效力。例如，当该模型是抑郁症模型(例如，平均静止性)时，该化合物与溶媒相比对于抑制受试对象的平均静止性为约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或更高时具有活性。在部分实施方式中，本文提供的化合物在受治疗动物和施用溶媒的动物之间可形成类似的测量终点的差异。
在其他实施方式中，本文提供了产生本文别处所述的治疗效果的方法。该方法包括向对象(例如，哺乳动物)施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。具体的治疗效果可通过本领域已知和此处描述的任意模型系统(例如那些涉及疾病的动物模型的系统)进行测量。
在部分实施方式中，该神经障碍是：抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍、双相障碍、单相障碍、心境恶劣和季节性情感障碍情感障碍)；认知缺陷；纤维肌痛；疼痛(例如，神经性疼痛)；睡眠相关的障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、嗜眠发作、猝倒)，包括由精神病症产生的睡眠障碍；慢性疲劳综合症；注意力不集中症(ADD)；注意力不足过动症(ADHD)；不宁腿综合症；精神分裂症；焦虑(例如，一般性焦虑症、社会焦虑症、急性焦虑症)；强迫性神经失调；创伤后应激障碍；季节性情感障碍(SAD)；月经前张力障碍；绝经后血管舒缩综合症(例如，热潮红、盗汗)；神经退化病(例如，Parkinson病、Alzheimer病和肌萎缩性(脊髓)侧索硬化)；躁狂状态；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；肥胖；或者物质滥用依赖性(例如，可卡因成瘾、尼古丁成瘾)。在另一实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制两种或多种并存的病症/紊乱，例如认知缺陷和抑郁症。
神经障碍包括脑功能障碍，包括但不限于，老年性痴呆、Alzheimer型痴呆、知觉、记忆丧失、记忆缺失/健忘综合症、癫痫、意识障碍、昏迷、注意力下降、言语障碍、Lennox综合症、自闭症和运动机能亢进综合症。
神经性疼痛包括但不限于疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射交感性营养不良/灼痛或神经外伤、幻肢酮；腕管综合症和外周神经病变(例如糖尿病神经病变或由长期使用酒精引起的神经病变)。
其它可通过本文提供的方法、化合物和/或组合物治疗、预防和/或控制的示范性疾病和病症包括，但不限于：肥胖；偏头痛；小便失禁，包括但不限于，无意识排尿、滴尿或漏尿、压迫性尿失禁(SUI)、欲望性尿失禁、用力性尿失禁、反射性失禁、被动失禁和溢流性失禁；以及男性或女性的性功能障碍，包括但不限于，由生理和/或心理因素导致的性功能障碍、勃起机能障碍、早泄、阴道干燥、缺乏性冲动、无法获得高潮以及精神性欲功能障碍，包括但不限于，性欲抑制、性兴奋抑制、女性性高潮抑制、男性性高潮抑制、功能性性交困难、功能性阴道痉挛以及非典型精神性性欲功能障碍。
在一个实施方式中，该神经障碍是白天睡眠过多。在另一实施方式中，该神经障碍是认知缺损。在另一实施方式中，该神经障碍是心境障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是运动障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是精神分裂症。在另一实施方式中，该神经障碍是注意力障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是焦虑症。在另一实施方式中，该神经障碍是痉挛。在另一实施方式中，该神经障碍是癫痫。在另一实施方式中，该神经障碍是眩晕。在另一实施方式中，该神经障碍是疼痛。在另一实施方式中，该神经障碍是神经性疼痛。在另一实施方式中，该神经性疼痛是糖尿病性神经病。在另一实施方式中，该神经障碍是睡眠障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是失眠。在另一实施方式中，该神经障碍是物质滥用。
在一个实施方式中，该神经障碍是神经退化病。在一个实施方式中，该神经退化病是Parkinson病。在另一实施方式中，该该神经退化病是Alzheimer病。
在一个实施方式中，该病症是肥胖，且提供给患者的化合物的治疗有效量足以使所述患者感觉饱足。在另一实施方式中，该病症是糖尿病。在另一实施方式中，该病症是代谢疾病。在另一实施方式中，该病症是影响肠道系统的疾病。
在一个实施方式中，此处所述的化合物治疗、预防和/或控制中枢神经障碍，但不引起对所述化合物的成瘾。
任意合适的施用途径均可用于向患者提供活性成分的治疗或预防有效剂量。例如，可采用口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、口腔、直肠、阴道)、肠胃外(例如，静脉内、肌肉内)、透皮或经皮途径。示范性的施用途径包括口服、透皮或粘膜。用于该种途径的合适剂型包括，但不限于，透皮贴剂、眼科溶液、喷雾剂和气雾剂。透皮组合物还可采用乳剂、涂剂和/或乳液的形式，其可包含在合适的粘合剂中以应用在皮肤上或者可包含在本领域常规用于该目的的基质或贮库类型的透皮贴剂中。示范性的透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”药膏，其可应用于皮肤并附着一定的时间以允许预期的活性成分数量的穿透。在需要时可用新鲜贴剂替换该贴剂，从而向患者恒定施用活性成分。
向患者施用以治疗、预防和/或控制此处所述的病症的量将取决于多种因素，包括，所用的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的特定化合物的排出或代谢、治疗周期、与所用的特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质，待治疗患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康和先前的医疗史以及医疗领域公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出所需的有效量。例如，该医师或兽医可开始给用低于实现所需治疗效果的所需水平的化合物剂量，并逐渐提高该剂量直至所需的效果被实现。
一般而言，本文提供的化合物的合适的每日剂量将是产生治疗或预防效果的最低剂量下化合物的量。该种有效剂量通常取决于上述因素。通常而言，本文提供的化合物的对于患者的口服、静脉、脑室内和皮下剂量在每天约0.005mg/公斤至约5mg/公斤体重范围内。在部分实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约300mg范围内。在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约20mg至约250mg范围内。在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约100mg至约300mg范围内。在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约100mg范围内。在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约25mg至约50mg范围内。在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约50mg至约200mg范围内。上述引用的每个剂量范围都可配制为单一或多重单位剂量剂型。
在部分实施方式中，此处披露的化合物可与一种或多种第二活性剂联用以治疗、预防和/或控制此处所述的病症。在一个实施方式中，该第二活性剂在本领域已知，例如，描述于http://www.fda.gov/；The Merck Manual，18th ed.2006；和PDR：Physician Desk Reference 2010，64th ed.2009；以上每一个均全文引入作为参考。在一个实施方式中，该活性剂是鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀或L-DOPA。在一个实施方式中，该第二活性剂包括，但不限于，鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀或L-DOPA。
5.药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备个体、单独单位剂型。本文提供的药物组合物和剂型包含了本文提供的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或包合物或前药。药物组合物或剂型可进一步包含一种或多种赋形剂。
本文提供的药物组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。任选的第二或附加活性成分的范例也在本文进行了描述。
本文提供的单一单位剂型适用于通过口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如，眼部滴剂或其它眼药)、透皮或经皮向患者给药。剂型的范例包括，但不限于：片剂；囊片；胶囊(如软凝胶胶囊)；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉末；气溶胶(例如，鼻腔喷雾剂或吸入器)；凝胶；适于向患者进行口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮剂(例如，水或非水液体悬浮剂，水包油型乳剂，或油包水型乳剂)，溶液和酏剂；适于肠胃外施用至患者的液体剂型；适于局部施用的滴眼液或其他眼科制剂；以及可以复原为可通过肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶质固体)。
剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如，用于短期治疗一种疾病的剂型可比用于长期治疗同种疾病的剂型包含了更大量的一种或多种活性成分。类似地，一种肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的一种或多种其所包含的活性成分。特定剂型的各种使用方式彼此不同，并对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
在一个实施方式中，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适用的赋形剂已为制药领域技术人员所公知，且不限于本文提供的适用赋形剂的范例。一种特定赋形剂是否适合用于药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于，该剂型向患者施用的途径。例如，如片剂等口服剂型可包含不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用性还取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分可通过如乳糖等赋形剂或在暴露至水中时加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生该种加速分解。因此，本文提供了可包含极少量乳糖或其它单或双糖的药物组合物和剂型。此处所用的术语“无乳糖”指当存在乳糖时其数量不足以提高活性成分的降解速率。
无乳糖组合物可包含本领域公知的以及如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学相容且药学可接受量的活性成分、结合剂/填充剂以及润滑剂。在一个实施方式中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉以及硬脂酸镁。
由于水可以促进一些化合物的降解，此处还提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，水的添加(例如，5％)是制药领域广泛采用的一种模拟长期贮存以测定如保质期或制剂长期稳定性等特性的方法。例如，参见Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，2d.MarcelDekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水的作用对制剂可能具有非常重要的影响，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。
无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分并在低水分或低适度条件下制备。包含了乳糖和至少一种具有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型在生产、包装和/或贮存过程中可能遇到水分和/或湿气时优选无水。
无水药物组合物的制备和贮存应当保持其无水性质。相应的，在一个实施方式中，无水组合物使用本领域已知的防水材料进行包装从而可包含在适当的制剂试剂盒中。适当包装的范例包括，但不限于，密封箔、塑胶、单位剂量容器(例如，小药水瓶)、泡罩包装以及条状包装。
此外提供了包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。该种在此成为“稳定剂”的化合物包括，但不限于，如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液或盐缓冲液。
与赋形剂的数量和类型相似，一种剂型中活性成分的数量和特定类型可取决于多种因素，例如，但不限于，它向患者给用的途径。在一个实施方式中，剂型包含了约0.10至约500mg的本文提供的化合物。在其它实施方式中，剂型包含了约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的本文提供的化合物。
在其它实施方式中，典型剂型包含其数量约从1至约1000mg、约从5至约500mg、约从10至约350mg、约从50至约200mg的第二活性成分。当然，该第二活性剂的具体数量将取决于所用的特定药剂、被治疗或控制的疾病或紊乱以及同时向该患者施用的本文提供化合物以及选择性的附加活性剂的数量
5.1口服剂型
可进行口服给药的药物组合物可作为分散剂型提供，例如，但不限于，片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，果露糖浆)。该种剂型包含了预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员公知的方法制备。一般可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th ed.，Mack Publishing，Easton PA(2005)。
本文提供的口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂参照传统药物配制技术充分混合进行制备。赋形剂可根据待施用的制剂形式采取多种形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味剂以及着色剂。适用于固体口服剂型的赋形剂(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的范例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂以及崩解剂。
在一个实施方式中，口服剂型是片剂或胶囊，其采用固体赋形剂。在另一实施方式中，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行涂层。该种剂型可通过任何制药方法进行制备。一般而言，药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、细颗粒固体载体或两种载体均匀充分混合后根据需要将产物定形得到制备。
例如，片剂可通过压制或成型进行制备。压制片可通过将活性成分以粉末或颗粒等自由流动形式(根据需要与赋形剂混合)在合适的机器中压制进行制备。成型片可通过将惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物在合适的机器机器中成型进行制备。
可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的范例包括，但不限于，结合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的结合剂包括，但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、凝胶、阿拉伯树胶等天然和合成树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜儿胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，2208，2906，2910)，细晶纤维素及其混合物。
适用的微晶纤维素包括，但不限于，商品名为AVICEL-PH101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH105(可从FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA购得)的材料及其混合物。一种特定结合剂为商品名为AVICEL RC-581的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适用于此处披露的药物组合物和剂型的填充剂的范例包括，但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在一个实施方式中，该药物组合物的结合剂或填充剂占该药物组合物或剂型的重量百分比的约50至约99。
该组合物中采用了崩解剂以提供在水环境中崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂在目标条件下不能以目标速率崩解。因此，固体口服剂型中应采用既不过多也不多少的足量崩解剂以利于改变活性成分的释放。崩解剂的数量取决于制剂的类型且本领域的普通技术人员可简单确定。在一个实施方式中，药物组合物包含质量百分比为从约0.5至约15的崩解剂或质量百分比为从约1至约5的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。附加润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.生产)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Piano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot Co.销售的一种焦化二氧化硅产品)及其混合物。在使用时，润滑剂在药物组合物或剂型中的用量以少于约1的重量百分比。
在一个实施方式中，该固体口服剂型包含本文提供的化合物和任选的赋形剂如无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅以及凝胶。
5.2控释剂型
本文提供的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释方式或给药装置进行给药。其范例包括，但不限于，披露于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566的内容，其内容在此引用作为参考。该剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释。本领域技术人员已知的适用控释剂型(包括此处所述的剂型)可简便的选用于本文提供的活性剂。在一个实施方式中，本文提供了适用于口服给药的单一单位剂型，例如，但不限于，采用控释的片剂、胶囊、粒状胶囊以及囊片。
在一个实施方式中，控释药物产品相对于非控释的对应产品改善药物疗效。在另一实施方式中，控释制剂在药物治疗中的使用以通过最小量的药物治愈或在最短的时间内控制症状为特征。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者适应性。此外，控释制剂可用于影响作用发生的时间以及其它特征，例如药物的血液水平以及从而影响副(例如，不良)作用的发生。
在另一实施方式中，该控释制剂通过设计在最初释放能够迅速产生所需的疗效的药物(活性成分)量，然后逐渐地并且持续地释放另一药物量以在更长的时间内维持该种治疗或预防效果的水平。在一个实施方式中，为在体内维持该种药物的恒定水平，该药物可从该剂型中以一定速率释放从而能够取代被代谢或从体内排泄的药物量。活性成分的控释可受到各种条件刺激，包括，但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
5.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过多种途径向患者给药，其包括，但不限于，皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内以及动脉内。在部分实施方式中，肠胃外剂型的施用可绕开患者对污染物的天然防御，因而，在这些实施方式中，肠胃外剂型是无菌的或者能在向患者施用前灭菌。肠胃外剂型的范例包括，但不限于，便于注射的溶液、便于溶解或悬浮于供注射的药学可接受载体中的干燥产品、便于注射的悬浮液以及乳状液。
可用于提供肠胃外剂型的使用载体已为本领域技术人员公知。范例包括，但不限于，注射用水《美国药典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
肠胃外剂型还可包含能够提高此处披露的一种或多种活性成分的溶解性的化合物。例如，环糊精及其衍生物可用于提高本文提供的化合物的溶解度。例如，参见，美国专利5,134,127，其内容在此引用作为参考。
5.4局部及粘膜剂型
本文提供的局部和粘膜剂型包括，但不限于，喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮剂、眼部滴剂或其它眼部制剂、或其它本领域技术人员已知的形式。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；以及Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可制成漱剂或口服凝胶剂。
可用于提供局部和粘膜剂型的使用赋形剂(例如，载体和稀释剂)以及其它原料已为制药领域技术人员所公知，并且取决于将采用给定药物组合物或剂型的特定组织。在一个实施方式中，赋形剂包括，但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷基-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、异丙基棕榈酸酯、矿物油及其混合物，从而形成无毒和药学可接受的溶液、乳剂或凝胶。也可向药物组合物和剂型添加保温剂或润湿剂。附加成分的范例已为本领域公知。例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，16thand 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)。
也可对药物组合物或剂型的pH进行调整以提高一种或多种活性成分的传递。此外，可调整溶剂载体的剂型、其离子强度或渗透压以促进传递。也可通过向药物组合物或剂型添加如硬脂酸盐等化合物改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以促进传递。在其它实施方式中，硬脂酸盐可用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作传递增强或渗透增强剂。在其它实施方式中，活性成分的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、笼形化合物可用于进一步调整所得组合物的性质。
6.试剂盒
在一个实施方式中，本文提供的活性成分不被同时施用至患者或以相同途径施用。在另一实施方式中，本文提供了能够简化合适量的活性成分的施用的试剂盒。
在一个实施方式中，试剂盒包含本文提供的化合物的剂型。试剂盒可进一步包括此处所述的一种或多种第二活性成分或其药学可接受的活性变体或衍生物或其组合。
在其它实施方式中，试剂盒可进一步包含用于使用活性成分的装置。该种装置的范例包括，但不限于，注射器、滴灌袋、斑贴和吸入器。
试剂盒可进一步包括用于移植的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学可接受的溶媒。例如，如果活性成分提供为必须被复原以进行肠胃外施用的固体形式，该试剂盒可包含合适溶媒的密封容器，该活性成分可溶解在该溶媒中以形成适于肠胃外施用的无颗粒无菌溶液。药学可接受的溶媒的范例包括，但不限于，注射用水《美国药典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
V.实施例
特定实施例通过以下非限制性范例得以阐述。
A.化合物的合成
在下文的实施例中，除非另行指明，所有的温度以摄氏度表示，所有的份数为重量百分比。试剂可从商业供应商(例如Sigma-Aldrich化学品公司)够买，且若非另行指明可不经纯化直接使用。试剂也可通过本领域技术人员已知的标准文献步骤制备。溶剂可从Aldrich够得，其装载密封瓶中，并直接使用。除非另行指明，所有的溶剂均可通过本领域技术人员已知的标准方法纯化。
除非另行指明，下文所述的反应通常在室温下进行。反应烧瓶配备了用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔膜。分析薄层层析(TLC)在玻璃衬底的硅胶预涂布板(Merck Art 5719)上进行，并用合适的溶剂比例(v/v)稀释。通过TLC或LCMS分析反应，并通过原料的消耗来判断终点。通过UV光(254波长)或合适的TLC显像溶剂(例如通过加热活化的KMnO4碱性水溶液)使TLC板显像。采用硅胶60(Merck Art 9385)或各种MPLC系统进行快速柱层析(参见，例如Still等人，J.Org.Chem.，43：2923(1978))。
下文实施例中的化合物的结构可通过如下一种或多种方法确认：磁共振质子波谱、质谱、元素微量分析和熔点。采用在特定场强下操作的NMR光谱仪测定质子磁共振(1H-NMR)光谱。化学位移表示为自内标(例如TMS)低磁场的百万分之一(ppm，δ).替代性地，1H-NMR光谱指从如下氘化溶剂的残留质子的信号：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.30ppm。峰多重性按如下表示：s，单峰；d，双峰；dd，双重的双峰；t，三重峰；dt，双重的三重峰；q，四重峰；br，宽峰；m，多重峰。偶联常数以赫兹(Hz)表示。质谱(MS)数据采用具有APCT或ESI离子化的质谱仪获得。
1.化合物1：1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向I-4(80mg，0.42mmol)的二氯甲烷溶液中添加乙酸(25mg，0.42mmol)和环丁酮(60mg，0.85mmol)，并将所得的混合物室温搅拌1小时。添加固体NaBH(OAc)3(180mg，0.85mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用额外的二氯甲烷稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤固体并浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制反应混合物得到化合物1(40mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-2.09(m，10H)，2.44(brs，4H)，2.79(m，1H)，2.97(s，2H)，6.74-6.79(dd，1H)，6.80-6.82(dd，1H)，7.08-7.13(m，2H).MS(ESI)：m/z 244.2(M+H)+。
2.化合物2：1′-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物1的描述并以1-甲基哌啶-4-酮作为起始原料以72％的产率(45mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-1.69(m，2H)，1.75-1.82(m，4H)，1.91-1.99(m，4H)，2.26(s，3H)，2.30-2.36(m，1H)，2.60-2.63(m，2H)，2.72-2.77(m，2H)，2.90-2.96(m，4H)，6.73-6.81(m，2H)，7.07-7.28(m，2H).MS(ESI)：m/z 287.2(M+H)+。
3.化合物3：1′-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物1的描述并以1H-咪唑-4-甲醛作为起始原料以70％的产率(70mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78-1.85(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.61-2.70(m，4H)，2.98(s，2H)，3.61(s，2H)，6.75(1H)，6.79-6.83(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.61(1H).MS(ESI)：m/z 270.1(M+H)+。
4.化合物4：1′-(1-环丁基乙基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向I-4(600mg，2.2mmol)和1-环丁基乙酮(440mg，4.5mmol)的1，2-二氯乙烷溶液添加固体NaBH(OAc)3(950mg，4.5mmol)，将所得混合物回流过夜。用额外的1，2-二氯甲烷稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到成为白色固体的化合物4(200mg，25％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.26(d，3H)，1.78-2.17(m，10H)，2.67-2.73(m，1H)，3.05(s，2H)，3.31-3.42(m，5H)，6.74(1H)，6.80-6.84(m，1H)，7.06-7.16(m，2H).MS(ESI)：m/z 272.2(M+H)+。
5.化合物5：4-(1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
将化合物23(80mg，25mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、P(Cy)3(10mg)和KF(35mg)悬浮于二噁烷(4.5mL)和水(1.5mL)的混合物中，将反应混合物在微波照射下于100℃下加热1小时。过滤固体，浓缩滤出液并通过制备TLC纯化残留物得到化合物5(20mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.70-1.74(m，2H)，1.80-2.08(m，9H)，2.46(br s，3H)，2.78-2.82(m，1H)，3.04(s，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H).MS(ESI)：m/z 345.2(M+H)+。
6.化合物6：N-(4-(1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苯基)乙酰胺
本化合物可参照针对化合物5的描述并以4-乙酰胺基苯基硼酸作为起始原料以16％的产率(13mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.69-2.07(m，11H)，2.17(s，3H)，2.45(br s，3H)，2.81(m，1H)，3.01(s，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.44，(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ESI)：m/z 377.2(M+H)+。
7.化合物7：1′-环丁基-5-(1H-吲哚-5-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物5的描述并以1H-吲哚-5-基硼酸作为起始原料以10％的产率(7mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，D2O交换)δ：1.70-1.75(m，2H)，1.82-1.88(m，4H)，1.91-1.95(m，4H)，2.48(br s，3H)，2.81(m，1H)，3.04(s，2H)，6.57(m，1H)，6.83(dd，1H)，7.21-7.27(m，1.5H)，7.37-7.41(m，3.5H)，7.77(1H).MS(ESI)：m/z 359.2(M+H)+。
8.化合物8：4-(1′-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物24作为起始原料以16％的产率(15mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.19-2.27(m，6H)，2.48(d，2H)，2.93(s，3H)，3.15-3.22(m，4H)，3.50(br s，2H)，3.63-3.75(m，5H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J1＝SA Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J2＝1.6Hz，1H)，7.74(s，4H).MS(ESI)：m/z 388.2(M+H)+。
9.化合物9：N-(4-(1′-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苯基)乙酰胺
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物24和4-乙酰胺基苯基硼酸作为起始原料以21％的产率(23mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.14-2.25(m，9H)，2.45-2.48(m，2H)，2.91(s，3H)，3.15-3.21(m，4H)，3.44(br s，2H)，3.60-3.72(m，5H)，6.81(d，J＝SAHz，1H)，7.37(d，J＝SAHz，1H)，7.43(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H).MS(ESI)：m/z420.2(M+H)+。
10.化合物10：5-(1H-吲哚-5-基)-1′-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物24和1H-吲哚-5-基硼酸作为起始原料以11％的产率(10mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，D2O交换)δ：1.63-1.71(m，2H)，1.83-1.85(m，4H)，1.94-2.04(m，4H)，2.27(s，3H)，2.34-2.39(m，1H)，2.67(br s，2H)，2.76-2.81(m，2H)，2.93-2.95(m，2H)，3.03(s，2H)，6.56(1H)，6.81(1H)，7.21(1H)，7.35-7.41(m，4H)，7.76(s，1H).MS(ESI)：m/z 402.2(M+H)+。
11.化合物11：4-(1′-(1-环丁基乙基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物25作为起始原料以16％的产率(13mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64-1.88(m，6H)，1.94-2.02(m，4H)，2.40-2.42(m，1H)，2.49-2.57(m，3H)，2.66-2.75(m，2H)，3.01(s，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H).MS(ESI)：m/z 373.3(M+H)+。
12.化合物12：N-(4-(1′-(1-环丁基乙基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苯基)乙酰胺
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物25和4-乙酰胺基苯基硼酸作为起始原料以19％的产率(22mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，D2O交换)δ：0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.65-1.86(m，6H)，1.94-1.98(m，4H)，2.18(s，3H)，2.43(m，1H)，2.54-2.58(m，3H)，2.65-2.80(m，2H)，2.99(s，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H).MS(ESI)：m/z 405.3(M+H)+。
13.化合物13：1′-(1-环丁基乙基)-5-(1H-吲哚-5-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物25和1H-吲哚-5-基硼酸作为起始原料以8％的产率(5.5mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，D2O交换)δ：0.96(3H)，1.66-1.69(m，2H)，1.80-1.93(m，4H)，1.95-2.10(m，4H)，2.46(m，1H)，2.60(m，3H)，2.77(m，2H)，3.02(s，2H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35-7.45(m，4H)，7.76(s，1H).MS(ESI)：m/z 387.2(M+H)+。
14.化合物14：(4-(1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苯基)甲胺
将化合物5(40mg，0.12mmol)溶解于THF(6mL)和H2O(3mL)的混合物，然后依次添加氯化钴(II)六水合物(20mg)和NaBH4(20mg，0.53mmol)。搅拌混合物直至所有的起始原料消失(通过TLC监测)。浓缩反应混合物，用水和二氯甲烷稀释残留物。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制反应混合物得到14(18mg，44％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，D2O交换)δ：1.67-2.09(m，11H)，2.45(brs，3H)，2.81(m，1H)，3.03(s，1H)，3.87(s，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.35(m，4H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H).MS(ESI)：m/z 349.3(M+H)+。
15.化合物15：(4-(1′-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苯基)甲胺
本化合物可参照针对化合物14的描述并以化合物8作为起始原料以48％的产率(15mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-2.10(m，10H)，2.31(s，3H)，2.48(m，1H)，2.70-2.90(m，4H)，2.97-3.00(m，2H)，3.04(s，2H)，3.89(s，2H)，6.81(d，J2＝8.0Hz，1H)，7.33-7.35(m，4H)，7.48(d，J2＝8.0Hz，12H).MS(ESI)：m/z 392.3(M+H)+。
16.化合物16：(4-(1′-(1-环丁基乙基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苯基)甲胺
本化合物可参照针对化合物14的描述并以化合物11作为起始原料以30％的产率(12mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，D2O交换)δ：0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.65-1.86(m，6H)，1.94-1.98(m，4H)，2.42(m，1H)，2.54-2.58(m，3H)，2.65-2.80(m，2H)，3.00(s，2H)，3.86(s，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.34(m，4H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H).MS(ESI)：m/z 377.1(M+H)+。
17.化合物17：4-(1′-环戊基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物1的描述并以环戊酮和中间体I-6作为起始原料以18％的产率(11mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.69-7.67(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.06(s，2H)，2.69-2.61(m，4H)，2.05-2.02(m，2H)，1.94-1.91(m，4H)，1.73-1.42(m，7H).MS(ESI)：m/z 359.1(M+H)+。
18.化合物18：4-(1′-(2-甲基环戊基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物1的描述并以2-甲基环戊酮和中间体I-6作为起始原料以15％的产率(9mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.64(s，4H)，7.42(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝6.4Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.71-2.38(m，4H)，2.17-2.04(m，1H)，1.95-1.68(m，8H)，1.56-1.42(m，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)：m/z 373.1(M+H)+。
19.化合物19：4-(1′-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物1的描述并以二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮和中间体I-6作为起始原料以17％的产率(19mg)制备得到。1U NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.72-7.63(m，4H)，7.49(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.63-3.38(m，7H)，3.13(s，2H)，2.27-2.04(m，6H)，1.84-1.76(m，2H).MS(ESI)：m/z 375.1(M+H)+。
20.化合物20：4-(1′-环己基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物1的描述并以环己酮和中间体I-6作为起始原料以20％的产率(25mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.78-7.76(m，4H)，7.58(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，3.55-3.41(m，4H)，3.22(s，2H)，2.31-2.13(m，7H)，2.01-1.97(m，2H)，1.78-1.74(m，1H)，1.63-1.42(m，5H).MS(ESI)：m/z 373.1(M+H)+。
21.化合物21：4-(1′-(环丁基甲基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
将中间体I-6(100mg，0.34mmol)、(溴甲基)环丁烷(72mg，0.68mmol)和K2CO3(140mg，1.02mmol)悬浮于DMF(5mL)，将反应混合物在80℃下加热过夜。用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物，用H2O洗涤有机层。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过制备反相制备HPLC纯化粗制反应混合物得到化合物21(20mg，20％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.75-7.71(m，4H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.86(m，1H)，3.57-3.43(m，2H)，3.41-3.18(m，6H)，3.86-3.82(m，1H)，2.30-2.18(m，6H)，2.14-1.86(m，4H).MS(ESI)：m/z 359.2(M+H)+。
22.化合物22：4-(1′-异丙基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物21的描述并以2-溴丙烷作为起始原料以23％的产率(30mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.78-7.72(m，4H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝9.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.50-3.38(m，4H)，3.20(s，2H)，2.29-2.14(m，4H)，1.43(d，J＝6.8Hz，6H).MS(ESI)：m/z 333.1(M+H)+。
23.化合物23：5-溴-1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物1的描述并以I-5作为起始原料以80％的产率(26mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.70-1.72(m，2H)，1.91-2.00(m，4H)，2.14-2.20(m，4H)，2.95-2.97(m，4H)，3.27-3.30(m，2H)，3.54-3.40(m，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.16(1H).MS(ESI)：m/z322.1(M+H)+。
24.化合物24：5-溴-1′-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物2的描述并以I-5作为起始原料以75％的产率(26mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-1.71(m，2H)，1.76-1.83(m，4H)，1.93-2.01(m，4H)，2.28(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.63(m，2H)，2.71-2.77(m，2H)，2.93-2.95(m，4H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ESI)：m/z 367.1(M+H)+。
25.化合物25：5-溴-1′-(1-环丁基乙基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物4的描述并以I-5作为起始原料以40％的产率(46mg)制备得到。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.81-2.22(m，10H)，2.70-2.77(m，1H)，3.11(s，2H)，3.35-3.44(m，4H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H).MS(ESI)：m/z 352.1(M+H)+。
26.化合物26：1′-((1H-咪唑-4-基)甲基)-5-溴-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物3的描述并以I-5作为起始原料以70％的产率(29mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.08-2.25(m，4H)，3.13(s，2H)，3.40-3.53(m，4H)，4.50(s，2H)，6.68(d，J＝SAHz，1H)，7.23-7.25(dd，1H)，7.32(1H)，7.68(s，1H)，8.62(s，1H).MS(ESI)：m/z 350.1(M+H)+。
27.化合物27：1′-环丁基-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-7(100mg，0.27mmol)、4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑(98mg，0.33mmol)、PdCl2(dppf)(22mg，0.03mmol)和NaOH(33mg，0.81mmol)溶解于DMF(4mL)，通过N2鼓入将混合物脱气。将反应混合物在微波中150℃下搅拌1小时。过滤固体，向滤出液中加入乙酸乙酯，用水洗涤滤出液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到27(42mg，50％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.79-1.85(m，2H)，2.05-2.18(m，4H)，2.26-2.37(m，4H)，3.01-3.17(m，4H)，3.37-3.47(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，8.52(s，1H).MS(ESI)：m/z 310.1(M+H)+。
28.化合物28：1′-环丁基-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物27的描述并以2-氯-4-甲氧基嘧啶作为起始原料以36％的产率(34mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.63-1.96(m，8H)，2.00-2.10(m，2H)，2.20-2.62(m，4H)，2.75-2.83(m，1H)，3.03(s，2H)，4.01(s，3H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(m，2H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H).MS(ESI)：m/z 352.1(M+H)+。
29.化合物29：1′-环丁基-5-(吡嗪-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物27的描述并以2-氯吡嗪作为起始原料以50％的产率(43mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.75-1.84(m，2H)，2.02-2.18(m，4H)，2.14-2.32(m，4H)，3.06-3.17(m，4H)，3.37-3.42(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，6.82(d，J＝SAHz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.35(s，1H)，8.50(s，1H)，8.92(s，1H).MS(ESI)：m/z 322.1(M+H)+。
30.化合物30：1′-环丁基-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物27的描述并以6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶作为起始原料以80％的产率(78mg)制备得到。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.67-1.94(m，8H)，2.02-2.08(m，2H)，2.20-2.70(m，4H)，2.76-2.83(m，1H)，3.02(s，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.40(s，1H)，7.51(m，3H)，7.80(s，1H)，8.53(s，1H).MS(ESI)：m/z 360.1(M+H)+。
31.化合物31：1′-环丁基-5-(1H-咪唑-1-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将化合物23(40mg，0.12mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(8mg)、咪唑(15mg，0.22mmol)、CuI(5mg)和K3PO4(60mg)悬浮于干DMSO中，将混合物在110℃下搅拌过夜。添加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤固体并浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制反应混合物得到化合物31(20mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.69-1.76(m，2H)，1.90-2.15(m，8H)，2.40-2.60(m，4H)，2.90(m，1H)，3.05(s，2H)，6.78-6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.26(m，4H)，7.74(brs，1H).MS(ESI)：m/z 310.0(M+H)+。
32.化合物32：5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物31的描述并以1H-苯并[d]咪唑作为起始原料以45％的产率(25mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD，盐酸盐)δ：1.80-2.00(m，2H)，2.20-2.45(m，8H)，3.05-3.15(m，2H)，3.50-3.55(d，2H)，3.59(s，2H)，3.75-3.85(m，1H)，7.08-7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.57(d，1H)，7.60-7.80(m，4H)，7.94-7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，9.70(s，1H).MS(ESI)：m/z360.1(M+H)+。
33.化合物33：1′-环丁基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将化合物23(70mg，0.22mmol)、1-甲基哌嗪(50mg，0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg)、t-BuOK(55mg)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦(DCPP)(18mg)悬浮于甲苯中，通过鼓入N2将混合物脱气。将反应混合物在微波中100℃下搅拌1小时。添加水和亚甲基氯，用硫酸钠干燥有机层，过滤走固体并浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制反应混合物得到化合物33(25mg，34％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，盐酸盐)δ：1.88(brs，2H)，2.18(s，2H)，2.36(s，2H)，3.03(s，3H)，3.10-3.20(m，3H)，3.40-3.90(m，12H)，6.86(d，1H)，7.31(d，1H)，7.43(s，1H).MS(ESI)：m/z 342.2(M+H)+。
34.化合物34：1′-环丁基-5-(哌啶-1-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物33的描述并以哌啶作为起始原料以40％的产率(30mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.53(m，2H)，1.65-1.85(m，8H)，1.85-2.00(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，2.43(brs，4H)，2.74-2.80(m，1H)，2.93-2.98(m，6H)，6.64-6.66(d，1H)，6.71-6.72(dd，1H)，6.81(s，1H).MS(ESI)：m/z 327.2(M+H)+。
35.化合物35：4-(1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-6-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物5的描述并以中间体I-13作为起始原料以65％的产率(40mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.65-1.75(m，2H)，1.80-1.95(m，4H)，2.00-2.15(m，4H)，2.45(brs，4H)，2.80(m，1H)，3.03(s，2H)，6.98(s，1H)，7.03-7.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21-7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62-7.64，(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68-7.70(d，J＝8.0Hz，2H).MS(ESI)：m/z 345.1(M+H)+。
36.化合物36：1′-环丁基-6-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-14(116mg，0.32mmol)、2-氯-4-甲氧基嘧啶(70mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.032mmol)和Na2CO3(100mg，0.95mmol)悬浮于二噁烷(3mL)和H2O(3mL)的混合物中，并通过鼓入N2将混合物脱气。将反应混合物在微波照射下100℃下加热1小时。过滤固体，通过乙酸乙酯萃取滤出液。用硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到化合物36(50mg，45％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.74-1.87(m，2H)，2.09-2.37(m，8H)，3.07-3.18(m，4H)，3.00-3.21(m，4H)，3.31-3.50(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，4.24(s，3H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.61(d，J＝6.8Hz，1H).MS(ESI)：m/z 352.2(M+H)+。
37.化合物37：1′-环丁基-6-(吡嗪-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物36的描述并以2-氯吡嗪作为起始原料以40％的产率(35mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.72-1.89(m，2H)，2.06-2.15(m，4H)，2.22-2.38(m，4H)，3.07-3.18(m，4H)，3.38-3.50(m，2H)，3.67-3.72(m，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.94(s，1H)，9.21(s，1H).MS(ESI)：m/z 322.2(M+H)+。
38.化合物38：1′-环丁基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物33的描述并以中间体I-13作为起始原料以50％的产率(30mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-2.10(m，10H)，2.33(s，4H)，2.33-2.41(brs，3H)，2.55(4H)，2.76-2.80(m，1H)，2.89(s，2H)，3.14-3.16(m，4H)，6.40-6.42(m，2H)，6.98-7.00(d，1H).MS(ESI)：m/z342.2(M+H)+。
39.化合物39：1-(1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)-N，N-二甲基甲胺
向中间体I-15(120mg，0.44mmol)在甲醇/THF(2∶3)中的溶液添加盐酸二甲胺(215mg，2.65mmol)、碳酸氢钠(150mg，1.78mmol)和氰基盐酸钠(28mg，0.44mmol)。将反应混合物室温搅拌4小时，并注入NaHCO3水溶液。分离有机相，在Na2SO4上干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过制备反相HPLC纯化粗制反应混合物得到化合物39(15mg，11％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，盐酸盐)δ：1.80-1.95(m，2H)，2.17-2.20(m，4H)，2.33-2.37(m，4H)，2.81(s，6H)，3.18(brs，4H)，3.43(brs，2H)，3.74(brs，1H)，4.23(s，2H)，6.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(s，1H).(ESI)：m/z 301.2(M+H)+。
40.化合物40：1′-环丁基-5-(吗啉代甲基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-15(60mg，0.22mmol)、吗啉(60mg，0.69mmol)和乙酸(50mg，0.83mmol)溶解于亚甲基氯，并在室温下搅拌1小时。添加NaBH(AcO)3，并将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，先后添加NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过制备反相HPLC纯化粗制反应混合物得到化合物40(23mg，26％)。1U NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.65-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-2.01(m，4H)，2.02-2.06(m，2H)，2.42(brs，8H)，2.78(m，1H)，2.95(s，2H)，3.39(s，2H)，3.69(t，4H)，6.68(d，J＝6.4Hz，1H)，7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.09(s，1H).(ESI)：m/z343.1(M+H)+。
41.化合物41：1′-环丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物40的描述并以吡咯烷作为起始原料以28％的产率(25mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66-1.72(m，2H)，1.76-1.81(m，6H)，1.85-1.91(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.48(m，8H)，2.78(m，1H)，2.94(s，2H)，3.51(s，2H)，6.67(d，J＝6.4Hz，1H)，7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.11(s，1H).(ESI)：m/z 327.1(M+H)+。
42.化合物42：4-((1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)甲基氨基)苄腈
本化合物可参照针对化合物40的描述并以4-氨基苄腈作为起始原料以30％的产率(30mg)制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.65-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-2.01(m，4H)，2.02-2.06(m，2H)，2.43(brs，3H)，2.77(m，1H)，2.96(s，2H)，4.24(d，2H)，4.46(t，4H)，6.58(d，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.42(d，2H).(ESI)：m/z Ti′4.1(M+H)+。
43.化合物43：1-(1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-6-基)-N，N-二甲基甲胺
向三乙胺(0.13mL，0.89mmol)的无水乙醇(8mL)溶液添加盐酸二甲胺(72mg，0.89mmol)、异丙氧基钛(252mg，0.89mmol)和中间体I-17(120mg，0.44mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，添加硼氢化钠(34mg，0.89mmol)，并将反应混合物在室温下继续搅拌10小时。将反应物注入饱和氨水溶液，过滤固体，用二氯甲烷萃取水滤出液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到化合物43(26mg，20％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33(m，1H)，7.04(m，2H)，4.28(s，2H)，3.78(m，1H)，3.48(m，2H)，3.12(m，4H)，2.86(s，6H)，2.52-2.06(m，8H)，1.92(m，2H).(ESI)：m/z 301(M+H+)。
44.化合物44：1′-环丁基-6-(吗啉代甲基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-17(100mg，0.37mmol)、吗啉(64mg，0.74mmol)和乙酸(22mg，0.37mmol)溶解于干中，将反应混合物搅拌1小时。添加
分子筛，将反应混合物再搅拌一小时。添加固体NaBH(OAc)3(117mg，0.56mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体，并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到化合物44(38mg，30％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33(m，1H)，7.04(m，2H)，4.21(s，2H)，3.93(m，2H)，3.70(m，3H)，3.48(m，4H)，3.16(s，6H)，2.28(m，4H)，2.10(m，4H)，1.82(m，2H).(ESI)：m/z343(M+H+)。
45.化合物45：1′-环丁基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物44的描述并以吡咯烷作为起始原料以41％的产率(50mg)制备得到。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.31(m，1H)，7.00(m，2H)，4.32(s，2H)，3.78(m，1H)，3.48(m，4H)，3.17(m，6H)，2.38(m，4H)，2.19(m，6H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H).(ESI)：m/z 327(M+H+)。
46.化合物46：4-((1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-6-基)甲基氨基)苄腈
本化合物可参照针对化合物44的描述并以4-氨基苄腈作为起始原料以37％的产率(51mg)制备得到。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.38(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，6.88(d，1H，J＝7.6Hz)，6.75(s，1H)，6.67(m，2H)，4.34(s，2H)，3.75(m，1H)，3.44(m，2H)，3.17-3.10(m，4H)，2.41-2.22(m，4H)，2.22-1.84(m，6H).(ESI)：m/z 374(M+H+)。
47.化合物47：5′-溴-1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本化合物可参照针对化合物1的描述并以中间体I-23作为起始原料以78％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16-7.26(m，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.89-2.98(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.44-2.62(m，3H)，2.09-2.15(m，1H)，1.95-2.08(m，4H)，1.80-1.95(m，4H)，1.54-1.72(m，3H).MS(ESI)：m/z 336.1(M+H+)。
48.化合物48：4-(1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]-5′-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物5的描述并以化合物47作为起始原料以35％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64-7.66(m，2H)，7.57-7.60(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.07(s，2H)，2.90-3.00(m，1H)，2.45-2.75(m，4H)，2.13-2.22(m，1H)，1.95-2.12(m，5H)，1.80-1.93(m，3H)，1.55-1.72(m，3H).MS(ESI)：m/z 359.2(M+H+)。
49.化合物49：1-环丁基-5′-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本化合物可参照针对化合物30的描述并以中间体I-24作为起始原料以62％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21(m，1H)，7.60-7.65(m，3H)，7.27-7.38(m，3H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.09(s，2H)，2.90-3.00(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.15-2.25(m，2H)，2.00-2.15(m，4H)，1.85-1.98(m，3H)，1.58-1.78(m，3H).MS(ESI)：m/z 374.2(M+H+)。
50.化合物50：5′-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本化合物可参照针对化合物32的描述并以化合物47作为起始原料以23％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.83-7.88(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.12(s，2H)，2.95-3.05(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，2.19-2.28(m，1H)，2.00-2.18(m，4H)，1.75-1.98(m，4H)，1.60-1.75(m，3H).MS(ESI)：m/z374.2(M+H+)。
51.化合物51：1-环丁基-5′-(哌啶-1-基)-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本化合物可参照针对化合物34的描述并以化合物47作为起始原料以20％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，2.90-3.00(m，7H)，2.40-2.75(m，4H)，2.08-2.18(m，1H)，1.85-2.08(m，5H)，1.75-1.85(m，3H)，1.65-1.75(m，5H)，1.55-1.65(m，2H)，1.48-1.55(m，2H).MS(ESI)：m/z 341.1(M+H+)。
52.化合物52：
53.化合物53：
(S)-5′-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]和(R)-5′-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
通过手性层析分离化合物50的对映异构体。将化合物50(15mg)溶解于甲醇，将溶液经0.5μ过滤筒过滤。采用含于CO2的60％甲醇和1％异丙胺的混合物进行等度SFC法。采用3.0x 5.0cm形式的Chiracel AD-HTM(Chiral TechnologiesTM)柱，并采用80g/分钟的流动相。化合物50的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗脱峰被称为化合物52(4.8mg)。较慢的洗脱峰被称为化合物53(2.6mg)。
54.化合物54：1′-环丁基-5-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
在微波管中装入中间体I-7(57mg，0.15mmol，1.0eq)、6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(32mg，0.15mmol，1.0eq)、Pd(dppf)2C12(10mg，0.012mmol，0.08eq)、Na2CO3(48mg，0.45mmol，3.0eq)以及DMF/水(2mL/0.5mL)混合物。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下110℃下加热2小时，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤。添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤去除固体，浓缩滤出液，通过制备TLC纯化残留物以得到化合物54(34mg，61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.99(s，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90-7.00(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.48-3.69(m，2H)，3.12-3.31(m，4H)，2.60(s，3H)，2.36-2.52(m，4H)，2.20-2.36(m，4H)，1.73-2.00(m，2H).MS(ESI)：m/z 374.1(M+H+)。
55.化合物55：1′-环丁基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-7(110mg，0.31mmol，1.0eq)、5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg，0.31mmol，1.0eq)、Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.031mmol，0.1eq)、MeCN(2mL)和碳酸钠水溶液(2mL，2.0M含于水中)装入微波管。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下150℃下加热30分钟，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤。添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤去除固体，浓缩滤出液，通过制备TLC纯化残留物以得到化合物55(66mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.96(s，1H)，8.69(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55-7.62(m，1H)，6.90-7.07(m，2H)，3.75-3.87(m，1H)，3.48-3.70(m，2H)，3.17-3.31(m，4H)，2.36-2.52(m，4H)，2.20-2.36(m，4H)，1.80-2.04(m，2H).MS(ESI)：m/z 360.1(M+H+)。
56.化合物56：1′-环丁基-5-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物55的描述并以5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶作为起始原料以59％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝3.2Hz，1H)，7.85-7.89(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.49-3.65(m，2H)，3.18-3.32(m，4H)，2.20-2.42(m，8H)，1.88-1.99(m，2H).MS(ESI)：m/z 360.2(M+H+)。
57.化合物57：1′-环丁基-5-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物54的描述并以6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶作为起始原料以62％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.53(s，1H)，8.74(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.60(m，3H)，6.90-6.92(m，1H)，3.74-3.80(m，1H)，3.42-3.61(m，2H)，3.10-3.22(m，4H)，2.17-2.50(m，8H)，1.80-1.96(m，2H).MS(ESI)：m/z 360.2(M+H+)。
58.化合物58：1′-环丁基-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物55的描述并以2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪作为起始原料以66％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.07(s，1H)，8.38(s，1H)，7.80-7.91(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，3.75-3.83(m，1H)，3.49-3.66(m，2H)，3.11-3.33(m，4H)，2.17-2.48(m，8H)，1.82-2.02(m，2H).MS(ESI)：m/z 361.2(M+H+)。
59.化合物59：1′-环丁基-5-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-7(100mg，0.27mmol，1.0eq)、6-碘-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(66mg，0.27mmol，1.0eq)、Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol，0.1eq)、二甲氧基乙烷(3mL)和碳酸钠水溶液(1mL，2.0M含于水中)装入微波管。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下110℃下加热2小时，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤。添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤去除固体，浓缩滤出液，通过制备TLC纯化残留物以得到化合物59(64mg，66％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.75(s，1H)，8.69(s，1H)，8.09(s，1H)，7.51-7.63(m，2H)，6.82-6.96(m，2H)，3.71-3.82(m，1H)，3.42-3.60(m，2H)，3.05-3.26(m，4H)，2.30-2.46(m，4H)，2.14-2.30(m，4H)，1.77-1.96(m，2H).MS(ESI)：m/z360.2(M+H+)。
60.化合物60：1′-环丁基-5-(呋[3，2-b]吡啶-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物59的描述并以6-碘呋[3，2-b]吡啶作为起始原料以66％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.82(s，1H)，8.58(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.87(J＝8.4Hz，1H)，3.64-3.73(m，1H)，3.38-3.56(m，2H)，3.08-3.16(m，4H)，1.99-2.31(m，8H)，1.77-1.86(m，2H).MS(ESI)：m/z 361.2(M+H+)。
61.化合物61：1′-环丁基-5-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物59的描述并以6-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶作为起始原料以55％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.60(s，1H)，8.93(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(J＝7.6Hz，1H)，6.93(J＝8.4Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.75-3.85(m，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.16-3.22(m，4H)，2.36-2.41(m，4H)，2.17-2.30(m，4H)，1.86-1.96(m，2H).MS(ESI)：m/z 375.2(M+H+)。
62.化合物62：5-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-7(100mg，0.27mmol，1.0eq)、6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(54mg，0.27mmol，1.0eq)、Pd(PPh3)2Cl2(22mg，0.027mmol，0.1eq)、EtOH(1.5mL)、甲苯(1.5mL)和碳酸钠水溶液(0.75mL，2.0M含于水中)装入微波管。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下110℃下加热2小时，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤。添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤去除固体，浓缩滤出液，通过制备TLC纯化残留物以得到化合物62(66mg，68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.32(s，1H)，9.12(d，J＝3.2Hz，1H)，8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(J＝7.2Hz，1H)，6.96(J＝8.0Hz，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.49-3.61(m，2H)，3.10-3.27(m，4H)，2.31-2.44(m，4H)，2.13-2.30(m，4H)，1.81-1.97(m，2H).MS(ESI)：m/z 375.2(M+H+)。
63.化合物63：5-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物62的描述并以6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶作为起始原料以70％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.54(s，1H)，9.10(s，1H)，8.47(d，J＝9.6Hz，1H)，8.15(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.60(J＝8.4Hz，1H)，6.99(J＝8.0Hz，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.49-3.61(m，2H)，3.10-3.30(m，4H)，2.30-2.44(m，4H)，2.19-2.30(m，4H)，1.85-2.00(m，2H).MS(ESI)：m/z 361.2(M+H+)。
64.化合物64：1′-环丁基-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物62的描述并以5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶作为起始原料以60％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.01(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(J＝8.4Hz，1H)，6.97(J＝8.8Hz，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.49-3.61(m，2H)，3.10-3.29(m，4H)，2.14-2.44(m，8H)，1.85-2.00(m，2H).MS(ESI)：m/z 361.2(M+H+)。
65.化合物65：1′-环丁基-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物62的描述并以6-溴-1-甲基-1H-吲唑作为起始原料以34％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.07(s，1H)，7.79(J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(s，1H)，7.51(J＝8.4Hz，1H)，7.41(J＝8.4Hz，1H)，6.87(J＝8.4Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.43-3.60(m，2H)，3.10-3.20(m，4H)，2.30-2.41(m，4H)，2.14-2.27(m，4H)，1.85-1.95(m，2H).MS(ESI)：m/z 374.2(M+H+)。
66.化合物66：1′-环丁基-5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
本化合物可参照针对化合物62的描述并以6-溴-2-甲基-2H-吲唑作为起始原料以63％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.78(s，1H)，7.99(J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.56(J＝9.6Hz，1H)，6.92(J＝8.4Hz，1H)，4.39(s，3H)，3.76-3.81(m，1H)，3.47-3.61(m，2H)，3.10-3.24(m，4H)，2.30-2.41(m，4H)，2.12-2.30(m，4H)，1.82-1.97(m，2H).MS(ESI)：m/z 374.2(M+H+)。
67.化合物67：6′-氯-1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本化合物可参照针对化合物1的描述并以中间体I-29作为起始原料以81％的产率制备得到。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.00-6.98(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.70(s，1H)，2.95(m，3H)，2.64(m，1H)，2.53(m，1H)，2.46(m，2H)，2.04-1.81(m，10H)，1.66-1.57(m，2H).MS(ESI)：m/z 292.1(M+H+)。
68.化合物68：4-(1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]-6′-基)苄腈
向微波管中装入化合物67(50mg，0.17mmol，1.0eq)、4-氰基苯基硼酸(28mg，0.19mmol，1.1eq)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol，0.4eq)、KF(30mg，0.52mmol，3.0eq)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-联苯基-2-基)膦(DCCP)(12mg，0.025mmol，0.15eq)和二噁烷。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下110℃下加热90分钟，过滤去除固体，并蒸发浓缩滤出液。通过通过制备HPLC纯化粗制反应产物得到化合物68(4mg，7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.70-7.62(m，4H)，7.21(m，1H)，7.06(1H，s)，6.93(s，1H)，3.07(m，3H)，3.01-2.55(m，4H)，2.21-1.99(m，10H)，1.76(m，2H).MS(ESI)：m/z 359.1(M+H+)。
69.化合物69：1-环丁基-6′-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
向微波管中装入中间体I-30(150mg，0.50mmol，1.0eq)、6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.50mmol，1.0eq)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol，0.1eq)、氢氧化钠(60mg，1.5mmol，3.0eq)和DME(5mL)。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下120℃下加热2小时，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤出液，通过制备TLC纯化粗制反应产物得到化合物69(100mg，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.04(s，1H)，8.20-8.24(m，2H)，7.98-8.05(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.80-3.93(m，1H)，3.37-3.80(m，2H)，2.93-3.30(m，4H)，1.75-2.41(m，12H).MS(ESI)：m/z 374.2(M+H+)。
70.化合物70：6′-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
将中间体I-30(189mg，0.63mmol，1.0eq)、1H-苯并[d]咪唑(82mg，0.69mmol，1.1eq)和Cu2O(27mg，0.19mmol，0.3eq)在甲醇(10mL)中的混合物室温搅拌8小时，然后在下搅拌8小时。过滤去除固体，浓缩滤出液。通过制备HPLC纯化粗制反应产物得到化合物70(93mg，40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.73(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.85(m，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.82-3.96(m，1H)，3.58-3.71(m，1H)，3.35-3.58(m，2H)，2.95-3.30(m，3H)，1.75-2.52(m，12H).MS(ESI)：m/z 374.2(M+H+)。
71.化合物71：1-环丁基-6′-(哌啶-1-基)-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
将化合物67(100mg，0.34mmol，1.0eq)、哌啶(35mg，0.41mmol，1.2eq)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol，0.1eq)、DCCP(30mg，0.064mmol，0.2eq)、tBuONa(98mg，1.0mmol，3.0eq)和甲苯装入微波管。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下120℃下加热2小时，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。通过制备HPLC纯化粗制反应产物得到化合物71(30mg，26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：6.96-6.94(m，1H)，6.40-6.36(m，2H)，3.08(m，4H)，2.91(m，3H)，2.46(m，4H)，2.04-1.84(m，9H)，1.67-1.53(m，9H).MS(ESI)：m/z 341.2(M+H+)。
72.化合物72：
73.化合物73：
5-溴-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
通过手性柱层析分离中间体I-40(5g)。将化合物I-40溶解于甲醇，将溶液经0.5μ过滤筒过滤。采用含于CO2的26％甲醇和0.1％二乙胺的混合物进行等度SFC法。采用2x25cm的Daicel柱，流动相为分50g/钟。中间体I-40的非对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗脱峰被称为化合物72(2g)，测得的旋光度为[OC]D 20＝1.119°。较慢的洗脱峰被称为化合物73(2g)，测得的旋光度为[OC]D 20＝2.254°。
化合物72：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.23(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz，)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz，)，2.92-2.96(m，3H)，2.78-2.81(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，1.88-1.96(m，3H)，1.70-1.77(m，3H)，1.56-1.63(m，2H)，1.30-1.34(m，2H).MS(ESI)：m/z 322，324(M+H+)，
化合物73：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz，)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz，)，2.92-2.96(m，3H)，2.59-2.73(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，1.88-1.96(m，3H)，1.70-1.77(m，3H)，1.56-1.63(m，2H)，1.30-1.34(m，2H).MS(ESI)：m/z 322，324(M+H+)。
74.化合物74：4-(-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]-5-基)苄腈
向微波管中装入化合物72(60mg，0.19mmol，1.0eq)、4-氰基苯基硼酸(41mg，0.28mmol，1.5eq)、Pd(OAc)2(14mg，0.03mmol，0.05eq)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-联苯基-2-基)膦(DCCP)(14mg，0.03mmol，0.15eq)、K2CO3(78mg，0.57mmol，3.0eq)和二噁烷(3mL)。将反应混合物在微波照射下100℃下加热1小时，通过Celite短塞过滤去除固体，并用盐水洗涤滤出液。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制产物得到化合物74(18mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.66-7.69(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，3.03(s，2H)，2.89-2.92(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.25-2.30(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，1.87-2.02(m，3H)，1.74-1.77(m，1H)，1.62-1.68(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)，1.29-1.39(m，2H).MS(ESI)：m/z 345(M+H+)。
75.化合物75：4-(-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物74的描述并以化合物73作为起始原料以8％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(dd，2H，Ji＝6.8Hz，J2＝2.0Hz)，7.60(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝2.0Hz，)，7.36(m，2H，)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，3.03(s，2H)，2.90-2.93(s，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，1.88-2.02(m，3H)，1.53-1.77(m，5H)，1.21-1.36(m，2H).MS(ESI)：m/z 345(M+H+)。
76.化合物76：5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本化合物可参照针对化合物30的描述并以中间体I-41作为起始原料以31％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(s，1H)，7.64(m，2H)，7.60(s，1H)，7.37(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝9.6Hz)，7.33(s，1H)，6.85(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，3.05(s，2H)，2.99-3.01(m，1H)，2.83-2.86(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，1.95-2.03(m，3H)，1.60-1.80(m，5H)，1.33-1.43(m，2H).MS(ESI)：360(M+H+)。
77.化合物77：5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本化合物可参照针对化合物76的描述并以由化合物73得到的中间体I-41非对映异构体作为起始原料以12mg的量制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21(s，1H)，7.64(m，2H)，7.60(s，1H)，7.37(d，1H，J＝9.2Hz)，7.31(m，2H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，3.03(s，2H)，2.91-293(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，1.90-2.03(m，3H)，1.65-1.78(m，3H)，1.54-1.60(m，2H)，1.29-1.37(m，2H).MS(ESI)：360(M+H+)。
78.化合物78：5-(吗啉代甲基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本化合物可参照针对化合物44的描述并以中间体I-43作为起始原料以11％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40(s，1H)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz，)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz，)，4.00(t，4H，J＝4.8Hz)，3.70(s，2H)，3.21-3.25(m，3H)，3.04-3.07(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.72(br，4H)，2.68(br，1H)，2.19-2.26(m，3H)，2.40-2.45(m，1H)，1.99-2.07(m，3H)，1.85-1.87(m，2H)，1.55-1.59(m，2H).MS(ESI)：343(M+H+)。
79.化合物79：5-(吗啉代甲基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本化合物可参照针对化合物78的描述并以由化合物73得到的中间体I-43非对映异构体作为起始原料以40％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.10(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz，)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz，)，3.70(t，4H，J＝4.8Hz)，3.40(s，2H)，2.92-2.95(m，3H)，2.75-2.79(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.42(br，4H)，2.32-2.38(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，1.89-1.97(m，3H)，1.67-1.77(m，3H)，1.55-1.61(m，2H)，1.29-1.36(m，2H).MS(ESI)：343(M+H+)。
80.化合物80：5-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本化合物可参照针对化合物78的描述并以1，2，3，4-四氢异喹啉作为起始原料以30％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.18(s，1H)，7.07-7.12(m，4H)，6.95-6.98(m，1H)，6.71(d，1H，J＝8.0Hz)，3.60(s，2H)，3.58(s，2H)，2.96-3.00(s，3H)，2.87-2.90(m，2H)，2.81-2.84(m，1H)，2.69-2.75(m，2H)，2.62-2.67(m，1H)，2.41-2.46(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，1.92-2.02(m，3H)，1.58-1.78(m，5H)，1.35-1.40(m，2H).MS(ESI)：389(M+H+)，
81.化合物81：5-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本化合物可参照针对化合物79的描述并以1，2，3，4-四氢异喹啉作为起始原料以46％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.18(s，1H)，7.06-7.12(m，4H)，6.96-6.99(m，1H)，6.70(d，1H，J＝8.0Hz)，3.60(s，2H)，3.58(s，2H)，2.96-2.99(s，3H)，2.89(t，2H，J＝5.6Hz)，2.79-2.83(m，1H)，2.73(t，2H，J＝5.6Hz)，2.61-2.68(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，1.91-2.00(m，3H)，1.57-1.77(m，5H)，1.36-1.40(m，2H).MS(ESI)：389(M+H+)。
82.化合物82和82a：5-溴-2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]和5-溴-2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对中间体I-40的描述并以中间体I-47和I-47a作为起始原料以40％的产率制备得到1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16-7.20(m，2H)，6.58-6.60(m，1H)，2.98(m，2H)，2.83-2.88(m，2H)，2.38-2.41(m，2H)，2.23-2.04(m，4H)，1.81-1.88(m，2H)，1.70-1.73(m，1H)，1.53-1.57(m，3H)，1.40-1.43(m，1H)，1.29-1.39(m，2H).MS(ESI)：m/z 336(M+H+)。
83.化合物83：
84.化合物84：
5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]和5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对化合物76的描述并以中间体I-48和I-48a作为起始原料以57％的产率制备得到。该化合物可通过制备TLC并以CH2Cl2/MeOH(vol/vol＝25/1)为洗脱液进一步分离。在1H-NMR光谱的基础上分配化学结构。
化合物83：(9mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(s，1H)，7.64(m，2H)，7.60(s，1H)，7.37(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝9.6Hz)，7.27-7.30(m，2H)，6.85(d，1H，J2＝8.0Hz)，3.06(d，2H，J＝3.2Hz)，2.86-2.89(m，2H)，2.32-2.45(m，1H)，2.21-2.31(m，3H)，2.10-2.20(m，2H)，1.81-2.05(m，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.54-1.61(m，3H)，1.41-1.48(m，1H)，1.29-1.38(m，1H).MS(ESI)：m/z 374(M+H+)。
化合物84：(4mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21(s，1H)，7.64(m，2H)，7.60(s，1H)，7.37(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝9.6Hz)，7.27-7.30(m，2H)，6.79-6.81(d，1H，J2＝8.0)，3.16-319(m，2H)，2.92-3.06(m，1H)，2.35-2.48(m，1H)，2.23-2.35(m，3H)，1.87-1.96(m，2H)，1.80-1.87(m，3H)，1.72-1.80(m，2H)，1.54-1.61(m，3H)，1.41-1.48(m，1H)，1.29-1.38(m，1H).MS(ESI)：m/z 374(M+H+)。
85.化合物85：
86.化合物86：
4-(2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-5-基)苄腈和4-(2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-5-基)苄腈
在微波管中装入化合物82和82a的混合物(103mg，0.30mmol，1.0eq)、4-氰基苯基硼酸(70mg，0.60mmol，2.0eq)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol，0.1eq)、K2CO3(127mg，0.90mmol，3.0eq)和二噁烷(3mL)。将反应混合物在微波照射下100℃下加热2小时，通过Celite短塞过滤。用盐水洗涤滤出液，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过制备TLC以CH2Cl2/MeOH(vol/vol＝30/1)为洗脱液纯化粗制反应产物以得到化合物85和86。在1H-NMR光谱的基础上分配化学结构。
化合物85：(10mg，8％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66-7.68(m，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，3.06(s，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.21-2.44(m，4H)，2.04-2.20(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，1.70-1.75(m，1H)，1.52-1.58(m，4H)，1.41-1.48(m，1H)，1.29-1.39(m，1H).MS(ESI)：m/z 359(M+H+)。
化合物86(5mg，4％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66-7.70(m，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，3.05-3.11(m，3H)，2.86-2.89(m，1H)，2.63-2.66(m，2H)，2.32(m，1H)，2.04-2.20(m，2H)，1.85-1.98(m，3H)，1.53-1.69(m，5H)，1.52-1.58(m，5H)，1.29-1.39(m，2H).MS(ESI)：m/z 359(M+H+)。
87.化合物87和87a：5-(吗啉代甲基)-2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]和5-(吗啉代甲基)-2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对化合物78的描述并以中间体I-50和I-50a作为起始原料以3％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.05(s，1H)，6.93-6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59-6.61(d，1H，J＝8.0Hz，)，3.62-3.64(m，4H)，3.32(s，2H)，3.03(m，1H)，2.89-2.95(m，2H)，2.80-2.85(m，1H)，2.56-2.61(m，2H)，2.35(m，4H)，2.13-2.22(m，2H)，1.85-2.05(m，4H)，1.81-1.85(m，3H)，1.45-1.48(m，2H)，1.29-1.39(m，2H).MS(ESI)：m/z 357(M+H+)。
88.化合物88和88a：5-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]和5-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对化合物80的描述并以中间体I-50和I-50a作为起始原料以5％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.18(s，1H)，7.06-7.10(m，4H)，6.97-6.99(m，1H)，6.68-6.70(m，1H)，3.60(s，2H)，3.58(s，2H)，3.01-3.16(m，1H)，2.78-2.95(m，6H)，2.60-2.73(m，4H)，2.31-2.41(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.0-2.26(m，4H)，1.55-1.59(m，1H)，1.29-1.39(m，1H).MS(ESI)：m/z 403(M+H+)。
89.化合物89：5-溴-2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]
本化合物可参照针对中间体I-40的描述并以中间体I-60作为起始原料以80％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(m，1H)，7.21(dd，J1＝8.4Hz J2＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，3.05(m，1H)，2.86(m，1H)，2.77(dd，J1＝11.2Hz J2＝4.8Hz，1H)，2.51(t，J＝9.6Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.97(m，4H)，1.96-1.80(m，2H)，1.75-1.63(m，1H).MS(ESI)：m/z 308(M+H+)。
90.化合物90：4-(2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]-5-基)苄腈
本化合物可参照针对化合物74的描述并以化合物89作为起始原料以19％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，3.17-3.00(m，4H)，2.05(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.55-1.37(m，1H).MS(ESI)：m/z 331(M+H+)。
91.化合物91：5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]
本化合物可参照针对化合物76的描述并以中间体I-61作为起始原料以21％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3-(I1)δ8.22(s，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.63(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.14-3.00(m，4H)，2.53(m，1H)，2.44(m，1H)，2.24(m，2H)，2.03(m，1H)，1.95-1.71(m，4H)，1.54(t，J＝12.4Hz，1H)，1.44(m，1H).MS(ESI)：m/z 346(M+H+)。
92.化合物92：5-(吗啉代甲基)-2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]
本化合物可参照针对化合物44的描述并以中间体I-63作为起始原料以29％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.10(s，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，3.70(t，J＝4.4Hz，4H)，3.40(s，1H)，3.11(m，1H)，3.05-2.97(m，3H)，2.53-2.33(m，6H)，2.27-2.14(m，2H)，2.00(m，1H)，1.90-1.70(m，4H)，1.50-1.35(m，2H).MS(ESI)：m/z 329(M+H+)。
93.化合物93：5-(吗啉代甲基)-2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]
本化合物可参照针对化合物80的描述并以中间体I-63作为起始原料以19％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.08(m，4H)，6.98(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.59(d，J＝8.0Hz，4H)，3.11(m，1H)，3.05-2.96(m，3H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.39(m，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.00(m，1H)，1.90-1.70(m，4H)1.50-1.37(m，2H).MS(ESI)：m/z 375(M+H+)。
94.化合物94和94a：5-溴-1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]和5-溴-1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对中间体I-40的描述并以中间体I-67和I-67a作为起始原料以60％的产率制备得到。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16-7.22(m，2H)，6.58-6.63(m，1H)，2.63-3.22(m，5H)，2.16-2.50(m，3H)，1.92-2.08(m，3H)，1.59-1.88(m，5H)，1.40-1.52(m，1H).MS(ESI)：m/z 322.0(M+H+)。
95.化合物95和95a：4-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-5-基)苄腈和4-(1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-5-基)苄腈
这些化合物的混合物可参照针对化合物85和86的描述并以化合物94和94a作为起始原料以10％的产率制备得到。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66-7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59-7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(m，2H)，6.82-6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，3.18-3.23(m，1H)，2.88-3.09(m，5H)，2.63-2.69(m，1H)，2.10-2.29(m，4H)，1.93-1.99(m，1H)，1.80-1.90(m，3H)，1.67-1.73(m，1H)，1.54-1.59(m，1H).MS(ESI)：m/z 345.0(M+H+)。
96.化合物96和96a：5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]和5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对化合物83和84的描述并以中间体I-68和I-68a作为起始原料以10％的产率制备得到。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(s，1H)，7.60-7.65(m，3H)，7.28-7.38(m，3H)，6.81-6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，2.82-3.25(m，5H)，2.20-2.36(m，3H)2.15(m，1H)，1.97-2.07(m，3H)，1.84-1.93(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.51-1.60(m，1H).MS(ESI)：m/z 360.0(M+H+)。
97.化合物97和97a：5-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]和5-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]
这些化合物的混合物可参照针对化合物80的描述并以中间体I-70和I-70a作为起始原料以35％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.19(s，1H)，7.06-7.12(m，4H)，6.98(m，1H)，6.69-6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.58(s，2H)，3.09-3.23(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.60(m，2H)，2.22-2.32(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.48-1.58(m，1H).MS(ESI)：m/z 389.0(M+H+)。
98.中间体I-2：1-苄基-4-(2-氟苄基)哌啶-4-醇
向无水醚(10mL)中的Mg屑悬浮液(9.6g，0.4mol)添加结晶碘(100mg)，向烧瓶中充氮气，并配备回流冷凝器。制备I-1(28.8g，0.2mol，Aldrich)的无水醚(200mL)溶液，将2-3mL该溶液添加至Mg屑悬浮液中。将反应混合物温和加热以引发反应，将剩余的I-1醚溶液以保持反应混合物回流的速率缓慢添加。添加完成后，再将反应混合物回流两小时。将混合物冷却至0℃，添加1-苄基哌啶-4-酮(27.9g，0.14mol，Aldrich)的无水醚(150mL)溶液。将反应混合物升温至室温，保持搅拌过夜。添加NH4Cl饱和水溶液。用醚萃取水层，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到成为无色液体的I-2(14g，33％)。MS(ESI)：m/z 300.2(M+H)+。
99.中间体I-3：1′-苄基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
在氮气气氛下向搅拌中的干DMF(80mL)和苯(16mL)的混合物中氢化钠(60％含于矿物油，10.7g，0.27mol)的悬浮液添加在干DMF(70mL)和干苯(28mL)中的I-2(16g，54mmol)溶液。将反应混合物回流过夜，并冷却至室温。将反应混合物倾倒至冰水中，用醚萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到成为黄色固体的I-3(5.67g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.84(m，2H)，1.95-1.98(m，2H)，2.50-2.67(m，4H)，2.98(s，2H)，3.57(s，2H)，6.74-6.76(d，1H)，6.80-6.82(t，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.30-7.35(m，4H).MS(ESI)：m/z 280.2(M+H)+。
100.中间体I-4：3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向I-3(5.67g，20.3mmol)的t-PrOH(50mL)溶液中添加催化剂(10％wt/wt载Pd碳，560mg)，在氢气气氛(4atm)和70℃下将混合物搅拌8小时。过滤固体，浓缩滤出液得到I-4(3.5g，92％)。MS(ESI)：m/z 190.2(M+H)+.该物质不经纯化用于下一步骤。
101.中间体I-5：5-溴-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
在0℃下向I-4(7.44g，39.4mmol)的甲醇溶液添加N-琥珀酰亚胺溴(13.9g，78.7mmol)，并将混合物在0℃下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释残留物。分离有机层，用碳酸氢钠饱和溶液将水相碱化至pH 8。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤固体，浓缩滤出液得到成为棕色固体的I-5(6g，62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.39(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.43-3.40(m，4H)，3.19(s，2H)，2.22-2.19(m，2H)，2.12-2.04(m，2H).MS(ESI)：MS(ESI)：m/z 268.2，270(M+H)+。
102.中间体I-6：4-(JH-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-基)苄腈
将中间体I-5(634mg，2.37mmol)、4-氰基苯基硼酸(524mg，3.57mmol)、Pd2(dba)3(109mg，0.12mmol)、PCy3(109mg，0.40mmol)和KF(412mg，7.11mmol)溶解于二噁烷(10mL)和H2O(3mL)的混合物中，将反应混合物在微波照射下于100℃下加热1小时。过滤固体，浓缩滤出液，通过快速层析纯化粗制反应混合物得到I-6(58％产率)。
103.中间体I-7：1′-环丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将化合物23(1.0g，3.1mmol)、双戊酰二硼(1.0g，4.1mmol)、PdCl2(dppf)(260mg，0.31mmol)和KOAc(920mg，9.4mmol)溶解于DMF(10mL)，鼓入N2对混合物脱气。将反应混合物在110℃和微波下搅拌2小时。过滤固体，向滤出液添加乙酸乙酯，用水洗涤滤出液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到I-7(980mg，85％)。
104.中间体I-9：1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯
将中间体I-8(30g，0.21mol，Aldrich)溶解于干CCl4，添加NBS(37g，0.21mol)，然后添加AIBN(0.5g)。将混合物回流过夜，过滤固体，浓缩滤出液得到成为无色油的中间体I-9(30g)。该粗制产物不经进一步纯化用于下一步骤。
105.中间体I-10：1-苄基-4-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-醇
在氮气气氛下向Mg(9.6g，0.4mol)在干Et2O(10mL)中的混合物添加I2(100mg)，然后逐滴添加I-9(18g，81mmol)的干Et2O(250mL)溶液。通过温和加热启动反应，添加的速率保持在使得反应混合物被温和回流。添加完成后，再将反应混合物回流两小时。将反应混合物冷却至0℃，添加1-苄基哌啶-4-酮(13.5g，71mmol)的Et2O(150mL)溶液。将反应混合物升温至室温，并在室温下保持搅拌过夜。蒸发NH4Cl和Et2O的饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取残留物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤走固体并浓缩滤出液。该残留物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z 300.2(M+H)+。
106.中间体I-11：1′-苄基-6-氯-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
向搅拌中的氢化钠(2.2g，55mmol)在苯(100mL)中的悬浮液添加中间体I-10(6.0g，18mmol)的苯(50mL)溶液。回流反应物，添加DMF(15mL)。将反应回流4小时，小心添加水(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到中间体I-11(2.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.79-1.84(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.57(brs，4H)，2.92(s，2H)，3.56(s，2H)，6.74-6.78(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，7.25-7.34(m，5H).MS(ESI)：m/z 314.1(M+H)+。
107.中间体I-12：6-氯-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-11(1.5g，19mmol)和1-氯甲酸氯乙酯(2mL)溶解于二氯乙烷(20mL)，将反应混合物回流过夜。逐滴添加甲醇(20mL)，将反应混合物室温搅拌1小时。浓缩粗制反应混合物，先后添加NaHCO3饱和水溶液和亚甲基氯。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液得到中间体I-12(500mg，50％)。MS(ESI)：m/z 224.1(M+H)+。
108.中间体I-13：6-氯-1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-12(320mg，57mmol)、环丁酮(200mg，2.9mmol)和乙酸(100mg)溶解于亚甲基氯(20mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。分批添加三乙酰硼氢化钠(610mg)，将反应混合物室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液得到中间体I-13(250mg)。MS(ESI)：m/z 278.1(M+H)+。
109.中间体I-14：1′-环丁基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]
将中间体I-13(356mg，1.3mmol)、双戊酰二硼(424mg，1.7mmol)、Pd2dba3(120mg，0.13mmol)、PCy3(36mg，0.13mmol)和KOAc(382mg，3.9mmol)溶解于二噁烷(10mL)，鼓入N2对混合物脱气。将反应混合物微波加热130℃至达2小时，并过滤固体。浓缩滤出液，通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到中间体I-14(288mg，60％)。
110.中间体I-15：1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-5-甲醛
在-78℃氮气下向搅拌中的化合物23(800mg，2.48mmol)的THF溶液添加正丁基锂(2.0mL，2.5M的己烷溶液)。将反应混合物升温至-20℃，在该温度下再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，逐滴添加干DMF。添加完成后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌30分钟。添加甲醇，浓缩反应混合物。将水核乙酸乙酯添加至残留物，分离有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到中间体I-15(400mg，60％)。MS(ESI)：m/z 272.2(M+H)+。
111.中间体I-16：1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-6-腈
将中间体I-13(150mg，0.54mmol)、Zn(CN)2(126mg，1.1mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、dppf(30mg，0.054mmol)和Zn粉(26mg，0.41mmol)悬浮于乙酸二甲酯(4mL)中，鼓入N2对该混合物脱气。将反应混合物在150℃和微波照射下搅拌4小时。过滤固体，向滤出液添加水(60mL)，然后添加乙酸乙酯。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到中间体I-16(44mg，30％)。(ESI)：m/z 268(M+H+)。
112.中间体I-17：1′-环丁基-3H-螺旋[苯并呋喃-2，4′-哌啶]-6-甲醛
将中间体I-16(500mg，1.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-78℃，逐滴添加DIBAL-H(5.6mL，5.6mmol，1.0M二氯甲烷溶液)，将反应混合物在-78℃下搅拌正好1小时。添加NH4Cl(1.0mL)饱和水溶液，将反应混合物升温至室温。添加额外的二氯甲烷，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应混合物得到中间体I-17(405mg，80％)。(ESI)：m/z 272(M+H+)。
113.中间体I-19：1-苄基氮杂环庚烷-4-酮
向苄基溴(5.0g，29mmol，1.0eq)和I-18盐酸盐(4.4g，29mmol，1.0eq，Aldrich)在丙酮(10mL)中的混合物添加固体K2CO3(12g，88mmol，3.0eq)，将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发浓缩粗制反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤有机层。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-19(5.6g，95％)。MS(ESI)：m/z 204.1(M+H+)。
114.中间体I-20：1-苄基-4-(2-氟苄基)氮杂环庚烷-4-醇
本中间体可参照针对中间体I-2的描述并以中间体I-19作为起始原料以55％的粗产率制备得到。MS(ESI)：m/z 314.2(M+H+)。
115.中间体I-21：1-苄基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本中间体可参照针对中间体I-3的描述并以中间体I-20作为起始原料以61％的产率制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.34(m，6H)，7.08-7.12(m，2H)，6.79-6.81(m，1H)，6.71-6.73(d，1H)，3.65(s，2H)，3.03(s，2H)，2.62-2.75(m，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.09-2.20(m，2H)，1.94-1.98(m，3H)，1.62-1.68(m，1H).MS(ESI)：m/z 294.2(M+H+)。
116.中间体I-22：3H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
将中间体I-21(2.0g，6.8mmol，1.0eq)溶解于甲醇(10mL)，添加Pd(OH)2/C(0.2g，10wt/wt％)，将混合物在H2(1atm)下搅拌2小时。通过短Celite塞过滤除去固体，浓缩滤出液得到中间体I-22(1.3g，95％)。MS(ESI)：m/z 204.2(M+H+)。
117.中间体I-23：5′-溴-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本中间体可参照针对中间体I-5的描述并以中间体I-22作为起始原料以80％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 282.0(M+H+)。
118.中间体I-24：1-环丁基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
本中间体可参照针对中间体I-7的描述并以化合物47作为起始原料以38％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 384.1(M+H+)。
119.中间体I-26：1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯
向中间体I-25(15g，0.10mol，1.0eq，Aldrich)的CCl4溶液添加NBS(19g，0.10mol，1.0eq)和AIBN(0.5g，3mmol，0.03eq)，将反应混合物回流3小时。过滤去除固体，蒸发减少滤出液体积。将粗制残留物经硅胶短塞过滤得到成为无色液体的中间体I-26(22g，94％)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。
120.中间体I-27：苄基4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸酯
在室温下向三口烧瓶中装入镁屑(2.7g，0.11mol，2.3eq)和(2.7g，0.11mol，2.3eq)，并添加干醚。通过注射器添加中间体I-26(10g，49mmol，1.0eq)，室温搅拌反应混合物直至I2被消耗(通过颜色消失来判断)。将反应混合物回流1小时，添加额外的醚(50mL)，使反应混合物冷却至室温，并在室温下添加至苄基4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸酯(7.7g，31mmol，0.6eq)的醚溶液中。添加过程中形成白色沉淀物。再将反应混合物室温搅拌1小时，过滤去除固体，用乙酸乙酯萃取滤出液。用无水MgSO4干燥合并的有机相，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过快速硅胶层析纯化粗制残留物得到中间体I-27(7.0g，40％)。MS(ESI)：m/z 392.1(M+H+)。
121.中间体I-28：苄基6′-氯-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]-1-羧酸酯
在0℃下向中间体I-27(5.0g，13mmol，1.0eq)的干DMF溶液添加氢化钠(60％含于矿物油，1.3g，33mmol，2.5eq)，将反应混合物室温搅拌16小时。小心添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用无水MgSO4干燥合并的有机相，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过快速硅胶层析纯化粗制残留物得到中间体I-28(2.8g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30-7.40(m，5H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，6.78(m，1H)，6.72(s，1H)，5.15(s，2H)，3.65-3.85(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，1.80-1.98(m，1H)，1.65-1.80(m，2H).MS(ESI)：m/z 372.1(M+H+)。
122.中间体I-29：6′-氯-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]
将中间体I-28(2.0g，5.4mmol，1.0eq)溶解于乙酸(5mL)，添加氢溴酸溶液(48％含于AcOH，5mL)。将反应混合物室温搅拌16小时，小心添加水，用醚萃取反应混合物。蒸发干燥水相，添加浓氢氧化钠水溶液，然后添加二氯甲烷。将粗制反应产物分配进入二氯甲烷。用无水MgSO4干燥合并的二氯甲烷相，过滤去除固体并浓缩滤出液得到中间体I-29(1.1g，86％)。MS(ESI)：m/z 238.0(M+H+)。
123.中间体I-30：(1-环丁基-3′H-螺旋[氮杂环庚烷-4，2′-苯并呋喃]-6′-基)硼酸
将化合物67(490mg，1.7mmol，1.0eq)、双戊酰二硼(560mg，2.2mmol，1.3eq)、Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol，0.1eq)、DCCP(160mg，0.34mmol，0.2eq)、KF(150mg，2.5mmol，1.5eq)和1，4-二噁烷(10mL)装入微波管。将管密封，排空并用氮气吹三次。将反应混合物在微波照射下130℃下加热2小时，过滤去除固体，并用乙酸乙酯洗涤。添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤去除固体，浓缩滤出液，通过反相快速层析纯化残留物以得到中间体I-30(320mg，65％)。MS(ESI)：m/z 302.2(M+H+)。
124.中间体I-32：乙基3-(2-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)丙酸
将中间体I-31(10g，59mmol，1.0eq，Aldrich)、丙烯酸乙酯(19mL，180mmol，3.0eq)和三乙胺(50mL，140mmol，6.0eq)在乙醇(100mL)中的混合物在氮气下室温搅拌90hr。蒸发浓缩粗制反应混合物得到粗制中间体I-32(15g，97％)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z272(M+H+)。
125.中间体I-33：乙基2-氧八氢-1H-喹嗪-3-羧酸酯
在氮气气氛和-78℃下将LiHMDS(80mL，1.0M含于THF，80mmol，2.0eq)逐滴添加至搅拌中的中间体I-32(10g，40mmol，1.0eq)无水THF(30mL)溶液并在-78℃下搅拌2小时。添加(12M含于水中，6mL)盐酸溶液，将溶液升温至室温。添加水(50mL)，用醚萃取混合物。通过添加碳酸钾饱和水溶液将水层碱化至pH 10，用醚萃取水层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到中间体I-33(7.8g，93％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z 226(M+H+)。
126.中间体I-34：六氢-1H-喹嗪-2(6H)-酮
将中间体I-33(5.8g，27mmol)在HCl(6M含于水中，100mL)中的混合物回流20hr，用固体碳酸钾小心中和溶液直至不再产生气体，该水溶液饱和。过滤去除固体，用醚洗涤。用醚萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到中间体I-34(3.4g，81％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11(m，1H)，2.99(d，1H，J＝I 1.2Hz)，2.64-2.72(m，1H)，2.28-2.38(m，4H)，2.03-2.10(m，2H)，1.62-1.77(m，4H)，1.23-1.36(m，2H).MS(ESI)：m/z 154(M+H+)。
127.中间体I-36：2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷
将中间体I-35(12g，58mmol，1.0eq，Aldrich)、丙烷-1，3-二硫醇(5.7mL，57mmol，0.99eq)和I2(0.43g，1.7mmol，0.03eq)在CHCl3(100mL)中的混合物室温搅拌20hr。将橙色溶液注入Na2SO3(0.8M含于水中，120mL)溶液，添加NaOH(40wt％含于水中，90mL)溶液。收集有机层，用额外的CHCl3萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶快速层析纯化粗制反应产物得到中间体I-36(12g，71％)。MS(ESI)：m/z 293，295(M+H+)。
128.中间体I-37：2-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷-2-基)八氢-1H-喹嗪-2-醇
在氮气气氛和-78℃下向中间体I-36(11g，38mmol，1.0eq)的干THF(200mL)溶液逐滴添加含于THF/庚烷的LDA(22mL，1.8M)，将反应混合物在-78℃下继续搅拌30分钟。将反应混合物升温至-20℃，在-20℃下再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，逐滴添加中间体I-34(5.5g，36mmol，0.95eq)的THF(50mL)溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。添加NH4Cl(50mL)饱和水溶液，收集有机层。用乙酸乙酯萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发滤出液。通过硅胶快速层析纯化粗制反应产物得到中间体I-37(12.5g，78％)。MS(ESI)：m/z 446，448(M+H+)。
129.中间体I-38：(5-溴-2-氟苯基)(2-羟基八氢-1H-喹嗪-2-基)甲酮
将中间体I-37(13g，29mmol，1.0eq)、三溴吡啶(19g，58mmol，2.0eq)、TBAB(0.93g，2.9mmol，0.1eq)和吡啶(3mL，44mmol，1.5eq)在CH2Cl2(150mL)和水(40mL)的混合物中的混合物室温搅拌14小时。过滤去除固体，用水洗涤滤出液，蒸发浓缩有机层，使中间体I-38(7.5g，72％)空气干燥，并不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z 356，358(M+H+)。
130.中间体I-39：5-溴-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]-3-酮
向中间体I-38(6.0g，17mmol，1.0eq)的甲醇(100mL)溶液室温添加KOH(1.9g，34mmol，2.0eq)，将反应混合物在60℃下搅拌2小时。添加水(50mL)，减压去除甲醇，用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到中间体I-39(4.1g，72％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z 336，338(M+H+)。
131.中间体I-40：5-溴-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
向中间体I-39(4.6g，14mmol，1.0eq)在甲醇(50mL)中的溶液添加NaBH4(1.1g，29mmol，2.0eq)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加水(20mL)，减压去除甲醇，用乙酸乙酯萃取水性残留物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。向残留物添加过量CF3CO2H(20mL)和Et3SiH(3.6g，31mmol，2.0eq)，将反应混合物在50℃下搅拌2hrs。减压去除过量CF3CO2H，用乙酸乙酯(30mL)稀释残留物，通过添加NaHCO3饱和水溶液将pH调节为7-8。用乙酸乙酯萃取粗制反应混合物，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过硅胶快速层析纯化粗制反应产物得到中间体I-40(4.4g，88％)。MS(ESI)：m/z 322，324(M+H+)。
132.中间体I-41：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]
本中间体可参照针对中间体I-7的描述并以化合物72作为起始原料以48％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 370(M+H+)。
133.中间体I-42：1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]-5-腈
向微波管中装入化合物72(500mg，1.6mmol，1.0eq)、二氰基锌(360mg，3.1mmol，2.0eq)、[(Ph3)P]4Pd(180mg，0.16mmol，0.1eq)和DMF(3mL)。将反应混合物微波照射下130℃加热3hrs。通过Celite短塞过滤去除固体，用乙酸乙酯洗涤滤出液，用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，通过过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过硅胶快速层析纯化粗制产物得到中间体I-42(100mg，24％)。MS(ESI)：m/z 269(M+H+)。
134.中间体I-43：1′，3′，4′，6′，7′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，2′-喹嗪]-5-甲醛
本中间体可参照针对中间体I-17的描述并以中间体I-42作为起始原料以69％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 272(M+H+)。
135.中间体I-44和I-44a：八氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓-8(2H)-酮和八氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓-9(6H)-酮
在0℃下向中间体I-34(4.0g，26mmol，1.0eq)的乙醇(25mL)溶液在15分钟内逐滴添加重氮甲烷乙醚(100mL，56mmol，2.2eq)溶液。将反应混合物室温搅拌4小时。通过逐滴添加含于乙醚的乙酸停止反应。蒸发浓缩粗制反应混合物得到中间体I-44和I-44a的1∶1(基于LC-MS分析)混合物(4.5g，85％)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z 168(M+H+)。
136.中间体I-45和I-45a：8-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷-2-基)十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓-8-醇和9-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷-2-基)十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓-9-醇
该中间体混合物可参照针对中间体I-37的描述并以中间体I-44和I-44a作为起始原料以80％的产率制备得到MS(ESI)：m/z 469(M+H+)。
137.中间体I-46和I-46a：(5-溴-2-氟苯基)(8-羟基十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓-8-基)甲酮和(5-溴-2-氟苯基)(9-羟基十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓-9-基)甲酮
该中间体混合物可参照针对中间体I-38的描述并以中间体I-45和I-45a作为起始原料以71％的产率制备得到MS(ESI)：m/z 370(M+H+)。
138.中间体I-47和I-47a：5-溴-2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-3-酮和5-溴-2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-3-酮
该中间体混合物可参照针对中间体I-39的描述并以中间体I-46和I-46a作为起始原料以72％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 350(M+H+)。
139.中间体I-48和I-48a：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]
该中间体混合物可参照针对中间体I-7的描述并以化合物82和82a作为起始原料以90％的产率制备得到MS(ESI)：m/z 383(M+H+)。
140.中间体I-49和I-49a：2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-5-腈和2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-5-腈
该中间体混合物可参照针对中间体I-42的描述并以化合物82和82a作为起始原料以30％的产率制备得到MS(ESI)：m/z 283(M+H+)。
141.中间体I-50和I-50a：2′，3′，4′，6′，7′，9′，10′，10a′-八氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-5-甲醛和2′，3′，4′，6′，7′，8′，10′，10a′-八氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，9′-吡啶并[1，2-a]氮杂卓]-5-甲醛
该中间体混合物可参照针对中间体I-17的描述并以中间体I-49和I-49a作为起始原料以60％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 286(M+H+)。
142.中间体I-52：叔丁基2-(2-重氮基乙酰)吡咯烷-1-羧酸酯
在-15℃下向中间体I-51(35g，163mmol，1.0eq，Aldrich)在干醚(190mL)中的混合物添加三乙胺(23g，163mmol，1.0eq)，然后在-20℃下添加氯甲酸异丁酯(24g，179mmol，1.1eq)。25分钟后，在0℃下向反应混合物添加含于醚(580mL)的重氮甲烷(326mmol，2.0eq)，将反应混合物在0℃下搅拌4hr。通过添加冰醋酸淬灭过量的重氮甲烷。添加水，用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶快速层析纯化粗制反应产物得到中间体I-52(32g，82％)。
143.中间体I-53：叔丁基2-(2-甲氧基-2-氧乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
向中间体I-52(32g，134mmol，1.0eq)和苯甲酸银(596mg，2.6mmol，0.02eq)在CH3OH(200mL)中的悬浮液于0℃下添加三乙胺(1.4g，13.4mmol，0.1eq)，将反应混合物在暗处搅拌2hrs。添加活性炭(200mg)，将反应混合物加热至接近沸点达10分钟。通过短Celite塞过滤除去固体，并浓缩滤出液。将残留物溶解于醚中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤去除固体，蒸发滤出液得到中间体I-53(30g，92％)。MS(ESI)：m/z 244(M+H+)。
144.中间体I-54：甲基2-(吡咯烷-2-基)乙酸酯
在0℃下向中间体I-53(30g，123mmol，1.0eq)的CH2Cl2(50mL)溶液添加三氟乙酸(36g，370mmol，3.0eq)，将反应混合物室温搅拌2hr。蒸发粗制反应混合物得到中间体I-54(28g，95％)，其可不经纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z 144(M+H+)。
145.中间体I-55：甲基3-(2-(2-甲氧基-2-氧乙基)吡咯烷-1-基)丙酸
本中间体可参照针对中间体I-32的描述并以中间体I-54和丙烯酸甲酯作为起始原料以56％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 230(M+H+)。
146.中间体I-56：甲基7-氧八氢吲嗪-6-羧酸酯
本中间体可参照针对中间体I-33的描述并以中间体I-55作为起始原料以78％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 198(M+H+)。
147.中间体I-57：六氢吲嗪-7(1H)-酮
本中间体可参照针对中间体I-34的描述并以中间体I-56作为起始原料以43％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 140(M+H+)。
148.中间体I-58：7-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷-2-基)八氢吲嗪-7-醇
本中间体可参照针对中间体I-37的描述并以中间体I-57作为起始原料以63％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 432(M+H+)。
149.中间体I-59：(5-溴-2-氟苯基)(7-羟基八氢吲嗪-7-基)甲酮
本中间体可参照针对中间体I-38的描述并以中间体I-58作为起始原料以88％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 342(M+H+)。
150.中间体I-60：5-溴-2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]-3-酮
本中间体可参照针对中间体I-39的描述并以中间体I-59作为起始原料以84％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 322(M+H+)。
151.中间体I-61：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]
本中间体可参照针对中间体I-7的描述并以化合物89作为起始原料以87％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 356(M+H+)。
152.中间体I-62：2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]-5-腈
本中间体可参照针对中间体I-42的描述并以化合物89作为起始原料以43％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 255(M+H+)。
153.中间体I-63：2′，3′，5′，6′，8′，8a′-六氢-1′H，3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吲嗪]-5-甲醛
本中间体可参照针对中间体I-43的描述并以中间体I-62作为起始原料以90％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 258(M+H+)。
154.中间体I-64和I-64a：六氢-1H-吡咯并[1，2-a]氮杂卓-7(8H)-酮和六氢-1H-吡咯并[1，2-a]氮杂卓-8(5H)-酮
该中间体混合物可参照针对中间体I-44和I-44a的描述并以中间体57作为起始原料以65％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 154.0(M+H+)。
155.中间体I-65和I-65a：7-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷-2-基)八氢-1H-吡咯并[1，2-a]氮杂卓-7-醇和8-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1，3-二噻烷-2-基)八氢-1H-吡咯并[1，2-a]氮杂卓-8-醇
该中间体混合物可参照针对中间体I-45和I-45a的描述并以中间体I-64和I-64a作为起始原料以69％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 456.0(M+H+)。
156.中间体I-66和I-66a：(5-溴-2-氟苯基)(7-羟基八氢-1H-吡咯并[1，2-a]氮杂卓-7-基)甲酮和(5-溴-2-氟苯基)(8-羟基八氢-1H-吡咯并[1，2-a]氮杂卓-8-基)甲酮
该中间体混合物可参照针对中间体I-46和I-46a的描述并以中间体I-65和I-65a作为起始原料以100％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 356.0(M+H+)。
157.中间体I-67和I-67a：5-溴-1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-3-酮和5-溴-1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-3-酮
该中间体混合物可参照针对中间体I-47和I-47a的描述并以中间体I-66和I-66a作为起始原料以67％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 336.0(M+H+)。
158.中间体I-68和I-68a：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]
该中间体混合物可参照针对中间体I-7的描述并以化合物94和94a作为起始原料以38％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 370.0(M+H+)。
159.中间体I-69和I-69a：1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-5-腈和1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-5-腈
该中间体混合物可参照针对中间体I-42的描述并以化合物94和94a作为起始原料以24％的产率制备得到MS(ESI)：m/z 269.0(M+H+)。
160.中间体I-70和I-70a：1′，2′，3′，5′，6′，7′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，8′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-5-甲醛和1′，2′，3′，5′，6′，8′，9′，9a′-八氢-3H-螺旋[苯并呋喃-2，7′-吡咯并[1，2-a]氮杂卓]-5-甲醛
该中间体混合物可参照针对中间体I-17的描述并以中间体I-69和I-69a作为起始原料以75％的产率制备得到。MS(ESI)：m/z 272.0(M+H+)。
B.组胺H3体外测定
采用常规方法在EuroScreen(Belgium，ES-392-C)上进行H3GTPγS测定(SPA法)。简言之，将表达人组胺H3受体的细胞在15mM Tris-HCl pH 7.5、2mM MgCl2、0.3mM EDTA和1mM EGTA中匀浆化。在上述tris缓冲液中将膜洗涤两次，离心(40,000x g，25min)收集，冲悬浮于75mM Tris-HClpH 7.5、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖中。在液氮中冷冻膜，直至使用。在测定当天，将膜融解，用测定缓冲液(20mMHEPES pH 7.4，100mM NaCl，10μg/ml皂甙，1mM MgCl2)稀释以达到500μg/ml，并与GDP在测定缓冲液中混合(v/v)直至最终的GDP浓度为10μM，在冰上孵育至少15分钟。在测定缓冲液中稀释PVT-WGA珠(Amersham，RPNQ001)至50mg/mL，并与稀释于测定缓冲液的GTPγ[35S](Amersham，SJ1308)混合以达到～25,000dpm/10μL，并在反应即将开始前vol/vol混合。通过在覆盖了topseal(TopCountTM，PerkinElmer)的96孔板OptiplateTM(PerkinElmer，6005299)中添加50μL测试化合物、20μL膜:GDP混合物、10μL缓冲液和20μLGTPγ[35S]:珠混合物启动反应，用定轨振荡器混合2分钟，室温孵育1小时，2000rpm离心10分钟，室温孵育1小时，并在TopCountTM读取仪(PerkinElmer)中计数1分钟。采用XLfit软件(IDBS)通过非线性回归计算剂量应答曲线和IC50值(抑制50％反应的浓度)。
对于拮抗测试，将10μL参考激动剂(R-γ-Me-组胺)取代10μL缓冲液添加至与EC80(30nM)对应的浓度。对照配体为在测定缓冲液中稀释的R-γ-Me-组胺(Tocris，0569)、Imetit(Sigma，I-135)、硫丙咪胺(Tocris，0644)和Clobenpropit(Tocris，0754)。
本文提供的化合物在组胺H3体外测定中进行测试。在一个实施方式中，采用标准的化学步骤制备本文提供的化合物的相应HCl盐并在组胺H3体外测定中进行测试。表1中显示了化合物的功能效力(以它们的IC50表示)。
表1：
| 化合物 | 效力 | 化合物 | 效力 | 化合物 | 效力 | 化合物 | 效力 |
| 1 | (++) | 27 | (++) | 51 | (++) | 75 | (+++) |
| 4 | (+) | 28 | (++) | 52 | (++) | 76 | (+++) |
| 5 | (+++) | 29 | (+++) | 53 | (++) | 77 | (+++) |
| 6 | (+++) | 30 | (+++) | 54 | (+++) | 78 | (+++) |
| 7 | (++) | 31 | (+++) | 55 | (++) | 79 | (+++) |
| 8 | (++) | 32 | (+++) | 56 | (+++) | 80 | (+++) |
| 9 | (++) | 33 | (+++) | 57 | (+++) | 81 | (+++) |
| 10 | (+) | 34 | (++) | 58 | (+++) | 82/82a | (+) |
| 11 | (+++) | 35 | (++) | 59 | (+++) | 83 | (++) |
| 12 | (+++) | 36 | (++) | 60 | (+++) | 84 | (++) |
| 13 | (++) | 37 | (++) | 61 | (+++) | 85 | (+++) |
| 14 | (++) | 38 | (++) | 62 | (+++) | 86 | (+++) |
| 15 | (++) | 39 | (+++) | 63 | (+++) | 87/87a | (++) |
| 16 | (+++) | 40 | (+++) | 64 | (++1) | 88/88a | (++) |
| 17 | (++) | 41 | (+++) | 65 | (+++) | 89 | (++) |
| 18 | (++) | 42 | (++) | 66 | (+++) | 90 | (+++) |
| 19 | (++) | 43 | (++) | 67 | (+) | 91 | (+++) |
| 20 | (++) | 44 | (++) | 68 | (++) | 92 | (+++) |
| 21 | (+) | 45 | (++) | 69 | (++) | 93 | (+++) |
| 22 | (+++) | 46 | (++) | 70 | (+++) | 94/94a | (+) |
| 23 | (+) | 47 | (+) | 71 | (++) | 95/95a | (++) |
| 24 | (+) | 48 | (+++) | 72 | (+) | 96/96a | (+++) |
| 25 | (+) | 49 | (++) | 73 | (++) | 97/97a | (+++) |
| 50 | (+++) | 74 | (+++) |
(+++)≤10nM
(++)≤100nM
(+)≤1,000nM
在一个实施方式中，化合物2、3和26在组胺H3体外测定中被测试，且其IC50值≥1,000nM。
C.体内大鼠PK-脑暴露
体内大鼠PK研究采用本文提供的特定化合物进行。在一个实施方式中，将化合物溶解于水中，并以3-10mg/kg的剂量通过口服强饲施用至成年雄性大鼠(每个时间点n＝3)。采集血浆样本，在给药后的不同时间点(例如，给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时和24小时)收集脑组织。分析PK样本；通过LC/MS对这些样本中的化合物浓度进行定量。表2中总结了在给药1小时和24小时后大鼠脑中的化合物浓度。化合物的R6部分的pKa值可采用ACD Lab(12.01版)计算。
表2：
这些研究表明本文提供的具有特定pKa值(例如，本文别处提供的pKa值)的R6部分的化合物在用该化合物处理的对象(例如，大鼠)中具有高脑穿透性和低脑部蓄积。
以上所述的实施方式目的仅在于进行示范，且本领域的技术人员采用不超出常规的试验将可以识别、或能够确定许多等同的特定化合物、材料和方法。所有的该种等效物被认为在本发明的范围内且包含在附加权利要求书中。
此处提及的专利、专利申请和公开在此全文引入作为参考。在本申请中对该参考文献的引用和确认并不意味着承认该参考文献属于本申请的现有技术。本申请的完整范围可参考权利要求书得到更好的认识。
Claims (61)
1.式(I)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
环A是任选地取代的5-或6-元芳基或杂芳基；
Y是O、S、NH或CH2；
k是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
(i)R1和R3与它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3至10元杂环基；R2是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；或者(ii)R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3至10元杂环基；且R1是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；
R每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(II)：
其中R4、R5、R6和R7各自独立地是R；任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(Va)或(Vb)：
其中p是1、2、3、4、5、6、7或8。
4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIa)或(VIb)：
其中q是1或2。
5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIa)或(VIIb)：
其中R4、R5、R6和R7各自独立地是R；任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
6.权利要求2或5的化合物，其中R4和R7是氢；且R5和R6各自独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2。
7.权利要求6的化合物，其中R5和R6之一是氢，另一个是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2。
8.权利要求7的化合物，其中R5是氢，而R6是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。
9.权利要求7的化合物，其中R6是氢，而R5是嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。
10.权利要求5、7或8的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIIa)或(VIIIb)：
11.权利要求10的化合物，其中q是1，且m是1。
12.权利要求11的化合物，其选自以下组合：
13.权利要求10的化合物，其中q是2，且m是1。
14.权利要求13的化合物，其选自以下组合：
15.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIIa)：
16.权利要求15的化合物，其中q是1，且m是2。
17.权利要求16的化合物，其选自以下组合：
18.权利要求15的化合物，其中q是2，且m是2。
19.权利要求18的化合物，其选自以下组合：
20.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIIb)：
21.权利要求20的化合物，其中q是1，且m是2。
22.权利要求21的化合物，其选自以下组合：
23.权利要求20的化合物，其中q是2，且m是2。
24.权利要求23的化合物，其选自以下组合：
25.式(IVa)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
环A是任选地取代的5-或6-元芳基或杂芳基；
Y是O、S、NH或CH2；
k是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
R1、R2和R3独立地是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，R1和R2或者R1和R3或R2和R3与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基或杂环基环；
R每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；任选地，两个相邻R取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
26.权利要求25的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(IVb)：
其中R4、R5、R6和R7各自独立地是R；任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
27.权利要求26的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(IVc)：
28.权利要求27的化合物，其中R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R3是任选地被一个或多个R10取代的环丁基。
30.权利要求27的化合物，其中R4、R5和R7是氢。
31.权利要求30的化合物，其中R6是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2。
32.权利要求31的化合物，其中R6是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。
33.权利要求32的化合物，其选自以下组合：
34.权利要求27的化合物，其中R4、R6和R7是氢。
35.权利要求34的化合物，其中R5是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2。
36.权利要求35的化合物，其中R5是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10。
37.权利要求36的化合物，其选自以下组合：
38.式(III)的化合物：
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
R3是氢、＝O、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；
R4、R5和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；
R6是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R10取代；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基；
任选地，R4和R5或者R5和R6或者R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
R10每次出现时可独立地是键、氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂烷基、(3至10元)杂环基、(6至10元)芳基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R11取代；任选地，两个成双或相邻的R10取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R11每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C2-C10)烯基、任选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R12取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R12取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R12取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R12取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；
R12每次出现时可独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R13取代的(C2-C6)烯基、任选地被一个或多个R13取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R13取代的(3至8元)杂环基、任选地被一个或多个R13取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R13取代的(5至10元)杂芳基、＝O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14或-NR13C(O)NR14R15；任选地，两个成双或相邻的R12取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；且
R13、R14和R15独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(3至8元)杂环基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；任选地，两个成双或相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环；任选地，R13和R14或者R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的3至10元环。
39.权利要求38的化合物，其中R3是任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R3是任选地被一个或多个R10取代的环丁基。
41.权利要求40的化合物，其中R3是环丁基。
42.权利要求38的化合物，其中R4、R5和R7是氢。
43.权利要求42的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R10取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2、-NR10C(O)R10或-C(O)N(R10)2；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
44.权利要求43的化合物，其中R6是任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R10；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
45.权利要求43的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个R10取代的苯基、任选地被一个或多个R10取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基；前提是(i)R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
46.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R10取代的(C1-C4)烷基。
47.权利要求46的化合物，其中R10是(3至10元)杂环基。
48.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个卤素、氰基或烷基取代的苯基。
49.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R10取代的5-元杂芳基。
50.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R10取代的9-元杂芳基。
51.权利要求50的化合物，其中R6是未取代的9-元杂芳基。
52.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R10取代的6-元杂芳基，其中R10不是氧、羟基或卤素。
53.权利要求52的化合物，其中R6是未取代的6-元杂芳基。
54.权利要求45的化合物，其选自以下组合：
55.包含了权利要求1-54任意一项所述的化合物的药物组合物。
56.权利要求55的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外活性剂。
57.降低组胺受体活性的方法，所述方法包括将所述组胺受体与权利要求1-54任意一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体相接触。
58.权利要求57的方法，其中所述组胺受体是H3受体。
59.治疗、预防或控制与组胺H3受体相关的病症的方法，该方法包括向对象施用治疗或预防有效量的权利要求1-54任意一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。
60.权利要求59的方法，其中所述对象是人。
61.权利要求59的方法，其中所述病症是神经障碍、神经退化病、精神分裂症、Alzheimer病、Parkinson病、情感障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、精神病、惊厥、痉挛、眩晕、癫痫、嗜眠发作、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、精神病、心境障碍、抑郁、焦虑、白天睡眠过多、嗜眠发作、多发性硬化、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用、认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度、代谢紊乱、糖尿病、肥胖、与饱食相关的病症、胃活动紊乱、肠道系统乱、胰腺外分泌系统紊乱、酸分泌、消化障碍、肠道运动紊乱；运动障碍、下肢不宁综合症(RLS)或Huntington病。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18593609P | 2009-06-10 | 2009-06-10 | |
| US61/185,936 | 2009-06-10 | ||
| PCT/US2010/037964 WO2010144571A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102803268A true CN102803268A (zh) | 2012-11-28 |
Family
ID=42712710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800351883A Pending CN102803268A (zh) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120077802A1 (zh) |
| EP (1) | EP2440563A1 (zh) |
| JP (1) | JP2012529529A (zh) |
| KR (1) | KR20120035183A (zh) |
| CN (1) | CN102803268A (zh) |
| AU (1) | AU2010258785A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI1012097A2 (zh) |
| CA (1) | CA2764808A1 (zh) |
| IL (1) | IL216802A0 (zh) |
| MX (1) | MX2011013437A (zh) |
| RU (1) | RU2011153723A (zh) |
| SG (1) | SG176735A1 (zh) |
| WO (1) | WO2010144571A1 (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2396327A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
| ME03580B (me) | 2014-02-13 | 2020-07-20 | Incyte Corp | Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori |
| US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| ES2672797T3 (es) | 2014-02-13 | 2018-06-18 | Incyte Corporation | Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 |
| CA2939082C (en) | 2014-02-13 | 2022-06-07 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| WO2016007727A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
| WO2016007731A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
| TWI714567B (zh) | 2015-04-03 | 2021-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為lsd1抑制劑之雜環化合物 |
| CR20180152A (es) | 2015-08-12 | 2018-08-09 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de lsd1 |
| MX2018012901A (es) | 2016-04-22 | 2019-06-06 | Incyte Corp | Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1). |
| US10071079B2 (en) | 2016-06-29 | 2018-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds |
| MD3500253T2 (ro) * | 2016-08-18 | 2020-09-30 | Suven Life Sciences Ltd | Combinație de agoniști inverşi ai receptorului histaminic 3 cu inhibitori ai acetilcolinesterazei |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3189611A (en) * | 1963-04-02 | 1965-06-15 | Mcneilab Inc | Certain oxospiro hydroxyspiro indan-indolizines |
| WO2005054249A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2005061499A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2008010765A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2009011653A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds |
| WO2009011655A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma |
| CN101384553A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-03-11 | 先灵公司 | 可用作组胺h3拮抗剂的取代的苯胺衍生物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| DE602005005941D1 (de) | 2005-02-10 | 2008-05-21 | Bioprojet Soc Civ | Monohydrochloridsalz von 1-Ä3-Ä3-(4-Chlorophenyl)propoxyÜpropylÜ-piperidin |
-
2010
- 2010-06-09 KR KR1020127000770A patent/KR20120035183A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-09 CN CN2010800351883A patent/CN102803268A/zh active Pending
- 2010-06-09 WO PCT/US2010/037964 patent/WO2010144571A1/en active Application Filing
- 2010-06-09 CA CA2764808A patent/CA2764808A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-09 SG SG2011090891A patent/SG176735A1/en unknown
- 2010-06-09 AU AU2010258785A patent/AU2010258785A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-09 RU RU2011153723/04A patent/RU2011153723A/ru unknown
- 2010-06-09 JP JP2012515103A patent/JP2012529529A/ja active Pending
- 2010-06-09 US US13/376,368 patent/US20120077802A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-09 EP EP10724650A patent/EP2440563A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-09 BR BRPI1012097A patent/BRPI1012097A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-09 MX MX2011013437A patent/MX2011013437A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-12-06 IL IL216802A patent/IL216802A0/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3189611A (en) * | 1963-04-02 | 1965-06-15 | Mcneilab Inc | Certain oxospiro hydroxyspiro indan-indolizines |
| WO2005054249A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2005061499A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| CN101384553A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-03-11 | 先灵公司 | 可用作组胺h3拮抗剂的取代的苯胺衍生物 |
| WO2008010765A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2009011653A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds |
| WO2009011655A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Astrazeneca Ab | Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 罗晓星 等: "组胺H3受体激动剂与拮抗剂", 《中国药理学通报》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG176735A1 (en) | 2012-01-30 |
| CA2764808A1 (en) | 2010-12-16 |
| KR20120035183A (ko) | 2012-04-13 |
| AU2010258785A1 (en) | 2012-01-19 |
| JP2012529529A (ja) | 2012-11-22 |
| WO2010144571A1 (en) | 2010-12-16 |
| US20120077802A1 (en) | 2012-03-29 |
| BRPI1012097A2 (pt) | 2016-03-22 |
| MX2011013437A (es) | 2012-02-21 |
| EP2440563A1 (en) | 2012-04-18 |
| IL216802A0 (en) | 2012-02-29 |
| RU2011153723A (ru) | 2013-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102803268A (zh) | 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 | |
| CA3006434C (en) | Biphenyl compound or salt thereof | |
| US11691972B2 (en) | Compounds for targeted degradation of BRD9 | |
| US8063032B2 (en) | Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof | |
| AU2023202086A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
| KR20210019489A (ko) | B형 간염 캡시드 조립 조절제 | |
| CA2896871A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use thereof | |
| CA3065077A1 (en) | Novel biphenyl compound or salt thereof | |
| WO2010151597A1 (en) | Methods for using pyrrolo-benzo-1,4-diazines as sodium channel blockers | |
| BR112018013955B1 (pt) | Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos | |
| AU2020401560A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
| TW513425B (en) | 7a-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission | |
| CN102596955A (zh) | 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 | |
| CN106065018B (zh) | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 | |
| US10131660B2 (en) | Tetrahydro-azepinoquinolines as agonists of the 5-HT2C receptor | |
| CA3159250A1 (en) | New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression | |
| MX2011008349A (es) | Agonistas y antagonistas inversos de histamina h3 y métodos para utilizarlos. | |
| TW200914010A (en) | Novel compounds | |
| CN101568541A (zh) | 螺环氮杂金刚烷衍生物和使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121128 |