CN101568541A - 螺环氮杂金刚烷衍生物和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及是螺环氮杂金刚烷衍生物(I),特别是螺环氮杂金刚烷基醚或胺衍生物的化合物,包含这样的化合物的组合物,使用这样的化合物和组合物的方法,制备这样的化合物的方法,和在所述方法期间获得的中间体。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及螺环氮杂金刚烷衍生物,更具体而言涉及螺环氮杂金刚烷基醚或胺衍生物,包含这样的化合物的组合物,使用这样的化合物和组合物预防或治疗疾病和病症的方法,制备这样的化合物的方法,和在所述方法期间获得的中间体。
相关技术的描述
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)广泛分布在中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统各处。此类受体在调节CNS功能、特别是通过调节多种神经递质的释放发挥重要作用,所述神经递质包括但不限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。结果,烟碱受体介导非常多的生理作用,已被针对性用于治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神病、感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。
许多nAChR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整体生理功能方面具有不同的作用。通常,nAChR是由五聚体亚单位蛋白组装构成的离子通道。在神经组织中已经鉴定了至少12种亚单位蛋白-α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供多种同型或异型组合,所述组合是不同受体亚型的原因。例如,负责与脑组织中烟碱高亲和结合的优势受体具有(α4)2(β2)3(α4β2亚型)的组成,而另一种主要的受体群体包含同型(α7)5(α7亚型)受体。
某些化合物,如植物碱烟碱,与所有nAChR亚型发生相互作用,说明该类化合物具有深远的生理作用。虽然已经证明烟碱具有许多有益的特性,但并非所有烟碱介导的作用都是期望的。例如,治疗剂量的烟碱产生干扰的胃肠道和心血管的副作用,其成瘾性和急性毒性是众所周知的。只与某些nAChR亚型选择性相互作用的配体提供实现有益治疗作用的潜力且有改善的安全界限。
α7和α4β2 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上已经显示有显著作用(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53:633-640,2002)。例如,α7 nAChR已经关联到疾病和病症,所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、AIDS痴呆、皮克病以及炎症。α4β2受体亚型涉及注意力、认知、癫痫和疼痛控制(Paterson和Norberg,Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)。
通过给予亚型选择性nAChR配体可改变或调节α7和α4β2 nAChR两者的活性。所述配体可表现拮抗剂、激动剂或部分激动剂的特性。起正别构调节剂作用的化合物也是已知的。
虽然在一系列烟碱受体亚型,包括α4β2和α7 nAChR上非选择性地表现出活性的化合物是已知的,但是提供与其它亚型相比表现出针对包含α7的神经元nAChR、α4β2 nAChR或α7和α4β2 nAChR的选择性的化合物应是有益的。
发明概述
本发明涉及螺环氮杂金刚烷衍生物,包含这样的化合物的组合物,制备这样的化合物的方法,和在所述方法期间获得的中间体。更具体而言,本发明涉及螺环氮杂金刚烷基醚或胺化合物及其相关方法和工艺。
本发明一个方面涉及式(I)化合物
或其可药用盐或前药,其中
A是N或N+-O-;
X1是CRx1或N;
X2是CRx2或N;
X3是CRx3或N;
X4是CRx4或N;
L1和L2分别独立地为-O-和-NRb;-RcC=O或C1-C3烷基;
Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe;
Rb、Rd和Re独立地为H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基;且
Rc是不存在的,或者Rc是-O-或-NRb。
本发明另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这样的组合物可根据本发明方法给药,通常作为治疗方案的一部分,用于治疗或预防与nAChR活性,且更特别是α7 nAChR活性、α4β2 nAChR活性或者α7 nAChR活性和α4β2 nAChR两种活性有关的疾病和病症。
本发明再一方面涉及调节α7和α4β2 nAChR活性的方法。所述方法可用于治疗、预防或者既治疗又预防与α7和α4β2 nAChR两种活性有关的尤其哺乳动物中的疾病和病症。
本发明进一步方面涉及选择性调节AChR活性例如α7 nAChR活性的方法。所述方法可用于治疗、预防或者既治疗又预防与α7 nAChR活性有关的哺乳动物中的疾病和病症。更特别是,所述方法可用于疾病和病症,所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、不孕症、循环不足、伤口愈合相关性新血管生长(更特别是血管闭塞周围的循环)缺乏、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺乏、缺血、炎症、脓毒症、伤口愈合和其它糖尿病相关性并发症,以及其它全身性和神径免疫调节活性。
本发明还涉及选择性调节AChR活性例如α4β2 nAChR活性的方法。
本文进一步描述了化合物、包含化合物的组合物、使用化合物的方法和制备化合物的方法以及在所述方法中获得的中间体。
发明详述
术语定义
在用于本说明书和权利要求书时,下列术语具有下列含义:
本文所用术语“链烯基”是指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱除2个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”指由含有至少一个双键的2-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH=CH-、-CH=CH2CH2-和-CH=C(CH3)CH2-。
本文所用术语“链烯氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的链烯基。链烯氧基的代表性实例包括但不限于烯丙氧基、2-丁烯氧基和3-丁烯氧基。
本文所用术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一个如本文定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用术语“烷氧基烷氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用术语“烷氧基羰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用术语“烷氧基磺酰基”是指通过如本文定义的磺酰基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文所用术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语“烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语“亚烷基”指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用术语“烷基亚磺酰基”是指通过如本文定义的亚磺酰基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
本文所用术语“烷基亚磺酰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。
本文所用术语“烷基磺酰基”是指通过如本文定义的磺酰基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用术语“烷基磺酰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。
本文所用术语“烷基硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
本文所用术语“烷基硫基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的烷基硫基。烷基硫基烷基的代表性实例包括但不限于甲基硫基甲基和2-(乙基硫基)乙基。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“亚炔基”指由含有至少一个三键的2-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-。
本文所用术语“炔氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的炔基。炔氧基的代表性实例包括但不限于2-丙炔氧基和2-丁炔氧基。
本文所用术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基、与环烷基稠合的苯基或者与环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。三环芳基是蒽或菲,或者与环烷基稠合的双环芳基,或者与环烯基稠合的双环芳基,或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳环的代表性实例包括但不限于甘菊环基、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。
本发明的芳基可被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代:链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用术语“芳基烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
本文所用术语“芳基烷氧基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于苄氧基羰基和萘-2-基甲氧基羰基。
本文所用术语“芳基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用术语“芳基烷基硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的芳基烷基。芳基烷基硫基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙基硫基、3-萘-2-基丙硫基和5-苯基戊硫基。
本文所用术语“芳基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和萘甲酰基。
本文所用术语“芳基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3,5-二甲氧基苯氧基。
本文所用术语“芳基氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基氧基。芳基氧基烷基的代表性实例包括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。
本文所用术语“芳基硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基硫基的代表性实例包括但不限于苯基硫基和2-萘基硫基。
本文所用术语“芳基硫基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基硫基。芳基硫基烷基的代表性实例包括但不限于苯基硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基和5-苯基硫基甲基。
本文所用术语“叠氮基”是指-N3基团。
本文所用术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本文所用术语“羧基”是指-CO2H基团。
本文所用术语“羧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用术语“氰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语“环烯基”是指含有3-8个碳且含有至少一个通过脱除2个氢所形成的碳-碳双键的的环状烃。环烯基的代表性实例包括但不限于2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。
本文所用术语“环烷基”是指单环、双环或三环系统。单环系统由含有3-8个碳原子的饱和环状烃基例示说明。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环系统由桥接的单环系统例示说明,其中单环的2个相邻的或不相邻的碳原子通过另外的1-3个碳原子的亚烷基桥连接。三环系统由双环系统例示说明,其中双环的2个不相邻的碳原子通过键或1-3个碳原子的亚烷基桥连接。三环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1 03,7]壬烷和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。
本发明的环烷基任选被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代:链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用术语“环烷基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文所用术语“环烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、2-环丁基羰基和环己基羰基。
本文所用术语“环烷基氧基”是指通过如本文定义的氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基氧基的代表性实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
本文所用术语“环烷基硫基”是指通过如本文定义的硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基硫基的代表性实例包括但不限于环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基和环辛基硫基。
本文所用术语“亚乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基团,其中亚乙二氧基的氧原子通过1个碳原子与母体分子部分连接形成5元环,或者亚乙二氧基的氧原子通过2个相邻碳原子与母体分子部分连接形成6元环。
本文所用术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本文所用术语“甲酰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接到母体分子部分的至少1个如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的至少1个如本文定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环。5元环包含2个双键,并且6元环包含3个双键。5或6元杂芳基通过包含在杂芳基内的任何碳原子或任何可取代的氮原予与母体分子部分连接,条件是维持适当的化合价。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与环烷基稠合的单环杂芳基、或与环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基。双环杂芳基通过包含在双环杂芳基内的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接,条件是维持适当的化合价。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于氮杂吲哚、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、1,3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃、异吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基、噁唑并吡啶、喹啉基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。
本发明的杂芳基任选被1、2、3或4个独立选自下列的取代基取代:链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、炕基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。本发明被羟基取代的杂芳基可作为互变异构体出现。本发明的杂芳基涵盖包括非芳族互变异构体在内的所有互变异构体。
本文所用术语“杂芳基烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、1H-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡啶-3基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基甲氧基和噻吩-3-基甲氧基。
本文所用术语“杂芳基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯-吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
本文所用术语“杂芳基烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基烷基。
本文所用术语“杂芳基烷基硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷基硫基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基硫基、1H-咪唑-2-基甲基硫基、1H-咪唑-4-基甲基硫基、吡啶-3-基甲基硫基、6-氯吡啶-3-基甲基硫基、吡啶-4-基甲基硫基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基硫基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基硫基、嘧啶-5-基甲基硫基、2-(嘧啶-2-基)丙基硫基、噻吩-2-基甲基硫基和噻吩-3-基甲基硫基。
本文所用术语“杂芳基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。
本文所用术语“杂芳基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。
本文所用术语“杂芳基氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基氧基。杂芳基氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用术语“杂芳基硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用术语“杂芳基硫基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基硫基。杂芳基硫基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环包含1个选自O、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环通过包含在单环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的5或6元单环杂环、或与环烷基稠合的5或6元单环杂环、或与环烯基稠合的5或6元单环杂环、或与单环杂环稠合的5或6元单环杂环。双环杂环通过包含在双环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基(1,3-benzodithiolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、色烯基和1,2,3,4-四氢喹啉基。三环杂环是与苯基稠合的双环杂环、或与环烷基稠合的双环杂环、或与环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环通过包含在三环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-咔唑基、5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃基和5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]噻吩基。
本发明的杂环任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代:链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用术语“杂环烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环基团。杂环烷氧基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。
本文所用术语“杂环烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环。杂环烷基的代表性实例包括但不限于,
本文所用术语“杂环烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-1-基甲基羰基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1S)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基。
本文所用术语“杂环烷基硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基硫基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基和5-吡啶-4-基戊基硫基。
本文所用术语“杂环羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环。
本文所用术语“杂环羰基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环羰基。
本文所用术语“杂环氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
本文所用术语“杂环氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用术语“杂环硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的杂环基。杂环硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用术语“杂环硫基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的杂环硫基。杂环硫基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用术语“羟基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的至少一个如本文定义的羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用术语“羟基保护基团”或“O-保护基团”是指保护羟基在合成过程中免受不希望反应影响的取代基。羟基保护基团的实例包括但不限于取代的甲基醚,例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基甲基;四氢吡喃基醚;取代的乙基醚,例如2,2,2-三氯乙基和叔丁基;甲硅烷基醚,例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基;环状缩醛和缩酮,例如亚甲基缩醛、丙酮化合物和亚苄基缩醛;环状原酸酯,例如甲氧基亚甲基;环状碳酸酯;和环状硼酸酯。常用的羟基保护基团公开于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成的保护基团),第3版,John Wiley & Sons,New York(1999)中。
本文所用术语“低级链烯基”用于本文时,是本文定义的链烯基的子集,且指含有2-4个碳原子的链烯基。低级链烯基的实例是乙烯基、丙烯基和丁烯基。
本文所用术语“低级烷氧基”用于本文时,是本文定义的烷氧基的子集,且指通过如本文定义的氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的低级烷基。低级烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文所用术语“低级烷基”用于本文时,是本文定义的烷基的子集,且指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用术语“低级烷基硫基”用于本文时,是烷基硫基子集,且指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的低级烷基。低级烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和叔丁基硫基。
本文所用术语“低级炔基”用于本文时,是本文定义的炔基的子集,且指含有2-4个碳原子的炔基。低级炔基的实例是乙炔基、丙炔基和丁炔基。
本文所用术语“低级卤代烷氧基”用于本文时,是本文定义的卤代烷氧基的子集,且指含有1-4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。低级卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“低级卤代烷基”用于本文时,是本文定义的卤代烷基的子集,且指含有1-4个碳原子的直链或支链卤代烷基。低级卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。
本文所用术语“巯基”是指-SH基团。
本文所用术语“巯基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接到母体分子部分的如本文定义的巯基。巯基烷基的代表性实例包括但不限于2-巯基乙基和3-巯基丙基。
本文所用术语“亚甲二氧基”是指-OCH2O-基团,其中亚甲二氧基的氧原子通过两个相邻的碳原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“氮保护基团”是指旨在保护氨基在合成过程中免受不希望反应影响的那些基团。优选的氮保护基团是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。
本文所用术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所用术语“NZ1Z2”是指通过氮原子连接到母体分子部分的两个基团Z1和Z2。Z1和Z2各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZ5Z6)羰基。在本发明的某些实例中,Z1和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环。NZ1Z2的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
本文所用术语“NZ3Z4”是指通过氮原子连接到母体分子部分的两个基团Z3和Z4。Z3和Z4各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
本文所用术语“NZ5Z6”是指通过氮原子连接到母体分子部分的两个基团Z5和Z6。Z5和Z6各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ5Z6的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
本文所用术语“(NZ3Z4)羰基”是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的NZ3Z4基团。(NZ3Z4)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氢基)羰基。
本文所用术语“氧代”是指=O部分。
本文所用术语“亚磺酰基”是指-S(O)-基团。
本文所用术语“磺酰基”是指-SO2-基团。
本文所用术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子移动至同一化合物的另一个原子,其中两种或多种结构不同的化合物彼此相互平衡。
虽然通常可认为星号用于表示受体精确的亚基组成是不明确的,例如α3β4*表示包含与其它亚基组合的α3和β4蛋白质的受体,但本文所用的术语α7旨在包括其中精确的亚基组成明确和不明确的受体。例如,本文所用的术语α7包括同效的(α7)5受体和α7*受体,其表示含有至少一个α7亚基的nAChR。
本发明化合物
本发明化合物可具有如发明概述中所述的式(I)。
在本发明的范围内,本发明化合物具有下式(II)、(III)、(IV)
其中L1、L2、Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分别独立地如式(I)中所定义。
在一个实施方案中,本发明化合物可具有式(II)、(III)或(IV),其中L2、Rx1、Rx2、Rx3和Rx4如式(I)中所述;L1选自O和NRb。
在另一个实施方案中,本发明化合物可具有式(II)、(III)或(IV),其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4如式(I)中所述。L1选自O和NRb。L2选自CH2、O和NRb。
在另一个实施方案中,本发明化合物可具有式(II)、(III)或(IV),其中L1选自O和NRb。L2选自CH2、O、NRb,Rx1、Rx2、Rx3和Rx4特别选自H、烷基、芳基、卤素、杂芳基、ORb和NRdRe,并且更特别选自具有以下结构的芳基和杂芳基:
其中
X5是CRx5或N;
X6是CRx6或N;
X7是CRx7或N;
X8是CRx8或N;
X9是CRx9或N;
X10是CRx10或N;
Y1是CRy1、N、O或S;
Y2是CRy2、N、O或S;
Y3是CRy3、N、O或S;
Y4是CRy4、N、O或S;
Y5是CRy5、N、O或S;
Rx5、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9和Rx10分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe;
Ry1、Ry2、Ry3和Ry4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe;并且
Ry5是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基。
适用于式(V)、(VI)和(VII)化合物的具体芳基和杂芳基包括但不限于咪唑基、异咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、1,3-噻唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[[4,5-b]吡啶基、咪唑并[[4,5-c]吡啶、吲哚基、吲唑基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。优选的芳基和杂芳基是吲哚基、苯基、吡啶基、吡唑基和吡咯并吡啶基。各相应的芳基和杂芳基可任选被0、1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代:H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb和CONRdRe。
作为本发明一部分而涉及的具体实施方案包括但不限于式(I)化合物、其盐或前药,例如:
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(2-氧代-二氢吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;和
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性元素周围取代基的构型,这些立体异构体呈“R”或“S’型。用于本文的术语“R”和“S”构型定义于IUPAC 1974 Recommendations forSection E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45:13-30。本发明涉及各种立体异构体及其混合物,其都特别包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体混合物。本发明化合物的各种单一立体异构体可用市售获得的含有不对称或手性中心的原料合成制得,或者通过制备外消旋混合物,然后通过本领域技术人员众所周知的拆分法制得。这些拆分方法示例有:(1)将对映体混合物连接在手性辅助剂上,通过重结晶或色谱法分离所得非对映体混合物,任选从辅助剂上释放出旋光纯产物,如同于Fumiss、Hannaford、Smith,和Tatchell,“Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry”,第五版(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM202JE,England中所述,或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体混合物,或者(3)分步重结晶法。
更具体而言,本发明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
异构体(Ia)和异构体(Ib)的氮杂金刚烷部分是非手性的,然而连接L1的C-4碳被认为是假不对称的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是非对映体。根据Synthesis,1992,1080,Becker,D.P.;Flynn,D.L.中所述且按照Stereochemistry of Organic Compounds,E.L.Eliel,S.H Wilen;John Wiley和Sons,Inc.1994中规定,将式(Ia)结构的构型排布指定为4s。此外,应用相同的方法将式(Ib)结构的构型排布指定为4r。
异构体(Ia)和(Ib)可根据本文描述的反应方案或实验单独用各种单一立体异构体来合成。或者,当合成中应用立体异构体混合物时,异构体(Ia)和(Ib)可一起合成,然后通过色谱法从两种异构体的混合物中分离出单一异构体。
可考虑将两种异构体的混合物用于调节nAChR的作用。而且,可考虑将式(Ia)和(Ib)的单一异构体单独用于调节nAChR的作用。因此,考虑到式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或者由式(Ia)或(Ib)化合物单独代表的单一异构体,都可有效调节nAChR,更特别是α7 nAChR的作用,因而将其包括在本发明的范围内。
本发明方法
本发明化合物和组合物可用于调节nAChR、更特别是α7 nAChR的作用。特别地,本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由α7 nAChR调节的病症。通常,此类病症可通过选择性调节哺乳动物的α7 nAChR得到改善,优选通过单独或与另一种活性剂组合例如作为治疗方案的一部分给予本发明的化合物或组合物。
此外,本发明涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体、α4β2烟碱乙酰胆碱受体或α7和α4β2两种烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或缺陷的方法,其中疾病、病症或缺损选自记忆障碍、认知障碍、神经变性或神经发育障碍或其组合,所述方法包括施用治疗合适量的式(I)化合物或其可药用盐或前药,
其中A、L1、L2、X1、X2、X3和X4如上所定义。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病症的方法,所述方法包括施用式(I)化合物的步骤,其中所述疾病或病症选自记忆障碍、认知障碍、神经变性和神经发育障碍。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病症的方法,所述方法包括施用式(I)化合物的步骤,其中所述疾病或病症选自注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病症的方法,所述方法包括施用式(I)化合物的步骤,其中所述疾病或病症为精神分裂症。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病症的方法,所述方法包括与非典型抗精神病药联合施用式(I)化合物的步骤。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病症的方法,所述方法包括施用式(I)化合物的步骤,其中所述疾病或病症为不孕症、循环不足、伤口愈合相关性新血管生长(更特别是血管闭塞周围的循环)缺乏、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺乏、缺血、炎症(特别是与类风湿性关节炎相关的那些炎症)、伤口愈合和其它糖尿病相关性并发症。
本发明还涉及治疗或预防由α7和α4β2两种烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病症的方法,所述方法包括施用式(I)化合物的步骤,其中所述疾病或病症选自涉及α7和α4β2两种烟碱受体的病症。这些病症包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、炎症、各种类型关节炎、戒烟、创伤性脑损伤、急性疼痛、术后疼痛、骨关节炎疼痛、神经病性和炎性慢性疼痛状态。
用于本发明方法的化合物,包括但不限于实施例中指定的或另外具体提到的化合物,都可调节且通常对nAChR,更特别是α7 nAChR具有亲和力。作为α7 nAChR配体,本发明化合物可用于治疗或预防多种α7nAChR-介导的疾病或病症。除了对α7 nAChR具有亲和力之外,本发明的某些化合物还表现出对α4β2 nAChR具有亲和力。
例如,α7 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上已经显示有显著作用(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53:633-640,2002)。这样,α7配体适用于治疗与记忆、认知或二者有关的疾病和病症,所述疾病和病症包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆和唐氏综合征相关性痴呆以及与精神分裂症相关的认知缺陷。
此外,包含α7的nAChR已经显示涉及烟碱体外(Jonnala,R.B.和Buccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.66:565-572,2001)和体内(Shimohama,S.等,Brain Res.779:359-363,1998)的细胞保护作用。更具体而言,神经变性是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如,与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋白肽引起α7 nAChR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病的关键因素(Liu,Q.-S.,Kawai,H.,Berg,D.K.,PNAS 98:4734-4739,2001)。α7选择性配体可影响神经保护途径,导致τ蛋白磷酰化降低,此高度磷酸化为多种τ相关的病理学如阿尔茨海默病和多种其它痴呆中形成神经纤维缠结所必需的(Bitner等,Soc.Neuroscience,2006 abst 325.6)。已经显示α7 nAChR的活化会阻断这种神经毒性(Kihara,T.等,J.Biol.Chem.276:13541-13546,2001)。这样,提高α7活性的选择性配体可抵抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
α7 nAChR还涉及神经发育方面,如脑的神经发生(Falk,L.等,Developmental Brain Research 142:151-160,2003;Tsuneki,H.,等,J.Physiol.(London)547:169-179,2003;Adams,GE.,等,Developmental BrainResearch 139:175-187,2002)。这样,α7 nAChR可用于预防或治疗与神经发育受损有关的疾病或病症,如精神分裂症(Sawa A.,Mol.Med.9:3-9,2003)。
对α4β2 NNR具有高亲和性的几种化合物在与注意力缺陷/多动障碍(ADHD)相关的临床前模型中已显示能改善注意力和认知行为,所述ADHD病特征在于过动、不专注和冲动的核心征状。例如,α4β2 NNR的完全激动剂ABT-418在多种临床前认知模型中有效。经皮给予ABT-418,在32位成人的临床对照试验中显示出有效于一般性治疗ADHD,和特别有效于治疗注意力/认知缺陷(Wilens等人,1999)。同样,ABT-418在阿尔茨海默病试行试验中显示出有效信号作用。α4β2选择性部分激动剂ABT-089已在啮齿动物和灵长类动物模型显示出改善注意力、学习和记忆缺陷。ABT-089和另一α4β2激动剂ispronicline在试行临床试验中已显示出有效。除了认知外,与α4β2 nAChR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的临床前和临床模型中已显示出有效。因此,调节α7和α4β2两种活性的配体可在疾病状态例如涉及认知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神经退行性疾病等中具有更广谱的治疗效果。
精神分裂症是一种复杂的疾病,其特征在于感知、认知和情感异常。有重要证据提示α7 nAChR涉及该疾病,包括在尸体解剖患者中测量到这些受体的缺乏(Sawa A.,Mol.Med 9:3-9,2003;Leonard,S.Eur.J.Pharmacol.393:237-242,2000)。感觉历程(门控)的缺乏是精神分裂症的标志之一。这些缺乏可由作用于α7 nAChR的烟碱配体标准化(Adler L.E.等,Schizophrenia Bull.24:189-202,1998;Stevens,K.E.等,Psychopharmacology 136:320-327,1998)。最近更多的研究显示刺激α4β2烟碱受体还有助于烟碱在感觉门控DBA/2小鼠模型中的作用(Radek等,Psychopharmacology(Berl).2006 187:47-55)。因此,α7和α7/α4β2配体在治疗精神分裂症中证实有潜力。
血管发生,一种涉及新血管生长的过程,对有益的系统功能是重要的,所述系统功能是例如伤口愈合、皮肤移植物血管化和促进循环如增加血管闭塞周围的循环。非选择性nAChR激动剂例如烟碱已显示可刺激血管发生(Heeschen,C.等.,Nature Medicine 7:833-839,2001)。已经显示改善的血管发生涉及α7 nAChR的活化(Heeschen,C.等,J.Clin.Invest.110:527-536,2002)。例如,涉及炎症、缺血、心肌缺血和伤口愈合的疾病如在糖尿病人中的改善与α7 nAChR活性有关(Jacobi,J.,等,Am.J.Pathol.161:97-104,2002)。因此,α7亚型选择性nAChR配体提供了刺激血管发生且副作用改善的改良潜能。
脊髓中的α7或α4β2 nAChR群体调节与烟碱化合物的缓解疼痛作用相关的神经传递(Cordero-Erausquin,M.和Changeux,J.-P.PNAS98:2803-2807,2001)。α7 nAChR或和α7/α4β2配体证实有治疗疼痛状态包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼痛和神经病性疼痛)的治疗潜能。而且,α7 nAChR表达于涉及炎症反应主要的巨噬细胞的表面,激活α7受体会抑制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放(Wang,H.等,Nature 421:384-388,2003)。因此,选择性α7配体证实有治疗涉及炎症的疾病,包括与多种形式的关节炎相关的那些疾病的潜能。
哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞吐作用。已经显示精细胞上α7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son,J.H.和Meizel,S.Biol.Reproduct.68:1348-1353 2003)。因此,选择性α7剂证实有治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、神经发育、和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力,常规可用治疗(如用非典型抗精神病药治疗)不能充分治疗症状(Rowley,M.等,J.Med.Chem.44:477-501,2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障碍、特别是α7受体活性下降有关(Friedman,J.I.等,Biol Psychiatry,51:349-357,2002)。因此,α7受体的激活剂可提供有效的治疗,用于提高正在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此,α7nAChR配体与非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平(quietapine)、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的,以便获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要治疗疾病的严重程度和要治疗患者的身体状况和既往医疗史。然而,在本领域技术范围内,以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始,然后逐渐增加剂量,直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时,治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯的形式或者以可药用盐、酯、酰胺或前药的形式(当此类形式存在时)应用。或者,可将化合物以药物组合物给药,所述药物组合物包含与一种或多种可药用载体组合的所关注化合物。短语“治疗有效量”的本发明化合物指治疗病症的足够量的化合物,以合理的效益/危险比率适用于医学治疗。然而,应理解本发明化合物和组合物每天的总用法将由主治医生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体患者而言,具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括要治疗的病症和病症的严重度;所用具体化合物的活性;所用具体的组合物;患者的年龄、体重、一般状况、性别和饮食;所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率;疗程;与所用具体化合物组合或同时使用的药物;以及医学领域众所周知的类似因素。例如,在本领域技术熟知的范围内,以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始,然后逐渐增加剂量,直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为约0.10μg/kg体重至约10mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.10μg/kg体重至约1mg/kg体重。如果需要,可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此,单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
制备本发明化合物的方法
当用于反应方案和实施例的描述中时,某些缩写旨在具有下列含义:Bu代表丁基;DMAP代表4-二甲基氨基吡啶;DMF代表二甲基甲酰胺;DME代表1,2-二甲氧基乙烷;Et代表乙基;EtOAc代表乙酸乙酯;HPLC代表高压液相色谱;Me代表甲基;MeOH代表甲醇;OAc代表乙酰氧基;Pd/C代表钯/碳;Ph代表苯基;并且THF代表四氢呋喃。
反应方案中示例的反应是在适合于所用试剂和原料以及适合于正要进行转化的溶剂中进行的。根据分子上存在的官能度,所述转化可能需要改变合成步骤的次序或者选择一种特定过程方案而不选择另一种,以获得所需本发明的化合物。
氮保护基团可用于保护所述化合物中存在的胺基团。此类方法和一些合适的氮保护基团描述于Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis,Wiley和Sons,1999)中。例如,合适的氮保护基团包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰基。更具体而言,可通过用酸如三氟乙酸或盐酸处理来除去Boc保护基团。可通过催化氢化除去Cbz和Bn保护基团。可用氢氧根离子除去乙酰基和三氟乙酰基保护基团。
反应方案1
如反应方案1中所示,当将式1化合物(商购自Aldrich Chemical Co.,[4746-97-8])在碱如叔丁醇钾存在下在溶剂如乙二醇二甲醚中,用对甲苯磺酰基甲基异氰化物(TOSMIC,商购自Aldrich Chemical Co.,[36635-61-7])处理时,得到式2化合物。当将式2化合物用氢化铝锂在THF中处理时,得到式3化合物。当将式3化合物用多聚甲醛以及硫酸在乙醇中处理时,得到式4化合物(1-氮杂金刚烷-4-酮)。在Synthesis,1992,1080,Becker,D.P;Flynn,D.L.中可找到该合成的进一步描述。
反应方案2
如反应方案2中所示,式5化合物,其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4如式(I)中所定义,并且n选自1、2和3,当用金属例如但不限于锂或镁,或有机金属试剂例如但不限于EtMgBr或tBuLi处理时,将获得式6化合物,其中M是MgBr或Li。式6化合物,当在有机溶剂例如但不限于Et2O、THF或DME中用氮杂金刚烷酮(4)处理时,将获得式7和8化合物,分别是(r)和(s)异构体,其可以通过本领域技术人员已知的色谱方法分离。将式7化合物和式8化合物的单独异构体或混合物用碱例如tBuOK或KHMDS进一步处理,分别获得式9和10螺醚。当使用式7化合物和式8化合物的混合物时,可以通过本领域技术人员已知的色谱方法来分离式9的(s)-异构体或式10的(r)异构体。
反应方案3
如反应方案3中所示,式10化合物,其可以是由式8和9化合物代表的混合物或单独异构体,其中n、Rx1、Rx2和Rx4如式(I)中所定义,当在酸例如但不限于乙酸存在下,在溶剂例如乙腈中用N-溴琥珀酰亚胺处理时,将获得式11化合物。式11化合物,当在钯催化剂例如但不限于PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下,用六甲基二锡或式12的有机硼化合物例如二(频哪醇)二硼或二(儿茶酚)二硼处理时,其中Rm是氢、烷基或芳基,将获得相应的式13的锡或硼酸/酯,其中M1是-SnMe3或-B(ORm)2。式13化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式14化合物处理时,其中R5是芳基或杂芳基环,并且halo是溴、氯或碘,将获得式15化合物。或者,式11化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式16化合物处理时,其中R5是芳基或杂芳基环,并且M2是-SnMe3或-B(ORm)2,其可以商购获得,或者通过本领域技术人员众所周知的方法由用式14化合物获得,将获得式15化合物。式11化合物,当在下述条件下用式17化合物处理时,其中R6和R7分别独立地为H、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳基羰基、环烷基或杂芳基:在配体例如但不限于BINAP、Xantphos、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2′,6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2′-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺,以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,采用碱例如tBuONa或Cs2CO3,在溶剂例如但不限于甲苯中,于110℃进行,如Org.Lett.,2005,7,3965中所述,以获得式18化合物。式11化合物,当在碱例如但不限于NaH或tBuOK存在下,在有机溶剂例如但不限于DMF或THF中,用式19的醇处理时,其中R8是烷基,将获得式20化合物。或者,当将式11化合物用式19化合物,其中R8是芳基,在铜催化剂例如但不限于Cu、CuCl或CuI,和配体例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮,以及Cs2CO3存在下处理时,将获得式20化合物,如Org.Lett.2002,4,1623中所述。当将式11化合物用碱水溶液例如但不限于NaOH或KOH,在铜催化剂例如但不限于铜、CuCl或CuI,以及氨基酸添加剂例如但不限于L-pyroline存在下,于使用微波加热的高温下处理,将获得式21化合物。式21化合物,当在碱例如但不限于Na2CO3、NaH或NaHMDS存在下,用式22的烷基卤化物处理时,其中R8是烷基,并且halo是氯、溴或碘,将获得式20化合物。另一方面,式21化合物,当在铜催化剂例如但不限于Cu、CuCl或CuI,配体例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮以及Cs2CO3存在下,用式22的芳基卤处理,其中R9是芳基,并且halo是氯、溴或碘,将获得式20化合物。
反应方案4
如反应方案4中所示,式4化合物,当在THF中用硼烷-THF络合物处理时,将获得式23的硼烷络合的胺,在但不限于NaH存在下用碘化三甲基氧化锍处理,获得式24的环氧乙烷的(rs)混合物。式25化合物,其中n、Rx2、Rx3和Rx4如前所定义,并且Halo是溴或碘,当用叔丁基锂或苯基锂处理时,将获得式26化合物,当将式26化合物进一步用式24化合物处理时,将获得式27化合物的(rs)混合物。式27化合物的(rs)混合物,当用碱例如但不限于tBuOK或KHMDS处理时,将获得式28的含螺醚化合物的(rs)混合物,可使用本领域技术人员已知的色谱方法将其分离。或者,可使用色谱方法分离式27化合物的(rs)混合物以获得单独的(r)或(s)异构体,当将其用碱例如但不限于tBuOK或KHMDS处理时,将获得式28的含螺醚化合物的单独(r)或(s)异构体。
反应方案5
如反应方案5所示,式29化合物,其可以是(rs)混合物或者分离的单独(r)或(s)异构体,其中n、Rx2和Rx4如式(I)中所定义,当用试剂例如但不限于N-溴琥珀酰亚胺处理时,将获得式30化合物。式30化合物,当在钯催化剂例如但不限于PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下,用六甲基二锡或式12的有机硼化合物例如二(频哪醇)二硼或二(儿茶酚)二硼处理时,其中Rm是氢、烷基或芳基,将获得相应的式13的锡或硼酸/酯,其中M1是-SnMe3或-B(ORm)2。式31化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式14化合物处理时,其中R5是芳基或杂芳基,并且halo是溴、氯或碘,将获得式32化合物。或者,式30化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式16化合物处理时,其中R5是芳基或杂芳基,并且M2是-SnMe3或-B(ORm)2,将获得式32化合物。式30化合物,当在下述条件下用式17化合物处理时,其中R6和R7独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳基羰基、环烷基和杂芳基:在配体例如但不限于BINAP、Xantphos、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2′,6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2′-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺,以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,采用碱例如tBuONa或Cs2CO3,于110℃,如Org.Lett.,2005,7,3965中所述,将获得式33化合物。式30化合物,当在碱例如但不限于NaH或tBuOK存在下,在有机溶剂例如但不限于DMF或THF中,用式19的醇处理时,其中R8是烷基,将获得式34化合物。或者,当将式30化合物用式19化合物,其中R8是芳基,在铜催化剂例如但不限于Cu、CuCl或CuI,和配体例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮,以及Cs2CO3存在下处理时,将获得式34化合物,如Org.Lett.2002,4,1623中所述。或者,当将式30化合物用碱水溶液例如但不限于NaOH或KOH,在铜催化剂例如但不限于铜、CuCl或CuI,以及氨基酸添加剂例如但不限于L-pyroline存在下,于使用微波加热的高温下处理,将获得式35化合物。式35化合物,当在碱例如但不限于Na2CO3、NaH或NaHMDS存在下,用式22的烷基卤化物处理时,其中R8是烷基,并且halo是氯、溴或碘,将获得式34化合物。或者,式35化合物,当在铜催化剂例如但不限于Cu、CuCl或CuI,配体例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮以及Cs2CO3存在下,用式22的芳基卤处理,其中R9是芳基,并且halo是溴或碘,将获得式34化合物。
反应方案6
如反应方案6所示,式36化合物,其可以是(rs)混合物或者分离的单独(r)或(s)异构体,其中n、Rx2和Rx4如式(I)中所定义,当在有机溶剂例如但不限于二氯甲烷或乙腈中用间氯过苯甲酸处理时,将获得式37化合物。将式36化合物用POCl3处理,可将其加热来促进反应,将获得式38化合物。式38化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式16化合物处理时,其中R5是芳基或杂芳基,并且M2是-SnMe3或-B(ORm)2,将获得式39化合物。或者,式38化合物,当在下述条件下用式17化合物处理时,其中R6和R7如前所定义:在配体例如但不限于BINAP、Xantphos、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2′,6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2′-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺,以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,采用碱例如tBuONa或Cs2CO3,于110℃,如Org.Lett.,2005,7,3965中所述,将获得式40化合物。式38化合物,当在碱例如但不限于NaH或tBuOK存在下,用式19的醇处理时,其中R8如前所定义,将获得式41化合物。
反应方案7
如反应方案6中所示,式42化合物,其中n、Rx1、Rx3和Rx4如式(I)中所定义,当用金属例如但不限于镁,或有机金属试剂例如但不限于EtMgBr或tBuLi处理时,将获得式43化合物,其中M是MgBr或Li。式43化合物,当用式4化合物(氮杂金刚烷酮)处理时,将获得式44化合物的(rs)-混合物。将式44化合物用碱例如tBuOK或KHMDS进一步处理,获得式45的含螺醚化合物的(rs)-混合物。可以通过本领域技术人员已知的色谱方法来分离式45化合物的(r)-和(s)-异构体。
反应方案8
如反应方案8所示,式46化合物,其可以是(rs)混合物或者分离的单独(r)或(s)异构体,其中n、Rx1和Rx4如式(I)中所定义,当用N-溴琥珀酰亚胺处理时,将获得式47化合物。式47化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式16化合物处理时,其中R5和M如反应方案3中所定义,将获得式48化合物。式47化合物,当在下述条件下用式17化合物处理时,其中R6和R7如反应方案3中所定义:在配体例如但不限于BINAP、Xantphos、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2′,6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2′-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺,以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,采用碱例如tBuONa或Cs2CO3,于110℃,如Org.Lett.,2005,7,3965中所述,将获得式50化合物。式47化合物,当在碱例如但不限于NaH或tBuOK存在下用式19化合物处理时,其中R8如反应方案3中所定义,将获得式51合物。
反应方案9
如反应方案9所示,式52化合物,其中n、X1、X2、X3和X4如式(I)中所定义,并且X是氯或溴,当用tBuLi处理时,将获得式53化合物。式23化合物,当用式54化合物处理时,其中Rb如式(I)中所定义,将获得式55化合物。式55化合物,当用式53化合物进一步处理时,将获得式56化合物。然后在下述条件下让式56化合物环合以获得式57化合物:在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3,配体例如但不限于BINAP、Xantphos、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2′,6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2′-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺,以及碱例如但不限于tBuONa或Cs2CO3存在下,于110℃,如Org.Lett.,2005,7,3965中所述。
反应方案10
如反应方案10所示,式58化合物,其可以是(rs)混合物或者分离的单独(r)或(s)异构体,其中n、Rb、X1、X2和X4 4如式(I)中所定义,当用N-溴琥珀酰亚胺处理时,将获得式59化合物。式59化合物,当在钯催化剂例如但不限于PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下用六甲基二锡或式12的有机硼化合物处理时,将获得相应的式60的锡或硼酸/酯,其中M是-SnMe3或-B(ORm)2。式60化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用式14化合物处理时,其中R5和halo如反应方案7中所定义,将获得式61化合物。或者,式59化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下,用反应方案3中描述的式16化合物处理时,将获得式61化合物。式59化合物,当在下述条件下用式17化合物处理时,其中R6和R7如反应方案3中所定义:在配体例如但不限于BINAP、Xantphos、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2′,6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2′-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺,以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3,和碱例如tBuONa或Cs2CO3存在下,于110℃,如Org.Lett.,2005,7,3965中所述,将获得式62化合物。式59化合物,当根据反应方案3中描述的方法用式19化合物处理时,其中R8如反应方案3中所描述,将获得式63化合物。
反应方案11
如反应方案11所示,式64化合物,其中L3和L4分别独立地选自O和NRb,并且Rb、X1、X2、X3和X4如式(I)中所定义,当在酸例如但不限于对甲苯磺酸存在下用式4化合物处理时,将获得式65化合物。
反应方案12
如反应方案12所示,式66化合物,其中Rb、X1、X2、X3和X4如式(I)中所定义,当在酸例如但不限于对甲苯磺酸存在下用式4化合物处理时,将获得式67化合物。
另外,通过用氧化剂处理,式(II)、(III)和(IV)化合物可转化为式(I)化合物的N-氧化物。氧化剂的实例包括但不限于过氧化氢和间氯过苯甲酸水溶液。此反应通常在溶剂例如但不限于乙腈、水、二氯甲烷、丙酮或其混合物,优选乙腈和水的混合物中,在温度约0℃至约80℃进行反应约1小时至约4天。
本发明化合物和中间体可用有机合成领域技术人员众所周知的方法分离和纯化。分离和纯化化合物的常规方法的实例可包括但不限于在固体载体如硅胶、氧化铝或用烷基甲硅烷基衍生的二氧化硅上的色谱法,任选用活性炭预处理后在高或低温的重结晶法,薄层色谱法,在不同压力下蒸馏,真空升华,和研磨,如描述于“Vogel′s Textbook ofPractical Organic Chemistry”,第五版(1989),Fumiss,Hannafbrd,Smith,和Tatchell,pub.Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,England。
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和用本发明方法制备化合物的过程,所述实施例旨在作为举例说明,不限制本发明的范围。
实施例
实施例1
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷二(盐酸)
实施例1A
(4s)-和(4r)-4-(2-氟苄基)-1-氮杂三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷-4-醇
将镁屑(Aldrich,2.40g,0.1mol)和I2(Aldrich,10mg)在乙醚(Aldrich,无水,20mL)中合并,并且用在乙醚(Aldrich,无水,200mL)中的1-(溴甲基)-2-氟苯(Aldrich,18.9g,0.1mol)于室温在氮气下处理。在反应开始后(碘棕色消失),继续加入1-(溴甲基)-2-氟苯乙醚溶液以将反应温度保持在≤30℃。加入完成后,将该混合物在室温搅拌4小时。在0-5℃加入在乙醚(Aldrich,无水,50mL)中的1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-4-酮(ref.Synthesis,1992,1080-1082,7.60g,50mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌10小时。用饱和NH4Cl(20mL)在5-10℃中止反应,并且用CHCl3(3×100mL)萃取。将合并的萃取液浓缩,并且通过色谱法纯化残余物(SiO2,CHCl3/MeOH(含有2v.% NH3·H2O)=90/10)。将上面的斑点(Rf=0.25)分离(4.71g,产率,36.1%),证实为本标题化合物的(4s)-立体异构体。获得下面的点(Rf=0.10)(3.33g,产率,17.9%),并且证实为本标题化合物的(4r)-立体异构体。(4s)-4-(2-氟苄基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-4-醇:1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.50-1.63(m,3H),1.68-1.84(m,2H),2.33-2.53(m,2H),3.05-3.11(m,4H),3.16(d,J=13.90Hz,2H),3.43(d,J=13.56Hz,2H),6.97-7.07(m,1H),7.10(dd,J=7.46,1.02Hz,1H),7.17-7.28(m,1H),7.35(td,J=7.63,1.70Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=262(M+H)+;(4r)-4-(2-氟苄基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-4-醇:1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.47-1.64(m,2H),1.66-1.80(m,1H),1.96-2.12(m,2H),2.26-2.45(m,2H),2.86(d,J=12.55Hz,2H),3.02-3.14(m,4H),3.54(d,J=12.55Hz,2H),6.98-7.04(m,1H),7.08(td,J=7.46,1.36Hz,1H),7.17-7.27(m,1H),7.35(td,J=7.54,1.86Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=262(M+H)+。
实施例1B
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
将实施例1A的(4s)-立体异构体(4.50g,17.2mmol)用tBuOK(Aldrich,2.24g,20mmol)在THF(Aldrich,无水,100mL)中于65℃处理50小时。然后将其冷却至室温,并且用水(10mL)中止反应。将该反应混合物用CHCl3(3×100mL)萃取。将合并的萃取液浓缩,并通过色谱法纯化残余物(SiO2,CHCl3/MeOH(含有2v.%NH3·H2O)=90/10,Rf=0.20),获得了本标题化合物(3.34g,产率,80.6%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.46-1.59(m,1H),1.63-1.73(m,2H),1.74-1.90(m,2H),2.25-2.40(m,2H),2.93-3.15(m,7H),3.27-3.29(m,1H),6.71-6.82(m,2H),7.06(td,J=7.71,1.53Hz,1H),7.16(dd,J=7.12,1.02Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=242(M+H)+。
实施例1C
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷二(盐酸)
将实施例1B的产物(80mg,0.33mmol)用HCl(Aldrich,4M在二氧杂环己烷中的溶液,0.2mL,0.8mmol)在EtOAc(5mL)中于室温处理10小时,获得了本标题化合物(75mg,产率,72.8%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.98(d,J=13.22Hz,2H),2.12-2.29(m,3H),2.54(d,J=13.22Hz,2H),3.27-3.30(m,2H),3.55-3.60(m,2H),3.61-3.68(m,4H),6.79(d,J=7.80Hz,1H),6.85(t,J=7.46Hz,1H),7.11(t,J=7.12Hz,1H),7.19(d,J=7.46Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=242(M+H)+,C16H19NO·1.89HCl的计算值:C,61.94;H,6.79;N,4.51;实测值;C,61.54;H,6.64;N,4.32。
实施例2
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
实施例2A
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
将实施例1B的产物(2.07g,8.6mmol)用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(Aldrch,2.30g,12.9mmol)在MeCN/HOAc(v.5/1,70mL)中于0℃至室温处理6小时。反应完成后,用水(5.0mL)中止反应,并且浓缩。将残余物用饱和Na2CO3碱化直至pH=9-10。然后将该混合物用CHCl3(3×50mL)萃取。将合并的萃取液浓缩,并且通过色谱法纯化残余物(SiO2,CHCl3/MeOH(含有2v.%NH3·H2O)=90/10,Rf=0.25),获得了本标题化合物(2.50g,产率,90.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.56-1.73(m,1H),1.77-1.84(m,2H),1.85-1.98(m,,2H),2.33-2.59(m,2H),3.02-3.26(m,8H),6.66(d,J=8.48Hz,1H),7.18(dd,J=8.48,2.37Hz,1H),7.29(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+,322(M+H)+。
实施例2B
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
将实施例2A的产物(80mg,0.25mmol)用HCl(Aldrich,4M在二氧杂环己烷中的溶液,0.2mL,0.8mmol)在EtOAc(5mL)中于室温处理10小时,获得了本标题化合物(60mg,产率,67.3%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.87-2.06(m,2H),2.12-2.34(m,3H),2.39-2.63(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.59-3.75(m,4H),6.73(d,J=8.48Hz,1H),7.25(dd,J=8.48,2.37Hz,1H),7.34(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+,322(M+H)+。C16H18BrNO·1.00HCl·0.20H2O的计算值:C,53.34;H,5.34;N,3.89;实测值;C,53.22;H,5.30;N,3.79。
实施例3
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
实施例3A
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
将实施例2A的产物(200.0mg 0.625mmol)与苯基-硼酸(Aldrich,113mg,0.94mmol)在Pd(PPh3)4(Aldrich,14.4mg,0.0125mmol)催化下在1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)和K2CO3(2M,1mL)中于90℃偶联3小时。反应完全后,将该混合物用CHCl3(10mL)稀释,用盐水(2×2mL)洗涤,将有机溶液浓缩。通过制备HPLC纯化残余物[XTerra RP18柱,5μ,30×100mm,流速40mL/分钟,5-95%梯度的乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液,用氢氧化铵调节至pH 10)中的混合物,在254nm进行UV检测]。将含有所需产物的级份合并,真空浓缩,用甲醇或乙酸乙酯稀释,并且过滤,获得了本标题化合物(80mg,产率,41%).1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.63-1.78(m,1H),1.79-1.99(m,4H),2.38-2.68(m,2H),3.07-3.27(m,8H),6.80(d,J=8.14Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.30-7.45(m,4H),7.48-7.61(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z=318(M+H)+。
实施例3B
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
将实施例3A的产物(80mg,0.25mmol)用HCl(Aldrich,4M在二氧杂环己烷中的溶液,0.1mL,0.4mmol)在EtOAc(5mL)中于室温处理10小时,获得了本标题化合物(85mg,产率,87.6%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.87-2.06(m,2H),2.12-2.34(m,3H),2.39-2.63(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.59-3.75(m,4H),6.73(d,J=8.48Hz,1H),7.25(dd,J=8.48,2.37Hz,1H),7.34(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=318(M+H)+.C22H23NO·1.25HCl的计算值:C,72.79;H,6.73;N,3.86;实测值;C,72.55;H,6.68;N,3.66。
实施例4
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
将实施例2A的产物(200.0mg 0.625mmol)与吲哚-5-基硼酸(Frontier,150mg,0.94mmol)根据实施例3A的方法进行偶联,获得了本标题化合物(110mg,产率,49.4%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.87-2.08(m,3H),2.08-2.22(m,2H),2.41-2.69(m,2H),3.33-3.36(m,2H),3.39-3.52(m,6H),6.45(dd,J=3.05,0.68Hz,1H),6.82(d,J=8.14Hz,1H),7.23(d,J=3.05Hz,1H),7.28(dd,J=8.50,1.70Hz,1H),7.34-7.44(m,2H),7.45(s,1H),7.67(d,J=1.70Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=357(M+H)+。
实施例5
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
将实施例2A的产物(300mg,0.98mmol)与吲哚-6-基硼酸(Frontier,300mg,1.86mmol)根据实施例3A的方法进行偶联,获得了本标题化合物固体(17.3mg,产率,4.9%).1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.57-1.79(m,1H),1.82-2.04(m,4H),2.29-2.65(m,2H),3.11-3.28(m,8H),6.42(dd,J=3.05,0.68Hz,1H),6.79(d,J=8.48Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),7.37(dd,J=8.14,2.03Hz,1H),7.45(s,1H),7.51(s,1H),7.54(d,J=8.48Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 357(M+1)+。
实施例6
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4′]-
三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷三氟乙酸盐
在EmryTM Creator微波炉中,将实施例2A的产物(200mg,0.625mmol)与吲哚基-4-硼酸(150mg,0.94mmol;Frontier)在PdCl2(PPh3)2(Aldrich,7.0mg,0.01mmol,)和联苯-2-基-二环己基-膦烷(phosphane)(Aldrich,10.5mg,0.03mmol)催化下在二氧杂环己烷/EtOH/Na2CO3(aq.,1M)(v.1/1/1,3mL)中于150℃(最高150瓦特)偶联15分钟。用注射滤器过滤出该无机固体,并且通过制备HPLC纯化该液体混合物(Gilson,柱,5μm,40×100mm;洗脱溶剂,MeCN/H2O(含有0.1v.%TFA)(v.90/10至10/90经由25分钟);流速,40mL/min.,uv,254nm),收集所需产物的级份,并且浓缩,将残余物在Et2O/EtOH(v.10/1,5mL)中搅拌16小时,获得了本标题化合物,为固体(13.5mg,产率,4.2%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.79-2.01(m,2H),2.07-2.18(m,1H),2.19-2.38(m,4H),3.34-3.40(m,2H),3.43-3.68(m,6H),6.48-6.59(m,1H),6.93(d,J=8.14Hz,1H),6.99(dd,J=7.12,1.02Hz,1H),7.14(t,J=7.10Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.42(dd,J=8.31,1.86Hz,1H),7.47(s,1H),11.2(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 357(M+1)+;C24H24N2O·1.20CF3CO2H的计算值:C,64.28;H,5.15;N,5.68.实测值;C,64.52;H,4.90;N,5.81。
实施例7
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
实施例7A
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例1A的(4r)-立体异构体(3.11g,11.9mmol)和tBuOK(Aldrich,1.68g,15mmol)根据实施例1B的方法制得(1.23g,产率,42.9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.49-1.61(m,1H),1.61-1.73(m,2H),1.89-2.07(m,4H),2.85-2.90(m,1H),2.90-2.94(m,1H),2.95-3.00(m,2H),3.12-3.15(m,2H),3.34-3.43(m,2H),6.73-6.80(m,2H),7.06(td,J=7.80,1.36Hz,1H),7.17(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=242(M+H)+。
实施例7B
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
将实施例1B的产物(80mg,0.33mmol)was treated with HCl(Aldrich,4M在二氧杂环己烷中的溶液,0.2mL,0.8mmol)在EtOAc(5mL)中于室温处理10小时,获得了本标题化合物(70mg,产率,76.4%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.04-2.39(m,7H),3.30-3.35(m,2H),3.45-3.69(m,4H),3.93(d,J=11.87Hz,2H),6.78(d,J=8.14Hz,1H),6.86(td,J=7.46,1.02Hz,1H),7.11(td,J=7.97,1.02Hz,1H),7.21(dd,J=7.46,1.02Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=242(M+H)+,C16H19NO·1.00HCl·0.10H2O的计算值:C,68.73;H,7.28;N,5.01;实测值;C,68.67;H,7.23;N,4.92。
实施例8
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
实施例8A
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(1.20g,5.0mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(Aldrch,1.34,7.5mmol)根据实施例2A的方法制得(1.25g,产率,78.1%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.63-1.74(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.96-2.19(m,4H),3.03(d,J=12.89Hz,2H),3.09-3.16(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.56(d,J=12.55Hz,2H),6.66(d,J=8.48Hz,1H),7.18(dd,J=8.48,2.03Hz,1H),7.27-7.30(m,1H);MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+,322(M+H)+。
实施例8B
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷盐酸
将实施例8A的产物(70mg,0.22mmol)用HCl(Aldrich,4M在二氧杂环己烷中的溶液,0.1mL,0.4mmol)在EtOAc(5mL)中于室温处理10小时,获得了本标题化合物(60mg,产率,76.5%).1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.02-2.40(m,7H),3.32-3.34(m,2H),3.50(d,J=12.55Hz,2H),3.54-3.58(m,2H),3.91(d,J=11.87Hz,2H),6.73(d,J=8.48Hz,1H),7.25(dd,J=8.48,2.03Hz,1H),7.33-7.41(m,1H);MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+,322(M+H)+.C16H18BrNO·1.00HCl·0.50H2O的计算值:C,52.554;H,5.51;N,3.83;实测值;C,52.21;H,5.490;N,3.61。
实施例9
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和苯基-硼酸(Aldrich,91mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(110mg,产率,69.3%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.80-1.91(m,2H),1.91-1.99(m,2H),2.03-2.22(m,4H),3.17(d,J=12.54Hz,1H),3.24-3.27(m,2H),3.28-3.29(m,2H),3.71(d,J=12.54Hz,2H),6.82(d,J=8.14Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),7.32-7.41(m,3H),7.42-7.46(m,1H),7.48-7.56(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z=318(M+H)+。
实施例10
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和吲哚-5-基-硼酸(Aldrich,121mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(170mg,产率,95.0%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.05-2.27(m,7H),3.32-3.36(m,2H),3.43(d,J=12.21Hz,2H),3.47-3.54(m,2H),3.90(d,J=12.54Hz,2H),6.45(dd,J=3.05,0.68Hz,1H),6.83(d,J=8.48Hz,1H),7.23(d,J=3.05Hz,1H),7.28(dd,J=8.50,1.70,Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.47(d,J=1.36Hz,1H),7.66-7.69(m,1H);MS(DCI/NH3)m/z=357(M+H)+。
实施例11
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-
三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和2-(1-苯并噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(Maybridge,195mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(140mg,产率,75.0%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.10-2.21(m,7H),3.36-3.39(m,2H),3.44(d,J=12.54Hz,2H),3.47-3.53(m,2H),3.90(d,J=11.87Hz,2H),6.88(d,J=8.48Hz,1H),7.40(d,J=5.42Hz,1H),7.45(dd,J=8.48,2.03Hz,1H),7.51-7.56(m,2H),7.57(d,J=5.76Hz,1H),7.91(d,J=8.48Hz,1H),7.98(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。
实施例12
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和吲哚-4-基硼酸(Frontier,121mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(100mg,产率,56.0%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.04-2.46(m,7H),3.37-3.41(m,2H),3.43-3.59(m,4H),3.94(d,J=12.21Hz,2H),6.55(dd,J=3.22,0.85Hz,1H),6.89(d,J=8.14Hz,1H),6.99(dd,J=7.40,10.85Hz,1H),7.13(dd,J=8.20,7.40Hz,1H),7.25(d,J=3.05Hz,1H),7.33(dt,J=8.14,1.02Hz,1H),7.44(dd,J=8.31,1.86Hz,1H),7.52(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=357(M+H)+。
实施例13
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(2-氧代-二氢吲哚-5-基)-
苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(ref.WO 2006065233,194mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(120mg,产率,64.4%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.65-1.76(m,1H),1.79-1.87(m,2H),1.99-2.24(m,4H),3.05(d,J=12.89Hz,2H),3.12-3.16(m,2H),3.23-3.26(m,2H),3.34(s,2H),3.62(d,J=12.55Hz,2H),6.78(d,J=8.14Hz,1H),6.91(d,J=7.46Hz,1H),7.28(dd,J=8.48,2.03Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.43(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=373(M+H)+。
实施例14
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和噻吩-3-基硼酸(Aldrich,96mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(160mg,产率,99.0%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.05-2.40(m,7H),3.35(s,2H),3.49(d,J=12.89Hz,2H),3.53-3.61(m,2H),3.92(d,J=12.21Hz,2H),6.82(d,J=8.48Hz,1H),7.36(dd,J=5.10,1.30Hz,1H),7.40-7.46(m,3H)7.51(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=324(M+H)+。
实施例15
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-
苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
实施例15A
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Alfa Aesar,1.00g,5.0mmol)与4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(Aldrich,1.52g,6.0mmol)在{1,1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化-钯(II)二氯甲烷络合物PdCl2(dppf)·CH2Cl2(Aldrich,82mg,0.1mmol)和KOAc(Aldrich,0.98g,10.0mmol)催化下在二氧杂环己烷(无水,20mL)中于80℃偶联10小时。然后将其冷却至室温,浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。然后将该混合物用盐水(2×10mL)洗涤。将该有机溶液浓缩,并且通过色谱法纯化残余物(SiO2,EtOAc/己烷,v.50/50,Rf=0.40),获得了本标题化合物(1.15g,产率,94.2%)..1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.38(s,12H)6.52(d,J=3.39Hz,1H)7.38(d,J=3.39Hz,1H)8.34(d,J=1.70Hz,1H)8.49(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 245(M+1)+。
实施例15B
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-
苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和实施例15A的产物(183mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(150mg,产率,84.0%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.10-2.31(m,7H),3.39(s,2H),3.48(d,J=12.55Hz,2H),3.52-3.60(m,2H),3.94(d,J=12.21Hz,2H),6.52(d,J=3.73Hz,1H),6.90(d,J=8.48Hz,1H),7.38-7.44(m,2H),7.51(d,J=1.36Hz,1H),8.12(d,J=2.03Hz,1H),8.35(d,J=2.37Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=358(M+H)+。
实施例16
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-
三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
实施例16A
1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
在20-30℃,向2-硝基噻吩(Aldrich,12.9g,0.1mol)在浓HCl(Aldrich,36.5%,195mL)内的搅拌着的混合物中小心地加入锡(Aldrich,100mesh,25g,0.21mol)。在大部分锡金属已经溶解之后,加入EtOH(Aldrich,70mL)和ZnCl2(Aldrich,6.0g,0.044mol),并且将该混合物在75℃加热1小时。将该棕色溶液冷却至室温,并且加入在EtOH(50mL)中的4,4-二甲氧基丁-2-酮(Aldrich,39.6g,0.3mol)。将该反应混合物在70℃搅拌10小时。将冷却的棕色反应混合物倒入NaOH水溶液(50%,160mL)内,用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×50mL)洗涤并浓缩。通过色谱法纯化残余物(SiO2,EtOAc/己烷,v.20/80,Rf=0.30),获得了本标题化合物(4.20g,产率,23%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.72(s,3H),7.38(d,J=6.10Hz,1H),7.64(d,J=6.10Hz,1H),8.63(d,J=2.03Hz,1H),9.14(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 178(M+1)+,195(M+NH4)+。
实施例16B
1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮肟
将实施例16A的产物(3.89g,22mmol)用NH2OH·H2O(Aldrich,1.35g,26.4mmol)在吡啶(30mL)和EtOH(30mL)中于80℃处理3小时。将其冷却至室温,并减压浓缩。将残余物用EtOH(Aldrich,90%)重结晶,获得了本标题化合物(3.86g,产率,91.4%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.37(s,3H),7.30(d,J=5.76Hz,1H),7.56(d,J=5.76Hz,1H),7.70[s(宽的),1H],8.28(d,J=2.03Hz,1H),8.90(d,J=2.37Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 193(M+1)+,210(M+NH4)+。
实施例16C
N-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰胺
将实施例16B的产物(3.84g,20mmol)用PCl5(Aldrich,6.26g,30mmol)在苯(Aldrich,无水,100mL)中于80℃处理1小时。然后将去冷却至室温,并且倒入冰(100g)内。用NaOH(Aldrich,50%)碱化直至pH=9-10之后,将该反应混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×50mL)洗涤并浓缩。通过色谱法纯化残余物(SiO2,EtOAc/己烷,v.50/50,Rf=0.40),获得了本标题化合物(2.10g,产率,54.7%).1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.26(s,3H),7.24(s,1H),7.56(d,J=6.10Hz,1H),8.45(d,J=2.03Hz,1H),8.69(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z193(M+1)+。
实施例16D
噻吩并[2,3-b]吡啶-5-胺
将实施例16C的产物(1.92g,10mmol)用浓HCl(Aldrich,30mL)在800℃处理14小时。然后将去冷却至室温,用NaOH(Aldrich,50%)调节pH直至pH=8-9。将该反应混合物用CHCl3(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×30mL)洗涤并浓缩,获得了本标题化合物(1.38g,产率,92.0%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.13(d,J=5.76Hz,1H),7.47(d,J=2.71Hz,1H),7.56(d,J=5.76Hz,1H),8.07(d,J=2.37Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 151(M+1)+。
实施例16E
5-溴噻吩并[2,3-b]吡啶
将实施例16D的产物(1.35g,9.0mmol)用亚硝酸异戊酯(Aldrich,2.10g,18.0mmol)和CuBr2(Aldrich,4.03g,18.0mmol)在MeCN(20mL)中于室温处理过夜。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)中止反应,然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×30mL)洗涤并浓缩。通过色谱法纯化残余物(SiO2,EtOAc/己烷,v.80/20,Rf=0.80),获得了本标题化合物(1.03g,产率,53.0%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.22(d,J=6.10Hz,1H),7.58(d,J=6.10Hz,1H),8.21(d,J=2.37Hz,1H),8.61(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 214(M+1)+,216(M+1)+。
实施例16F
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶
本标题化合物是由实施例16E的产物(1.00g,7.4mmol)和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(Aldrich,1.43g,5.64mmol)根据实施例15A的方法制得的(1.22g,产率,99%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.39(s,12H),7.42(d,J=6.10Hz,1H),7.72(d,J=5.76Hz,1H),8.55(d,J=1.36Hz,1H),8.76(d,J=1.70Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 261(M+1)+。
实施例16G
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-
三环[3.3.1.1
3,7
]癸烷
本标题化合物是由实施例7A的产物(160mg 0.50mmol)和实施例16F的产物(196mg,0.75mmol)根据实施例3A的方法制得的(80mg,产率,42.7%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 1.65-1.80(m,1H),1.83-1.92(m,2H),2.00-2.26(m,4H),3.00-3.19(m,4H),3.34(s,2H),3.63(d,J=12.88Hz,2H),6.89(d,J=8.48Hz,1H),7.41(d,J=6.10Hz,1H),7.46(dd,J=8.48,2.03Hz,1H),7.55(d,J=1.70Hz,1H),7.74(d,J=5.76Hz,1H),8.38(d,J=2.03Hz,1H),8.71(d,J=2.37Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=375(M+H)+。
本发明组合物
本发明还提供包含与可药用载体组合的治疗有效量式(I)化合物的药物组合物。所述组合物包含与一种或多种非毒性可药用载体一起配制的本发明化合物。药物组合物可制配成固体或液体形式供口服给药、供肠胃外注射、或供直肠给药。
术语“可药用载体”用于本文时,指非毒性、无活性固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制辅剂。可充当可药用载体的材料的一些实例是糖类,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;西黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石;可可豆脂和栓蜡;油类,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇类,如丙二醇;酯类,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;林格溶液;乙醇和磷酸盐缓冲液,以及其它非毒性相容的润滑剂,如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,和根据制剂领域技术人员的判断,着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可出现在所述组合物内。
可将本发明的药物组合物经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊(bucally)或经口或经鼻喷雾给人及其它哺乳动物施用。术语“胃肠外”用于本文时,指给药方式,包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注。
胃肠外注射的药物组合物包含可药用无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液,以及用于重新配制为无菌注射液或分散液的无菌粉剂。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的合适实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它们合适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯,或其合适的混合物。例如通过应用涂布如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过用表面活性剂,可维持组合物适当的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可确保对微生物的预防作用。还可预期地包括等渗剂,例如糖类、氯化钠等。通过用延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注射药物形式的吸收。
在一些情况下,为了延长药物的作用,通常期望减慢皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可通过用低水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。药物的吸收率可取决于其溶出率,其又可取决于晶粒大小和晶形。或者,胃肠外给药的药物形式可通过将药物溶解或悬浮于油性载体中施用。
除了活性化合物之外,混悬液可包含悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要,为了更有效地分布,可将本发明化合物掺入至缓释或定向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌,例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂,可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯类中形成药物的微囊基质可制备注射贮库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质,可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳液中制备贮库注射制剂。
可将注射制剂灭菌,例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂,可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可根据已知技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液,如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中,可使用水,林格氏液,美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外,无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性不挥发油都可用于这种目的。此外,脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,将一种或多种本发明化合物与至少一种无活性的可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列成分混合:a)填充剂或膨胀剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水杨酸;b)粘合剂,如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂,如甘油;d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂,如石蜡;f)吸收促进剂,如季铵化合物;g)湿润剂,如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂,如高岭土和膨润土;和i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠,及其混合物。在胶囊剂、片剂和九剂的情况下,剂型还可包含缓冲剂。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇将相似类型的固体组合物作为填充物用在软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂中。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳如肠溶衣及制药配制领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选包含遮光剂,也可以是只释放活性成分或者优选以延迟的方式在肠道某部分释放的组合物。用于活性剂延迟释放的材料实例可包括聚合物质和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂,所述栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓蜡混合制备,栓剂在环境温度下为固体,但在体温下为液体,所以在直肠或阴道腔内融化,释放活性化合物。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外,液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外,口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将所需本发明化合物与可药用载体和可能必需的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。
除了本发明的活性化合物之外,软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或其混合物。
除了本发明化合物之外,粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉,或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常用抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。如本领域已知,脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单-或多层含水液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接受和可代谢的脂类。除了本发明化合物之外,采用脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知。参阅例如Prescott编,Methods inCell Biology,XIV卷,Academic Press,New York,N.Y.,(1976),第33页以及以下等等。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与可药用载体和任何所需防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。眼部制剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明化合物可以以衍生自无机或有机酸的其可药用盐、酯或酰胺的形式使用。本文所用术语“可药用盐、酯和酰胺”包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺,在合理医学判断范围内,适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等,且与合理的效益/危险比率相称,并且对于其预期应用是有效的。
术语“可药用盐”是指那些盐,所述盐在合理医学判断范围内,适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等,且与合理的效益/危险比率相称。可药用盐为本领域众所周知的。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应从而在原位单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
而且,可将碱性含氮基团用试剂季铵化,所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯;长链卤化物,如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物;芳基烷基卤化物,如苄基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分散在水或油中的产物。
特别可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,以及此类有机酸如草酸、马来酸、丁二酸、酒石酸、和柠檬酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应,在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等,和非毒性季铵和胺阳离子,包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
术语“可药用酯”用于本文时,指在体内水解的本发明化合物的酯,包括在人体内很容易分解、留下母体化合物或其盐的酯。本发明可药用非毒性酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯,但优选C1-C4烷基酯。式(I)化合物的酯用常规方法制备。通过使含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应,可将可药用酯附加至羟基上。在含羧酸基化合物的情况下,通过使含羧酸基的化合物与碱如三乙胺和烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应,可制备所述化合物可药用酯。它们也可通过使化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备。
术语“可药用酰胺”用于本文时,指衍生自氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺的本发明的非毒性酰胺。在仲胺的情况下,胺也可采用含有一个氮原子的5-或6-元杂环形式。优选衍生自氨的酰胺、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可用常规方法制备。通过使含氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰基卤或芳酰基卤反应,可用含伯或仲胺基的化合物制备可药用酰胺。在含羧酸基化合物的情况下,通过使含羧酸基的化合物与碱如三乙胺,脱水剂如二环己基碳二亚胺或羰二咪唑,和烷基胺,二烷基胺如与甲胺、二乙胺、哌啶反应,用所述化合物制备可药用酯。它们也可通过使化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件下如加入分子筛反应制备。组合物可包含可药用前药形式的本发明化合物。
术语“可药用前药”或“前药”用于本文时,代表本发明化合物的那些前药,所述前药在合理医学判断的范围内,适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等,且与合理的效益/危险比率相称,并有效于其预期用途。本发明的前药可在体内迅速转化为母体式(I)化合物,例如在血液中水解。全面的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,V.14 of the A.C.S.SymposiumSeries,和Edward B.Roche,编,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
本发明也考虑包括可药用化合物,所述化合物在给有需要的患者施用时可以通过体内生物转化而转换成式(I)化合物
生物学活性的测定
为了测定本发明的代表性化合物作为α7 nAChR配体的功效,根据[3H]-甲基牛扁碱(MLA)的结合测定或者[3H]-DPPB的结合测定,并考虑了[3H]-野靛碱结合测定,评价了本发明化合物,所述测定如下描述进行。
[
3
H]-野靛碱结合
结合条件修改自Pabreza LA,Dhawan,S,Kellar KJ,[3H]-CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain,Mol.Pharm 39:9-12,1991中描述的方法。将富含去小脑的大鼠脑部分的膜(ABS Inc.,Wilmington,DE)在4℃缓慢解冻,洗涤,再悬浮于30倍体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mMTris-Cl,pH 7.4,4℃)中。将包含100-200μg蛋白质和0.75nM[3H]-野靛碱(30Ci/mmol;Perkin Elmer/NEN Life Science Products,Boston,MA)的样品以终体积500μL在4℃孵育75分钟。对每种化合物以七种对数稀释浓度进行双份测试。在10μM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合。用96孔过滤装置(Packard Instruments,Meriden,CT)在预湿的玻璃纤维滤器滤板(Millipore,Bedford,MA)上真空过滤,然后迅速用2mL冰冷的BSS缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)漂洗,分离结合放射性。将Packard MicroScint-闪烁合剂(40μL)加入各个孔内,用Packard仪器测定放射性。通过Microsoft软件的非线性回归确定IC50值。应用Cheng-Prusoff公式由IC50计算Ki值,其中Ki=IC50/(1+[配体]/KD)。
[
3
H]-甲基牛扁碱(MLA)结合
结合条件类似于[3H]-野靛碱结合的条件。将富含去小脑的大鼠脑成分的膜(ABS Inc.,Wilmington,DE)在4℃缓慢解冻,洗涤,再悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,2mMMgCl2和50mM Tris-Cl,pH 7.4,22℃)中。使含有100-200μg蛋白质、5nM [3H]-MLA(25Ci/mmol;Perkin Elmer/NEN Life Science Products,Boston,MA)和0.1%牛血清白蛋白(BSA,Millipore,Bedford,MA)的样品以500μL的终体积在22℃培养60分钟。对七种对数稀释浓度的每种化合物进行双重测试。在10μM MLA的存在下确定非特异性结合。用96孔过滤装置(Packard Instruments,Meriden,CT)通过真空过滤至用2%BSA预湿的玻璃纤维滤器板上,然后迅速用2mL冰冷的BSS漂洗,分离结合放射性。将Packard MicroScint-闪烁合剂(40μL)加入各孔内,用Packard仪器确定放射性。通过Microsoft软件的非线性回归确定IC50值。根据Cheng-Prusoff公式用IC50计算Ki值,其中Ki=IC50/(1+[配体]/KD)。
[
3
H]-DPPB结合
用富含去小脑的大鼠大脑或人皮质部分的膜(ABS Inc.,Wilmington,DE)测定与α7 nAChR亚型结合的[3H]-DPPB,[3H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物。将片状沉淀物在4℃解冻、洗涤,用7套Polytron再悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,2mM MgCl2和50mM Tris-Cl,pH 7.4,4℃)中。将双份七种对数稀释浓度的包含100-200μg蛋白质的待测化合物和0.5nM[3H]-DPPB(62.8Ci/mmol;R46V,Abbott Labs)以500μl终体积在4℃培养75分钟。在10μM甲基牛扁碱的存在下确定非特异性结合。用Packard细胞收集器将结合放射性收集在用0.3%PEI预浸渍的Millipore收集板FB上,用2.5ml冰冷缓冲液洗涤,用Packard TopCount微量板β计数器测定放射性。用Excel或Assay Explorer的非线性回归确定IC50值。根据Cheng-Prusoff公式用IC50计算Ki值,其中Ki=IC50/(1+[配体]/KD)。根据下文描述的制备过程获得[3H]-DPPB。
[甲基-
3
H]2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓双环[2.2.1]庚
烷;碘化物的制备
根据以下所述操作制备用于以上[3H]-DPPB结合测定的[甲基-3H]2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷;碘化物。
步骤1:(S,S)-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔
丁酯的制备
向(S,S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.43g,17.3mmol,Aldrich Chemical Company)和3-氯-6-苯基哒嗪(3.30g,17.3mmol,Aldrich Chemical Company)于甲苯(50mL)中的混悬液中,加入三乙胺(20mL),在100℃和氮气下将混合物加热7天。将黑色混合物冷却至室温,并将形成的沉淀通过过滤分离,用甲苯(15mL)洗涤,真空干燥,得到灰白色固体标题化合物(3.00g)。浓缩滤液,将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯洗脱,得到另外的产物(0.41g,总产量3.41g,56%):MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+。
步骤2:(S,S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷的
制备
将步骤1所得的产物(3.41g,9.7mmol)溶于甲酸(20mL),用福尔马林(37%按重量计,1.0g,12.3mmol)处理。将混合物在100℃加热1小时,让棕色溶液冷却至室温,真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化,用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95∶5∶1)洗脱,得到灰白色固体标题化合物(2.50g,96%):MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
步骤3:[
3
H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环
[2.2.1]庚烷碘化物的制备([
3
H]-DPPB)
将甲苯中的[3H]碘甲烷(250mCi,0.1mL,85Ci/mmol,AmericanRadiolabeled Chemicals,Inc.)与步骤2所得产品的二氯甲烷溶液(0.788mg,2.96μmole,0.45mL)合并。将瓶盖上,让混合物在室温反应过夜。加入甲醇,蒸发溶剂,得到42mCi。用甲醇吸收产品,以进行HPLC纯化。
步骤4:高效液相色谱法纯化(HPLC)
将约7mCi[3H]-DPPB蒸发至干,将剩余物溶于总共约4.5ml的乙腈∶水∶TFA(15∶85∶0.1)中。应用Agilent HPLC系统,每次注射约0.9mL至Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米,250mmx4.6mm ID)上。通过在20分钟内从10%B至20%B梯度的流动相洗脱[3H]-DPPB,其中流动相A=0.1%三氟乙酸水溶液,和流动相B=0.1%三氟乙酸的乙腈溶液,流速约1mL/min。用Agilent可调波长UV检测器固定在275nm获得峰值检测和色谱图。用Agilent级份收集器在约14分钟收集包含[3H]-DPPB部分。合并级份,在真空中蒸发溶剂。将剩余物溶于200度(proof)乙醇(2mL),得到7mCi。
步骤5:纯度和放射性比度的测定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定[3H]-DPPB,该系统包含四元泵、自动进样器和光敏二极管阵列UV检测器。将Packard Radiomatic A 500放射性检测器连接到HPLC系统。放射性检测时,用500μL流动细胞和3∶1比率的Ultima-Flo M闪烁合剂∶HPLC流动相。用Phenomenex LunaCl8(2)柱(5微米,250mm×4.6mm ID)进行分析。流动相梯度为:以10%B开始,20分钟内斜线上升到20%B,接着1分钟内斜线上升到90%B,并在90%B保持9分钟,其中流动相A=0.1%三氟乙酸水溶液,和流动相B=0.1%三氟乙酸的乙腈溶液。流速设定为约1mL/min,UV检测设定在275nm。
当用[3H]-MLA测定实验时,本发明化合物具有约1纳摩尔至约10微摩尔的Ki值,许多化合物具有小于1微摩尔的Ki值。本发明化合物的[3H]-野靛碱结合值在约50纳摩尔~至少100微摩尔的范围内。优选的化合物通常显示与α4β2受体相比对α7受体更大的效能。一般地,鉴于通过[3H]-野靛碱结合测量的Ki值考虑通过MLA测定测量的Ki值,以使在式D=Ki 3 H-野靛碱/KiMLA中,D大于约50,确定为优选化合物。或者,通过[3H]-DPPB测定测量的Ki值可用于代替KiMLA,以使在式D′=Ki 3 H-野 靛碱/Ki[3H]-DPPB中,D′大于约50。
本发明化合物为α7 nAChR配体,通过改变受体或信号的活性调节α7 nAChR的功能。这些化合物可以为抑制受体基本活性的反向激动剂,或完全阻滞激动剂激活受体作用的拮抗剂。这些化合物也可以为部分阻滞或部分激活α7 nAChR受体的部分激动剂,或激活受体的激动剂。结合α7受体也触发涉及多种激酶和磷酸酶以及蛋白质-蛋白质相互作用的关键信号过程,这对记忆、细胞保护作用、基因转录和疾病改变的影响是重要的。
本发明方法
本发明的化合物和组合物有用于调节nAChR、更特别是α7 nAChR的作用。特别地,本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由α7nAChR调节的病症。通常,此类病症可通过选择性调节哺乳动物的α7nAChR得到改善,优选通过单独或与另一种活性剂组合例如作为治疗方案的一部分给予本发明的化合物或组合物。此外,本发明一些化合物除了对α7 nAChR之外对α4β2 nAChR也具有亲和性,对两种受体亚型具有二重亲和性的选择性化合物也预期有有益的作用。
包括但不限于实施例中指定的本发明化合物,具有nAChR亲和性,更特别是α7 nAChR亲和性。作为α7 nAChR配体,本发明化合物可有用于治疗和预防许多由α7 nAChR介导的疾病或病症。
例如,α7 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上已经显示有显著作用(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53:633-640,2002)。像这样,α7配体适用于治疗认知障碍,包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、和唐氏综合征相关性痴呆、以及与精神分裂症相关的认知缺陷。
此外,包含α7的nAChR已经显示在涉及烟碱体外(Jonnala,R.B.和Buccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.66:565-572,2001)和体内(Shimohama,S.等,Brain Res.779:359-363,1998)的神经保护作用。更具体而言,神经变性是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如,与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋白肽引起α7 nAChR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病的关键因素(Liu,Q.-S.,Kawai,H.,Berg,D.K.,PNAS 98:4734-4739,2001)。已经显示α7 nAChR的活化会阻断这种神经毒性(Kihara,T.等,J.Biol.Chem.276:13541-13546,2001)。这样,提高α7活性的选择性配体可抵抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
精神分裂症是一种复杂的疾病,其特征在于感知、认知和情感异常。有重要证据提示α7 nAChR涉及该疾病,包括在尸体解剖患者中测量到这些受体的缺乏(Leonard,S.Eur.J.Pharmacol.393:237-242,2000)。感觉历程(门控)的缺乏是精神分裂症的标志之一。这些缺乏可由作用于α7nAChR的烟碱配体标准化(Adler L.E.等,Schizophrenia Bull.24:189-202,1998;Stevens,K.E.等,Psychopharmacology 136:320-327,1998)。因此,α7配体在治疗精神分裂症中证实有潜力。
血管发生,一种涉及新血管生长的过程,对有益的系统功能是重要的,所述系统功能如伤口愈合、皮肤移植物血管化、和促进循环如增加血管闭塞周围的循环。非选择性烟碱样nAChR激动剂已显示可刺激血管发生(Heeschen,C.等.,Nature Medicine 7:833-839,2001)。已经显示改善的血管发生涉及α7 nAChR的活化(Heeschen,C.等,J.Clin.Invest.110:527-536,2002)。因此,α7亚型选择性nAChR配体提供刺激血管发生且副作用改善的改良潜能。
脊髓中的α7 nAChR群体调节与烟碱化合物缓解疼痛作用相关的血清素能性传递(Cordero-Erausquin,M.和Changeux,J.-P.PNAS98:2803-2807,2001)。α7 nAChR配体证实有治疗疼痛状态包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼痛和神经病性疼痛)的治疗潜能。而且,α7 nAChR表达于涉及炎症反应主要的巨噬细胞的表面,活化α7受体会抑制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放(Wang,H.等,Nature 421:384-388,2003)。因此,选择性α7配体证实有治疗疾病的潜能,所述疾病涉及TNF-介导的疾病,例如类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、抑郁和类风湿性脊柱炎。
哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞吐作用。已经显示精细胞上α7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son,J.H.和Meizel,S.Biol.Reproduct.68:1348-1353 2003)。因此,选择性α7剂证实有治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、神经发育、和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力,常规可用治疗(如用非典型抗精神病药)不能充分治疗症状。(Rowley,M.等,J.Med.Chem.44:477-501,2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障碍、特别是α7受体活性下降有关(Friedman,J.I.等,Biol Psychiatry,51:349-357,2002)。因此,α7受体活化剂可提供有效的治疗,以用于提高正在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此,α7nAChR配体与非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、佐替平和伊潘立酮等。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的,以便获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要治疗疾病的严重度和要治疗患者的疾病和既往医疗史。然而,在本领域技术范围内,以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始,然后逐渐增加剂量,直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时,治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯的形式或者可药用盐、酯、酰胺或前药的形式(当此类形式存在时)应用。或者,可将化合物以药物组合物给药,所述药物组合物包含与一种或多种可药用载体组合的感兴趣化合物。短语“治疗有效量”的本发明化合物指治疗病症的足够量的化合物,以合理的效益/危险比率适用于医学治疗。然而,应理解本发明化合物和组合物每天的总用法将由主治医生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体患者而言,具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包括要治疗的病症和病症的严重度;所用具体化合物的活性;所用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般状况、性别和饮食;所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率;疗程;与所用具体化合物组合或同时使用的药物;以及医学领域众所周知的类似因素。例如,在本领域技术熟知的范围内,以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始,然后逐渐增加剂量,直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为约0.010mg/kg体重至约1g/kg体重。更优选的剂量可为约0.010mg/kg体重至约100mg/kg体重。如果需要,可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此,单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
本发明化合物为α7 nAChR配体,其通过改变受体或信号的活性调节α7 nAChR的功能。这些化合物可以为抑制受体基本活性的反向激动剂,或完全阻滞激动剂激活受体作用的拮抗剂。这些化合物也可以为部分阻滞或部分激活α7 nAChR受体的部分激动剂,或激活受体的激动剂。结合α7受体也触发涉及多种激酶和磷酸酶以及蛋白质-蛋白质相互作用的关键信号过程,这对记忆、细胞保护作用、基因转录和疾病改变的影响是重要的。因此,给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物,提供选择性调节α4β2、α7或α4β2和α7烟碱乙酰胆碱受体作用的方法。
进一步地,给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物,提供治疗或预防疾病或病症的方法,所述疾病或病症选自注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、烟碱戒断综合征、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、不孕症、伤口愈合相关性新血管生长缺乏、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺乏、和循环(更特别是血管闭塞周围的循环)不足、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、抑郁、和类风湿性脊柱炎。更优选地,给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物,提供治疗认知障碍、神经变性和精神分裂症的方法。进一步地,式(I)化合物也可以与非典型抗精神病药物组合施用。
应理解以上详细描述和附属实施例只用于举例说明,不应视为限制本发明的范围,所述范围由所附属权利要求书及其等同物单独限定。本领域技术人员将明白对所公开实施方案的各种更改和修饰。在不脱离本发明精神及其范围下可以进行这样的更改和修饰,其包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法相关的更改和修饰。
Claims (19)
1.式(I)化合物
或其可药用盐或前药,其中
A是N或N+-O-;
X1是CRx1或N;
X2是CRx2或N;
X3是CRx3或N;
X4是CRx4或N;
L1和L2分别独立地为-O-、-NRb;-RcC=O或C1-C3烷基;
Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe;
Rb、Rd和Re独立地为H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基;且
Rc是不存在的,或者Rc是-O-或-NRb。
2.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有式(II)、(III)或(IV):
其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe。
3.权利要求2的化合物,其中L1选自O和NRb。
4.权利要求3的化合物,其中L2是CH2、O或NRb。
5.权利要求4的化合物,其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分别独立地为H、烷基、芳基、卤素、杂芳基、ORb或NRdRe。
6.权利要求5的化合物,其中Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中至少有一个是
其中
X5是CRx5或N;
X6是CRx6或N;
X7是CRx7或N;
X8是CRx8或N;
X9是CRx9或N;
X10是CRx10或N;
Y1是CRy1、N、O或S;
Y2是CRy2、N、O或S;
Y3是CRy3、N、O或S;
Y4是CRy4、N、O或S;
Y5是CRy5、N、O或S;
Rx5、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9和Rx10分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe;
Ry1、Ry2、Ry3和Ry4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe;并且
Ry5是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基。
8.权利要求7的化合物,其中
L1是-O-;并且
L2是-CH2-。
9.权利要求7的化合物,其中
L1是-NRb-;并且
L2是-CH2-。
11.权利要求10的化合物,其中Rb是H。
12.权利要求2的化合物,其中所述化合物是
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′s)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(2-氧代-二氢吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷;或
3H-(4′r)-1′-氮杂螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4′]-三环[3.3.1.13,7]癸烷。
13.药物组合物,所述组合物包含在可药用载体中的治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。
14.治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体、α4β2烟碱乙酰胆碱受体或α7和α4β2两种烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或缺陷的方法,其中所述疾病、病症或缺陷选自记忆障碍、认知障碍、神经变性和神经发育障碍,所述方法包括施用治疗合适量的式(I)化合物。
15.权利要求14的方法,其中所述疾病、病症或缺陷选自注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、精神分裂症、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、分裂情感障碍、双相障碍和躁狂症、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛或其组合。
16.权利要求14的方法,其中所述疾病、病症或缺陷为注意力缺陷相关的认知缺陷、多动障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损或其组合。
17.权利要求14的方法,所述方法进一步包括与非典型抗精神病药物组合施用式(I)化合物。
18.权利要求14的方法,其中所述疾病、病症或缺陷的进展能通过改变涉及神经变性疾病的疾病调节过程而得到改善。
19.权利要求14的方法,其中所述疾病、病症或缺陷选自不孕症、循环不足、伤口愈合相关性新血管生长缺乏、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺乏、缺血、炎症、关节炎和相关病症、伤口愈合和糖尿病相关性并发症。
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