JP2015528815A - 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
中枢神経系(CNS)には、それぞれサブタイプ受容体を有する、主に3つの分類のオピオイド受容体が存在することが長く知られてきた。これらの受容体の分類は、μ、κおよびδとして知られている。鎮痛剤は、身体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有しているため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究が行われた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィン、ダイノルフィンおよびエンケファリンとして特定された。
実験により、既知の受容体分類に対して高い度合の相同性を持つオピオイド受容体様(ORL−1)受容体をコードするcDNAが最終的に特定された。このORL−1受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。そのことはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがORL−1に対して低い親和性を有することを最初に示したのである。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。例えば、Henderson et al., "The orphan opioid receptor and its endogenous ligand - nociceptin/orphanin FQ," Trends Pharmacol. Sci. 18(8):293-300 (1997)参照。
続く研究は、ORL−1受容体の内因性リガンド(すなわち、ノシセプチン、オルファニンFQ(OFQ)としても知られる)の単離および構造をもたらした。このリガンドは、オピオイドペプチドファミリーのメンバーに構造的に類似している17のアミノ酸ペプチドである。
ORL−1受容体の発見により、疼痛管理または該受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規化合物の薬物発見の機会がつくられた。
本出願のセクション2のいずれの参考文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。
1つの実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対しアゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す。他の実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対しアゴニスト活性を示す。他の実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。さらに他の実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対し拮抗活性を示す。
本開示の別の実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの1またはそれ以上に対しても親和性を示す。1つの実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体部分アゴニストおよびμ受容部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アンタゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アゴニストおよびμ受容体アンタゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体部分アゴニストおよびμ受容体アンタゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アンタゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アンタゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はORL−1受容体アンタゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。
本開示のある新規化合物は慢性または急性疼痛に苦しむ動物の治療に使用しうる。
本開示の別の実施形態において、1またはそれ以上の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を示す。1つの実施形態において、そのような新規な環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、副作用はほとんどない、あるいは、軽減されている。
Y1はOまたはSであり;
Qaはベンゾまたは(5若しくは6員)ヘテロアリールであり;
各R2は:
(a)−ハロ、−CN、−NO2、−OT3、−C(=O)T3、−C(=O)OT3、−C(=O)N(T1)(T2)、−S(=O)2OT3、−S(=O)T3、−S(=O)2T3、−O−S(=O)2T3、−S(=O)2N(T1)(T2)、−N(T1)(T2)、−N(T3)C(=O)T3、−N(T3)C(=O)N(T1)(T2)、−N(T3)S(=O)T3、−N(T3)S(=O)2T3、−N(T3)C(=O)OT3、および−N(T3)S(=O)2N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、および−(7〜10員)ビシクロヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリール、または−(5若しくは6員)ヘテロアリール;
から独立して選択され;
aは0、1および2から選択される整数であり;
EはNまたはC(R90)であり;
G、M、またはUは、N(R90)、C(=O)、C(=S)、およびC(R90)(R91)から独立して選択され;
JはN(R90)、C(=O)、またはC(=S)であり;
WはN(R90)、C(R90)(R91)、または不存在であり;
Qx環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち1つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する1つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するR90基は存在せず、Qx環が6員の場合、二重結合の最大数は3であり、Qx環が5員の場合、二重結合の最大数は2であり;
存在する場合の各R90と、R91は独立して−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルコキシ、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、および−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)から選択され;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hおよび−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して0、1、2、および3から選択される整数であり;
各dは独立して0、1、および2から選択される整数であり;
ここで、Qx環の環原子が少なくとも1つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、EがNの場合GはC(=O)またはC(=S)であり、Qx環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Qx環の環原子の1、2、または3が窒素であり;
AおよびBは:
(a)−H、−CN、−C(=O)OT3、および−C(=O)N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または−OH、−S(=O)2NH2、−N(R6)2、=NR6、−C(=O)OT3、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)C(=O)R9および−(5若しくは6員)ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基で置換された、または独立して選択される1、2、若しくは3の−ハロで置換された、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルコキシ、 −(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、および−(C1−C6)アルコキシ;または
(c)A−Bは一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa環と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよい;または
(d)A−Bは一緒になって−CH2−N(Ra)−CH2−架橋、
から独立して選択され;
Raは−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−CH2−C(=O)−Rc、−(CH2)−C(=O)−ORc、−(CH2)−C(=O)−N(Rc)2、−(CH2)2−O−Rc、−(CH2)2−S(=O)2−N(Rc)2、Rc、または−(CH2)2−N(Rc)S(=O)2−Rcであり;
Rbは:
(a)−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−N(Rc)2、−N(Rc)−(C3−C7)シクロアルキル、および−N(Rc)−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、および−(5若しくは6員)ヘテロアリール;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−N(Rc)−フェニル、−N(Rc)−ナフタレニル、−N(Rc)−(C14)アリール、および−N(Rc)−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され;
各Rcは独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
Zは−[R13で置換されてもよい(C1−C10)アルキル]h−(ここで、hは0または1であり)、−[R13で置換されていてもよい(C2−C10)アルケニル]−、または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−であり(ここで、YはOまたはSであり);
R1は:
(a)−H、−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択され、また
−Z−R1はプロピルの3位炭素が−CN、−C(=O)N(R6)2、−C(=O)OV1若しくはテトラゾリルで置換されてもよい3,3−ジフェニルプロピルであり;または
−Z−R1はテトラゾリルで置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R5は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R6は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、若しくは−(C3−C7)シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5〜8員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該5〜8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはN(T3)に置き換えられてもよく;
各R7は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R8は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)へテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9または−S(=O)2R9であり;
各R9は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり;
hが0である場合、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
hが1である場合、R11は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
Zが−[R13で置換されてもよい(C2−C10)アルケニル]−または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−であるとき、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R12は独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
R13は:
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3、若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C5−C14)シクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され、
R14は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2、またはR14は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦(e+f)≦5を条件とし;
各pは0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
各T1およびT2は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T1またはT2が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)により置き換えられるか、またはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成しても良く、当該環の原子数はT1およびT2が結合している窒素原子を含み、該5〜8員環は非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換されていてもよく、および、該5〜8員環の炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)で置き換えられてもよく;
各T3は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R12)により置き換えられてもよく;
各V1は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり;および
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである。
R99は−H、−(C1−C3)アルキル、−(CH2)j−C(=O)OH、または −(CH2)j−C(=O)O−(C1−C3)アルキルであり;並びに
jは0、1、2、および3から選択される整数である)
ではない。
別の実施形態において、Qx環は
ではない。別の実施形態において、Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まない。別の実施形態において、Qx環は
ではない。別の実施形態において、Qx環は
ではない。別の実施形態において、Qx環は
ではない。別の実施形態において、Qx環は
ではない。
環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、その製薬上許容される誘導体、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物、および/または環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の製薬上許容される誘導体を含む組成物は、動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム(それぞれが「病状」である。)の治療および/または予防に有用である。
有効量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物を開示する。該組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
有効量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、その製薬上許容される誘導体、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および/または環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の製薬上許容される誘導体を含む組成物を、治療または予防が必要な動物に投与することを含む病状を治療または予防する方法を開示する。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、例えば、式(I)に示される化合物はまた、病状を治療または予防するのに有用な薬物の製造のために使用され得る。
本開示の実施形態は、有効量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を含有する容器を含む、キットにも関する。
本開示の別の実施形態は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成するために使用する新規な中間体を提供する。
本開示は以下の詳細な説明および明らかにする実施例を参照することによりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。
4.本発明は以下を包含する:
(1)式(I):
Y1はOまたはSであり;
Qaはベンゾまたは(5若しくは6員)ヘテロアリールであり;
各R2は:
(a)−ハロ、−CN、−NO2、−OT3、−C(=O)T3、−C(=O)OT3、−C(=O)N(T1)(T2)、−S(=O)2OT3、−S(=O)T3、−S(=O)2T3、−O−S(=O)2T3、−S(=O)2N(T1)(T2)、−N(T1)(T2)、−N(T3)C(=O)T3、−N(T3)C(=O)N(T1)(T2)、−N(T3)S(=O)T3、−N(T3)S(=O)2T3、−N(T3)C(=O)OT3、および−N(T3)S(=O)2N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、および−(7〜10員)ビシクロヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリール、または−(5若しくは6員)ヘテロアリール;
から独立して選択され;
aは0、1および2から選択される整数であり;
EはNまたはC(R90)であり;
G、M、またはUは、N(R90)、C(=O)、C(=S)、およびC(R90)(R91)から独立して選択され;
JはN(R90)、C(=O)、またはC(=S)であり;
WはN(R90)、C(R90)(R91)、または不存在であり;
Qx環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち1つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する1つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するR90基は存在せず、Qx環が6員の場合、二重結合の最大数は3であり、Qx環が5員の場合、二重結合の最大数は2であり;
存在する場合の各R90と、R91は独立して、−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルコキシ、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、および−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)から選択され;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hおよび−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;
各dは独立して、0、1および2から選択される整数であり;
ここで、Qx環の環原子が少なくとも1つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、EがNの場合GはC(=O)またはC(=S)であり、Qx環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Qx環の環原子の1、2、または3が窒素であり;
AおよびBは:
(a)−H、−CN、−C(=O)OT3、および−C(=O)N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または−OH、−S(=O)2NH2、−N(R6)2、=NR6、−C(=O)OT3、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)C(=O)R9および−(5若しくは6員)ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基で置換された、または独立して選択される1、2、若しくは3の−ハロで置換された、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルコキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、および−(C1−C6)アルコキシ;並びに
(c)A−Bは一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa環と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよい;並びに
(d)A−Bは一緒になって−CH2−N(Ra)−CH2−架橋、
から独立して選択され;
Raは−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−CH2−C(=O)−Rc、−(CH2)−C(=O)−ORc、−(CH2)−C(=O)−N(Rc)2、−(CH2)2−O−Rc、−(CH2)2−S(=O)2−N(Rc)2、Rc、または−(CH2)2−N(Rc)S(=O)2−Rcであり;
Rbは:
(a)−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−N(Rc)2、−N(Rc)−(C3−C7)シクロアルキル、および−N(Rc)−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−(5若しくは6員)ヘテロアリール;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−N(Rc)−フェニル、−N(Rc)−ナフタレニル、−N(Rc)−(C14)アリール、および−N(Rc)−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され;
各Rcは独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
Zは−[R13で置換されてもよい(C1−C10)アルキル]h−(ここで、hは0または1である);−[R13で置換されてもよい(C2−C10)アルケニル]−;または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−(ここで、YはOまたはSである)であり、
R1は:
(a)−H、−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択され、また
−Z−R1はプロピルの3位炭素が−CN、−C(=O)N(R6)2、−C(=O)OV1若しくはテトラゾリルで置換されてもよい3、3−ジフェニルプロピル;または
−Z−R1はテトラゾリルで置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R5は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル,−(5若しくは6員)ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R6は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、若しくは−(C3−C7)シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5〜8員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該5〜8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはN(T3)に置き換えられてもよく;
各R7は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R8は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)へテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9または−S(=O)2R9であり;
各R9は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり;
hが0である場合、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
hが1である場合、R11は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
Zが−[R13で置換されてもよい(C2−C10)アルケニル]−または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−であるとき、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、または−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R12は独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
R13は:
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3、若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C5−C14)シクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され、
R14は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2、またはR14は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦(e+f)≦5を条件とし;
各pは0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
各T1およびT2は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T1またはT2が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)により置き換えられるか、またはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成しても良く、当該環の原子数はT1およびT2が結合している窒素原子を含み、該5〜8員環は非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換されていてもよく、および、該5〜8員環の炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)で置き換えられてもよく;
各T3は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R12)により置き換えられてもよく;
各V1は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり;および
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである)
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
R99は−H、−(C1−C3)アルキル、−(CH2)j−C(=O)OH、または −(CH2)j−C(=O)O−(C1−C3)アルキルであり;並びに
jは0、1、2、および3から選択される整数である)
ではない、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(3)Qx環が、
R99は−H、−(C1−C3)アルキル、−(CH2)j−C(=O)OH、または −(CH2)j−C(=O)O−(C1−C3)アルキルであり;並びに
jは0、1、2、および3から選択される整数である)
ではない、上記(1)若しくは(2)に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(4)Qx環が、3つの連続した環窒素原子を含まない、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物たはその製薬上許容される誘導体。
(5)Y1が、Oである、上記(1)〜(4)のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(6)R1が、
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される、上記(1)〜(5)のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(7)Qaが、ベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ若しくはピリダジノであり、好ましくはQaが、ベンゾ若しくはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの2および3位が6員含窒素環に縮合している、上記(1)〜(6)のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(8)Qaが、ベンゾである、上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(9)aが、0である、上記(1)〜(8)のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(10)Qaが、ベンゾであり;
aが、0であり;
A−Bが、一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa基と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよく;
Zが、−[(C1−C10)アルキル]h−、ここで、hは0または1であり;並びに
R1が、
(a)−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される、上記(1)〜(9)のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(12)Qx環が、
(13)Qx環が、
(14)Qx環が、
(15)
(16)
(17)Qx環のEがC(R90)である、上記(1)〜(10)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(18)Qx環が、
(19)Qx環が、
(20)
(22)Qx環が、
(23)
(24)hが1である、上記(1)〜(14)、(17)〜(19)、(21)若しくは(22)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(25)ZがR13によって置換されてもよい−(C1−C3)アルキル−である、上記(1)〜(9)、(11)〜(14)、(17)〜(19)、(21)、(22)若しくは(24)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(26)R13が不存在である、上記(1)〜(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(27)R13が不存在であり、Zが−CH2−CH2−である、上記(1)〜(14)、(17)〜(19)、(21)、(22)、若しくは(24)〜(26)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(28)−Z−R1が、
(29)hが0である、上記(1)〜(23)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(30)AおよびBが独立して−H若しくは−(C1−C6)アルキルであり、好ましくは、AおよびBは各々−Hである、若しくはAが−HでありBが−CH3である、若しくはAが−CH3でありBが−Hである、上記(1)〜(14)、(17)〜(19)、(21)、(22)、若しくは(24)〜(29)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(32)AとBが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン:
(33)AとBが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン:
(34)架橋ピペリジンのA−B架橋が、Qa環に縮合した6員含窒素環に対して構造内(endo−)配置である、上記(1)〜(29)若しくは(31)〜(330)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(35)(a)hが0であり;
(b)R1が、それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された−(C1−C10)アルキル、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル若しくは−(C8−C20)トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された−(C3−C14)シクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル若しくは−(C8−C20)トリシクロアルキル;並びに
(c)各R8が独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−ハロ、−N(R9)2、−C(=O)N(T1)(T2)若しくは−C(=O)OR9である、上記(1)〜(23)若しくは(29)〜(34)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(36)−Z−R1が、
(37)−Z−R1が、
(38)−Z−R1が、
(39)aが1であり、R2が−ハロであり、好ましくはR2が−Fである、上記(1)〜(8)、(11)〜(14)、(17)〜(19)、(21)、(22)、若しくは(24)〜(38)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
(40)R1基が、架橋ピペリジンのA−B架橋に対して構造間(exo−)配置である、上記(1)〜(23)、(29)若しくは(31)〜(39)のいずれか1つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
M1は、
(42)化合物が、
(43)
(44)
(45)式:
(46)式:
(47)式:
(48)式:
(49)式:
(50)式:
(52)式:
(53)式:
(54)
(55)
(56)放射性標識体である、上記(1)〜(55)のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
(57)化合物の%deが、少なくとも約95%である、上記(1)〜(56)のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
(58)化合物の%deが、少なくとも約99%である、上記(57)に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
(59)製薬上許容される誘導体が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはp−トルエンスルホン酸塩である、上記(1)〜(58)のいずれか1つに記載の化合物。
(60)有効量の上記(1)〜(59)のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
(62)ORL−1受容体を発現しうる細胞を、有効量の上記(1)〜(60)のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体に接触させることを含む、細胞におけるORL−1受容体機能を調節する方法。
(63)組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体が、ORL−1受容体アゴニストとして作用する、上記(62)記載の方法。
(64)組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体が、ORL−1受容体部分アゴニストとして作用する、上記(62)記載の方法。
(65)組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体が、ORL−1受容体アンタゴニストとして作用する、上記(62)記載の方法。
(66)有効量の上記(1)〜(60)のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における疼痛の治療方法。
(67)有効量の上記(1)〜(60)のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
(68)疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記(1)〜(59)のいずれか1つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
(69)疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、上記(1)〜(59)のいずれか1つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
(70)有効量の上記(1)〜(60)のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含有する容器を含むキット。
上述したように、本開示は式(I):
1つの実施形態において、本開示は式(I.1)で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
Y1はOまたはSであり;
Qはベンゾまたは(5若しくは6員)ヘテロアリールであり;
各R2は:
(a)−ハロ、−CN、−NO2、−OT3、−C(=O)T3、−C(=O)OT3、−C(=O)N(T1)(T2)、−S(=O)2OT3、−S(=O)T3、−S(=O)2T3、−O−S(=O)2T3、−S(=O)2N(T1)(T2)、−N(T1)(T2)、−N(T3)C(=O)T3、−N(T3)C(=O)N(T1)(T2)、−N(T3)S(=O)T3、−N(T3)S(=O)2T3、−N(T3)C(=O)OT3、および−N(T3)S(=O)2N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、および−(7〜10員)ビシクロヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリール、または−(5若しくは6員)ヘテロアリール;
から独立して選択され;
aは0、1および2から選択される整数であり;
EはNまたはC(R90)であり;
G、M、またはUは、N(R90)、C(=O)、C(=S)、およびC(R90)(R91)から独立して選択され;
JはN(R90)、C(=O)、またはC(=S)であり;
WはN(R90)、C(R90)(R91)、または不存在であり;
Qx環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち1つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する1つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するR90基は存在せず、Qx環が6員の場合、二重結合の最大数は3であり、Qx環が5員の場合、二重結合の最大数は2であり;
存在する場合の各R90と、R91は独立して−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルコキシ、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、および−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)から選択され;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hおよび−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して0、1、2、および3から選択される整数であり;
各dは独立して0、1、および2から選択される整数であり;
ここで、Qx環の環原子が少なくとも1つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、EがNの場合GはC(=O)またはC(=S)であり、Qx環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Qx環の環原子の1、2、または3が窒素であり;
AおよびBは:
(a)−H、−CN、−C(=O)OT3、および−C(=O)N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または−OH、−S(=O)2NH2、−N(R6)2、=NR6、−C(=O)OT3、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)C(=O)R9および−(5若しくは6員)ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基で置換された、または独立して選択される1、2、若しくは3の−ハロで置換された、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルコキシ、 −(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、および−(C1−C6)アルコキシ;または
(c)A−Bは一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa環と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよい;または
(d)A−Bは一緒になって−CH2−N(Ra)−CH2−架橋、
から独立して選択され;
Raは−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−CH2−C(=O)−Rc、−(CH2)−C(=O)−ORc、−(CH2)−C(=O)−N(Rc)2、−(CH2)2−O−Rc、−(CH2)2−S(=O)2−N(Rc)2、Rc、または−(CH2)2−N(Rc)S(=O)2−Rcであり;
Rbは:
(a)−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−N(Rc)2、−N(Rc)−(C3−C7)シクロアルキル、および−N(Rc)−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、および−(5若しくは6員)ヘテロアリール;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−N(Rc)−フェニル、−N(Rc)−ナフタレニル、−N(Rc)−(C14)アリール、および−N(Rc)−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され;
各Rcは独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
Zは−[R13で置換されてもよい(C1−C10)アルキル]h−(ここで、hは0または1であり)、−[R13で置換されていてもよい(C2−C10)アルケニル]−、または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−であり(ここで、YはOまたはSであり);
R1は:
(a)−H、−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択され、また
−Z−R1はプロピルの3位炭素が−CN、−C(=O)N(R6)2、−C(=O)OV1若しくはテトラゾリルで置換されてもよい3,3−ジフェニルプロピルであり;または
−Z−R1はテトラゾリルで置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R5は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R6は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、若しくは−(C3−C7)シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5〜8員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該5〜8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはN(T3)に置き換えられてもよく;
各R7は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R8は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)へテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9または−S(=O)2R9であり;
各R9は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり;
hが0である場合、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
hが1である場合、R11は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
Zが−[R13で置換されてもよい(C2−C10)アルケニル]−または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−であるとき、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R12は独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
R13は:
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3、若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C5−C14)シクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され、
R14は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2、またはR14は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦(e+f)≦5を条件とし;
各pは0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
各T1およびT2は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T1またはT2が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)により置き換えられるか、またはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成しても良く、当該環の原子数はT1およびT2が結合している窒素原子を含み、該5〜8員環は非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換されていてもよく、および、該5〜8員環の炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)で置き換えられてもよく;
各T3は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R12)により置き換えられてもよく;
各V1は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり;および
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである。)
他の実施形態において、aは0または1である。他の実施形態において、aは0である。他の実施形態において、aは1である。他の実施形態において、aは2である。
他の実施形態において、各R2は独立して−ハロ、−OH、−NH2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−(5若しくは6員)ヘテロアリールである。
他の実施形態において、aは1であり、R2は−ハロ、−OH、−NH2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−(5若しくは6員)ヘテロアリールである。他の実施形態において、aは1であり、R2は−ハロ、−OH、−NH2、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、aは1であり、R2は−ハロである。他の実施形態において、aは1であり、R2は−Fまたは−Clである。他の実施形態において、aは1であり、R2は−Fである。他の実施形態において、aは1であり、R2は−Clである。
他の実施形態において、aは2であり、各R2は独立して−ハロ、−OH、−NH2、−CN、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−(5若しくは6員)ヘテロアリールである。他の実施形態において、aは2であり、各R2は独立して−ハロ、−OH、−NH2、−CN、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、aは2であり、各R2は−ハロである。他の実施形態において、aは2であり、各R2は−Fまたは−Clである。他の実施形態において、aは2であり、各R2は−Fである。他の実施形態において、aは2であり、各R2は−Clである。
他の実施形態において、存在する場合の各R90は独立して−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、または−N(R92)(R93)である。他の実施形態において、存在する場合の各R90は独立して−H、−CN、−ハロ、−CH3、−CH2CH3、または−N(R92)(R93)である。他の実施形態において、各R91は独立して−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルコキシまたは−N(R92)(R93)である。他の実施形態において、各R91は独立して−H、−CN、−ハロ、−CH3、−CH2CH3、または−N(R92)(R93)である。
他の実施形態において、各R92は独立して、−H、−CH3、または−CH2CH3である。 他の実施形態において、各R92は独立して、−Hまたは−CH3である。他の実施形態において、各R92は、−Hである。他の実施形態において、各R93は独立して、−H、−CH3、または−CH2CH3である。他の実施形態において、各R93は独立して、−Hまたは−CH3である。他の実施形態において、各R93は、−Hである。他の実施形態において、各R94は独立して、−H、−CH3、または−CH2CH3である。他の実施形態において、各R94は独立して、−Hまたは−CH3である。他の実施形態において、各R94は、−Hである。他の実施形態において、各R95は独立して、−H、−CH3、または−CH2CH3である。他の実施形態において、各R95は独立して、−Hまたは−CH3である。他の実施形態において、各R95は、−Hである。
他の実施形態において、WはNである。他の実施形態において、WはCHである。他の実施形態において、WはCH2である。他の実施形態において、Wは不存在である。
他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−、−N(H)−C(=S)−、−N(H)−C(R90)(R91)−、−N(H)−C(R91)=、−N=C(R91)−、−C(=O)−C(R90)(R91)−、−C(=S)−C(R90)(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=S)−C(R91)=、−C(=O)−N(H)−、−C(=S)−N(H)−、−C(=O)−N=、または−C(=S)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−、−N(H)−C(R90)(R91)−、−N(H)−C(R91)=、−N=C(R91)−、−C(=O)−C(R90)(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=O)−N(H)−、または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−、−N(H)−C(R90)(R91)−、−N(H)−C(R91)=、 または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(R90)(R91)−、−N(H)−C(R91)=、または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−C(R90)(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=O)−N(H)−、または −C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−C(R90)(R91)−または−C(=O)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−N(H)−、または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−、−N(R90)−C(=S)−、−N(R90)−CH(R91)−、−N(R90)−C(R91)=、−N=C(R91)−、−C(=O)−CH(R91)−、−C(=S)−CH(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=S)−C(R91)=、−C(=O)−N(R90)−、−C(=S)−N(R90)−、−C(=O)−N=、または−C(=S)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−、−N(R90)−CH(R91)−、−N(R90)−C(R91)=、−N=C(R91)−、−C(=O)−CH(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=O)−N(R90)−、または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−、−N(R90)−CH(R91)−、−N(R90)−C(R91)=、または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(R90)−CH(R91)−、−N(R90)−C(R91)=、または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−、−N(H)−C(=S)−、−N(H)−CH(R91)−、−N(H)−C(R91)=、−N=C(R91)−、−C(=O)−CH(R91)−、−C(=S)−CH(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=S)−C(R91)=、−C(=O)−N(H)−、−C(=S)−N(R90)−、−C(=O)−N=、または−C(=S)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−、−N(H)−CH(R91)−、−N(H)−C(R91)=、−N=C(R91)−、−C(=O)−CH(R91)−、−C(=O)−C(R91)=、−C(=O)−N(H)−、または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−、−N(H)−CH(R91)−、−N(H)−C(R91)=、または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−CH(R91)−、−N(H)−C(R91)=、または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−N(H)−CH(R91)−である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−N(H)−または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −J− − −M− −は−C(=O)−N(H)−である。
他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(=O)−N(R90)−または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(=O)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(=O)−N(H)−または−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −is −C(=O)−N(R90)−、−C(=O)−N=、−C(R91)=N−、−N=C(R91)−、または−N(R90)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−、−N=C(R91)−、または−N(R90)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−または−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−または−N(R90)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−N=C(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−N(R90)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(=O)−N(H)−、−C(=O)−N=、 −C(R91)=N−、−N=C(R91)−、または−N(H)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−、−N=C(R91)−、または−N(H)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=N−または−N(H)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−N(H)−C(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=C(R91)−または−C(R90)(R91)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=C(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R90)(R91)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=C(R91)−または−CH(R91)−CH(R91)=である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−CH=C(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−C(R91)=CH−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−CH(R91)−CH(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−CH2−CH(R91)−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−CH(R91)−CH2−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−CH2−CH2−である。他の実施形態において、− −M− − −U− −は−CH=CH−である。
他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(H)=C(H)−、−C(ハロ)=C(H)−、−N=C(H)−、−C(H)=N−、−N(H)−C(H)(R91)−、−N(H)−CH2−、−N(H)−C(H)=、−C(H)(R91)−C(H)(R91)−、−CH2−C(H)(R91)−、−C(H)(R91)−CH2−、または−CH2−CH2−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(H)=C(H)−または−C(ハロ)=C(H)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(H)=C(H)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(ハロ)=C(H)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−N=C(H)−または−C(H)=N−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−N=C(H)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(H)=N−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−N(H)−C(H)(R91)−または−N(H)−CH2−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−N(H)−C(H)(R91)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−N(H)−CH2−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−N(H)−C(H)=である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(H)(R91)−C(H)(R91)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−CH2−C(H)(R91)−、−C(H)(R91)−CH2−、または−CH2−CH2−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−CH2−C(H)(R91)−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−C(H)(R91)−CH2−である。他の実施形態において、− −U− − −W− −は−CH2−CH2−である。
他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N=、=N−C(=O)−N(R90)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N=、または=N−C(=O)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N=、=N−C(=O)−N(R90)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−、=N−C(=O)−N(R90)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N=、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−または−N(R90)−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は=N−C(=O)−N(R90)−または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N=または=N−C(=O)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は=N−C(=O)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N=、=N−C(=O)−N(H)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N=、または=N−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N=、=N−C(=O)−N(H)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N(H)−、=N−C(=O)−N(H)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N=、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N(H)−、または−N(H)−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は=N−C(=O)−N(H)−または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N=または=N−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、−N(H)−C(=O)−N(H)−、または=N−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(H)−C(=O)−N=である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は=N−C(=O)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は=N−C(=O)−N=である。
他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(R91)=、−C(=O)−N(R90)−C(=O)−、−C(=O)−N(R90)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−C(R91)=、−N(R90)−C(=O)−N=、−N(R90)−C(=O)−N(R90)−、または−N(R90)−C(=O)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(R91)=、−C(=O)−N(R90)−N(R90)−、−N(R90)−C(=O)−C(R91)=、−N(R90)−C(=O)−N=、または −N(R90)−C(=O)−CH2−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(H)=、−C(=O)−N(R90)−C(=O)−、−C(=O)−N(R90)−N(H)−、−N(R90)−C(=O)−C(H)=、−N(R90)−C(=O)−N=、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、または−N(R90)−C(=O)−CH2−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(H)=、−C(=O)−N(R90)−N(H)−、−N(R90)−C(=O)−C(H)=、−N(R90)−C(=O)−N=、または−N(R90)−C(=O)−CH2−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(R91)=、−C(=O)−N(R90)−C(=O)−、または−C(=O)−N(R90)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−C(R91)=、−N(R90)−C(=O)−N=、−N(R90)−C(=O)−N(R90)−、または−N(R90)−C(=O)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、 − −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(H)=、−C(=O)−N(R90)−C(=O)−、または−C(=O)−N(R90)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−C(H)=、−N(R90)−C(=O)−N=、−N(R90)−C(=O)−N(H)−、または−N(R90)−C(=O)−CH2−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(R91)=または−C(=O)−N(R90)−N(R90)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−C(R91)=、−N(R90)−C(=O)−N=、または−N(R90)−C(=O)−C(R90)(R91)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−C(R91)=、−N(R90)−C(=O)−N=、または−N(R90)−C(=O)−CH2−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−C(=O)−N(R90)−C(H)=または−C(=O)−N(R90)−N(H)−である。他の実施形態において、− −G− − −J− − −M− −は−N(R90)−C(=O)−C(H)=、−N(R90)−C(=O)−N=、または−N(R90)−C(=O)−CH2−である。
ではない。 他の実施形態において、Qx環は:
ではない。他の実施形態において、Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まない。他の実施形態において、Qx環は:
ではない。他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
R90は−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、または −(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)であり;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hまたは−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;並びに
各dは独立して、0、1および2から選択される整数である。)ではない。
他の実施形態において、Qx環は:
R90は−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、または −(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)であり;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hまたは−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;並びに
各dは独立して、0、1および2から選択される整数である。)ではない。
他の実施形態において、Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まない。
他の実施形態において、Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まず、Qx環は:
R90は−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、または −(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)であり;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hまたは−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;並びに
各dは独立して、0、1および2から選択される整数でる。)ではない。
他の実施形態において、Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まず、Qx環は:
R90は−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、または −(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)であり;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hまたは−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;並びに
各dは独立して、0、1および2から選択される整数である。)ではない。
他の実施形態において、Qx環は:
R90は−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、または −(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)であり;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hまたは−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;並びに
各dは独立して、0、1および2から選択される整数である。)ではない。
他の実施形態において、Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まず、Qx環は:
R90は−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、または −(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)であり;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hまたは−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;並びに
各dは独立して、0、1および2から選択される整数である。)ではない。
R99は−H、−(C1−C3)アルキル、−(CH2)j−C(=O)OH、または −(CH2)j−C(=O)O−(C1−C3)アルキルであり;並びに
jは0、1、2、および3から選択される整数である)またはその製薬上許容される誘導体ではない。
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は:
他の実施形態において、Qx環は5員環である。他の実施形態において、Qx環は1つの環状ウレア基を含有する5員環である。他の実施形態において、1つの環状ウレア基を含有する5員環であるQx環は、環状ウレア基の窒素原子を含んで3つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、1つの 環状ウレア基を含有する5員のQx環は、環状ウレア基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、1つの 環状ウレア基を含有する5員のQx環は、環状ウレア基の窒素原子を含んで3つの窒素原子を含有し、環状ウレア基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。
他の実施形態において、Qx環は1つのラクタム基を含有する5員環である。他の実施形態において、1つのラクタム基を含有す5員のQx環は、ラクタム基の窒素原子を含んで2つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、1つのラクタム基を含有する5員のQx環は、ラクタム基の窒素原子を含んで3つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、1つのラクタム基を含有する5員のQx環は、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、1つのラクタム基を含有する5員のQx環はラクタム基の窒素原子を含んで2つの窒素原子を含有し、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、1つのラクタム基を含有する5員のQx環は3つの窒素原子を含有し、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qx環は:
他の実施形態において、Qaはベンゾである。他の実施形態において、Qaはピリジノである。他の実施形態において、Qaはピリジノであり、特に表1の式(IB)に記載の化合物などのように、ピリジノの2および3位が6員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、Qaはピリジノであり、特に表1の式(IC)に記載の化合物などのように、ピリジノの2および3位が6員含窒素環と縮合している。
他の実施形態において、hは1であり、ZはR13で置換されてもよい−(C1−C3)アルキルである。他の実施形態において、hは1であり、R13は不存在であり、Zは−CH2−である。他の実施形態において、hは1であり、R13は不存在であり、Zは−CH2−CH2−である。他の実施形態において、hは1であり、R13は不存在であり、Zは−CH2−CH2−CH2−である。他の実施形態において、hは1であり、Zは−(C1−C3)アルキル−であり、R1はフェニルであり、Z基(すなわち、−(C1−C3)アルキル−)はR13で置換されている。他の実施形態において、hは1であり、Zは−(C1−C3)アルキル−であり、R1は置換されてもよいフェニルであり、Z基はR13:置換されてもよいフェニルで置換されている。他の実施形態において、hは1であり、Zは−(C1−C3)アルキル−であり、R1は非置換フェニルであり、Z基はR13:非置換フェニルで置換されている。他の実施形態において、hは1であり、Zは−(C1−C3)アルキル−であり、Z基はR13:−CF3で置換されている。他の実施形態において、hは1であり、Z−R13は−CH2−CH(CF3)−CH2−である。
他の実施形態において、YはOである。他の実施形態において、YはSである。
他の実施形態において、Zは−CH2−NH−C(=O)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−CH2−NH−C(=O)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−NH−C(=S)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−CH2−NH−C(=S)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−N(CH3)−C(=O)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−CH2−N(CH3)−C(=O)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−N(CH3)−C(=S)−である。他の実施形態において、Zは−CH2−CH2−N(CH3)−C(=S)−である。
他の実施形態において、R1は:
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される。
他の実施形態において、R1は:
(a)−H、−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される。
他の実施形態において、R1は:
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、 −O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される。
他の実施形態において、nは2、3、4、5、6、7、または8である。他の実施形態において、nは2、3、4、5、6または7である。他の実施形態において、nは2、3、4、5、または6である。他の実施形態において、nは2、3、4、または5である。他の実施形態において、nは2である。他の実施形態において、nは3である。他の実施形態において、nは4である。他の実施形態において、nは5である。他の実施形態において、nは6である。他の実施形態において、nは7である。
他の実施形態において、mは1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり、nは2、3、4、5、6、7、または8である。他の実施形態において、mは2、3、4、5、6、7、または8であり、nは2、3、4、5、6、7、または8である。他の実施形態において、mは2、3、4、5、6、または7であり、nは2、3、4、5、6または7である。他の実施形態において、mは2、3、4、5または6であり、nは2、3、4、5、または6である。他の実施形態において、mは2、3、4、または5であり、nは2、3、4、または5である。他の実施形態において、m=nである。他の実施形態において、mおよびnはそれぞれ2である。他の実施形態において、mおよびnはそれぞれ3である。他の実施形態において、mおよびnはそれぞれ4である。他の実施形態において、mおよびnはそれぞれ5である。他の実施形態において、mおよびnはそれぞれ6である。他の実施形態において、mおよびnはそれぞれ7である。
他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいシクロウンデシルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよい−(C6−C14)ビシクロアルキルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいビシクロ[3.3.1]ノニルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよい−(C8−C20)トリシクロアルキルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいアダマンチルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいノルアダマンチルである。
各Rz は独立して−H、−(C1−C4)アルキル、−OH、または−CNであり、好ましくは、各Rzは独立して−H、−CH3、または−CH2CH3である。他の実施形態において、−Z−R1は:
他の実施形態において、−Z−R1は:
他の実施形態において、−Z−R1は:
他の実施形態において、−Z−R1は:
である。
他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは0であり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは0であり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは0であり、aは0である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは0であり、aは0である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは0であり、aは1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは0であり、aは1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは1であり、ZはR13で置換されていない(C1−C4)アルキルであり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは1であり、ZはR13で置換されていない(C1−C4)アルキルであり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは1であり、ZはR13で置換されていない(C1−C4)アルキルであり、aは0である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは1であり、ZはR13で置換されていない(C1−C4)アルキルであり、aは0である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは1であり、ZはR13で置換されていない(C1−C4)アルキルであり、aは1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、hは1であり、ZはR13で置換されていない(C1−C4)アルキルであり、aは1である。
(a)−H、−CN、−C(=O)OT3、および−C(=O)N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または−OH、−S(=O)2NH2、−N(R6)2、=NR6、−C(=O)OT3、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)C(=O)R9および−(5若しくは6員)ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基で置換された、または独立して選択される1、2、若しくは3の−ハロで置換された、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルコキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、および−(C1−C6)アルコキシ、並びに
(c)A−Bは一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa基と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよい;
から独立して選択される。
他の実施形態において、AとBはそれぞれ独立して−Hまたは−(C1−C6)アルキルである。他の実施形態において、Aは−(C1−C6)アルキルである。他の実施形態において、Bは−(C1−C6)アルキルである。他の実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立して−(C1−C6)アルキルである。他の実施形態において、Aは−(C1−C6)アルキルであり、BはHである。他の実施形態において、Aは−Hであり、Bは−(C1−C6)アルキルである。他の実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立して−Hまたは−CH3である。他の実施形態において、Aは−CH3である。他の実施形態において、Bは−CH3である。他の実施形態において、AおよびBはそれぞれ−CH3である。他の実施形態において、Aは−CH3であり、BはHである。他の実施形態において、Aは−Hであり、Bは−CH3である。他の実施形態において、AはHである。他の実施形態において、BはHである。他の実施形態において、AおよびBはそれぞれHである。
他の実施形態において、A−Bは一緒になって、置換または非置換の(C2)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、非置換の(C2)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された(C2)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、置換または非置換の(C3)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、非置換の(C3)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された(C3)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、置換または非置換の(C4)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、非置換の(C4)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された(C4)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、置換または非置換の(C5)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、非置換の(C5)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された(C5)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、置換または非置換の(C6)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、非置換の(C6)架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された(C6)架橋を形成する。
他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C2)架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−HC=CH−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C2)架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−HC=CH−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C2)架橋を形成し、当該架橋は、1または2のメチル基で置換した−HC=CH−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C3)架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−CH2−HC=CH−または−HC=CH−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C3)架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−CH2−HC=CH−または−HC=CH−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C3)架橋を形成し、当該架橋は、1または2のメチル基で置換した−CH2−HC=CH−または−HC=CH−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C4)架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−CH2−CH2−HC=CH−、−CH2−HC=CH−CH2−、または−HC=CH−CH2−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C4)架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−CH2−CH2−HC=CH−、−CH2−HC=CH−CH2−、または−HC=CH−CH2−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C4)架橋を形成し、当該架橋は、1または2のメチル基で置換した−CH2−CH2−HC=CH−、−CH2−HC=CH−CH2−、または−HC=CH−CH2−CH2−である。
他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C2)架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C2)架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C2)架橋を形成し、当該架橋は、1または2のメチル基で置換した−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C3)架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−CH2−O−CH2−CH2−または−CH2−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C3)架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−CH2−O−CH2−CH2−または−CH2−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C3)架橋を形成し、当該架橋は、1または2のメチル基で置換した−CH2−O−CH2−CH2−または−CH2−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C4)架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−CH2−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C4)架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−CH2−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−O−CH2−である。他の実施形態において、A−Bは一緒になって(C4)架橋を形成し、当該架橋は、1または2のメチル基で置換した−CH2−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−O−CH2−である。
他の実施形態において、A−Bは一緒になって、−CH2−NH−CH2−架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、−CH2−N(CH3)−CH2−架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、−CH2−N(シクロヘキシル)−CH2−架橋を形成する。他の実施形態において、A−Bは一緒になって、−CH2−N(CH2−CH2−OH)−CH2−架橋を形成する。
他の実施形態において、AとBは一緒になって以下のような架橋ピペリジンを形成する:
他の実施形態において、AとBは一緒になって以下のような架橋ピペリジンを形成する:
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は:
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ [3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミドではない。 他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は1−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S,7S)−7−メチルビシクロ [3.3.1] ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オンではない。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は 5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ [3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミドまたは1−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S,7S)−7−メチルビシクロ [3.3.1] ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オンではない。
他の実施形態において、式(I)で示される化合物の製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はパラトルエンスルホン酸塩である。
他の実施形態において、式(I)で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は表1に記載の式のうち1つである。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
本明細書中の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する:
「−(C1−C10)アルキル」は、1,2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−(C1−C10)アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチル、−n−ヘキシル、−n−ヘプチル、−n−オクチル、−n−ノニル、および−n−デシルを含有する。分枝アルキルは、1またはそれ以上の、メチル、エチル、若しくはプロピルなどの直鎖−(C1−C8)アルキル基が直鎖アルキルの−CH2−基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、1またはそれ以上の、メチル、エチル、若しくはプロピルなどの直鎖−(C1−C10)アルキル基が直鎖非環状炭化水素の−CH2−基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝−(C1−C10)アルキルは−iso−プロピル、−sec−ブチル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−iso−ペンチル、−neoペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3−エチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1,2−ジメチルペンチル、1,3−ジメチルペンチル、1,2−ジメチルヘキシル、1,3−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、1,2−ジメチルヘプチル、1,3−ジメチルヘプチル、および3,3−ジメチルヘプチルを包含する。
Z基に関する「−(C1−C10)アルキル」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C1−C10)アルキル−は、メタ−1,1−ジイル、エタ−1,1−ジイル、エタ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,1−ジイル、n−プロパ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,3−ジイル、n−ブタ−1,1−ジイル、n−ブタ−1,2−ジイル、n−ブタ−1,3−ジイル、n−ブタ−1,4−ジイル、iso−ブタ−1,1−ジイル、iso−ブタ−1,2−ジイル、iso−ブタ−1,3−ジイル、n−デカ−1,1−ジイル、n−デカ−1,2−ジイル、n−デカ−1,3−ジイル、n−デカ−1,4−ジイル、n−デカ−1,5−ジイル、n−デカ−1,6−ジイル、n−デカ−1,7−ジイル、n−デカ−1,8−ジイル、n−デカ−1,9−ジイル、n−デカ−1,10−ジイル等を包含する。
Z基に関する「−(C1−C6)アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2,3,4,5,若しくは6の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C1−C6)アルキル−は、メタ−1,1−ジイル、エタ−1,1−ジイル、エタ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,1−ジイル、n−プロパ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,3−ジイル、n−ブタ−1,1−ジイル、n−ブタ−1,2−ジイル、n−ブタ−1,3−ジイル、n−ブタ−1,4−ジイル、iso−ブタ−1,1−ジイル、iso−ブタ−1,2−ジイル、iso−ブタ−1,3−ジイルなどを包含する。
「−(C1−C4)アルキル」は、1,2,3若しくは4の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−(C1−C4)アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、および−n−ブチルを包含する。代表的な分枝−(C1−C4)アルキルは−iso−プロピル、−sec−ブチル、−iso−ブチル、および−tert−ブチルを包含する。
Z基に関する「−(C1−C4)アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2,3若しくは4の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C1−C4)アルキルは、メタ−1,1−ジイル、エタ−1,1−ジイル、エタ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,1−ジイル、n−プロパ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,3−ジイル、n−ブタ−1,2−ジイル、n−ブタ−1,3−ジイル、n−ブタ−1,4−ジイルなどを包含する。
「−(C1−C3)アルキル」は、1,2若しくは3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−(C1−C3)アルキルは、−メチル、−エチル、および−n−プロピルを包含する。代表的な分枝−(C1−C3)アルキルは−iso−プロピルを包含する。
Z基に関する「−(C1−C3)アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2若しくは3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C1−C3)アルキルは、メタ−1,1−ジイル、エタ−1,1−ジイル、エタ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,1−ジイル、n−プロパ−1,2−ジイル、n−プロパ−1,3−ジイルなどを包含する。
「−(C1−C2)アルキル」は、1若しくは2の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C1−C2)アルキルは−メチルおよび−エチルを包含する。
Z基に関する「−(C1−C2)アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1若しくは2の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。 代表的な−(C1−C2)アルキル−は、メタ−1,1−ジイル、エタ−1,1−ジイル、エタ−1,2−ジイルを包含する。
Z基に関する「−(C2−C10)アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を有する、2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C2−C10)アルケニル−は、ビン−1,1−ジイル、ビン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,1−ジイル、プロパ−1−エン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,3−ジイル、プロパ−2−エン−1,1−ジイル、プロパ−2−エン−1,3−ジイル、2−メチルプロパ−1−エン−3,3−ジイル、ブタ−2−エン−1,1−ジイル、ブタ−1−エン−4,4−ジイル、ブタ−1−エン−1,4−ジイル、ブタ−2−エン−1,4−ジイル、ブタ−3−エン−1,4−ジイル、ブタ−1−エン−1,3−ジイルなどを包含する。
「−(C2−C6)アルケニル」は、2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C2−C6)アルケニルは、−ビニル、−アリル、−1−ブテニル、−2−ブテニル、−iso−ブチレニル、−1−ペンテニル、−2−ペンテニル、−3−メチル−1−ブテニル、−2−メチル−2−ブテニル、−2,3−ジメチル−2−ブテニル、−1−ヘキセニル、−2−ヘキセニル、−3−ヘキセニルなどを包含する。
Z基に関する「−(C2−C6)アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を有する、2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C2−C6)アルケニル−は、ビン−1,1−ジイル、ビン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,1−ジイル、プロパ−1−エン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,3−ジイル、プロパ−2−エン−1,1−ジイル、プロパ−2−エン−1,3−ジイル、2−メチルプロパ−1−エン−3,3−ジイル、ブタ−2−エン−1,1−ジイル、ブタ−1−エン−4,4−ジイル、ブタ−1−エン−1,4−ジイル、ブタ−2−エン−1,4−ジイル、ブタ−3−エン−1,4−ジイル、ブタ−1−エン−1,3−ジイルなどを包含する。
「−(C2−C3)アルケニル」は、2若しくは3の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な(C2−C3)アルケニルは、−ビニル、−アリルおよび1−プロパ−1−エニルを包含する。
Z基に関する「−(C2−C3)アルケニル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を有する、2若しくは3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−(C2−C3)アルケニル−は、ビン−1,1−ジイル、ビン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,1−ジイル、プロパ−1−エン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,3−ジイル、プロパ−2−エン−1,1−ジイル、プロパ−2−エン−1,3−ジイルを包含する。
「−(C2−C6)アルキニル」は、2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C2−C6)アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−1−ブチニル、−2−ブチニル、−1−ペンチニル、−2−ペンチニル、−3−メチル−1−ブチニル、−4−ペンチニル、−1−ヘキシニル、−2−ヘキシニル、−5−ヘキシニルなどを包含する。
「−(C1−C4)アルコキシ」は、1またはそれ以上のエーテル基および1,2,3若しくは4の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C1−C4)アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−2−メトキシエチル、(メトキシメトキシ)メチル−、1−(メトキシ)−1−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−などを包含する。
「−(C1−C3)アルコキシ」は、1またはそれ以上のエーテル基および1,2,3若しくは4の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C1−C3)アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−2−メトキシエチル、(メトキシメトキシ)メチル−などを包含する。
「−(C3−C12)シクロアルキル」は、3,4,5,6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3−C12)シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−(C6−C12)シクロアルキル」は、6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C6−C12)シクロアルキルは−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−(C4−C8)シクロアルキル」または「4〜8員シクロアルキル環」は、4,5,6,7または8の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な−(C4−C8)シクロアルキルは、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルである。
「−(C3−C8)シクロアルキル」は、3,4,5,6,7または8の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3−C8)シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルを包含する。
「−(C3−C7)シクロアルキル」は、3,4,5,6または7の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3−C7)シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−シクロヘプチルを包含する。
「−(C8−C20)トリシクロアルキル」は、8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19または20の炭素原子および少なくとも1つの飽和環状アルキル環(例えば、環のうち1つの環はベンゾを包含する)を有する、三環の炭化水素環基を意味する。1つの実施形態において、−(C8−C20)トリシクロアルキルは1つの飽和環状アルキル環を有する。他の実施形態において、−(C8−C20)トリシクロアルキルは2つの飽和環状アルキル環を有する。他の実施形態において、−(C8−C20)トリシクロアルキル は3つの飽和環状アルキル環を有する。代表的な−(C8−C20)トリシクロアルキルは、−ピレニル、−アダマンチル、−ノルアダマンチル、−1,2,3,4−テトラヒドロアントラセニル、−1,2,3,4,4a,9,9a,10−オクタヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレニル、1,2,3,4−テトラヒドロペナントレニル、−5,6,7,8−テトラヒドロフェナントレニル、−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、−テトラデカヒドロ−1H−シクロヘプタ[a]ナフタレニル、−テトラデカヒドロ−1H−シクロオクタ[e]インデニル、−テトラデカヒドロ−1H−シクロヘプタ[e]アズレニル、−ヘキサデカヒドロシクロオクタ[b]ナフタレニル、−ヘキサデカヒドロシクロヘプタ[a]ヘプタレニル、−トリシクロ−ペンタデカニル、−トリシクロ−オクタデカニル、−トリシクロ−ノナデカニル、−トリシクロ−イコサニル、−2,3−ベンゾビシクロ[2.2.2.]オクタニル、−6,7−ベンゾビシクロ[3.2.1]オクタニル、−9,10−ベンゾビシクロ[3.3.2]デカニル、−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−フルオレニル、−1,2,3,4,4a,8b−ヘキサヒドロビフェニレニル、などを包含する。
「−(C5−C14)シクロアルケニル」は、環内に少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合および5,6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な(C5−C14)シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロノナトリエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロテトラデセニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−(C5−C8)シクロアルケニル」は、環内に少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合および5,6,7または8の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な(C5−C8)シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどを包含する。
「−(C7−C14)ビシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合および7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な−(C7−C14)ビシクロアルケニルは、−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エニル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−1,2,7,8−テトラヒドロナフタレニル、−ノルボルネニルなどを包含する。
「−(C8−C20)トリシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合および8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19または20の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な−(C8−C20)トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、−as−インダセニル、−s−インダセニル、−2,3,6,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−シクロオクタ[e]インデニル、−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−1H−シクロヘプタ[a]ナフタレニル、−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−シクロヘプタ[a]ナフタレニル、−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13−ドデカヒドロ−1H−シクロヘプタ[a]ヘプタレニル、−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ[a,c]シクロオクテニル、−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13−ドデカヒドロ−1H−ジベンゾ[a,d]シクロノネニルなどを包含する。
「−(C3−C12)シクロアルコキシ」は、少なくとも1つの炭素原子が酸素原子に置換された3,4,5,6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3−C12)シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−2H−ピラニル、−1,4−ジオキサニル、−オキセパニル、−1,4−ジオキセパニル、−オキソカニル、−1,5−ジオキソカニル、−1,3,5−トリオキソカニル、−オキソナニル、−1,5−ジオキソナニル、−1,4,7−トリオキソナニル、−オキサシクロドデカニル、−1,7−ジオキサシクロドデカニル、および−1,5,9−トリオキサシクロドデカニルである。
「−(C3−C7)シクロアルコキシ」は、少なくとも1つの炭素原子が酸素原子に置換された3,4,5,6または7の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3−C7)シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−2H−ピラニル、−1,4−ジオキサニル、−オキセパニル、および−1,4−ジオキセパニルである。
「−(C14)アリール」は−アントリルまたは−フェナントリルなどの14員の芳香族炭素環基を意味する。
「−(5または6員)ヘテロアリール」は、5または6員の単環芳香族複素環を包含し、すなわち、窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を包含する単環芳香環を意味する。他の実施形態において、−(5または6員)ヘテロアリールの環は、少なくとも1つの炭素原子を含有する。代表的な−(5または6員)ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。
「−CH(ハロ)2」は、メチル基の2つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−CH(ハロ)2基は、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CHBrCl、−CHClI、および−CHI2を包含する。
「−C(ハロ)3」は、メチル基の各水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−C(ハロ)3基は、−CF3、−CCl3、−CBr3、−CI3、−CF2Br、−CF2Cl、−CCl2F、および−CFClBrを包含する。
「ハロゲン」または「−ハロ」は−F、−Cl、−Br、または−Iを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、「=S」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
ここで使用される「(C2−C6)架橋」は、式(I)のピペリジン環の2つの原子に結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、2〜6の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。例えば、本発明の化合物は、ピペリジン環の2位および6位に結合する(C2−C6)架橋(A−Bが一緒になって(C2−C6)架橋を形成)を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジン環の2位および6位に結合(A−Bが一緒になって(C2)架橋を形成)する非置換(C2)架橋、−CH2−CH2−を有する化合物;ピペリジン環の2位および6位に結合(A−Bが一緒になって(C3)架橋を形成)する非置換(C3)架橋、−CH2−CH2−CH2−を有する化合物;ピペリジン環の2位および6位に結合(A−Bが一緒になって(C4)架橋を形成)する非置換(C4)架橋、−CH2−CH2−CH2−CH2−を有する化合物;ピペリジン環の2位および6位に結合(A−Bが一緒になって(C5)架橋を形成)する非置換(C5)架橋、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を有する化合物;ピペリジン環の2位および6位に結合(A−Bが一緒になって(C6)架橋を形成)する非置換(C6)架橋、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を有する化合物を包含する。A−Bが一緒になって(C2−C6)架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する:8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;10−アザ−ビシクロ[4.3.1]デカン;11−アザ−ビシクロ[5.3.1]ウンデカン;および12−アザ−ビシクロ[6.3.1]ドデカン。(C2−C6)架橋に−HC=CH−を含有する(C2−C6)架橋の例は、−HC=CH−、−CH2−HC=CH−、−HC=CH−CH2−、−CH2−HC=CH−CH2−などを包含する。(C2−C6)架橋に−O−を含有する(C2−C6)架橋の例は、−CH2−O−CH2−(2炭素原子を含む)、−CH2−O−CH2−CH2−および−CH2−CH2−O−CH2−(それぞれ3炭素原子を含む)、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−CH2−および−CH2−CH2−CH2−O−CH2−(それぞれ4炭素原子を含む)などを包含する。
本明細書中の「Qx環の環原子が少なくとも1つのラクタム基または環状ウレア基である」で使用される場合、ラクタム基と環状ウレア基は環状ウレア基 はカルボニルまたはチオカルボニルの炭素原子に結合する窒素原子を2つ持つ一方で、ラクタム基 はカルボニルまたはチオカルボニルの炭素原子に結合する窒素原子をたった1つしか持たないため、相互に排他的である。
本明細書中の「Qx環は3つの連続した環窒素原子を含まない」で使用される場合、該Qx環は以下の環状構造のいずれをも含まないことを意味する:
ピペリジン環の2位および6位に結合する架橋を有する(すなわち、A−Bが一緒になって(C2−C6)架橋を形成する)本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物において、構造間(exo−)架橋の例として:
(a)−ハロ、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−N(R6)2、および−C(=O)OV1、;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、および−(5若しくは6員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1もしくは2のR7基で置換されたフェニルおよび−(5若しくは6員)ヘテロアリール;
から選択される。
他の実施形態において、R13は:
(a)−ハロ、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−N(R6)2、および−C(=O)OV1、;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1若しくは2のR8基で置換された−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−O(C1−C4)アルキル、および−(5若しくは6員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換または独立して選択される1もしくは2のR7基で置換されたフェニルおよび−(5若しくは6員)ヘテロアリール;
から選択される。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、Qa環に関して使用された場合、
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、置換されてもよいQa環に関して使用された場合、
一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、プロドラッグ、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、放射標識物、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および/または互変異性体である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。 他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、多形である。 他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたははラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、疑似多形である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される溶媒和物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるプロドラッグである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される放射標識物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される鏡像異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるジアステレオマーである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー以外の立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるラセミ混合物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される幾何異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される互変異性体である。
溶媒和物の調整方法は当該技術分野において公知である。例えば、Caira et al., "Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole," J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製法が、Van Tonder et al., "Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate," AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびBingham et al., "Over one hundred solvates of sulfathiazole," Chem. Comm., pp. 603-604 (2001)に記載されている。一つの実施形態において、限定されない工程としては、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒(有機溶媒、水またはそれらの混合物)に、約20℃〜約25℃以上の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法が挙げられる。分析技術、例えば、IRスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。
本発明の放射性標識された化合物は、当該技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当な環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、Filer, "The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals," Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), E. Buncel et al, eds., Chapter 6, pp. 155-192 (1987)に見出すことができる。14C標識化合物は、14C炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。13Cおよび/または15Nで放射性標識されたピペラジンを含有する化合物は、例えば、米国特許第7,355,045号明細書の図5Aおよび関連する部分に記載の方法に従い、調整され得る。アニリン環の6位に18Fを含む放射性標識された化合物は、米国特許第6,562,319号明細書の第27欄に記載の方法に従い調整され得る。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない1以上のキラル中心を有する化合物の異性体(「ジアステレオマー」)を含む。
「キラル中心」という語は、4つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の2つの鏡像異性の形態の1つを単離、濃縮または除去することを指す。環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
光学純度は、以下の適切な式によって決定されるエナンチオマー過剰率(% ee)および/またはジアステレオマー過剰率(% de)の用語で記述することができる。
「BOC」という用語は、tert−ブチルオキシカルボニル、すなわち、
「IBD」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。「IBS」という用語は、過敏性大腸症候群を意味する。「ALS」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「有効量」という用語は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの用語は、本明細書中でORL−1受容体に関して用いられるとき、(i)受容体を阻害すること又は活性化すること、または(ii)直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答(例えば、無痛覚症)を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト/アンタゴニスト混合物、部分アゴニスト/アンタゴニスト混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ当該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「アンタゴニスト」と定義する(Ross et al., "Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect," in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics pp. 31-43 (Goodman et al., eds., 10thEd., McGraw-Hill, New York 2001)参照)。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、改善または停止を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の出現の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発症の回避を包含する。
「障害」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
図示した化学構造と化学名のどちらが正しいか疑いが生じた場合は、図示した化学構造を優先する。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、単一の実施形態において組み合わせることができる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、別々および/または適切に組み合わせることができる。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、R1、R2、R90、Qa、Y1、Z、A、B、Qx、E、G、J、M、U、Wおよびaが上記で定義され、LがBrまたはIなどのハロゲン脱離基であり、L’がFまたはClであり、Rは−(C1−C4)アルキルまたは−CF3であり、R’は−(C1−C4)アルキルである、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。簡単にするために、以下のスキームではQa基が時々R2で置換されていないベンゾで例示しているが、Qa基が置換されたベンゾおよび、非置換または置換された(5若しくは6員)ヘテロアリールである場合にも応用できる。
セクション4.3.1では、以下のスキームに示すように、Y1が酸素、すなわち、式(Ia)の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式(I)の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション4.3.2では、以下のスキームに示すように、Y1が酸素、すなわち、式(Ib)、式(Ic)および式(Id)のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式(I)のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション4.3.3では、以下のスキームに示すように、Y1が酸素、すなわち、式(Ie)のNの置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式(I)のN置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション4.3.4では、以下のスキームに示すように、Y1が酸素、すなわち、式(If)の飽和N置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式(I)の飽和N置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション4.3.5では、以下のスキームに示すように、Y1が硫黄、すなわち、式(Ig)の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式(I)の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション4.3.6〜4.3.8では、式(I)の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の様々な立体化学的形状の合成法を記載している。
式(Ia)の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成は、キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン(例えば、化合物A5)とクロロ化試薬との反応、続いて、ウレア含有環との反応によって実行できる。6通りの化合物A5の合成法を以下のスキームA−Fに示す。化合物G1を合成するための化合物A5のクロロ化法は、以下のスキームGおよびHに示される。化合物G1から式(Ia)の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成する方法は、以下のスキームI〜Lに示される。
化合物A5の6通りの合成法を以下に示す。
スキームA
化合物A1およびA2は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調整できる。
構造A1のピペリジニウム塩は、第1級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Lit 1」に記載されているように、1−置換ピペリジン−4−オンの化合物A3を生成するために反応されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物A3は、構造A2のピペリジン−4−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、MeCNまたはDMSOなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはDIEAなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物A3は、化合物A2とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれDCMまたはMeOHなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物A4は、「Lit 2」に記載されているように、化合物A3を置換または非置換の1,2−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれDCMまたはMeOHなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により得られる。化合物A4を、トルエンなどの適当な溶媒に溶解し、TEAなどの塩基存在下で2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルと反応させ、続いてMeOHまたはEtOHなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物A5が得られる。
スキームB
「Lit 1b」に記載されているように、化合物A3を、ヘキサンなどの適当な溶媒中、50%ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体が得られる。該中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。当該オキシム中間体は、EtOHなどの適当な溶媒中、ロジウム/アルミナなどの触媒を用いて、「Lit 1b」に記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、1気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第1級アミン化合物B1に還元されうる。化合物B1を、2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルと、TEAなどの塩基存在下で反応することにより、化合物B2を得ることができる。化合物B2を、MeCNなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の2−ハロ−1−ニトロベンゼン(ここでハロはフッ素または塩素)と、還条件下で反応させることにより、化合物B3を得ることができる。化合物B3を、エタノールのような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの水素化触媒で処理し、生成物を、MeOHまたはEtOHのような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物A5を得ることができる。
スキームC
化合物C1は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物C1を2,2,2−トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドRC(=O)Cl、または2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物(RC(=O)2)O、およびTEAなどの塩基と、DCMまたはTHFなどの適当な溶媒中で反応させて化合物C2が得られる。化合物C2を、NaOHなどの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解を行い、続いてクルチウス(Curtius)転位条件下でジフェニルホスホラジデート(「(PhO)2P(=O)N3」)およびフェニルメタノール(「BnOH」)で処理する2段階工程において化合物C3に変換できる。化合物C3のベンジルオキシカルボニル基を、貴金属触媒、例えばパラジウム/炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物C4が得られる。化合物C4を置換若しくは非置換の2−ハロ−1−ニトロベンゼン(ここでハロはフッ素または塩素)と反応させ(スキームBで述べた工程と同様)化合物C5が得られる。次の工程において、「Lit 4」に記載のとおり、化合物C5を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、EtOHなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物C6に変換できる。化合物C5は、化学的方法、例えば亜鉛、塩化スズ(II)若しくは鉄を用いて、または「Lit 5」に記載されているとおり、ジニン(Zinin)還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて、化合物C6に変換することも可能である。化合物C6をトルエンなどの適切な溶媒中、2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルおよびTEAなどの塩基と処理し、続いてEtOHなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物C7を得ることができる。それぞれスキームAに記載されているように、化合物C7を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物C7の還元的アミノ化により、化合物A5を調製することができる。
スキームD
スキームE
スキームF
化合物A5から化合物G1を合成する2通りの方法を以下に示す。
スキームG
スキームH
キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオンから式(Ia)の環状ウレア置換キノキサリン-タイプピペリジン化合物を合成する4通りの方法を以下に示す。
スキームI
スキームJ
スキームK
スキームL
式(Ib)〜式(Ie)のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はいくつもの段階を経る方法によって合成される。まず、化合物A5とクロロ化試薬との反応によって、化合物G1が得られる。その後、化合物G1 と、2−メトキシピリジンボロン酸または2−メトキシピリジン置換トリアルキルスタンニルの化合物M1、M2、M3若しくはM4を金属触媒下で反応させることによって、化合物M5〜化合物M8がそれぞれ得られる。続いて、これらの化合物は、それぞれ式(Ib)〜式(Ie)のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に変換される。化合物A5の合成方法は上記スキームA〜Fに示されている。化合物A5をクロロ化することにより化合物G1を得る方法は、上記スキームGとHに示されている。化合物G1から式(Ib)〜式(Ie)のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成する方法は、以下のスキームMに示される。
メトキシ置換アリールボロン酸またはメトキシ置換トリアルキルスタンニル化合物を、金属触媒下反応させ、化合物M2、化合物N2または化合物P2が得られ、続いて式(Ib)、式(Ic)または式(Id)のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へそれぞれ変換される。化合物A5の合成方法は、上記スキームA〜Fに示されている。化合物A5のクロロ化によって、化合物G1を得る方法は上記スキームGまたはHに示されている。化合物G1から式(Ib)、式(Ic)または式(Id) ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成方法は以下のスキームM、NおよびPに示される。
スキームM
スキームN
スキームO
スキームP
Y1が硫黄である式(Ih)の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジチオン(例えば、化合物Q1) とハロゲン化剤の反応、続いてウレア含有環を含む化合物との反応によって合成されうる。化合物A5から化合物Q1(スキームQ)の合成と、続く化合物Q1の式(Ih)の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物への変換(スキームR)は以下に記載する。
スキームQ
キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジチオンからなる化合物Q1は、例えば、「Lit 6」に記載の手順に従い、ローソン試薬(すなわち、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)と化合物A5(すなわち、キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン)を反応させることにより合成できる。一つの実施形態において、上記に示す通り、化合物Q1は、ローソン試薬と化合物A5をTHFまたはトルエンのような非極性溶媒中、約100℃の温度で2〜3時間反応することにより得られる。
スキームR
式(I)の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体は、上記に記載の方法により合成できる。以下に示す通り、希望する立体異性体は、分子のキノキサリン部分の付加の前に、分子中の架橋されていてもよいピペリジン部分に導入することができる。
スキームS
スキームT
化合物S1(ここで、置換基AおよびBは一緒になって架橋、例えば、2炭素架橋を形成する)は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調整できる。
置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば、2炭素架橋を形成するとき、「Lit 7」に記載の通り、EtOHまたはMeOHのような溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウムおよび、例えばパラジウム炭素のような貴金属触媒を用いた還元的アミノ化条件下、化合物S1は化合物S3の「endo(構造内)」異性体へ変換されうる。同様にして、置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば、2炭素架橋を形成するとき、ヘキサンのような溶媒中、化合物S1は、ヒドロキシルアミン水溶液と反応し、ヒドロキシルアミン中間体を生成する。該中間体は、ディーン−スターク装置を用い、トルエンのような高沸点溶媒中、脱水によりオキシムへと変換されうる。オキシム中間体は、「Lit 8」に記載の通り、例えば、プロパノール中のナトリウムを用いた還元により、化合物T1の「exo(構造間)」異性体へ変換されうる。
スキームU
あるいは、化合物U2 を化合物U3と反応させることによって、化合物M5’が得られる。該反応は、AcOHなどの希酸の存在下でで行われうる。一つの実施形態において、該反応は、EtOH中、約80℃〜約100℃の温度で行われる。その後、例えば、スキームMの最終工程に記載されたように、あるいは、Bulusu et al., "Selective photochemical cleavage of an α-ketoamide in a highly functionalised macrolide ascomycin," Tetrahedron Lett. 45(12):2527-2530 (2004)のスキーム1の最終工程に記載されたようにTHF:H2O中にLiOHを用いてアルコキシド化合物M5’は式(Ib’)の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ転換されうる。
これらの実施形態において、反応の最終生成物、すなわち、式(I)の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、少なくとも約90%のジアステレオマー過剰率(%de)を有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約95%の%deを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約97%の%deを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約98%の%deを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約99%の%deを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、99%以上の%de(例えば、99.1%から99.9%)を有する。
スキームV
スキームW
本発明によれば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL−1受容体の活性を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL−1受容体の活性を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(中枢神経作用)、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL−1受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL−1受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(中枢神経作用)、不安症、咳、下痢、血圧異常(血管拡張によるものおよび利尿によるもの)、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中(脊髄または脳)および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛(「普通型偏頭痛」)、前兆ありの偏頭痛(「典型的偏頭痛」)、頭痛なしの偏頭痛、脳底型偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。
ORL−1受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ORL−1受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である;例として、himohigashi et al., "Sensitivity of Opioid Receptor-like Receptor ORL1 for Chemical Modification on Nociceptin, a Naturally Occurring Nociceptive Peptide," J. Biol. Chem.271(39):23642-23645 (1996); Narita et al., "Identification of the G-protein Coupled ORL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by [35S]-GTPγS Binding and Immunohistochemistry," Brit. J. Pharmacol. 128:1300-1306 (1999); Milligan, "Principles: Extending the Utility of [35S]GTPγS Binding Assays," TIPS24(2):87-90 (2003); and Lazareno, "Measurement of Agonist-stimulated [35S]GTPγS Binding to Cell Membranes," Methods in Molecular Biology 106:231-245 (1999)が参照できる。
その活性により、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび/またはORL−1受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収(例えば、経口、直腸、および腸粘膜等)によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射(例えば、持続点滴または迅速投与)による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに1またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。
さらに他の実施形態においては、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる(例えば、Goodson, "Dental Applications," in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, Langer and Wise, eds., CRC Press, Chapter 6, pp. 115-138 (1984), hereafter "Goodson"参照)。Langer, Science 249:1527-1533 (1990)の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, "Implantable Pumps," in CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201-240 (1987); Buchwald et al., "Long-term, Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis," Surgery 88:507-516 (1980); and Saudek et al., "A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery," New Engl. J. Med. 321:574-579 (1989))。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる(Goodson; Smolen et al., "Drug Product Design and Performance," Controlled Drug Bioavailability Vol. 1, John Wiley & Sons, New York (1984); Langer et al., "Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review," J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.C23(1):61-126 (1983); Levy et al., "Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate," Science228:190-192 (1985); During et al., "Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization," Ann. Neurol. 25:351-356 (1989); and Howard et al., "Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits," J. Neurosurg. 71:105-112 (1989))。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤が環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman et al., eds., 2nd Ed., Marcel Dekker, Inc., 1989 & 1990)に記載されている。錠剤(圧縮および鋳型)、カプセル(硬および軟ゼラチン)ならびに丸薬の作成技術および組成物は、King, "Tablets, Capsules, and Pills," pp. 1553-1593 in Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol, ed., 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980)に記載されている。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料;ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料;着色剤;および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に0次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第3,845,770号明細書、第3,916,899号明細書、第3,536,809号明細書、第3,598,123号明細書、第4,008,719号明細書、第5,674,533号明細書、第5,059595号明細書、第5,591,767号明細書、第5,120,548号明細書、第5,073,543号明細書、第5,639,476号明細書、第5,354,556号明細書、および第5,733,566号明細書に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々はここに参考文献として援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、1以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出され環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。
しかし、適当な有効投与量は、ある実施形態において、通常は1日あたりが0.01mg/kg動物体重より約2500mg/kg動物体重まで、または1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約1000mg/kg動物体重までであるにもかかわらず、1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約3000mg/kg動物体重までの幅である。他の実施形態において、有効投与量は、1日あたり約100mg/kg動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約100mg/kg動物体重までの幅であり、他の実施形態において、1日あたり約0.02mg/kg動物体重より約50mg/kg動物体重までであり、他の実施形態において、1日あたり約0.025mg/kg動物体重より約20mg/kg動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約24時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約12時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約8時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約6時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約4時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す;すなわち、1以上の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトORL−1受容体との結合親和性(Ki)が一つの実施形態において約1000nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約500nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約100nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約50nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約20nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約5nM若しくはそれ以下である。結合親和性のKiは、本技術分野において公知の方法、例えばORL−1受容体が発現する組換えHEK−293細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体における化合物の最大応答の50%を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL−1受容体機能を刺激する約5000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。一つの実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約80以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約35以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約15nM以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約4以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.4以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体との結合親和性(Ki)が、一つの実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約500nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約50nM以下であり、または他の実施形態において約20nM以下であり、または他の実施形態において約5nM以下である。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体との結合親和性が、約3000nM以下であり、または約1000nM以下であり、または約650nM以下であり、または約525nM以下であり、または約250nM以下であり、または約100nM以下であり、または約10nM以下であり、または約1nM以下である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に活性を有しない。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約20000以下の範囲のKi(nM)を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。ある実施形態において、ヒトκ−オピオイド受容体に結合する環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ki(nM)が約10000nM以下であり、または約5000nM以下であり、または約1000nM以下であり、または約500nM以下であり、または約300nM以下であり、または約100nM以下であり、または約50nM以下であり、または約20nM以下であり、または約15nM以下である。
κGTP Emax(%)は、標準のκアゴニストであるU69,593により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κGTP Emax(%)が約10%以上であり、または約15%以上であり、または約30%以上であり、または約40%以上であり、または約45%以上であり、または約75%以上であり、約90%以上である。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κGTP Emax(%)が約10%以下であり、または約5%以下であり、または約2%以下である。
δGTP Emax(%)は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δGTP Emax(%)が約10%以上であり、または約30%以上であり、または約50%以上であり、または約75%以上であり、または90%以上であり、または約100%以上である。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δGTP Emax(%)が約10%以下であり、または約5%以下であり、または約2%以下である。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患(これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうる)を治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状(例、疼痛)の治療のために動物へ投与される際に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む2番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬は環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Cox−II阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ca2+チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁(UI)の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳の治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振/悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患(IBD)の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群(IBS)の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物である。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
有用なCa2+チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−GABA、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振/悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに/または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
本発明はさらに、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る第一容器を含む。キットはさらに、病状を治療または予防するために環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する第二容器を含有することができる。他の実施形態において、キットは、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
以下の特定の例は、例示的な環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成に関するものである。
窒素雰囲気下、化合物1D3(0.822mmol, 350mg)のNMP溶液(7mL)に約25℃の温度で1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン(化合物X30, 2.465mmol, 279mg, Sigma−Aldrich, St. Louis, MO)および1,8−ジアザビシクロ [5,4,0]ウンデス−7−エン(「DBU」、すなわち、 2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド [1,2−a]アゼピン, 4.10mmol, 0.619mL, Sigma−Aldrich)を加えた。得られた反応混合物を120℃まで加熱し、その温度で2時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、5%含水クエン酸:食塩水(1:1)で希釈し、EtOAc:CHCl3(5:2)で抽出した。有機部分を(Na2SO4で)乾燥し、蒸発乾固させ、得られたオイルを10:90 MeOH(28% NH4OH):CHCl3 から50:50 MeOH(28% NH4OH):CHCl3までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム(株式会社山善、W001、大阪、日本)を用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発乾固させ、MeOHと共に粉砕した。得られた固体をろ過し、80℃減圧下で乾燥させ、115.3mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9a、2−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオンを黄色固体として得た(収率 28%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aであることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 B9a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.31-2.12 (m, 14H), 2.13-2.35 (m, 2H), 2.41-3.12 (m, 18H), 4.05-4.33 (m, 3H), 6.32-6.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.81, 7.81Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.89Hz, 1H), 7.88 (dd, J=11.1, 7.88Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=503.2 [M+H]+ (計算値: 502).
化合物1D3(0.5mmol, 213mg)および化合物X30(1.5mmol, 170mg)の1,4−ジオキサン(7.5mL)懸濁液に約25℃の温度で、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2,0.25mmol, 56mg, Sigma−Aldrich)、 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス, 0.5mmol, 289mg, Sigma−Aldrich)およびCs2CO3 (1.0mmol, 326mg, Sigma−Aldrich)を加えた。得られた反応混合物を110℃まで加熱し、その温度で1.5時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、水でクエンチしてCHCl3(各抽出に100mL)で2回抽出した。有機部分を合わせて、(Na2SO4で)乾燥し、減圧下蒸発乾固させ、得られた生成物を0:100 MeOH (10% NH4OH):DCM から20:80 MeOH (10% NH4OH):DCMまでの匂配で溶出させたフラッシュカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発させ、乾燥させ、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 B9aを白色固体として得た(収率 72%)。
窒素雰囲気下、4−アミノピリミジン−2(1H)−オン(化合物X31,1.467mmol,163mg,Sigma−Aldrich)のNMP(5mL)懸濁液に約25℃の温度でNaH(1.174mmol,46.9mg,Sigma−Aldrich) を加えた。得られた反応混合物を80℃まで加熱し、その温度で15分間撹拌した。混合物に、化合物1D3(0.293mmol,125mg)を加えた。得られた反応混合物を80℃まで加熱し、その温度で30分撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、10%クエン酸水:食塩水(1:1)で希釈し、MeOH:CHCl3(1:4)で抽出し、食塩水で洗浄した。有機部分を(Na2SO4で)乾燥し、蒸発乾固させ、得られたオイルを0:100MeOH(28%NH4OH):CHCl3から50:50MeOH(28%NH4OH):CHCl3までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム(REDISEP RF GOLD 12g,Teledyne ISCO,Lincoln,NE)を用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発乾固させ、MeOH:Et2O(1:1)と共に粉砕した。得られた固体をろ過し、80℃減圧下で乾燥させ、73.7mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 B5a(i)、1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)キノキサリン−2(1H)−オンをオフホワイト固体として得た(収率 50.2%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B5a(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B5a(i): 1H−NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.44-1.73 (m, 11H), 1.93-2.15 (m, 6H), 2.27-2.49 (m, 5H), 2.69-2.80 (m, 2H), 4.04-4.22 (m, 3H), 6.18-6.32 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.53Hz, 1H), 7.78 (ddd, J=7.91, 7.91, 1.51Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.03, 1.51Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.78Hz, 1H), 8.78 (d, J=9.04Hz, 1H); LC/MS: m/z=501.40 [M+H]+ (計算値: 500).
窒素雰囲気下、5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物X32,2.162mmol,277mg,Sigma−Aldrich)のDMA(2mL)溶液に0℃の温度でNaH(2.162mmol,86mg)を加えた。得られた反応混合物をその温度で30分間撹拌した。混合物に、化合物1D3(0.216mmol,100mg)の塩酸塩のDMA(2mL)懸濁液を加えた。得られた反応混合物を80℃まで加熱し、その温度で4時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、水:食塩水(1:1)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機部分を(Na2SO4で)乾燥し、蒸発乾固させて得られた固体を、75:25 EtOAc:n−ヘキサンから100:0 EtOAc:n−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム(株式会社山善、W093)を用いたクロマトグラフィーで精製し、無色のアモルファス固体を得た。固体をEtOAc(2mL)に溶解させ、2N HClのEtOAc溶液(2mL)を加え、混合物を蒸発乾固させた。得られた固体はEtOAcと共に粉砕し、ろ過し、80℃減圧下で乾燥させ、62.0mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B22a、−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンを白色固体として得た(収率52%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B22aであることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B22a: 1H−NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 1.39-1.74 (m, 18H), 1.97-2.19 (m, 8H), 2.23-2.58 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 4.01-4.24 (m, 3H), 5.77-5.95(m, 1H), 7.52 (dd, J=7.63, 7.63Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.69, 7.32Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.77, 1.53Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.15Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.13-9.21 (br, 1H); LC/MS: m/z=518.5 [M+H]+ (計算値: 517).
化合物X34であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物X34: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.06-1.18 (m, 1H), 1.35-1.93 (m, 13H), 1.93-2.09 (m, 6H), 2.33-2.51 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 2H), 3.00 (t, J=5.95Hz, 2H), 3.44-3.61 (m, 3H), 3.60 (dt, J=5.95, 5.95Hz, 2H), 5.03-5.27 (m, 1H), 6.60-6.69 (m,1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B25aであることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B25a: 1H−NMR: δH (ppm, 400MHz, TFAを1滴加えたd6-DMSO): 1.47-1.96 (m, 14H), 2.01-2.23 (m, 6H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.47 (t, J=7.81Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.03Hz, 2H), 4.10-4.22 (m, 3H), 5.29-5.45 (m, 1H), 7.25-7.36 (br, 1H), 7.41 (dd, J=7.64, 7.64Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=7.89, 7.89, 1.68Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.80Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.73Hz, 1H), 8.19-8.30 (br, 1H); LC/MS: m/z=476.35 [M+H]+ (計算値: 475).
化合物35であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物35: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 4.79 (2H, s), 2.51 (8H, m), 2.29 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.60 (1H, m); TLC (SiO2) 1:10 EtOAc:ヘキサン: Rf =0.25 (KMnO4 スプレー試薬で可視化).
化合物35(250g,1.66mol)を5つの等しいまとまりに分けた。水素雰囲気下、最初のまとまりを、白金黒(5g,Sigma−Aldrich)を用いて50psiで乾燥 99:1 シクロヘキサン:EtOAc(200mL)の中で2時間水素化した。反応混合物を別の容器へ静かに注いで残った触媒をTLCで生成物が残っていないことが確認されるまでシクロヘキサンで洗浄した。反応フラスコには化合物35の次のまとまり、シクロヘキサン(200mL)と水素を再度注ぎ入れ、反応混合物を50psiで2時間水素化した。全てのまとまりを反応させるまでこの処理を続けた。全てのろ液を合わせてCELITEを通してろ過し、約25℃の温度で濃縮させて化合物36、7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オンを無色オイルとして得た。
化合物36であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物36: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 2.42 (4H, m), 2.26 (2H, m), 1.98-2.00 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.80 (1H, m); TLC (SiO2) 2:10 EtOAc: ヘキサン: Rf =0.30 (KMnO4 スプレー試薬で可視化).
化合物37であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物37: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 3.21 (1H, d), 2.05-2.41 (4H, m), 1.73-2.11 (4H, m), 1.51-1.73 (2H, m), 1.33 (1H, d), 0.82 (4H, m), 0.63 (1H, t).
このように記載された工程を各回66.66gの化合物37を用いて2回繰り返した。全ての有機画分を合わせて、(MgSO4で)乾燥し、6L三角フラスコへろ過した。混合物に2M HClのEt2O(1.5L, 2.5eq)液を加えた。混合物を撹拌し、氷:MeOH槽で1時間冷却した。そのように形成された固体を減圧下ろ過し、減圧下50℃で18時間乾燥させて100.01gの化合物38、(3s,7s)−7−メチルビシクロ [3.3.1]ノナン−3メチルビシクロ [3.3.1]ノナン−3アミン 塩酸塩を白色結晶固体として得た。ろ液を減圧下蒸発させ、得られた残渣をEt2O(2L)と共に粉砕した。そのように残った固体をろ過し、Et2O(2L)で洗浄して乾燥後、87.1gで2回目の化合物38を得た(全収率 39%)。
化合物38であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物38: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.28 (3H, bs), 3.55 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.81-2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.61 (3H, m) 1.08 (1H, d), 0.70-0.88 (5H, m).
化合物38(87.1g, 0.463mol)、9−ベンジル−3−オキソ−9−アゾニアビシクロ[3.3.1]ノナンブロミド(化合物39, 165.20g, 0.509mol, Sigma−Aldrich)、炭酸カリウム(67.83g, 0.491mol)、EtOH (1.07L)および水(346mL)を合わせた。得られた反応混合物を約16時間約25℃の温度で撹拌した。そして反応混合物を還流するまで加熱し、3時間還流させた。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、さらに氷:MeOH槽で5℃まで冷却し、その温度で30分間撹拌した。そのように形成された固体を減圧下ろ過し、脱イオン水で洗浄し、減圧下乾燥させ、102.1g の化合物40、(1R,3r,5S,7s)−7−メチル−9’−アザ [3,9’−ビ(ビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−オンをオフホワイト結晶固体として得た(収率 80%)。
化合物40であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物40: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 3.68 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.49-1.78 (7H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.86 (3H, d), 0.78 (2H, t).
化合物40(67g, 0.243mol)、THF(500mL)およびAcOH(41.78mL, 0.730mol)を合わせた。この混合物に50%NH2OH水溶液(45mL, 0.730mol)を加えた。撹拌しながら、得られた反応混合物を還流するまで加熱し、1時間還流させた。混合物を約25℃の温度まで冷却し、脱イオン水(500mL)を加えた。炭酸カリウム(100g, 0.730mol)の脱イオン水(500mL)溶液を一部分に加えた。反応混合物を撹拌し、氷槽で1時間冷却した。そのように形成された固体を減圧下ろ過し、減圧下60℃で乾燥させ、化合物41、(1R,3r,5S,7s)−7−メチル−9’−アザ[3,9’−ビ(ビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−オン オキシムを得た(収率 >99%)。
化合物41であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物41: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 3.76 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.27 (4H, m), 1.78-2.08 (7H, m), 1.67 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.22 (2H, t), 1.09 (1H, d), 0.85 (5H, m).
化合物41(70.01g, 0.241mol)をAcOH(400mL)に入れた。この混合物を2つのまとまりに分けた。水素雰囲気下、各まとまりに酸化白金(IV)(5.98g, 0.2eq, Sigma−Aldrich)を加え、各まとまりを50psiで16〜18時間水素化した。まとまりを合わせてCELITEに通してろ過した。ろ過ケークをAcOH (500mL)で洗浄した。ろ液を減圧下70℃で濃縮し、オイルを得た。オイルにMTBE (6L)を加えた。混合物を撹拌し、1時間0℃まで冷却した。そのように形成された白色沈殿物を減圧下ろ過し、Et2O(2L)で洗浄し、減圧下乾燥して76.2gの化合物42、(1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−9’−アザ[3,9’−ビ(ビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−酢酸アミンを白色固体で得た(収率 94%)。
化合物42であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物42: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 3.73 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.75-2.12 (11H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 1.28 (4H, m), 1.06 (1H, d), 0.89 (3H, d), 0.80 (2H, t); LC/MS (tr=1.689分): m/z=277.3 [M+H]+ (計算値: 276.5).
化合物43であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物43: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.17 (1H, d), 8.01 (1H, m), 7.43 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.61 (1H, t), 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 1.45-1.89 (6H, m), 1.35 (2H, t), 0.95-1.22 (5H, m), 0.87 (5H, m); LC/MS (tr=2.732分): m/z=398.4 [M+H]+ (計算値: 397.6).
化合物44であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物44: LC/MS (tr=2.045分): m/z=368.9 [M+H]+ (計算値: 367.6).
化合物45であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物45: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 7.26 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.80 (1H, bs), 3.44 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.25-2.46 (3H, m), 2.05 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.18 (4H, m), 1.01 (1H, m), 0.88 (5H, m); LC/MS (tr=2.048分): m/z=422.3 [M+H]+ (計算値: 421.6).
化合物1C3であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物1C3: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 11.05 (1H, bs), 8.79 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.43 (1H, t), 6.55 (1H, m), 4.10 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.92 (1H, m), 2.47 (6H, m), 2.09 (4H, m), 1.50-1.93 (7H, m), 1.39 (1H, d), 0.92 (3H, d), 0.65 (2H, m); LC/MS (tr=2.588分): m/z=442.3 [M+H]+ (計算値: 440.0).
化合物47であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物47: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m); TLC (SiO2) 1:1 EtOAc:ヘキサン: Rf =0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).
化合物48であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物48: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m); TLC (SiO2) 2:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH: Rf=0.3 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).
化合物49であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物49: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC (SiO2) 1:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH: Rf =0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).
化合物50であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物50: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m); TLC (SiO2) 1:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH: Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).
化合物51であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物51: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 7.78 (2H, s), 7.22 (4H, t), 7.11 (4H, m), 6.93 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.31 (1H, s), 1.93 (4H, m), 1.33-1.60 (10H, m).
化合物52であることは1H−NMRおよびTLCを用いて確認した。
化合物52: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 3.69 (2H, s), 3.38 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.12 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.41-1.78 (14H, m); TLC (SiO2) 7:3 ヘキサン:EtOAc: Rf=0.4 (ヨウ化白金カリウムスプレー試薬で可視化).
化合物53(570.9g, 2.07mol)をAcOH(3L)に入れた。溶解した際の全量が3.3Lのこの混合物を330mLのまとまり10に分けた。水素雰囲気下、各まとまりに酸化白金(IV)(9.40g, 0.041mol)を加え、各まとまりを50psiで16〜18時間水素化した。まとまりを合わせてCELITEに通してろ過した。ろ過ケークをAcOH(500mL)で洗浄した。ろ液を減圧下70℃で濃縮し、オイルを得た。オイルにEt2O(6L)を加えた。混合物を撹拌し、1時間0℃まで冷却した。そのように形成された白色沈殿物を減圧下ろ過し、Et2O(2L)で洗浄して、253.4gの化合物54、(1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−9’−アザ[3,9’−ビ(ビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−酢酸アミンを得た(収率 35.3%)。ろ液を減圧下蒸発させ、Et2Oで同じ処理を行った残渣を得た。213.7gで2回目の化合物54を単離した(収率 32.1%)。ろ液をもう一度減圧下で蒸発させ、201.1gの化合物54(収率 25.4%, 全収率 92.8%)を得た。
化合物54であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物54: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 3.63 (3H, m), 3.42 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.89 (5H, m), 1.39-1.78 (13H, m), 1.12 (2H, m).
パート2では、DMF(2L)およびK2CO3(3eq)を使う以外は回収される化合物54の開始材料を用いてパート1で上記に記載された反応を繰り返した。2時間110℃で撹拌後、反応混合物を約25℃の温度まで冷却し、脱イオン水(4L)に注ぎいれた。この混合物をEt2O(各抽出に2L)で6回抽出した。有機部分を合わせて減圧下蒸発させ、残渣を得た。
パート2からの残渣とパート1からのろ液を合わせ、得られる混合物を減圧下蒸発させ、得られたオイルを脱イオン水(4L)と共に粉砕した。そのように形成される固体を減圧下ろ過し、さらに脱イオン水で洗浄した。その後、固体を減圧下60℃48時間乾燥し、402gの化合物55、(1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−N−(2−ニトロフェニル)−9’−アザ[3,9’−ビ(ビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−アミンを鮮黄色固体として得た(収率 77%)。
化合物55(402g, 1.05mol)をMeOH(2.5L)に入れた。この混合物を10のまとまりに分けた。水素雰囲気下、各まとまりに10% Pd/C(0.04mol)を加え、撹拌しながら、各まとまりを50psiで約25℃の温度で3時間水素化した。まとまりをCELITEに通してろ過し、ろ過ケークをMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下蒸発させ、得られた残渣をEt2Oと共に粉砕し、減圧下ろ過し、化合物56、N 1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)ベンゼン−1,2−ジアミンを淡褐色固体として得た(収率>99%)。
既述の化合物44から化合物45を調製する方法と同様に、化合物57、1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオンを化合物56および2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルから調製した(収率 95%)。
化合物57であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物57: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 7.74, (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, dt, J=8.7, 1.5Hz), 5.13 (1H, bs), 3.50-3.40 (3H, m), 2.65 (2H, bt), 2.40 (1H, m), 2.00-1.87 (6H, m), 1.86-1.30 (15H, m), 1.03 (2H, m).
化合物1D3であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物1D3: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.82 (1H, d, J=7.4Hz), 7.62 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.19 (1H, br), 3.55 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.10-1.94 (5H, m), 1.90-1.50 (11H, m), 1.43 (3H, m), 1.10 (2H, d, J=13.0Hz); LC/MS (tr=2.925分): m/z=426.1 [M+H]+ (計算値: 425.2).
上述の実施例1の方法1と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物1D3および適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
B7a(i):1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.30-1.46 (m, 1H), 1.50-2.07 (m, 14H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.42-2.75 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 2H) 4.05-4.13 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 1H), 6.28-6.40 (m, 1H), 7.45 (dd, J=7.09, 7.09Hz, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 8.01 (d, J=4.64Hz, 1H), 8.05 (br, 2H), 8.72 (d, J=8.64Hz, 1H); LC/MS: m/z=519.35 [M+H]+ (計算値: 518).
B10a:2−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−6−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン
B10a:1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DMSO): 7.93 (m, 1H), 7.86 (t, J=, 8.6Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.54 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.29 (br, 1H), 3.60 (br, 3H), 3.40 (br, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.86 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.12 (d, J=, 13.2Hz, 3H); MS: m/z=517.2 [M+H]+.
B15a:1−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
B15a:1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.24-1.39 (m, 1H), 1.46-2.01 (m, 14H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.36-2.75 (m, 5H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.65, 7.65Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.15Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.66 (d, J=8.91Hz, 1H), 10.2 (br, 1H); LC/MS: m/z=520.30 [M+H]+ (計算値: 519).
U065:1−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
U065: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.33-1.47 (m, 1H), 1.52-1.82 (m, 9H), 1.84-2.07 (m, 6H), 2.17-2.29 (m, 5H), 2.42-2.84 (m, 5H), 2.98 (dd, J=22.1, 12.8Hz, 2H), 4.10 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.16-4.31 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.25-6.38 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.80 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=516.2 [M+H]+ (計算値: 515).
B16a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 1.33-1.47 (m, 1H), 1.52-1.87 (m, 7H), 1.87-2.08 (m, 6H), 2.24 (br, 2H), 2.50 (td, J=11.98, 7.95Hz, 2H), 2.62 (td, J=12.05, 4.77Hz, 2H), 2.68-2.84 (m, 1H), 2.86-3.04 (m, 3H), 3.58 (s, 5H), 4.12 (d, J=10.54Hz, 2H), 4.24 (br, 1H), 6.33-6.43 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.53Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.76 (dd, J=9.16, 2.89Hz, 1H);LC/MS: m/z=580.3 および 582.2 [M+H]+ (計算値: 580).
B52a: 1−(4−((1R, 1’R, 3R, 3’R, 5S, 5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−5−メトキシピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
B52a: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.40 (s, 1H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.62-1.85 (m, 8H), 1.86-2.08 (m, 5H), 2.24 (s, 2H), 2.51 (dd, J = 20.1, 11.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.77 (dd, J = 27.9, 14.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H); LC/MS: m/z=532.35 [M + H]+ (計算値: 531).
U001:1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(6−メチル−5−オキソ−3−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−2(3H)−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
U001: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 7.87 (d, J=13.2Hz, 2H), 7.77 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=13.2Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.12 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.24 (m, 7H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 12H); MS: m/z=533.3[M+H]+ (計算値: 532).
H9c: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 7.92 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 5.20 (br, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 14H), 1.44 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); MS: m/z=491.2 [M+H]+ (計算値: 490).
N9b:2−(4−((1R,3R,5S)−8−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン
N9b: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたCDCl3): 1.22-1.46 (m, 5.0H), 1.61-1.93 (m, 5.0H), 2.10-2.26 (m, 2.0H), 2.33-2.55 (m, 9.0H), 2.90-3.10 (m, 2.0H), 4.25 (s, 2.0H), 6.35-6.44 (m, 1.0H), 7.44 (t, J=7.53Hz, 1.0H), 7.60 (s, 1.0H), 7.82 (dd, J=10.29, 5.52Hz, 1.0H), 7.89 (dd, J=8.03, 1.25Hz, 1.0H), 8.31 (dd, J=8.53, 3.76Hz, 1.0H), 9.35 (d, J=3.01Hz, 0.3H), 11.09 (d, J=4.27Hz, 0.7H); LC/MS (tr=1.46分): m/z=503.2 [M+H]+ (計算値: 502).
U066:3−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−1−((1R,3R,5S)−8−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
U066: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO+DCl): 1.34-1.80 (m, 10H), 1.92-2.38 (m, 12H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.12-6.25 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=8.0, 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.9Hz, 1H); LC/MS: m/z=501.35 [M+H]+ (計算値: 500).
P9b:2−(4−((1R,5S,7S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン
P9b: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.75 (br, 1H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 4.13 (m, 5H), 3.88 (br, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.63 (br, 1H), 2.44 (br, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.88-1.31 (m, 13H); MS: m/z=519.3 [M+H]+ (計算値: 518).
O9b: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.36-2.88 (m, 26H), 3.67-3.86 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.17-6.35 (m, 1H), 7.55 (dd, J=7.47, 7.47Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.23, 7.55Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.06Hz, 1H), 8.76 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=517.30 [M+H]+ (計算値: 516).
O10b:2−(4−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−6−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン
O10b: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.36-1.48 (m, 5H), 1.69-2.04 (m, 16H), 2.31 (s, 4H), 2.38-2.56 (m, 7H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.02 (t, J=12.1Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.20 (d, J=10.4Hz, 2H), 6.28 (t, J=10.0Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.69 (d, J=8.7Hz, 1H); LC/MS: m/z=531.3 [M+H]+ (計算値: 530.7).
U067:3−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−1−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン
U067: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.31-1.52 (m, 5H), 1.64-2.07 (m, 12H), 2.37-2.57 (m, 6H), 2.65-2.82 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 6.32-6.46 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.2Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.75 (d, J=8.9Hz, 1H); LC/MS: m/z=533.35 [M+H]+ (計算値: 532).
U068:3−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−1−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
U068:1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, d6-DMSO+DCl): 1.32-2.01 (m, 18H), 2.15-2.60 (m, 6H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 6.18-6.31 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.5Hz, 1H), 7.79 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1,4Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.74 (d, J=9.0Hz, 1H); LC/MS: m/z=515.40 [M+H]+ (計算値: 514).
A9a: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.20-1.39 (m, 1H), 1.54-1.79 (m, 6H), 1.85 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 4H), 2.36-2.59 (m, 6H), 2.93 (dd, J=24.5, 9.9Hz, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.24 (br s, 2H), 6.22-6.31 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H); LC/MS: m/z=489.2 [M+H]+ (計算値: 488).
B34a:2−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−1,2,4−トリアジン−3,5(2H,4H)−ジオン.
B34a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 0.62 (t, J=12.8Hz, 2H), 0.89 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.36 (d, J=10.9Hz, 1H), 1.66-2.09 (m, 10H), 2.46 (s, 5H), 2.82 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.70 (dd, J=148.4, 23.3Hz, 5H), 8.71 (s, 1H); LC/MS: m/z=517.25 [M+H]+ (計算値: 516.63).
上述の実施例2の方法2と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物1D3と適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
B17a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 7.80 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 5.33 (br, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.65 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.08 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 11H), 1.16 (m, 2H); MS: m/z=490.2 [M+H]+ (計算値: 489).
B23a:1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
B23a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 8.28 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 5.39 (br, 1H), 3.68 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.09 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 11H), 1.16 (m, 2H); MS: m/z=475.2 [M+H]+ (計算値: 474).
上述の実施例4の方法4.1と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物1D3と適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
B5a(ii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.26-1.39 (m, 1H), 1.45-2.02 (m, 14H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.39-2.69 (m, 8H), 2.81-2.93 (m, 2H), 6.43-6.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.53, 7.53Hz, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.79 (dd, J=7.15, 7.15Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.02, 7.02Hz, 1H), 8.10 (br, 1H), 8.82 (br, 1H); LC/MS: m/z=543.35 [M+H]+ (計算値: 542).
B13a: 1−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
B13a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.33-1.48 (m, 1H), 1.52-2.09 (m, 14H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 1H), 5.91 (d, J=8.03Hz, 1H), 6.41-6.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J=7.59, 7.59Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.84 (d, J=8.16Hz, 2H), 10.7 (br, 1H); LC/MS: m/z=502.30 [M+H]+ (計算値: 501).
O13b: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.24-1.48 (m, 4H), 1.56-1.87 (m, 11H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.36-2.51 (m, 2H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.83 (d, J=8.03Hz, 1H), 6.33-6.46 (m, 1H), 7.37 (dd, J=7.59, 7.59Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.62-8.76 (m, 2H), 10.5 (br, 1H); LC/MS: m/z=516.35 [M+H]+ (計算値: 515).
上述の実施例4の方法4.2と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B20aを化合物1C3と適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
B20a: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3+CD3OD): 1.13 (s, 2H), 1.48-2.05 (m, 20H), 2.41 (s, br, 1H), 2.69 (s, br, 2H), 3.37-3.65 (m, 2H), 4.64-4.77 (m, 2H), 5.26 (s, br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.7Hz, 1H); LC/MS: m/z=490.2 [M+H]+ (計算値: 489).
B47a: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 0.67-0.80 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.12Hz, 3H), 1.00-1.09 (m, 1H), 1.38-2.44 (m, 19H), 1.42 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 2H), 6.12-6.28 (m, 1H), 7.48 (dd, J=7.63, 7.63Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.93, 7.93Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.93Hz, 1H), 8.73 (d, J=9.30Hz); LC/MS (tr=1.69分): m/z=532.5 [M+H]+ (計算値: 531.0).
O22b:3−(4−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−5,5−ジメトキシルイミダゾリジン−2,4−ジオン.
O22b: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.34-1.47 (m, 4H), 1.55-2.07 (m, 19H), 2.47 (s, br, 6H), 2.79 (d, br, J=13.3Hz, 1H), 2.99 (t, J=12.8Hz, 2H), 3.84 (s, br, 1H), 4.17 (d, J=11.3Hz, 2H), 6.25-6.39 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.70 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=532.4 [M+H]+ (計算値: 531).
化合物X36であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物X36: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.00 (t, J=4.53Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 4H), 7.35 (t, J=7.42Hz, 1H), 7.20 (dd, J=11.67, 7.00Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.14, 1.92Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 3H), 2.77 (t, J=11.40Hz, 2H), 2.45 (br, 1H), 2.31-2.02 (m, 6H), 1.88-1.41 (m, 12H), 1.20-1.10 (m, 1H); LC/MS: m/z=499.06 [M+H]+ (計算値: 498.66).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R1a(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R1a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.77 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.42Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.24Hz, 2H), 7.90 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.55Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.06Hz, 1H), 6.44-6.29 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 3.07 (t, J=13.18Hz, 1.9H), 2.88 (br, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.90-1.74 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.45 (t, J=9.34Hz, 1H); LC/MS: m/z=485.1 [M+H]+(計算値: 484.6).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U003であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U003: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J=7.97, 1.37Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.79, 6.59Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.87Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.55Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.97Hz, 1H), 6.33 (br, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32-4.13 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.59-2.48 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.10-1.92 (m, 6H), 1.89-1.68 (m, 9H); LC/MS: m/z=557.1 [M+H]+ (計算値: 556.7).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R1a(iii)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R1a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.78 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 8.05 (dd, J=8.10, 1.51Hz, 1H), 7.90 (dt, J=15.20, 3.85Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.11-1.42 (m, 14H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]+ (計算値: 542.67).
上述の実施例12の方法6.1と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物1D3および適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
U005: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.28 (d, J=2.44Hz, 1H), 8.97 (dd, J=9.46, 2.29Hz, 1H), 8.62 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.01, 1.45Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.01Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.63Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.30Hz, 1H), 6.27-6.14 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.09 (d, J=10.37Hz, 2H), 2.99 (t, J=12.96Hz, 2H), 2.83 (d, J=13.27Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (dd, J=19.98, 12.20Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.06-1.80 (m, 6H), 1.67 (m, 7H), 1.52 (d, J=12.51Hz, 1H), 1.35 (m, 1H); LC/MS: m/z=485.01 [M+H]+(計算値: 484.63).
U006:2−(5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U006: LC/MS: m/z=557.1 [M+H]+ (計算値: 556.7).
U007:2−(5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
U007: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3) 9.13 (d, J=1.92Hz, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 7.86 (dd, J=7.97, 1.37Hz, 1H), 7.72 (dd, J=10.03, 5.91Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.42Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.61Hz, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.14 (d, J=9.61Hz, 2H), 3.06 (t, J=12.64Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.66-2.43 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.11-1.88 (m, 5H), 1.72 (d, J=14.01Hz, 6H), 1.58 (t, J=6.46Hz, 1H), 1.43 (m, 1H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]+ (計算値: 542.67).
U008: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.75 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.69Hz, 1H), 6.45-6.32 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.15 (s, J=10.44Hz, 2H), 3.05 (t, J=13.18Hz, 2H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.70-2.47 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.11-1.37 (m, 14H); LC/MS: m/z=485.2 [M+H]+ (計算値: 484.6).
U009:2−(4−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U009: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 7.92 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.37 (dd, J=9.61, 4.94Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.45 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.57-2.32 (m, 1H), 2.02 (d, J=14.01Hz, 6H), 1.90-1.65 (m, 13H), 1.12 (d, J=12.91Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.1 [M+H]+ (計算値: 556.7).
U010:2−(4−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
U010: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.62 (d, J=9.06Hz, 1H), 7.96 (dd, J=7.97, 1.10Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.65Hz, 1H), 7.80 (dd, J=12.36, 4.67Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.14Hz, 1H), 7.48 (s, 0.5H), 7.41 (dd, J=7.28, 1.79Hz, 1.5H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.17 (t, J=5.22Hz, 2H), 3.08 (dd, J=20.05, 6.59Hz, 2H), 2.87 (dd, J=8.65, 7.83Hz, 1H), 2.59-2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.13-2.00 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 7H), 1.67-1.36 (m, 2H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]+ (計算値: 542.67).
R15a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.79 (dd, J=7.83, 1.79Hz, 1.0H), 8.87 (d, J=8.79Hz, 1.0H), 8.35 (dd, J=6.18, 1.79Hz, 1.0H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 2.0H), 7.56 (dd, J=9.61, 5.77Hz, 1.0H), 7.21 (dd, J=7.97, 6.32Hz, 1.0H), 6.49-6.27 (m, 1.0H), 4.29 (dd, J=10.99, 5.49Hz, 0.9H), 4.18 (d, J=10.16Hz, 1.8H), 3.04 (t, J=11.67Hz, 2.0H), 2.81 (dt, J=23.53, 8.03Hz, 1.0H), 2.65-2.50 (m, 4.0H), 2.27 (s, 2.0H), 2.14-1.57 (m, 12.0H), 1.53-1.32 (m, 1.0H);LC/MS: m/z=485.25 [M+H]+ (計算値: 484.63).
U012:2−(3−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U012: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 7.89 (d, J=6.59Hz, 1H), 7.77 (dd, J=6.87, 2.20Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.33 (td, J=8.45, 3.85Hz, 2H), 6.34 (dd, J=8.65, 5.08Hz, 1H), 5.44-5.03 (br, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 3H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.51-2.28 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 5H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.15-0.99 (m, 1H); LC/MS: m/z=557.1 [M+H]+ (計算値: 556.7).
R15a(iii):2−(3−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
R15a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.73 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.42Hz, 1H), 6.67 (t, J=7.00Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 1H), 4.87 (d, J=7.69Hz, 2H), 4.30 (t, J=10.44Hz, 1H), 4.14 (d, J=10.44Hz, 2H), 3.04 (t, J=12.64Hz, 2H), 2.78 (d, J=14.28Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 1.75 (ddt, J=110.15, 59.15, 17.61Hz, 14H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]+ (計算値: 542.67).
上述の実施例12の方法6.1と同様の方法で、適切な3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンおよび適切な共反応物質から以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を調製した。3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第2010/0216726号明細書(例えば、実施例3、14、17および29参照)、米国特許出願公開第2011/0178090号明細書、および/または国際公開第2012/085648号(例えば、実施例1、2および10参照)に記載の方法で調製可能である。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
Q1a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 11.23 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.94 (dd, J=17.99, 7.00Hz, 2H), 7.78 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.06, 7.14Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.83Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.06Hz, 1H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.06 (dd, J=19.50, 14.28Hz, 2H), 2.82 (d, J=7.69Hz, 2H), 2.66 (d, J=8.52Hz, 2H), 2.31 (dd, J=14.28, 7.42Hz, 6H), 2.00 (t, J=14.56Hz, 4H), 1.90-1.64 (m, 12H), 1.26 (t, J=7.00Hz, 1H); LC/MS: m/z=471.26 [M+H]+ (計算値: 470.61).
U015:2−(6−(4−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U015: LC/MS: m/z=543.36 [M+H]+(計算値: 542.67).
Q1a(iii):2−(6−(4−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
Q1a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.42 (d, J=7.69Hz, 0.8H), 8.33 (dd, J=14.83, 8.52Hz, 1.2H), 8.23 (d, J=8.52Hz, 0.3H), 8.09-8.00 (m, 1.7H), 7.88 (t, J=7.97Hz, 0.6H), 7.78 (d, J=7.97Hz, 0.4H), 7.50 (ddd, J=23.90, 11.40, 5.08Hz, 1.6H), 7.25 (t, J=4.67Hz, 0.4H), 6.40-6.14 (m, 1.0H), 5.27 (s, 1.3H), 5.16 (s, 0.7H), 4.31 (s, 2.0H), 3.61-3.42 (m, 2.0H), 2.93 (dd, J=23.35, 9.89Hz, 2.0H), 2.52 (tt, J=21.97, 6.59Hz, 5.0H), 2.30 (t, J=17.99Hz, 3.0H), 2.08 (dd, J=11.26, 3.57Hz, 2.0H), 1.84 (d, J=13.18Hz, 1.0H), 1.65 (dd, J=35.43, 10.99Hz, 5.0H), 1.42-1.19 (m, 1.0H); LC/MS: m/z=529.4 [M+H]+ (計算値: 528.6).
Q13a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.86 (dd, J=7.97, 1.37Hz, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.83, 6.18Hz, 1H), 6.42-6.22 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (dd, J=11.67, 5.63Hz, 1H), 2.96 (dt, J=17.12, 7.07Hz, 2H), 2.47 (dtd, J=41.07, 13.87, 6.82Hz, 7H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (dd, J=11.81, 5.49Hz, 2H), 1.72 (dt, J=48.89, 18.20Hz, 6H), 1.33 (d, J=5.49Hz, 1H); LC/MS: m/z=471.4 [M+H]+ (計算値: 470.6).
Q23a(i):1−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S,7S)−7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
Q23a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 7.88-8.00 (m, 2H), 7.56-7.77 (m, 3H), 7.34-7.53 (m, 1H), 6.49-6.66 (m, 1H), 6.49-6.66 (br, 1H), 5.26-5.46 (br, 2H), 4.33-4.48 (br, 1H), 4.16-4.32 (br, 1H), 3.01-3.19 (m, 5H), 2.69-2.92 (m, 14H), 2.52-2.67 (m, 4H); LC/MS: m/z=485.2 [M+H]+.
U018:2−(3−(4−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U018: LC/MS: m/z=543.4 [M+H]+(計算値: 542.7).
Q13a(iii):2−(3−(4−((1R,3R,5S)−8−((1R,3r,5S)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
Q13a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.30 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.32 (d, J=11.4Hz, 1H), 8.17 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.87 (m,1H), 6.27 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62-2.01 (m, 12H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.29 (m, 1H); LC/MS: m/z=529.4 [M+H]+ (計算値: 528.6).
BB1c(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 11.08 (s, 1H), 8.09 (d, J=6.87Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.58 (dt, J=25.09, 8.38Hz, 3H), 7.42 (d, J=8.24Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.06Hz, 1H), 5.39-4.95 (m, 1H), 3.54 (d, J=12.09Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.72 (t, J=12.50Hz, 2H), 2.43 (t, J=8.38Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 24H), 1.19 (d, J=10.71Hz, 1H); LC/MS: m/z=501.35 [M+H]+ (計算値: 500.67).
U021:2−(6−(4−((1R,3r,5S)−9−シクロデシル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U021: LC/MS: m/z=573.4 [M+H]+(計算値: 572.7).
BB1c(iii):2−(6−(4−((1R,3r,5S)−9−シクロデシル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
BB1c(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.77 (d, J=8.79Hz, 1.0H), 8.29-8.19 (m, 2.0H), 8.05 (dd, J=8.10, 1.51Hz, 1.0H), 7.88 (t, J=7.14Hz, 1.0H), 7.49 (dd, J=16.89, 8.10Hz, 2.0H), 6.47-6.32 (m, 1.0H), 5.22 (s, 2.0H), 4.15 (d, J=10.16Hz, 2.0H), 3.80 (s, 1.1H), 3.07 (t, J=12.91Hz, 2.0H), 2.86 (d, J=15.11Hz, 1.0H), 2.56 (dd, J=20.19, 12.50Hz, 2.0H), 2.29 (dd, J=13.18, 5.22Hz, 2.0H), 2.08 (dt, J=25.91, 10.09Hz, 4.0H), 1.87-1.32 (m, 18.0H); LC/MS: m/z=559.4 [M+H]+ (計算値: 558.7).
BB13c(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 10.07 (dd, J=7.97, 1.65Hz, 1H), 8.90 (d, J=9.34Hz, 1H), 8.46 (dd, J=6.18, 1.79Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.79, 6.87Hz, 1H), 6.49-6.35 (m, 1H), 4.18 (d, J=11.54Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.03 (t, J=13.18Hz, 2H), 2.85 (d, J=13.18Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30 (dd, J=14.70, 6.46Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.93-1.54 (m, 16H); LC/MS: m/z=501.35 [M+H]+ (計算値: 500.67).
U024: 2−(3−(4−((1R,3r,5S)−9−シクロデシル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U024: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 7.89 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.34 (t, J=6.04Hz, 3H), 6.44-6.26 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.61 (t, J=17.99Hz, 22H), 1.21 (d, J=26.64Hz, 5H), 0.87 (d, J=7.42Hz, 2H); LC/MS: m/z=575.35 [M+H]+ (計算値: 572.74).
BB13c(iii):2−(3−(4−((1R,3r,5S)−9−シクロデシル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
BB13c(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.94 (dd, J=7.02, 1.22Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.85Hz, 1H), 8.02 (dd, J=6.86, 2.14Hz, 1H), 7.87 (dd, J=13.27, 7.63Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.63Hz, 1H), 6.76 (t, J=7.09Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (d, J=9.00Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.19Hz, 1H), 3.03 (t, J=12.51Hz, 2H), 2.81 (dd, J=25.70, 13.34Hz, 1H), 2.55 (dd, J=19.29, 11.82Hz, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.91-1.42 (m, 18H); LC/MS: m/z=559.4 [M+H]+ (計算値: 558.7).
DD1b(iii):2−(6−(4−((1R,3R,5S)−8−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
DD1b(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.30-1.78 (m, 10H), 1.89-2.38 (m, 12H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.98-6.12 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]+ (計算値: 542).
U39a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 11.18 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.90Hz, 1H), 7.93 (dd, J=15.53, 6.97Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.81Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 6.75 (d, J=9.06Hz, 1H), 6.25-6.02 (m, 1H), 3.87 (d, J=10.24Hz, 2H), 3.26 (d, J=5.54Hz, 2H), 2.96 (ddd, J=52.67, 19.01, 10.11Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.23-1.50 (m, 18H), 1.22 (s, 2H), 1.11 (s, 2H), 0.91 (d, J=9.57Hz, 1H); LC/MS: m/z=513.35 [M+H]+ (計算値: 512.69).
U027:2−(6−(4−((1R,3S,5S)−9−(2−((1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸メチル.
U027: LC/MS: m/z=585.35 [M+H]+ (計算値: 584.75).
U39a(iii):2−(6−(4−((1R,3S,5S)−9−(2−((1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
U39a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 8.67 (d, J=8.85Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.04 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.01Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 6.32-6.12 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.86 (d, J=10.68Hz, 2H), 3.24 (t, J=8.01Hz, 2H), 3.07 (t, J=12.66Hz, 2H), 2.77 (d, J=16.01Hz, 1H), 2.53 (dd, J=17.54, 10.52Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.07-1.60 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (d, J=9.76Hz, 1H); LC/MS: m/z=571.45 [M+H]+ (計算値: 570.72).
中間体X38(0.648mmol, 332mg)を2N HCl水溶液(20mL, 40.0mmol)に加え、懸濁液を形成した。得られた反応混合物を110℃まで加熱し、その温度で9時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、NaHCO3で中和し、CHCl3で抽出した。有機部分を食塩水で洗浄し、(Na2SO4で)で乾燥し、減圧下濃縮して、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 R8a(i)、 1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)キノキサリン−2(1H)−オンを得た。
U030:2−(6−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル.
U030: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 0.81-1.34 (m, 11H), 1.55-2.10 (m, 7H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.29-2.51 (m, 1H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.01-5.36 (m, 1H), 6.60 (d, J=6.71Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.03, 4.12Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=9.30, 6.86, 0.92Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.86 (dd, J=7.61, 0.61Hz).
R8a(iii):2−(6−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸.
R8a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 0.52-0.67 (m, 2H), 0.83-0.91 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.60-2.15 (m, 11H), 2.27-2.56 (m, 6H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.71-3.87 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.29-6.45 (m, 1H), 6.76 (d, J=6.86Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.30Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.70, 7.70Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.00, 6.86Hz, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 8.70 (d, J=8.69Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.4 [M+H]+ (計算値: 556.0).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R11a(iii)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R11a(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 0.51-0.68 (m, 1H), 0.83-0.91 (d, J=6.41Hz, 3H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.61-3.08 (m, 28H), 3.36-3.50 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 4.44-4.56 (m, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 6.20-6.36 (m, 1H), 7.36 (dd, J=7.55, 7.55Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.00, 8.00Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.91Hz, 1H), 8.63 (d, J=8.54Hz, 1H); LC/MS: m/z=561.5 [M+H]+ (計算値: 560.0).
上述の実施例15の方法6.2と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を適切な3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンから調製した。3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第2010/0216726号明細書(例えば、実施例3、14、17および29参照)、米国特許出願公開第2011/0178090号明細書、および/または国際公開第2012/085648号(例えば、実施例1、2および10参照)に記載の方法で調製可能である。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
EE1b(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.30-1.52 (m, 4H), 1.65-2.02 (m, 14H), 2.40-2.60 (m, 6H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.37-6.63 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.80Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.10, 8.10, 1.49Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.20, 1.47Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.54 (d, J=7.87Hz, 1H), 9.57 (d, J=6.90Hz, 1H); LC/MS: m/z=499.8 [M+H]+(計算値: 498.3).
U034:2−(6−(4−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル
U034: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.33-1.56 (m, 4H), 1.63-2.10 (m, 17H), 2.42-2.61 (m, 6H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.13-4.34 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.31-6.61 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.89 (ddd, J=8.01, 8.01, 1.47Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.00, 1.47Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7.90, 7.90Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.44Hz, 1H), 8.81 (d, J=8.70Hz, 1H); LC/MS: m/z=585.8 [M+H]+ (計算値: 584.3).
EE1b(iii):2−(6−(4−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸
EE1b(iii): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.34-1.57 (m, 4H), 1.67-2.15 (m, 14H), 2.43-2.66 (m, 6H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.82-3.97 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.35-6.58 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.91 (ddd, J=8.06, 8.06, 1.50Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.06, 1.50Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7.97, 7.97Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.55Hz, 1H), 8.84 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.8 [M+H]+ (計算値: 556.0).
DD13b(i): 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.24-1.48 (m, 4H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.22-2.62 (m, 10H), 2.90-3.10 (m, 3H), 4.20-4.36 (m, 2H), 6.43 (quint, J=9.30Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.55 (t, J=7.50Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.70Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.50Hz and 6.00Hz, 1H); LC/MS: m/z=485.3 [M+H]+ (計算値: 484.3).
EE15b(i):1−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
EE15b(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.30-1.62 (m, 4H), 1.65-2.22 (m, 13H), 2.39 (m, 9H), 3.83-3.99 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 6.50-6.68 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.58 (dd, J=7.72, 7.72Hz, 1H), 7.93 -8.02 (m, 2H), 8.50 (d, J=6.02Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.73Hz, 1H), 9.93 (d, J=7.89Hz, 1H); LC/MS: m/z=499.4 [M+H]+ (計算値: 498).
FF13b(i):1−((1R,5S,7S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
FF13b(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 7.69-7.90 (m, 3H), 7.44-7.63 (m, 2H), 7.24-7.40 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.35-6.52 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.03-6.26 (br, 1H), 3.97-4.28 (br, 6H), 3.60-3.89 (br, 1H), 2.31-2.81 (br, 4H), 1.40-1.72 (br, 2H), 1.73-1.90 (br, 2H), 1.99-2.19 (br, 3H), 0.18-0.10 (br, 10H); LC/MS: m/z=501.3 [M+H]+.
化合物X41であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物X41: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.34-1.51 (br, 1H), 1.58 (d, J=11.13Hz, 1H), 1.63-1.82 (m, 8H), 1.82-2.15 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=11.78, 8.08Hz, 2H), 2.66 (td, J=11.86, 5.24Hz, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.06 (d, J=14.10Hz, 2H), 4.13 (d, J=11.70Hz, 2H), 4.150 (s, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.47Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.58-7.75 (m, 2H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.95 (dd, J=8.14, 1.59Hz, 2H), 8.70 (d, J=8.70Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.44Hz, 1H), 9.38 (d, J=2.44Hz, 1H); LC/MS: m/z=524.3 [M+H]+ (計算値: 523).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U037であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U037: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.34-1.51 (br, 1H), 1.58 (d, J=11.13Hz, 1H), 1.63-1.82 (m, 8H), 1.90-2.12 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=11.78, 8.08Hz, 2H), 2.66 (td, J=11.86, 5.24Hz, 2H), 2.97-3.19 (m, 2H), 4.14 (d, J=11.29Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.47Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.37Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.54Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.59Hz, 1H), 9.26 (d, J=2.44Hz, 1H); LC/MS: m/z=510.3 [M+H]+ (計算値: 509).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U038であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U038: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.36-1.51 (br, 1H), 1.57 (d, J=12.60Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 8H), 1.81-2.13 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=12.30, 8.08Hz, 2H), 2.64 (td, J=12.00, 5.10Hz, 2H), 2.77-2.98 (m, 2H), 3.05 (t, J=13.20Hz, 2H), 4.13 (d, J=9.90Hz, 2H), 4.25 (s, br, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.50Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.89 (dd, J=7.80, 1.5, 1H), 8.67 (d, J=9.00Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.70Hz, 1H), 9.59 (d, J=2.40Hz, 1H); LC/MS: m/z=528.3 [M+H]+ (計算値: 527).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U040であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U040: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.36-1.51 (br, 1H), 1.57 (d, J=12.60Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 7H), 1.81-2.13 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=12.30, 8.08Hz, 2H), 2.64 (td, J=12.00, 5.10Hz, 2H), 2.77-2.98 (m, 1H), 3.05 (t, J=13.20Hz, 2H), 4.14 (d, J=9.90Hz, 2H), 4.25 (s, br, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.50Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.80, 1H), 8.69 (d, J=8.54Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.70Hz, 1H), 9.61 (d, J=2.70Hz, 1H); LC/MS: m/z=529.3 [M+H]+ (計算値: 528).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R16a(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 R16a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.09-8.74 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, J=11.67, 4.26Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.55Hz, 1H), 6.30-6.07 (m, 1H), 4.60-4.35 (m, 1H), 4.18 (d, J=10.16Hz, 2H), 3.07-2.85 (m, 5H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.26 (d, J=12.36Hz, 2H), 2.05 (dt, J=22.98, 10.64Hz, 5H), 1.73 (tt, J=38.32, 12.54Hz, 8H), 1.33 (dt, J=27.65, 9.55Hz, 1H); LC/MS: m/z=503.35 [M+H]+ (計算値: 502.62).
上述の実施例18の方法7の第1工程と同様の方法で、3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンおよび2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリル(Sigma−Aldrich)から以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を調製した。3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第2010/0216726号明細書(例えば、実施例3、14、17および29参照)、米国特許出願公開第2011/0178090号明細書、および/または国際公開第2012/085648号(例えば、実施例1、2および10参照)に記載の方法で調製可能である。
U041: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 1.38-1.57 (m, 4H), 1.79-2.14 (m, 14H), 2.49-2.62 (m, 7H), 3.09 (t, J=13.01Hz, 2H), 3.92 (s, br, 1H), 4.25 (d, J=10.58Hz, 2H), 6.26-6.48 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.47Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.91 (dd, J=7.72, 1.34Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.56Hz, 1H), 9.19 (d, J=2.69Hz, 1H), 9.33 (d, J=2.52Hz, 1H); LC/MS: m/z=524.3 [M+H]+(計算値: 524).
U042:5−(4−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシアミド.
U042: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 1.21-1.32 (m, 2H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.65-2.12 (m, 13H), 2.48 (m, 6H), 3.06 (t, J=13.34Hz, 2H), 3.87 (s, br, 1H), 4.19 (d, J=16.00Hz, 2H), 6.20-6.42 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.63Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.90 (dd, J=8.01, 1.45Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.69Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.75Hz, 1H), 9.60 (d, J=2.44Hz, 1H); LC/MS: m/z=542.4 [M+H]+(計算値: 541).
U043: 5−(4−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸.
U043: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 1.38-1.57 (m, 4H), 1.71-2.18 (m, 14H), 2.45-2.64 (m, 6H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.92 (s, br, 1H), 4.25 (d, J=10.74Hz, 2H), 6.38 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.64Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.94 (dd, J=7.89, 1.34Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.56Hz, 1H), 9.19 (d, J=2.52Hz, 1H), 9.67 (d, J=2.52Hz, 1H); LC/MS: m/z=543.4 [M+H]+(計算値: 542).
化合物X47であることは1H−NMRを用いて確認した。
化合物X47: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.33-2.21 (m, 17H), 2.46-2.66 (m, 6H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.49 (s, 3H), 6.45-6.66 (m, 1H), 7.52 (dd, J=7.47, 7.47Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.80, 7.80Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7.89, 1.34Hz, 1H), 8.45-8.57 (m, 3H), 8.89 (d, J=8.73Hz, 1H).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U044であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U044: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.32-2.12 (m, 17H), 2.41-2.63 (m, 6H), 2.81- 3.15 (m, 3H), 3.81-3.96 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 6.33-6.51 (m, 1H), 7.48 (dd, J=7.55, 7.55Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=7.89, 7.89, 1.60Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.89, 1.50Hz, 1H), 8.09-8.18 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8,78 (d, J=8.88Hz, 1H); LC/MS: m/z=499.4 [M+H]+ (計算値: 498).
上述の実施例21の方法8と同様の方法で、化合物1D3の塩酸塩および適切な共反応物質から以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を調製した。共反応化合物は、例えばSigma−Aldrichから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。
R17a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.26-1.49 (m, 1H), 1.49-2.12 (m, 14H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.42-2.68 (m, 4H), 2.68-2.89 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 1H), 6.30-6.49 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.53, 7.53Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.85Hz, 1H), 9.48 (s, 1H); LC/MS: m/z=519.3 [M+H]+ (計算値: 518).
R18a(i): 5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸.
R18a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.43-1.78 (m, 11H), 1.95-2.18 (m, 6H), 2.23-2.68 (m, 5H), 2.73-2.90 (m, 2H), 4.01-4.24 (m, 3H), 6.06-6.30 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.52, 7.52Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.55, 7.22, 1.42Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.89, 1.57Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.69Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.52Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=529.4 [M+H]+ (計算値: 528).
U048:1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
U048: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.46-1.86 (m, 9H), 1.93-2.20 (m, 5H), 2.20-2.74 (m, 7H), 2.80-2.98 (m, 2H), 4.02-4.27 (m, 3H), 6.13-6.34 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.45Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=8.56, 7.21, 1.18Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.89, 1.50Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.56Hz, 1H), 9.40 (s, 2H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]+ (計算値: 485).
R21a(i)(i):5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
R21a(i)(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.44-1.73 (m, 11H), 1.94-2.11 (m, 6H), 2.23-2.50 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 3H), 6.09-6.14 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.82, 7.82Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.99, 7.99Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.55Hz, 1H); LC/MS: m/z=502.4 [M+H]+(計算値: 501).
ジオキサボロラン化合物、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン(Sigma−Aldrich)を用いたこと以外、上述の実施例22の方法8と同様の方法で、化合物1D3の塩酸塩から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U050を調製した。
U050: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.46-1.77 (m, 11H), 1.90-2.16 (m, 6H), 2.19-2.66 (m, 5H), 2.77-2.95 (m, 2H), 3.97-4.24 (m, 3H), 5.96-6.14 (m, 1H), 7.42 (dd, J=7.55, 7.55Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.93, 7.93Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.93, 1.33Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.22Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.85Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.22Hz, 1H), 9.95 (br, 1H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]+(計算値: 485).
上述の実施例21の方法8と同様の方法で、化合物1D3の塩酸塩および(5−シアノ−2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(Sigma−Aldrich)から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R28a(i)を調製した。
R28a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 0.70-0.83 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.21Hz, 3H), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.42-2.41 (m, 15H), 2.42-2.66 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.70-3.87 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 6.04-6.26 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.63, 7.63Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.34, 7.39, 1.51Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.89, 1.34Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.52Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.69Hz, 1H), 8.63 (d, J=8.90Hz, 1H); LC/MS: m/z=543.5 [M+H]+(計算値: 542).
ジオキサボロラン化合物 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジンを用いたこと以外、上述の実施例24の方法8と同様の方法で、化合物1C3の塩酸塩から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U052を調製した。
U052: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 0.68-0.81 (d, 1H), 0.85 (d, J=6.41Hz, 1H), 0.99-1.10 (m, 1H), 1.44-2.65 (m, 19H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.69-3.88 (m, 1H), 4.02-4.19 (m, 2H), 6.03-6.26 (m, 1H), 7.40 (dd, J=7.45, 7.45Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.70, 7.70Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.63Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.63 (d, J=9.46Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); LC/MS: m/z=500.4 [M+H]+ (計算値: 499).
第1工程については、上述の実施例21の方法8の第1工程と同様の方法で、第2工程については、上述の実施例12の方法6.1の第2工程と同様の方法で、適切な3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンおよび(2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(Sigma−Aldrich)から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 U55a(i)を調製した。3−クロロキノキサリン−2(1H)−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第2010/0216726号明細書(例えば、実施例3、14、17および29参照)、米国特許出願公開第2011/0178090号明細書、および/または国際公開第2012/085648号(例えば、実施例1、2および10参照)に記載の方法で調製可能である。
U55a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.94 (d, J=6.25Hz, 1.0H), 8.82 (d, J=8.39Hz, 1.0H), 8.42 (dd, J=6.18, 1.60Hz, 1.0H), 7.93 (t, J=7.93Hz, 2.0H), 7.56 (t, J=7.63Hz, 1.0H), 7.27 (dd, J=7.78, 6.10Hz, 1.0H), 6.31-6.18 (m, 1.0H), 3.87 (s, 1.0H), 3.26 (d, J=8.69Hz, 2.0H), 3.02 (t, J=12.28Hz, 2.0H), 2.76 (d, J=13.12Hz, 1.0H), 2.57 (dd, J=18.23, 10.14Hz, 2.0H), 2.39 (dd, J=14.49, 6.56Hz, 1.0H), 2.02 (ddt, J=45.91, 24.05, 10.50Hz, 10.9H), 1.69 (dd, J=36.91, 9.00Hz, 2.9H), 1.28 (d, J=7.17Hz, 0.2H), 1.23 (s, 3.0H), 1.10 (s, 3.0H), 0.92 (d, J=9.61Hz, 1.0H); LC/MS: m/z=513.4 [M+H]+ (計算値: 512.7).
約25℃の温度で、化合物X49(0.126mmol, 63mg)の濃縮HCl(7.5mL)水溶液の懸濁液を調製した。得られた反応混合物を100℃まで加熱し、その温度で9時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、減圧下乾燥するまで濃縮した。得られた固体を飽和NaHCO3水溶液で中和し、CHCl3で抽出した。有機部分を食塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、減圧下濃縮して得られたオイルを0:100 MeOH(28% NH4OH):CHCl3から20:80 MeOH(28% NH4OH):CHCl3までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム(株式会社山善. W003)を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた黄色固体をCHCl3:ヘキサンと共に粉砕し、ろ過により集め、減圧下80℃で乾燥し、50.4mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 R3a(i)、1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−イル)キノキサリン−2(1H)−オンをオフホワイト固体として得た(収率 82.3%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R3a(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R3a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.39-1.79 (m, 11H), 1.89-2.17 (m, 6H), 2.20-2.67 (m, 5H), 2.76-2.96 (m, 2H), 4.04-4.28 (m, 3H), 6.04-6.29 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.47, 7.47Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.85, 7.85Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.93, 1.37Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (d, J=9.15Hz, 1H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]+ (計算値: 485).
2−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−2−オキソ酢酸エチル(化合物X50, 0.295mmol, 62mg, Sigma−Aldrich)のEtOH (2mL)溶液に、約25℃の温度で化合物56(0.246mmol, 87mg)およびAcOH (0.615mmol, 0.035mL)を加えた。得られた反応混合物を100℃まで加熱し、その温度で17時間撹拌した。その後、約25℃の温度まで 冷却し、蒸発乾固させ、得られたオイルを0:100 MeOH(28% NH4OH):CHCl3から10:90 MeOH(28% NH4OH):CHCl3までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム(株式会社山善. W002)を用いたクロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス固体を得た。該固体を20:80 EtOAc:n−ヘキサンから50:50 EtOAc:n−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム(株式会社山善. W091−01)を用いたクロマトグラフィーで精製し、化合物X51、1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(2−メトキシピリミジン−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オンを黄色アモルファス固体として得た。
約25℃の温度で、上記で調製された量の化合物X51の2N HCl水溶液(12.00mmol, 6mL)の懸濁液を調製した。得られた反応混合物を80℃まで加熱し、その温度で7時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体を飽和NaHCO3水溶液で中和し、1:1 MeOH:水と共に粉砕し、ろ過により集め、減圧下80℃で乾燥し、103.1mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 R2a(i)、1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オンをオフホワイト固体として得た(全収率 86.4%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R2a(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R2a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 1.32-2.16 (m, 15H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.67-2.94 (m, 3H), 2.99-3.12 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.19-4.34 (m, 1H), 6.54-6.69 (m, 1H), 6.57 (d, J=6.56Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.62, 7.62Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.77, 7.77Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.08, 1.07Hz, 1H),8.27 (d, J=6.56Hz, 1H), 8.96 (d, J=9.00Hz, 1H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]+(計算値: 485).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U056であることは1H−NMRを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U056: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ1滴加えたCDCl3): 0.83-1.14 (m, 2H), 1.27-2.06 (m, 14H), 2.14-2.38 (m, 1H), 2.40-2.63 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 2H), 3.27-3.70 (m, 9H), 4.00-4.27 (m, 2H), 4.83-5.30 (m, 1H), 6.24-6.42 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.48-7.72 (m, 3H), 7.72-7.92 (m, 2H), 8.24-8.37 (m, 1H).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U057であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U057: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.34-1.79 (m, 11H), 1.86-2.17 (m, 6H), 2.17-2.59 (m, 5H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.99-4.22 (m, 5H), 6.01-6.24 (m, 1H), 6.34 (dd, J=6.79, 6.79Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.48, 7.48Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.61 (d, J=8.54Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.4 [M+H]+ (計算値: 556).
その後、得られた反応混合物を130℃まで加熱し、その温度で2時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、蒸発乾固させた。得られたオイルを20:80 EtOAc:n−ヘキサンから50:50 EtOAc:n−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム(株式会社山善. W091−01)を用いたクロマトグラフィーで精製し、89.4mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 U058、3−(3−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−2,2−ジメチル プロパン酸メチルを黄色アモルファス固体として得た(収率 66.8%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 U058(0.149mmol, 89mg)の1:1 MeOH:THF(1.1mL)の懸濁液に、約25℃の温度で2N NaOH水溶液(0.446mmol, 0.223mL)を加えた。得られた反応混合物をその温度で70分間撹拌し、65℃まで加熱し、その温度で4時間撹拌した。その後、混合物を約25℃の温度まで冷却し、5%クエン酸水溶液で希釈し、5:1 CHCl3:MeOHで抽出した。有機部分を(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発乾固させてえられた固体を1:1 2−イソプロポキシプロパン:MeOHと共に粉砕し、ろ過し、減圧下80℃で乾燥させ、68.7mgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 U059、3−(3−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸をオフホワイト固体として得た(収率 79.0%)。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U059であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物U059: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, DClを1滴加えたd6-DMSO): 1.07 (s, 6H), 1.38-1.72 (m, 11H), 1.92-2.15 (m, 6H), 2.19-2.55 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 2H), 3.84-4.39 (m, 3H), 6.07-6.24 (m, 1H), 7.11 (dd, J=7.32, 5.03Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.52, 7.52Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.93, 7.93Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.25 (dd, J=5.03, 1.08Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.85Hz, 1H); LC/MS: m/z=585.5 [M+H]+ (計算値: 584).
それぞれ、(実施例6の記載の方法で調製された)化合物1C3およびその塩酸塩を化合物1D3の代わりに用いること以外、上述の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 R1a(iii)(実施例12)、U008およびR15a(i)(実施例13)、およびU038およびU040(実施例18)のための方法と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物1C3および適切な共反応物質から調製した。
U060: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 9.41-9.47 (m, 1H), 9.20-9.29 (d, J=11.6Hz, 1H), 8.43-8.50 (d, J=8.3Hz,1H), 7.96-8.02 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.72-7.79 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.46-7.53 (t, J=9.9Hz, 1H), 7.30-7.38 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.96-6.08 (br, 1H), 4.22-4.32 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.88-4.02 (br, 1H), 3.09-3.21 (t, J=14.0Hz, 2H), 2.81-2.92 (br, 1H), 2.35-2.55 (m, 5H), 2.00-2.21 (m, 9H), 1.83-1.92 (d, 6H), 1.65-1.74 (d, 2H); LC/MS: m/z=499.3 [M+H]+.
U061:1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
U061: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 8.46-8.61 (m, 2H), 8.18-8.40 (m, 2H), 7.99-8.12 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.71-7.92 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.45-7.60 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.96-6.17 (br, 1H), 4.19-4.32 (d, J=9.4Hz, 2H), 3.85-4.07 (m, 1H), 3.07-3.21 (t, J=12.5Hz, 3H), 2.75-2.94 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 5H), 1.99-2.22 (br, 16H), 1.55-1.95 (m, 1H); LC/MS: m/z=499.3 [M+H]+.
R25a(i):1−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−2(1H)−オン.
R25a(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CD3OD): 7.73-7.85 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.49-7.55 (t, J=8.1Hz 1H), 7.32-7.40 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.43-6.51 (br, 1H), 5.30-5.45 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.07-4.20 (br, 1H), 3.78-3.91 (t, J=12.5Hz, 2H), 2.98-3.09 (m, 5H), 2.11-2.66 (m, 15H), 1.46-2.09 (m, 7H); LC/MS: m/z=499.3 [M+H]+.
U063: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.89 (br, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 2.06-1.42 (m, 12H), 0.67 (m, 4H), 0.43 (m, 2H); LC/MS: m/z=542.3 [M+H]+.
U064:5−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S)−7−メチル−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸.
U064: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 9.42 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.02 (br, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.00-1.47 (m, 10H), 0.71 (m, 4H), 0.48 (m, 2H); LC/MS: m/z=543.3 [M+H]+.
化合物61、(1R,6S)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−アミンであることはMSを用いて確認した。
化合物61: MS: m/z=154.4 [M+H]+.
化合物62、(1R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オンであることは1H−NMRおよびMSを用いて確認した。
化合物62: 1H-NMR: δH (ppm, CD3OD): 3.76 (br, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H), 1.99-1.76 (m, 9H), 1.75-1.34 (m, 10H); MS: m/z=276.4 [M+H]+.
化合物63、(1R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン オキシムであることは1H−NMRおよびMSを用いて確認した。
化合物63: 1H-NMR: δH (ppm, CDCl3): 8.29 (br, 1H), 3.52 (br, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 1.95-1.26 (m, 20H); MS: m/z=291.4 [M+H]+.
化合物64、(1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン酢酸塩であることは1H−NMRおよびMSを用いて確認した。
化合物64: 1H-NMR: δH (ppm, CD3OD): 3.49 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (m, 7H), 1.71-1.42 (m, 8H), 1.31-1.15 (m, 6H); MS: m/z=277.4 [M+H]+.
化合物65、(1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−N−(2−ニトロフェニル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミンであることは1H−NMRおよびMSを用いて確認した。
化合物65: 1H-NMR: δH (ppm, CDCl3): 8.17 (dd, J=1.7, 8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.86-1.52 (m, 12H), 1.49-1.32 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 1.13 (m, 2H); MS: m/z=398.4 [M+H]+.
化合物66、N1−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミンであることは1H−NMRおよびMSを用いて確認した。
化合物66: 1H-NMR: δH (ppm, CDCl3): 6.78 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.02-1.55 (m, 12H), 1.52-1.27 (m, 5H); MS: m/z=368.4 [M+H]+.
化合物67、1−((1R,3R,5S)−9−((1R,6S,8s)−ビシクロ[4.3.1]デカン−8−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオンであることはMSを用いて確認した。
化合物67: MS: m/z=422.4 [M+H]+.
化合物1B3であることは1H−NMRおよびMSを用いて確認した。
化合物1B3: 1H-NMR: δH (ppm, CDCl3): 8.77 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 6H), 2.10 -1.66 (m, 13H), 1.54-1.33 (m, 4H); MS: m/z=440.4 [M+H]+.
化合物60であることはMSを用いて確認した。
化合物60: MS: m/z= 153.4 [M+H]+.
化合物58であることはMSを用いて確認した。
化合物58: MS: m/z=151.4 [M+H]+.
化合物X56であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物X56: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.11 (d, J=12.8Hz, 2H), 1.39-1.90 (m, 18H), 1.96-2.10 (m, 7H), 2.38 (d, J=10.5Hz, 1H), 2.67 (t, J=11.2Hz, 2H), 3.46-3.60 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=638.3 [M+H]+ (計算値: 637).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B19aであることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B19a: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.32-2.08 (m, 22H), 2.24 (br s, 2H), 2.49 (dd, J=20.3, 12.1Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.98 (t, J=13.3Hz, 2H), 4.11 (d, J=10.4Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 6.21-6.34 (m, 1H), 7.39 (t, J=6.9Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H), 8.66 (d, J=8.2Hz, 1H); LC/MS: m/z=518.3 [M+H]+ (計算値: 517).
化合物X55であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物X55: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3): 1.41 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 2H); LC/MS: m/z=249.2 [M+H]+ (計算値: 248).
O19a: 1H-NMR: δH (ppm, 300MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.33-1.52 (m, 4H), 1.62-2.07 (m, 19H), 2.43-2.55 (m, 6H), 2.80 (d, J=13.6Hz, 1H), 2.99 (t, J=12.8Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.17 (d, J=10.3Hz, 2H), 6.19-6.34 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 8.64 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=532.3 [M+H]+ (計算値: 531).
化合物X59であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物X59: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.21-2.05 (m, 16H), 2.26 (s, 2H), 2.52 (t, J=22.0Hz, 4H), 2.83 (s, 1H), 3.03 (t, J=12.0Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.7Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.5Hz, 1H); LC/MS: m/z=493.25 [M+H]+ (計算値: 492.6).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R6a(i)(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R6a(i)(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.41 (s, 1H), 1.57-2.08 (m, 15H), 2.25 (s, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.92 (dd, J=30.9, 13.6Hz, 1H), 3.08 (t, J=12.8Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 6.27-6.36 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=475.2 [M+H]+ (計算値: 474.6).
化合物X58を、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第2011/0178090号明細書のパラグラフ[0395]に記載されたように調製した。
EE6b(i)(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD+DCl): 1.32-1.58 (m, 4H), 1.68-2.02 (m, 15H), 2.47 (s, 6H), 3.89-3.05 (m, 3H), 3.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.70 (d, J=8.0Hz, 1H); LC/MS: m/z=489.25 [M+H]+ (計算値:488.62).
化合物X61であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
化合物X61: 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3): 1.11 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.42-1.78 (m, 19H), 1.86 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.009-2.08 (m, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 3.48-3.59 (m, 3H), 4.35 (d, J=4.1Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.20 (d, J=7.9Hz, 1H), 10.74 (s, 1H); LC/MS: m/z=450.2 [M+H]+ (計算値: 449.6).
化合物X61(150mg, 0.334mmol)のTHF(4.5mL)溶液に、約25℃の温度で2−イソシアナト酢酸エチル(0.112mL, 1.001mmol, Sigma−Aldrich)を加えた。得られた反応混合物をその温度で2.5時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、得られた固体をTHFで洗浄し、165mgの化合物X62、2−(2−(4−((1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S)−[3,9’−ビ(9’−アザビシクロ[3.3.1]ノナン)]−3’−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボアミド)酢酸エチルを黄色固体として得た(収率 85%)。
化合物X62であることはLC/MSを用いて確認した。
化合物X62: LC/MS: m/z=579.3 [M+H]+ (計算値: 578.7).
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R6a(iii)(i)であることは1H−NMRおよびLC/MSを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物R6a(iii)(i): 1H-NMR: δH (ppm, 400MHz, CDCl3+CD3OD): 1.69-1.85 (m, 18H), 2.24 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 3.10 (dd, J=26.5, 14.4Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.83 (t, J=19.7Hz, 2H), 8.67 (s, 1H); LC/MS: m/z=533.3 [M+H]+ (計算値: 532.6).
化合物X60を、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第2011/0178090号明細書のパラグラフ[0395]に記載されたように調製した。
ORL−1受容体結合アッセイ法:
ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)(Receptor Biology)を発現する組み換えHEK−293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1〜3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL−1受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ(スクリーニングおよび用量−置換)は、0.1 nMの[3H]−ノシセプチン(NEN; 87.7 Ci/mmole)を用いて10〜20 μgの膜タンパクと共に最終液量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5% DMSO、50mM HEPES、pH 7.4)中で行った。非特異的結合は10nMの非標識ノシセプチン(American Peptide Company)の存在により決定した。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において1時間約25℃で行った。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれMicrosoft ExcelおよびGraphPad PRISMTM, v. 3.0のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトORL−1受容体に対し、約1000nMまたはそれ以下の結合活性(Ki)を有しており、他の実施形態において、約500nMまたはそれ以下のKiを有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL−1受容体に対する結合において、約300またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物約35またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約4またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のKi(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のKi(nM)を有している。
ORL−1受容体[35S]GTPγS結合アッセイ法:
ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)(Receptor Biology)を発現する組み換えHEK−293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1〜3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL−1受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ORL−1膜画分液は最終濃度が0.066μg/μL ORL−1膜タンパク、10μg/mL サポニン、3μM GDP、および0.20nM [35S]GTPγSをこの順に結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH 7.4)に氷上で添加した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニスト/ノシセプチンストック溶液を10μL含有するる96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISMTM, v. 3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約5000またはそれ以下のORL−1受容体機能を刺激するORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約80またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約35またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約4またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有している。
ORL−1 GTP Emax(%)は、標準のORL−1アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約75%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約85%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約95%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約110%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有している。一つの実施形態において、部分アゴニストとして作用する本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約30%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約40%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有している。
μ−オピオイド 受容体結合アッセイ法:
放射性リガンド結合アッセイは、ヒトμ−受容体(Perkin Elmer, Shelton, CT)が発現した新たに解凍した膜を用いて行った。μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、0.2 nMの[3H]−ジプレノルフィン(NEN, Boston, Mass.)を5〜20mgのウェルあたり膜タンパクと共に最終量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5% DMSO、50mM HEPES、pH 7.4)中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で1〜2時間約25℃で行われた。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミンに浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard, Meriden, CT)への96穴ティッシュハーベスター(Brandel, Gaithersburg, MD)を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて1分/ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISMTM, v. 3.0(San Diego, CA)のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約3000若しくはそれ以下のKi(nM)、または約1000若しくはそれ以下、または約650若しくはそれ以下、または約525若しくはそれ以下、または約250若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下、または約1若しくはそれ以下、または約0.1若しくはそれ以下のKi(nM)を有している。
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法:
[35S]GTPγS機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH 7.4)に、氷上で次の順番で添加することにより準備された(最終濃度を示す):膜タンパク(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)および[35S]GTPγS(0.20 nM; NEN)。準備した膜画分液(190μL/well)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解したアゴニストのDAMGO([D−Ala2, N−メチル−Phe4 Gly−ol5]−エンケファリン)20倍濃縮ストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスター(Brandel, Gaithersburg, MD)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard, Meridenn, CT)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。結果は、GraphPad PRISMTM, v. 3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
μ GTP EC50は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約5000若しくはそれ以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμ GTP EC50(nM)、または約4100若しくはそれ以下、または約3100若しくはそれ以下、または約2000若しくはそれ以下、または約1000若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下、または約1若しくはそれ以下、または約0.4若しくはそれ以下、または約0.1若しくはそれ以下のμ GTP EC50(nM)を有している。
μ GTP Emax(%)は、標準のμアゴニストであるDAMGOにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%より大きい、または約20%より大きい、または約50%より大きい、または約65%より大きい、または約75%より大きい、または約88%より大きい、または約100%若しくはそれ以上のμ GTP Emax (%)を有している。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%若しくはそれ以下、または約5%若しくはそれ以下、または約2%若しくはそれ以下のμ GTP Emax(%)を有している。
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法:
ヒトκ−オピオイド受容体(κ)(自らクローンした)を発現する組み換えHEK−293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後、組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1〜3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、0.4〜0.8 nMの[3H]−U69,593(NEN; 40 Ci/mmole)を、10〜20μgの膜タンパク(HEK293細胞において発現した組換えκ−オピオイド 受容体;自ら調製)と共に、最終量が200μLの結合緩衝液(5% DMSO、50mM Trizma base、pH 7.4)中で行った。非特異的結合は、10μMの非標識ナロキソニンまたはU69,593の存在下で決定した。すべての反応は、96穴ポリプロピレンプレート中で1時間約25℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後50℃で1〜2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
1つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しない。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20,000若しくはそれ以下、または約10,000若しくはそれ以下、または約5000若しくはそれ以下、または約500若しくはそれ以下、または約300若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約50若しくはそれ以下、または約20若しくはそれ以下、または約15若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のKi(nM)を有している。
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法:
機能の[35S]GTPγS結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド 受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのκ膜タンパク(自ら調製)、10μg/mL サポニン、3μM GDPおよび0.20 nM [35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH 7.4)へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。 調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
κ GTP EC50は、κ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20,000若しくはそれ以下の、または約10,000若しくはそれ以下、または約5000若しくはそれ以下、または約2000若しくはそれ以下、または約1500若しくはそれ以下、または約800若しくはそれ以下、または約500若しくはそれ以下、または約300若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約50若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のκ GTP EC50(nM)を有している。
κ GTP Emax(%)は、U69,593により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%より大きい、または約15%より大きい、または約30%より大きい、または約40%より大きい、または約45%より大きい、または約75%以上、または約90%以上、または約100%若しくはそれ以上のκ GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%若しくはそれ以下のκ GTP Emax(%)、または約5%若しくはそれ以下、または約2%若しくはそれ以下のκ GTP Emax(%)を有している。
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法:
放射性リガンド用量置換アッセイには、0.2 nMの[3H]−ナルトリンドール(NEN; 33.0 Ci/mmole)を、10〜20μgの膜タンパク(CHO−K1細胞において発現した組換えδ−オピオイド 受容体;Perkin Elmer)と共に、最終量が500μLの結合緩衝液(5mM MgCl2、5% DMSO、50mM Trizma base、pH 7.4)中で行った。非特異的結合は、25μMの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、1時間約25℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後、500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50℃で1〜2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分/ウェルで計数した。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に、δ−オピオイド受容体に対する活性を有しないものでありうる。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20,000若しくはそれ以下、または約10,000若しくはそれ以下、または約7500若しくはそれ以下、約6500若しくはそれ以下、または約5000若しくはそれ以下、または約3000若しくはそれ以下、または約2500若しくはそれ以下、または約1000若しくはそれ以下、または約500若しくはそれ以下、または約350若しくはそれ以下、または約250若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のKi(nM)を有している。
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法:
機能の[35S]GTPγS結合アッセイは、ヒトδ−オピオイド受容体を発現する膜を用いて、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのδ膜タンパク(Perkin Elmer)、10μg/mL サポニン、3μM GDPおよび0.20 nM [35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH 7.4)へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。
δ GTP EC50は、δ受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20,000若しくはそれ以下、または約10,000若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約1000若しくはそれ以下、または約90若しくはそれ以下、または約50若しくはそれ以下、または約25若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のδ GTP EC50(nM)を有している。
δ GTP Emax(%)は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%より大きい、または約30%より大きい、または約50%より大きい、または約75%より大きい、または約90%より大きい、または約100%より大きい、または約110%若しくはそれ以上のδ GTP Emax(%)を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10%若しくはそれ以下、または約5%若しくはそれ以下、または約2%若しくはそれ以下のδ GTP Emax(%)を有している。
シトクロムP450 2D6(CYP2D6)は、例えば、特に低濃度での経口投与麻酔等の多くの薬剤の代謝と消失に関わるとして知られるシトクロムP450スーパーファミリーの酵素である。
商業的に入手可能なプールしたヒト肝ミクロソームを用い、標識として、典型的なヒトCYP2D6の基質代謝反応であるデキストロメトルファン((4bR,8aS,9R)−3−メトキシ−11−メチル−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン)のO−脱メチル化を利用して、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を参照代謝産物生産が阻害されるまでの範囲で試験した。反応条件は以下のとおりである。基質は5μmol/Lデキストロメトルファン、反応時間は15分間、反応温度は37℃、プールしたヒト肝ミクロソーム酵素は0.2mgタンパク質/mL、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の濃度は1、5、10、および20μmol/L(各化合物につき、4つの濃度)である。
反応溶液としての50 mmol/L HEPESバッファー中の、基質であるヒト肝ミクロソーム、または環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、96穴プレートに上記の濃度で加え、共因子NADPHを代謝反応開始のためにマーカーとして加え、37℃で15分間培養した後、1:1 MeOH:MeCN (vol.:vol.)溶液を、反応を止めるために加えた。続いて、3000 rpmで15分間遠心分離し、存在するデキストロファン((4bR,8aS,9R)−11−メチル−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−3−オール、CYP2D6代謝物)の量をLC/MS/MSによって量的に測定した。
コントロールとして、DMSO(環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の溶媒)のみを反応システムに添加したものを用意した(つまり、100%代謝物生産)。各濃度の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を加え、存在するデキストロファンの量から活性(%)を計算した。IC50は濃度と阻害率を用いてロジスティックモデルによって逆推定することによって決定した。
CYP2D6 IC50の「低い」値、例えば、約1μM 以下は望ましくない薬物間相互作用が存在する可能性を示す指標である。逆にCYP2D6 IC50の「高い」値、例えば、約17〜20μM以上は望ましくない薬物相互作用が存在しないことを示す指標である。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 は約15μM以上、または約16μM以上、または約17μM 以上、または約17.5μM 以上、または約18μM以上、または約18.5μM以上、または約19μM以上、または約20μM以上のCYP2D6 IC50を有している。
以下の表には、いくつかの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と他の興味深い化合物に関するORL−1受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、および/またはδ−オピオイド受容体への結合効率と活性反応およびSYP2D6反応の結果が記載されている。
表33では、ORL−1受容体に対する結合活性を実施例37の方法で決定した。μ−オピオイド受容体に対する結合活性を実施例39の方法で決定した。κ−オピオイド受容体に対する結合活性を実施例41の方法で決定した。δ−オピオイド受容体に対する結合活性を実施例43の方法で決定した。また、表33では、IC50の形式でCYP2D6反応を実施例45の方法で決定した。
表34では、ORL−1受容体に対する活性反応を実施例38の方法で決定した。μ−オピオイド受容体に対する結合反応を実施例40の方法で決定した。κ−オピオイド受容体に対する活性反応を実施例42の方法で決定した。δ−オピオイド受容体に対する活性反応を実施例44の方法で決定した。
表33: 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および他の興味深い化合物の結合活性効率とCYP2D6反応
試験動物:各試験では試験開始時に200〜260gの体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を経口投与する16時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。コントロール群は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物投与ラットに対する比較対象として準備した。コントロール群には環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のための担体(carrier)を投与した。コントロール群に投与した担体(carrier)の量は、試験群に投与した担体(carrier)および環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛:
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から5cmの点でテールフリックユニット(Model 7360, イタリアのUgo Basileより市販)を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。20秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、20秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物投与の直前(治療前)、1、3、および5時間後に測定される。データは、テールフリック潜時(秒)として表され、最大可能性効力、つまり20秒に対するパーセント(% MPE)は、次の通り算出される:
ラットのテールフリック試験はD'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)に記載されている。
炎症性疼痛の治療または予防のための、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(「FCA」)モデルを使用した。ラット後肢のFCA誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる(Bartho et al., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990))。各動物の左後肢には、50%FCAの50μLが足底内注射により投与された。注射後24時間に、下記の通り、PWTを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、1、3、10、または30mg/kgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、30mg/kgのセレブレックス(Celebrex)、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒(carrier)が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後1、3、5、および24時間に測定した。各動物の痛覚過敏の%抑制率は、以下のように定義された:
神経障害性疼痛の治療または予防のための、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発した(Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990))。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン/O2吸入麻酔下に行われた。麻酔誘導後、6〜7週齢のJcl:SDラットの左大腿部を剃毛した。小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去した。3/8湾曲、逆切断ミニ針で7−0絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの1/3〜1/2を結紮内に保持した。1本の筋縫合糸(4−0ナイロン(ビクリル)で創傷縫合し、組織接着剤で結合した。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行った。
手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置した。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻した。下記の通り、術前(ベースライン)、次いで動物の後足に対するビークル内薬物経口投与(1日目)の直前、1、3、および5時間後にPWTを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価した。そして、24時間の時点を、ビークル内薬物を再度経口投与する次の日のスタート (前の投与の24時間後)とした。その後、4日目、7日目の、1、3、および5時間後に PWT反応を評価した。投与後の各特定の時間の神経障害性痛覚過敏の%抑制率は、以下のように規定される。
表35: 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与後の神経障害性疼痛の緩和
表35の結果が示すように、1、3、または10mg/kgの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの投与群は、投与1日目の全ての時点で、プレガバリンのコントロール群より、より効果的な抑制作用を有することが示された。また、表35の結果が示すように、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9a(3または10mg/kg)の7日間の1日1回投与群は、神経障害性疼痛のセルツァーモデルで坐骨神経の部分結紮をされたラットにおいて機械的痛覚過敏に対して統計学的に重要な効果を有することが示された。従って、式(I)で示される化合物はインビボで神経障害性疼痛の緩和に有効である。
特に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの単回投与は、セルツァーモデルにおいて鎮痛効果を示した。続いて、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの10mg/kg投与群は投与後1、3、および5時間において顕著な鎮痛効果を証明した。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aで確認された最大の鎮痛効率は投与後3時間で達成された61.5%抑制率であった。同様に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの1および3mg/kg投与群は、投与後、1、3、および5時間において顕著な鎮痛効果を証明した。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの1および3mg/kg投与群における最大の鎮痛効率もまた投与後3時間で達成されたそれぞれ、37.0% および46.2%抑制率であった。これらの結果は、用量依存的な鎮痛効果が達成されたことを示している。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの7日間反復投与の結果は、また、用量依存的に顕著な鎮痛効果を示した。投与4日目に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aは投与後1、3、および5時間において用量依存的に顕著な鎮痛効果を示した。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの3および10mg/kg投与群における最大の鎮痛効率は、3時間の時点で、それぞれ、46.2%および64.2%抑制率であった。投与7日目に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの3および10mg/kg投与群は、3時間の時点で、最大の3 mg/kgで55.2%抑制率および10mg/kgで63.5%抑制率である、用量依存的に顕著な鎮痛効果を示した。
さらに、これらの結果は、望ましいことに、反復投与による耐性発現が起こっていないことを示している。例えば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物B9aの3 mg/kg投与群が、それぞれ、投与1、4、および7日後に、各投与3時間後の鎮痛効率が大体同等の最大値である46.2%、46.2%、および55.2%抑制率であることが証明している。
ポジティブコントロールであるプレガバリンの単回投与もまた、セルツァーモデルにおいて鎮痛効果をもたらした。さらにプレガバリンの10mg/kgの投与群は投与後3時間におい顕著な鎮痛効果を示した。しかし、プレガバリンで確認された最大の鎮痛効率は、10mg/kg投与の投与後1日目の3時間後の28.0%抑制率であり、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 B9aの10 mg/kg投与の投与後1日目の3時間後の61.5%抑制率の半分以下(約0.46)であった。さらに、プレガバリンの10mg/kgの投与群で確認された最大の鎮痛効率(28.0%抑制率)は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 B9aの3 mg/kg投与(プレガバリンの投与量の3/10)の投与後1日目の3時間後に達成された46.2% 抑制率の2/3よりも少なく(約0.61)、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 B9aの1 mg/kg投与(プレガバリンの投与量の1/10)の投与後1日目の3時間後に達成された37.0%抑制率の約3/4(約0.76)でしかなかった。
足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価した。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値(PWT)を、無痛覚計(Model 37215, イタリアのUgo Basileより市販)を使用し、Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. Behavior 31:451-455 (1988)に記載されている通り測定した。後肢にかけられる最大重量を250gに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とした。PWTを各時点で各ラットについて1回測定し、影響を受けた(同側)足のみ、または同側および反対側(傷害を受けていない)の足の両方を試験した。
プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置(イタリアのUgo Basileより市販)を使用し、Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を32秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で3回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた(同側)足のみ、または同側および反対側(傷害を受けていない)の足の両方を試験する。
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも15分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左(手術)足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する6本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。5回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約2分間隔とする。各接触は4〜8秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。
Claims (68)
- 式(I):
Y1はOまたはSであり;
Qaはベンゾまたは(5若しくは6員)ヘテロアリールであり;
各R2は:
(a)−ハロ、−CN、−NO2、−OT3、−C(=O)T3、−C(=O)OT3、−C(=O)N(T1)(T2)、−S(=O)2OT3、−S(=O)T3、−S(=O)2T3、−O−S(=O)2T3、−S(=O)2N(T1)(T2)、−N(T1)(T2)、−N(T3)C(=O)T3、−N(T3)C(=O)N(T1)(T2)、−N(T3)S(=O)T3、−N(T3)S(=O)2T3、−N(T3)C(=O)OT3、および−N(T3)S(=O)2N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換された−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C6)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、−(5若しくは6員)ヘテロサイクル、および−(7〜10員)ビシクロヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリール、または−(5若しくは6員)ヘテロアリール;
から独立して選択され;
aは0、1および2から選択される整数であり;
EはNまたはC(R90)であり;
G、M、またはUは、N(R90)、C(=O)、C(=S)、およびC(R90)(R91)から独立して選択され;
JはN(R90)、C(=O)、またはC(=S)であり;
WはN(R90)、C(R90)(R91)、または不存在であり;
Qx環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち1つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する1つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するR90基は存在せず、Qx環が6員の場合、二重結合の最大数は3であり、Qx環が5員の場合、二重結合の最大数は2であり;
存在する場合の各R90と、R91は独立して、−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルコキシ、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、および−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)から選択され;
各R92、R93、R94、およびR95は独立して−Hおよび−(C1−C3)アルキルから選択され;
各cは独立して、0、1、2および3から選択される整数であり;;
各dは独立して、0、1および2から選択される整数であり;
ここで、Qx環の環原子が少なくとも1つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、EがNの場合GはC(=O)またはC(=S)であり、Qx環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Qx環の環原子の1、2、または3が窒素であり、Qx環が;
R99は−H、−(C1−C3)アルキル、−(CH2)j−C(=O)OH、または −(CH2)j−C(=O)O−(C1−C3)アルキルであり;
jは0、1、2、および3から選択される整数であり;
AおよびBは:
(a)−H、−CN、−C(=O)OT3、および−C(=O)N(T1)(T2);並びに
(b)それぞれ非置換、または−OH、−S(=O)2NH2、−N(R6)2、=NR6、−C(=O)OT3、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)C(=O)R9および−(5若しくは6員)ヘテロサイクルから独立して選択される1若しくは2の置換基で置換された、または独立して選択される1、2、若しくは3の−ハロで置換された、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルコキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、および−(C1−C6)アルコキシ;または
(c)A−Bは一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa環と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよい;並びに
(d)A−Bは一緒になって−CH2−N(Ra)−CH2−架橋、
から独立して選択され;
Raは−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−CH2−C(=O)−Rc、−(CH2)−C(=O)−ORc、−(CH2)−C(=O)−N(Rc)2、−(CH2)2−O−Rc、−(CH2)2−S(=O)2−N(Rc)2、Rc、または−(CH2)2−N(Rc)S(=O)2−Rcであり;
Rbは:
(a)−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−N(Rc)2、−N(Rc)−(C3−C7)シクロアルキル、および−N(Rc)−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−(5若しくは6員)ヘテロアリール;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された−N(Rc)−フェニル、−N(Rc)−ナフタレニル、−N(Rc)−(C14)アリール、および−N(Rc)−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され;
各Rcは独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
Zは−[R13で置換されてもよい(C1−C10)アルキル]h−(ここで、hは0または1である);−[R13で置換されてもよい(C2−C10)アルケニル]−;または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−(ここで、YはOまたはSである)であり、
R1は:
(a)−H、−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択され、また
−Z−R1はプロピルの3位炭素が−CN、−C(=O)N(R6)2、−C(=O)OV1若しくはテトラゾリルで置換されてもよい3、3−ジフェニルプロピル;または
−Z−R1はテトラゾリルで置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R5は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R6は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、若しくは−(C3−C7)シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5〜8員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該5〜8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはN(T3)に置き換えられてもよく;
各R7は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9、または−S(=O)2R9であり;
各R8は独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(5若しくは6員)へテロアリール、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−SR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、=O、=S、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=N(R9)、−N(R9)2、−N(R9)OH、−N(R9)S(=O)R12、−N(R9)S(=O)2R12、−N(R9)C(=O)R12、−N(R9)C(=O)N(T1)(T2)、−N(R9)C(=O)OR12、−C(=O)R9、−C(=O)N(T1)(T2)、−C(=O)OR9、−OC(=O)R9、−OC(=O)N(T1)(T2)、−OC(=O)OR9、−S(=O)R9または−S(=O)2R9であり;
各R9は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−(3〜7員)ヘテロサイクル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり;
hが0である場合、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
hが1である場合、R11は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
Zが−[R13で置換されてもよい(C2−C10)アルケニル]−または−(C1−C10)アルキル−N(R6)C(=Y)−であるとき、R11は−H、−CN、−C(=O)OR9、または−C(=O)N(R6)2であるか、または、R11は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
各R12は独立して−Hまたは−(C1−C4)アルキルであり;
R13は:
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3、若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C5−C14)シクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)ヘテロアリール;
から選択され、
R14は−H、−CN、−OH、−ハロ、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2、またはR14は非置換、若しくは−OH、−(C1−C4)アルコキシ、−N(R6)2、−C(=O)OR9、若しくは−C(=O)N(R6)2で置換された−(C1−C4)アルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数であり;
eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦(e+f)≦5を条件とし;
各pは0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
各T1およびT2は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T1またはT2が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)により置き換えられるか、またはT1およびT2は一緒になって5〜8員環を形成しても良く、当該環の原子数はT1およびT2が結合している窒素原子を含み、該5〜8員環は非置換、若しくは独立して選択されるR5基で置換されていてもよく、および、該5〜8員環の炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R6)で置き換えられてもよく;
各T3は独立して−H、または非置換、若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR5基で置換された−(C1−C10)アルキルであり、T3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−(C1−C10)アルキルの炭素原子は、独立してO、S、若しくはN(R12)により置き換えられてもよく;
各V1は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり;および
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。 - Y1が、Oである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1が、
(a)−ハロ、−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−(C14)アリールおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される、請求項1若しくは2に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。 - Qaが、ベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ若しくはピリダジノであり、好ましくはQaが、ベンゾ若しくはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの2および3位が6員含窒素環に縮合している、請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- Qaが、ベンゾである、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- aが、0である、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- Qaが、ベンゾであり;
aが、0であり;
A−Bが、一緒になって(C2−C6)架橋を形成でき、該(C2−C6)架橋は非置換、または−OH、−(C1−C4)アルキル、−ハロおよび−C(ハロ)3から独立して選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の置換基で置換されていてもよく、さらに該(C2−C6)架橋内に−HC=CH−または−O−を含有していてもよく;ここで、Qa環と縮合した6員含窒素環はA−B架橋に対して構造内(endo−)または構造間(exo−)配置であってもよく;
Zが、−[(C1−C10)アルキル]h−、ここで、hは0または1であり;並びに
R1が、
(a)−CN、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、−NO2、−N(R6)2、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−C(=O)OV1、および−C(=O)CN;並びに
(b)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された、−(C1−C10)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C7)シクロアルコキシ、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C20)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C20)トリシクロアルケニル、および−(3〜7員)ヘテロサイクル;並びに
(c)
(d)それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された、−フェニルおよび−(5〜10員)へテロアリール;
から選択される、請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。 - Qx環の− −E− − −G− − −J− −が、−N−C(=O)−N(R90)−または−N−C(=O)−N=である、請求項1〜7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 存在する場合の各R90と、各R91が、独立して、−H、−CN、−ハロ、−(C1−C3)アルキル、−N(R92)(R93)、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)R92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)OR92、−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−N(R92)−C(=O)R92、および−(CH2)c−(C(R94)(R95))d−C(=O)N(R92)(R93)から選択される、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- Qx環が、
- Qx環が、
- Qx環が、
-
-
- Qx環のEがC(R90)である、請求項1〜7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- Qx環が、
- Qx環が、
-
- Qx環のEのC(R90)のR90が、不存在である、請求項1〜7若しくは15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- Qx環が、
-
- hが1である、請求項1〜12、15〜17、19若しくは20のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- ZがR13によって置換されてもよい−(C1−C3)アルキル−である、請求項1〜6、8〜12、15〜17、19、20若しくは22のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- R13が不存在である、請求項1〜23のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- R13が不存在であり、Zが−CH2−CH2−である、請求項1〜12、15〜17、19、20若しくは22〜24のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- −Z−R1が、
- hが0である、請求項1〜21のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- AおよびBが独立して−H若しくは−(C1−C6)アルキルであり、好ましくは、AおよびBは各々−Hである、若しくはAが−HでありBが−CH3である、若しくはAが−CH3でありBが−Hである、請求項1〜12、15〜17、19、20若しくは22〜27のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- AおよびBが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン:
- AとBが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン:
- AとBが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン:
- 架橋ピペリジンのA−B架橋が、Qa環に縮合した6員含窒素環に対して構造内(endo−)配置である、請求項1〜27若しくは29〜31のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- (a)hが0であり;
(b)R1が、それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された−(C1−C10)アルキル、−(C3−C14)シクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル若しくは−(C8−C20)トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換、または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換された−(C3−C14)シクロアルキル、−(C5−C14)シクロアルケニル、−(C6−C14)ビシクロアルキル、−(C7−C14)ビシクロアルケニル若しくは−(C8−C20)トリシクロアルキル;並びに
(c)各R8が独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−N(R9)(C1−C6)アルキル−C(=O)OR9、−OR9、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−ハロ、−N(R9)2、−C(=O)N(T1)(T2)若しくは−C(=O)OR9である、
請求項1〜21若しくは27〜32のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。 - −Z−R1が、
- −Z−R1が、
- −Z−R1が、
- aが1であり、R2が−ハロであり、好ましくはR2が−Fである、請求項1〜5、8〜12、15〜17、19、20若しくは22〜36のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1基が、架橋ピペリジンのA−B架橋に対して構造間(exo−)配置である、請求項1〜21、27若しくは29〜37のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 化合物が、
M1は、
- 化合物が、
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- 放射性標識体である、請求項1〜53のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 化合物の%deが、少なくとも約95%である、請求項1〜54のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 化合物の%deが、少なくとも約99%である、請求項55に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 製薬上許容される塩または溶媒和物が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはp−トルエンスルホン酸塩である、請求項1〜56のいずれか一つに記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜57のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
- 請求項1〜57のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩若しくは溶媒和物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
- ORL−1受容体を発現しうる細胞を、有効量の請求項1〜請求項58のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に接触させることを含む、細胞におけるORL−1受容体機能を調節する方法。
- 組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が、ORL−1受容体アゴニストとして作用する、請求項60記載の方法。
- 組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が、ORL−1受容体部分アゴニストとして作用する、請求項60記載の方法。
- 組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が、ORL−1受容体アンタゴニストとして作用する、請求項60記載の方法。
- 有効量の請求項1〜58のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における疼痛の治療方法。
- 有効量の請求項1〜58のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
- 疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、請求項1〜57のいずれか1つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、請求項1〜57のいずれか1つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 有効量の請求項1〜58のいずれか1つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含有する容器を含むキット。
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WO2016027284A2 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Alkem Laboratories Ltd. | Piperidine ureas as cathepsin cysteine protease inhibitors |
AU2020213989B2 (en) * | 2019-01-31 | 2023-06-15 | Purdue Pharma L.P. | Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002522431A (ja) * | 1998-08-06 | 2002-07-23 | ファイザー製薬株式会社 | Orl1レセプターアゴニストとしての2−置換−1−ピペリジルベンゾイミダゾール化合物 |
JP2010537969A (ja) * | 2007-08-31 | 2010-12-09 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 置換キノキサリンタイプピペリジン化合物とその使用 |
WO2012085648A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
WO1996041626A1 (en) | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
SE9800836D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
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WO2001090102A2 (de) | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-heterocyclyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxaline |
US6562319B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
YU82403A (sh) | 2001-04-18 | 2006-08-17 | Euroceltique S.A. | Jedinjenja spiropirazola |
WO2003062234A1 (fr) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de quinoxaline |
DE10343098A1 (de) | 2003-09-18 | 2005-04-14 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung |
US7355045B2 (en) | 2004-01-05 | 2008-04-08 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof |
JP2007520493A (ja) | 2004-02-03 | 2007-07-26 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | シアノイミノベンゾイミダゾールの合成 |
DE102004023332A1 (de) | 2004-05-12 | 2006-01-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
KR101227072B1 (ko) | 2007-01-16 | 2013-01-29 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | Orl-1 리간드로서의 헤테로시클릭-치환 피페리딘 |
WO2010010458A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof |
SG10201406930UA (en) | 2009-07-27 | 2014-11-27 | Nocicepta Llc | Methods For Treatment Of Pain |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002522431A (ja) * | 1998-08-06 | 2002-07-23 | ファイザー製薬株式会社 | Orl1レセプターアゴニストとしての2−置換−1−ピペリジルベンゾイミダゾール化合物 |
JP2010537969A (ja) * | 2007-08-31 | 2010-12-09 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 置換キノキサリンタイプピペリジン化合物とその使用 |
WO2012085648A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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