JP2002509923A - Ｘａ因子およびトロンビンのようなセリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリノン - Google Patents

Ｘａ因子およびトロンビンのようなセリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリノン

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JP2002509923A JP2000541158A JP2000541158A JP2002509923A JP 2002509923 A JP2002509923 A JP 2002509923A JP 2000541158 A JP2000541158 A JP 2000541158A JP 2000541158 A JP2000541158 A JP 2000541158A JP 2002509923 A JP2002509923 A JP 2002509923A
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｘａ因子、トロンビンおよび／またはVIIａ因子のようなセリンプロテアーゼに対して組織作用を示す式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
一態様において、本発明は、Ｘａ因子、トロンビンおよび／またはVIIａ因子 のようなセリンプロテアーゼに対して阻害作用を示すキノキサリノンを開示する
。本発明は、また、それらの化合物の医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ
、それらの化合物、それらの化合物の塩またはプロドラッグを含有する医薬的に
許容し得る組成物、および異常血栓症により特徴づけられる哺乳動物における疾
患病態を治療または予防する治療剤としてそれらを使用する方法を開示する。
【０００２】
【発明の背景】
経済的先進国において、心臓血管疾患は、今なお、死亡の主な原因を示す。特
に、血管内における異常凝固および不適当な血栓形成は、多くの急性心臓血管疾
患病態を促進する。長い間、フィブリノーゲン、セリンプロテアーゼおよび細胞
受容体のような種々の血漿タンパク質が止血にかかわっていることは認められて
いるが、心臓血管疾患に対する重要な寄与因子として出現するのは、異常な調節
である。トロンビンは、血液凝固カスケードにおける重要な調節酵素であるとみ
なすことができる。それは、正常な止血における正および負の両方のフィードバ
ック調節剤としての複数の役割を果たす。しかしながら、若干の病理学的条件に
おいては、前者はＸａ因子のようなトロンビン発生に対して必要な補因子の触媒
活性化によって増大される。非−酵素Ｖａ補因子、カルシウムイオンおよびリン
脂質膜表面からなるプロトロンビナーゼ複合体の一部としてのＸａ因子は、チモ
ーゲンプロトロンビンからのトロンビンの発生を調節する。さらに、内因系およ
び外因系凝固経路の両方の収束におけるプロトロンビナーゼ複合体の位置は、Ｘ
ａ因子の阻害そしてそれ故にトロンビン発生の阻害がトロンビンの前駆凝固活性
（procoagulant activity）を制限する実行可能な方法であり得ることを示唆す る。
【０００３】 事実、抗凝固剤としてのＸａ因子阻害剤の役割について十分な証拠が存在する
。Mexican leech：Haementeria officinalisからの血液凝固Ｘａ因子の強力な阻
害剤であるアンチスタシンは、動脈および静脈血栓症の種々のモデルにおいて抗
血栓活性を示す（Lapatto等, Embo J., 1997: 5151-61）。他のタンパク質また はポリペプチドＸａ因子阻害剤は、組換えチック（tick）抗凝固剤ペプチド（ｒ
ＴＡＰ）を包含する。それは、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子仲介血餅
溶解を促進し、イヌにおける急性の再閉塞を阻止することが知られており、それ
故にＸａ因子阻害剤が血栓崩壊治療に対する補助薬として有用であり得ることを
示す（Mellott等, Fibrinolysis 1993: 195-202）。さらに、イヌの冠動脈、電 解損傷モデルにおいて、ｒＴＡＰは、めざましい血流学的または止血変化の不存
在下において血栓塊および閉塞時間を減少させることを実証し、動脈血栓症のプ
ロセスにおけるＸａ因子の主要な役割を示す（Lynch等, Thromb. Haemostasis,
1995: 640-645, Schaffer等, Circulation, 1991: 1741-1748）。静脈側におい ては、ｒＴＡＰは、また全身的止血パラメーターに対して殆ど影響を与えないが
、静脈血栓症のウサギモデルにおいてフィブリン沈着を減少させることを実証す
る（Fioravanti等, Thromb. Res., 1993: 317-324）。経口的抗血栓剤として適 当でないこれらの比較的高い分子量のタンパク質のほかに、また、低分子量のＸ
ａ因子阻害剤の例も存在する。特に、低分子量の合成Ｘａ因子阻害剤であるＤＸ
９０６５ａは、種々の実験血栓症ラットモデルにおいて、抗血栓症の可能性を示
す。動静脈シャント（shunt）および静脈血行静止モデルにおいて、血栓形成の 阻害は、ＡＰＴＴに対して殆ど作用を有しない使用量で達成され、ＤＸ９０６５
ａが血栓症の予防に有効であり、そしてそれ故に治療的な抗血栓症の可能性を有
していることを示す（Wong等, Thromb. Res., 1996: 117-126）。
【０００４】 現在まで知られているＸａ因子阻害剤の大部分は、これまで２つの総説に要約
されている（Edmunds等, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996: 51,
KunitadaおよびNagahara Curr, Pharm. Des., 1996: 531-542）。しかしながら 、明らかに、今なお、Ｘａ因子タンパク質分解活性を調節するより有効な剤に対
する要求が存在する。
【０００５】 若干のキノキサリノンが報告されており、これらの化合物は顕著な薬理学的活
性を示す： 日本特許出願: JP 88-99097 880421; 日本特許出願: JP 89-254348 890929; C
AN 116: 83686; World Publication 9707116; Otomasu等, 薬学雑誌, 1970; 90(
11): 1391-1395; Seth M.等, Indian J. Chem., 1974; 12(2): 124-1288; 日本 特許63145272; Sparatore等, Farmaco, 1989; 44(10): 945-950; および F. Hah
n等, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1992: 108。 上述した上記文献の何れも、血液凝固カスケードに関与するセリンプロテアー
ゼの阻害剤である式Ｉの化合物を開示も示唆もしていない。
【０００６】
【発明の要約】
本発明の一つの目的は、血液凝固カスケードに関与する酵素、主として標的酵
素Ｘａ因子、トロンビンおよびVIIａ因子に対して阻害活性を示すセリンプロテ アーゼ阻害剤を提供するものである。 本発明の他の目的は、標的酵素Ｘａ因子に対して阻害活性を示し、薬理学的に
許容し得る状態で与えられるセリンプロテアーゼ阻害剤を提供するものである。
【０００７】 さらに、本発明の他の目的は、抗凝固剤およびＸａ因子阻害剤としてのこれら
のＸａ因子阻害剤およびその処方の使用を提供するものである。 本発明の他の目的は、種々の血栓疾患を治療的に処置するためのこれらのＸａ
因子阻害剤およびその処方の使用を提供するものである。 本発明の他の目的は、これらの低分子量のトロンビン阻害剤を合成する方法で
ある。本発明の酵素阻害剤は、以下に示す一般式Ｉの構造によって包含される。
【０００８】 本発明は、これらの目的を満足しそして抗血栓活性を示す新規な化合物を提供
する。さらに詳しくは、本発明は、Ｘａ因子の阻害を経て抗血栓活性を示す式Ｉ
の新規な化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを提供す
る。本発明は、また、上述した新規な化合物またはそれらの塩またはプロドラッ
グ形態を含有する医薬的に許容し得る組成物および異常な血栓症によって特徴づ
けられる哺乳動物における疾患病態を治療または予防する治療剤としてこれらを
使用する方法を提供する。
【０００９】 すなわち、第一の態様において、本発明は、式Ｉ
【化６】 の新規な化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、エステル、
アミドまたはプロドラッグを提供する。
【００１０】 上記式において、 Ａは、Ｎ、Ｎアルキル、ＮＣＨ2、Ｎ(アルキル)ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｎ(ア ルキル)、ＮＯから選択されたものであり； Ｂは、Ｈ、（Ｃ3-20)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素
環、ヘテロシクロアルキル（それぞれは、場合によってはＲ1およびＲ2で置換さ
れていてもよい）から選択されたものであり； Ｄは、Ｈ、（Ｃ3-20)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素
環、ヘテロシクロアルキル（それぞれは、場合によってはＲ1およびＲ2で置換さ
れていてもよい）から選択されたものであり； Ｅは、存在しないかまたはＯ、Ｓ、ＮＨから選択されたものであり； Ｆは、Ｎ、ＮＣＨ2、ＣＨ2Ｎから選択されたものであり； Ｇは、存在しないかまたはアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により
中断されたアルキル、シクロアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により
中断されたシクロアルキルから選択されたものであり； Ｊは、存在しないかまたはアリールまたは複素環（それぞれは、場合によって
はＲ1およびＲ2で置換されていてもよい）から選択されたものであり；
【００１１】 Ｋは、存在しないかまたはアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により
中断されたアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により中断されたシクロ
アルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により中断されたシクロアルキルア
ルキル（それぞれは、場合によってはＲ1およびＲ2で置換されていてもよい）か
ら選択されたものであり； Ｌは、Ｈ、塩素、弗素、臭素、沃素、ＯＨ、Ｏ(アルキル)、アミン、アルキル
、フルオロアルキル、アミド、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)n(アルキル)、ＳＯ3Ｈ、Ｓ Ｏ3アルキル、アルデヒド、ケトン、酸、エステル、尿素、Ｏアルキルアミド、 Ｏアルキルエステル、Ｏアルキル酸、Ｎアルキル酸、アルキルアミン、アルキル
アミド、アルキルケトン、アルキル酸、アルキルエステル、アルキル尿素、Ｎア
ルキルアミド、Ｎアルキルエステル、ＮＣ(＝Ｏ)アルキル、ＮＣ(＝Ｏ)アリール
、ニトリル、ＮＣ(＝Ｏ)シクロアルキル、ＮＣ(＝Ｏ)シクロアルキルアルキル、
ＮＣ(＝Ｏ)アルキルアリール、Ｒ1、Ｒ2、ニトリルから選択されたものであり;
【００１２】 Ｒ1は、Ｈ、アミン、アルキルアミン、アミド、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、アルキ
ルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、アルキルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、 ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アルキルＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、アルキ ルＣ(＝Ｓ)ＮＨ2、Ｃ(＝ＮＨ)アルキル、アルキルＣ(＝ＮＨ)アルキル、Ｃ(＝Ｎ Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、アルキルＣ(＝ＮＲ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)から選択されたものであ り； Ｒ2は、Ｈ、塩素、弗素、臭素、沃素、ＯＨ、Ｏアルキル、アミン、アルキル アルデヒド、アルキルアミド、アルキルエステル、アルキルケトン、アルキル酸
、Ｏアルキルアミド、Ｏアルキル酸、Ｏアルキルエステル、アミンアルキル酸、
アミンアルキルアミド、アミンアルキルエステル、ＮＣ(＝Ｏ)アルキル、ＮＣ( ＝Ｏ)アリール、ＮＣ(＝Ｏ)シクロアルキル、ＮＣ(＝Ｏ)アルキルアリール、ア ルキルアミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)n (Ｃ1-10アルキル)、 ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3アルキル、ＣＨＯ、酸、アルキル、Ｃ(＝Ｎ Ｈ)アルキル、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、アルキルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、Ｃ(＝ＮＨ
)ＮＨＯＨ、アルキルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アルキルＮＨ
Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、アルキルＣ(＝Ｓ)ＮＨ2、アルキルＣ(＝ＮＨ)
アルキル、Ｃ(＝ＮＲ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、アルキルＣ(＝ＮＲ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)から選
択されたものであり；
【００１３】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素原子、場合によってはヘテロ原子により中断され ていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたはＲ4および Ｒ5は、一緒になって結合して−(ＣＨ2)p−Ｗ−(ＣＨ2)q−〔式中、ｐおよびｑ は、２または３の整数であり、メチレン鎖上のある位置は置換されていないかま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されており、Ｗは直接
的結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ6)−または−Ｓ(Ｏ)r−（式中、Ｒ6はＨま
たはアルキルであり、ｒは０または１または２である）である〕を形成し； ｎは、０、１、２から選択されたものであり； Ｘ1は、ＣまたはＮであり； Ｘ2は、ＣまたはＮであり； Ｘ3は、ＣまたはＮであり； Ｘ4は、ＣまたはＮであり；そして ----は、ＡがＮである場合は任意的な付加結合を示す。
【００１４】 本発明の好ましい化合物は式II
【化７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＬは上述した通りである）の化合物また
はその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグである。
【００１５】 本発明の化合物の他の好ましい群は、式III
【化８】 〔式中、ＡはＮまたはＮアルキルであり、そしてＢ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌおよび----
は上述した通りである）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得
る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００１６】 本発明のより好ましい化合物は、式IV
【化９】 〔式中、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｒ1および----は上述した通りである）の化合物また はその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグである。
【００１７】 本発明によって提供される最も好ましい化合物は、式Ｖ
【化１０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ7、Ｒ8および----は下記の通りである： Ｘは、(ＣＨ2)5、 (ＣＨ2)4、 (ＣＨ2)6、 ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2、 ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ2、 (ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2、 (ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2、 Ｃ6Ｈ4、 ＣＨ2Ｃ6Ｈ4、 Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、 Ｃ6Ｈ10、 ＣＨ2Ｃ6Ｈ10、 Ｃ6Ｈ10ＣＨ2、 Ｃ5Ｈ8、 ＣＨ2Ｃ5Ｈ8、 Ｃ5Ｈ8ＣＨ2、および ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2 から選択されたものであり；
【００１８】 Ｙは、２,６−ジメチルピペリジニル、 ピペリジニル、 ２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジニル−４−オン、 （２−カルボキシ）ピペリジニル、 （３−カルボキシ）ピペリジニル、 （４−カルボキシ）ピペリジニル、 ３,５−ジメチルピペリジニル、 （４−ヒドロキシ）ピペリジニル、 （２−イミノ）ピペリジニル、 ピペリジン−４−オン−イル、 （２−ジメチルアミノメチル）−ピペリジニル、 （４−ジメチルアミノ）−ピペリジニル、 （４−スルホニルオキシ）−ピペリジニル、 （２−フェニル）ピペリジニル、 ２,５−ジメチルピロリジニル、 ピロリジニル、 （２−カルボキシ）ピロリジニル、 （３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ピロリジニル、 （３−アミノ）ピロリジニル、 （２,５−ビス−メトキシメチル）−ピロリジニル、 ２−ヒドロキシメチル−ピロリジニル、 ２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピロリジニル、 ジイソプロピルアミノ、 ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、 メチルアミノ、 １−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、 ２,５−ジメチル−１Ｈ−１−イミダゾリル、 モルホリニル、 ２,６−ジメチルモルホリニル、 ピペラジニル、 ２,６−ジメチルピペラジニル、 １Ｈ−ピラゾリル、 テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、および ２,５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピラゾリル から選択されたものであり；
【００１９】 Ｒ7は、（３−アミジノ）フェニル、 （３−ヒドロキシ）フェニル、 ［３−ヒドロキシルアミノ（イミノ）メチル］−フェニル、 ［３−ヒドラジノ（イミノ）メチル］−フェニル、 （３−アミノメチル）フェニル、 （３−アミノ）フェニル、 （３−メチルアミノ）フェニル、 （３−ジメチルアミノ）フェニル、 （５−アミジノ−２−ヒドロキシ）フェニル、 （１−アミジノ）ピペリド−３−イル、 （１−アミジノ）ピロリド−３−イル、 （５−アミジノ）チエン−２−イル、 （５−アミジノ）フラン−２−イル、 （５−アミジノ）−１,３−オキサゾール−２−イル、 （２−アミジノ）−１,３−オキサゾール−５−イル、 １Ｈ−ピラゾール−５−イル、 テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
【００２０】 （１−アミジノ）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、 （２−アミジノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、 （２−アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、 （５−アミジノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、 （５−アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、 ピリジン−３−イル、 （４−アミノ）ピリジン−３−イル、 （４−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、 （６−アミノ）ピリジン−２−イル、 （６−アミジノ）ピリジン−２−イル、 （２−アミノ）ピリジン−４−イル、 （２−アミジノ）ピリジン−４−イル、 （２−アミジノ）ピリミド−４−イル、 （２−アミノ）ピリミジン−４−イル、 （４−アミジノ）ピリミド−２−イル、 （４−アミノ）ピリミジン−２−イル、 （６−アミジノ）ピラジン−２−イル、 （６−アミノ）ピラジン−２−イル、 （４−アミジノ）−１,３,５−トリアジン−２−イル、 （４−アミノ）−１,３,５−トリアジン−２−イル、 （３−アミジノ）−１,２,４−トリアジン−５−イル、 （３−アミノ）−１,２,４−トリアジン−５−イル、 （３−アミジノ）ベンジル、 （３−アミノ）ベンジル、 （３−アミノメチル）ベンジル、 （１−アミジノ）ピペリド−３−イルメチル、 （１−アミジノ）ピロリド−３−イルメチル、
【００２１】 （５−アミジノ）チエン−２−イルメチル、 （５−アミジノ）フラン−２−イルメチル、 （５−アミジノ）オキサゾール−２−イルメチル、 （２−アミジノ）イミダゾール−５−イルメチル、 （５−アミジノ）イミダゾール−２−イルメチル、 （６−アミジノ）ピリジン−２−イルメチル、 （６−アミノ）ピリジン−２−イルメチル、 （２−アミジノ）ピリミジン−４−イルメチル、 （２−アミノ）ピリミジン−４−イルメチル、 （４−アミジノ）ピリミジン−２−イルメチル、 （４−アミノ）ピリミジン−２−イルメチル、 （６−アミジノ）ピラジン−２−イルメチル、 （６−アミノ）ピラジン−２−イルメチル、 ３−アミノシクロヘキシル、 ３−アミジノシクロヘキシル、 ３−アミノシクロヘキシルメチル、 ３−アミジノシクロヘキシルメチル、 ３−アミノシクロペンチル、 ３−アミジノシクロペンチル、 ３−アミノシクロペンチルメチル、および ３−アミジノシクロペンチルメチル から選択されたものであり；そして
【００２２】 Ｒ8は、Ｈ、 Ｃｌ、 Ｆ、 ＳＨ、 ＳＭｅ、 ＣＦ3、 ＣＨ3、 ＣＯ2Ｈ、 ＣＯ2Ｍｅ、 ＣＮ、 Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、 Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、 ＣＨ2ＯＨ、 ＣＨ2ＮＨ2、 ＮＯ2、 ＯＨ、 ＯＭｅ、 ＯＣＨ2Ｐｈ、 ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 Ｏ(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｈ、 Ｏ(ＣＨ2)3ＣＯ2Ｈ、
【００２３】 ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 ＮＨ(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｈ、 ＮＨ(ＣＨ2)3ＣＯ2Ｈ、 ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、 ＯＣＨ2(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、 ＮＨ2、 ＮＨブチル、 ＮＭｅ2、 ＮＨＰｈ、 ＮＨＣＨ2Ｐｈ、 ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｍｅ、 ＮＨＣ(＝Ｏ)ｃ−ヘキシル、 ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ2ｃ−ヘキシル、 ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｐｈ、 ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ2Ｐｈ、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｍｅ、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2ｃ−ヘキシル、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ2ｃ−ヘキシル、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｐｈ、および ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ2Ｐｈ から選択されたものである〕の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容
し得る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００２４】 式Ｖの一態様においては、Ｙ、Ｒ7およびＲ8は上述した通りであり、Ｘは（Ｃ
Ｈ2)5である。式Ｖの他の態様においては、Ｘ、Ｒ7およびＲ8は上述した通りで あり、Ｙは２,６−ジメチルピペリジニルである。式Ｖの他の態様においては、 Ｘ、ＹおよびＲ8は上述した通りであり、Ｒ7は（５−アミジノ−２−ヒドロキシ
）フェニルである。式Ｖの他の態様においては、Ｘ、ＹおよびＲ7は上述した通 りであり、Ｒ8はＨである。また、式Ｖの他の態様においては、Ｒ7は上述した通
りであり、Ｘは（ＣＨ2)5であり、Ｙは２,６−ジメチルピペリジニルであり、Ｒ 8 はＨである。さらに、式Ｖの他の態様においては、Ｒ7は上述した通りであり、
Ｘは（ＣＨ2)5であり、Ｙは２,５−ジメチルピロリジニルであり、Ｒ8はＨであ る。
【００２５】 本発明の代表的化合物は以下の化合物を包含する。 ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
ニル］ペンチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２(１Ｈ)−キノキサリノン
； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド； ３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
リノン; ３−（３−（アミノフェニル）−１−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテ
トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノン； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
ニル］ペンチル−３−［３−（メチルアミノ）フェニル］−２(１Ｈ)−キノキサ
リノン; ３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−
ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
リノン; ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−（１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１−ピロリジンカルボキシイミドアミド；
【００２６】 ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−チオフェンカルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−フランカルボキシイミドアミド； ２−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,３−オキサゾール−５−カルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,３−オキサゾール−２−カルボキシイミドアミド； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
ニル］ペンチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２(１Ｈ)−キノキサリ
ノン； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
ニル］ペンチル−３−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−２(１Ｈ)−
キノキサリノン； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１−ピラゾリジンカルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミドアミド； ３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−５−［（２Ｒ,６ Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１ Ｈ)−キノキサリノン； ２−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシイミドアミド； ３−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−５−［（２Ｒ,６ Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１ Ｈ)−キノキサリノン；
【００２７】 １−（５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリ
ジニル］ペンチル−３−（３−ピリジニル）−２(１Ｈ)−キノキサリノン； ３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
ノン； ３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ)
−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ３−（６−アミノ−２−ピリジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
ノン； ６−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
ノン； ４−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピリジンカルボキシイミドアミド； ４−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
リノン; ２−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−（４−アミノ−２−ピリミジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
リノン;
【００２８】 ６−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピラジンカルボキシイミドアミド； ３−（６−アミノ−２−ピラジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
ノン； ４−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,３,５−トリアジン−２−カルボキシイミドアミド； ３−（４−アミノ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−１−５−［(２Ｒ,６
Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１
Ｈ)−キノキサリノン； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,２,４−トリアジン−３−カルボキシイミドアミド； ３−（３−アミノ−１,２,４−トリアジン−５−イル）−１−５−［(２Ｒ,６
Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１
Ｈ)−キノキサリノン； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（３−アミノベンジル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテ
トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノン； ３−［３−（アミノメチル）ベンジル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
リノン; ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシイミドアミド；
【００２９】 ５−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−チオフェンカルボキシイミドアミド； ５−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−フランカルボキシイミドアミド； ２−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１,３−オキサゾール−５−カルボキシイミドアミド； ５−［（４−５−［(２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ) −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミドアミド； ２−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシイミドアミド； ６−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−［（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ） −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ４−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−［（２−アミノ−４−ピリミジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ)
−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ２−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−４−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−［（４−アミノ−２−ピリミジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ)
−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン；
【００３０】 ６−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−ピラジンカルボキシイミドアミド； ３−［（６−アミノ−２−ピラジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ） −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ３−（３−アミノシクロヘキシル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメ
チルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノ
ン； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） シクロヘキサンカルボキシイミドアミド； ３−［（３−アミノシクロヘキシル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)− キノキサリノン； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］シクロヘキサンカルボキシイミドアミド； ３−（３−アミノシクロペンチル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメ
チルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノ
ン； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） シクロペンタンカルボキシイミドアミド； ３−［（３−アミノシクロペンチル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)− キノキサリノン； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］シクロペンタンカルボキシイミドアミド；
【００３１】 ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ブチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベ ンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−６−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ヘキシル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−［３−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−２−オキソ−１(２Ｈ)
−キノキサリニル］−Ｎ−２−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−
１(２Ｈ)−ピリジニル］エチルアセトアミド； ３−［３−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−２−オキソ−１(２Ｈ)
−キノキサリニル］−Ｎ−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１
(２Ｈ)−ピリジニル］メチルプロパンアミド； ３−４−［２−（２−［(２Ｒ,６Ｓ）-２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２ Ｈ)−ピリジニル］エチルアミノ）エチル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２
−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（２−２−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２ Ｈ)−ピリジニル］エトキシエチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ
キサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］フェニル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ベンジル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］メチルフェニル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキ サリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］シクロヘキシル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリ ニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
【００３２】 ３−［４−（４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］シクロヘキシルメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］メチルシクロヘキシル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−３−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］シクロペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリ ニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（３−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］シクロペンチルメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（３−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
−ピリジニル］メチルシクロペンチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−(Ｅ)−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２ Ｈ)−ピリジニル］−２−ペンテニル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ
キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［３−オキソ−４−（５−ピペリジノペンチル）−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジノ）ペン チル］−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミ ド； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−２−ピペリジンカルボン酸； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−３−ピペリジンカルボン酸； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−４−ピペリジンカルボン酸； ３−４−［５−（３,５−ジメチルピペリジノ）ペンチル］−３−オキソ−３,
４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（４−ヒドロキシピペリジノ）ペンチル］−３−オキソ−３, ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（２−イミノピペリジノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（４−オキソピペリジノ）ペンチル］−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド；
【００３３】 ３−［４−（５−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジノペンチル）−
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミ ドアミド； ３−（４−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジノ］ペンチル−３−オキソ
−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−４−ピペリジンスルホン酸； ３−３−オキソ−４−［５−（２−フェニルピペリジノ）ペンチル］−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−(２,５−ジメチル−１−ピロリジニル）ペンチル］−３−オキ
ソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（１−ピロリジニル）ペンチル］−３,４−ジヒ ドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−２−ピロリジンカルボン酸； Ｎ−（１−５−［３−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−２−オキソ
−１(２Ｈ)−キノキサリニル］ペンチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）−Ｎ−メチルアセトアミド； ３−４−［５−（３−アミノ−１−ピロリジニル）ペンチル］−３−オキソ−
３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［２,５−ビス（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］ペン チル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキ シイミドアミド； ３−（４−５−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］ペンチル−
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミ ドアミド； ３−（４−５−［２−(ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ピロリジニル]
ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカル ボキシイミドアミド； ３−４−［５−（ジイソプロピルアミノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（ジエチルアミノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（メチルアミノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ −２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド；
【００３４】 ３−４−［５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ペンチル］−３
−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドア ミド； ３−４−［５−（２,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチ ル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイ
ミドアミド； ３−［４−（５−モルホリノペンチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（３,５−ジメチルモルホリノ）ペンチル］−３−オキソ−３,
４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［３−オキソ−４−（５−ピペラジノペンチル）−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（２,６−ジメチルピペラジノ）ペンチル］−３−オキソ−３,
４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−３
,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−[３−オキソ−４−(５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルペン
チル）−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドア ミド； ３−４−［５−（２,５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル)ペンチル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカ
ルボキシイミドアミド； ３−（６−クロロ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ
−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−３−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キ ノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−スルファニル−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−（メチルスルファニル）−３−オキソ−３,４−ジ ヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド；
【００３５】 ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３,４−ジ ヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル； ３−（６−シアノ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ
−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,
６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−Ｎ−ヒドロキシ
−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボキシイミドアミド； ３−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピ
リジニル］ペンチル−６−ヒドラジノ（イミノ）メチル］−３−オキソ−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボキシアミド； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒ ドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（アミノメチル）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテ
トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ −２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
【００３６】 ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−ニトロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キ ノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ベンジルオキシ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル
テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）オキシ］酢酸； ３−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）オキシ］プロパン酸； ４−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）オキシ］ブタン酸； ２−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アミノ］酢酸； ３−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アミノ］プロパン酸； ４−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アミノ］ブタン酸； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド；
【００３７】 ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール −５−イルメトキシ）−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカル ボキシイミドアミド； ３−（６−アミノ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ
−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ブチルアミノ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテ
トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ −２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ジメチルアミノ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル
テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−アニリノ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒド
ロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キ ノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ベンジルアミノ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル
テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アセトアミド； Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）シクロヘキサンカルボキサミ ド； Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル)−２−シクロヘキシルアセトア
ミド; Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）ベンゼンカルボキサミド； Ｎ−（２−３−［アミノ(イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ
）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オ キソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）−２−フェニルアセトアミド；
【００３８】 ３−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピ
リジニル］ペンチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−３, ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−［（シクロヘキシルスルホニル）アミノ］−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドア ミド； ３−（６−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］アミノ−４−５−［（２
Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミ ドアミド； ７−（クロロ−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フェニル−１Ｈ
−キノキサリン−２−オン； ３−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ７−メトキシ−１,３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２(１Ｈ)−キノキサ リノン； ３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェ
ニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（３,４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ− フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； １−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−キ
ノキサリン−２−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（４−ブロモ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ７−メトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−フェニル−２(１Ｈ)−キ
ノキサリノン； ７−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
【００３９】 １−メチル−３−フェニル−２(１Ｈ)−キノキサリノン ４−オキシド； ７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−キ
ノキサリン−２−オン； ３−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェ
ニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； １−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−フェニル−１Ｈ−キノキサリン
−２−オン； ７−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−
キノキサリン−２−オン； ３−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
ン； １,３−ジフェニル−２(１Ｈ)−キノキサリノン； １−［５−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］−３− フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−｛４−［５−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］ −１−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−２− イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン； ３−｛４−［５−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］ −３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ −ベンズアミド； ３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−［５−（２,６− ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
ン； １−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−［[４−（メトキシ）フェニル ］メチル］−２(１Ｈ)−キノキサリノン； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−
３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；お よび ３−（６−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−４−５−＠（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド。
【００４０】
【発明の詳述】
“アルキル”なる用語は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状、
飽和または不飽和の炭素鎖を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、イソブ
チル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−１,４−ジエニル、ブタ−１ −エニルなどを包含する。
【００４１】 “シクロアルキル”なる用語は、３〜２０個の炭素原子を有している環を形成
する飽和または不飽和の炭素鎖を意味する。典型的な例は、シクロプロピル、シ
クロヘキシルなどを包含する。
【００４２】 “シクロアルキルアルキル”なる用語は、アルキル基に結合しているシクロア
ルキル基（“シクロアルキル”および“アルキル”は上述した通りである）を意
味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルエチルなどを包含する。
【００４３】 “ヘテロアルキル”なる用語は、１〜２０個の炭素原子を有しそして１個また
は２個以上の炭素原子が酸素、窒素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから選
択されたヘテロ原子により置換されている直鎖状、分枝鎖状、飽和または不飽和
の炭素鎖を意味する。典型的な“ヘテロアルキル”基は、メトキシメチル、３−
チオメチルプロピルおよび２−チオメトキシエトキシメチルなどを包含する。
【００４４】 “アリール”なる用語は、場合によってはＯＨ、Ｏ(アルキル)、ＳＨ、Ｓ(ア ルキル)、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アルキルケトン、アルデ ヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシドまたは（
Ｃ1-6）アルキルによって置換されていてもよい６〜１６個の炭素原子を有する 不飽和の炭素環式環を示す。典型的な環は、フェニル、ナフチル、フェナントリ
ルおよびアントラセニルを包含する。好ましいアリール環は、フェニル、置換さ
れたフェニルおよびナフチルである。
【００４５】 “アリールアルキル”なる用語は、アルキル基に結合している芳香族基（“ア
リール”および“アルキル”は上述した通りである）を意味し、例えばベンジル
およびナフチルメチルを包含する。
【００４６】 “複素環”なる用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個以上（
すなわち１〜４個）のヘテロ原子を含有している飽和または不飽和の一環式また
は多環式（すなわち二環式）環を意味する。複素環は、場合によってはＯＨ、Ｏ
(アルキル)、ＳＨ、Ｓ(アルキル)、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、
アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン
、スルホキシドまたはＣ1-6アルキルにより置換されていてもよいということは 理解されるべきである。適当な一環式複素環の例は、限定するものではないが、
置換されたまたは置換されないチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリ
ニル、チエタニル、オイエタニルを包含する。好ましい一環式複素環（monoydic
heterocycles）は、限定するものではないが、２−または３−チエニル；２−ま
たは３−フラニル；１−、２−または３−ピロリル；１−、２−、４−または５
−イミダゾリル；１−、３−、４−または５−ピラゾリル；２−、４−または５
−チアゾリル；３−、４−または５−イソチアゾリル；２−、４−または５−オ
キサゾリル；３−、４−または５−イソオキサゾリル；１−、３−または５−ト
リアゾリル；１−、２−または３−テトラゾリル；２−、３−または４−ピリジ
ニル；２−ピラジニル；２−、４−または５−ピリミジニル；１−、２−、３−
または４−ピペリジニル；１−、２−または３−ピロリジニル；１−または２−
ピペラジニル；１−、２−または３−アゼチジニル；１−または２−アジリジニ
ル；２−、３−または４−モルホリニル；２−または３−チエタニル；２−また
は３−オキセタニルを包含する。適当な二環式複素環の例は、限定するものでは
ないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル
、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルそして好ましくは、１−、
２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル；１−、２−、３−、５−
、６−、７−、または８−インドリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６
−、または７−イソインドリル；２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベ
ンゾチエニル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾキサゾリル；１−、
２−、４−、５−、６−、または７−ベンズイミダゾリル；２−、３−、４−、
５−、６−、７−、または８−キノリニル；１−、３−、４−、５−、６−、７
−、または８−イソキノリニルを包含する。
【００４７】 本明細書において使用される“ヘテロ原子”なる用語は、特にことわらない限
りは、酸素、窒素または硫黄（Ｏ、ＮまたはＳ）ならびにスルホキシルまたはス
ルホニル（ＳＯまたはＳＯ2）を示す。１個または２個以上のヘテロ原子により 中断されたアルキル鎖は、鎖の炭素原子が適当な原子価を有するヘテロ原子によ
り置換されていることを意味していることは理解されるべきである。好ましくは
、アルキル鎖は１〜４個のヘテロ原子によって中断され、２個の隣接炭素原子は
両方置換されない。このような基の例は、メトキシメチル、３−チオメチルプロ
ピルおよび２−チオメトキシエトキシメチルを包含する。
【００４８】 “アミン”なる用語は、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨ(シクロアルキル)、ＮＨ(
シクロアルキルアルキル)、ＮＨ(アリール)、ＮＨ(アリールアルキル)、ＮＨ(ヘ
テロアリール)、ＮＨ(ヘテロアリールアルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、Ｎ(
アルキル)(シクロアルキル)、Ｎ(アルキル)(シクロアルキルアルキル)、Ｎ(アル
キル)(アリール)、Ｎ(アルキル)(アリールアルキル)、Ｎ(アルキル)(ヘテロアリ
ール)、Ｎ(アルキル)(ヘテロアリールアルキル)、Ｎ(シクロアルキル)(シクロア
ルキル)、Ｎ(シクロアルキル)(シクロアルキルアルキル)、Ｎ(シクロアルキル)(
アリール)、Ｎ(シクロアルキル)(アリールアルキル)、Ｎ(シクロアルキル)(ヘテ
ロアリール)、Ｎ(シクロアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、Ｎ(シクロアルキ
ルアルキル)(シクロアルキルアルキル)、Ｎ(シクロアルキルアルキル)(アリール
)、Ｎ(シクロアルキルアルキル)(アリールアルキル)、Ｎ(シクロアルキルアルキ
ル)(ヘテロアリール)、Ｎ(シクロアルキルアルキル)(ヘテロアリールアルキル) 、Ｎ(アリール)(シクロアルキルアルキル)、Ｎ(アリール)(アリール)、Ｎ(アリ ール)(アリールアルキル)、Ｎ(アリール)(ヘテロアリール)、Ｎ(アリール)(ヘテ
ロアリールアルキル)、Ｎ(アリールアルキル)(アリールアルキル)、Ｎ(アリール
アルキル)(ヘテロアリール)、Ｎ(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル) 、Ｎ(ヘテロアリール)(ヘテロアリール)、Ｎ(ヘテロアリール)(ヘテロアリール アルキル)、Ｎ(ヘテロアリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)のような基 を意味する。
【００４９】 “酸”なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨを意味する。 “ケトン”なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝ Ｏ)シクロアルキルアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)アリールアルキル、 Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリールアルキルを意味する。
【００５０】 “エステル”なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏシクロアルキル、
Ｃ(＝Ｏ)Ｏシクロアルキルアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏアリール
アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏヘテロアリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏヘテロアリールアルキルのよ
うな基を意味する。
【００５１】 “アミド”なる用語は、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ Ｈ(シクロアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキルアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ( アリール)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(アリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ヘテロアリール) 、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ヘテロアリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(アルキル)、
Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(シクロアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(シクロアルキ ルアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(アリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(アリー
ルアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(ヘテロアリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(
ヘテロアリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(シクロアルキル)、Ｃ(
＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(シクロアルキルアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキ
ル)(アリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(アリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(
シクロアルキル)(ヘテロアリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(ヘテロアリー
ルアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(シクロアルキルアルキル) 、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(アリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキ ルアルキル)(アリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(ヘテロ
アリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、 Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(シクロアルキルアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(アリ ール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(アリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(ヘテ
ロアリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(ヘテロアリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ア
リールアルキル)(アリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリールアルキル)(ヘテロア
リール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ) Ｎ(ヘテロアリール)(ヘテロアリール)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ヘテロアリール)(ヘテロア リールアルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ヘテロアリールアルキル)(ヘテロアリールアルキ
ル)のような基を意味する。
【００５２】 “尿素”なる用語は、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(アルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ
(アルキル)(シクロアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(シクロアルキルアル キル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(アリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(アリ
ールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)(ヘテロアリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(
アルキル)(ヘテロアリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(シクロ
アルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(シクロアルキルアルキル)、ＮＨ Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(アリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(ア リールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(ヘテロアリール)、ＮＨＣ(
＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロア
ルキルアルキル)(シクロアルキルアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルア
ルキル)(アリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(アリールアルキ
ル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(ヘテロアリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ
)Ｎ(シクロアルキルアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アリ
ール)(シクロアルキルアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(アリール)、ＮＨ Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(アリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(ヘテロ アリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アリール)(ヘテロアリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ
)Ｎ(アリールアルキル)(アリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アリールアルキル
)(ヘテロアリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキ
ル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(ヘテロアリール)(ヘテロアリール)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(ヘテ
ロアリール)(ヘテロアリールアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｎ(ヘテロアリールアルキ
ル)(ヘテロアリールアルキル）のような基を意味する。 “ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素および沃素を意味する。
【００５３】 くさびまたはハッシュは、立体化学記述子の１個の表示である。エナンチオマ
ーおよびジアステレオマーを包含するすべての立体異性体が式Ｉ〜Ｖ内に包含さ
れ、本発明によって提供される。特定の異性体が取り出される場合は、これらは
好ましい異性体である。
【００５４】 ある状況においては、化合物は互変異性体として存在することができる。すべ
ての互変異性体が式Ｉ〜Ｖ内に包含され、本発明によって提供される。 化合物を投与する場合、若干の代謝が起こる。すべての代謝産物が式Ｉ〜Ｖ内
に包含され、本発明によって提供される。
【００５５】 置換分に対する結合が環中の２個の原子を連結する結合を横切って示されてい
る場合は、原子がその原子価に違反することなく置換分を受け入れることを条件
として、このような置換分は環中の何れかの原子に結合することができる。環原
子に結合することのできる置換分のいくつかの原子があるように思われる場合は
、環に結合されるのは挙げた置換分の最初の原子である。
【００５６】 結合が“----”のような線により示される場合は、これは、得られた化合物が
安定であり、満足な原子価を有するものであることを条件として、存在しないか
または存在するということを示すことを意味する。
【００５７】 本発明の化合物は、例えば塩酸、硫酸などのような無機酸との酸付加塩（例え
ばBerge S.M.等,“医薬的塩", Journal of Pharmaceutical Science, 1977：1-1
0参照）ならびに例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸または脂肪族および芳 香族スルホン酸のような有機酸から誘導される塩を形成することができる。酸付
加塩は、遊離塩基形態を塩を生成させるのに十分な量の所望の酸と接触させるこ
とによって製造される。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させることによっ
て再生することができる。遊離塩基は、可溶性のような物理的性質において塩形
態とは異なっているが、本発明の目的に対して、塩は遊離塩基と均等である。
【００５８】 本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和
形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶
媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。
【００５９】 “プロドラッグ”は、生体内で式Ｉ〜Ｖによる活性なもとの薬剤を放出する共
有的に結合した担体を包含することを企図する。プロドラッグの例は、式Ｉ〜Ｖ
の化合物中に存在するアルコールおよびアミンのアセテート、ホルメート、ベン
ゾエート誘導体を包含する。それらは、また、アミジンまたはグアニン官能の誘
導体を包含し、Ｃ(＝ＮＲ3)ＮＨ2（式中、Ｒ3は、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1-4アルコキ シ、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ6-10アリールオキ
シカルボニルから選択されたものである）を包含する。好ましい誘導体は、Ｒ3 がＯＨ、ＮＨ2、メトキシおよびエトキシカルボニルである誘導体を包含する。 次の表は、本明細書において使用されている略号のリストおよびその定義を与
える。
【００６０】
【表１】
【００６１】 また、本発明によって、式Ｉ〜Ｖの化合物の有効量を哺乳動物に投与すること
からなる哺乳動物における急性、亜急性および慢性の血栓疾患を予防および治療
する方法が提供される。化合物は、静脈および動脈血栓症、肺塞栓症および虚血
疾患、例えば心筋梗塞または脳梗塞のような疾患を治療または予防する抗凝固剤
として有用である。これらの化合物は、また、内在する血管連絡ポート（ports)
および動静脈シャントの合併症および心肺バイパスまたは他の体外系に関連した
凝固異常の予防および治療に対する治療的利用性を有している。これらの化合物
は、不安定狭心症、間欠性跛行、難治性アンギナ、播種性血管内凝固およびフィ
ブリンの眼部蓄積を予防または治療するのに有用である。トロンビンおよびセリ
ンプロテアーゼは、また、多数の異なる細胞型を活性化することが証明されてい
るので、これらの化合物は敗血症性ショックおよび急性または慢性アテローム性
動脈硬化症のような他の炎症応答を治療または予防するのに有用である。これら
の化合物は、また、新形成／転移および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病
およびパーキンソン病を治療するのに利用される。好ましい方法においては、血
栓疾患は、静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、アンギナ、
癌および糖尿病から選択される。さらに、本発明の実施態様は、希釈剤、賦形剤
または担体と一緒に投与される式Ｉ〜Ｖの化合物を含有する医薬処方である。
【００６２】 本発明の化合物の製造 式Ｉ〜Ｖの化合物は、有機化学の当業者に知られている種々の方法の何れかの
方法によって製造することができる。次の一般的スキームは、この開示化合物を
与える好ましい経路を示す。反応は、典型的には、使用される試薬および基質に
適した溶剤中で遂行される。分子中に存在する官能性は、使用される試薬および
反応条件と合致しなければならない。与えられた級に包含される式Ｉ〜Ｖの化合
物のすべてが記載された若干の反応条件と合致しない場合がある。このような制
限は有機合成の当業者に明らかであり、このような場合は代替法を使用しなけれ
ばならない。
【００６３】 本発明の化合物は、多数の合成順序によって製造することができる。一つのこ
のような好ましい経路は、スキーム１に記載する通りである。
【化１１】
【００６４】 工程ａ： オルト−フェニレンジアミンを、水性水酸化ナトリウムのような塩基性媒質中
において、２−ブロモ−２−（３−ブロモフェニル）酢酸のような適当に置換さ
れたブロモ酢酸誘導体で処理する。反応混合物を６０℃に加温し、次いでこの温
度で３０分間維持して、沈澱として生成物３−（３−ブロモフェニル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−キノキサリノンを得る。
【００６５】 工程ｂ： テトラヒドロイソキノリンを、酸化剤、例えばジクロロジシアノベンゾキノン
（ＤＤＱ）または四酢酸鉛でトルエン中で簡単に処理し、加温して生成物３−（
３−ブロモフェニル）−１,２−ジヒドロ−２−キノキサリノンを得る。これは 、例えば再結晶によって精製することができる。
【００６６】 工程ｃ： 臭化アリールは、例えばＤＭＦのような溶剤中でシアン化銅で処理することに
よって、相当するニトリルに変換する。典型的には、反応混合物を、１６０℃に
加温し、この温度に数時間、典型的には１２時間維持して必要な生成物を得る。
別法として、ブロマイドまたはアイオダイドまたはトリフレートを、遷移金属、
例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよびシアン化亜鉛で処理
することによって、ニトリルに変換する。それから、混合物をＤＭＦのような溶
剤中で典型的には８０℃の温度に数時間または例えばＴＬＣによって反応が完了
したと判断されるまで加温する。
【００６７】 工程ｄ： アルキル化は、典型的には、二極性非プロトン性溶剤で適当な求電子試薬で処
理し、塩基を添加することによって達成される。典型的な条件は、例えばＤＭＦ
またはＤＭＳＯのような二極性非プロトン性溶剤中における１,５−ジブロモペ ンタンのようなビス−求電子性基質の使用および水素化ナトリウムのような塩基
の添加を包含する。別法として、アルキル化は、相転移試薬、例えばベンジルト
リエチルアンモニウムクロライドのようなアルキルアンモニウム塩の添加および
ナトリウムエトキシドのような塩基の使用によって達成することもできる。反応
速度は、典型的には熱の適用によって改善され、それ故に、反応は０℃〜７０℃
で実施される。
【００６８】 工程ｅ： ５０℃のような上昇した温度におけるシス−２,６−ジメチルピペリジンのよ うなアミンによる処理は、予期されたＮ−アルキル化ピペリジンを与える。アミ
ンは、溶剤として使用することができるか、または別法として、アミンを化学量
論的な量で加え、反応混合物を、エタノール、アセトニトリルまたはトルエンの
ような溶剤中で還流することもできる。それから、適当な酸付加塩としての生成
物は、水性水酸化ナトリウムのような塩基の添加によって中和し、酢酸エチルの
ような有機溶剤による抽出によって単離する。
【００６９】 工程ｆ： ヒドロキシアミジンへのニトリルの変換は、室温でメタノール中でニトリルを
ヒドロキシルアミンと反応させることによって達成される。典型的には、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩を、室温でニトリル含有基質に加え、反応を、塩基、例えば
炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの添加によって、開始する。
【００７０】 工程ｇ： アミドキシムは、直接還元することができるが、典型的には無水酢酸または無
水トリフルオロ酢酸の添加によって活性化してＯ−アシル化またはＯ−トリフル
オロアセチル中間体を得、これを単離するかまたは直接次の還元工程に直接使用
することができる。工程ｇおよび工程ｈは一緒にすることができる。すなわちＰ
ｄ／Ｃによる還元を、無水酢酸／酢酸または無水トリフルオロ酢酸／トリフルオ
ロ酢酸中で遂行することができる。
【００７１】 工程ｈ： 基質を、メタノールまたは酢酸またはトリフルオロ酢酸に溶解し、遷移金属触
媒、例えば炭素上に分散したパラジウムで処理し、典型的にはメタノールまたは
エタノールのような溶剤中において５０ psiで１〜１２時間簡単に水素添加する
。それから、生成物は、典型的には結晶化によってまたは逆相ＨＰＬＣのような
クロマトグラフィーによって単離する。
【００７２】 式Ｉの化合物を製造する代替操作は、M. C. Alamanni Farmaco, Ed. Sci., 19
81; 36 (5): 395およびAhmad A. R., Tetrahedron 1995; 51 (47): 12899-12910
の操作と同様なスキーム２に示された操作からなる。
【００７３】
【化１２】
【００７４】 工程ａ： 例えばエタノール中における２−（３−シアノフェニル）−２−オキソ酢酸メ
チルによる［Ｎ−５−（２,６−ジメチルピペリジン）ペンチル］−オルト−フ ェニレンジアミンの処理は、予期されたキノキサリンを与える。
【００７５】 工程ｂおよびｃ： スキーム１において論じた操作と同様にして、ニトリルを相当するアミジンに
変換する。
【００７６】 式Ｉの化合物を製造する代替操作は、スキーム３に記載した通りである。
【化１３】
【００７７】 工程ａ： 具体例としての２−ブロモ−２−（３−シアノフェニル）酢酸による（２−ア
ミノフェニル）メチルアミンの処理は、キノキサリノンを与える。典型的には、
反応は、反応混合物を約６０℃の温度に維持するように外部加熱を適用しながら
、水性塩基の存在下において数時間、典型的には２時間遂行される。有利な状況
においては、生成物は反応混合物から直接沈澱される。生成物は、また、酢酸エ
チルによる反応混合物の抽出によって単離することができ、必要なレジオ異性体
は、結晶化またはシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離される。主た
るレジオ異性体は、取り出されたレジオ異性体である。
【００７８】 工程ｂ： それから、中間体は、例えば０℃〜５０℃でＤＭＦのような溶剤中で、水素化
ナトリウムによるキノキサリノンの処理によって、１−（５−ブロモペンチル）
−２,６−ジメチルピペリジンでアルキル化する。したがって、Ｎ対Ｏレジオ異 性体は、クロマトグラフィーによって分離される。別法として、１,５−ジブロ モペンタンを過剰な量で使用し、必要なＮ−アルキル−ブロマイドをクロマトグ
ラフィーによって単離する。それから、このブロマイドを例えば２,６−ジメチ ルピペリジンに変換するために、分離した工程が必要である。この変換はブロマ
イドを正味の２,６−ジメチルピペリジン中で典型的には８０℃付近に加熱する ことによって達成される。
【００７９】 工程ｃ： 最終工程は、ニトリルをアミジンに変換することからなり、それ故に、アミド
キシム中間体によって上述した操作によって、またはメタノールのようなアルコ
ール性溶剤中でニトリルを無水の塩化水素で処理して中間体イミノエーテルを与
えることによって達成することができる。それから、この中間体を、アンモニア
源、例えば酢酸アンモニウムで処理して必要なアミジンを得る。 これらの反応に使用した置換されたアルファーブロモフェニルアセテートは、
例えばスキーム４に示されたような多数の標準操作によって製造される。
【００８０】
【化１４】
【００８１】 工程ａ： 酢酸誘導体は、例えば塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦによって置換され
た安息香酸を相当する酸クロライドに変換し、次いでエーテル性ジアゾメタンで
処理することによって製造される。
【００８２】 工程ｂ： メタノールのようなアルコール性溶剤中における酸化銀による転位は、対応す
るメチルエステルを与える。
【００８３】 工程ｃ： それから、ＡＩＢＮのようなラジカル開始剤の存在下において四塩化炭素中の
エステルの溶液をＮ−ブロモサクシンイミドと一緒に還流することによってアル
ファ位の官能化を達成する。 Hell-Volhard-Zelinskii反応の典型的な方法での三臭化燐の存在下における臭
素による酢酸誘導体の処理からなる代替操作も、アルファブロモフェニルアセテ
ートを与える。
【００８４】 別法として、中間体アルファブロモエステルは、スキーム５に示した操作によ
って製造することもできる。
【化１５】
【００８５】 工程ａ： この状況においては、代表的な例としての３−ブロモベンズアルデヒドのよう
なアルデヒドを、ジオキサンのような溶剤中で触媒量のピペリジンの存在下でマ
ロニトリルと反応させて２−［（３−ブロモフェニル）メチレン］マロノニトリ
ルを得る。
【００８６】 工程ｂ： エポキシド形成は、５〜６のｐＨで商業的漂白剤で容易に進行する。
【００８７】 工程ｃ： それから、メタノール中における臭化水素酸による処理は、必要な２−ブロモ
−２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルを与える。別法として、アルコール性
溶剤の不存在下における臭化水素酸の使用は、相当する酸誘導体を与える。 ニトリルをアミジンに変換する代替操作を利用することもできる。ニトリルを
、アルコール性溶剤中で塩化水素で処理して相当するイミノエーテル塩酸塩を得
る。それから、これらの中間体を、アンモニア源、例えばメタノール中のアンモ
ニアまたは塩化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムで処理し、混合物を、必要
に応じて撹拌および加温してアミジンを得る。ニトリルは、例えばＺｎ(ＣＮ)2 とのパラジウム触媒クロス−カップリング反応によって入手することができる。
【００８８】 スキーム６は、本発明の化合物を製造するために使用することのできる他の方
法を示し、Holley等、J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 5445-5448およびKirk等
、J. Org. Chem., 1969, 34, 395によって報告されている方法と同様である。
【００８９】
【化１６】
【００９０】 工程ａ： この状況においては、追加的な塩基、例えば重炭酸ナトリウムを含有するエタ
ノールのような溶剤中において、天然または非天然のアミノ酸、例えばＬ−フェ
ニルアラニンまたは２−アミノ−２−［２−（ベンジルオキシ）−５−シアノフ
ェニル］酢酸を、オルトフルオロニトロベンゼンと合し、混合物を加熱する。有
利には、ニトロベンゼン基質は、フルオロ置換分に対してパラ位において、アミ
ノ酸（またはペプチド誘導体）との付加反応が低温度で進行することができるよ
うな例えばカルボメトキシ置換分で置換されている。
【００９１】 工程ｂ： 中間体のアニリンを与えるニトロ置換分の還元は、溶剤、例えば水および塩基
（例えば重炭酸ナトリウム）中の遷移金属触媒、例えばパラジウム付炭素上の水
素添加によって進行させることができる。それから、中和によって急速な分子内
環化が進行して必要な中間体３,４−ジヒドロ−キノキサリノンが得られる。
【００９２】 工程ｃ： ＤＤＱのような酸化剤によるジヒドロキノキサリノンの処理は、中間体キノキ
サリノンを与える。このものは、スキーム１に記載したように製造して、例えば
３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドのような所望のＸａ因子阻害
剤を与えることができる。
【００９３】 さらに、本発明の化合物は、Ｘａ因子の触媒活性を阻害する能力によって特徴
づけられる。これは、以下におけるようなアッセイにおいて証明される。本発明
の化合物は、それを緩衝液に溶解して１〜１００μMの濃度の範囲の溶液を与え ることによって、アッセイに対して準備することができる。与えられた化合物に
対する阻害解離定数Ｋiを測定するアッセイにおいて、Ｘａ因子の色素産生また は蛍光産生基質を試験化合物およびＸａ因子を含有する溶液に加え、得られた酵
素の触媒活性を分光測定的に測定する。このアッセイは、当業者によく知られて
おり、普通抗血栓活性を測定するために使用される。
【００９４】 本発明の化合物は、体外シャントにおいて使用される管に見出されるような異
質血栓形成表面による接触活性化の場合における試験管内または生体外の抗凝固
剤として使用することができる。本発明の化合物は、またこのような血栓形成導
管の表面を被覆するために使用することもできる。この目的のために、本発明の
化合物を凍結乾燥した粉末として製造し、等張生理食塩水または同様な希釈剤に
再溶解し、血液を抗凝固状態に維持するのに十分な量で加えることができる。
【００９５】 本発明の治療剤は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて投与
することができる。それぞれの担体の割合は、化合物の可溶性および化学的性質
、投与経路および標準製薬プラクティスによって決定される。例えば、化合物は
、非経口的に、例えば筋肉内的に、静脈内的にまたは皮下的に注射することがで
きる。非経口的投与に際しては、化合物は、他の溶質、例えば溶液を等張性にす
るのに十分な量の生理食塩水またはグルコースを含有する滅菌した溶液の形態で
使用することができる。化合物は、澱粉、ラクトース、白糖などのような適当な
賦形剤を含有する錠剤、カプセルまたは顆粒の形態で経口的に投与することがで
きる。化合物は、また、トローチまたはロゼンジの形態で舌下的に投与すること
もできる。この場合においては、それぞれの活性成分を糖またはとうもろこしシ
ロップ、着香剤および色素と混合し、次いで、混合物を十分に脱水して固体形態
に圧縮するのに適したものにする。化合物は、着色剤および／または着香剤を含
有していてもよい溶液の形態で経口的に投与することができる。典型的な処方は
、本発明の化合物の約９〜９５重量％を含有する。
【００９６】 血栓疾患を予防および治療するために使用される本発明の化合物の量は、望ま
しくない副作用を起こすことなく病態を予防または治療するのに有効な量である
。このような有効な量は、約０.０１mg／kg〜約５００mg／kg、好ましくは約１m
g／kg〜約１００mg／kgである。医師は、もっとも適当である本発明の治療剤の 正確な投与量を決定することができる。投与量は、投与の型式によって変化し、
特定の化合物を選定する。さらに、投与量は、治療される特定の患者によって変
化することができる。 組成物を経口的に投与する場合は、典型的には、非経口的に与えられた小量の
活性剤で得られるものと同じ効果を得るのにより大量の活性剤が必要である。
【００９７】 さらに、本発明の理解を助けるために、このようなＸａ因子阻害化合物の以下
の非−限定的実施例を示す。勿論、以下の実施例は、特に本発明を限定するもの
として解釈されるべきでなく、当業者の範囲内にある現在既知のまたは後で開発
される変形は、本発明の範囲に包含されるものとみなされる。それぞれの化合物
の全合成に対して新規且つ特有の組み合わせを与えるが、本発明の好ましい化合
物は、有機および生有機合成の当業者に知られている普通の製造工程および採取
方法を使用して合成される。合成に関与する中間体に対する好ましい合成経路な
らびに本発明の得られた抗血栓化合物は、以下の通りである。
【００９８】
【実施例】
一般に、反応混合物の蒸発は、室温１８℃〜２５℃または５０℃までの上昇し
た温度で真空下における回転蒸発によって実施した。好ましくは中圧液体クロマ
トグラフィーによるクロマトグラフィーは、一般に、Merck Kieselgel上で遂行 した。特定の極性化合物に対する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
る逆相精製は、０.１％のトリフルオロ酢酸を含有する水およびアセトニトリル の勾配溶離を使用してＣ−１８逆相シリカゲル上で実施した。最終生成物は、与
えられた構造と一致する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび質量スペクトル
を示した。中間体は、典型的には完全には特性付けず、純度は、慣例的にＨＰＬ
Ｃまたは薄層クロマトグラフィーによって評価した。
【００９９】 実施例１ ３−［３−（アミジノ）フェニル］−１−｛５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメ
チルヘキサヒドロ−１−ピリジニル］ペンチル｝−１,２−ジヒドロ−２−キノ キサリノン 工程(ａ)：３−（３−ブロモフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−キ ノキサリノンの製造
【０１００】
【化１７】 ２−ブロモ−２−（３−ブロモフェニル）酢酸（４.９５ｇ、１６.９ミリモル
）を、水酸化ナトリウム（０.６７ｇ、１６.８ミリモル）の水溶液（４０ml）に
加えた。オルト−フェニレンジアミン（１.８２ｇ、１６.９ミリモル）を加え、
混合物を６０℃の油浴上に移した。３０分後に、分離した固体を集め、水で洗浄
し、次いで、真空下で乾燥させた。エタノールおよび水から再結晶して必要な生
成物（２）を得た。 (APCI MS) 303および305 C14H11N2O1Br1に対する分析値: 実測値: C 55.27; H 3.45; N 8.94 計算値: C 55.47; H 3.66; N 9.24 1H NMR(DMSO, 400 MHz)：δ10.47 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=7
.7 Hz), 7.28 (2H, m), 6.8-6.6 (3H, m), 6.60 (1H, m), 4.96 (1H, s)。
【０１０１】 工程(ｂ)：３−（３−ブロモフェニル）−１,２−ジヒドロ−２−キノキサリノ ンの製造
【化１８】
【０１０２】 トルエン（５０ml）中の（２）（１.７３ｇ、５.７ミリモル）に、２,３−ジ クロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン｛ＤＤＱ｝（１.３０ｇ、５.７
ミリモル）を加えた。混合物を３時間還流し、冷却し、次いで、濾過した。この
固体をエタノールと一緒にすりつぶして、分析的に純粋な生成物（３）（１.１ ４ｇ、６６％）を得た。 (APCI MS) 301および303 C14H9N2O1Br1に対する分析値: 実測値: C 55.96; H 2.88; N 9.15 計算値: C 55.84; H 3.01; N 9.30 1H NMR(DMSO, 300 MHz)：δ12.62 (1H, s), 8.46 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=7
.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.40 (1H, m)
, 7.29 (2H, m)。
【０１０３】 工程(ｃ)：３−（３−シアノフェニル）−１,２−ジヒドロ−２−キノキサリノ ンの製造
【化１９】
【０１０４】 ＤＭＦ（４ml）中のキノキサリノン（３）（０.５８１ｇ、１.９３ミリモル）
に、シアン化銅（Ｉ）（０.３４３ｇ、３.８２ミリモル）を加え、混合物を、密
閉管中において窒素下１６０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチ
ル（５０ml）でうすめ、水性水素化アンモニウム（２×１０ml）で洗浄した。ブ
ラインで洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空中で
蒸発して（４）（０.３１６ｇ、６６％）を得た。 1H NMR(DMSO, 300 MHz)：δ8.76 (1H, brs), 8.27 (1H, dt, J=8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J=1.3 Hz), 7.24 (2H, m)。
【０１０５】 工程(ｄ)：１−［５−ブロモペンチル］−３−（３−シアノフェニル）−１,２ −ジヒドロ−２−キノキサリノンの製造
【化２０】
【０１０６】 ＤＭＦ（３ml）中の（４）（０.３９ｇ、１.５８ミリモル）に、水素化ナトリ
ウム（油中６０％、０.０７０ｇ、１.７５ミリモル）次いで１,５−ジブロモペ ンタン（０.６５ml、３当量）を加えた。混合物を、０℃で６時間撹拌し、水（ ２０ml）でうすめ次いで酢酸エチル（１００ml）で抽出した。ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶離剤として酢酸エチル中の８０％ヘキ
サンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって生成物
（５）（０.２８７ｇ、４６％）を単離した〔より低い極性の化合物：２−［（ ５−ブロモペンチル）オキシ］−３−（３−シアノフェニル）キノキサリン（０
.１７９ｇ、２９％）もまた単離した〕。 1H NMR(DMSO, 300 MHz)：δ8.64 (1H, m), 8.53 (1H, dt, J=8.0 Hz), 7.99 (
1H, dt, J=7.8 Hz), 7.93 (1H, dt, J=7.8 Hz), 7.68 (3H, m), 7.40 (1H, m),
4.30 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.54 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.87 (2H, m), 1.71 (2H,
m), 1.52 (2H, m)。
【０１０７】 工程(ｅ)：３−［３−（シアノ）フェニル］−１−｛５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,
６−ジメチルヘキサヒドロ−１−ピリジニル］ペンチル｝−１,２−ジヒドロ− ２−キノキサリノンの製造
【化２１】
【０１０８】 (５)（０.２８５ｇ、０.７２ミリモル）に、シス−２,６−ジメチルピペリジ ン（５ml）を加え、次いで混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中
で蒸発して、次の反応に対して十分に純粋な必要な生成物（６）を得た。 (APCI MS) 428。
【０１０９】 工程(ｆ)：３−［３−（アミジノ）フェニル］−１−｛５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルヘキサヒドロ−１−ピリジニル］ペンチル｝−１,２−ジヒドロ
−２−キノキサリノンの製造
【化２２】
【０１１０】 エタノール（５ml）中の（６）（０.１０ｇ、０.２４ミリモル）に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０.１６４ｇ、２.３６ミリモル）次いでジイソプロピルエチ
ルアミン（０.４ml、２.３０ミリモル）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹
拌し、次いで、水酸化アンモニウム（５ml）から酢酸エチル（５０ml）に抽出し
た。ブライン洗浄後に、中間体のアミドキシムを真空中における蒸発によって単
離した。この方法は、中間体０.０８ｇを与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.２７分（
Beckman 235328 C-18 ５μm ４.６mm×２５cm、２３分にわたって勾配プロフィ ル８０：２０（ｉ）：（ii）〜１０：９０（ｉ）：（ii）の（ｉ）水中の０.１ ％トリフルオロ酢酸および（ii）アセトニトリル中の０.１％トリフルオロ酢酸 からなる溶剤の混合物で溶離、流速１.５ml／分、λ＝２１４nM）。（MS APCI）
461。このアミドキシム（０.０８ｇ）を、酢酸（１ml）に溶解し、そして無水酢
酸（５ml）で処理した。１時間後に、混合物を真空中で蒸発してアセチル化中間
体０.０９ｇを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.７９分（Beckman 235328 C-18 ５μ
m ４.６mm×２５cm、２３分にわたって勾配プロフィル８０：２０（ｉ）：（ii ）〜１０：９０（ｉ）（ii）の（ｉ）水中の０.１％トリフルオロ酢酸および（i
i）アセトニトリル中の０.１％トリフルオロ酢酸からなる溶剤の混合物で溶離、
流速１.５ml／分、λ＝２１４nM）。トリフルオロ酢酸（５ml）を、アセチル化 中間体（０.０９ｇ）に加え、次いで、パラジウム付炭素（２０％）（０.０４ｇ
）を加えた。混合物を排気し、次いで、水素バルーンを連結した。１６時間後に
、混合物を濾過し、蒸発し、逆相ＨＰＬＣ(Vaydec 218TP1022 C-18、９０分にわ
たって勾配プロフィル９５：５（ｉ）：（ii）〜６０：４０（ｉ）：（ii）の（
ｉ）水中の０.１％トリフルオロ酢酸および（ii）アセトニトリル中の０.１％ト
リフルオロ酢酸からなる溶剤の混合物で溶離、流速２０ml／分、λ＝２１４nM）
によって精製した。そして凍結乾燥させて油／固体として生成物（７）２３mgを
得た。 1H NMR(DMSO, 300 MHz)：δ10.4 (1H, bs), 9.36 (2H, d, J=11.1 Hz), 9.10
(1H, brs), 8.57 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.12 (1H, dt, J=7.9 Hz
), 7.91 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.8-7.6 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.40
(2H, brd), 3.02 (2H, m), 2.80 (2H, m), 1.98-1.4 (16H, m)。 (APCI MS) 446。 ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.４９分（Beckman 235328 C-18 ５μm ４.６mm×２５cm、
２３分にわたって勾配プロフィル８０：２０（ｉ）：（ii）〜１０：９０（ｉ）
：（ii）の（ｉ）水中の０.１％トリフルオロ酢酸および（ii）アセトニトリル 中の０.１％トリフルオロ酢酸からなる溶剤の混合物で溶離、流速１.５ml／分、
λ＝２１４nM）。
【０１１１】 実施例２ ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−
ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド 工程(ａ)：２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゼンカルボアルデヒドの製
造
【化２３】
【０１１２】 ５−ブロモサリチルアルデヒド（８）（１００ｇ、４９６ミリモル）を、Ｅｔ
ＯＨ（３００ml）に溶解し、Ｈ2Ｏ（８０ml）中のＫＯＨ（２７.８ｇ、４９６ミ
リモル）の溶液を加えた。周囲温度で３０分撹拌した後に、予め中性アルミナの
プラグを通過させた臭化ベンジル（７１.２ml、５９６ミリモル）を加えた。得 られた混合物を１８時間還流下で加温した。この時間において、無色の沈澱が形
成された。周囲温度に冷却した後に、Ｈ2Ｏ（５０ml）を加え、標記化合物を濾 過した。Ｈ2Ｏで洗浄した後に標記化合物（９）をＥｔＯＨから再結晶させて無 色の固体１２２ｇ（８５％）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 10.46 (d, 1H),
7.90 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.14 (s, 2H)。M
S 292 (M+), 261 (M-CHO)。ＨＰＬＣ ２０.４５分〔Vyadec 218TP54 C18カラム 上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ〜（
１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１１３】 工程(ｂ)：２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシアセトニトリルの製造
【化２４】
【０１１４】 ２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゼンカルボアルデヒド（９）（２０
ｇ、６９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１５０ml）に溶解し、次いで、シアン化カリ
ウム（２０.１ｇ、３０８ミリモル）を添加した。酢酸（６.３ml、１０９ミリモ
ル）を、周囲温度で２０分にわたって滴加した。得られた混合物を、周囲温度で
３時間撹拌した。酢酸（２ml）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。追加の
酢酸（３０ml）を加え、混合物をＨ2Ｏ（６０ml）でうすめた。減圧で濃縮した 後に、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。合した有機相をブ
ラインで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過および濃縮によって淡黄 色の油状物を得た。この油状物は、さらに精製しなかった。標記化合物（１０）
は、勾配カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）に よって、純粋な形態で単離することができた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.53 (d
, 1H), 7.24 (m, 6H), 6.86 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.38 (d,
1H)。MS 199, 201 (M-Bn-CN)。ＨＰＬＣ ２０.４０分〔Vyadec 218TP54 C18カラ
ム上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ＴＦＡ〜 （１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１１５】 工程(ｃ)：２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシ酢酸メチルの製造
【化２５】
【０１１６】 上記からの粗製の２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２
−ヒドロキシアセトニトリル（１０）を、無水のジオキサン（２５ml）、エーテ
ル（２５ml）およびＭｅＯＨ（６ml）に溶解した。混合物を０℃に冷却した後、
それをＨＣｌガスで飽和し、周囲温度に加温した。沈澱が形成される。混合物を
１.５時間撹拌した。〔混合物が撹拌するのには余りにも粘稠になった場合は、 無水のエーテルを加えた〕。反応混合物を、エーテル（２００ml）でうすめ、濾
過した。無色の固体をエーテルで洗浄し、そのまま使用した。
【０１１７】 固体を、Ｈ2Ｏ（６０ml）およびジオキサン（６０ml）に懸濁し、約４時間は げしく撹拌した。反応は、すべての固体が消失し、油状残留物が残留する場合に
完了する。混合物を、Ｈ2Ｏ（１５０ml）に注加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ml ）で抽出した。合した有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた 。濾過および濃縮によって粗製の標記化合物を得、これを精製することなく使用
した。標記化合物（１１）は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）によって純粋な形態で単離することができた。1H NMR(400 MHz, CD
Cl3) 7.4 (m, 7H), 6.82 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.90 (ABq, 2H), 3.70 (s, 3
H), 3.63 (d, 2H)。MS 352 (M+)。ＨＰＬＣ １７.５分〔Vyadec 218TP54 C18カ ラム上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ
〜（１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１１８】 工程(ｄ)：２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−オキソ
酢酸メチルの製造
【化２６】
【０１１９】 ジメチルスルホキシド（１２.４ml、１６４ミリモル）を、−７８℃のＣＨ2Ｃ
ｌ2（１００ml）中の塩化オキサリル（７.２ml、８２.４ミリモル）の溶液に徐 々に加えた。添加後、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（６０
ml）中の２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−ヒドロキ
シ酢酸メチル（１１）（６８.６ミリモル）の溶液を、カニューレを経て加えた 。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後に、トリエチルアミン（４７.８ml、 ３４３ミリモル）を加え、混合物を周囲温度に加温した。混合物を周囲温度で１
時間撹拌した後に、それをＨ2Ｏ（２００ml）に注加した。層を分離し、水性層 をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で洗浄した。合した有機相をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮後、標記化合物（１２）をＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンから再結晶させて、無色の固体として１３.５ｇ（アルデヒドから６０％）を 得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.99 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.40 (m, 5H),
6.95 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)。MS 256, 258 (M+)。ＨＰＬＣ ２ ２.６分〔Vyadec 218TP54 C18カラム上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５ ％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ〜（１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０. １％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１２０】 工程(ｅ)：３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２（１Ｈ）
−キノキサリノンの製造
【化２７】
【０１２１】 ２−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−オキソ酢酸メチ
ル（１２）（７.０ｇ、２０ミリモル）を、ＭｅＯＨ（６０ml）に溶解し、１,２
−フェニレンジアミン（２.２ｇ、２０ミリモル）を加えた。混合物を一夜加温 還流した。この時間において、沈澱が形成された。混合物を周囲温度に冷却し、
Ｈ2Ｏ（１０ml）を加えた。生成物を濾過し、小量の冷ＭｅＯＨで洗浄して、無 色の固体として標記化合物（１３）７.７ｇ（９４％）を得た。1H NMR(400 MHz,
DMSO) 12.54 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.23 (m, 8H), 7.10 (d,
1H), 5.08 (s, 2H)。MS 407, 409 (M+)。ＨＰＬＣ ２４.１分〔Vyadec 218TP54
C18カラム上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％
ＴＦＡ〜（１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１２２】 工程(ｆ)：４−（ベンジルオキシ）−３−（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル）ベンゼンカルボニトリルの製造
【化２８】
【０１２３】 ３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン（１３）（２０.４ｇ、５０ミリモル）を、無水のＤＭＦ（２００ml） に溶解し、次いで、Ｚｎ(ＣＮ)2（３.５２ｇ、３０ミリモル）およびＰｄ(Ｐｈ3 Ｐ)4（５.７８ｇ、５ミリモル）を加えた。得られた混合物を、５時間１００℃ に加温した。暗緑色の溶液を、周囲温度に冷却し、そして一夜撹拌した。標記化
合物（１４）が沈澱として形成される。これを濾過によって分離し、エーテルで
洗浄した。収量１２.３ｇ（６９％）。1H NMR(400 MHz, DMSO) 12.63 (s, 1H),
7.92 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 8H)
, 5.24 (s, 2H)。MS 354 (M+)。ＨＰＬＣ １６.４分〔Vyadec 218TP54 C18カラ ム上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ〜
（１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１２４】 工程(ｇ)：４−（ベンジルオキシ）−３−［４−（５−ブロモペンチル）−３−
オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボニトリルの製 造
【化２９】
【０１２５】 ＤＭＦ（５０ml）中の４−（ベンジルオキシ）−３−（３−オキソ−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボニトリル（１４）（２ｇ、５. ７ミリモル）の溶液に、０℃でＣｓ2ＣＯ3（２.２１ｇ、６.８ミリモル）を加え
た。混合物を３０分撹拌し、その後、１,５−ジブロモペンタン（４.６２ｇ、４
０.０ミリモル）を加えた。反応混合物を、周囲温度に徐々に加温しながら、一 夜撹拌し、その後、Ｈ2Ｏ（１００ml）に注加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３× １００ml）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 させた。標記化合物（１５）（１.５９ｇ、５３％、Ｒf＝０.１５、ヘキサン中 １５％ ＥｔＯＡｃ）を、Ｏ−アルキル化同族体（１.１７ｇ、４１％、Ｒf＝０.
３１、ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）と一緒に、勾配カラムクロマトグラフィ ー（ヘキサン中１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）によって単離した。Ｎ−アルキル化 体：1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.90 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.
57 (t, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24(t, 2H), 3.
36 (t, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H)。MS 502, 5
04 (M+)。ＨＰＬＣ ２３.５分〔Vyadec 218TP54 C18カラム上で２２分にわたっ て（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ〜（１０％ Ｈ2Ｏ：９０
％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１２６】 工程(ｈ)：４−（ベンジルオキシ）−３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
ジメチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３, ４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボニトリルの製造
【化３０】
【０１２７】 ４−（ベンジルオキシ）−３−［４−（５−ブロモペンチル）−３−オキソ−
３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボニトリル（１５）（１.
５９ｇ、３.１７ミリモル）を、無水のＤＭＦ（５ml）に溶解し、シス−２,６−
ジメチルピペリジン（１５ml）を加えた。反応混合物を、一夜７５℃に加温した
。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ml）でうすめ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出 した。合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して明 るい黄色のシロップ（１６）を得、これをさらに精製することなく使用した。1H
NMR(400 MHz, DMSO) 7.95 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.6-7.7 (
m, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 5.22 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 0.9-2.5 (m, 22H)。 M
S 535 (M+)。ＨＰＬＣ １８.８分〔Vyadec 218TP54 C18カラム上で２２分にわた
って（９５％ Ｈ2Ｏ：５％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ〜（１０％ Ｈ2Ｏ：９
０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１２８】 工程(ｉ)：３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１
（２Ｈ）−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキ サリニル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化３１】
【０１２９】 ０℃の無水のＥｔＯＨ（２０ml）中の粗製の４−（ベンジルオキシ）−３−（
４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジ
ニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼ ンカルボニトリル（１６）（推定３.１７ミリモル）の溶液を、ＨＣｌ（ガス） で飽和した。ＨＣｌ（ガス）は、反応混合物に導入する前に濃Ｈ2ＳＯ4を通して
泡立たせた。反応混合物に栓をし、一夜またはＨＰＬＣが出発物質の消費および
１６.４分における新規なピークを示すまで、周囲温度に加温する。混合物を真 空中で濃縮し、さらに精製することなく使用した。 上記からの粗製残留物を、ＮＨ3（ＥｔＯＨ中２Ｍ、２０ml）に溶解し、栓を した。周囲温度で１８時間撹拌した後に、ＨＰＬＣは、出発物質の完全な消費お
よび１５.５分における新規なピークを示す。
【０１３０】 混合物を濃縮し、残留物を水素添加（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＴＦＡ、２４時間）の ための高圧実験に付した。ＨＰＬＣは１４.３分における新規なピークを示した 。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１４０分にわたって１００％Ｈ2Ｏ＋０.１％
ＴＦＡ〜２０％Ｈ2Ｏ：８０％ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ＴＦＡで溶離）によって精製 して、ＰＤ １９８９６１−０１２１ｂを得た。
【０１３１】 上記からの凍結乾燥させた固体を、Ｈ2Ｏ（１００ml）に溶解し、アンバーラ イト４００（Ｃｌ）樹脂を加えた。３時間撹拌した後に、樹脂を濾過し、水溶液
を凍結乾燥させた。凍結乾燥させた固体をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、生成物（
１７）を大過剰のＥｔＯＡｃを徐々に添加して結晶化させた。濾過によって、黄
色の固体として１９８９６１−０００２ｂ（６３０mg、ブロマイドから３０％）
を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO) 9.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, 1H),
7.91 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4
.31 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 2H), 1.2-1.8 (m, 20H)。MS 462 (M+)。ＨＰＬＣ １
４.３分〔Vyadec 218TP54 C18カラム上で２２分にわたって（９５％ Ｈ2Ｏ：５ ％ ＣＨ3ＣＮ）＋０.１％ ＴＦＡ〜（１０％ Ｈ2Ｏ：９０％ ＣＨ3ＣＮ）＋０. １％ ＴＦＡで溶離〕。
【０１３２】 中間体 ２−（３−シアノフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン
−３−オン 工程(ａ)：２−［（３−シアノフェニル）メチレン］マロノニトリルの製造
【化３２】
【０１３３】 シオキサン（１２０ml）中の３−シアノベンズアルデヒド（Ｉ１）（２４.８ ｇ、０.１８９モル）およびマロノニトリル（１１.９ml、０.１８９モル）の混 合物に、ピペリジン（１.５ml）を徐々に加えた。溶液を、室温で１時間撹拌し た。沈澱を濾過し、水で洗浄し、高真空かま中で乾燥させて、黄色の固体として
生成物(Ｉ２）７.１１ｇ（２１％）を得た。濾液に、エタノールおよび水を加え
、追加の生成物１０.２９ｇ（３０％）を黄色の固体として結晶化させた。 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ8.17 (1H, m), 8.51 (1H, m), 7.87 (2H, m), 7.
68 (1H, m)。
【０１３４】 工程(ｂ)：３−（３−シアノフェニル）−２,２−オキシランジカルボニトリル の製造
【化３３】
【０１３５】 三頸フラスコ中において、中間体（Ｉ２）（１７.３８ｇ、９７.０ミリモル）
を、はげしく撹拌しながら、室温でアセトニトリル（９０ml）およびＴＨＦ（１
１３ml）に溶解した。溶液のｐＨを２Ｎ硫酸（２０ml）の添加によって４.５〜 ６の間に維持しながら、次亜塩素酸ナトリウム（１８３ml）を滴加した。添加完
了したら、撹拌を２０分間つづけた。酢酸エチルを加え、層を分離した。水性層
を酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（２×
２００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして真空中で蒸発
した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用してシリカ
ゲルのパッドを通してフラッシュした。生成物（Ｉ３）１１.１８ｇ（５８％） が、黄褐色の固体として単離された。 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ7.83 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.67 (2H, m), 4.
78 (1H, s)。
【０１３６】 工程(ｃ)：２−ブロモ−２−（３−シアノフェニル）酢酸の製造
【化３４】
【０１３７】 ＴＨＦ（３０ml）中のエポキシド（Ｉ３）（５.１２ｇ、２６.２ミリモル）に
、４８％ ＨＢｒ（４.４ml）を加え、溶液を３時間還流した。ＴＨＦを真空中で
除去し、残留物をエーテル（２００ml）に溶解した。酸を、１Ｎ ＮａＯＨ（１ ００ml）でエーテルから抽出した。それから、水溶液をＨＣｌで酸性にし、酸を
エーテル（２×２００ml）で抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発し、高真空下で乾燥させて、褐色の油状物とし
て（Ｉ４）４.３２ｇ（６９％）を得た。 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ7.83 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.
41 (1H, m), 5.26 (1H, s)。
【０１３８】 工程（ｄ）：２−ブロモ−２−（３−シアノフェニル）アセチルクロライドの製
造
【化３５】
【０１３９】 ジクロロメタン（１２ml）中の酸（Ｉ４）（１.０１ｇ、４.２１ミリモル）に
、塩化オキサリル（１当量）および触媒量のＤＭＦ（０.１ml）を加えた。泡立 ちが起こる。得られた溶液を１時間撹拌した。溶剤を真空中で除去して、褐色の
油状物として定量的収率で（Ｉ５）を得た。 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ7.80-7.72 (3H, m), 7.592 (1H, m), 5.64 (1H,
s)。
【０１４０】 ２−ブロモ−２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルを製造する方法
【化３６】
【０１４１】 アルゴン下で３−ブロモフェニル酢酸（Ｉ６）（１０ｇ、４７ミリモル）に、
ＰＢｒ3（１１.２ml、１１８ミリモル）を加え、懸濁液を室温で４５分間撹拌し
た。臭素（１１.１ml、２１６ミリモル）を、５分にわたって滴加した。混合物 を１００℃で３時間撹拌し、次いで冷却した。無水のメタノール（３５ml）を３
０分にわたって滴加し、次いで反応混合物を、エーテル（４００ml）でうすめ、
５％ ＮａＨＣＯ3（８００ml）、ブライン（２００ml）で洗浄し、次いでＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、直接使用するのに十 分な純度の物質（Ｉ７）を得た。
【０１４２】 （３Ｓ）−３−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンを製 造する方法
【化３７】
【０１４３】 窒素下のエタノール（２００ml）および水（２００ml）中のオルト−フルオロ
ニトロベンゼン（Ｉ８）（６.５ｇ、４６ミリモル）に、Ｌ−フェニルアラニン （５.１０ｇ、３１ミリモル）および重炭酸ナトリウム（５.１９ｇ、６２ミリモ
ル）を加え、懸濁液を４８時間加熱還流した。赤色の溶液を冷却し、エーテル（
２×５０ml）で抽出して未反応のオルト−フルオロニトロベンゼンを除去し、１
／２容量に濃縮した。Ｐｄ／Ｃ（２０％、０.５ｇ）を加え、水素バルーンを連 結させた。一夜撹拌した後に、混合物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ ４とし、形成した固体を集めた。これを高真空下で乾燥させて、直接使用するの
に十分な純度の標記化合物（Ｉ９）（４.６６ｇ、５３％）を得た。
【０１４４】 ３−ベンジル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを製造する方法
【化３８】
【０１４５】 トルエン（２００ml）中の懸濁液としての（３Ｓ）−３−ベンジル−３,４− ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（Ｉ９）（４.６６ｇ、１９.６ミリモル
）に、ＤＤＱ（４.４５ｇ、１当量）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。灰 色の固体を濾過によって集め、エタノール／水から結晶化して必要な化合物（Ｉ
１０）（３.０２ｇ、６５％）を得た。 1H NMR(DMSO, 400 MHz)：δ12.35 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (
1H, t, J=7.8 Hz), 7.3-7.15 (7H, m), 4.08 (2H, s)。
【０１４６】 本発明の化合物は、通常当業者によって使用されている標準アッセイにおいて
、Ｘａ因子、トロンビンおよびVIIａ因子阻害活性を示す。 Ｘａ因子ＩＣ50およびＫi定数の測定 ヒトのＸａ因子触媒活性の阻害剤として作用する化合物の能力は、色素産生基
質Ｓ２７６５（Ｎ−ＣＢｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロ
アニリド・２ＨＣｌ、DiaPharma）を開裂するヒトのＸａ因子の能力を５０％ま で阻害する試験物質の濃度（ＩＣ50）を測定することによって評価される。典型
的には、１０mM ＨＥＰＥＳ、１５０mM ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ、pH７.４（Ｈ
ＢＳＡ緩衝液）中のヒトのＸａ因子（最終１nM，Enzyme Research Laboratories
）１４５μlおよびＤＭＳＯ中の試験物質（最終２％）５μlを、室温で６０分間
インキュベートする。３７℃に５分間予熱した後に、この混合物に、ＨＢＳＡ緩
衝液中のＳ２７６５の１００μlを加える。ThermoMax(R) Kinetic Microplate R
eaderを使用して５分間１０秒毎にＯＤ405nMにおける光学濃度の変化の初期速度
を測定することによって、Ｓ２７６５加水分解の速度を３７℃で測定する。
【０１４７】 Ｋi測定においては、アッセイ条件は、次のことを除いて、本質的に上記と同 じであった。Ｘａ因子の濃度は５０pMであり、基質［この場合においては、蛍光
産生Ｓ２７６５（すなわち、ｐＮＡの代わりにＡＭＣ標識を有するＳ２７６５、
California Peptide Research）］の濃度は、１０〜５００μMの範囲にあった。
ＨＢＳＡ緩衝液中の試験化合物および基質を上述したようにインキュベートし、
反応を酵素−緩衝液で開始した。Segel（Enzyme Kinetics, Wiley Interscience
Publications, 1993）によって記載されている方法を使用して、競合阻害のデ ータ（基質および阻害剤の種々の濃度における定常状態速度）を分析した。非線
形回帰プログラムKaleidographおよび／またはMicrosoft Excelを使用して、Mic
haelis-MentenおよびレシプロカルDixonプロットフィットにより速度論パラメー
ター（Ｋm ＶmaxおよびＫi）を評価した。
【０１４８】 トロンビンＩＣ50およびＫi定数の測定 ヒトのトロンビン触媒活性の阻害剤として作用する化合物の能力は、色素産生
基質であるChromozym TH（トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ* ＡＣ, Bo
ehringer Mannheim）を開裂するヒトのトロンビンの能力を５０％まで阻害する 試験物質の濃度（ＩＣ50）を測定することによって評価される。典型的には、Ｈ
ＰＢ緩衝液（１０mM ＨＥＰＥＳ、１００mM ＮａＣｌ、０.０５％ＢＳＡ、０.１
％ＰＥＧ−８０００、pH７.４）中のヒトのトロンビン(０.７５nM，Enzyme Rese
arch Laboratories)１４５μlおよびＤＭＳＯ中の試験物質（最終２％）５μlを
、室温で６０分間インキュベートする。３７℃に５分間予熱した後に、この混合
物に、ＨＰＢ緩衝液中のChromozym TH １００μlを加える。ThermoMax(R) Kinet
ic Microplate Readerを使用して５分間１０秒毎にＯＤ405nMにおける光学濃度 の変化の初期速度を測定することによって、Chromozym TH 加水分解の速度を３ ７℃で測定する。
【０１４９】 Ｋi測定においては、アッセイ条件は、次のことを除いて、本質的に上記と同 じであった。使用されたトロンビンの濃度は、５０pMであり、蛍光産生Chromozy
m TH（すなわち、ｐＮＡ標識の代わりにＡＭＣを有するChromozym TH、Novabioc
hem）の濃度は１〜４０μMの範囲にあった。ＨＰＢ緩衝液中の試験化合物および
基質を上述したようにインキュベートし、反応を酵素−緩衝液で開始し、２４℃
で実施した。速度論的分析をＸａ因子Ｋi測定に対するように遂行した。
【０１５０】 トリプシンＩＣ50およびＫi定数の測定 ヒトのトリプシン触媒活性の阻害剤として作用する化合物の能力は、色素産生
基質Ｓ２２２２（Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ
−ｐ−ニトロアニリド・ＨＣｌ、DiaPharma）を開裂するヒトのトリプシンの能 力を５０％まで阻害する試験物質の濃度（ＩＣ50）を測定することによって評価
される。典型的には、１０mM ＨＥＰＥＳ、１５０mM ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ 中のヒトのトリプシン（最終０.５nM）１４５μlおよびＤＭＳＯ中の試験物質（
最終２％）５μlを室温で６０分間インキュベートする。３７℃に５分間予熱し た後に、この混合物に、ＨＢＳＡ緩衝液中のＳ２２２２（最終１００μM）１０ ０μlを加え、ThermoMax(R) Kinetic Microplate Readerを使用して５分間にわ たって１０秒毎にＯＤ405nMにおける光学濃度を測定することによって、Ｓ２２ ２２の加水分解の速度を３７℃で測定する。
【０１５１】 Ｋi測定においては、アッセイ条件は、１０〜５００μMの基質範囲を使用して
反応を酵素−緩衝液で開始し、２４℃で実施する以外は、本質的に上述したと同
じである。速度論的分析は、Ｘａ因子Ｋi測定に対するように遂行した。
【０１５２】 組織因子／VIIａ因子ＩＣ50の測定 ヒトの組織因子／VIIａ因子複合体の触媒活性の阻害剤として作用する化合物 の能力は、色素産生基質Spectrozyme VIIａ（ＣＨ3ＳＯ2−Ｄ−ＣＨＡ−Ａｒｇ −ｐＮＡ* ＡｃＯＨ, American Diagnostica）を開裂するヒトの組換え組織因子
／VIIａ因子の複合体の能力を５０％まで阻害する試験物質の濃度（ＩＣ50）を 測定することによって評価される。典型的には、ヒトのVIIａ因子（Enzyme Rese
arch Laboratories）５０μlを、変性されたＨＢＳＡ緩衝液（１０mM ＨＥＰＥ Ｓ，５mM ＣａＣｌ2，０.１％ＢＳＡ，pH８.０）中で、組換えヒト組織因子（Am
erican Diagnostica）９５μlとの１：１混合物（それぞれ、最終５nM）として １０分間インキュベートする。それからＤＭＳＯ中の試験物質（最終２％）の５
μlを加え、室温で６０分間インキュベートする。３７℃に５分間予熱した後に 、この混合物に変性されたＨＢＳＡ中のSpectrozyme VIIａ（最終５００μM）１
００μlを加え、ThermoMax(R) Kinetic Microplate Readerを使用して５分間に わたって１０秒毎にＯＤ405nMにおける光学濃度を測定することによって、Spect
rozyme VIIａ加水分解の速度を３７℃で測定する。
【０１５３】 ヒトのプロトロンビナーゼに対する試験管内アッセイ このアッセイは、ヒトのプロトロンビナーゼ（ＰＴａｓｅ）複合体（典型的に
は、ヒトのＶａ因子、ヒトのＸａ因子、Ｃａ2+およびリン脂質部分からなる）を
阻害し、それによってトロンビンを与えるプロトロンビンの開裂を阻害する本発
明の試験化合物の能力を証明する。本発明の化合物のＩＣ50（ＰＴａｓｅ）を測
定するために、ＰＴａｓｅ活性をトロンビン活性で表現した。
【０１５４】 ＰＴａｓｅ反応は、変性されたＨＥＰＥＳ緩衝液(１０mM ＨＥＰＥＳ，１５０
mM ＮａＣｌ，０.１％ＰＥＧ−８０００，０.０５％ＢＳＡ，２.５mM ＣａＣｌ2 ，pH７.４）中の３０：７０比の２.５nMヒトＶａ因子（Enzyme Research Labora
tories）および２.５pMヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratories）中のＰ ＣＰＳ（Barenholz等, Biochemistry 1977; 16: 2806-2810から変形された操作 によるAvanti極性脂質）のＰＴａｓｅ（２０μM）、３μMのヒトプロトロンビン
（Enzyme Research Laboratories）および種々の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯ中
１nM〜１００μM、最終２％）を含有する混合物１００μl中で遂行した。反応は
、ＰＴａｓｅを試験化合物と一緒に室温で６０分間インキュベートし次いでプロ
トロンビンを室温で６分間加えることによって開始した。次に、反応を、２０mM
ＥＤＴＡ １００μlの添加によってクエンチした。それから、ThermoMax(R) Ki
netic Microplate Readerを使用して１０秒の間隔で５分間３７℃でＯＤ405nMに
おける変化を測定することによって、トロンビン（生成物）の活性を、基質とし
ての５０μlのＳ２２３８（最終２５０μM，Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−
ｐＮＡ* ＡＣ, DiaPharma）の存在下において測定する。このアッセイにおいて 、実施例２の化合物は０.００１５μMのＩＣ50を有する。
【０１５５】 プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定 ラット、ウサギ、イヌおよびヒトの血液（典型的には１.８ml）を集め、クエ ン酸ナトリウム溶液（３.８％）に加えて１：１０希釈を与える。遠心分離（２ ０００ｇで１０分間）後、血漿を−７０℃〜０℃で貯蔵した。普通のプロトロン
ビン時間（ＰＴ）試験を、種々の濃度の試験化合物の存在下において実施し、血
餅形成時間を２倍にするのに必要な試験化合物の濃度を測定した。典型的には、
試験化合物（種々の濃度０.１μM〜１０００μMの５０μlの容量）および血漿（
１００μlの容量）を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして、組織トロ ンボプラスチン、典型的にはAmerican Bioproductsからのネオプラスチンをカル
シウムと一緒に加えた。フィブリン形成および血餅形成に対して必要な時間を自
動化されたST4 Clot Detection Systemを使用して二重に測定した。
【０１５６】 このアッセイの生体外変形法においては、薬剤をラットまたはウサギの群に静
脈内的または経口的に投与した。種々の時間において、血液試料を集め、上述し
たようなＰＴ凝固アッセイを遂行した。
【０１５７】 動静脈シャント血行静止抗血栓モデル 抗血栓活性の生体内測定を、Vogel等、 Thromb. Res., 1989; 54: 399-410の操
作によって遂行した。要約すると、大静脈を露出し、側副静脈を結紮し、縫合を
下大静脈のまわりに弛く位置させた。これらの縫合を、薬剤投与後、堅く結んで
大静脈の結紮部分内に血行静止を誘発させた。適当な時間後に、血栓を単離し、
計量した。血栓塊に対する静脈内的または経口的に投与された種々の薬剤濃度の
作用は、抗血栓活性を反映する。
【０１５８】 別法として、Smith等、 Br. J. Pharmacol., 1982; 77: 29-38の操作によって 、左頸静脈および右頸動脈を露出し、カニューレ挿入した。それから、２つのカ
ニューレ挿入した血管を連結する絹糸または予め計量した綿糸を含有するシャン
トを挿入する。薬剤を投与したら、シャントを閉じ、シャント中の異質表面上に
形成する血栓を一定の時間後に除去する。血餅重量は、抗血栓活性を反映する。
【０１５９】 動脈血栓症モデル ＦｅＣｌ3誘発頸動脈損傷モデル Kurz K,D., Main R.W., Sandusky G.E., Thrombosis Research 1990; 60: 269
-280およびSchumacher W.A.等, J. Pharmacology and Experimental Therapeuti
cs 1993; 267: 1237-1242により記載されている方法によって、ラットの頸動脈 に対するＦｅＣｌ3誘発損傷を誘発した。
【０１６０】 雄のSprague-Dawleyラット（３７５〜４１０ｇ）を、ウレタン（１５００mg／
kg・腹腔内）により麻酔した。動物を３７℃の加熱床上に横たえた。頸動脈を、
正中線頸部切開によって露出した。注意深いブラント解剖を使用して頸動脈鞘か
ら血管を単離した。鉗子を使用して、動脈を持ち上げてその下にポリエチレン管
（ＰＥ−２０５）の２個の小片を挿入するのに十分な隙間を与えた。温度プロー
ブ（Physitemp MT23／3）を管の片の一つと動脈との間においた。予めＦｅＣｌ3 の３５％溶液に浸漬したWhatman No.１濾紙の小ディスク(直径３mm）を温度プロ
ーブ上の頸動脈上に局所適用することによって損傷を誘発した。切開領域は、Ｆ
ｅＣｌ3を光による分解から保護するためにアルミニウムホイルで覆った。血管 温度は、ＦｅＣｌ3の適用後６０分間血流の指標として監視した。血管温度変化 は、サーミスター（Cole-Palmer Model 08533-41）上で記録した。
【０１６１】 ＦｅＣｌ3適用と血管温度が急速に減少する（＞２.４℃）時間との間の時間を
、血管の閉塞までの時間として記録する。それ故に平均閉塞時間（ＭＯＴ）にお
けるフォールドシフト（fold shift）は、対照の閉塞までの時間で除した薬剤処
理した動物における閉塞までの時間を意味する。阻害剤化合物は、ＩＶボーラス
（０.７５mg／kg）として、次いで直ちにＩＶ注入（大腿静脈を経て５０μg／kg
／分）により与えられた。 典型的には、本発明の化合物は、５０μM〜１nMの範囲の濃度で合成基質に対 するＸａ因子タンパク質分解活性の５０％阻害を示す。
【０１６２】
【表２】
【０１６３】 実施例２の化合物の追加の生物学的データ 試験管内希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイ ｄＰＴに対する時間２の化合物の作用は、ヒトのボランティアからプールした
血漿を使用して評価した。化合物は濃度−依存的にｄＰＴを延長し、そして実施
例２のｄＰＴの２倍の延長を起こす濃度は０.０５μMであり、これに対して０. １μMの濃度においてはｄＰＴの３.２倍の増加があった。
【０１６４】 血栓症および止血に対する実施例２の化合物の作用は、血栓症のウサギの静脈
−静脈シャントモデルにおいて研究した。このモデルにおいては、綿糸を含有す
るプラスチックシャントを腹部大静脈に挿入し、血栓を対照条件下でシャントの
内側に発生させた。実験の終点は閉塞までの時間（ＴＴＯ）および血栓重量であ
る。実施例２の化合物は頸静脈を経て単一のボーラスとして次いで１４０分間の
連続注入にょってウサギに与えた。３種の投与量を合計１５匹のラット（それぞ
れの群において５匹のラット）において試験した：３０μg／kg＋１μg／kg／分
、６０μg／kg＋２μg／kg／分、および４８０μg／kg＋１６μg／kg／分、実施
例２の化合物は、用量−依存的に閉塞までの時間を延長し、正味の血栓重量を減
少した。最も高い投与量群においては、ＴＴＯは対照条件下における１７分から
１００分まで増加した。正味の血栓重量はこの群において５０mgから２０mgまで
減少した。最も高い使用量において実施例２の化合物は、ａＰＴＴ、ＰＴをそれ
ぞれ５倍および３.９倍まで延長した。
【０１６５】 血栓症および止血に対する実施例２の化合物の作用は、血栓症のイヌの電解損
傷モデルにおいて研究した。このモデルにおいては、血栓症に影響を及ぼす事象
は制限された血流（ゴールドブラット鉗子を血管のまわりにおいた）の存在下に
おいて血管の内膜表面に陽極直流（３００ｕＡ）を適用することによって大腿静
脈（または動脈）に適用される電流である。実験の終点は閉塞までの時間（ＴＴ
Ｏ）および血栓重量である。実施例２の化合物は、２.５μg／kg／分、５μg／k
g／分および１０μg／kg／分の速度における連続注入として与えた。これらは用
量−依存的に閉塞までの時間を延長し、正味の血栓重量を減少する。最も高い投
与量群においては、ＴＴＯは動脈および静脈において２４０分の最大作用付近ま
で延長される。正味の血栓重量は、最も高い投与量群においては、５０mgから１
８mgまで（動脈）および１１０mgから１５mgまで（静脈）減少される。最も高い
使用量において実施例２の化合物は、ａＰＴＴ、ＰＴをそれぞれ１.４倍および １.７５倍延長した。
【０１６６】 上述した生物学的試験は、本発明の化合物が血栓疾患、例えば静脈血栓症、深
部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈および脳動脈血栓症、脳塞
栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、最初のまたは再発性の心筋梗塞、不安定狭心症およ
び脳梗塞、発作およびアテローム性動脈硬化症を予防および治療するのに有用で
あるということを確立するために使用された。
【０１６７】 本発明の化合物は、単独でまたは１種または２種以上の治療剤と組み合わせて
投与することができる。これらは、例えば他の抗凝固剤、抗血小板剤または非−
ステロイド性の抗炎症剤を包含する血小板阻害剤、例えばアスピリン、イブプロ
フェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカムおよびチクロ
ピジン、トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、エフェガトラン、イノガト
ラン、VIIａ因子阻害剤、血栓崩壊またはフィブリン溶解剤、例えば組織プラス ミノーゲン活性因子、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼおよびＧＰ IIIｂ
−IIａアンタゴニストを包含する。
【０１６８】 すなわち化合物は、このような疾患を予防および治療するための哺乳動物に有
利に投与される処方に非常に適している。以下の実施例は、本発明によって提供
された典型的な処方物をさらに説明する。 処方物１ 成 分 量 式Ｉ〜Ｖの化合物 ２００mg 安息香酸ナトリウム ５mg 等張性生理食塩水 １０００ml 例えば動脈血栓症にかかっているヒトに投与するために、上記成分を混合し、
そして生理食塩水に溶解する。
【０１６９】 処方物２ 成 分 量 式Ｉ〜Ｖの化合物 １００mg 微小結晶性セルロース ４００mg ステアリン酸 ５mg 二酸化珪素 １０mg 糖剤 ５０mg 成分を均質になるまで混合し、錠剤に圧縮する。この錠剤は例えば脳梗塞を予
防するためにヒトに経口的投与するのに適している。
【０１７０】 処方物３ 成 分 量 式Ｉ〜Ｖの化合物 ２００mg 乾燥した澱粉 ２５０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg 成分を合し、ミル粉砕して、例えば静脈血栓症にかかっているヒトに投与され
る硬ゼラチンカプセルを充填するのに適した物質を与える。
【０１７１】 処方物４ 成 分 量（重量／重量％） 式Ｉ〜Ｖの化合物 １ ポリエチレングリコール１０００ ７４.５ ポリエチレングリコール４０００ ２４.５ 成分を、融解によって合し、全重量２.５ｇを含有する型に注入する。
【０１７２】 処方物５ 成 分 量（重量／重量％） 式Ｉ〜Ｖの化合物 ０.１％ 噴射剤 11／12 ９８.９％ オレイン酸 １％ 成分を、噴射剤と一緒にオレイン酸中に分散する。混合物を、計量装置を具備
したエーロゾル容器に加える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジェレミ・ジョン・エドマンズ アメリカ合衆国ミシガン州48197．イプシ ランティ．ビーチドライブ3957 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC52 GA07 MA04 NA14 ZA54 ZC20

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
    またはプロドラッグ。 上記式において、 Ａは、Ｎ、Ｎアルキル、ＮＣＨ2、Ｎ(アルキル)ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ2Ｎ(ア ルキル)、ＮＯから選択されたものであり； Ｂは、Ｈ、（Ｃ3-20)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素
    環、ヘテロシクロアルキル（それぞれは、場合によってはＲ1およびＲ2で置換さ
    れていてもよい）から選択されたものであり； Ｄは、Ｈ、（Ｃ3-20)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素
    環、ヘテロシクロアルキル（それぞれは、場合によってはＲ1およびＲ2で置換さ
    れていてもよい）から選択されたものであり； Ｅは、存在しないかまたはＯ、Ｓ、ＮＨから選択されたものであり； Ｆは、Ｎ、ＮＣＨ2、ＣＨ2Ｎから選択されたものであり； Ｇは、存在しないかまたはアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により
    中断されたアルキル、シクロアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により
    中断されたシクロアルキルから選択されたものであり； Ｊは、存在しないかまたはアリールまたは複素環（それぞれは、場合によって
    はＲ1およびＲ2で置換されていてもよい）から選択されたものであり； Ｋは、存在しないかまたはアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により
    中断されたアルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により中断されたシクロ
    アルキル、１個または２個以上のヘテロ原子により中断されたシクロアルキルア
    ルキル（それぞれは、場合によってはＲ1およびＲ2で置換されていてもよい）か
    ら選択されたものであり； Ｌは、Ｈ、塩素、弗素、臭素、沃素、ＯＨ、Ｏ(アルキル)、アミン、アルキル
    、フルオロアルキル、アミド、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)n(アルキル)、ＳＯ3Ｈ、Ｓ Ｏ3アルキル、アルデヒド、ケトン、酸、エステル、尿素、Ｏアルキルアミド、 Ｏアルキルエステル、Ｏアルキル酸、Ｎアルキル酸、アルキルアミン、アルキル
    アミド、アルキルケトン、アルキル酸、アルキルエステル、アルキル尿素、Ｎア
    ルキルアミド、Ｎアルキルエステル、ＮＣ(＝Ｏ)アルキル、ＮＣ(＝Ｏ)アリール
    、ＮＣ(＝Ｏ)シクロアルキル、ＮＣ(＝Ｏ)シクロアルキルアルキル、ＮＣ(＝Ｏ)
    アルキルアリール、Ｒ1、Ｒ2、ニトリルから選択されたものであり； Ｒ1は、Ｈ、アミン、アルキルアミン、アミド、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、アルキ
    ルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、アルキルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、 ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アルキルＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、アルキ ルＣ(＝Ｓ)ＮＨ2、Ｃ(＝ＮＨ)アルキル、アルキルＣ(＝ＮＨ)アルキル、Ｃ(＝Ｎ Ｒ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、アルキルＣ(＝ＮＲ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)から選択されたものであ り； Ｒ2は、Ｈ、塩素、弗素、臭素、沃素、ＯＨ、Ｏアルキル、アミン、アルキル アルデヒド、アルキルアミド、アルキルエステル、アルキルケトン、アルキル酸
    、Ｏアルキルアミド、Ｏアルキル酸、Ｏアルキルエステル、アミンアルキル酸、
    アミンアルキルアミド、アミンアルキルエステル、ＮＣ(＝Ｏ)アルキル、ＮＣ( ＝Ｏ)アリール、ＮＣ(＝Ｏ)シクロアルキル、ＮＣ(＝Ｏ)アルキルアリール、ア ルキルアミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)n (Ｃ1-10アルキル)、 ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3アルキル、ＣＨＯ、酸、アルキル、Ｃ(＝Ｎ Ｈ)アルキル、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、アルキルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、Ｃ(＝ＮＨ
    )ＮＨＯＨ、アルキルＣ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、アルキルＮＨ
    Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、アルキルＣ(＝Ｓ)ＮＨ2、アルキルＣ(＝ＮＨ)
    アルキル、Ｃ(＝ＮＲ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、アルキルＣ(＝ＮＲ3)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)から選
    択されたものであり； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素原子、場合によってはヘテロ原子により中断され ていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたはＲ4および Ｒ5は、一緒になって結合して−(ＣＨ2)p−Ｗ−(ＣＨ2)q−〔式中、ｐおよびｑ は、２または３の整数であり、メチレン鎖上のある位置は置換されていないかま
    たは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されており、Ｗは直接
    的結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ6)−または−Ｓ(Ｏ)r−（式中、Ｒ6はＨま
    たはアルキルであり、ｒは０または１または２である）である〕を形成し； ｎは、０、１、２から選択されたものであり； Ｘ1は、ＣまたはＮであり； Ｘ2は、ＣまたはＮであり； Ｘ3は、ＣまたはＮであり； Ｘ4は、ＣまたはＮであり；そして ----は、ＡがＮである場合は任意的な付加結合を示す。
  2. 【請求項２】 化合物が式II 【化２】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＬは上述した通りである）の化合物また
    はその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化合物が式III 【化３】 〔式中、ＡはＮまたはＮアルキルであり、そしてＢ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌおよび----
    は上述した通りである）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得
    る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 化合物が式IV 【化４】 〔式中、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｒ1および----は上述した通りである）の化合物また はその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化合物が式Ｖ 【化５】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ7、Ｒ8および----は下記の通りである： Ｘは、(ＣＨ2)5、 (ＣＨ2)4、 (ＣＨ2)6、 ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2、 ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ2、 (ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2、 (ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2、 Ｃ6Ｈ4、 ＣＨ2Ｃ6Ｈ4、 Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、 Ｃ6Ｈ10、 ＣＨ2Ｃ6Ｈ10、 Ｃ6Ｈ10ＣＨ2、 Ｃ5Ｈ8、 ＣＨ2Ｃ5Ｈ8、 Ｃ5Ｈ8ＣＨ2、および ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2 から選択されたものであり； Ｙは、２,６−ジメチルピペリジニル、 ピペリジニル、 ２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジニル−４−オン、 （２−カルボキシ）ピペリジニル、 （３−カルボキシ）ピペリジニル、 （４−カルボキシ）ピペリジニル、 ３,５−ジメチルピペリジニル、 （４−ヒドロキシ）ピペリジニル、 （２−イミノ）ピペリジニル、 ピペリジン−４−オン−イル、 （２−ジメチルアミノメチル）−ピペリジニル、 （４−ジメチルアミノ）−ピペリジニル、 （４−スルホニルオキシ）−ピペリジニル、 （２−フェニル）ピペリジニル、 ２,５−ジメチルピロリジニル、 ピロリジニル、 （２−カルボキシ）ピロリジニル、 （３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ピロリジニル、 （３−アミノ）ピロリジニル、 （２,５−ビス−メトキシメチル）−ピロリジニル、 ２−ヒドロキシメチル−ピロリジニル、 ２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピロリジニル、 ジイソプロピルアミノ、 ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、 メチルアミノ、 １−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、 ２,５−ジメチル−１Ｈ−１−イミダゾリル、 モルホリニル、 ２,６−ジメチルモルホリニル、 ピペラジニル、 ２,６−ジメチルピペラジニル、 １Ｈ−ピラゾリル、 テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、および ２,５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピラゾリル から選択されたものであり； Ｒ7は、（３−アミジノ）フェニル、 （３−ヒドロキシ）フェニル、 ［３−ヒドロキシルアミノ（イミノ）メチル］−フェニル、 ［３−ヒドラジノ（イミノ）メチル］−フェニル、 （３−アミノメチル）フェニル、 （３−アミノ）フェニル、 （３−メチルアミノ）フェニル、 （３−ジメチルアミノ）フェニル、 （５−アミジノ−２−ヒドロキシ）フェニル、 （１−アミジノ）ピペリド−３−イル、 （１−アミジノ）ピロリド−３−イル、 （５−アミジノ）チエン−２−イル、 （５−アミジノ）フラン−２−イル、 （５−アミジノ）−１,３−オキサゾール−２−イル、 （２−アミジノ）−１,３−オキサゾール−５−イル、 １Ｈ−ピラゾール−５−イル、 テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、 （１−アミジノ）テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、 （２−アミジノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、 （２−アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、 （５−アミジノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、 （５−アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、 ピリジン−３−イル、 （４−アミノ）ピリジン−３−イル、 （４−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、 （６−アミノ）ピリジン−２−イル、 （６−アミジノ）ピリジン−２−イル、 （２−アミノ）ピリジン−４−イル、 （２−アミジノ）ピリジン−４−イル、 （２−アミジノ）ピリミド−４−イル、 （２−アミノ）ピリミジン−４−イル、 （４−アミジノ）ピリミド−２−イル、 （４−アミノ）ピリミジン−２−イル、 （６−アミジノ）ピラジン−２−イル、 （６−アミノ）ピラジン−２−イル、 （４−アミジノ）−１,３,５−トリアジン−２−イル、 （４−アミノ）−１,３,５−トリアジン−２−イル、 （３−アミジノ）−１,２,４−トリアジン−５−イル、 （３−アミノ）−１,２,４−トリアジン−５−イル、 （３−アミジノ）ベンジル、 （３−アミノ）ベンジル、 （３−アミノメチル）ベンジル、 （１−アミジノ）ピペリド−３−イルメチル、 （１−アミジノ）ピロリド−３−イルメチル、 （５−アミジノ）チエン−２−イルメチル、 （５−アミジノ）フラン−２−イルメチル、 （５−アミジノ）オキサゾール−２−イルメチル、 （２−アミジノ）イミダゾール−５−イルメチル、 （５−アミジノ）イミダゾール−２−イルメチル、 （６−アミジノ）ピリジン−２−イルメチル、 （６−アミノ）ピリジン−２−イルメチル、 （２−アミジノ）ピリミジン−４−イルメチル、 （２−アミノ）ピリミジン−４−イルメチル、 （４−アミジノ）ピリミジン−２−イルメチル、 （４−アミノ）ピリミジン−２−イルメチル、 （６−アミジノ）ピラジン−２−イルメチル、 （６−アミノ）ピラジン−２−イルメチル、 ３−アミノシクロヘキシル、 ３−アミジノシクロヘキシル、 ３−アミノシクロヘキシルメチル、 ３−アミジノシクロヘキシルメチル、 ３−アミノシクロペンチル、 ３−アミジノシクロペンチル、 ３−アミノシクロペンチルメチル、および ３−アミジノシクロペンチルメチル から選択されたものであり；そして Ｒ8は、Ｈ、 Ｃｌ、 Ｆ、 ＳＨ、 ＳＭｅ、 ＣＦ3、 ＣＨ3、 ＣＯ2Ｈ、 ＣＯ2Ｍｅ、 ＣＮ、 Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、 Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＯＨ、 Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＮＨ2、 Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、 ＣＨ2ＯＨ、 ＣＨ2ＮＨ2、 ＮＯ2、 ＯＨ、 ＯＭｅ、 ＯＣＨ2Ｐｈ、 ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 Ｏ(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｈ、 Ｏ(ＣＨ2)3ＣＯ2Ｈ、 ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 ＮＨ(ＣＨ2)2ＣＯ2Ｈ、 ＮＨ(ＣＨ2)3ＣＯ2Ｈ、 ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、 ＯＣＨ2(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、 ＮＨ2、 ＮＨブチル、 ＮＭｅ2、 ＮＨＰｈ、 ＮＨＣＨ2Ｐｈ、 ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｍｅ、 ＮＨＣ(＝Ｏ)ｃ−ヘキシル、 ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ2ｃ−ヘキシル、 ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｐｈ、 ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ2Ｐｈ、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｍｅ、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2ｃ−ヘキシル、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ2ｃ−ヘキシル、 ＮＨＳ(＝Ｏ)2Ｐｈ、および ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ2Ｐｈ から選択されたものである〕の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容
    し得る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 Ｘが(ＣＨ2)5である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙが２,５−ジメチルピロリジニルである請求項５記載の化 合物。
  8. 【請求項８】 Ｙが２,６−ジメチルピペリジニルである請求項５記載の化 合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ7が（５−アミジノ−２−ヒドロキシ）である請求項５記 載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ8がＨである請求項５記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが(ＣＨ2)5であり、Ｙが２,６−ジメチルピペリジニル であり、そしてＲ8がＨである請求項５記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラ
    ヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
    ニル］ペンチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２(１Ｈ)−キノキサリノン
    ； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド； ３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
    ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン; ３−（３−（アミノフェニル）−１−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテ
    トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノン； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
    ニル］ペンチル−３−［３−（メチルアミノ）フェニル］−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン; ３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−
    ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン; ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１−ピロリジンカルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−チオフェンカルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−フランカルボキシイミドアミド； ２−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,３−オキサゾール−５−カルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,３−オキサゾール−２−カルボキシイミドアミド； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
    ニル］ペンチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２(１Ｈ)−キノキサリ
    ノン； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
    ニル］ペンチル−３−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−２(１Ｈ)−
    キノキサリノン； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１−ピラゾリジンカルボキシイミドアミド； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミドアミド； ３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−５−［（２Ｒ,６ Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１ Ｈ)−キノキサリノン； ２−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシイミドアミド； ３−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−５−［（２Ｒ,６ Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１ Ｈ)−キノキサリノン； １−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジ
    ニル］ペンチル−３−（３−ピリジニル）−２(１Ｈ)−キノキサリノン； ３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
    メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
    ノン； ３−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ)
    −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ３−（６−アミノ−２−ピリジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
    メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
    ノン； ６−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
    メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
    ノン； ４−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピリジンカルボキシイミドアミド； ４−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
    ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン; ２−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−（４−アミノ−２−ピリミジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
    ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン; ６−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −２−ピラジンカルボキシイミドアミド； ３−（６−アミノ−２−ピラジニル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジ
    メチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリ
    ノン； ４−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,３,５−トリアジン−２−カルボキシイミドアミド； ３−（４−アミノ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−１−５−［(２Ｒ,６
    Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１
    Ｈ)−キノキサリノン； ５−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −１,２,４−トリアジン−３−カルボキシイミドアミド； ３−（３−アミノ−１,２,４−トリアジン−５−イル）−１−５−［(２Ｒ,６
    Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１
    Ｈ)−キノキサリノン； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（３−アミノベンジル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテ
    トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノン； ３−［３−（アミノメチル）ベンジル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
    ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン; ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシイミドアミド； ５−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−チオフェンカルボキシイミドアミド； ５−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−フランカルボキシイミドアミド； ２−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１,３−オキサゾール−５−カルボキシイミドアミド； ５−［（４−５−［(２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ) −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミドアミド； ２−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシイミドアミド； ６−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−ピリジンカルボキシイミドアミド； ３−［（６−アミノ−２−ピリジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ） −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ４−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−［（２−アミノ−４−ピリミジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ)
    −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ２−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−４−ピリミジンカルボキシイミドアミド； ３−［（４−アミノ−２−ピリミジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ)
    −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ６−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］−２−ピラジンカルボキシイミドアミド； ３−［（６−アミノ−２−ピラジニル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ） −２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ) −キノキサリノン； ３−（３−アミノシクロヘキシル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメ
    チルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノ
    ン； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） シクロヘキサンカルボキシイミドアミド； ３−［（３−アミノシクロヘキシル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)− キノキサリノン； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］シクロヘキサンカルボキシイミドアミド； ３−（３−アミノシクロペンチル）−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメ
    チルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサリノ
    ン； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） シクロペンタンカルボキシイミドアミド； ３−［（３−アミノシクロペンチル）メチル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)− キノキサリノン； ３−［（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル ）メチル］シクロペンタンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ブチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベ ンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−６−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ヘキシル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−［３−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−２−オキソ−１(２Ｈ)
    −キノキサリニル］−Ｎ−２−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−
    １(２Ｈ)−ピリジニル］エチルアセトアミド； ３−［３−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−２−オキソ−１(２Ｈ)
    −キノキサリニル］−Ｎ−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１
    (２Ｈ)−ピリジニル］メチルプロパンアミド； ３−４−［２−（２−［(２Ｒ,６Ｓ）-２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２ Ｈ)−ピリジニル］エチルアミノ）エチル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２
    −キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（２−２−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２ Ｈ)−ピリジニル］エトキシエチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ
    キサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］フェニル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ベンジル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］メチルフェニル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキ サリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］シクロヘキシル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリ ニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］シクロヘキシルメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（４−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］メチルシクロヘキシル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−３−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］シクロペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリ ニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（３−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］シクロペンチルメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（３−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)
    −ピリジニル］メチルシクロペンチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−(Ｅ)−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２ Ｈ)−ピリジニル］−２−ペンテニル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ
    キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［３−オキソ−４−（５−ピペリジノペンチル）−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジノ）ペン チル］−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミ ド； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−２−ピペリジンカルボン酸； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−３−ピペリジンカルボン酸； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−４−ピペリジンカルボン酸； ３−４−［５−（３,５−ジメチルピペリジノ）ペンチル］−３−オキソ−３,
    ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（４−ヒドロキシピペリジノ）ペンチル］−３−オキソ−３, ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（２−イミノピペリジノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（４−オキソピペリジノ）ペンチル］−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−（５−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジノペンチル）−
    ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミ ドアミド； ３−（４−５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジノ］ペンチル−３−オキソ
    −３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−４−ピペリジンスルホン酸； ３−３−オキソ−４−［５−（２−フェニルピペリジノ）ペンチル］−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−(２,５−ジメチル−１−ピロリジニル）ペンチル］−３−オキ
    ソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（１−ピロリジニル）ペンチル］−３,４−ジヒ ドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； １−５−［３−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−２−オキソ−１(２ Ｈ)−キノキサリニル］ペンチル−２−ピロリジンカルボン酸； Ｎ−（１−５−［３−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−２−オキソ
    −１(２Ｈ)−キノキサリニル］ペンチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イ
    ル）−Ｎ−メチルアセトアミド； ３−４−［５−（３−アミノ−１−ピロリジニル）ペンチル］−３−オキソ−
    ３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［２,５−ビス（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］ペン チル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキ シイミドアミド； ３−（４−５−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］ペンチル−
    ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミ ドアミド； ３−（４−５−［２−(ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ピロリジニル]
    ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカル ボキシイミドアミド； ３−４−［５−（ジイソプロピルアミノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４− ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（ジエチルアミノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（メチルアミノ）ペンチル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ −２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ペンチル］−３
    −オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドア ミド； ３−４−［５−（２,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチ ル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイ
    ミドアミド； ３−［４−（５−モルホリノペンチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（３,５−ジメチルモルホリノ）ペンチル］−３−オキソ−３,
    ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［３−オキソ−４−（５−ピペラジノペンチル）−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−４−［５−（２,６−ジメチルピペラジノ）ペンチル］−３−オキソ−３,
    ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−３−オキソ−４−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル］−３
    ,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−[３−オキソ−４−(５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルペン
    チル）−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドア ミド； ３−４−［５−（２,５−ジメチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ ル)ペンチル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカ
    ルボキシイミドアミド； ３−（６−クロロ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ
    −１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キ ノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−スルファニル−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−（メチルスルファニル）−３−オキソ−３,４−ジ ヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３,４−ジ ヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボン酸メチル； ３−（６−シアノ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ
    −１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ(イミノ)メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,
    ６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−Ｎ−ヒドロキシ
    −３−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボキシイミドアミド； ３−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピ
    リジニル］ペンチル−６−ヒドラジノ（イミノ）メチル］−３−オキソ−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−６−キノキサリンカルボキシアミド； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−３,４−ジヒ ドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（アミノメチル）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテ
    トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ −２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−ニトロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２− キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キ ノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ベンジルオキシ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル
    テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ２−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）オキシ］酢酸； ３−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）オキシ］プロパン酸； ４−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）オキシ］ブタン酸； ２−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アミノ］酢酸； ３−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アミノ］プロパン酸； ４−［（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ, ６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３ −オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アミノ］ブタン酸； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール −５−イルメトキシ）−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル］ベンゼンカル ボキシイミドアミド； ３−（６−アミノ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ
    −１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノ キサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ブチルアミノ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテ
    トラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ −２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ジメチルアミノ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル
    テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−アニリノ−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒド
    ロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キ ノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−（ベンジルアミノ）−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル
    テトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒド ロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）アセトアミド； Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）シクロヘキサンカルボキサミ ド； Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル)−２−シクロヘキシルアセトア
    ミド; Ｎ−（２−３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）ベンゼンカルボキサミド； Ｎ−（２−３−［アミノ(イミノ）メチル］フェニル−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ
    ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オ キソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル）−２−フェニルアセトアミド； ３−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピ
    リジニル］ペンチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−３, ４−ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（６−［（シクロヘキシルスルホニル）アミノ］−４−５−［（２Ｒ,６ Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３− オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドア ミド； ３−（６−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］アミノ−４−５−［（２
    Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−
    ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミ ドアミド； ３−４−５−［(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリ
    ジニル］ペンチル−３−オキソ−６−［(フェニルスルホニル)アミノ］−３,４ −ジヒドロ−２−キノキサリニルベンゼンカルボキシイミドアミド；または ３−（６−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）− ２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ −３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド である化合物。
  13. 【請求項１３】 ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラ
    ヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド； ３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−
    ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−２(１Ｈ)−キノキサ
    リノン；または ３−（４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラヒドロ−１(２Ｈ)−
    ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２−キノキサリニル） −４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド である化合物。
  14. 【請求項１４】 ７−（クロロ−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−
    ３−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
    ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ７−メトキシ−１,３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２(１Ｈ)−キノキサ リノン； ３−（３−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
    ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェ
    ニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（３,４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ− フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； １−（２−ジエチルアミノ−エチル）−４−オキシ−３−フェニル−１Ｈ−キ
    ノキサリン−２−オン； ３−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
    ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−（４−ブロモ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニ
    ル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ７−メトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−３−フェニル−２(１Ｈ)−キ
    ノキサリノン； ７−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−トリフルオロメチ
    ル−フェニル）１Ｈ−キノキサリン−２−オン； １−メチル−３−フェニル−２(１Ｈ)−キノキサリノン ４−オキシド； ７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメ
    チル−フェニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−キ
    ノキサリン−２−オン； ３−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェ
    ニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； １−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−３−フェニル−１Ｈ−キノキサリン
    −２−オン； ７−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−
    キノキサリン−２−オン； ３−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
    ン； １,３−ジフェニル−２(１Ｈ)−キノキサリノン； １−［５−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］−３− フェニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン； ３−｛４−［５−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］ −１−メチル−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−２− イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン； ３−｛４−［５−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］ −３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ −ベンズアミド； ３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−［５−（２,６− ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
    ン；または １−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−［[４−（メトキシ）フェニル ］メチル］−２(１Ｈ)−キノキサリノン である化合物。
  15. 【請求項１５】 ３−［４−５−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルテトラ
    ヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジニル］ペンチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２ −キノキサリニル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドである化
    合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与すること
    からなる哺乳動物における血栓疾患を治療または予防する方法。
  17. 【請求項１７】 疾患が静脈血栓症である請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 疾患が動脈血栓症である請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 疾患が肺塞栓症である請求項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 疾患が心筋梗塞である請求項１６記載の方法。
  21. 【請求項２１】 疾患が脳梗塞である請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 疾患が再狭窄である請求項１６記載の方法。
  23. 【請求項２３】 疾患が癌である請求項１６記載の方法。
  24. 【請求項２４】 疾患がアンギナである請求項１６記載の方法。
  25. 【請求項２５】 疾患が糖尿病である請求項１６記載の方法。
  26. 【請求項２６】 疾患が心不全である請求項１６記載の方法。
  27. 【請求項２７】 疾患が心房性細動である請求項１６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 担体、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１記載の化
    合物を含有する医薬処方物。
  29. 【請求項２９】 担体、希釈剤または賦形剤と一緒に請求項２記載の化合物
    を含有する医薬処方物。
  30. 【請求項３０】 担体、希釈剤または賦形剤と一緒に請求項１２記載の化合
    物を含有する医薬処方物。
  31. 【請求項３１】 請求項１記載のセリンプロテアーゼ阻害剤の有効量を哺乳
    動物に投与することからなるセリンプロテアーゼを阻害する方法。
  32. 【請求項３２】 セリンプロテアーゼがＸａ因子である請求項３１記載の方
    法。
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