CZ20012637A3 - 2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty - Google Patents

2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty Download PDF

Info

Publication number
CZ20012637A3
CZ20012637A3 CZ20012637A CZ20012637A CZ20012637A3 CZ 20012637 A3 CZ20012637 A3 CZ 20012637A3 CZ 20012637 A CZ20012637 A CZ 20012637A CZ 20012637 A CZ20012637 A CZ 20012637A CZ 20012637 A3 CZ20012637 A3 CZ 20012637A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
moiety
group
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ20012637A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Donald Albright
Santos Efren Guillermo Delos
Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20012637A3 publication Critical patent/CZ20012637A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty
Oblast techniky
Tento vynález se týká 4-(4-substituovaná skupina-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -hydroxamových kyselin, které působí jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a jako inhibitory enzymu konvertuj ícího TNF-CX (TÁCE). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné k léčení chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty a TÁCE, jako je například růst nádorů, osteoartritida, revmatoidni artritida a degenerativní poškození chrupavky.
Dosavadní stav techniky
Metaloproteinázy mezibuněčné hmoty (MMPs) jsou skupinou enzymů, které způsobují patologickou destrukci pojivové tkáně a bazálních membrán. Tyto endopeptidázy obsahující zinek zahrnují několik podskupin enzymů, včetně kolagenáz, stromelyzinů a gelatináz. Bylo prokázáno, že gelatinázy jsou ze všech MMPs nej těsnej i spojeny s růstem a šířením nádorů.
Například je známo, že hladina exprese gelatináz je zvýšena u maligních onemocnění a že gelatinázy mohou degradovat bazální membránu, což vede k nádorovým metastázám. Nedávno bylo prokázáno, že také patologická angiogeneze, nezbytná pro růst solidních tumorů, obsahuje gelatinázovou složku, jak vyplývá z publikace Matrix Metalloproteinases, Novel Targets for Directed Cancer Therapy (Drugs and Aging, 11, 229-244, 1997) .
Další chorobné stavy zprostředkované MMPs restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, j sou tyto: zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí kůže, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, abnormální hojení ran, choroby kostí, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizačni onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění předčasná ruptura fetálních membrán, střev, nemoci periodontu, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjógrenův syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky. (Byly publikovány studie zabývající se těmito chorobnými stavy, např. Recent Advances in Matrix
Metalloproteinase Inhibitor Research,
1996, Curr ledvinných glomerulů, zánětlivá onemocnění
Advances in R. P. Beckett et al. , Opin. Ther Patents,
Research Focus, 1, 16-26,
4(1), 7-16, 1994, Curr. Medicinal Chem., 2, 743-762, 1995, Exp. Opin. Ther. Patents, 5(2), 1087-110, 1995, Exp. Opin. Ther. Patents, 5(12), 1287-1196, 1995, Inhibition of Matrix
Metalloproteinases: Structure
Pharmaceutical Design, 2,
Metalloproteinase Inhibitor Drugs, Emerging Drugs, 2, 205
230, 1997).
Based Design, 524-661, 1996,
Current
Matrix
Enzym konvertuj ící TNF-CX (TÁCE) katalyzuje tvorbu TNF<K z proteinového prekurzoru TNF-o( vázaného na membránu. TNF-<\ je prozánětlivý cytokin, o kterém se předpokládá, že má úlohu u těchto nemocí: revmatoidní artritida, septický šok, rejekce štěpu, kachexie, anorexie, záněty, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev, rezistence na inzulín a infekce HIV, navíc k dobře doloženým protinádorovým vlastnostem. Výzkum s protilátkami anti-TNF-(\ u transgenních zvířat prokázal, že blokáda tvorby TNF-ČÁ inhibuje progresi artritidy. Toto pozorování bylo nedávno rozšířeno na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-tX in Human Diseases (Current Pharmaceutical Design, 2, 662-667, 1996).
Předpokládá se, že malá molekula inhibitorů MMPs a TÁCE by mohla mít potenciál pro léčení rozmanitých chorobných stavů. Ačkoliv je známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho z nich jsou molekuly peptidů a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Dlouhodobě působící perorální biologicky dostupné nepeptidové inhibitory MMPs a/nebo TÁCE by tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.
Patent Spojených Států č. 5 455 258 popisuje 2-substituovaná skupina-2 -(arylsulfonylamino)hydroxamové kyseliny a jejich použití jako inhibitory MMP. WO 97/18194 popisuje N-(arylsulfonyl)tetrahydroisochinolonhydroxamové kyseliny a jejich příbuzné bicyklické deriváty a jejich použití jako inhibitory MMP. WO 97/20824 a patent Spojených Států č. 5 753 653 popisují 1-(arylsulfonyl)-4-(substituovaná skupina)piperazin-2-hydroxamové kyseliny, 4-(arylsulfonyl)-morfolin-3-hydroxamové kyseliny, 4-(arylsulfonyl)-tetrahydro2H,1,4-thiazin-3-hydroxamové kyseliny, 3 -(substituovaná skupina-1-(arylsulfonyl)hexahydro-2-hydroxamové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako užitečné inhibitory MMP.
WO 98108822, WO 98/08823 a WO 98/08825, popisují 1-(arylsulfonyl)hexahydropyrimidin-2-hydroxamové kyseliny se 6 členy, 1-substituovaná skupina-3-[(4-methoxybenzensulfonyl)]hexahydropyrimidin-4-hydroxamové kyseliny, 4-(arylsulfonyl) -tetrahydro-1,2-thiazin-3-hydroxamové kyseliny a (arylsulfonyl)-4-substituovaná skupina-piperazin-2-hydroxamové kyseliny. WO 98/08827 popisuje 4 -(arylsulfonyl)hexahydrothiazepin-3-hydroxamové kyseliny a 4-(arylsulfonyl)hexadydro[l,4]diazepin-3-hydroxamové kyseliny.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových derivátů substituovaných hydroxamidů 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, které inhibují aktivitu MMPs. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou představovány následujícím vzorcem I
kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -0R', skupina -SR1, skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R ’) nebo -N(R1)C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu, např. obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
-O-CH
-O-CH ‘s r> -o-cH^~y r,
N <5h3 £”λ *T VR’ -o-ch2-#1> R, \< ’ N\_?
—£ <?
-O-CH-,—.q.CHí_^_ JL^Rj Nx ? .
N ČH,
-O-CH2-C=C-R kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2.4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-ch2-o
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2 CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nC0-, skupina heteroaryl (CH2) nC0-, skupina alkyl-O-(CH2) nC0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO-NHCH2CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-C0obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina alkyl-SO2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl(CH2) nS02-, skupina heteroaryl (CH2) nS02-, skupina alkyl-O(CH2)m-S02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-O-(CH2)m- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, HO-alkyl-Oalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina aryl-O-CH2CO-, skupina heteroaryl-0-CH2CO-, skupina aryl-CH=CHCO-, skupina heteroaryl-CH=CHCO-, skupina alkyl-CH=CHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
O
II
arylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl-CH=CHCH2-, skupina heteroaryl-CH=CHCH2-, skupina alkyl-CH=CHCH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
skupina CH-jN^ N-alkyl-CH=CH-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina d N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
S N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CONHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku _\j-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 v alkylové části, skupina atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-COobsahující 1 až
N-alkyl-COiN atomů uhlíku v alkylové části, skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové
části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíN= ku v alkylové části, skupina CH3-N N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina / \ t-Boc-N N-alkyl-CO- obsahující 1 az 6 atomů uhlíku v alky\/ Rt 0___/C0~ 9 / \
O.
lové části, skupina skupina EtOČN’ N-alkyl-COv_y
R' Oobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
až 6 atomů uhlíku v alkyloskupina [alkyl]2-N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina alkyl-NH-alkyl-C0obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde m=laž3, n = 0 až 3, arylová skupina je
a heteroarylová skupina je
I
R'
R' ·· ·· · ·· ·· • ·««· ···· • · « · · · ·· ··· · · ···· kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R1)CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1), -N (R 1) C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
•« ·· · · · * · « · · · ··· · ·· · ř « « · · · < ·
V/Nnebo skupina N(R')(R') kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 0-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Detailní popis vynálezu
Výhodně sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R'), skupina NO2, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R') nebo -N(R')COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu, • · • *
-o-ch2
-0-CH
‘0
kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2.4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové • · ·· ·· · · · · · • ·· · · · · · · ·· · • · · · · · · ··· ·· ·· · · ···· části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-ch2-o
-CPb-O-tQp -CH2-O-CH2-^yRl
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2 CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nC0-, skupina heteroaryl (CH2) nC0-, skupina alkyl-O- (CH2)nC0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO-NHCH2CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-COobsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina aryl-O-CH2CO-, skupina heteroaryl-OCH2CO-,
-S- CH2OC-NHCH2COkde m = 1 až 3, n = 0 až 3, arylová skupina je
a
kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3, kde R a R1 jsou, jak je definováno výše, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Je výhodnější, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R1)CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R'), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -S02N(R') (R1) nebo -N (R' ) C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu, t · ··· · · ··♦·
-OCHj-^ R, -O-CHr^ J-R, •0-CH-’-#'_V'R’ .O-CH-JfR
N <5h3 S \Z ”x.7
M+VR| O-CHr^—VRl y »x >
-O-CH2-C=C-R
N άΗ3 kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2_4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Rx a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3, • ·
R3 je skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-O-(CH2)mC0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl-CO-, kde m = 1 až 3, n = 0 až 3, arylová skupina je
heteroarylová skupina je
kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Je výhodnější, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -0R, skupina -SR, skupina -CF3, skupina OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R1), skupina N02, • ·
skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1) nebo -N (R') COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu, •Ri _n_nu_—— 'L-— Rj -0-CH-,—~ R
-0-CH·?
NN
ČH “O-CHry-.q-CH^T^·
-R,
-O-CH —
-0-CH·, _0_ch_£^ •R,
N ČH,
-0-CH-,—C ΞΞ-C—R kde R je vodík, skupina -CH20H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2_4N(CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-ch2-o
-cH2-o.£yRi
-CH2-O-CH2-^yR’
-Cí
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je skupina alkyl-S02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl(CH2) nS02-, skupina heteroaryl (CH2)nS02- nebo alkyl-O- (CH2)nS02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m = 1 až 3, n=0až3, arylová skupina je
R'
Další výhodnější provedení podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny představované vzorcem I, kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -0R', skupina -SR1, skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R') nebo -N (R' ) COCH2O-alkyl ová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu, • · • ·
- O-CH;
-O-CH
-O-CH
-O-CH-,—C =C-R kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2.4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části.
-CH
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-CO- obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina alkyl-O• · ·· • 9 9 · • · · · · ·« • · · · · ·· · • · · · · · • · 9 9 9 9 9 ····
-(CH2)ra-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina Ar(CH2)nCO-, skupina HO-(CH2) mC0-, skupina heteroaryl (CH2)m-C0-, kde arylová skupina je
kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Další vysoce výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, kde R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR1, skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R'), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1) nebo -N(R')COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku • · ·« ·» « ·» ·* • · · · · · · · · ·· · « ···· · * · • · ♦ · · «·· ··· ···· ·· ··· ·· ·»·· v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina -O-CH2-C5C-R, kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2.4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3, R3 je
CO9 9 9« ·* * * * ··
9 9 · « 9 9 9 9 · · · • 9 9 9 9 9« 9
9 · 9 9 9··· ·
9 999 99*
9999 999« «9 99· 99 9·99 kde m = 1 až 3, η = Ο až 3,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1), -N (R') COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
9« ·· 99 « ·· ··
9 1 9 9 9 9 9999
9999 9 9 9
9 999 99*
9·· 9999 «9 99« 99 9999 /~\ w
nebo skupina N(R')(R1), kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, uhlíku alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy, O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce I, jak je definován výše, který zahrnuje jeden z následujících kroků:
a) reakci sloučeniny vzorce II:
kde R, Rlz R2, R3 a R4 jsou tak, jak je definováno výše, a A je skupina COOH nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou vzorce III
NH2OH (III) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I,
b) rozštěpení směsi (např. racemátu) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce I, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomeru,
d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Co se týče postupu a) , reakce může být prováděna postupy v oboru známými např. reakcí s chloridem kyseliny za vzniku reaktivního derivátu, před reakcí s hydroxylaminem.
Co se týče postupu b) k izolaci konkrétních forem enantiomeru nebo diastereomeru mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována na směs opticky aktivních diastereoizomerů reakcí s jedním enantiomerem štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby). Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. krystalizací nebo chromatografii) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsí může být také použita chirální chromatografie (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).
Sloučeniny vzorce I mohou být izolovány ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, např. organické nebo anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány dále.
Některé z meziproduktů pro přípravu derivátů vzorce I, jsou ty, kde R4 je OCH3, a mohou být výhodně připraveny podle znázorněných reakčních schémat. Esterové deriváty vzorců 8, 14, 15, 20, 22, 23, 24, 25, 29 a 30, kde R4 je OCH3, jsou použity pro přípravu derivátů, kde R4 je OH (prostřednictvím štěpení skupiny O-CH3) . Jak je ukázáno na schématu 8, deriváty 40 s fenolovou skupinou OH reagovaly za standardních podmínek organické syntézy a skupina OH byla konvertována na substituenty R4 (jak byly definovány výše). V těchto schématech mohou být prováděny variace ke zvýšení produktivity bez negativního vlivu na množství a povahu produktu, a to prostředky, které odborníci znají. Například reaktivní skupiny mohou být blokovány vhodnými blokovacími skupinami, které potom mohou být odblokovány za standardních podmínek (například hydroxyskupiny mohou být chráněny trimethylsilylovou nebo t-butyldimethylsilylovou skupinou, která je pak odstraněna v pozdějším reakčním kroku). Kromě že podmínky katalytické přípravu meziproduktů se z alkylesteru (jako t-butylester apod.) toho, odborníci rozpoznají, hydrogenace j sou nevhodné pro skupinou R4 obsahující trojnou vazbu, skupina R4 je pak zanesena do meziproduktů bez nutnosti redukce.
Obecně jsou sloučeniny vzorce I syntetizovány je například methylester, ethylester, šeřinu, threoninu nebo 3,3-dimethyl-3 -hydroxypropionové kyseliny. Jedna reakční cesta je ukázána v reakčním schématu 1. Je nutné poznamenat, že methylestery jsou ukázány ve všech reakčních schématech, ale rozumí se, že použití methylesterů je pouze pro účely ilustrace a že mohou podobné být použity další vhodné alkylestery, benzylestery apod.
V reakčním schématu 1 jsou serin, threonin, betahydroxyvalin a příbuzné deriváty konvertovány na odpovídající N-(4-substituovaná skupina-benzensulfonyl) deriváty 3 a • · • · · · • · • · • ·
alkylovány vhodnými substituovanými nebo nesubstituovanými 2-nitrobenzylbromidy nebo 2-nitrobenzylchloridy za vzniku odpovídajících nitroderivátů 5. Redukce v běžných redukčních podmínkách, jako je například katalytická hydrogenace (s Pd/C) nebo chemická redukce (např. se SnCl2 nebo FeCl3) má za následek aminoderiváty 6. Reakce N-(2-aminobenzyl) derivátů 6 s alkanoylchloridy, alkylsulfonylchloridy, aroylchloridy, heteroaroylchloridy, arylsulfonylchloridy, heteroarylsulfonylchloridy apod., v přítomnosti trialkylaminu nebo pyridinu, poskytuje dehydroalaninové deriváty 7. Uzavření kruhu za vzniku [1,4]benzodiazepinů 9 je prováděno reakcí se slabou baží, jako je například hydrouhličitan sodný nebo draselný, v alkoholovém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Standardní podmínky, které vyžaduje hydrolýza esteru (NaOH) , vytvoření chloridu kyseliny a reakce chloridu kyseliny s hydroxylaminem, jsou poté použity pro konverzi esterových derivátů 8 na hydroxamové kyseliny 9. Esterové deriváty 8 (kde esterová skupina je t-butylester) byly konvertovány na kyselinu s trifluoroctovou kyselinou za standardních podmínek.
Jak je ukázáno v reakčním schématu 2, deriváty 10, které obsahují chráněnou hydroxylovou skupinu, jsou alkylovány deriváty 2-nitro- nebo 2-aminobenzylalkoholu 11 při použití Mitsunobuovy reakce za vzniku meziproduktu 12. Redukce 2-nitroskupíny a odstranění skupiny blokující hydroxyskupinu deriváty 12, kde je skupina R4 chráněna aminoskupinou, se současným odblokováním aminoskupiny a hydroxylové skupiny, poskytlo meziprodukty, sloučeniny 13. Meziprodukty 13 pak mohou reagovat s benzyloxykarbonylchloridem za vzniku uzavřeného kruhu [1,4]benzodiazepinů 14. Reakce derivátů 14 s acylchloridy, aroylchloridy, heteroaroylchloridy, alkysulfonylchloridy, arylsulfonylchloridy a heteroarylsulfonylchloridy apod. dala vznik meziproduktům 15.
Schéma 1
O
ARCH^COCl
Ar(CH2^SO2Cl
Alkyl-O-CR^CO Cl AlkylCOCl
CycloalkyXC3toC7)CO
HeteroaryXCH2^cOCl HeteroaryXCH 2j^SO 2C1 Alkyl-O-(CH2)SO2C1 AlkylS09Cl
kde n = 0 až 3, m = 1 až 3,
Ri = R2 = alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R = vodík, halogen, skupina OCH3, skupina N02, skupina NH2, skupina CF3, skupina NHCOCH3, skupina NHCOCH2OCH3, skupina CONH2, skupina -N(R')(R'), -N1 (R1)CO-alkylová skupina
obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 = skupina Ar(CH2)nCO-, skupina heteroaryl (CH2) nC0-, skupina Ar (CH2) nS02-, skupina heteroaryl (CH2) nS02-, skupina alkyl-0-(CH2) nC0-, skupina alkyl-0-(CH2) mS02-, skupina alkyl-CO-, skupina alkyl-S02-, skupina alkyl-C0-NHCH2C0- a skupina cykloalkyl-CO- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a R4 je, jak je definováno v tomto textu.
Schéma 2
O
II rn -wv^__ p I 2\_/ 1M
CH3O C\/ NH
ΗΊ
^020 kde • · · ·
η = O až 3, m = 1 až 3, = fenylová skupina,
DEAD = diethylazodikarboxylát,
R6 = skupina Ar(CH2)n/ alkylová skupina, skupina heteroaryl(CH2) n-/ skupina alkyl-O-(CH2) n-z cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,
R7 = skupina Ar(CH2)n-, alkylová skupina, skupina heteroaryl (CH2) n-, skupina alkyl-O-(CH2)m-,
R8 = skupina Ar(CH2)nCO-, skupina Ar (CH2) nS02-, skupina alkyl-CO-, skupina alkyl-SO2-, skupina heteroaryl(CH2) nC0-, skupina heteroaryl (CH2) nS02-, skupina alkyl-0-(CH2) nC0-, skupina alkyl-O- (CH2)mSO2- .
1-substituovaná skupina-arylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepiny mohou být připraveny způsobem ukázaným v reakčních schématech 3 a 4. V reakčním schématu 3 byly methyl-3-hydroxy-2-[4-methoxybenzensulfonyl)-(2-aminobenzyl)alkylací za vzniku jako jsou
-amino]propionáty 6 podrobeny redukční s arylkarboxaldehydy a heteroarylkarboxaldehydy meziproduktů 17. Standardní reakční podmínky, například reakce s trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem (DEAD) nebo trifenylfosfinem a buď s tetrachlormethanem nebo tetrabrommetanem, mají za následek dehydroalaninové deriváty 18, které jsou pak uzavřeny do kruhu za vzniku [1,4]benzodiazepinů 20.
V alternativním způsobu pro získání derivátů 3-hydroxamové kyseliny 21 (schéma 4) byly N-aroylderiváty 22 redukovány redukčními činidly, jako je například boran nebo hydrid lithno-hlinitý, aby se dosáhlo redukce jak esterové, tak amidové skupiny. 3 -(hydroxymethyl)-1-(arylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepiny 23 byly oxidovány standardními reagenciemi, o kterých je známo, že konvertují hydroxymethylovou skupinu na karboxylovou kyselinu, reagenciemi, jako je například NaIO4 s katalyzátorem RuO2 (např. viz J. Org. Chem., 46, 3936, 1981, Synlett, s. 143, 1996) . Kondenzace kyselin (prostřednictvím chloridů kyseliny) k hydroxylaminu pak poskytla produkty 21. Některé meziprodukty znázorněné vzorcem 25 mohou být redukovány boranem v mírných podmínkách za vzniku derivátů 25a, ve kterých je selektivně redukován amidkarbonyl. Tyto meziprodukty 25a byly poté konvertovány na deriváty kyseliny hydroxamová prostřednictvím hydrolýzy esteru na kyselinu a kondenzací chloridu kyseliny s hydroxy1aminem.
Schéma 3
a R9 a R10 jsou: Cl, Br, F, skupina OCH 3, skupina OEt, skuskupina CF3, skupínebo skupina Me2N- .
pina SCH3, skupina COCH3, skupina COEt, O , . II na OCF3, skupina CNH2, skupina -NHCOCH3
Schéma 4
a R9 a R10 jsou vodík Cl, Br, F, skupina OCH3, skupina OEt, skupina SCH3, skupina ČOCH3, skupina COEt, skupina CF3, sku pina OCF3 nebo skupina Me2N-
Bí%
25a kde R8 = alkylová skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkýlová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkyloxyalkyloxyalkylová skupina.
Další výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny s bazickými skupinami v 1-(substituovaná skupina-karbonyl) skupině, které mohou být připraveny způsobem ukázaným v reakčním schématu 5. Reakce 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepinů 14 (bez substituentu v poloze 1) s deriváty karbonylchloridu způsobem zobrazeným v reakčním schématu 5, má za následek meziprodukty 25, které pak byly konvertovány na kyselinu 26 a hydroxamovou kyselinu 27. Meziprodukty 25 mohou také být syntetizovány reakcí methyl-2[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátů 6 s chloridy kyseliny za vzniku dehydroalaninových derivátů 28. Jak bylo popsáno výše, slabé báze, jako je například NaHCCh, mohou reagovat s těmito deriváty za uzavření kruhu prostřednictvím 1,4-adice k dvojné vazbě v meziproduktu 28 za vzniku 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]diazepinů se 7 členy v kruhu 25.
Jak je ukázáno v reakčním schématu 6, arylarylkarbonylové, heteroarylarylkarbonylové, arylheteroarylkarbonylové a heteroarylheteroarylkarbonylové deriváty 30 mohou být syntetizovány standardní kondenzací katalyzovanou paladiem bromaroylových nebo bromheteroaroylových derivátů 29 s vhodnými arylstannany, heteroarylstannany, kyselinami, heteroarylboronovými kyselinami, heteroaryltrifláty apod., ve známých například Synthesis, 563-566, 1997, J. Org,
3406, 1997, Tetrahedron Lett., 36,
Heterocycles, 45, 467, 1997, Tetrahedron Lett., 38, 1118-1182,
1997, Heterocycles, 42, 189-194, 1996, Tetrahedron Lett.,
5005-5006, 1993, Synthesis, 843, 1987, Heterocycles, 27112716, 1987 a Tetrahedron Lett., 4407-4410, 1986).
Kondenzací s těmito katalyzátory paladia mohou být připraveny arylarylové, heteroarylarylové, arylheteroarylové a arylboronovými aryltrifláty, podmínkách. (Viz Chem. , 62, 34055247-5250, 1995, heteroarylheteroarylové deriváty esteru karboxylové kyseliny a
tyto deriváty konvertovány na meziprodukty karboxylové kyseliny. Tyto kyseliny pak byly konvertovány na chloridy kyseliny, které reagovaly s estery 2-[ (2-aminobenzyl)-(4-substituovaná skupina-benzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu, jak je ukázáno u konverze derivátů 6 na meziprodukty 31.
Následující odkazy popisují postupy pro syntézu methyl-3-arylpyrol-4-karboxylátů (jako v J. Org. Chem., 62, 2649-2651,
1997), methyl-(2-methylfenyl)benzoátů (jako v J. Org. Chem., 62, 3405-3406, 1997) a methylbenzoátů substituovaných heterocyklickými skupinami, jako je například furanylová skupina, thienylová skupina nebo pyridinylová skupina (jako v Tetrahedron Lett., 27, 4407-4410, 1986).
Schéma 5
Kde R8 = cQ/TCHz)sQn-ích,)cHjb^yHca,)r~\ jefCH2OCN—'
i?
EtOC-f^_ ch3conh25
OH
Schéma 6 ch3oc í? ř
Y XSj/ W W ; : ^y6oY^apod.
S o
W = BíOH)^ ; SnMe^ ; Sn(n-butyl)3 ;
O-triflát, ZnCI nebo ZnBr,
Ať-VS (i^
Br
I Pd(PPh3)4 neb0 pd(PPh3)?Cl2 I nebo odpovídající
L nebo íř
CH3OC i Pd katalyzátor
Et3N
Cl
Á
Ar v M · m | </> ’ 0/JJ · nebo^yr .
£ M L γ S^CONH- ’ CONH- nebo S^'C°NH‘
M je ‘S sex
C'·· 'Ά. .
Y je H, F, Cl, skupina CF3, skupina CH3 nebo OCH3,
X je halogen, vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R a R' jsou, jak je definováno v tomto textu,
Ri a R2 jsou, jak je definováno v tomto textu a
R4 je, jak je definováno v tomto textu.
Meziprodukty 2,4,5,6-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepiny 39 a 38 mohou být připraveny z esterů glycinu způsobem znázorněným v reakčním schématu 7. V tomto způsobu syntézy byly N-(4-substituovaná skupina-benzensulfonyl) deriváty ethylesteru glycinu, t-butylesteru glycinu nebo methylesteru glycinu 33 alkylovány substituovaným (R) nebo nesubstituovaným (R=H) 2-nitrobenzylbromidem v N,N-dimethylformamidu nebo 1-methyl-2-pyrolidinonem v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku meziproduktu 34. Alternativně, estery N-(4-substituovaná skupina-benzensulfonyl) glycinů, jako je například methylester 33, nejdříve reagovaly s hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu nebo 1-methyl-2-pyrolidinonu a výsledný anion reagoval se substituovanými nebo nesubstituovanými 2-nitrobenzylbromidy za vzniku sloučenin 34. Reakce derivátů 34 s N,N-dimethyl(methylen)amoniumchloridem nebo jodidem za standardních reakčních podmínek (např. jak jsou uvedeny v práci autorů Fieser a Fieser, 10, 160-161, 8:194) poskytla dimethylaminomethylové sloučeniny (Mannichova typu) jako meziprodukty pro eliminaci na dehydroalaninové deriváty 37 nebo přímé uzavření kruhu sloučenin 36 na 39 prostřednictvím eliminačně-adiční reakce. Uzavření kruhu sloučenin 37 poskytlo meziprodukt 38 pro konverzi na hydroxamové kyseliny. Variace reakčních podmínek pro konverzi 36 na 39 zahrnuje zahřívání v přítomnosti Lewisových kyselin, jako je například BF3, nebo zahřívání kyselé soli 36, aby se uskutečnila eliminačně-adiční reakce.
• · k « ··· · · · · · «
Schéma 7
O
CH3OCCH2NH2 + ClSOr\ /~R4
O
O
CHjOCCHoNHSOy-C ^-R4 33 CHjBr X.NO, (U ’ D
CH3OCCH2^-SO2—4 >
CH2 '—
NHj · H2
Pd/C
•R.
CH3OCCH7N-SO2-^ ý~R4
CH,
NO,
CH2 = N(CH3)2C11 or + ’ CH2=N(CH3)2I34 o
CH3OCCH-N~SO2--^ hR4 (CH3)2N-CH2 CH2\
NH
R.
R,
Meziprodukty karboxylové kyseliny pro konverzi na hydroxamidy tetrahydro[1,4]benzodiazepin-3-karboxylových kyselin mohou být syntetizovány prostřednictvím různých způsobů, jak je ukázáno ve schématech 1 až 8. Pro syntézu některých z požadovaných produktů vzorce I jsou výhodné alternativní způsoby, jak jsou ukázány ve schématu 8. Tyto způsoby mohou být výhodné, když skupina R4 obsahuje trojnou vazbu nebo když je výhodné zavést skupinu R4 na konci syntetické sekvence. Za těchto podmínek byly připraveny meziprodukty estery karboxylátu vzorce 41 nebo kyseliny vzorce 44, kde substituent R4 je skupina OH. Meziprodukty s R4 OH skupinou byly připraveny z derivátů, kde skupina OH je chráněna skupinou, která může být selektivně odstraněna. Deriváty 40, kde R4 je skupina OCH3, jsou vhodné prekurzory pro požadované fenolové sloučeniny 41 a 44 pomocí štěpení vazby mezi kyslíkem a methylovou skupinou. Jak je ukázáno ve schématu 8, anion fenolové skupiny OH může být připraven in sítu, a poté alkylován. Vhodné báze jsou uhličitany alkalických kovů, hydridy, alkoxidy a organické báze. Reakce s alkylační skupinou představovanou vzorcem Ri5CH2X, kde X je reaktivní odstupující skupina, jako je například chlorid, bromid, jodid, O-mesylát nebo O-tosylát, poskytla deriváty 42 a 45.
Alkylační reakce mohou být prováděny s estery karboxylátu, jako je například 41, nebo s karboxylovými kyselinami představovanými vzorcem 44. Alternativně, fenolové sloučeniny 41 a 44 mohou reagovat v podmínkách pro Mitsunobuovu reakci za vzniku O-alkylovaných derivátů 42 a 45. V kondenzačních reakcích mohou být použity standardní podmínky pro Mitsunobuovu reakci, které jsou popsány v následujících literárních odkazech.
(a) J. Heterocyklick Chem., 34, 349, 1997, (b) Tetrahedron
Lett., 37, 6439, 1996, (c) J. Org. Chem., 56, 7173, 1991, (d)
Tetrahedron Lett., 5709, 1989, (e) Synthesis, 1-28, 1981.
Ri5CH2X
X = halogen, OTs,
Oms
Ri5CH2O = R4 (jak je v tomto textu definováno výše)
R15CH2OH = R4H • · · · · · · · · · • · ·β· » · · ···· ···· 99 999 99 999 9
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají bazickou skupinu, mohou být použity ve formě solí odvozených z farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin. Tyto soli bez omezení zahrnují soli s anorganickými kyselinami (jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná) nebo organickými kyselinami (jako je například kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina jantarová a kyselina maleinová). Další soli sloučenin s kyselou skupinou zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin (jako je například sodík, draslík, vápník a hořčík) nebo organickými bázemi.
Když jsou předkládané sloučeniny použity ve farmaceutických přípravcích, mohou být spojeny s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, např. rozpouštědly, ředidly apod. Tyto přípravky obsahující předkládané sloučeniny mohou být podávány perorálně, ve formě tablet, tobolek, dispergovatelných prášků, granulí, suspenzí, sirupů nebo elixírů, parentálně, ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro injekce nebo topicky, ve formě krémů, locionů, mastí, apod. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat přibližně 1 až přibližně 100 mg účinné složky ve spojení s nosičem.
Účinná dávka předkládaných sloučenin použitá k léčbě specifického chorobného stavu se mění v závislosti na použité konkrétní sloučenině, způsobu podávání a typu a závažnosti léčeného chorobného stavu. Ale obecně se dosáhne uspokojivých výsledků, když jsou předkládané sloučeniny podávány v dávce přibližně 0,001 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány perorálně, a také intravenózním, intramuskulárním, subkutánním nebo topickým způsobem. Pevné nosiče použitelné pro přípravu tablet, tobolek, apod. zahrnují škrob, laktózu, fosfát vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin. Tekuté nosiče použitelné pro výrobu přípravků předkládaných sloučenin zahrnují sterilní vodu, polyethylen, glykoly, neiontové surfaktanty a jedlé oleje, jako je například kukuřičný, sezamový a arašídový olej. Mohou být také zahrnuta adjuvans obvykle používaná pro výrobu farmaceutických přípravků, jako jsou například aromatizační činidla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty.
Biologická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována podle následujících postupů.
In vitro gelatinázový test
Test je založen na štěpení thiopeptidového substrátu ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)-Leu-Gly-OEt), k dispozici od firmy Bachem Bioscience) enzymem gelatinázou, s uvolněním substrátového produktu, který reaguje kolorimetricky s DTNB (5,5'-dithiobis-(2-nitro-benzoová kyselina). Tento test je popsán v práci autorů Weingarten et al. (Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440, 1985). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy.
Thiopeptidový substrát byl připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB byl rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát, tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2) . Zásobní roztok gelatinázy B z lidských neutrofilů byl naředěn testovacím pufrem (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) na konečnou koncentraci 0,15 nM.
Testovací pufr, enzym, DTNB/substrát (konečná koncentrace 500 M) a vehikulum nebo inhibitor byly přidány na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 1) a zesílení intenzity barvy bylo monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut ve 405 nm na přístroji na odečítání destiček.
Zesílení intenzity v OD405 bylo vyneseno do grafu a byl vypočten sklon křivky. Sklon představuje rychlost reakce. Byla potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85) a byl vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztahy závislosti na dávce byly vytvořeny s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl byly stanoveny s použitím lineární regrese (IPRED, HTB).
In vitro kolagenázový test
Tento test byl založen na štěpení peptidového substrátu ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2) , k dispozici od kolagenázou s uvolněním byla kvantifikována na firmy Peptide International, lne.) fluorescenční skupiny Nma, která fluorescenčním přístroji, jak bylo popsáno v práci autorů Bickett et al. (A High Throughput Fluorogenic Substráte for
Interstitial Collagenase (MMP-1) a Gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem., 212, 58-64, 1993). Dnp tlumí fluorescenci NMa v intaktním substrátu.
Test byl prováděn v testovacím pufru HCBC (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02% Brij, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní fibroblastovou kolagenázou (zkrácená, k dispozici od firmy Wyeth-Ayerst Research, Substrát byl rozpuštěn v methanolu a uložen zmražený v 1 mM alikvotech. Kolagenáza byla uložena zmražená v pufru v 25 M alikvotech. Při provádění testu byl substrát rozpuštěn v pufru HCBC v konečné koncentraci 10 M a kolagenáza v konečné koncentraci 5 nM. Zkoumané sloučeniny byly rozpuštěny v methanolu, DMSO nebo HCBC. Methanol a DMSO byly naředěny HCBC na < 1,0%. Sloučeniny byly přidány na jamkovou destičku obsahující enzym a reakce byla spuštěna přidáním substrátu.
m.h.=18 828, Radnor, PA).
• · 4 · · * * • · » · · · » · • · · · ♦ • · · · · * • · » · · • ••••AAA ·· ·« ·
Reakce byla odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase bylo vyneseno do grafu jako lineární přímka. Byl vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Byla potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Byl vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce byl -vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl byly stanoveny s použitím lineární regrese.
Postup testu pro měření inhibice TÁCE
Na 96 jamkových černých mikrotitračních destičkách byl do každé jamky dán roztok složený z 10 1 TÁCE (k dispozici od firmy Immunex) v konečné koncentraci 1 g/ml, 7 0 1 pufru
Tris, pH 7,4, obsahujícího 10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 1 roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 M, DMSO koncentrace < 1%). Destičky byly inkubovány po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce byla zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 M) do každé jamky s třepáním na třepačce po dobu 5 sekund.
Reakce byla odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 42 0 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase bylo vyneseno do grafu jako lineární přímka. Byl vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Byla potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Byl vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce byl vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a • · ·« • t ·« * *» • · » ♦ · · • · · · • · 4 · · ·· »« « hodnoty IC50 s 95% Cl byly stanoveny s použitím lineární regrese.
Některé výsledky získané při těchto standardních experimentálních testech jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
HOHN
Sloučenina R3 z příkl. R Rj Rz
-COCH3 1 Η Η H -OCH2C=CCH3
-CO-^3 2 Η Η H -OCH2C—CCH3
Η Η H -OCH-,C—CCřh
835 228 77 16
250 24 '8 38
165 36 10 59
-CO-ζ^ 57 Η Η H -OCH2C=CCH3
125 2
-CO
Η Η H -OCH,C=CCH,
841
29 10
Některé meziprodukty pro syntézu derivátů vzorce I jsou uvedeny v tabulce 2 (referenční příklady 10, 11, 41, 43 až 90, 92 až 97, 99, 100, 162, 166, 176, 181, 182, 186, 188, 190).
·· ···4
Tabulka 2
·* ·· ♦· « «» ·· ♦ · · ·· • · * · · r3
R Ri R2
R4
-so2ch3
-SO2CH2CH2CH3
-S°2^-°ch3
-coch3
-coO
Η Η η
Η Η H
Η Η H
Η Η H
Η Η H
Η Η H
-OCH3
-OCH3
-och3
-och3
-och3
-OCH3 • · · · • · · ·
Tabulka 2 - pokračování
r3 R R, r2 r4
-coch2och3 7-CH3 H H -och3
7-CH3 H H -och3
-CCb^^-OCF3 8-C1 H H -och3
-CH2CH2OCH3 H H H -och3
.co-0 7-CH3 H H -och3
-co-Q 8-C1 H H -och3
-CO^^-OC2H5 H H H -och3
-co-^^-n~^-ch3 H H H -OCH3
-CH2~O H H H -och3
ch3o cou och3 H H H -och3
CO-CH2—N N-CH3 H H H -och3
Tabulka 2 — pokračování
-coch2o-^_J
R
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Ri
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H *2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
-och3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
-0CH3
Předkládaný vynález nyní následující neomezující příklady.
bude znázorněn s odkazy na
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1 t-butylester (L) N-(benzyloxykarbonyl)-O-benzylserinu.
Roztok 25 g (0,076 mol) N-(benzyloxykarbonyl)-O-benzylserinu v 600 ml CH2C12, chlazený na -6°C v lázni se směsí ledu a soli, byl probubláván isobutylenem, zatímco k němu bylo po kapkách přidáváno 4,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs byla míchána po dobu 4 hodin a připravena tak, jak bylo popsáno (Synthetic Commun., 26, 2723, 1996), za vzniku 29,24 g produktu jako žlutého oleje.
Referenční příklad 2 t-butylester L-serinu
Směs 29,24 g (0,076 mol) t-butylesteru (L) N-(benzyloxykarbonyl) -O-benzylserinu, z referenčního příkladu 1, 24,1 g (0,38 mol) formiátu amonného a 38,3 g 10% paladia na uhlí v 600 ml methanolu byla zahřívána v 65°C po dobu 2 0 hodin a míchána přes noc při teplotě místnosti přes křemelinový filtr a filtrační methanolem. Filtrát byl koncentrován (99,6 %) produktu tak, jak bylo popsáno (Synthetic Commun., 26, 2723, 1996).
Směs byla filtrována lože bylo promyto za vzniku
12,18
Referenční příklad 3 t-butylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-L-serinu • » (terc-butylester 3-hydroxy-2(4-methoxybenzensulfonylamino)-propionové kyseliny)
K roztoku 12,18 g (0,0756 mol) t-butylesteru L-serinu, 26,52 ml triethylaminu ve 160 ml CH2C12 (chlazeného v ledové lázni) bylo po malých částech přidáno 16,1 g (0,0771 mol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 0,5 hodiny a přes noc při teplotě místnosti. Směs byla promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 25,34 g pevné látky, která byla triturována hexanem. Pevná látka byla rekrystalizována ze 120 ml toluenu za vzniku 12,18 g (48,7 %) produktu jako bílé pevné látky. Filtrát byl koncentrován a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (7:3) jako eluentem za vzniku 5,71 g (22,8 %) bílé pevné látky, tt 70-75°C.
Anal. pro Ci4H21NO6S :
Vypočt.: C, 50,7, H, 6,4, N, 4,2.
Nalez.: C, 50,4, H, 6,3, N, 4,4.
Referenční příklad 4 terc-butylester 3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)- (2-niťrobenzyl)amino]propionové kyseliny
K 6,16 g (18,6 mmol) terc-butylesteru 3-hydroxy-2-(4 -methoxybenzensulfonylamino)propionové kyseliny v 50 ml
N, N-dimethylformamidu, chlazeno v ledové lázni, bylo přidáno
O, 781 g (19,5 mmol) hydridu sodného. Poté, co ustal vývoj plynu, byl po kapkách přidáván roztok 4,02 g (18,6 mmol) 2-nitrobenzylbromidu v 18 ml N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a byl přidán 1,0 g 2-nitrobenzylbromidu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodou a extrahován CH2C12. Organický extrakt byl promyt H2O, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 11,2 g pevné látky, která byla podrobena chromatografií na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) jako eluentem a pak následovala směs hexanu a ethylacetátu (35:65) jako eluent. Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo pak bylo odstraněno za vzniku 7,7 g (89 %) pevné látky. Vzorek z reakce s množstvím 3 mmol poskytl gumu.
Anal. pro C2iH26N2O8S :
Vypočt.: C, 54,1, H, 5,6, N, 6,0.
Nalez.: C, 54,0, H, 5,7, N, 6,0.
Referenční příklad 5 terc-butylester 2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-3-hydroxypropionové kyseliny
Směs 0,60 g (1,28 mmol) terc-butylesteru 3-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]propionové kyseliny a 1,45 g (6,45 mmol) SnCl2»2H2O ve 20 ml methanolu byla zahřívána v olejové lázni v 90°C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku byl přidán ethylacetát. Směs byla neutralizována saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného a filtrována přes křemelinový filtr. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a promyta H2O, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,30 g (53 %) gumy.
Anal. pro C2iH28N2O6S :
Vypočt.: C, 57,8, H, 6,5, N, 6,4.
Nalez.: C, 57,8, H, 7,0, N, 6,2.
• ·
Referenční příklad 6
2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionové kyselina
Roztok 0,75 g (1,72 mmol) terc-butylesteru 2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionové kyseliny a 6 ml trifluoroctové kyseliny v 6 ml CH2C12 byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, poté koncentrován do sucha ve vakuu. Ke zbytku byla přidávána H2O, CH2C12 a IN NaOH, dokud vodná vrstva nedosáhla pH 8. Vodná vrstva pak byla oddělena, acidifikována 2N kyselinou citrónovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt H2O, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,35 g (54 %) pevné látky.
Anal. pro C17H2oN206S :
Vypočt.: C, 53,7, H, 5,3, N, 7,4.
Nalez.: C, 53,0, H, 5,3, N, 6,9.
Referenční příklad 7 terc-butylester 2-{(2-[3-(trifluormethylbenzoyl)aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylové kyseliny
Směs 0,431 g (1 mmol) terc-butylesteru 2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionové kyseliny, 0,474 g (2,2 mmol) 3-(trifluormethyl)benzoylchloridu a 1 ml pyridinu ve 2 ml CH2Cl2 byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. Směs byla nalita do H2O a extrahována CH2C12. Extrakt byl promyt H20, 2N kyselinou citrónovou, H2O, IN NaHCO3, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,72 g pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve 2 ml tetrahydrofuranu a byl k ní přidán 1,5 ml
• · · · · • · · · · · · triethylaminu. Roztok byl zahříván přes noc v 65°C a koncentrován do sucha ve vakuu. Zbytek byl extrahován CH2C12 a extrakt byl promyt H20 a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,55 g produktu jako pevné látky. Produkt z obdobné reakce byl podroben chromatografii na silikagelu se 'směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku pevné látky, tt 6572°C.
Anal. pro C29H29F3N2O6S :
Vypočt.: C, 59,0, H, 5,0, N, 4,7.
Nalez.: C, 59,2, H, 5,2, N, 4,4.
Referenční příklad 8 terc-butylester 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-trifluor-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Směs 0,55 g (0,932 mmol) terc-butylesteru 2-{(2-[3-(trifluormethyl)benzoyl]-aminobenzoyl]-(4-methoxybenzensulfonyl) amino [akrylové kyseliny a 0,102 g (1,21 mmol) NaHCO3 ve 4 ml methanol byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl extrahován CH2Cl2 a extrakt byl promyt H20, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,57 g pevné látky. Pevná látka byla podrobena chromatografii na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,30 g světle žluté pevné látky, tt 57-60°C.
Anal. pro C29H29F3N2O6S :
Vypočt.: C, 59,0, H, 5,0, N, 4,7.
Nalez.: C, 58,8, N, 5,0, N, 4,6.
Referenční příklad 9
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Směs 0,36 g (0,61 mmol) terc-butylesteru 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny a 3 ml trifluoroctové kyseliny ve 3 ml CH2C12 byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs byla koncentrována do sucha ve vakuu a zbytek byl extrahován CH2C12. CH2C12 byl promyt IN NaHCO3 a vodná vrstva (pH 8) byla acidifikována 2N kyselinou citrónovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl usušen (Na2SO4) . Původní CH2C12 extrakt byl promyt 2N kyselinou citrónovou, H20, solankou a usušen nad Na2SO4. Extrakty z CH2C12 a ethylacetátu byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,31 g pevné látky, tt 105-110°C.
Anal. pro C25H21F3N2O6S :
Vypočt.: C, 56,2, H, 4,0, N, 5,2.
Nalez.: C, 55,1, H, 3,7, N, 5,0.
Referenční příklad 10
Methyl-1-([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylát
Ke směsi 1,5 g (3,8 mmol) methyl-2 -[(2-aminobenzyl)-(4 -methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 2,65 ml triethylamínu ve 12 ml CH2C12 chlazeného při teplotě 0°C byl přidán roztok [1,1'-bifenyl]-2-karbonylchloridu v 6 ml CH2C12, Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a naředěna o ·
CH2C12 a H2O. Organická vrstva byla kyselinou citrónovou, solankou a oddělena a promyta 2N usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 2,2 g bílé pěny.
Anal. pro C3iH28N2O6S :
Vypočt.: C, 66,9, H, 5,1, N, 5,0.
Nalez.: C, 67,3, H, 5,2, N,4,7.
Referenční příklad 11
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Ke směsi 1,5 g (3,80 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4 -methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 2,64 ml (18,97 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2C12, chlazené na 0°C, bylo přidáno 1,36 g (11,4 mmol) 2-methyl-5-fluorbenzoylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl pak naředěn CH2C12 a vodou a organická vrstva oddělena. Organická vrstva byla promyta 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 2,2 g bílé pěny.
Anal, pro C26H25FN20gS :
Vypočt.: C, 60,9, H, 4,9, N, 5,5.
Nalez.: C, 60,9, H, 5,0, N, 5,0.
Hmotové spektrum (ES) 513,4 (M+H).
Referenční příklad 12
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Ke směsi 5,0 g (12,68 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 17,7 ml (26,8 mmol) triethylaminu v 50 ml CH2C12, chlazené na 0°C, bylo přidáno 9,05 ml (63,4 mmol) benzylchloroformiátu. Směs byla míchána přes noc, poté ochlazena na 0°C a bylo k ní přidáno 0,8 ml triethylaminu a 9,05 ml (63,4 mmol) benzylchloroformiátu. Směs byla míchána přes noc, poté promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 6,95 g pevné látky. Pevná látka byla podrobena chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) za vzniku 2,7 g produktu jako viskózního žlutého oleje. Z obdobné reakce s množstvím 0,5 g bylo získáno 0,178 g oleje.
Anal. pro Ci8H20N2O5S :
Vypočt.: C, 57,4, H, 5,4, N, 7,4, S, 8,5.
Nalez.: C, 57,9, H, 5,4, N, 6,7, S, 7,9.
Hmotové spektrum (ES) 377,2 (M+H).
Referenční příklad 13
Methyl-3-hydroxy-2 -(4-methoxybenzensulfonylamino)propionát
Ke směsi 5,0 g (32,14 mmol) methylesteru D,L-serinu a
15,7 ml (0,012 mol) triethylaminu ve 100 ml CH2C12, chlazené na 0°C, bylo přidáno po částech 6,64 g (32,14 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs pak byla míchána v argonové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs byla naředěna 100 ml CH2C12, poté byla promyta po 60 ml H2O, 2N kyseliny citrónové, solanky a usušena nad Na2S04. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku pevné látky. Krystalizace z ethylacetátu poskytla 5,0 g (54 %) bílých krystalů, tt 9294°C.
Anal. pro CnHi5NOsS :
Vypočt.: C, 45,7, H, 5,2, N, 4,8, S, 11,1.
Nalez.: C, 45,6, H, 5,2, N, 4,8, S, 11,1.
Referenční příklad 14
Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-nitrobenzyl)-amino]propionát
K roztoku 15,0 g (51,85 mmol) methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)propionátu ve 125 ml
N,N-dimethylformamidu, chlazenému v ledové lázni, bylo po částech přidáno 2,29 g (57,03 mmol) NaH (60% v oleji) . Směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2 0 minut, poté byl po kapkách přidáván roztok 12,32 g (57,03 mmol) 2-nitrobenzylbromidu v 25 ml suchého N,N-dimethylformamidu. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a naředěn 500 ml ethylacetátu a vodou. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována 250 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva a extrakt byly promyty po 200 ml H2O, IN NaHCO3, solanky a usušeny nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytková pevná látka byla triturována ethylacetátem, ochlazena a filtrována za vzniku 13,5 g (61 %) bílých krystalů, majících tt 127-129°C. Z reakce s malým množstvím (3,0 g) byly získány 2,32 g bílých krystalů, majících tt 127-129°C.
Anal. pro C18H20N2O8S :
Vypočt.: C, 50,9, H, 4,8, N, 6,6.
Nalez.: C, 50,9, H, 4,8, N, 6,5.
Referenční příklad 15
Methyl-2 -[(2 -aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)-3 -hydroxypropionát
Λ · • ···· · · · • · · · · · · ♦ · · • · «»· · · · «*·· ·*·· ·· ·«» ·· ····
Ke směsi 1,5 g (3,53 mmol) methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]propionátu v 5 ml suchého ethanolu v dusíkové atmosféře bylo přidáno 1,12 g (17,69 mmol) formiátu amonného, pak bylo přidáno 0,50 g 10% paladia na uhlí. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a zahřívána při 80°C po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována přes křemelinový filtr a filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku polotuhé látky. Triturace ethylacetátem poskytla 0,65 g (47 %) bílých krystalů, tt 138140°C.
Anal. pro Cieí^^OgS :
Vypočt.: C, 54,8, H, 5,6, N, 7,1.
Nalez.: C, 53,0, H, 5,6, N, 6,8.
Referenční příklad 16
Methyl-3-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl) -[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]amino}propionát
K roztoku 0,50 g (1,27 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu v 5 ml CH2C12 bylo přidáno 1,8 ml (12,7 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny a koncentrován do sucha ve vakuu. Ke zbytku byl přidán methanol a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Přidání methanolu a koncentrace do sucha bylo dvakrát opakováno. Zbytek byl podroben chromatografii na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) za vzniku 0,50 g bezbarvého skla.
Anal. pro C20H21F3N2O7S :
Vypočt.: C, 49,0, H, 4,3, N, 5,7.
Nalez.: C, 49,0, H, 4,5, N, 5,4.
Referenční příklad 17
Methyl-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-nitrobenzyl)amino]-akrylát
K roztoku 1,0 g (2,356 mmol) methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]propionátu ve ml pyridinu, chlazenému na 10°C, bylo přidáno 0,539 g (2,83 mmol) 4-methylbenzensulfonylchloridu. Roztok byl chlazen přes noc a byly přidány 4 ml pyridinu a 0,53 9 g (2,83 mmol) 4-methylbenzensulfonylchloridu. Směs byla míchána a chlazena v -10°C po dobu 24 hodin a naředěna H2O. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl promyt H20, 2N kyselinou citrónovou a solankou, a poté usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,2 g oleje v 6 ml pyridinu a bylo k němu
4-methylbenzensulfonylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a naředěna H2O. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou a solankou, poté usušen nad Na2S04. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 1,0 g hnědého oleje. Olej byl krystalizován z ethanolu za vzniku bílých krystalů, tt 6567°C.
Anal. pro Ci8Hi8N2O7S :
Vypočt.: C, 53,2, H, 4,5, N, 6,9.
Nalez.: C, 53,7, H, 4,5, N, 7,2.
Olej byl rozpuštěn přidáno 1,08 g
Referenční příklad 18
Methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-(4-pyridinylkarbonyl)-aminobenzyl]amino}akrylát
• · · · · · • · ··· · · · · · ·
Ke směsi 1,5 g (3,80 mmol) methyl-2 -[(2-aminobenzyl)-(4 -methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 3,0 ml (21,6 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2C12, chlazené na 0°C, bylo přidáno 1,7 g (9,5 mmol) ml 4-pyridinkarbonylchloridu (isonikotinoylchloridu) . Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a naředěna CH2C12. Směs byla promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou a solankou, poté usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 1,8 g světle žlutohnědé pevné látky.
Anal. pro C24H23N3O6S:
Vypočt.: C, 59,9, H, 4,8, N, 8,7, S, 6,6.
Nalez.: C, 59,0, H, 4,8, N, 8,5, S, 6,9.
Hmotové spektrum (ES) 482,6 (M+H).
S použitím postupu popsaného v referenčním příkladu 18 mohou být připraveny následující meziprodukty z vhodného nesubstituovaného methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu nebo vhodného substituovaného methyl-2-[(substituovaná skupina-2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzen-sulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu.
Referenční příklad 19
Methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]amino}akrylát bílé krystaly, tt 120-121°C.
Anal. pro C2oHi9F3N206S :
Vypočt.: C, 50,9, H, 4,1, N, 5,9.
Nalez.: C, 50,8, H, 4,2, N, 5,6.
• · · ·
Referenční příklad 20
Methyl-2-[(2-benzoylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]akrylát žlutý olej.
Anal. pro C25H24N2O6S :
Vypočt.: C, 62,5, H, 5,0, N, 5,8.
Nalez.: C, 62,7, H, 5,3, N, 5,0.
Referenční příklad 21
Methyl-2-[(2-acetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]akrylát
Referenční příklad 22
Methyl-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-{2-[(3-pyridinylkarbonyl)-amino]benzyl}amino)akrylát špinavě bílá pevná látka.
Anal. pro C24H23N3O6S :
Vypočt.: C, 59,9, H, 4,8, N, 8,7, S, 6,6.
Nalez.: C, 58,9, H, 4,8, N, 8,4, S,6,4.
Hmotové spektrum (ES) 482,8(M+H).
Referenční příklad 23
Methyl-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-{[(2-thienylkarbonyl)-amino]benzyl}amino)akrylát žlutohnědá pevná látka.
Anal. pro C23H22N2O6S2 :
Vypočt.: C, 56,8, H, 4,6, N, 5,8.
Nalez.: C, 55,7, H, 4,4, N, 4,9.
Referenční příklad 24
Methyl-2-{[2-(-methoxyacetylamino)benzyl]-(4-methoxybenzensul fonyl)amino}akrylát žlutý olej.
Anal. pro C21H24N2O7S :
Vypočt.: C, 56,2, H, 5,4, N, 6,3.
Nalez.: C, 55,3, H, 5,6, N, 5,8.
Referenční příklad 25
Methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-(n-propylsulfonylamino)benzyl]amino}akrylát světle hnědý olej.
Anal. pro C21H26N2O7S2 :
Vypočt.: C, 52,3, H, 5,4, N, 5,8.
Nalez.: C, 51,9, H, 5,4, N, 5,7.
Referenční příklad 26
Methyl-2-{[2-(3-fenylpropionyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensul fonyl) amino}akrylát světle hnědý olej.
Anal. pro C27H28N2O6S :
Vypočt.: C, 63,8, H, 5,6, N, 5,5.
Nalez.: C, 66,7, H, 5,8, N, 4,1.
Referenční příklad 27 terc-butyl-2-{[2-(3-trifluormethylbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát žlutá pevná látka, tt 65-72°C.
Referenční příklad 28
Methyl-2-{[2-(4-bifenylkarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát bílá pevná látka.
Anal. pro C3iH28N2O6S :
Vypočt.: C, 66,9, H, 5,1, N, 5,0.
Nalez.: C, 66,1, H, 5,0, N, 5,1.
Referenční příklad 29
Methyl-2-{[2 -(cyklopropylkarbonyl)aminobenzyl] (4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát žlutý olej.
Anal. pro C22H24N2O6S :
Vypočt.: C, 59,5, H, 5,4, N, 6,3.
Nalez.: C, 60,0, H, 5,7, N, 6,0.
Hmotové spektrum (ES) 445,5 (M+H).
Referenční příklad 30
Methyl-2-{[2-(cyklohexylkarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát ·♦ ·· • · · · bílá pěna.
Anal. pro C25H30N2O6S :
Vypočt.: C, 61,7, H, 6,2, N, 5,8.
Nalez.: C, 59,1, H, 6,0, N, 5,4.
Hmotové spektrum (ES) 487,5 (M+H).
Referenční příklad 31
Methyl-2-{[2-(3-fluorbenzoyl)aminobenzyl]- (4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát
Referenční příklad 32
Methyl-2-{[2-(3-chlorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát
Referenční příklad 33
Methyl-2-{ [2 -(2,4-dichlorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát
Referenční příklad 34
Methyl-2-{[2-(2,3-difluorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát
Referenční příklad 35
Methyl-2-{[2-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)aminobenzyl]- (4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát «· *· 99 * ·· »* « 4 4 9 · 9 9 4 4 · · · • · 4 » · · 4 · ··· ···· »· 499 49 44*4
Referenční příklad 36
Methyl-2-{ [2-(2-furanylkarbonyl)aminobenzyl] -(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát špinavě bílá pevná látka.
Anal. pro C23H22N2O7S .
Vypočt.: C, 58,7, H, 4,7, N, 6,0.
Nalez.: C, 58,0, H, 4,1, N, 3,8.
Hmotové spektrum (ES) 470,9 (M+H).
Referenční příklad 37
Methyl-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-{2-[(3-thienylkarbonyl)amino]benzyl}amino)akrylát
Referenční příklad 38
Methyl-2-{[2-(2-acetylaminoacetyl)aminobenzyl] -(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát
Referenční příklad 39
Methyl-2-{[2-(2-dimethylacetyl)aminobenzyl] -(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát
Referenční příklad 40
Methyl-2-{[2-(cyklobutylkarbonyl)aminobenzyl] -(4-methoxybenzensulfonyl)amino}akrylát • 4 ·· 14· * • 4 4 ·· ··
44 * 4 * · * 4 · * • · » * * 4
4 4 · ·
4< · 44 4^44
Referenční příklad 41
Methyl-1-methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Ke směsi 0,449 g (1 mmol) methyl-2-[[2 -(2-methoxyacetamido)benzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl]amino]akrylátu v 5 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 0,109 g (1,3 mmol) bezvodého hydrouhličitanu sodného. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla oddělena a promyta H2O a solankou, a poté usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,41 g pevné látky. Pevná látka byla krystalizována z ethylacetátu za vzniku 0,28 g bílých krystalů, tt 160-163°C.
Anal. pro C2iH24N2O7S :
Vypočt.: C, 56,2, H, 5,4, N, 6,3.
Nalez.: C, 56,1: H, 5,3, N, 6,3, S, 6,9.
Hmotové spektrum (ES) 449,1 (M+H).
S použitím postupu v referenčním příkladu 41 mohou být připraveny následující meziprodukty z vhodných methyl-2-{(4methoxybenzensulfonyl)-[2-(substituovaná skupina-amino)-benzyl]-aminoJakrylátů.
Referenční příklad 42
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílá pěna.
Anal. pro C25H26N2O7S2 :
Vypočt.: C, 56,6, H, 4,9, N, 5,3
Nalez.: C, 56,2, H, 5,2, N, 5,2.
Referenční příklad 43
Methyl-[1,4]-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílá pevná látka.
Anal. pro C25H26N2O8S2 :
Vypočt.: C, 54,9, H, 4,8, N, 5,1.
Nalez.: C, 54,8, H, 4,9, N, 5,1.
Referenční příklad 44
Methyl-l-methansulfonyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílé krystaly, tt 136-137°C.
Anal. pro C19H22N2O7S2 :
Vypočt.: C, 50,2, H, 4,9, N, 6,2.
Nalez.: C, 50,1, H, 4,9, N, 6,4.
Referenční příklad 45
Methyl-1-benzoyl-4-{4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát žlutohnědá pevná látka.
Anal. pro C25H24N2O2S :
Vypočt.: C, 62,2, H, 5,4, N, 5,8.
Nalez.: C, 62,3, H, 5,2, N, 5,6.
Referenční příklad 46
Methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílé krystaly, tt 150-155°C.
Anal. pro C20H22N2O6S :
Vypočt.: C, 57,4, H, 5,3, N, 6,7.
Nalez.: C, 56,6, H, 5,2, N, 6,5.
Referenční příklad 47
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát špinavě bílá pevná látka.
Anal. pro C24H23N3O6S :
Vypočt.: C, 59,9, H, 4,8, N, 8,7.
Nalez.: C, 59,2, H, 4,8, N, 8,3.
Hmotové spektrum (ES) 482,2 (M+H).
Referenční příklad 48
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát špinavě bílá pevná látka.
Anal. pro C23H22N2O6S2 :
Vypočt.: C, 56,8, H, 4,6, N, 5,8.
Nalez.: C, 56,0, H, 4,6, N, 5,2.
Referenční příklad 49
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát špinavě bílé krystaly, tt 162-164°C.
Anal. pro C24H23N3O6S :
Vypočt.: C, 59,9, H, 4,8, N, 8,7.
Nalez.: C, 59,9, H, 4,8, N, 8,7.
Referenční příklad 50
Methyl-1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílá pevná látka.
Anal. pro C31H28N2O6S :
Vypočt.: C, 66,9, H, 5,1, N, 5,0.
Nalez.: C, 65,8, H, 5,2, N, 5,0.
Hmotové spektrum (ES) 557,6 (M+H).
Referenční příklad 51
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát žlutý olej.
Anal. pro C21H26N2O7S2 :
Vypočt.: C, 52,3, H, 5,4, N, 5,8.
Nalez.: C, 51,8, H, 5,4, N, 5,6.
• · · · · · • · · · · • · ··· ·
Referenční příklad 52
Methyl-1-([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílá pěna.
Anal. pro C3iH28N2O6S :
Vypočt.: C, 66,9, H, 5,1, N, 5,0.
Nalez.: C, 67,3, H, 5,2, N, 4,7.
Hmotové spektrum (ES) 557,6 (M+H).
Referenční příklad 53
Methyl-1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 54
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílá pevná látka.
Anal. pro C26H25FN2O6S :
Vypočt.: C, 60,9, H, 4,9, N, 5,5.
Nalez.: C, 60,9, H, 5,0, N, 5,0.
Referenční příklad 55
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát »
ΊΟ
Referenční příklad 56
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílá pevná látka.
Anal. pro C27H28N2O6S :
Vypočt.: C, 63,8, H, 5,6, N, 5,5.
Nalez.: C, 64,0, H, 5,7, N, 5,3, S, 6,5.
Referenční příklad 57
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 58
Methyl-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 59
Methyl-1-(4 -fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 60
Methyl-1-{2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát • · • · · 1
Referenční příklad 61
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 62
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 63
Methyl-1-(2,4-dímethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 64
Methyl-1-(2,5-dímethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 65
Methyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 66
Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 67
Methyl-1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 68
Methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 69
Methyl-1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 70
Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Připraven podle postupu uvedeného v referenčním příkladu 10, bílá pevná látka.
Anal. pro C25H22C12N2O6S :
Vypočt.: C, 54,7, H, 4,0, N, 5,1.
Nalez.: C, 54,4, H, 3,8, N, 4,9.
Hmotové spektrum (548,9) (M+H), 550,9 (M+H).
Referenční příklad 71
Methyl-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát k · · · · *
Referenční příklad 72
Methyl-1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 73
Methyl-1-(2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 74
Methyl-1-(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 75
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 76
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 77
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát « · · · β · • » · ·
Referenční příklad 78
Methyl-1-(3-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 79
Methyl-1-(2 -furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát špinavě bílá pevná látka, tt 165-167°C.
Anal. pro C23H22N2O7S :
Vypočt.: C, 58,7, H, 4,7, N, 6,0.
Nalez.: C, 58,4, H, 4,6, N, 5,7.
Hmotové spektrum (ES) 470,9 (M+H).
Referenční příklad 80
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylkarbonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 81
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylkarbonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 82
Methyl-1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepín-3-karboxylát
Referenční příklad 83
Methyl-1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxyíát
Referenční příklad 84
Methyl-1-propionyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 85
Methyl-1-hexanoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 86
Methyl-1-(3-methoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 87
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát « · · • » · · · 4
Referenční příklad 88
Methyl-1-(3-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 89
Methyl-1-(trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 90
Methyl-1-(methakryloyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 91
Methyl-1-(chloracetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Podle metody popsané pro referenční příklad 18, reagovaly 3,0 g (7,61 mmol) methyl-2-(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-3-hydroxypropionátu s 1,82 ml (22,8 mmol) chloracetylchloridu za vzniku 4,0 g pevné látky.
Chromatografie na silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako rozpouštědlem poskytla 1,5 g methyl-2 -((2-chloracetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-akrylátu. 1,3 g vzorku předcházející sloučeniny reagovalo s 0,312 g bezvodého NaHCO3 v 10 ml bezvodého methanolu přes noc při teplotě místnosti a směs pak byla zahřívána při 80°C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozdělen mezi H20 a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl promyt solankou, usušen nad Na2S04 a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl triturován směsí hexanu a ethylacetátu, ochlazen a filtrován za vzniku produktu.
Hmotové spektrum (ES) 453,1 (M+H).
Referenční příklad 92
Methyl-1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 93
Methyl-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensul fonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát'
Referenční příklad 94
Methyl-1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát bílé krystaly, tt 98-100°C.
Anal. pro C22H24N2O6S :
Vypočt.: C, 59,5, H, 5,4, N, 6,3.
Nalez.: C, 59,3, H, 5,6, N, 6,2.
Hmotové spektrum (ES) 445,1 (M+H).
Referenční příklad 95
Methyl-1-(cyklobutylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 96
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 1,0 g (2,54 mmol) methyl-3-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl)-amino} propionátu v 10 ml CH2C12 bylo přidáno 1,8 ml (12,7 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctová. Po 1 hodině při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno. Několikrát byl přidán dichlormethan a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu po každém přidávání. Pak byl 2 krát přidán methanol a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku methyl-2-{(4 -methoxybenzensulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]-amino}akrylátu jako skla. Sklo bylo rozpuštěno v methanolu a bylo přidáno 0,213 g bezvodého NaHC03. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a koncentrována ve vakuu do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla oddělena, promyta H20, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek (1,0 g) byl podroben chromatografii na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,365 g produktu jako skla.
Anal. pro C20Hi9F3N2O6S :
Vypočt.: C, 50,9, H, 4,1, N, 5,9, F, 12,1, S, 6,7.
Nalez.: C, 50,8, H, 4,4, N, 5,5, F, 11,7, 5,6,7.
Hmotové spektrum (ES) 473,1 (M+H).
Referenční příklad 97
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K 0,50 g (1,26 mmol) 2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl) -amino)-3-hydroxypropionátu v 5 ml pyridinu, chlazenému na 0°C, bylo přidáno 0,284 g (2,59 mmol) tosylchloridu. Směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 2 hodin, a poté koncentrována k odstranění rozpouštědla. Ke zbytku bylo přidáno 8 ml bezvodého ethanolu a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Směs byla koncentrována do sucha a byl přidán ethylacetát. Směs byla promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušena nad Na2SO4. Filtrát byl filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrační lože bylo promyto ethylacetátem. Filtrát byl koncentrován do sucha za vzniku 0,60 g pěny.
Anal. pro C25H26N2O7S2 :
Vypočt.: C, 56,6, H, 4,9, N, 5,3, S, 12,1.
Nalez.: C, 56,2, H, 5,2, N, 5,2, S, 11,4.
Hmotové spektrum (ES) 531,6 (M+H).
Referenční příklad 98
Methyl-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2—methylsulfonylaminobenzyl)amino]akrylát
K roztoku 1,0 g (2,54 mmol) methyl-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu v 10 ml pyridinu, chlazenému na -5°C, bylo přidáno 0,432 ml (5,58 mmol) methansulfonylchloridu. Směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 48 hodin. Ke směsi byl přidán led a H20 a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl triturován směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 0,90 g pevné látky, 128142°C.
Anal. pro C19H22N2O7S2 :
Vypočt.: C, 50,2, H, 4,9, N, 6,2, S, 14,1. Nalez.: C, 49,6, H, 5,0, N, 6,9, S, 14,0. Hmotové spektrum (ES) 455,5 (M+H).
Referenční příklad 99
Methyl-[1,4]-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 1,0 g (2,34 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu v 6 ml pyridinu, chlazenému na 0°C až -5°C, bylo přidáno 1,07 (5,18 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Po 2 hodinách byla směs koncentrována do sucha ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno 12 ml ethanolu a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografií na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,83 g (60 %) produktu jako bílé
pěny.
Anal. vypočt . pro C25H26N2O8S2: C, 54,9, H, 4,8, N, 5,1, S, 11,7.
Nalez. . : C, 54,8, H, 4,9, N, 5,0, S, 11,5. Hmotové spektrum
(ES) 547,1 (M+H) a 0,38 g druhé složky methyl-2 - { [2- (4-
-methoxybenzensulfonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonylamino}-3-hydroxypropionátu.
Anal. pro C25H28N2O9S2 :
Vypočt.: C, 53,2, H, 5,0, N, 5,0, S, 11,4.
Nalez.: C, 51,8, H, 5,1, N, 4,7, S, 11,3.
Hmotové spektrum (ES) 565,2 (M+H).
• · · ·
Referenční příklad 100
Methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 0,70 g (1,52 mmol) methyl-2 -[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]akrylátu v 5 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 0,332 g (3,95 mmol) bezvodého hydrouhličitanu sodného. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a H2O. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl usušen ve vakuu za vzniku 0,59 g bílých krystalů, tt 150-155°C.
Anal . pro C20H22N2O6S :
Vypočt.: C, 57,4, H, 5,3, N, 6,7, S, 7,7.
Nalez.: C, 56,6, H, 5,2, N, 6,5, S, 7,5.
Hmotové spektrum (ES) 419,9 (M+H).
Referenční příklad 101
Methyl-3-acetoxy-2-[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulf onyl) amino]propionát
Směs 1,0 g (2,54 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4 -methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 1,3 ml acetanhydridu v 8 ml toluenu byla zahřívána ve 10 0°C po dobu 2 hodin. Směs byla koncentrována a byly k ní přidány 3 ml acetanhydridu. Směs byla zahřívána ve 100 °C přes noc a koncentrována do sucha pod vysokým vakuem za vzniku oleje. Olej byl vysušován v 75°C ve vakuu po dobu 4 8 hodin za vzniku 1,2 g žlutého oleje.
Anal. pro C24H28N2O9S :
Vypočt.: C, 54,5, H, 5,2, N, 5,5, S, 6,2.
Nalez.: C, 54,6, H, 5,1, N, 5,4, S, 6,4.
Hmotové spektrum (ES) 520,8 (M+H).
Referenční příklad 102
Methyl-2-[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensul fonyl) amino]akrylát
Směs 1,0 g (1,97 mmol) methyl-3-acetoxy-2-[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionátu a
0,826 ml (5,92 mmol) triethylaminu v 5 ml CH2C12 byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl naředěn 30 ml CH2C12 a promyt po 20 ml H2O, 2N kyseliny citrónové, solanky a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku hnědého oleje.
Anal. pro C22H24N2O7S :
Vypočt.: C, 57,4, H, 5,3, N, 6,1, S, 7,0.
Nalez.: C, 56,2, H, 5,5, N, 5,6, S, 7,2.
Referenční příklad 103
Methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-{2,2,2-trifluoracetyl-amino)benzyl]amino}akrylát
K suspenzi 1,0 g (2,54 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu v 10 ml toluenu bylo přidáno 1,8 ml (12,7 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové (pevná látka se rozpustí). Roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a zahříván při 100°C přes noc. Směs pak byla koncentrována do sucha ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno 0,9 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a » · · · koncentrován do sucha. Ke zbytku bylo přidáno 10 ml toluenu a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a bylo přidáno 2,5 ml triethylaminu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl koncentrován do sucha a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Ethylacetát byl promyt H2O, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,0 g bezbarvého oleje. Krystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytla 0,625 g bezbarvých krystalů, tt 120-121 °C.
Anal. pro C20H19F3N2O6S :
Vypočt.: C, 50,9, H, 4,1, N, 5,9, S, 6,7, F, 12,1.
Nalez.: C, 50,8, H, 4,2, N, 5,6, S, 6,8, F, 11,9.
Hmotové spektrum (ES) 473,1 (M+H).
Referenční příklad 104
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Ke směsi 1,9 g (3,71 mmol) methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5 ml (4,82 mmol) IN NaOH. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla neutralizována IN HCI. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,41 g bílé pevné látky.
Anal. pro C25H23FN20sS :
Vypočt.: C, 60,2, H, 4,7, N, 5,6.
Nalez.: C, 60,2, H, 4,8, N, 5,4 S, 6,4, F, 3,6.
Hmotové spektrum (ES) 497,5 (M-H).
S použitím metody popsané v referenčním příkladu 104 mohou být připraveny následující benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
Referenční příklad 105
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina bílá pěna.
Anal. pro C24H24N2O7S2:
Vypočt.: C, 55,8, H, 4,7, N, 5,4.
Nalez.: C, 53,9, H, 5,1, N, 4,8.
Hmotové spektrum (ES) 512,2 (M+H).
Referenční příklad 106
1,4-bis-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina špinavě bílá pevná látka.
Anal. pro C24H24N2O8S2 :
Vypočt.: C, 54,1, H, 4,5, N, 5,3.
Nalez.: C, 52,4, H, 4,8, N, 4,7.
Hmotové spektrum (ES) 533,1 (M+H).
Referenční příklad 107 l-methansulfonyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina • · »· · · · · · · • · · · · » · · · r · · bílá pevná látka.
Anal. pro Ci8H2oN207S2 :
Vypočt.: C, 49,1, H, 4,6, N, 6,3.
Nalez.: C, 47,5, H, 5,0, N, 5,5.
Hmotové spektrum (ES) 441,1 (M+H).
Referenční příklad 108
1-benzoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina bílá pěna.
Anal. pro C24H22N2O6S :
Vypočt.: C, 61,5, H, 5,2, N, 6,0.
Nalez.: C, 60,8, H, 5,2, N, 5,7.
Hmotové spektrum (ES) 467,9 (M+H).
Referenční příklad 109 l-acetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepín-3-karboxylové kyselina bílá pevná látka.
Anal. pro Ci9H22N2O6S:
Vypočt.: C, 56,4, H, 5,0, N, 6,9.
Nalez.: C, 55,2, H, 4,9, N, 6,6, S, 7,8.
Hmotové spektrum (ES) 404,9 (M+H).
Referenční příklad 110
-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
bílá pevná látka, tt 250-255.
Anal. pro C23H21N3O6S :
Vypočt.: C, 59,1, H, 4,5, N, 9,0. Nalez.: C, 58,3, H, 4,7, N, 8,3. Hmotové spektrum (ES), 468,2 (M+H).
Referenční příklad 111
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina bílá pevná látka.
Anal. pro C22H20N2O6S2 :
Vypočt.: C, 55,9, H, 4,3, N, 5,9. Nalez.: C, 54,9, H, 4,4, N, 5,4. Hmotové spektrum (ES) 473,1 (M+H).
Referenční příklad 112 l-methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina bílé krystaly, tt 193-194°C.
Anal. pro C20H22N2O7S :
Vypočt.: C, 55,3, H, 5,1, N, 6,5. Nalez.: C, 55,1, H, 4,9, N, 6,2. Hmotové spektrum (ES) 433,1 (M-H).
Referenční příklad 113
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
bílé krystaly, tt 258-261°C.
Anal. pro C23H2iN3O6S:
Vypočt.: C, 59,1, H, 4,5, N, 9,0. Nalez.: C, 58,8, H, 4,5, N, 8,8. Hmotové spektrum (ES) 483,3 (M+H).
Referenční příklad 114
1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina bílá pěna.
Anal. pro C3oH26N206S:
Vypočt.: C, 66,4, H, 4,8, N, 5,2.
Nalez.: C, 64,7, H, 5,2, N, 4,8.
Hmotové spektrum (ES) 543,6 (M+H).
Referenční příklad 115
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina bílá pěna.
Anal. pro C20H24N2O7S2 :
Vypočt.: C, 51,3, H, 5,2, N, 6,0. Nalez.: C, 50,3, H, 5,3, N, 5,7. Hmotové spektrum (ES) 467,3 (M-H).
Referenční příklad 116
1-([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
bílá pěna, tt 106-145°C.
Anal. pro C30H26N2O6S :
Vypočt.: C, 66,4, H, 4,8, N, 5,2.
Nalez.: C, 65,7, H, 5,0, N, 4,8.
Hmotové spektrum (ES) 541,1 (M-H).
Referenční příklad 117
1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 118
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 119
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-fenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina bílá pevná látka.
Anal. pro C26H26N2O6S :
Vypočt.: C, 63,1, H, 5,3, N, 5,7.
Nalez.: C, 61,5, H, 5,4, N, 5,2.
Hmotové spektrum (ES) 493,2 (M-H).
Referenční příklad 120
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 121
1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 122
1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 123
1-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 124
-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina ·· ’ · · 4
Referenční příklad 125
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 126
1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 127
1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 128
1-(chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 129
1-(2-chlorbenzoyl)-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 130
1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 131
1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 132
1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 133
1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina bílá pevná látka.
Anal. pro C24H20Cl2N2O6S:
Vypočt.: C, 53,8, H, 3,8, N, 5,2.
Nalez.: C, 52,8, H, 3,9, N, 4,9.
Hmotové spektrum (ES) 533 (M-H).
Referenční příklad 134
1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 135
1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina • ·
Referenční příklad 136
1-(2-methoxybenzoyl)-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 137
1-(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 138
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 139
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 140
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 141
1- (3-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina • · · ·
Referenční příklad 142
1-(2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina bílá pevná látka.
Anal. pro C22H20N2O7S :
Vypočt.: C, 57,9, H, 4,4, N, 6,1.
Nalez.: C, 56,5, H, 4,5, N, 5,7.
Hmotové spektrum (ES) 455,1 (M-H).
Referenční příklad 143
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 144
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 145
1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina ·
Referenční příklad 146
1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 147
1-propionyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 148
1-hexanoyl-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 149
1-(3-methoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 150
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 151
4-(3-furanylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina • ·
Referenční příklad 152
1-(trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 153
1-(methakryloyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 154
1- (pyrolidinoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 155
1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Referenční příklad 156
1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina bílé krystaly, tt 131-135°C.
Anal . pro C2iH22N2OgS :
Vypočt.: C, 58,6, H, 5,2, N, 6,5.
Nalez.: C, 58,1, H, 5,5, N, 5,8.
Hmotové spektrum (ES) 431,5 (M+H).
• « · · · ··· ········ ·· · ·· ·· · · ··
Referenční příklad 157
1-(cyklobutylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Referenční příklad 158
1-(cyklohexylkarbonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina bílá pevná látka.
Anal. pro C24H28N2O6S :
Vypočt.: C, 61,0, H, 6,0, N, 5,9.
Nalez.: C, 57,0, H, 5,7, N, 5,4.
Hmotové spektrum (ES) 471,5 (M-H).
Referenční příklad 159
Methylester (D,L)N-(4-methoxybenzensulfonyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)šeřinu
Směs 1,44 g (5 mmol) methylesteru N-(4-methoxybenzensulfonyl)šeřinu, 1,05 g (12,5 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a
9,5 mg monohydrátu kyseliny 4-methylbenzensulfonové v 5 ml tetrahydrofuranu byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem a směs byla koncentrována do sucha ve vakuu. Zbytek byl extrahován CH2C12 a extrakt byl promyt 2N NaHCO3, solankou a usušen nad Na2SO4 . Roztok byl filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanů hořečnatého a filtrační lože bylo promyto CH2C12. Filtrát byl koncentrován do sucha a zbytek (2,3 g) byl extrahován třemi 50 ml porcemi horkého hexanu za vzniku 1,92 g produktu jako žlutého oleje.
Hmotové spektrum (ES) 374,4 (MH+) .
Referenční příklad 160
Methyl-3-hydroxy-2-{[4-methoxybenzensulfonyl]-[2-(4-morfolinokarbonylamino)benzyl]amino}propionát
Ke směsi 1,0 g (2,54 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu v 8 ml pyridinu, chlazené při teplotě 0°C až 10°C, bylo přidáno 740 μΐ (6,34 mmol) morfolinokarbonylchloridu. Směs byla přes noc udržována při teplotě 0°C až 5°C. Směs byla koncentrována ve vakuu a naředěna ethylacetátem. Roztok byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou a solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,61 g pevné látky (žlutooranžová pěna). Pevná látka byla podrobena chromatografii na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:3) jako rozpouštědlem za vzniku 0,86 g pevné látky.
Anal. pro C23H29N3O8S :
Vypočt.: C, 54,4, H, 5,8, N, 8,3.
Nalez.: C, 53,9, H, 5,7, N, 8,1.
Hmotové spektrum (ES) 508,4 (M+H).
Referenční příklad 161
Methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-(4-morfoiinokarbonyiamino)benzyl]amino}akrylát
K roztoku 0,70 g (1,38 mmol) methyl-3-hydroxy-2-{[4-methoxybenzensulfonyl]-[2-(4-morfolinokarbonylamino)benzyl]-amino}propionátu a 769 μΐ (5,54 mmol) triethylaminu v 8 ml CH2C12, chlazenému na 0°C, bylo přidáno 0,386 g (2,03 mmol) 4-methylbenzensulfonylchloridu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, naředěna vodou a extrahována CH2C12.
• · 4 · ·· · · · * · » · «··· · · · • · · · · « ·
Extrakt byl promyt 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,67 g žlutého oleje.
Anal. pro C23H27N3O7S :
Vypočt.: C, 56,4, H, 5,6, N, 8,6, S, 6,6.
Nalez.: C, 56,1, H, 5,8, N, 8,3, S, 6,6.
Referenční příklad 162
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-morfolinokarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Směs 0,50 g (1,02 mmol) methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[2-(4-morfolinokarbonylamino)benzyl)-amino]akrylátu a 0,111 g (1,32 mmol) bezvodého NaHCO3 v 5 ml bezvodého methanolu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Bylo přidáno dalších 55 mg NaHCO3 a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl naředěn H2O a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt solankou a usušen nad Na2SO4, Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl triturován směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 0,36 g žluté pevné látky.
Anal. vypočt. pro C23H27N3O7S: C, 56,4, H, 5,6, N, 8,6, S, 6,6. Nalez.: C, 56,5, H, 5,7, N, 8,4, S, 6,7.
Hmotové spektrum (ES) 490,3 (M+H).
Referenční příklad 163
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-morfolinokarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Směs 0,36 g (0,735 mmol) methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-morfolinokarbonyl)-2,3,4,599
-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu a 1 ml (0,95 mmol) IN NaOH v 5 ml tetrahydrofuranu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs byla koncentrována ve vakuu a acidifikována IN HCI a ochlazena. Směs byla filtrována a pevná látka byla promyta vodou - za vzniku 0,26 g bílé pevné látky.
Anal. pro C22H25N3O7S :
Vypočt.: C, 55,6, H, 5,3, N, 8,8.
Nalez.: C, 53,5, H, 5,6, N, 8,3.
Hmotové spektrum (ES) 474,3 (M-H).
Referenční příklad 164
Methyl-3-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-2-[(4-methoxybenzensulfonyl) -(2-nitro-4-chlorbenzyl)amino]propionát
Ke směsi 1,67 g (4,4 mmol) methylesteru (D,L) N-(4-methoxybenzensulfonyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)šeřinu, 0,825 g (4,4 mol) 4-chlor-2-nitrobenzylalkoholu a 1,16 g (4,4 mmol) trifenylfosfinu ve 4,5 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidáván roztok 0,766 g (4,4 mmol) diethylazodikarboxylátu v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl triturován diethyletherem, filtrován a filtrát filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanu hořečnatého. Lože bylo promyto ethylacetátem a celkový filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 4,54 g pevné látky. Pevná látka byla podrobena chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (55:45) jako rozpouštědlem. Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,55 g olej ovité pevné látky.
Hmotové spektrum (ES) 543,1 (M+H).
100
Referenční příklad 165
Methyl-2-{[2-{4-pyridinylmethylenamino)benzyl]-[4— methoxybenzensulfonyl]amino}-3-hydroxypropionát
Směs 0,50 g (1,268 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 1,268 mmol 4-pyridinkarboxaldehydu v 7 ml bezvodého ethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a směs byla koncentrována ve vakuu do sucha. Ke zbytku byla přidána H20 a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a koncentrována do sucha ve vakuu. Pevná látka byla purifikována chromatografií na silné vrstvě silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu jako rozpouštědlem za vzniku 0,40 g pevné látky (a malého množství výchozí látky).
Anal. pro C24H25N3O6S :
Vypočt.: C, 59,6, H, 5,2, N, 8,7.
Nalez.: C, 57,6, H, 5,7, N, 7,4.
Hmotové spektrum (ES) 484 (M+H) produkt, 395,1 (M+H) výchozí látka.
Referenční příklad 166
Methyl-1-(cyklohexylkarbony1)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 0,80 g (1,64 mmol) methyl-2- { [2-(cyklohexylkarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino}akrylátu v 10 ml methanolu bylo přidáno 0,207 g (2,46 mmol) bezvodého hydrouhličitanu sodného. Směs byla míchána po dobu 2 dnů, poté bylo přidáno dalších 0,2 07 g NaHCO3. Směs byla míchána přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byla přidána H2O a ethylacetát a
• · · ·
101 organická vrstva byla oddělena. Ethylacetátový extrakt byl promyt solankou, usušen nad Na2S04 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,83 g produktu jako žlutého olej e.
Anal. pro C25H30N2O6S :
Vypočt.: C, 61,7, H, 6,2, N, 5,8.
Nalez.: C, 61,0, H, 6,4, N, 5,3.
Hmotové spektrum (ES) 487,0 (M+H).
Referenční příklad 167
Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-chlor-2-nitrobenzyl)amino]propionát
K roztoku 0,289 g (1 mmol) methyl-3-hydroxy-2-(4 -methoxybenzensulfonylamino)propionátu ve 4 ml N,N-dimethylformamidu, chlazenému v ledové lázni, bylo přidáno 40 mg (1 mmol) NaH (60% v oleji) . Poté, co ustal vývoj plynu, bylo přidáno 0,165 g (1,1 mmol) jodidu sodného, pak bylo přidáno 0,226 g (1,1 mmol) 4-chlor-2-nitrobenzylchloridu v 1 ml dimethylformamidu. Roztok se zbarvil purpurově a byl přes víkend míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl extrahován CH2C12. Extrakt byl promyt H20, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,53 g pevné látky, která byla podrobena chromatografií na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (2:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,143 g (31 %) produktu, jako krystalů, tt 112°-114°C.
Anal. pro Ci8Hi9C1N2O8S :
Vypočt.: C, 47,2, H, 4,2, N, 6,1.
Nalez.: C, 47,0, H, 4,1, N, 6,0.
Hmotové spektrum (ES) 459,2 (M+H).
• · · ·· · · • · · · · · • · » · · · · ··· 9 9 99 9 ·· · · · ·
102
Referenční příklad 168
Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-chlor-2-aminobenzyl)amino]propionát
Směs 0,454 g (1 mmol) methyl-3-hydroxy-2-[(4 -methoxybenzensulfonyl)-(4-chlor-2-nitrobenzyl)amino]-propionátu a 0,451 g (2 mmol) SnCl2*2H2O ve 12 ml methanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Bylo přidáno dalších 0,451 g (2 mmol) SnCl2»2H2O a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a byl přidán ethylacetát. Směs byla neutralizována IN NaHCO3, poté míchána po dobu 1 hodiny a filtrována. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a promyta H2O, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,42 g pevné látky, která byla podrobena chromatografií na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (45:55) jako rozpouštědlem za vzniku 60 mg produktu (RF 0,66) jako sklo, tt 99°-112°C.
Anal. pro CigH23ClN20gS :
Vypočt.: C, 50,4, H, 4,9, N, 6,5.
Nalez.: C, 49,7, H, 4,9, N, 6,4.
Hmotové spektrum (ES) 429,1 (M+H).
Referenční příklad 169
Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-chlor-2-aminobenzyl)amino]propionát
K roztoku 0,458 g (1 mmol) methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl ) -(4-chlor-2-nitrobenzyl)amino]propionátu ve ml ethanolu a 25 ml ethylacetátu bylo přidáno 0,045 g 10%
Pd/C (vlhkého - 50% H2O) . Směs byla třepána v Parrově • · ·
103 hydrogenačním přístroji ve 241,3 kPa (35 psi) vodíku po dobu 3 hodin. Směs byla filtrována přes křemelinový filtr a filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 0,47 g produktu jako pevné látky (čisté přibližně 90 %) . Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, NMR a hmotové spektrum (ES) 429,1 (M+H) 395,1 (M+H) prokázaly přibližně 10 % nechlorovaného derivátu.
Směs 4,74 g methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(4-chlor-2-aminobenzyl)aminojpropionátu a 0,470 g 10% Pd/C (vlhkého - 50% H2O) ve 200 ml směsi ethylacetátu a ethanolu (1:1) byla třepána v Parrově hydrogenačním přístroji ve
241,3 kPa (35 psi) vodíku po dobu 4 hodin. Směs byla filtrována přes křemelinový filtr a odstraněno za vzniku 4,5 g pevné látky, podrobena chromatografií pomocí HPLC na přístroji Waters Prep s kolonou se silikagelem 4 x 30 cm s postupným gradientem se směsí hexanu a ethylacetátu (9:1 až 6:4 až 1:1 až 0:100) za vzniku 1,56 g skla, tt 110°-123°C.
Anal. pro C18H2iC1N2O6S :
Vypočt.: C, 50,4, Η, 4,9, N, 6,5, Cl, 8,3.
Nalez.: C, 50,3, Η, 4,8, N, 6,5, Cl, 7,8.
rozpouštědlo bylo Pevná látka byla
Referenční příklad 170
Methylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-glycinu
Ke směsi 12,5 g (0,1 mol) hydrochloridu methylesteru glycinu ve 120 ml CH2C12, chlazené v ledové lázni, bylo přidáno
41,7 ml (0,3 mol) triethylaminu, pak byl po kapkách přidáván roztok 20,65 g (0,1 mol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu ve 40 ml CH2C12. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a nalita do vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta 2N kyselinou citrónovou, H20, IN NaHCO3, solankou a usušena nad
104
Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 24,6 g zbytku, který byl triturován ethylacetátem za vzniku 19,9 g krystalů, tt 59°-61°C.
Anal. pro C10H13NSO5 :
Vypočt.: C, 46,3, H, 5,1, N, 5,4.
Nalez.: C, 46,2, H, 5,0, N, 5,2.
Referenční příklad 171
Methyl-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)-amino]acetát
K míchané a chlazené směsi 1,2 g (30 mmol) NaH (58% v oleji) v 50 ml N,N-dimethylformamidu byl po kapkách přidáván roztok 7,78 g (30 mmol) methylesteru N-(4-methoxybenzensulfonyl) glycinu ve 40 ml N,N-dimethylformamidu. Poté, co ustal vývoj plynu, byl ke směsi po kapkách přidáván roztok 6,80 g (32 mmol) 2-nitrobenzylbromidu ve 40 ml N, N-dimethylf ormamidu. Směs pak byla míchána přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl extrahován CH2C12 a extrakt byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou, H2O, IN NaHCO3, solankou a usušen nad Na2SO4. Roztok byl filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrační lože bylo promyto CH2Cl2. Filtrát byl koncentrován ve vakuu za vzniku 11,79 g pevné látky. Triturace ethylacetátem poskytla 2,64 g (22 %) krystalů, tt 114°C-116°C.
Anal. pro C17H18N2O7S :
Vypočt.: C, 51,8, H, 4,6, N, 7,1.
Nalez.: C, 51,7, H, 4,6, N, 7,1.
Z matečných louhů bylo získáno dalších 6,49 g (55 %) produktu jako krystalů ochlazením v teplotě 0°C a filtrací matečných louhů.
105
Referenční příklad 172
Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]acetát (A) Ke směsi 2,15 g (5,45 mmol) methyl-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]acetátu a 1,57 g (25 mmol) formiátu amonného v 10 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 0,42 g 10% paladia na uhlí. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, a poté filtrována přes křemelinový filtr. Filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu a zbytek byl naředěn H20 (25 ml) a extrahován CH2C12 (75 ml) .
Extrakt byl promyt solankou, usušen nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,45 g pevné látky. Krystalizace z ethylacetátu poskytla 0,124 g bílých krystalů, tt 100°102°C.
Anal. pro Ci7H2oN205S :
Vypočt.: C, 56,0, H, 5,5, N, 7,7.
Nalez.: C, 56,1, H, 5,6, N, 7,6.
(B) K roztoku 4,2 g methyl-2-[ (4-methoxybenzensulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]acetátu ve 200 ml směsi ethanolu a ethylacetátu (1:1) bylo přidáno 0,42 g 10% Pd na uhlí (vlhkého
50% H20) a směs byla třepána v Parrově hydrogenačním přístroji ve 241,3 kPa (35 psi) vodíku po dobu 4,5 hodin při teplotě místnosti. Směs byla filtrována přes křemelinový filtr a filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 4,0 g krystalů, tt 100°-102°C.
Referenční příklad 173
2- [ (2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]octová kyselina *« ·· ··
106
K roztoku 5,14 g (14,1 mmol) methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]acetátu v 50 ml směsi methanolu a tetrahydrof uranu (1:1) bylo přidáno 2,86 ml 10 N NaOH a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ether. Vodná vrstva byla oddělena a acidifikována 2N kyselinou citrónovou. Pevná látka byla filtrována, promyta H20 a usušena ve vakuové pícce při teplotě místnosti za vzniku 4,45 g (91 %) krystalů, tt 145°-147°C.
Anal. pro Ci6H18N2OsS :
Vypočt.: C, 54,9, H, 5,2, N, 8,0.
Nalez.: C, 55,1, H, 5,2, N, 7,9.
Referenční příklad 174
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(fenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K chlazené (0°C) směsi 1,5 g (3,8 mmol) methyl-2-[ (2-aminobenzyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxy-propionátu a 2,7 ml (19 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2C12 bylo přidáno 1,58 g (11,4 mol) fenoxyacetylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a filtrována. Filtrát byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou a solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 2,4 g hrubého methyl-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)[2-(fenoxyacetylamino)-benzyl]amino}akrylátu jako oleje.
Anal. pro C26H26N2O7S :
Vypočt.: C, 61,2, H, 5,1, N, 5,5.
Nalez.: C, 62,6, H, 5,1, N, 4,0.
Hmotové spektrum (ES) 511 (M+H).
107
Κ 2,0 g (3,92 mmol) vzorku předcházející sloučeniny v 15 ml methanolu bylo přidáno 0,494 g bezvodého NaHCO3 a směs byla míchána po dobu 5 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a ke zbytku byl přidán ethylacetát a H2O. Směs byla filtrována a organická vrstva filtrátu oddělena, promyta solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,36 g produktu jako špinavě bílých krystalů, tt 151°-153°C. Anal. pro C26H26N2O7S :
Vypočt.: C, 61,2, H, 5,1, N, 5,5.
Nalez.: C, 61,1, H, 5,1, N, 5,4.
Hmotové spektrum (ES) 511 (M+H).
Referenční příklad 175
3-hydroxymethyl-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin
Směs 0,100 g (0,208 mmol) methyl-4 -(4-methoxybenzensul fonyl) -1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu a 3 ml komplexu boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu (l,0M) byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, naředěn methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Několikrát byl přidán methanol a po každém přidání bylo odstraněno rozpouštědlo. Ke zbytku byl přidán IN NaHC03. Směs byla míchána po dobu 45 minut, a poté extrahována ethylacetátem. Extrakt byl koncentrován, a poté promyt H2O, solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografií na destičkách se silnou vrstvou silikagelu s 10% methanolem v ethylacetátu jako rozpouštědlem za vzniku 60 mg pevné látky (RF 0,26). Krystalizace z ethylacetátu poskytla 30 mg bílých krystalů.
Anal. pro C23H25N3O4S :
·· • · · · ·· · ·· *· • · · · · ·· · • · · · · · • · · · · · »· ·«· *· ····
108
Vypočt.: C, 62,8, H, 5,7, N, 9,6, S, 7,3. Nalez.: C, 61,1, H, 5,6, N, 9,2, S, 7,3. Hmotové spektrum (ES) 440,2 (M+H).
Referenční příklad 176
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methoxypyridinyl-3-karbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3karboxylát mmol) 2-methoxypyridin-3Roztok byl míchán přes noc
K chlazené (0°C) směsi 1,0 g (2,54 mmol) methyl-2 -[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu a 1,8 ml (12,68 mmol) triethylaminu v 10 ml CH2Cl2 bylo přidáno 0,957 g (5,58
-karbonylchloridu ve 4 ml CH2C12.
při teplotě místnosti, naředěn H20 a CH2Cl2 a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou a solankou a usušena nad Na2SO4, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,2 g pevné látky. Pevná látka byla podrobena chromatografii na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (3:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,27 g žluté pěny.
Anal. pro C25H25N3O7S :
Vypočt.: C, 58,7, H, 4,93, N, 8,21.
Nalez.: C, 57,8, H, 4,5, N, 8,3, S, 6,2.
Referenční příklad 177
5-methyl-2-nitrobenzylbromid
K chlazené (lázeň se směsí ledu a vody) směsi 30% HBr ve 3 ml octové kyseliny bylo přidáno 2,5 g 5-methyl-2-nitrobenzylalkoholu a chlazený roztok byl míchán po dobu
109 hodin. Směs byla nalita do směsi ledu a vody a extrahována diethyletherem. Extrakt byl promyt H2O, solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku směsi produktu (50 %) a výchozí látky (50 %).
Referenční příklad 178
Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(5-methyl-2-nitrobenzyl)amino]propionát
-dimethylformamidu. ochlazena v ledové
Roztok 23,14 g (0,08 mol) methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)propionátu ve 120 ml suchého N,N—dimethylformamidu byl přidáván po kapkách k míchané suspenzi 3,2 g (0,08 mol) hydridu sodného (57% v oleji) ve 120 ml N,NKdyž ustal vývoj plynu, směs byla lázni a byl přidán roztok 16,4 g (0,084 mol) 5-methyl-2-nitrobenzylchloridu ve 100 ml N,N-dimethylformamidu. Ke směsi bylo přidáno 12,6 g (0,084 mol) bezvodého jodidu sodného a směs byla chlazena v ledové lázni a míchána po dobu 20 minut. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl naředěn 200 ml H2O a extrahován 500 ml ethylacetátu. Vodná vrstva byla extrahována dalšími 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty H2O, solankou a usušeny nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 41,18 g hrubého produktu. Produkt byl podroben chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku 8,14 g (RF 0,38) produktu jako žluté polotuhé látky. Produkt z reakce s malým množstvím (1 mmol) byl podroben dvakrát chromatografii na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) za vzniku 0,12 g žluté polotuhé látky.
Anal. pro C19H22N2SO8 :
• · ·« »· · ·» ·» • · · «· » · · » • «·ι· · * « • ···· ·».· » • ·»· «»· »···«··· »· ·»· ·· ·*»»
110
Vypočt.: C, 52,0, Η, 5,1, N, 6,4.
Nalez.: C, 51,7, H, 5,1, N, 6,0.
Referenční příklad 179
Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)amino]propionát
K roztoku 3,4 g methyl-3-hydroxy-2-[(4—methoxybenzensulfonyl)-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-amino]propionátu ve 200 ml směsi ethanolu a ethylacetátu (1:1) bylo přidáno 0,34 g 10% paladia na uhlí (vlhké - 50% H2O) . Směs pak byla třepána v Parrově hydrogenačním přístroji ve 241,3 kPa (35 psi) vodíku po dobu 2,5 hodiny. Směs byla filtrována přes křemelinový filtr a filtrát byl koncentrován ve vakuu za vzniku 2,86 g hnědého oleje.
Anal. pro Ci9H24N2O6S :
Vypočt.: C, 55,9, H, 5,9, N, 6,9.
Nalez.: C, 55,6, H, 5,9, N, 6,4.
Hmotové spektrum (ES) 409 (M+H).
Referenční příklad 180
Methyl-3-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-2-((-4-methoxybenzensulfonyl) -(5-methyl-2-nitrobenzyl)amino]propionát
Ke směsi 1,75 g (4,68 mmol) methylesteru (D,L)N-(4— -methoxybenzensulfonyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)šeřinu, 0,790 g (4,68 mmol) 5-methyl-2-nitrobenzylalkoholu a 1,23 g (4,68 mmol) trifenylfosfinu ve 4,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl po kapkách přidáván (po dobu 15 minut) roztok 0,815 g (4,68 mmol) diethylazodikarboxylátu (DEAD) v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána přes noc při •· ·♦ t ·· ·· • · · · · ·.. · * · · • ···· · · · » · · · ···· · • · · · · · ·
111 teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl triturován diethyletherem a pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 4,67 g pevné látky. Pevná látka byla podrobena chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) za vzniku 0,56 g produktu (RF 0,48).
Referenční příklad 181
Methyl-1-methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K chlazené (0°C) směsi 1,598 g (3,91 mmol) methyl-3— -hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl) -amino] propionátu a 1,97 g (19,5) mmol) triethylaminu v 15 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,787 ml (8,60 mmol) methoxyacetylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs pak byla naředěna CH2C12 a promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou, H2O, solankou a usušena nad Na2SO4. Roztok byl filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanů hořečnatého a filtrát byl koncentrován za vzniku 1,94 g hrubého methyl-2-{[2-(methoxyacetylamino)-5-methylbenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino}akrylátu jako hnědého oleje. Hmotové spektrum (ES) 463,4 (M+H),
K roztoku 1,62 g (3,5 mmol) předcházející sloučeniny v 15 ml bezvodého methanolu bylo přidáno 0,382 g (4,50 mmol) bezvodého NaHCO3 a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 100 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a promyta H2O, solankou a usušena nad Na2SO4. Roztok byl filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanů hořečnatého a filtrát byl koncentrován ve vakuu za
112 vzniku žlutého oleje. Triturace směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 1,26 g (78 %) žlutohnědých krystalů, tt 122°-124°C. Anal. pro C22H26N2O7S :
Vypočt.: C, 57,1, H, 5,7, N, 6,1.
Nalez.: C, 57,4, H, 5,7, N, 6,0.
Referenční příklad 182
Methyl-1-benzoyl-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K chlazené (0°C) směsi 1,465 g (3,586 mmol) methyl-3-hydroxy-2-[4-methoxybenzensulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)-amino]propionátu a 2,49 ml (17,93 mmol) triethylaminu ve 2 0 ml CH2C12 bylo přidáno 0,915 ml (7,89 mmol) benzoylchloridu. Směs byla uložena přes noc při teplotě místnosti, naředěna CH2C12 a promyta H20, 2N kyselinou citrónovou, H20, solankou a usušena nad Na2SO4. Roztok byl filtrován přes tenké lože z hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrát byl koncentrován ve vakuu za vzniku 1,8 g hrubého methyl-2-[(2-benzoylamino-5-methylbenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]akrylátu jako hnědého oleje.
Anal. pro C26H26N2O6S :
Vypočt.: C, 63:1, H, 5,3, N, 5,7.
Nalez.: C, 63,9, H, 5,2, N, 5,2.
Jak bylo popsáno v referenčním příkladu 181, 1,825 g (3,68 mmol) předcházející sloučeniny bylo mícháno s 0,402 g (4,78 mmol) NaHCO3 v 1,5 ml methanolu za vzniku oleje. Triturace hexanem (plus několik kapek ethylacetátu) poskytla krystaly, tt 58°-62°C.
«·
113
Referenční příklad 183
Methyl-1-(trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Jak bylo popsáno v referenčních příkladech 181 a 182, směs 1,41 g (3,45 mmol) methyl-3-hydroxy-2-[-(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)amino]propionátu, 1,75 g (17,3 mmol) triethylamínu a 0,809 ml trans-krotonylchloridu v 15 ml CH2C12 byla míchána přes noc za vzniku 1,52 g methyl-2-{[2-(trans-krotonylamino)-5-methylbenzyl]-(4-methoxybenzensulfonyl) amino} akrylátu jako hnědého oleje.
Hmotové spektrum (ES) 459,4 (M+H).
Jak bylo popsáno v referenčním příkladu 181, 1,52 g (3,31 mmol) předcházejícího produktu bylo mícháno s 0,362 g (4,3 mmol) NaHC03 v 15 ml methanolu přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 0,056 g NaHCO3 a směs byla zahřívána v 80°C po dobu 3 hodin a zpracována jako v referenčním příkladu 181 za vzniku 1,05 g žlutého skla, tt 75°-84°C.
Hmotové spektrum (ES) 459,4 (M+H).
Referenční příklad 184
1-(trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyselina
Směs 1,26 g (2,72 mmol) methyl-1-(trans-krotonyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu a 3,53 ml (3,53 mmol) IN NaOH v 10 ml tetrahydrofuranu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve
114 vakuu a zbytek byl rozpuštěn v H20 a roztok byl extrahován ethylacetátem. Vodná vrstva byla acidifikována IN HCl (pH 2) a extrahována CH2C12. CH2C12 extrakt byl usušen s Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 1,06 g (po sušení ve vakuu) pevné látky, tt 101°-105° C.
Referenční příklad 185
1-(benzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Směs 1,18 g (2,38 mmol) methyl-1-(benzoyl)-4-(4-methoxybenzensul fonyl) - 7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu a 3,09 ml (3,09 mmol) IN NaOH v 10 ml tetrahydrofuranu byla uložena přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn H20, extrahován ethylacetátem a vodná vrstva byla acidifikována 2N kyselinou citrónovou. Směs byla extrahována CH2C12 a CH2C12 extrakty byly promyty H2O, solankou a usušeny nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,82 g světle žlutého skla, tt 95°-100°C.
Hmotové spektrum (ES) 481,4 (M+H).
Referenční příklad 186
Methyl-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Směs 1,6 g (3,57 mmol) methyl-1-(methoxyacetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu a 32 ml boranu v tetrahydrofuranu (l,0M) byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Byl přidán methanol a rozpouštědlo bylo
115 odstraněno. Ke zbytku bylo přidáno 25 ml CH2C12 a 25 ml 2N HCI a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Organická vrstva byla oddělena a promyta H20 a koncentrována do sucha. Zbytek byl triturován směsí ethylacetátu a hexanu, ochlazen a filtrován za vzniku 1,2 g bílých krystalů, tt 86°90°C.
Hmotové spektrum (ES) 435,4 (M+H).
Anal. pro C21H26N2O6S :
Vypočt.: C, 58,1, H, 6,0, N, 6,5.
Nalez.: C, 58,5, H, 6,0, N, 6,5.
Referenční příklad 187
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Směs 1,0 g (2,3 mmol) methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu a 3,0 ml IN NaOH v 10 ml tetrahydrofuranu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla acidifikována IN HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl promyt solankou a usušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl triturován směsí ethylacetátu a hexanu, ochlazen a filtrován za vzniku 0,65 g bílých krystalů, tt 164°-165°C.
Hmotové spektrum (ES) 421,4 (M+H).
Anal. pro C20H24N2O6S :
Vypočt.: C, 57,1, H, 5,8, N, 6,7.
Nalez.: C, 57,3, H, 5,7, N, 6,4.
116
Referenční příklad 188
Methyl-1-(benzyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Směs 0,20 g (0,416 mmol) methyl-1-(benzoyl)-4-(4—methoxybenzensulf onyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu a 4 ml boranu v tetrahydrofuranu (l,0M) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno. Ke zbytku bylo přidáno 5 ml CH2C12 a 5 ml 2N HCI a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Organická vrstva byla oddělena a koncentrována do sucha. Zbytek byl podroben chromatografií na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (2:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,140 g bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum (ES) 467,5 (M+H).
Referenční příklad 189
4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[4-(trifluormethoxy)benzoyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Jak bylo popsáno v referenčním příkladu 18, 1,46 g (3,40 mmol) methyl-2-[(2-amino-4-chlorbenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-hydroxypropionátu reagovalo s 4-(trifluormethoxy)benzoylchloridem za vzniku 2,59 g methyl-2-{2-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]amino-4-chlorbenzyl]amino}akrylátu jako žlutého oleje. Hmotové spektrum (ES) 599,3 (M+H).
Předcházející sloučenina byla míchána s 0,445 g (5,29 mmol) bezvodého NaHCO3 v 15 ml methanolu při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, poté byla zahřívána v 80°C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl extrahován • ·
117
ethylacetátem. Extrakt byl promyt H20, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek krystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1- [4-(trifluormethoxy)benzoyl]-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako žlutých krystalů, tt 149°-151°C.
Anal. pro C26H22CIF3O7S:
Vypočt.: C, 52,1, H, 3,7, N, 4,7, Cl,6,0, F, 9,5.
Nalez.: C, 51,8, H, 3,6, N, 4,7, Cl,5,9, F, 9,4.
1,58 g (2,64 mmol) předcházející sloučeniny bylo mícháno s 3,43 ml IN NaOH v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a zpracováno jako v referenčním příkladu 104 za vzniku 1,52 g produktu. Krystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytla 1,2 g bílých krystalů, tt 184°186°C.
Referenční příklad 190
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(4-morfolinoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Směs 0,10 g (0,22 mmol) methyl-1-(chloracetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu, 21,2 μΐ morfolinu a 125,4 μΐ N,N-diisopropylethylaminu ve 3 ml CH2C12 byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Bylo přidáno dalších 2,2 μΐ morfolinu a roztok byl míchán po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Směs byla naředěna CH2Cl2 a promyta H2O, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku produktu jako pevné látky.
Hmotové spektrum (ES) 504,3 (M+H).
Anal. pro C24H29N3O7S :
Vypočt.: C, 57,2, H, 5,8, N, 8,3.
• ·
118
Nalez.: C, 56,5, H, 5,6, N, 8,1.
Referenční příklad 191
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Jak bylo popsáno pro obecnou reakci ethyl-2-fluorbenzoátu s aminy uvedenou v Tetrahedron (53, 7557-7576, 1997), ethyl-2-fluorbenzoát reagoval s pyrazolem při zahřívání k varu pod zpětným chladičem N,N-dimethylformamidu za vzniku ethyl-2-(l-pyrazolyl)benzoátu, jako hustého žlutého oleje.
Anal. vypočt.: pro Ci2H12N2O2 : C, 66,7, H, 5,6, N 13,0.
Nalez.: C, 66,5, H, 5,4, N, 12,9.
Hmotové spektrum (ES) 217,2 (M+H).
Vzorek 7,02 g této sloučeniny a 8,42 ml 5N NaOH ve 40 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu (2:1) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl acidifikován (pH 6) 2N kyselinou citrónovou a precipitovaná pevná látka byla filtrována za vzniku 3,7 g produktu. pH filtrátu bylo upraveno na 4,5 a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl koncentrován do sucha za vzniku 1,5 g produktu. Tyto dva výtěžky byly spojeny za vzniku 5,2 g 2-(1-pyrazolyl)benzoové kyseliny, tt 140-142°C. Ke 2,07 g předcházející sloučeniny v 5 ml CH2C12 (chlazené v ledové lázni) bylo přidáno 11,1 ml 2M roztoku oxalylchloridu v CH2C12 a 0,085 ml N,N-dimethylformamidu. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a bylo přidáno 2 5 ml toluenu (dvakrát) a odstraněno ve vakuu za vzniku 2- (1-pyrazolyl)benzoylchloridu jako žluté pevné látky.
fe «
119
2,3 g vzorek předcházející sloučeniny reagoval s 1,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 179 v 15 ml CH2C12 a 5,12 ml triethylaminu způsobem popsaným v referenčním příkladu 181 za vzniku methyl-2[(4-methoxybenzensulfonyl)-{2-[2-(1-pyrazolyl)-fenylkarbony1]amino-5-methylbenzyl}amino]akrylátu. Tato sloučenina byl cyklizována NaHCO3 v methanolu způsobem popsaným v referenčním příkladu 181 za vzniku methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu, tt 240-242° C.
1,16 g vzorek předcházející sloučeniny byl hydrolyzován 2,69 ml IN NaOH v 10 ml tetrahydrofuranu způsobem popsaným v referenčním příkladu 104 za vzniku 0,71 g 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)fenyl-karbony1)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, tt 149-151°C.
Referenční příklad 192
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-morfolino)fenylkarbonyl}-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Ethyl-2-morfolinobenzoát připravený způsobem popsaným v Tetrahedron (53, 7557, 1997) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem s ION NaOH ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu (8:2) po dobu 1,5 hodiny za vzniku 2-morfolinobenzoové kyseliny, tt 156-157°C. K 1,8 g vzorku této sloučeniny v 5 ml CH2C12 (chlazeného) byl přidán roztok 7,9 ml oxalylchloridu v CH2C12 (2M), pak následovalo přidání 0,058 ml N,N-dimethylformamidu. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno. Toluen byl přidán
120 (dvakrát) a odstraněn za vzniku 2-(4-morfolino)benzoylchloridu jako žluté pevné látky.
Způsobem popsaným v referenčních příkladech 181 a 189, předcházející 2-(4-morfolino)benzoylchlorid reagoval s methyl-2-[(2-amino-4-chlorbenzyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)-3-hydroxypropionátem a produkt byl míchán s NaHC03 v methanolu za vzniku methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-morfolino) fenylkarbonyl]-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzo-diazepin-3-karboxylátu, jako bílé pevné látky, mající tt 100105°C.
K 0,90 g této sloučeniny v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,95 ml IN NaOH a roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Acidifikace 2N kyselinou citrónovou poskytla 0,82 g pevné látky, tt 136-143°C. [sloučenina, 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-morfolino)fenylkarbonyl]-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina].
Referenční příklad 193
Methyl-1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Směs 0,270 g methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu z referenčního příkladu 12, 0,291 g 4-ethoxybenzoylchloridu a 500 μΐ triethylaminu v 5 ml CH2C12 byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla naředěna CH2C12 a H2O a CH2Cl2 vrstva byla oddělena a koncentrována do sucha. Zbytek byl triturován ethylacetátem za vzniku 0,276 g methyl-1-(4-ethoxybenzoyl)-4- (4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepín-3-karboxylátu jako bílých krystalů, tt 187-190°C.
• Β
121
0,47 g vzorku této sloučeniny bylo hydrolyzováno 1,2 ml IN NaOH ve 4 ml tetrahydrofuranu. Naředění H2O a acidifikace IN HCI poskytla 0,40 g kyseliny jako bílé pevné látky, tt 144152°C.
Referenční příklad 194
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-chlor-4-(3-methyl-l-pyrazolyl)fenylkarbonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylát
Jak bylo popsáno v příkladu 65, methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl ) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát reagoval s 4-(3-methyl-1-pyrazolyl)-2-chlorbenzoylchloridem za vzniku methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-chlor-4-(3-methyl-1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako bílé pevné látky.
Anal. pro C29H27C1N4O6S :
Vypočt.: C, 58,3, H, 4,6, N, 9,4.
Nalez.: C, 58,2, H, 4,9, N, 8,9.
Tato sloučenina byla hydrolyzována IN NaOH v tetrahydrofuranu, jak bylo popsáno v referenčním příkladu 185, za vzniku derivátu benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky.
Referenční příklad 195
1-benzyl-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Směs 1,7 g sloučeniny z referenčního příkladu 45 a 25 ml boranu v tetrahydrofuranu (l,0M) byla přes noc zahřívána
122 k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. K roztoku bylo přidáno 5 ml CH3OH, 4 0 ml CH2C12 a 3 0 ml 2N HCI a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, usušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl krystalizován ze směsi ethanolu a hexanu za vzniku 1,15 g methyl-1-benzyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu jako bílých krystalů, tt 120-122°C. 1,0 g vzorku této sloučeniny byl hydrolyzován 2,8 ml IN NaOH v 7 ml tetrahydrofuranu, jak bylo popsáno v referenčním příkladu 104, za vzniku 0,64 g derivátu 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako bílých krystalů, tt 183-185°C.
Referenční příklad 196
Methyl-l-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K chlazenému (0°C) roztoku 1,0 g (2,66 mmol) 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu z referenčního příkladu 12 a 1,85 ml (13,3 mmol) triethylaminu v 8 ml CH2C12 bylo přidáno 1,17 g (6,65 mmol) 2,4-dimethoxybenzoylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, naředěna CH2C12 a promyta 2N kyselinou citrónovou. Organická vrstva byla promyta H2O, IN Na2C03, solankou a usušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl podroben chromatografií na destičkách se silnou vrstvou silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako eluentem za vzniku 1,0 g methyl-1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako bílé pěny.
Anal . pro C27H28N2O8S :
• · • · « * · · · · •••••••· · · ··· · · ····
123
Vypočt.: C, 60,0, H, 5,2, N, 5,2.
Nalez.: C, 60,0, H, 5,2, N, 5,1.
Hmotové spektrum (ES): 541,0 (M+H).
Vzorek 0,80 g (1,48 mmol) předcházející sloučeniny a
1,92 ml (1,92 mmol) IN NaOH v 5 ml tetrahydrof uranu byly míchány při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl naředěn vodou. Roztok byl acidifikován IN HCI, ochlazen a filtrován za vzniku 0,70 g 1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky.
Anal. pro C26H26N2O8S :
Vypočt,: C, 59,3, H, 5,0, N, 5,3.
Nalez.: C, 56,1, H, 4,8, N, 5,0.
Hmotové spektrum (ES): 527,0 (M+H).
Referenční příklad 197
Methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Ke směsi 2,5 g (6,64 mmol) methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu (referenční příklad 12) a 4,63 ml (33,2 mmol) triethylaminu ve 40 ml CH2Cl2, chlazené na 0°C, bylo přidáno 1,65 g (14,63 mmol) chloracetylchloridu. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 dnů, ochlazen na 0°C, a bylo k němu přidáno 926 μΐ triethylaminu a 750 mg chloracetylchloridu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, naředěna CH2Cl2 a H2O. Nerozpustná pevná látka byla odfiltrována. Organická vrstva filtrátu byla oddělena, promyta solankou, usušena nad Na2SO4 a filtrována přes křemelinový
• ·
124 filtr. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl triturován ethylacetátem a stopovým množstvím ethanolu. Ochlazení a filtrace poskytla 0,75 g methyl-1-(chloracetyl)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu (referenční příklad 91) .
Anal. pro C20H21ClN2OgS
Vypočt.: C, 53,0, H, 4,7, N, 6,2.
Nalez.: C, 51,6, H, 4,6, N, 5,7.
Hmotové spektrum (ES): 453,0 (M+H).
K roztoku 1,4 g (3,09 mmol) předcházející sloučeniny ve 12 ml CH2C12, chlazenému na 0°C, bylo přidáno 1,2 ml (6,79 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu, pak následovalo přidání 753,2 μΐ (6,79 mmol) 1-methylpiperazinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, naředěna CH2C12 a promyta 2N kyselinou citrónovou, H2O, 1M NaHCO3, solankou a usušena (Na2SO4). Po promytí kyselinou citrónovou byl roztok alkalizován saturovaným NaHCO3, a poté extrahován CH2Cl2. Extrakt byl usušen nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,10 g methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako bílého skla.
Směs 1,0 g (1,94 mmol) předcházející sloučeniny a 2,3 ml (2,3 mmol) IN KOH v 5 ml methanolu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku byl přidán toluen (dvakrát) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu po každém přidání. Pevná látka byla usušena v 65°C ve vakuu po dobu 6 hodin za vzniku 1,1 g 4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu draselného jako bílé pevné látky.
• · · ·
125
Referenční příklad 198
Methyl-l-acetyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K chlazenému (0°C) roztoku 2,0 g (4,78 mmol) methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4] benzodiazepin-3-karboxylátu ve 14 ml CH2C12 bylo po kapkách přidáváno 143,3 ml (14,3 mmol) 1,0M roztoku BBr3 v CH2C12. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny. Do reakční směsi byly přidány led a H2O a nerozpustná látka byla odfiltrována. Filtrát byl naředěn CH2C12 a H2O a CH2C12 vrstva byla oddělena, promyta solankou a usušena (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,5 g bílé pěny. Pevná látka byla podrobena chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku pěny, která byla usušena ve vakuu za vzniku 0,52 g produktu jako bílé pěny.
Anal. vypočt. pro Ci9H20N2O6S : C, 56,4, H, 5,0, N, 6,9.
Nalez.: C 55,1, H, 4,7, N, 6,5.
Referenční příklad 199
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 4,0 g (8,22 mmol) methyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu v 17 ml CH2C12, chlazenému na 0°C, bylo pomalu přidáno 16,4 ml (16,44 mmol) l,0M roztoku bromidu boritého v CH2Cl2. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a naředěna CH2C12. Směs byla filtrována a pevná látka byla promyta CH2C12 a H20. Filtrát byl
126 naředěn H20 a organická vrstva byla oddělena. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a pevná látka byla podrobena chromatografií na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku 0,80 g špinavě bílé pěny. Hmotové spektrum (ES) 473,5 (M+H).
Anal. vypočt. pro C22H20N2O6S2: C, 55,9, H, 4,3, N, 5,9.
Nalez.: C, 54,5, H, 4,4, N, 5,5.
Referenční příklad 200
Methyl-1-benzoyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K roztoku 9,8 g (20,39 mmol) methyl-1-benzoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepinu v 50 ml CH2C12, chlazenému na 0°C, bylo pomalu přidáno
40,8 ml (40,8 mmol) l,0M roztoku BBr3 v CH2C12. Směs byla míchána v dusíkové atmosféře přes noc při teplotě místnosti. Byl přidán led a H2O a směs byla naředěna CH2C12. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty (CH2C12 + ethylacetát) byly koncentrovány ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt H2O, solankou a usušen (Na2SO4) . Roztok byl filtrován přes tenké loze z hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrát byl koncentrován do sucha. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu jako rozpouštědlem za vzniku 8 g produktu jako špinavě bílé pěny.
Hmotové spektrum (ES) 467 (M+H).
Anal. vypočt. pro C24H22N2O6S : C, 61,8, H, 4,8, N, 6,0.
Nalez.: C, 61,3, H, 4,6, N, 5,8.
S použitím metody popsané v referenčních příkladech 198200, mohou být připraveny následující methyl-1-substituovaná
9
127 skupina-4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxyláty.
Referenční příklad 201
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát.
Referenční příklad 202
Methyl-1-methansulfonyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 203
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 204
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 205
Methyl-1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 206
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
128
Referenční příklad 207
Methyl-1-([1,1'-bifenyl)-2-karbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 208
Methyl-1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 209
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 210
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 211
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-fenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 212
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
129
Referenční příklad 213
Methyl-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 214
Methyl-1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 215
Methyl-1-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensul fonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 216
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 217
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 218
Methyl-1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
130
Referenční příklad 219
Methyl-1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 220
Methyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 221
Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 222
Methyl-1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 223
Methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 224
Methyl-1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát ·· ··
131
Referenční příklad 225
Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 226
Methyl-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 227
Methyl-1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 228
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 229
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 230
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
132
Referenční příklad 231
Methyl-1-(3-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 232
Methyl-1-(2 -furanylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 233
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH- [-1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 234
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 235
Methyl-1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát • »· ·
133
Referenční příklad 236
Methyl-1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 237
Methyl-1-propionyl-4 -(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 238
Methyl-1-hexanoyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 239
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 240
Methyl-1-(3-furanylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 241
Methyl-1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát ·· · • · * · · « · · «
134
Referenční příklad 242
Methyl-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-hydroxybenzensulf onyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 243
Methyl-1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin
Referenční příklad 244
Methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(trifluoracetyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin
Referenční příklad 245
Methyl-1-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K míchanému roztoku 3,73 g (14,22 mmol) trifenylfosfinu v 80 ml směsi toluenu a tetrahydrofuranu (3:1) bylo přidáno 1,06 ml (14,22 mmol) 2-butin-l-olu a 5,0 g (12,36 mmol) methyl-1-acetyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu. K tomuto roztoku bylo v dusíkové atmosféře pomalu po kapkách přidáváno 2,24 ml (14,22 mmol) diethylazodikarboxylátu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a koncentrována do sucha ve vakuu. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a H20 a pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a extrahován CH2C12. Extrakt byl promyt solankou, usušen (Na2SO4) a koncentrován do sucha ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí »·
·· ·· • · · · • · ·· • · • · • • · • «· »· • · • 4
• • •
» · • * • • » •
>· ··· ·· • ·· r
135 ethylacetátu a hexanu za vzniku 6,5 g pevné látky. Tato pevná látka byla podrobena chromatografii na silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako rozpouštědlem za vzniku 3,9 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (ES) 4,57,5 (M+H).
Anal. vypočt. pro C23H24N2O6S: C, 60,5, H, 5,3, N, 6,1.
Nalez.: C, 60,2, H, 5,2, N, 6,2.
Referenční příklad 246
Methyl-1-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
K míchanému roztoku 1,26 g (4,82 mmol) trifenylfosfinu v 15 ml směsi toluenu a tetrahydrofuranu (4:1) v dusíkové atmosféře bylo přidáno 360 μΐ (4,82 mmol) 2-butin-1-olu a 1,5 g (3,22 mmol) methyl-1-benzoyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátů.
K míchané směsi bylo pomalu přidáno 759 μΐ diethylazodikarboxylátu a načervenalý čirý roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a byl přidán CH2C12. CH2C12 byl promyt H2O a solankou, usušen (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) za vzniku 1,65 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (ES) 519 (M+H).
Anal. vypočt. pro C28H26N2OsS: C, 64,9, H, 5,1, N, 5,4.
Nalez.: C, 60,5, H, 5,2, N, 6,9.
Referenční příklad 247
Methyl-4-(4-but-2-ynylbenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
136
K míchané směsi 0,475 g (1,81 mmol) trifenylfosfinu,
134,8 μΐ (1,84 mmol) 2-butin-l-olu a 0,74 g methyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu v 7 ml toluenu a 2 ml tetrahydrofuranu bylo pomalu přidáno 285 μΐ (1,81 mmol) diethylazodikarboxylátu. teplotě místnosti a trifenylfosfinu, 125 diethylazodikarboxylátu. při teplotě místnosti
Směs byla míchána přes noc při ke směsi bylo přidáno 0,475 g μΐ 2-butin-1-olu a 0,285 g
Směs byla míchána po dobu 2,5 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno. Ke zbytku byl přidán CH2C12 a směs byla promyta H20 a solankou. CH2C12 vrstva byla usušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 2,0 g žlutého oleje. Chromatografie na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) poskytla 1,0 g špinavě bílé pěny.
Hmotové spektrum (ES) 525,6 (M+H).
Anal. vypočt. pro C26H24N2O6S2: C, 59,5, H, 4,6, N, 5,3.
Nalez.: C, 56,1, H, 4,9, N, 7,3.
S použitím metody popsané v referenčních příkladech 245 až 247, mohou být připraveny následující methyl-1-substituovaná skupina-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxyláty a methyl-1-substituovaná skupina-4-(4-(4-substituovaná skupina-but-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxyláty.
Referenční příklad 248
Methyl-1-butoxyacetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát • ·
137
Referenční příklad 249
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 250
Methyl-1-methansulfonyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 251
Methyl-1-benzoyl-4 -(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 252
Methyl-1-acetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 253
Methyl-4-[4-but-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 254
Methyl-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
138
Referenční příklad 255
Methyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 256
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 257
Methyl-1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 258
Methyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 259
Methyl-1-([1,11-bifenyl]-2-karbonyl)-4 -(4 -[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát • · • · ·· · · · ·· • · · · · ··· · ·· • · · · · · · • ·· · · * · · ·· ····
139
Referenční příklad 260
Methyl-1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 261
Methyl-4-(4-[4-ethoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 262
Methyl-4-(4-[4-dimethylaminobut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 263
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 264
Methyl-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 265
Methyl-1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát •μ» • · · · · « w · ······· · · ··· ·· ····
140
Referenční příklad 266
Methyl-1-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 267
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 268
Methyl-1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 269
Methyl-1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2 -ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 270
Methyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát • · · « · ··· ········ ·· ··* ·· ····
141
Referenční příklad 271
Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 272
Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 273
Methyl-1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 274
Methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 275
Methyl-1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
142
Referenční příklad 276
Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 277
Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 278
Methyl-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4 -(4 -[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 279
Methyl-1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy)-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 280
Methyl-l-(benzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 281
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
143
Referenční příklad 282
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 283
Methyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 284
Methyl-l-(3-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-[4-dimethylaminobut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 285
Methyl-l-(2-furanylkarbonyl)-4-(4-[4-methylaminobut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 286
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
144
Referenční příklad 287
Methyl-4-(4-[4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(-4-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylát
Referenční příklad 288
Methyl-1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 289
Methyl-1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 290
Methyl-1-propionyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulf onyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 291
Methyl-1-hexanoyl-4 -(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulf onyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
145
Referenční příklad 292
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 293
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 294
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-furanylkarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 295
Methyl-1-(ethoxyacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 296
Methyl-1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
146
Referenční příklad 297
Methyl-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 298
Methyl-1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 299
Methyl-1-(cyklobutylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 300
Methyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
Referenční příklad 301
4-but-2-ynyloxybenzensulfonát sodný
K roztoku 52,35 g (0,225 mol) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) l-brom-2-butinu. Výsledná směs byla zahřívána na 70°C po dobu 15 hodin, a poté byl isopropanol odstraněn evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem
147 a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g (100 %) sodné soli 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny jako bílé pevné látky.
Referenční příklad 302
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 43,8 ml (0,087 mol) oxalylchloridu v 29 ml dichlormethanu o teplotě 0°C bylo po kapkách přidáváno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, a pak následovalo 7,24 g (0,029 mol) sodné soli 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0°C, a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Reakce pak byla nalita do ledu a extrahována 15 0 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g (88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65°C, hmotová spektr. (El) 243,9 (M+).
Referenční příklad 303 but-2-ynyloxybenzen
K roztoku 6,14 g (0,023 mol) trifenylfosfinu rozpuštěného ve 100 ml benzenu a 40 ml THF bylo přidáno 1,64 g (0,023 mol) 2-butin-1-olu. Po pěti minutách byly do reakce přidány 2,00 g (0,021 mol) fenolu, rozpuštěného následovalo 3,69 ml (0,023 mol)
Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 2,18 g (70 %) v 10 ml THF, a pak diethylazodikarboxylátu.
148 požadovaného butinyletheru jako čiré kapaliny, hmotová spektr, (elektrosprej) 146,0 (MH+) .
Referenční příklad 304
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) but-2-ynyloxybenzenu v 0,3 ml dichlormethanu v lázni se směsí acetonu a ledu v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidáván roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v 0,3 ml dichlormethanu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do reakce pak bylo po kapkách přidáváno 0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, a pak následovalo 0,015 ml DMF. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté naředěna hexanem a nalita do ledově chladné vody. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena nad sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 mg (53 %) požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.
Vynález může být proveden také v jiných specifických formách v rámci předložené vynálezecké myšlenky, předmět a rozsah vynálezu je vymezen připojenými patentovými nároky.
Příklad 1
Hydroxamid l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
149
Ke směsi 6,0 g (13,14 mmol) methyl-1-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu v 66 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 17,1 ml (17,1 mmol) IN KOH. Směs byla uložena při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a koncentrována do sucha. Několikrát byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu po každém přidání. Zbytek byl sušen ve vakuu v 75°C po dobu 2 dnů za vzniku 6,5 g draselné soli l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny.
Anal. vypočt. pro C22H22N6O6SK: C, 55,0, H, 4, N, 5,8.
Nalez. C, 52,0, H, 4,5, N, 5,6.
Předcházející draselná sůl byla konvertována na hydroxamid
3-karboxylové kyseliny následujícím způsobem: k míchanému a chlazenému (0°C) roztoku 26,1 ml (52,36 mmol) oxalylu (2,0M roztok v CH2C12) v 80 ml CH2C12 bylo pomalu přidáno 4,05 ml (52,36 mmol) N,N-dimethylformamidu. K této viskózní směsi byl přidán roztok předcházející draselné soli 3-karboxylové kyseliny ve 30 ml N,N-dimethylformamidu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a ochlazena (0°C) (roztok A) . Roztok 11,89 ml (0,194 ml) hydroxylaminu (50% v H20) v 60 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni (roztok B). K chladnému roztoku B byl pomalu přidán roztok A a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Směs byla naředěna 200 ml CH2C12 a promyta 100 ml H20. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována CH2C12. Organická vrstva a extrakt byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn 300 ml ethylacetátu a roztok byl promyt po 20 ml H2O, 2N kyseliny citrónové, H2O a 12 0 ml NaHCO3 (dvakrát) a 12 0 ml solanky. Roztok byl usušen (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku pěny. Krystalizace z ethylacetátu poskytla
2,5 g bílých krystalů, tt 167-169°C.
150
Anal. vypočt. pro C2H23N3O6S : C, 57,8, H, 5,1, N, 9,2. Nalez.: C, 57,5, H, 5,2, N, 8,9.
Příklad 2
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Ke směsi 0,87 g (1,66 mmol) methyl-4 -(4-but-2 -ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu ve 4 ml tetrahydrofuranu byly přidány 2,2 ml (2,2 mmol) IN KOH. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, a poté koncentrován do sucha. Opakovaně byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno po každém přidání. Zbytek byl usušen v 75°C po dobu 60 hodin za vzniku 0,99 pěny.
Anal. vypočt. pro C25H22N2O6S2K: C. 54,7, H, 3,9, N, 5,1.
Nalez.: C, 47,8, H, 4,4,N, 6,0.
K chlazenému (0°C) roztoku 2,66 ml (5,3 mmol) oxalylchloridu (2,0M roztok v CH2C12) v 8 ml CH2C12 bylo pomalu přidáno 412 μΐ N,N-dimethylformamidu. K tomuto roztoku byl přidán roztok 0,73 g (1,33 mmol) předcházející draselné soli ve 3 ml N,N-dimethylformamidu (roztok A). Roztok 1,22 ml (19,95 mmol) hydroxylaminu (50% v H2O) v 6 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na 0°C (roztok B) . Ochlazený roztok A byl pomalu přidán k chlazenému roztoku B a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. Směs byla naředěna CH2C12 a H2O a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 a organická vrstva a extrakt byly spojeny a koncentrovány do sucha. Zbytek byl naředěn ethylacetátem a roztok byl promyt 2N kyselinou citrónovou, H20, IN NaHCO3, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo • · · · · · · ·· ·· • · ♦ · · ··· · ·· · • ···· · · · • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ····
151 odstraněno za vzniku 0,65 g pevné látky. Pevná látka byla podrobena chromatografií na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (1:1), a poté 10% CH3OH v ethylacetátu za vzniku 0,20 g bílé pěny.
Hmotové spektrum (ES) 526,4 (M+H).
Anal. vypočt. pro C25H23N3O2S2: C, 57,1, H, 4,4, N, 8,0.
Nalez.: C, 56,9, H, 4,3, N, 7,8.
Příklad 3
Hydroxamid l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Ke směsi 1,5 g (2,89 mmol) methyl-l-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu v 7 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno
3,8 ml (3,8 mmol) IN KOH. Roztok byl míchán po dobu 2 hodin a směs byla koncentrována do sucha. Opakovaně byl přidán toluen a po každém přidání bylo rozpouštědlo odstraněno za vzniku pevné látky. Pevná látka byla usušena v 75°C ve vakuu za vzniku 1,6 g draselné soli l-benzoyl-4-(4-but-2-ynylbenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako bílé pěny.
Hmotové spektrum (ES) 505,2 (M+H):
Anal. vypočt. pro C27H24N2O6SK, C, 61,9, H, 4,5, N, 5,4.
Nalez.: C, 5,22, H, 4,6, N, 5,9.
Předcházející draselná súl byla konvertována na hydroxamid
3-karboxylové kyseliny následujícím způsobem: k míchanému a chlazenému (0°C) roztoku 4,8 ml (9,6 mmol) oxalylchloridu (2,0M roztok v CH2C12) ve 14 ml CH2C12 bylo pomalu přidáno 370 μΐ N,N-dimethylformamidu. K této směsi byl přidán chlazený roztok předcházející draselné soli 3-karboxylové kyseliny • · <· ·· A *· *» • · ♦ · · · · · · ·« • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· «· ···
152 v 5 ml N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 1,5 hodiny (roztok A). Roztok 2,2 ml (35,9 mmol) hydroxylaminu (50% v H2O) v 10 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen v ledové lázni (0°C) (roztok B). K míchanému chladnému roztoku B byl pomalu přidán chladný roztok A. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána přes noc. Směs byla naředěna CH2C12 a H2O a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla koncentrována a zbytek byl naředěn ethylacetátem a promyt 1M NaHCO3, H20, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 2,0 g pevné látky. Chromatografie na silikagelu 10% CH3OH v ethylacetátu poskytla 0,96 g pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) a roztok byl filtrován přes křemelinový filtr, a poté přes silikagel (promytí 500 ml) . Produkt byl pak eluován ze silikagelu 10% CH3OH v ethylacetátu za vzniku 0,593 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (ES) 520 (M+H).
Anal. vypočt. pro C27H25N3O6S: C, 62,4, H, 4,9, N, 8,1.
Nalez.: C, 61,2, H, 4,9, N, 7,9.
S použitím metody popsané v příkladech 1 až 3 mohou být připraveny následující hydroxamidy 1-substituovaná skupina-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny, a hydroxamidy 1-substituovaná skupina-4-(4-[4-substituovaná skupina-but-2 -ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny.
Příklad 4
Hydroxamid l-butoxyacetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny •« ·« • · · 9
99 • · · ·
153
Příklad 5
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methylfenyl sul fonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 6
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-methansulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 7
Hydroxamid 1-benzoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensul fonyl ) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 8
Hydroxamid l-acetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensul fonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 9
Hydroxamid 4-[4-but-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • · ·* *« ► · » · · 1 «· • 9 « · • · · · · 9
9 9
9 999 »
154
Příklad 10
Hydroxamid 4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 11
Hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Přiklad 12
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 13
Hydroxamid 1-(4-bifenylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 14
Hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy] benzensulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny ·· • » » · • · ·<
*· *· • · * · • •9
155
Příklad 15
Hydroxamid 1-([1,1'-bifenyl]-2-karbonyl) -4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 16
Hydroxamid 1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 17
Hydroxamid 4-(4-[4-ethoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1- (2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 18
Hydroxamid 4-(4-[4-dimethylaminobut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 19
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • · • · · · · ·
Příklad 20
Hydroxamid 1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 21
156
Hydroxamid 1- (4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 22
Hydroxamid 1-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 23
Hydroxamid 4- (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 24
Hydroxamid 1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny • · · · · · • · · · ·
Λ. · ·
157
Přiklad 25
Hydroxamid 1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 26
Hydroxamid 1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 27
Hydroxamid 1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 28
Hydroxamid 1-(2-chlorbenzoyl)-4-(-4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 29
Hydroxamid 1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • · • · · · · ·
Hydroxamid 1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
158
Příklad 30
Příklad 31
Hydroxamid 1- (2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 32
Hydroxamid 1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 33
Hydroxamid 1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzen sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 34
Hydroxamid 1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • ·
Příklad 35
Hydroxamid 1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
159
Příklad 36
Hydroxamid 1-(benzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)
-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 37
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-methyl thiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 38
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2
-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 39
Hydroxamid 4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(4
-methyl-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny » * · • · * · · ·
160
Příklad 40
Hydroxamid 1-(3-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-[4-dimethyl aminobut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 41
Hydroxamid 1-(2-furanylkarbonyl)-4-(4-[4-methylaminobut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 42
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-methyl-2
-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 43
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(-4-methyl-2 -furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 44
Hydroxamid 1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2
-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny • · · · · ·
Příklad 45
Hydroxamid 1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 46
Hydroxamid l-propionyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
161
Příklad 47
Hydroxamid l-hexanoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensul fonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 48
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 49
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
162
Příklad 50
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-furanylkarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 51
Hydroxamid 1-(ethoxyacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 52
Hydroxamid 1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulf onyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 53
Hydroxamid 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 54
Hydroxamid 1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
163
Příklad 55
Hydroxamid 1-(cyklobutylkarbony1)-4-(4-but-2-ynyloxybenzen suífonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 56
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl) -1-(trifluor acetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 57
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-methoxyacetyl -2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 58
Hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(3 -pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin3-karboxylové kyseliny
Příklad 59
Hydroxamid 4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(4
-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin3-karboxylové kyseliny « · · · · · η· *· · ···· « ··
164
Příklad 60
Hydroxamid 1-(ethoxyacetyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 61
Hydroxamid 1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny
Příklad 62
Hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1- (3-methyl-2 -thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 63
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxypropionyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 64
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
• ·
165
Příklad 65
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-fluorbenzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 66
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(fenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 67
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1- [2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 68
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 69
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • « ·· · · • ·
166
Příklad 70
Hydroxamid 4-(4- [4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-1-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 71
Hydroxamid 4-(4- [4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl) -1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 72
Hydroxamid 1- (aminoacetyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 73
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 74
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(cyklohexylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
• · • · · · · · <··· · » Μ
167
Příklad 75
Hydroxamid l-methoxyacetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin- 3 -karboxylové kyseliny
Příklad 76
Hydroxamid 1-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 77
Hydroxamid 1-(benzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
Příklad 78
Hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,0 g (6,38 mmol) methyl-1-(2-furanylkarbonyl)-4 -(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátů v 15 ml CH2C12 (chlazenému na 0°C) bylo přidáno po kapkách 12,8 ml (2,8 mmol) BBr3 v CH2C12 (l,0M v CH2C12) . Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 dnů, naředěna CH2C12, a poté byl přidán led. Organická vrstva byla oddělena, promyta H20, solankou a usušena (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (kolona pro plamennou • · *··» ··«·
168 chromatografii) se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako rozpouštědlem.
rozpouštědlo
Frakce obsahující produkt bylo odstraněno a zbytek ethylacetátem. Ochlazení a filtrace poskytla 0,72 g methyl-1-(2-furanylkarbonyl)-4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako bílé pevné látky, tt 204-206°C.
Anal. vypočt. pro C22H20N2O7S: C, 57,9, H, 4,2, N, 6,1.
Nalez.: C, 57,2, H, 4,3, N, 6,0.
K 1,26 g (4,82 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml toluenu a
2,5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 360 μΐ (4,82 mmol) 2-butin-1-olu a 1,48 g (3,2 mmol) methyl-l-(2-furanylkarbonyl)-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu. V dusíkové atmosféře bylo přidáno 760 μΐ (4,8 mmol) diethylazodikarboxylát a směs byla míchána po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako rozpouštědlem. Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku pevné látky. Triturace ethylacetátem následovaná ochlazením a filtrace poskytly 2,2 g bílé pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu za vzniku 1,53 g methyl-l-(2-furanylkarbonyl)-4(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu j ako pevné látky, tt 119°-120°C.
Hmotové spektrum (ES) 509,5 (M+H).
K 1,8 g (3,54 mmol) předcházející sloučeniny v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 4,6 ml (4,6 mmol) IN KOH. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny a naředěna H2O a ethylacetátem. Vodná vrstva byla oddělena a acidifikována IN HCI. Směs byla extrahována ethylacetátem, extrakt byl promyt solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 1,05 g 1-(2-furanylkarbonyl)-4-(4byly spojeny, byl triturován
169
-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako bílé pěny: Hmotové spektrum (ES) 495,5 (M+H).
Anal. vypočt. pro C25H22N2O7S: C, 60,7, H, 4,5: N, 5,7.
Nalez.: C, 57,6, H, 4,8, N, 6,6.
K roztoku 3,4 ml (6,8 mmol) oxalylchloridu (2,0M roztok v CH2C12) v 8 ml CH2C12 (0°C) bylo přidáno 527 μΐ N,N-dimethylformamidu. K roztoku byl přidán roztok 0,84 g (1,7 mmol) předcházející kyseliny v 3 ml N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře po dobu
1,5 hodiny. (Roztok A).
V samostatné baňce bylo naředěno 1,56 ml (25,5 mmol) hydroxylaminu (50% v H20) 6 ml tetrahydrofuranu a roztok byl ochlazen na 0°C (Roztok B). Roztok A byl pomalu přidán k roztoku B a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla naředěna CH2C12 a roztok byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou, 1M NaHCO3 a koncentrován do sucha. Pevný zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (kolona pro plamennou chromatografii) se směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) jako rozpouštědlem k odstranění nečistot. Produkt byl eluován 10% methanolem v ethylacetátu. Spojené frakce s produktem byly koncentrovány a naředěny ethylacetátem a roztok byl usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku pevné látky, která byla sušena 20 hodin v 80°C ve vakuu za vzniku 0,64 g produktu kyseliny hydroxamové.
Příklad 79
Hydroxamid l-cyklopropylkarbonyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulf onyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny • · · · • · · <
• · *······· ♦ * ·
170
K roztoku 4,44 g (10 mmol) methyl-1-cyklopropylkarbonyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylátu v 25 ml CH2C12, chlazenému na 0°C, bylo po kapkách přidáváno 22 ml (22 mmol) BBr3 v CH2C12 (l,0M roztok) . Směs byla míchána přes noc, ochlazena a naředěna ledem a H2O. Byl přidán dichlormethan a organická vrstva byla oddělena a promyta H2O, solankou a usušena (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku pevné látky, která byla podrobena chromatografii na silikagelu s rozpouštědlem směsí ethylacetátu a hexanu (1:1) za vzniku 1,0 g methyl-1-cyklopropylkarbonyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako pěny.
Jak bylo popsáno v příkladu 57, 0,45 g (1,09 mmol) předcházející sloučeniny a 123 μΐ (1,64 mmol) 2-butin-1-olu bylo kondenzováno s 0,430 g (1,64 mmol) trifenylfosfinu a 2,59 μΐ (1,64 mol) diethylazodikarboxylátu v 3,5 ml toluenu a 1 ml tetrahydrofuranu jako rozpouštědlem. Produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu se směsí ethylacetátu a hexanu (1:15) jako rozpouštědlem za vzniku 0,60 g methyl-4- (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylátu jako pevné látky. Roztok 0,57 g (1,18 mmol) předcházející sloučeniny ve směsi 1,5 ml (1,53 mol) IN KOH a 3 ml tetrahydrofuranu byl míchán 3 hodiny, koncentrován a extrahován ethylacetátem. Vodný zbytek byl acidifikován IN HCl a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt solankou, usušen (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,23 g
4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky.
171
0,20 g (0,427 mmol) 855 ul (1,7 mmol)
Jak bylo popsáno v příkladu 57, předcházející sloučeniny reagovalo s Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) ve 3 ml CH2C12 a 1 ml DMF, a pak následovala reakce s 393 μΐ (6,41 mmol) hydroxylaminu (50% v H2O) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Produkt byl usušen přes noc v 80°C za vzniku 0,188 g bílé pěny.
Hmotové spektrum (ES) 484,5 (M+H).
Anal. vypočt. pro C24H25N3O6S: C, 59,6, H, 5,2, N, 8,7.
Nalez.: C, 56,2, H, 5,1, N, 8,6.
Příklad 80 (5-fluor-2-nitrofenyl) methanol
K 0,5 g (2,7 mmol) 5-fluor-2-nitrobenzoové kyseliny byl přidán roztok 5 ml (5 mmol) komplexu boranu a tetrahydrofuranu (l,0M) a výsledný roztok byl zahříván na 70 °C po dobu 3 hodin. Reakce pak byla ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán methanol. Směs byla koncentrována a methanol byl přidán ještě dvakrát za vzniku 0,48 g (100 %) bílé pevné látky, tt 82-86°C.
Anal. vypočt. pro C7H6N3O3F: C. 49,13, H, 3,52, N, 8,18.
Nalez.: C, 48,76, H. 3,56, N, 7,88.
Příklad 81
2-(brommethyl)-4-fluor-l-nitrobenzen
K roztoku 0,3 g (1,75 mmol) (5-fluor-2-nitrofenyl)-methanolu v 5 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,52 g (2,01 mmol) trifenylfosfinu a 0,66 g (2,01 mmol) tetrabrommetanu. Po 3 hodinách byla reakční směs koncentrována a podrobena chromatografií s použitím směsi hexanu a • · • ·
172 ethylacetátu (3:1) jako eluentu za vzniku 0,38 g (93 %) požadovaného produktu jako bílých krystalů, tt 38-41°C.
Anal. vypočt. pro C7H5N3O2FBr: C, 35,93, H, 2,15, N, 5,99. Nalez.: C, 35,97, H, 2,12, N, 5,91.
Příklad 82
Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]suífonyl}amino)-3-hydroxypropanoát
S použitím postupu z referenčního příkladu 170 byl hydrochlorid methylesteru glycinu konvertován na odpovídající sulfonamid s použitím 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchloridu za vzniku methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]suífonyl}amino)-3-hydroxypropanoátu.
Příklad 83
Methyl-2-{(5-fluor-2-nitrobenzyl)[(4-methoxyfenyl)suífonyl]amino}-3-hydroxypropanoát
K roztoku 1,3 g (5,56 mmol) 2-(brommethyl)-4-fluor-1-nitrobenzenu při teplotě 0 °C bylo přidáno 2,05 g (5,56 mmol) tetrabutylamoniumjodidu. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodiny. V samostatné baňce bylo rozpuštěno 1,73 g (5,05 mmol) methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoátu v dimethylformamidu a ochlazeno na 0°C. Bylo přidáno 0,21 g (5,56 mmol) hydridu sodného (60% disperze v oleji) a reakce byla ponechána za míchání při teplotě 0°C po dobu 0,5 hodiny, kdy byl přidán roztok bromidu. Reakce byla míchána přes noc, a poté ztlumena vodou. Směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem, promyta solankou, usušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu a podrobena chromatografií s použitím
* · « · • · ♦ • •Φ····· 9 ·
173 směsi hexanu a ethylacetátu (1,5:1) jako eluentu za vzniku 1,88 g (77 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky, tt 83-88 °C.
Anal. vypočt. pro C2iH2iN2O8FS: C, 52,50, H, 4,41, N, 5,83. Nalez.: C, 52,44, H, 4,76, N, 5,56.
Příklad 84
Methyl-2-((2-amino-5-fluorbenzyl){[4-(2-butinyloxy) fenyl]-sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoát
1,0 g (2,08 mmol) methyl-2-{(5-fluor-2-nitrobenzyl)[(4-methoxyfenyl)sulfonyl)amino}-3-hydroxypropanoátu byl rozpuštěn v 18 ml ethanolu. Ke směsi bylo přidáno 2,35 g (10,4 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a reakce byla zahřívána na 70 °C po dobu 2 hodin. Reakce pak byla ochlazena na teplotu místnosti a byla přidána ledová voda následovaná NaHCO3 k upravení pH roztoku na pH 8. Byl přidán ethylacetát a suspenze byla filtrována přes celit. Organická vrstva byla oddělena a promyta solankou, usušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu a podrobena chromatografii s použitím směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako eluentu za vzniku 0,55 g (58 %) požadovaného produktu jako žlutého oleje.
Příklad 85
Methyl-1-acetyl-4-{ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
0,48 g (1,07 mmol) methyl-2-((2-amino-5-fluorbenzyl){[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoátu bylo konvertováno na 0,41 g (95 %) požadovaného produktu s použitím «· * • · · · · · acetylchloridu jako acylačního činidla podle postupu ukázaného v referenčním příkladu 181.
Anal Vypočt. pro C23H23N2OSFS: C, 58,22, H, 4,89, N, 5,90.
Nalez.: C, 57,58, H, 4,95, N, 5,60.
Příklad 86 ♦ · • · ··«· ····
174
1-acetyl-4-{ [4 - (2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina
Methyl-1-acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylát byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu s použitím postupu z referenčního příkladu 185 za vzniku požadované kyseliny jako špinavě bílé pevné látky.
Anal. vypočt. pro C22H2iN2O6FS: C, 57,38, H, 4,6, N, 6,08.
Nalez.: C, 56,93, H, 4,71, N, 5,67.
Příklad 87 l-acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-7-fluor-N-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxamid
S použitím postupu z příkladu 3, byla l-acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylová kyselina konvertována na 45 mg (15 %) kyseliny hydroxamové.
Hmotové spektrum (ES) 476,2 (M+H).

Claims (55)

1. Sloučenina vzorce I:
kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R'), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R'), -N(R')COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-O-CH,-^· , -O-CHj-^7
C>
— 'Ri R] -O-CH-5
-o-ch^E-V-R, .o.ch_J77
NJL
N <5h3
V ’ 77 '
77Ri “77.
N ČH,
-0-CH2-C=C-R' ·· ·· • » · * • · « »··· ····
176 kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-ch2-o
-ch2-o-ch2
-<yR·
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2 CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nC0-, skupina heteroaryl (CH2) nC0-, skupina alkyl-O-(CH2) nCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO-NHCH2CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-C0obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina alkyl-S02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl(CH2) nS02-, skupina heteroaryl(CH2) nS02-, skupina alkyl-0(CH2) m-S02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-O-(CH2)m- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, HO-alkyl-Oalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina aryl-O-CH2CO-, skupina heteroaryl-O-CH2CO-, skupina aryl-CH=CHCO-, skupina heteroaryl-CH=CHCO-, ·· ·· • ♦ · <
• · • · ·· ·· • · · · · · · • » · ·
177 skupina alkyl-CH=CHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
P „ -ch2oc-
-jj-CH2OC-NHCH2COarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl-CH=CHCH2-, skupina heteroaryl-CH=CHCH2- , skupina alkyl-CH=CHCH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina R' OCH2CH (OR1) CO-, skupina (R1OCH2) 2C (R') CO-,
99 ·* » 9 9 4
178 skupina CH3N N-alkyl-CH=CH-CO- obsahující 1 až 3 atomy \_/ /~\ uhlíku v alkylové části, skupina 0 N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina S N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CONHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-C0obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové řN
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíŇ=/ / \ ku v alkylové části, skupina CH3-N N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina t-Boc-N^ \r-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky 0 y-\ skupina EtOCN N-alkyl-C0části, skupina v_/ lové části, skupina
O.
C0o\_7 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina / \
N—alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyloCH,
R1 vé části, skupina
R,z '0-' 'C0skupina [alkyl]2-N-alkyl-C0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina alkyl-NH-alkyl-C0obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde m = 1 až 3, n = 0 až 3, arylová skupina je a
179 heteroarylová skupina je kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -0R', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R'), skupina NO2, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1), -N (R' ) C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, ym-^conh’
CONH- > 4 nebQ
Y. í—Λ ^CONHZ?
• · ·· • «4 « ···«
180
M je
R'
Γ~\
3 Nnebo skupina N(R')(R') kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a její farmaceuticky přijatelné soli.
• · · · · · · • ··· · ·· · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ····
181
2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R'), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N (R' ) (R') nebo -N (R') C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-O-CH,-T- Jt-R, _0.ciirJL~V- R
S N'R] -O-CH2—
A ’ -O-CH^X-R,
ČH,
-Ri
-o-cht-ίγ- X- R1 %+ · kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl]2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku
182 v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2.4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové částiskupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2_ 4NHCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2.4N(CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-ch2-o
-CH2-O-CH2-<^yRl
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2 CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nC0-, skupina heteroaryl (CH2) nC0-, skupina alkyl-0-(CH2) nC0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-GO-NHCH2CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-C0obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina aryl-0-CH2C0-, skupina heteroaryl-0CH2C0-,
O
II
CH2OC-nebo
CH2OC-NHCH2COO li kde m = 1 až 3, n = 0 až 3,
183 arylová skupina je heteroarylová skupina j e kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3, kde R a R' jsou, jak je definováno výše, a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde
R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -0R', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1), -N (R' ) C0CH20-alkylová skupina obsahující
184
1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-0-CH i
-0-CH2-C=C-R” kde R je vodík, skupina -CH20H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N(CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
185
R3 je skupina CH3lZ N-alkyl-CH=CH-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina d N-alkyl-CO- obsahu\_y jící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina ^N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CONHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-COobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové JN části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíN=>
ku v alkylové části, skupina CH3-N^ ^N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina t-Boc-N N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky\_/ o i /-> .CO- o / \ lové části, skupina skupina EtOCN N-alkyl-COv_/
R' 0 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina —N—alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylo-
CHr\
R' a její farmaceuticky přijatelné soli.
vé části, skupina
R'z 'O-/ '00skupina [alkyl] 2-N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina alkyl-NH-alkyl-C0obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde R' je, jak je definováno výše, • ·
186
4. Sloučenina podle nároku 1, kde
R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R'), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N (R') (R') , -N (R') COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-o-ch2-R,
-Q-GKí-^X- R,
-O-CH,
Ri
N-λ
-O-CH,—~
N tH3
-Ri
-O-CH,
-R,
-O-CH — ' N ri
R,
-O-CH,
-O-CH•Ri
N ČH,
-O-CH,—C =C-R kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina
187 [alkyl] 2-N-(CH2) 2_4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-ch2-o
«.θ*'
-ch2-o-ch2-^^Rij
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je skupina alkyl-S02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl(CH2)nS02-, skupina heteroaryl (CH2) nS02- nebo alkyl-0-(CH2) nS02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m = 1 až 3, n = 0 až 3, arylová skupina je
R' heteroarylová skupina je kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -0CH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše, a její farmaceuticky přijatelné soli
188
5. Sloučenina podle nároku 1, kde:
R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -0R', skupina -SR1, skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R'), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N (R') (R') nebo -N (R' ) C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-O-CH2-C2C-R , kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je skupina HCO-, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina arylalkyl-CO- obsahující 1 až
189
3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina heteroarylalkyl-C0obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-0-(CH2) nC0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina cykloalkyl-CO- obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, kde arylová skupina j e heteroarylová skupina je kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše, a její farmaceuticky přijatelné soli.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde:
R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina • · ·· · ♦ · · · ·· • ·· · · · · · · ·· · • · ··· · · · ······· ·· ··· ·» · · · ·
190
-OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R1)CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R1), skupina NO2, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N (R' ) (R') nebo -N (R') C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-0-CH2-C5C-R , kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2.4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3, • · 99 9
191
R3 je kde m = 1 až 3, n = O až 3,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R'), -N (R') COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y ,— CONHO nebo O ;
•« »· * ·· ·· • ·« · 9 · · · · ·· · • · · · · ··· ···· ···· »· ·»· ·« ·»··
192
Mje nebo skupina N(R')(R1), kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, uhlíku alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy, O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid l-acetyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
·» ·« ·* » »* » · « » * « 9 9 9 9 ·· · • · · · · * * » ··«· >··· ·> »F· Ρ· ····
193
8. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
9. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
10. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-furanylkarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
11. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
12. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-l-methoxyacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
13. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
14. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
15. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-benzoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
194
16. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
17. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
18. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
19. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]-benzensulfonyl)-1-(2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
20. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(benzoyl)-4-(4-pent-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
21. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-propionyl-4 -(4 -[4-hydroxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
22. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3 -karboxylové kyseliny.
195
23. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
24. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(ethoxyacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
25. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
26. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(ethoxyacetyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
27. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
28. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(cyklopropylkarbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
29. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(cyklobutylkarbonyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
196
30. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1,4] benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
31. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylkarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
32. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-methoxypropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
33. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
34. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
35. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
36. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(3-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
• ·
197
37. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(fenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
38. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)fenylkarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
39. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
40. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(5-chlor-2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
41. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
42. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-1-(3-thienylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
43. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(aminoacetyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
44. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid l-hexanoyl-4-(4 -[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
• ·· · · ···
198
45. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(Ν,Ν-dimethylaminoacetyl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
46. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
47. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-1-(cyklohexylkarbony1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
48. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid l-methoxyacetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-ynyloxy]benzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
49. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-benzoyl-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
50. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxamid 1-(benzoyl)-4-(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny.
51. Sloučenina podle nároku 1, což je l-acetyl-4-{ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-7-fluor-N-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-karboxamid.
podle nároku 1 že zahrnuje jeden
199
52. Způsob výroby sloučenin vyznačující se tím, z následujících kroků:
a) reakci sloučeniny vzorce II:
(Π) kde R, Ri, R2, R3 a R4 jsou tak, jak je definováno výše, a A je skupina COOH nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou vzorce III
NH2OH (III) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I,
b) rozštěpení směsi (např. racemátu) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce I, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomerů,
d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
« »
200
53. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce I:
HOHN (I) kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R1), skupina NO2, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R'), -N(R')COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-O-CH
-O-CH
-O-CH
N,
-0-CH2—C =5C-R' <5h3
0'
201 kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-CH2-0 .CH2-O-CH2-^yRl
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nCO-, skupina heteroaryl (CH2) nCO-, skupina alkyl-O- (CH2) nCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO-NHCH2CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-COobsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina alkyl-SO2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl (CH2) nSO2-, skupina heteroaryl(CH2) nSO2-, skupina alkyl-O (CH2)m-SO2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-O-(CH2)m- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, HO-alkyl-Oalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové Části, skupina aryl-0-CH2CO-, skupina heteroaryl-0-CH2C0-, skupina aryl-CH=CHCO-, skupina heteroaryl-CH=CHC0-,
202 skupina alkyl-CH=CHCO- obsahující 1 v alkylové části, až 3 atomy uhlíku ř
ch2oc-
D i*
-Z- CH2OC-NHCH2COarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl-CH=CHCH2-, skupina heteroaryl-CH=CHCH2-, skupina alkyl-CH=CHCH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina R'OCH2CH(OR') CO-, skupina (R’0CH2) 2C (R') CO-,
203 skupina CH-jl·/ N-alkyl-CH=CH-CO- obsahující 1 až 3 atomy \—/ /“Λ uhlíku v alkylové části, skupina O N-alkyl-CO- obsahuw jící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
S N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CONHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-COobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové ;N λ
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina CH3-N^ N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina t-Boc-N^ N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky-/ Rt O^/C°- θ / \ části, skupina
O.
lové části, skupina skupina EtOČN N-alkyl-COR'' Oobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina '/ —N—alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylo-
CH, r\
R1 vé části, skupina
R1' '0-z 'COskupina [alkyl]2-N-alkyl-C0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina alkyl-NH-alkyl-COobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde m = 1 až 3, n = 0 až 3, arylová skupina je » ·
204 heteroarylová skupina je i
R' .X
N
I
R’ nebo
I
R' kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R'), skupina NO2, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R1)(R'), -N(R')COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
CONH- nebo .CONHCONH• ··
205
M je
V V >7 7»
R' _,Nr~\ r~\ —rOCO-N N \-/
Γ~\
S N— nebo skupina N(R')(R1) kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a její farmaceuticky přijatelné soli.
54. Způsob léčení chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje
206 podávání vzorce I savci terapeuticky účinného množství sloučeniny kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R1)CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R1), skupina NO2, skupina -C0NH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R'), -N(R')C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-O-CH2—C ΞΞ-C-R’
207 kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-0-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2-4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
-CH2-0
Rx a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nCO-, skupina heteroaryl (CH2) nCO-, skupina alkyl-O- (CH2)nCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO-NHCH2CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-C0obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina alkyl-SO2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl(CH2) nSO2-, skupina heteroaryl(CH2) nSO2-, skupina alkyl-0 (CH2) m-SO2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-O-(CH2)m- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, HO-alkyl-Oalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina aryl-O-CH2CO-, skupina heteroaryl-O-CH2CO-, skupina aryl-CH=CHCO-, skupina heteroaryl-CH=CHCO-,
208 skupina alkyl-CH=CHCO- obsahující 1 v alkylové části, až 3 atomy uhlíku ř ?
„ CH2OC- , I -g- CH2OC-NHCH2COarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl-CH=CHCH2-, skupina heteroaryl-CH=CHCH2- , skupina alkyl-CH=CHCH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina R' OCH2CH (OR' ) CO-, skupina (R 1 OCH2) 2C (R1 ) CO-,
209 skupina CH3N N-alkyl-CH=CH-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina 0 N-alkyl-CO- obsahuw jící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
S N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové \_p části, skupina alkyl-CONHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 J r~\ atomů uhlíku v alkylové části, skupina ( N-alkyl-COv alkylové části, skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina . / ;N
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíN= ku v alkylové části, skupina CH3-N N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina t-Boc-N^ N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky\/ R< O----'C0_ θ / \
O.
lové části, skupina skupina EtOCN N-alkyl-COR'' O obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina —N—alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyloch3 r ; o—r 1 vé části, skupina
R '' '0-z '00skupina [alkyl]2-N-alkyl-C0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina alkyl-NH-alkyl-C0obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde m = 1 až 3, n=0až3, arylová skupina je a
• · · ·
210 heteroarylová skupina je i
R'
X
N
R’ nebo
N
I
R' kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R'), skupina NO2, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R') , -N(R') COCH2O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
CONH-
S‘
CONHnebo • · • ·
211
M je r~\
OCO-N N r~\
R'-N^_/N- r~\
Γ\
ΓΊ
W nebo skupina N(R')(R1) kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a její farmaceuticky přijatelné soli.
55. Způsob léčení pacienta trpícího chorobným stavem vybraným ze skupiny, kterou tvoří osteoartritida, revmatoidní artritida, degenerativní poškození chrupavky a růst nádorů,
212 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny vzorce I:
kde
R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R1)CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R')(R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N(R') (R1), -N (R1 ) C0CH20-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 je skupina alkyl-0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části obsahující jednu trojnou vazbu,
-0-CH2-C=C-R' ·· ··
213 kde R je vodík, skupina -CH2OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-S-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-NH-CH2obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina [alkyl] 2-NCH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina cykloalkyl-O-CH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina [alkyl] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina [alkyl] 2-N-(CH2) 2.4N (CH3) CH2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Ri a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo skupina CH3,
R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2CH2CO-, skupina alkyl-NHCH2 CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina HO(CH2)mCO-, skupina HCO-, skupina aryl (CH2) nC0-, skupina heteroaryl (CH2) nC0-, skupina alkyl-0-(CH2) nC0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-C0-NHCH2C0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina cykloalkyl-COobsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, skupina alkyl-SO2- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl(CH2) nS02-, skupina heteroaryl(CH2) nS02-, skupina alkyl-0 (CH2)m-S02- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina alkyl-0-(CH2)m- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-alkyl-O-alkylová skupina obsahující • ·
214
1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, HO-alkyl-Oalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina aryl-O-CH2CO-, skupina heteroaryl-0-CH2CO-, skupina aryl-CH=CHCO-, skupina heteroaryl-CH=CHCO-, skupina alkyl-CH=CHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, ř
fi -ch2oc-
P ch2oc-nhch2coarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina aryl-CH=CHCH2-, skupina heteroaryl-CH=CHCH2-, skupina alkyl-CH=CHCH2- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina R1OCH2CH(OR')CO-, skupina (R' OCH2) 2C (R') CO-,
215 skupina CH3í/ \í-alkyl-CH=CH-CO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina (/ N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina S N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové
W části, skupina alkyl-CONHCO- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-COobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové ?N
N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina CH3-N^ \j-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina t-Boc-N N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky\/ Rt O-_ /C0_ ? / \ části, skupina
N=
O.
lové části, skupina skupina EtOCN N-alkyl-COR' θ'obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina /7
N—alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyloCHn
R' vé části, skupina
R'z '0-z 'COskupina [alkyl]2-N-alkyl-CO- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části nebo skupina alkyl-NH-alkyl-COobsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde m = 1 až 3, n=0až3, arylová skupina je a
·· • ·
216 heteroarylová skupina je i
R’
N nebo
R'
I
R' kde X je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -OCH3 a R a R' jsou, jak je definováno výše,
L je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -CN, skupina -OR', skupina -SR', skupina -CF3, skupina -OCF3, Cl, F, skupina NH2, NH-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, -N(R')CO-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -N(R') (R1), skupina N02, skupina -CONH2, skupina -SO2NH2, skupina -SO2N (R ') (R') , -N (R ') COCH2C-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
CONH- nebo
CONH• · ··· ·
217
M je
V X
N i
R’ >7 X> X1·
R’
R’ /~~\ Ruv_/·
ΓΛ /—\
OCO-N^_K , /K- , lBoc —N
NO 7- z~\
N— nebo skupina N(R')(R') kde R' je, jak je definováno výše,
W je O, S, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
Y je vodík, F, Cl, skupina CF3 nebo skupina OCH3 a X' je halogen, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CH2OH, a její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20012637A 1999-01-27 2000-01-27 2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty CZ20012637A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23908099A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012637A3 true CZ20012637A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22900512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012637A CZ20012637A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-27 2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1147095B1 (cs)
JP (1) JP2002535392A (cs)
KR (1) KR20010101730A (cs)
CN (1) CN1197849C (cs)
AR (1) AR022423A1 (cs)
AT (1) ATE273288T1 (cs)
AU (1) AU767039B2 (cs)
BG (1) BG105736A (cs)
BR (1) BR0007759A (cs)
CA (1) CA2356267A1 (cs)
CZ (1) CZ20012637A3 (cs)
DE (1) DE60012883T2 (cs)
EA (1) EA200100809A1 (cs)
ES (1) ES2223470T3 (cs)
HU (1) HUP0105302A3 (cs)
ID (1) ID29046A (cs)
IL (1) IL144168A0 (cs)
NO (1) NO20013675L (cs)
NZ (1) NZ511885A (cs)
PL (1) PL349025A1 (cs)
PT (1) PT1147095E (cs)
SK (1) SK10422001A3 (cs)
TR (1) TR200102131T2 (cs)
WO (1) WO2000044730A1 (cs)
ZA (1) ZA200104321B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2357110A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-11 American Cyanamid Company Method for the treatment of polycystic kidney disease
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
AU2002324716A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
WO2003037852A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7488754B2 (en) 2002-04-05 2009-02-10 Wyeth Method for the treatment of polycystic kidney disease
CA2494014A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
ATE520935T1 (de) 2003-05-21 2011-09-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Verwendung einer schicht aus festem brennstoff, verfahren zum erstellen einer solchen schicht und zugehörige heizvorrichtung
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
DE602005023874D1 (de) 2004-07-21 2010-11-11 Merck Serono Sa Octahydropyrroloä2, 3, cüpyridinderivative und pharmazeutische verwendung damit
WO2006022714A1 (en) 2004-08-12 2006-03-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
EP1865001A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-12 Gsf-Forschungszentrum Für Umwelt Und Gesundheit, Gmbh Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
WO2007141029A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
FR2950057B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2950056B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
ES2592154T3 (es) 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo
RU2578607C2 (ru) 2010-09-17 2016-03-27 Дзе Юниверсити Оф Токио Композиция для поддержания функции тромбоцитов
EP3746138A4 (en) 2018-02-02 2021-11-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. ELECTRIC CONDENSING AEROSOL DEVICE
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター
WO2021055817A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Stabilized c-fms intracellular fragments (ficd) promote osteoclast differentiation and arthritic bone erosion

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DE69519751T2 (de) * 1995-04-20 2001-04-19 Pfizer Inc., New York Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
CN1131215C (zh) * 1995-11-13 2003-12-17 赫彻斯特股份公司 环和杂环N－取代的α－亚氨基异羟肟酸和羧酸
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU725831C (en) * 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
CN1228773A (zh) * 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 杂环金属蛋白酶抑制剂
EP0927168B1 (en) * 1996-08-28 2002-11-06 The Procter & Gamble Company 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
DK0923561T3 (da) * 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
JP2002501056A (ja) * 1998-01-27 2002-01-15 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としての２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−ヒドロキサム酸

Also Published As

Publication number Publication date
ID29046A (id) 2001-07-26
AU767039B2 (en) 2003-10-30
ZA200104321B (en) 2002-08-26
JP2002535392A (ja) 2002-10-22
AU3216000A (en) 2000-08-18
TR200102131T2 (tr) 2001-12-21
NO20013675D0 (no) 2001-07-26
NZ511885A (en) 2003-06-30
PL349025A1 (en) 2002-07-01
AR022423A1 (es) 2002-09-04
BR0007759A (pt) 2001-11-13
HUP0105302A3 (en) 2002-09-30
DE60012883D1 (de) 2004-09-16
DE60012883T2 (de) 2005-08-25
NO20013675L (no) 2001-09-21
ES2223470T3 (es) 2005-03-01
BG105736A (en) 2002-05-31
CN1337952A (zh) 2002-02-27
CN1197849C (zh) 2005-04-20
EP1147095B1 (en) 2004-08-11
PT1147095E (pt) 2004-12-31
SK10422001A3 (sk) 2002-09-10
ATE273288T1 (de) 2004-08-15
CA2356267A1 (en) 2000-08-03
HUP0105302A2 (hu) 2002-07-29
WO2000044730A1 (en) 2000-08-03
EP1147095A1 (en) 2001-10-24
EA200100809A1 (ru) 2002-02-28
IL144168A0 (en) 2002-05-23
KR20010101730A (ko) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012637A3 (cs) 2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamové kyseliny jako inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty
DE69709160T2 (de) Herstellung und anwendung von ortho-sulfonamido-aryl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinase- und tace-inhibitoren
US6153757A (en) Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation
JP2002509924A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類
EP0927183B1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
KR20130140688A (ko) 기질 메탈로프로테나제 저해제
AU4153097A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
JP2002501056A (ja) マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としての２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−ヒドロキサム酸
US6071903A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6544984B1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
DE60000724T2 (de) Acetylenische ortho-sulfonamido- und phosphinsäure-amido-bicyclische heteroarylhydroxamsäure als tace-inhibitoren
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
MXPA01007575A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]benzodiazepine-3-hydroxamic acid as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2003524000A (ja) オルト−スルホンアミドアリールヒドロキサム酸、それらの製造方法およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用
CZ20002757A3 (cs) 2.3.4.5-tetrahydro-lH/l,4/-benzodiazepin-3- hydroxamové kyseliny
RAUF et al. International Bureau
HK1021184B (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors