DE60000724T2 - Acetylenische ortho-sulfonamido- und phosphinsäure-amido-bicyclische heteroarylhydroxamsäure als tace-inhibitoren - Google Patents

Acetylenische ortho-sulfonamido- und phosphinsäure-amido-bicyclische heteroarylhydroxamsäure als tace-inhibitoren

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Acetylenarly- oder -heteroarylsulfonamid und Phosphinsäureamid-hydroxamsäuren, welche als Hemmer von TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbar bei Erkrankungszuständen, welche durch TNF-α vermittelt werden, wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Sepsis, AIDS, Culitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Crohn-Krankheit und degenerativem Knorpelverlust.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Das TNF-α umwandelnde Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α Vorläuferprotein. TNF-α ist ein Pro-Entzündungs-Zytokin von welchem angenommen wird, dass es eine Rolle spielt bei Rheumatoidarthritis [Shire, M. G.; Muller, G. W. Expl Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J. M.; Brahn, E. J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J. Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E. Drugs, 1998, 55(5), 613.], septischem Schock [Mathison, et. al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], Transplantatabstoßung [Piguet, P. F.; Grau, G. E.; et. al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], Kachexie [Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], Anorexie, Entzündung [Ksontini, R., MacKay, S. L. D.; Moldawer, L. L. Arch. Surg. 1998, 133, 558.], kongestivem Herzversagen [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et. al. Circulation, 1995, 92(6), 1479.], post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz [Hotamisligil, G. S.; Shargill, N. S.; Spiegelman, B. M.; et. al. Science, 1993, 259, 87.] und HIV-Infektion [Peterson, P. K.; Gekker, G.; et. al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F. J. Argiles, J. M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.]], zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften [Old, L. Science, 1985, 230, 630.]. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNF-α Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α die Progression von Arthritis hemmt [Rankin, E. C.; Choy, E. H.; Kassimos, D.; Kingsley, G. H.; Sopwith, A. M.; Isenberg, D. A.; Panayi, G. S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. Diese Beobachtung ist kürzlich auch auf Menschen ausgedehnt worden, wie in "TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662 beschrieben.
  • Es wird erwartet, dass Kleinmolekülhemmer von TACE das Potential zum Behandeln einer Vielfalt an Erkrankungszuständen haben würden. Obwohl eine Vielfalt an TACE-Hemmern bekannt ist, sind viele dieser Moleküle peptidisch und Peptid-ähnlich, welche unter Problemen der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetischen Problemen leiden. Zusätzlich sind viele dieser Moleküle nicht-selektiv, wirkkräftige Hemmer von Matrix-Metalloproteinasen und insbesondere MMP-1. Von Hemmung von MMP-1 (Collagenase 1) wird postuliert, dass es Gelenkschmerzen in klinischen Tests von MMP-Hemmern verursacht [Scrip, 1998, 2349, 20]. Langwirkende, selektive, oral biologisch verfügbare Nicht-Peptidhemmer von TACE währen somit für die Behandlung der oben diskutierten Erkrankungszustände hochgradig wünschenswert.
  • Beispiele für Sulfonamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer, in welchen eine 2-Kohlenstoffkette die Hydroxamsäure und das Sulfonamid-Stickstoff trennt, wie unten gezeigt, werden in WIPO Internationale Veröffentlichungen WO-9816503, WO-9816506, WO- 9816514 und WO-9816520 und US-Patent 5776961 offenbart.
  • US-Patente 5455258, 5506242, 5552419, 5770624, 5804593 und 5817822, als auch Europäische Patentanmeldung EP-606046-A1 und WIPO Internationale Veröffentlichungen WO-9600214 und WO-9722587 offenbaren Nicht-Peptidhemmer von Matrix-Metalloproteinasen und/oder TACE, von welchen die unten gezeigte Arylsulfonamidhydroxamsäure, in welcher 1 Kohlenstoff die Hydroxamsäure und das Sulfonamidstickstoff trennt, repräsentativ ist. Zusätzliche Veröffentlichungen, welche auf Sulfonamid basierte MMP-Hemmer offenbaren, welche Varianten des unten gezeigten Sulfonamidhydroxamats sind, oder die analogen Sulfonamid-carboxylate, sind Europäische Patentanmeldungen EP-757037-A1 und EP-757984-A1 und WIPO Internationale Veröffentlichungen WO-9535275, WO-9535276, WO-9627583, WO-9719068, WO-9727174, WO-9745402, WO-9807697 und WO-9831664, WO-9833768, WO-9839313, WO-9839329, WO-9842659 und WO-9843963. Die Entdeckung dieser Art MMP-Hemmer wird durch MacPherson, et. al. in J. Med. Chem., (1997), 40, 2525 und Tamura, et. al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 640 detaillierter dargestellt.
  • Veröffentlichungen, welche β-Sulfonamid-hydroxamat-Hemmer von MMPs und/oder TACE offenbaren, in welchen der alpha zur Hydroxamsäure liegende Kohlenstoff in einem Ring an das Sulfonamid-Stickstoff gebunden worden ist, wie unten gezeigt, schließen US-Patent 5753653, WIP Internationale Veröffentlichungen WO- 9633172, WO-9720824, WO-9827069, WO-9808815, WO-9808822, WO- 9808823, WO-9808825, WO-9834918, WO-9808827, Levin, et. al. Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657 und Pikul, et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568 ein.
  • Die Patentanmeldungen DE-19542189-A1, WO-9718194 und EP- 803505 offenbaren zusätzliche Beispiele für cyclische Sulfonamide als MMP- und/oder TACE-Hemmer. In diesem Fall ist der Sulfonamid-enthaltende Ring an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring kondensiert.
  • Analoga der Sulfonamide sind die Phosphinsäureamidhydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer, beispielhaft dargestellt durch die Struktur unten, welche in WIPO Internationale Veröffentlichung WO-9808853 offenbart worden sind.
  • Sulfonamid-MMP/TACE-Hemmer, in welchen ein Thiol die Zink- Chelatbildende Gruppe ist, wie unten gezeigt, sind in WIPO Internationale Veröffentlichung 9803166 offenbart worden.
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, Aryl- oder Heteroarylsulfonamid und Phosphinsäureamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer zu offenbaren, in welchen die L-Gruppe mit einer substituierten Butinylkomponente oder einem Propargylether, -Amin oder -Sulfid para-substituiert wird. Diese Verbindungen sehen erhöhte Hemmungsgrade der Aktivität von TACE in vitro und in einem Zelltest vor und/oder selektiv gegenüber MMP-1. Diese Verbindungen können daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelte Erkrankungen verwendet werden.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung sieht TACE- und MMP-Hemmer mit der Formel:
  • vor, worin
  • einen Ring darstellt, ausgewählt aus den folgenden:
  • (also B ausgewählt wird aus den folgenden:
  • in welchen Formeln:
  • P und Q für
  • stehen,
  • unter der Bedingung, dass wenn
  • P für
  • steht, Q für
  • steht und umgekehrt;
  • W und X jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff darstellen;
  • Y Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, unter der Bedingung, dass mindestens eines von W, X und Y nicht für Kohlenstoff steht;
  • G für SO&sub2; oder -P(O)R&sub1;&sub0; steht;
  • L für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, unter der Bedingung, dass G und Z nicht an aneinandergrenzende Atome von L gebunden sein dürfen;
  • Z für O, NH, S oder CH&sub2; steht;
  • einen Phenylring oder einen Heteroarylring darstellt, ausgewählt aus:
  • worin K für O, NR&sub9; oder S steht;
  • R&sub5; für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht,
  • R&sub6; und R&sub7; unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen;
  • R&sub8; für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder 5 bis 10 gliedriges Heteroaryl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O und S; steht oder 5-10 gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O und S;
  • R&sub9; für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; und
  • R&sub1;&sub0; für Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder 5-7 gliedrigen Heterocycloalkylring steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorgesehen, worin
  • B für
  • steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, worin:
  • B für
  • steht,
  • W und X für Kohlenstoff stehen und
  • Y Stickstoff darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Noch mehr bevorzugt werden Verbindungen, worin
  • B für
  • steht,
  • W und X für Kohlenstoff stehen und
  • Y Stickstoff darstellt;
  • P für
  • steht und Q für
  • steht;
  • für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht
  • B für
  • worin
  • W und X für Kohlenstoff stehen;
  • Y Stickstoff darstellt;
  • P für
  • steht und Q für
  • steht;
  • für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht,
  • worin L einen Phenylring darstellt, welcher an den 1- und 4-Positionen durch jeweils G und Z substituiert ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In noch bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht
  • B für
  • worin
  • W und X für Kohlenstoff stehen;
  • Y Stickstoff darstellt;
  • P für
  • steht und steht Q für
  • steht;
  • für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht,
  • worin L einen Phenylring darstellt, welcher an den 1- und 4-Positionen durch jeweils G und Z substituiert ist; und G für SO&sub2; steht;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht
  • B für
  • worin
  • W und X für Kohlenstoff stehen;
  • Y Stickstoff darstellt;
  • P für
  • steht und Q für
  • steht;
  • für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht,
  • worin L einen Phenylring darstellt, welcher an den 1- und 4-Positionen durch jeweils G und Z substituiert ist; und G für SO&sub2; steht; und Z Sauerstoff darstellt;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Weitre bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden vorgesehen, worin
  • B für
  • steht,
  • W und X für Kohlenstoff stehen;
  • Y Stickstoff darstellt;
  • P für
  • steht und Q für
  • steht;
  • für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht,
  • worin L einen Phenylring darstellt, welcher an den 1- und 4-Positionen durch jeweils G und Z substituiert ist; und G für SO&sub2; steht; und Z Sauerstoff darstellt; und R&sub6; und R&sub7; Wasserstoff darstellen;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In noch bevorzugteren Ausführungsformen steht
  • B für
  • worin
  • W und X für Kohlenstoff stehen;
  • Y Stickstoff darstellt;
  • P für
  • steht und Q für
  • steht;
  • für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht,
  • worin L einen Phenylring darstellt, welcher an den 1- und 4- Positionen durch jeweils G und Z substituiert ist; und G für SO&sub2; steht; und Z Sauerstoff darstellt; und R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff darstellen; und R&sup8; für -CH&sub2;OH oder Methyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid;
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid;
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-8- methoxy-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid und
  • 8-Bromo-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)- amino]-N-hydroxy-3-chinolincarboxamid.
  • Heteroaryl, wie durchgehend verwendet, ist ein 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, S und O. Heteroaryl ist vorzugsweise
  • worin K für NR&sub9;, O oder S steht und R&sub9; für Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3- 6 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugte Heteroarylringe schließen Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Isothiazol, Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol ein.
  • Zum Zwecke der Definierung von A wird es noch mehr bevorzugt, dass A eine Heteroaryl darstellt, ausgewählt aus
  • Heteroarylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Heterocycloalkyl, wie hierin verwendet, betrifft einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, S oder O. Heterocycloalkylringe der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise ausgewählt aus:
  • worin K für NR&sub9;, O oder S steht und R&sub9; für Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugte Heterocycloalkylringe schließen Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Pyrrolidin ein. Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Aryl, wie hierin verwendet, betrifft Phenyl oder Naphthyl, welches gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann.
  • Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Perfluoralkyl schließen sowohl gradkettige, als auch verzweigte Komponenten ein. Alkyl- Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen können nicht substituiert (Kohlenstoffe gebunden an Wasserstoff, oder andere Kohlenstoffe in der Kette oder dem Ring) oder können mono- oder polysubstituiert sein.
  • Halogen bedeutet Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Geeignete Substituenten sind Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -OR&sub2;, -CN, -COR&sub2;, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -CONR&sub2;R&sub3;, -S(O)nR&sub2;, -OPO(OR&sub2;)OR&sub3;, -PO(OR&sub2;)R&sub3;;- OC(O)NR&sub2;R&sub3;, -C(O)NR&sub2;OR&sub3;, -COOR&sub2;, -SO&sub3;H, -NR&sub2;R&sub2;, -N[(CH&sub2;)&sub2;]&sub2;NR&sub2;, - NR&sub2;COR&sub3;, -NR&sub2;COOR&sub3;, -SO&sub2;NR&sub2;R&sub3;, -NO&sub2;, -N(R&sub2;)SO&sub2;R&sub3;, -NR&sub2;CONR&sub2;R&sub3;, -NR&sub2;C(=NR&sub3;)NR&sub2;R&sub3;, -NR&sub2;C(=NR&sub3;)N(SO&sub2;R&sub2;)R&sub3;, NR&sub2;C(=NR&sub3;)N(C=OR&sub2;)R&sub3;, -SO&sub2;NHCOR&sub4; -CONHSO&sub2;R&sub4;, -tetrazol-5-yl, -SO&sub2;NHCN, -SO&sub2;NHCONR&sub2;R&sub3;,, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl;
  • worin -NR&sub2;R&sub3; einen Pyrrolidin- Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Piperazin- oder Azetidinring bilden kann;
  • R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl darstellen; n 0 bis 2 ist; und
  • R&sub4; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl darstellt.
  • Geeignete Substituenten von Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
  • Wenn eine Komponente mehr als einen Substituenten mit der gleichen Bezeichnung enthält, kann jeder dieser Substituenten gleich oder unterschiedlich sein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kamphersulfon- und ähnlichen bekannten, annehmbaren Säuren, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente enthält. Salze können ebenfalls aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden, vorzugsweise Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium, Lithium oder Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine saure Komponente enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlestoffatom enthalten und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit optische Isomere und Diastereomere entstehen lassen. Während sie ohne Bezug zu Stereochemie gezeigt wird, schließt die vorliegenden Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere ein; als auch die racemischen und gespaltenen, enantiomerenreinen R- und S-Stereoisomere; als auch andere Gemische aus den R- uns S-Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Es wird erkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer, oder Stereoisomer, vorteilhafte Eigenschaften gegenüber dem anderen haben kann. Somit wird beim Offenbaren und Beanspruchen der Erfindung, wenn ein racemisches Gemisch offenbart wird, es klar beabsichtigt, dass beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere, welche im Wesentlichen frei von dem anderen sind, ebenfalls offenbart und beansprucht werden.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung wird gezeigt, dass sie die Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) hemmen und sie sind daher bei der Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, periodontaler Erkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar. Insbesondere sehen die Verbindungen dieser Erfindung erhöhte Grade an Hemmung der Aktivität von TACE in vitro und im Zelltest vor und/oder verstärkte Selektivität gegenüber MMP-1, und sind daher besonders bei der Behandlung von durch TNF vermittelten Erkrankungen brauchbar.
  • Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1 vor, wie oben definiert, welches eines der folgenden umfasst:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
  • worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, G, L und Z wie oben definiert sind und Q für COOH steht, oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben;
  • b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI
  • worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, G, L und Z wie oben definiert sind und R&sub3;&sub0; eine Schutzgruppe wie t-Butyl, Benzyl und Trialkylsilyl darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben;
  • c) Aufspalten eines Gemisches (z. B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B, um ein Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren, welches im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomeren ist; oder
  • d) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
  • Hinsichtlich Verfahren a) kann die Umsetzung durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit dem Säurechlorid, um ein reaktives Derivat vor Umsetzung mit dem Hydroxylamin zu bilden.
  • Entfernen der Schutzgruppen, wie durch Verfahren b) veranschaulicht, kann durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden.
  • Hinsichtlich Verfahren c) können Standardabtrennungstechniken verwendet werden, um bestimmte enantiomere oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches Gemisch durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines "Aufspaltungsmittels" (zum Beispiel durch diastereomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung) in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereomeren umgewandelt werden. Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereomeren kann durch Standardtechniken (z. B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereomere dann behandelt werden, um das "Aufspaltungsmittel" zu entfernen, wodurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freigesetzt wird. Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluents oder Ionenpaarbildungsmittels) kann ebenfalls verwendet werden, um enantiomere Gemische direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure durch Behandlung mit einer Säure, wie oben beschrieben, isoliert werden.
  • Die Erfindung richtet sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur B, welches eine oder mehrer Umsetzungen wie folgt einbezieht:
  • 1) Alkylieren einer Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Solvat davon,
  • in eine Verbindung der Formel II
  • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel II oben, oder ein Salz oder Solvat davon, mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder anderen Halogenierungsmitteln, wie Fluorsulfonsäure oder Thionylbromid, zu einer Verbindung der Formel III:
  • worin J für Fluor, Brom, Chlor steht.
  • Das sich ergebende Sulfonylchlorid, -fluorid oder -bromid kann weiter in Triazolid-, Imidazolid- oder Benzothiazolidderivate umgewandelt werden, worin J für 1,2,4-Triazolyl, Imidazolyl oder Benzotriazolyl steht, und zwar durch Umsetzen der Verbindung mit jeweils 1,2,4-Triazol, Imidazol oder Benzotrialzol. R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; sind wie oben definiert.
  • Die Erfindung richtet sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur B, welche eine oder mehrere Umsetzungen wie folgt einbezieht:
  • 1) Alkylieren von Phenol oder einem Salz oder Solvat davon in eine Verbindung der Formel IV:
  • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV oben, oder ein Salz oder Solvat davon, mit Chlorsulfonsäure, um eine Verbindung der Formel II oben herzustellen.
  • Besonders bevorzugte Zwischenverbindungen sind Verbindungen der Formeln II und III unter der Bedingung, dass R&sub8; nicht für Wasserstoff steht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können gemäß den folgenden Schemata aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden oder Ausgangsmaterialien, welche unter Verwendung von Verfahren der Literatur hergestellt werden können. Typische bekannte Ausgangsmaterialien werden unten gezeigt (V- XXV). Diese Schemata, welche danach folgen, zeigen die Herstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung.
    • Verbindung V:
  • a) Springer, RH; Scholten, MB; O'Brien, DE, Novinson, T; Miller, JP; Robins, RK J. Med. Chem. 1982, 25(3), 235-42.
  • b) Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. 1997, 40(17), 2674-2687.
    • Verbindung VI:
  • Masui, T; Takura, T; JP 46043792; JP 690307; CAN 76: 59604
    • Verbindung VII:
  • Camparini, A; Ponticelli, F; Tedeschi, P J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 10, 2391-4.
    • Verbindung VIII:
  • Abdalla, GM; Sowell, JW J. Heterocycl. Chem. 1990, 27(5), 1201- 7.
    • Verbindung IX:
  • a) Denzel, T; Hoehn, H J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 813-817.
  • b) Al-Shaar, AHM; Chambers, RK; Gilmour, DW; Lythgoe, DJ; McClenaghan, I; Ramsden, CA J. Chem. Soc.; Perkin Trans. I 1992, 21, 2789-2812.
  • c) Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. 1997, 40(17), 2674-2687.
    • Verbindung X:
  • a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem 1990, 2640-2645.
  • b) Kan, MA; Guarconi. AE J. Heterocyclic Chem 1977, 24, 807-812.
    • Verbindung XI:
  • a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem 1990, 2640-2645.
  • b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem 1977, 14, 807-812.
    • Verbindung XII:
  • a) Richardson, TO; Neale, N; Carwell N J. Heterocyclic. Chem. 1995, 32, 359-361.
  • b) Baker, JM; Huddleston, PR; Keenan, GJ J. Chem Research Miniprint, 1982, 6, 1726-1746.
    • Verbindung XIII:
  • a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem 1990, 2640-2645.
  • b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem 1977, 14, 807-812.
    • Verbindungen XIV, XV und XVI:
  • Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. 1997, 40(17), 2674-2687.
    • Verbindung XVII:
  • Heterocycles 1997, 45, 980.
    • Verbindung XVIII:
  • Yokoyama, Naokata. Eur. Pat. Anm., 61 pp. CODEN: EPXXDW. EP 115469 A1 840808.
    • Verbindung XIX:
  • Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Anm. 12 pp. CODEN: EPXXDw. EP 346207 A1 891213.
    • Verbindung XX:
  • Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene. Eur. Pat. Anm., 12 pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.
    • Verbindung XXI:
  • Morita, Yoshiharu; Wagatsuma, Kazuo. Japan. Kokai, 4 pp. CODEN: JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa.
    • Verbindungen XXII und XXIII:
  • Armitage, Bernard John; Leslie, Bruce William; Miller, Thomas Kerr; Morley, Christopher. PCT Int. Anm. 110 pp. CODEN: PIXXD2. WO 9500511 A1 950105.
    • Verbindung XXIV:
  • Minami, S.; Matsumoto, J.; Kawaguchi, K.; Mishio, S.; Shimizu, M.; Takase, Y.; Nakamura, S. (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) Japan. Kokai, 3pp. CODEN: JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa.
    • Verbindung XXV:
  • Kihara, N.; Tan, H.; Takei, M.; Ishihara, T. (Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan; Suntory, Ltd.) Jpn. Kokai Tokyo Koho. 11pp. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Techniken, welche den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden. Die folgenden Schemata (Schemata 1-11) veranschaulichen die eingesetzten Umsetzungsfolgen. In den Schemata, welche folgen, ist die Komponente A definiert als die bicyclische Heteroarylkomponente von B, wie gleich unten gezeigt:
  • A ist
  • Die Fachleute werden erkennen, dass bestimmte Umsetzungen am besten durchgeführt werden, wenn andere potentielle reaktive Funktionalität an dem Molekül maskiert oder geschützt ist, um so unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden und/oder die Ausbeute der Umsetzung zu steigern. Zu diesem Zweck können die Fachleute Schutzgruppen verwenden. Beispiele für diese Schutzgruppenkomponenten können in T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, 1991, Wiley & Sons, New York gefunden werden. Reaktive Seitenkettenfunktionalitäten an Aminosäure-Ausgangsmaterialien werden vorzugsweise geschützt. Die Notwendigkeit und Wahl von Schutzgruppen für eine bestimmte Umsetzung ist den Fachleuten bekannt und hängt von der Art der zu schützenden funktionellen Gruppe (Hydroxy, Amino, Carboxy usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von welchem der Substituent ein Teil ist, und den Umsetzungsbedingungen ab.
  • Beim Herstellen oder Entwickeln von Verbindungen der Erfindung, welche heterocyclische Ringe enthalten, erkennen die Fachleute, dass Substituenten an dem Ring vor, nach oder gleichzeitig mit Bildung des Rings hergestellt werden können. Die Fachleute werden erkennen, dass die Art und Reihenfolge der dargestellten synthetischen Schritte zum Zwecke der Optimierung der Bildung der Verbindungen der Erfindung variiert werden können.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Erfindung, 1, worin X = G, wie hierin vorher definiert, werden gemäß Schema 1 durch Umsetzen einer Carbonsäure, 2, in das entsprechende Säurechlorid oder Anhydrid, oder durch sein Umsetzen mit einem geeigneten Peptid-Kopplungsmittel, wie 1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (HOBT), gefolgt von Umsetzung mit Hydroxylamin hergestellt, um 1 zu ergeben, oder mit einem geschützten Hydroxylaminderivat, um 3 zu ergeben. Verbindungen 3, worin R&sub3;&sub0; für eine t-Butyl-, Benzyl-, Trialkylsilyl- oder andere geeignete maskierende Gruppe steht, können dann durch bekannte Verfahren entschützt werden, um die Hydroxamsäure 1 vorzusehen. Schema 1:
  • Carbonsäuren 2 können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Chlorester 4, in welchem R&sub4;&sub0; Wasserstoff darstellt, oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe, können mit Sulfonamiden 5 umgesetzt werden, um den Ortho-sulfonamidoester 6 vorzusehen. Hydrolyse des Ester wird durch Säure-, Base-Hydrolyse oder andere Methoden durchgeführt, welche mit der Wahl der Schutzgruppe R&sub4;&sub0; vereinbar sind, um Carbonsäure 2 vorzusehen. Alternativ setzt sich Chlorester 4 zuerst mit einem primären Amin um, um 7 vorzusehen, welches dann mit 8 sulfonyliert oder phosphoryliert wird, worin J eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, einschließlich aber nicht begrenzt auf Chlor, um Ester 6 zu ergeben. Schema 2:
  • Verfahren zum Herstellen von Sulfonylierungsmitteln 8 und Sulfonamiden 5 werden in Schema 3 gezeigt. So können Sulfonsäuresalze 9, worin ZR&sub5;&sub0; ein Hydroxy-, Thiol- oder substituierte Aminokomponente darstellt, mit Acetylenen 10 alkyliert werden, worin J eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie Halogenmesylat, Tosylat oder Triflat, um 11 zu ergeben. Acetylene 10 sind im Handel erhältliche oder bekannte Verbindungen, oder sie können durch den Fachleuten bekannte Verfahren synthetisiert werden. Die Sulfonsäuresalze 11 können in das entsprechende Sulfonylchlorid oder anderes Sulfonylierungsmittel 8 durch bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie Umsetzung mit Oxalylchlorid oder anderen Reagenzien, welche mit den Substituenten R&sub6;, R&sub7; und T&sub8; und dem Acetylen vereinbar sind. Alternativ kann das Disulfid 12 in Diacetylen 13 durch Umsetzung mit Verbindungen 10 umgewandelt werden, gefolgt von Reduktion der Disulfidbindung, um die analogen Thiole vorzusehen, welche durch bekannte Verfahren in 8 umgewandelt werden können. Alkylierung des Phenol, Thiophenol, Anilin oder geschützten Anilin 14 mit 10, um 15 zu ergeben, gefolgt von Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, sehen Sulfonsäuren 16 vor, welche mit Oxalylchlorid oder ähnliche Reagenzien leicht in 8 umgewandelt werden können. Thiophenole 17 sind ebenfalls Vorläufer von 8 durch Schutz des Thiol, Alkylierung von ZH, worin Z für O, N oder S steht, und Entschützen des Schwefels, gefolgt von Oxidation zur Sulfonsäure 16. Sulfonamide 5 werden aus 8 hergestellt, durch Umsetzung mit primären Aminen R&sub5;NH&sub2;. Die Phosphorylierungsmittel 8, worin X für P(O)R&sub4; steht, werden aus 15 unter Verwendung von Standardmethodik hergestellt. Schema 3:
  • Die Acetylen-Seitenkette kann auch nach Chloridverlagerung von 4 oder Funktionalisierung von 7 angehängt werden, wie in Schema 4 gezeigt. So kann Chlorester 4 sich mit Verbindungen 20 umsetzen, worin ZR&sub5;&sub0; Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Thiol oder Amin darstellt, um 21 zu ergeben. Entfernung der R&sub5;&sub0; Maskierungsgruppe, um 23 zu ergeben, und nachfolgende Alkylierung des sich ergebenden Phenols, Thiols oder Amins mit 10 sieht 6 vor. Im Fall, wo ZR&sub5;&sub0; gleich OH, ist kein Entschützungsschritt erforderlich, um 23 zu ergeben. Verbindung 21 kann auch aus Aminoester 7 und 22 gebildet werden. Schema 4:
  • Acetylenderivate 6 sind auch durch die Fluorverbindungen 26 zugänglich, leicht hergestellt aus 4 und/oder 7 durch Umsetzung mit Fluoraryl 24, wie in Schema 5 gezeigt. Verlagerung des Fluor von 26 in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid mit einer maskierten Hydroxy-, Thiol- oder Aminogruppe (HZR&sub7;&sub0;, worin R&sub7;&sub0; eine geeignete Schutzgruppe darstellt) in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie DMF, gefolgt von Entschützen, ergibt 23, welches dann mit 10 alkyliert werden kann, um 6 vorzusehen. Umwandlung von 26 in 23, worin Z für Schwefel steht, kann auch mit Na&sub2;S, K&sub2;S, NaSH oder KS(C=S)OEt erreicht werden. Das Fluor von 26 kann auch in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel mit dem Propargylderivat 27 verlagert werden, worin Z für O, S oder NH steht, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, um 6 direkt zu ergeben. Schema 5:
  • Verbindung 6, worin Z für eine Methylengruppe steht, ist durch 29 erhältlich, wie in Schema 6 gezeigt. Benzylbromierung von 29 mit N-Bromsuccinimid in einem chlorinierten Kohlenwasserstofflösungsmittel sieht Bromid 31 vor. Diesem folgt Verlagerung des Bromid mit dem passenden Propinylcuprat, um Sulfonamid 6 vorzusehen. Schema 6:
  • Die Propargylaminanaloga von 6 können, wie in Schema 7 gezeigt, ausgehend von 4 und/oder 7 synthetisiert werden. Reduktion der Nitro-Komponente von 34 mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff, Zinnchlorid oder anderen bekannten Verfahren, um Anilin 35 zu ergeben, und nachfolgende Alkylierung mit 10 ergibt dann 6. Anilin 35 kann derivatisiert werden, um 36 zu bilden, und zwar vor Alkylierung mit 10, und dann nach dem Alkylierungsschritt entschützt werden. Schema 7:
  • Verbindungen der Erfindung können ebenfalls durch Modifizieren von Substituenten an der Acetylenseitenkette bei jedem Stadium nach Bildung von Estern 6 hergestellt werden. Funktionelle Gruppen, wie Halogen, Hydroxy, Amino, Aldehyd, Ester, Keton usw. können durch Standardverfahren manipuliert werden, um die durch R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub8; definierten Komponenten von Verbindungen 1 zu ergeben. Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Verträglichkeit der Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der Schritte, welche hierin beschrieben werden, können erforderlich sein.
  • Einige der Verfahren, welche für die Derivatisierung von Verbindungen der Struktur 37 (Äquivalent zu Verbindung 6, worin R&sub8; für Wasserstoff steht) zur Verfügung stehen, werden in Schema 8 gezeigt. Metallierung des endständigen Acetylen 37, gefolgt von Zugabe eines Aldehyds oder Alkylhalogenids, Sulfonats oder Triflats, sieht Derivate 38 und 39 vor. Umsetzung von 37 mit Formaldehyd und Amin sieht das Mannich-Additionsprodukt 40 vor. Cyanogenbromid-Zugabe zu 40 ergibt das Propargylbromid 41, welches mit einer Vielzahl an Nukleophilen verlagert werden kann, um zum Beispiel Ether, Thioether und Amine (worin Z wie hierin definiert ist) zu ergeben. Palladium katalysierte Kopplungsumsetzungen von 37 sehen die Aryl- oder Heteroaryl-acetylene 43 vor. Es wird von den Fachleuten der organischen Synthese erkannt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Verträglichkeit von Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der Schritte, welche hierin beschrieben werden, können erforderlich sein und R&sub3;&sub5;, R&sub4;&sub5;, R&sub5;&sub5;, R&sub6;&sub5; und R&sub7;&sub5; stehen für Alkyl, z. B. Methyl. Schema 8:
  • Zu lediglich veranschaulichenden Zwecken werden Verfahren zur Herstellung der bicyclischen Heteroaryl-chlorester 4, welche als Ausgangsmaterial in den Schemata 2 und 4-7 verwendet werden, worin A ein Chinolin, Pyrazolopyridin, Isoxazolopyridin, Isothiazolopyridin und Pyrazolo[1,5-b]pyrimidin darstellt, in Schemata 9-11 gezeigt. Die Chinoline werden wie in Schema 9 gezeigt hergestellt, ausgehend von dem entsprechenden Anilin und einem Alkoxymethylenmalonat, wie Diethylethoxymethylenmalonat. Der sich ergebende Hydroxyester kann durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in den gewünschten Chlorester 4 umgewandelt werden. Schema 9:
  • Schema 10 veranschaulicht die Synthese von Pyrazolopyridinen, Isoxazolopyridinen und Isothiazolopyridinen der Erfindung. So wird ein Aminopyrazol, Aminoisoxazol oder Aminoisothiazol mit einem Alkoxymethylenmalonat kondensiert, um die Zwischenverbindung Aminomethylenmalonat vorzusehen. Diese Verbindung wird durch Erhitzen bei 240ºC in Diphenylether in das Pyrazolopyridin, Isoxazolopyridin oder Isothiazolopyridin cyclisiert. Der sich ergebende bicyclische Heteroaryl-hydroxyester wird dann durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in den Chlorester umgewandelt. Schema 10:
  • Pyrazolo[1,5-b]pyrimidine der Erfindung werden gemäß Schema 11 unter Verwendung von Umsetzungen, wie für Schema 10 beschrieben, hergestellt. Schema 11:
  • Funktionalisierung des bicyclischen Heteroarylrings A wird in Schema 12 gezeigt, worin lediglich für veranschaulichende Zwecke A einen Chinolinring darstellt. Das Iodchinolin und Tributylvinylzinn setzen sich durch eine Palladium katalysierte Heck-Kopplung um. -Ungesättigte Ester und Amide können durch Heck-Umsetzungen ebenfalls an das Halogenchinolin gekoppelt werden. Eine Vielfalt weiterer Trialkylzinn-Reagenzien sind leicht erhältlich und können ähnlich verwendet werden. Boronsäuren, im Handel erhältlich oder leicht hergestellt, können ebenfalls unter Verwendung der Suzuki-Umsetzung an das Iodchinolin gekoppelt werden. Verbindungen wie 44 können unter Verwendung von Bortribromid oder anderen geeigneten Entschützungsmitteln, um den Methylether zu spalten, in die Verbindungen der Erfindung gemäß den Schemata 4, 2 und 1 umgewandelt werden. Schema 12
  • Funktionalisierung von Halogenheteroarylen kann auch durch Palladium katalysierte Kopplungen von Alkynen erreicht werden, wie in Schema 13 für einen Chinolinring veranschaulicht. Hydrierung der Alkyne macht auch die Olefine und Alkane zugänglich. Verbindungen 45 und 46 können in die Verbindungen der Erfindung gemäß Schemata 4, 2 und 1 unter Verwendung von Borontribromid oder anderen geeigneten Entschützungsmitteln, um den Methylether zu spalten, umgewandelt werden. Schema 13
  • Schema 14 veranschaulicht ein Verfahren zum Einschließen von Aminogruppen in den an den Sulfonamidstickstoff gebundenen Substituenten der Verbindungen der Erfindung. So wir in Schema 14 das NH-Sulfonamid mit Propargylbromid alkyliert, um das Propargylsulfonamid vorzusehen. Dieses Alkyn wird mit Paraformaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins und Cuprochlorid umgesetzt, um das Propargylamin 47 zu ergeben, welches in die Verbindungen der Erfindung gemäß Schemata 1 und 2 umgewandelt wird. Schema 14
  • Die folgenden speziellen Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung. Die Ausgangsmaterialien, Zwischenverbindungen und Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder können leicht Standardverfahren der Literatur folgend durch einen Fachmann der organischen Synthese hergestellt werden.
    • Beispiel 1 4-But.-2-inyloxy-benzolsulfonsäure-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung aus 52,35 g (0,225 mol) aus 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz in 1 l Isopropanol und 225 ml einer 1,0 N Lösung aus Natriumhydroxid wurden 59,96 g (0,45 mol) 1-Brom-2- butyn zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde auf 70º für 15 Std. erhitzt und dann wurde das Isopropanol durch Abdampfen in vacuo entfernt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 56,0 g (100%) des Butinylethers als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 2 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer 0º Lösung aus 43,8 ml (0,087 mol) von 2 M Oxalylchlorid/Dichlormethanlösung in 29 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 6,77 ml (0,087 mol) DMF zugegeben, gefolgt von 724 g (0,029 mol) des Produkts von Beispiel 1. Das Umsetzungsgemisch wurde für 10 Minuten bei 0º gerührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 2 Tage gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Eis gegossen und mit 150 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Substanzen wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6,23 g (88%) des Sulfonylchlorids als einen gelben Feststoff vorzusehen; Fp. 63-65ºC. EI Mass. Spek.: 243,9 (M&spplus;).
    • Beispiel 3 But-2-inyloxy-benzol
  • Zu einer Lösung aus 6,14 g (0,023 mol) aus Triphenylphosphin, gelöst in 100 ml Benzol und 40 ml THF, wurden 1,75 ml (0,023 mol) 2-Butin-1-ol zugegeben. Nach fünf Minuten wurden 2,00 (0,023 mol) Phenol, gelöst in 10 ml THF, zu der Umsetzung zugegeben, gefolgt von 3,69 ml (0,023 mol) Diethylazodicarboxylat. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1 : 10) chromatographiert, um 2,18 g (70%) des Butinylethers als eine klare Flüssigkeit vorzusehen. EI Mass. Spek.: 146,0 MH&spplus;.
    • Beispiel 4 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,146 g (1,0 mmol) des Produkts von Beispiel 3 in 0,3 ml Dichlormethan in einem Aceton/Eisbad unter N&sub2; wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,073 ml (1,1 mmol) Chlorsulfonsäure in 0,3 ml Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Eisbad entfernt und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Zu der Umsetzung wurden dann tropfenweise 0,113 ml (1,3 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 0,015 ml DMF. Die Umsetzung wurde für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt, dann mit Hexan verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,130 mg (53%) des gewünschten Produkts als einen hellbraunen Feststoff vorzusehen.
    • Beispiel 5 4-But-2-inyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid
  • Zu 22,5 ml (0,045 mol) einer 2 M Lösung aus Methylamin in Dichlormethan, gekühlt auf 0ºC, wurde eine Lösung aus 3,67 g (0,015 mol) aus 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid in 45 ml Dichlormethan zugegeben. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 48 Stunden gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurde mit 2 N Zitronensäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch Magnesol® filtriert und in vacuo konzentriert, um 3,23 g (92%) des N-Methylsulfonamids als einen weißen Feststoff vorzusehen; Fp. 78-80ºC.
  • Analyse berechnet für: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S
  • Berechnet: C, 55,21; H, 5,88; N, 5,85.
  • Gefunden: C, 55,49; H, 5,65; N, 5,80.
    • Beispiel 6 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,196 g (5,00 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 40 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 3,45 g (0,025 mol) Kaliumcarbonat, 1,268 g (5,00 mmol) Ethyl-4-chlor-5,7- dimethylpyrazol[3,4-b]pyridin-3-carboxylat und 0,075 g 18-Krone- 6 zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde auf ~100ºC für 12 Std. erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser, 2 N Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch Magnesol® passiert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1 : 2) chromatographiert, um 0,89 g (39%) des Produkts als einen Feststoff zu ergeben; Fp. 50-52ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;S
  • Berechnet: C, 57,88; H, 5,30; N, 12,27.
  • Gefunden: C, 57,25; H, 5,34; N, 12,07.
    • Beispiel 7 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure und 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxamid
  • Zu einer Lösung aus 0,82 g (1,798 mmol) des Produkts von Beispiel 6 in 10 ml THF und 5 ml Methanol wurden 2,15 ml einer 1 N Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 3 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether pulversiert und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,77 g (95%) des Carboxylatsalzes als einen weißen Feststoff vorzusehen.
  • Zu einer 0º Lösung aus 1,67 ml (3,34 mmol) einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 8,0 ml Dichlormethan, werden 0,258 ml (3,34 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0º gerührt. Eine Lösung aus 0,75 g (1,67 mmol) des Carboxylatsalzes, suspendiert in 5 ml DMF, wurde zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0º Gemisch aus 1,395 ml Triethylamin, 3 ml THF und 0,408 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung durfte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser verdünnt, mit 2 N Zitronensäurelösung gesäuert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) chromatographiert, um 0,28 g (38%) der Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vorzusehen; Fp. 189- 192ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;S
  • Berechnet: C, 54,17; H, 4,77; N, 15,79.
  • Gefunden: C, 54,14; H, 4,77; N, 15,43.
    • Beispiel 8 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Suspension aus 0,105 g (0,63 mmol) von 60% Natriumhydrid in 8 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 0,628 g (2,63 mmol) des Produkts von Beispiel 5 zugegeben und das sich ergebenden Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 0,601 g (2,50 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carboxylat in 7 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde zugegeben und die Umsetzung wurde für 48 Std. auf 80-90ºC erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser, 2 N Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch Magnesol® filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexanen pulverisiert und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und in vacuo getrocknet, um 1,0 g (90%) des Produkts als einen Feststoff vorzusehen; Fp. 85-90ºC. Elektrospray Massenspektrum: 444 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 9 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]-pyridin-5-carbonsäure und 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 wurde das Ethylesterprodukt von Beispiel 8 in die Carbonsäure umgewandelt (weißer Feststoff, Fp. 187-190ºC) und dann in die Hydroxamsäure (weißer Feststoff, Fp. 201-202ºC).
    • Beispiel 10 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-8-methoxychinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 setzte sich 8-Methoxy-4- chlor-chinolin-3-carbonsäure-ethylester mit 4-But-2-inyloxy-N- methyl-benzolsulfonamid um, um das Sulfonamido-chinolin als einen weißen Feststoff vorzusehen, Fp. 131-132ºC.
  • Elektrospray Mass. Spek.: 468,9 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 11 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-8-methoxychinolin-3-carbonsäure und 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)- methyl-amino]-8-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 wurde das Ethylesterprodukt von Beispiel 10 in die Carbonsäure umgewandelt (weißer Feststoff, Fp. 238ºC, dec.; Elektrospray Mass. Spek.: 440,9 (M + H)&spplus;) und dann in die Hydroxamsäure (weißer Feststoff, Fp. 179-181ºC; Elektrospray Mass. Spek.: 455,9 (M + H)&spplus;).
    • Beispiel 12 4-[(4-But-2-inyloxy-benzosulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisothiazol-[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-ethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 wurde Ethyl-4-chlor-3- methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carboxylat mit 4-But-2-inyloxy-N-methyl-benzolsulfonamid umgesetzt, um das Sulfonamido- chinolin als einen weißen Feststoff vorzusehen, Fp. 55-57ºC. Elektrospray Mass. Spek.: 460 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 13 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure und 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino-3- methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 wurde das Ethylesterprodukt von Beispiel 12 in die Carbonsäure umgewandelt (weißer Feststoff, Fp. 230-232ºC; Elektrospray Mass. Spek.: 431,8 (M + H)&spplus;) und dann in die Hydroxamsäure (weißer Feststoff, Fp. 183-184ºC; Elektrospray Mass. Spek.: 447 (M + H)&spplus;).
    • Beispiel 14 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,85 g (6,67 mmol) N-Benzyl-4-methoxyphenyl-sulfonamid in 15 ml DMF wurden in einer Portion 0,267 g (6,67 mmol) von 60% Natriumhydrid zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 15 Min. gerührt. Dann wurde Ethyl-4-chlor-7-trifluormethyl-3- chinolincarboxylat (2,02 g, 6,67 mmol) in einer Portion zu der Lösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 85ºC für 24 Std. erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in ein Gemisch aus Wasser (300 ml) und HCl (1 N, wässerig, 100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann an Silicagel, eluierend mit 15%-50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 3,11 g (88%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 545,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 15 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 14 beschrieben, sahen 1,012 g (3,34 mmol) Ethyl-4-chlor-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat 1,509 g (83%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 545,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 16 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-brom-chinolin-3- carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 14 beschrieben, sahen 0,848 g (2,70 mmol) Ethyl-6-brom-4-chlor-3-chinolincarboxylat 1,418 g (95%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 557,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 17 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsufonyl)-amino]-7-brom-chinolin-3- carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 14 beschrieben, sahen 0,777 g (2,47 mmol) Ethyl-7-brom-4-chlor-3-chinolincarboxylat 1,169 g (85%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 557,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 18 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 14 beschrieben, sahen 1,216 g (4,02 mmol) Ethyl-4-chlor-6-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat 2,171 g (99%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 545,0 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 19 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 1,065 g (2,00 mmol) des Produkts von Beispiel 14 in 4 ml Methanol/THF (1 : 1) wurden 2 ml von 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 25ºC für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 1 N HCl gesäuert und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan (1 : 9) pulverisiert und filtriert, um 828 mg (82%) der gewünschten Carbonsäure als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 517,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 20 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, sahen 1,255 g (2,64 mmol) des Produkts von Beispiel 15 0,988 g (83%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 517,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 21 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-brom-chinolin-3- carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, sahen 1,198 g (2,16 mmol) des Produkts von Beispiel 16 0,921 g (81%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 529,0 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 22 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-brom-chinolin-3- carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, sahen 0,969 g (1,74 mmol) des Produkts von Beispiel 17 0,804 g (87%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 529,0 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 23 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, sahen 2,043 g (3,75 mmol) des Produkts von Beispiel 18 1,82 g (88%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 515,0 (M - H)&spplus;.
    • Beispiel 24 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-iod-chinolin-3- carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 14 beschreiben, und N- Ethyl-4-methoxybenzolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid ersetzend, sahen 1,076 g (5,00 mmol) Ethyl-8-Iod-4- chlor-3-chinolincarboxylat 2,438 g (4,51 mmol, 90%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 541,0 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 25 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-vinyl-chinolin-3- carbonsäure-ethylester
  • Zu dem Produkt von Beispiel 24 (2,438 g, 4,51 mmol) in 150 ml DMF wurden Tributylvinylzinn (1,43 g, 4,51 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (520 mg, 10%), Kupfer-(I)- iodid (171 mg, 20%) und 5 ml Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde unter N&sub2; gerührt und bei 85ºC für 18 Stunden erhitzt. Es wurde dann in ein Gemisch (1 : 1) aus 400 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 300 ml Silicagel und Gradientelution mit Hexan/Ethylacetat (100-0%) Säulen-chromatographiert. Dies sah 1,706 g (3,88 mmol, 86%) des gewünschten Chinolinesters vor. Elektrospray Mass. Spek.: 441,1 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 26 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethinylchinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Durch Kombinieren der Verfahren von Beispielen 14 und 25 und Substituieren von Phenylacetylen für Vinylzinn, N-Ethyl-4- methoxybenzolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid wurde die Zwischenverbindung 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulonyl)-amino]-6-phenylethinyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester aus Ethyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 515,3 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 27 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-vinyl-chinolin-3- carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 19 beschreiben, sahen 1,593 g (3,62 mmol) des Produkts von Beispiel 25 1,333 g (89%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 411,1 (M - H)&supmin;.
    • Beispiel 28 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethinylchinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 19 beschreiben, wurde die Titelverbindung aus dem Produkt von Beispiel 26 synthetisiert. Elektrospray Mass. Spek.: 485,3 (M - H)&supmin;.
    • Beispiel 29 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-nitro-chinolin-3- carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispielen 14 und 19 beschrieben, sahen 5,613 g (20,0 mmol) Ethyl-4-chlor-6-nitro-3-chinolincarboxylat 2,676 g (27% für zwei Schritte) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 492,3 (M - H)&supmin;.
    • Beispiel 30 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-brom-chinolin-3- carbonsäure
  • Durch Kombinieren der Verfahren von Beispiel 14 und 19 und Substituieren von N-Methyl-4-methoxybenzolsuifonamid für N- Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid wird die Zwischenverbindung 8- Brom-4-[methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-chinolin-3- carbonsäure erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 449,2 (M - H)&supmin;.
    • Beispiel 31 Diethyl{[(1-phenyl-5-pyrazolyl)amino]methylen}malonat
  • Ein Gemisch aus 15,9 g (0,10 mol) 1-Phenyl-5-aminopyrazol und 21,6 g (0,10 mol) Diethylethoxymethylenmalonat wurde bei 115-120º in einem Ölbad für 2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde die kristalline Masse aus heißem Hexan, enthaltend 1% Ethanol, umkristallisiert. Kühlen auf Raumtemperatur und Filtrieren ergab 24,8 g (75%) von von weiß abweichenden Kristallen, Fp. 96-97ºC.
    • Beispiel 32 Ethyl-4-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 18,1 g (0,055 mol) Diethyl-{[(1-phenyl-5- pyrazolyl)amino]-methylen}malonat und 150 ml Diethylphthalat wurde bei 240-250º für 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Hexan verdünnt. Kühlen und Filtrieren ergab Kristalle, welche mit Hexan und mit Hexan-Ethanol (1 : 1) gewaschen wurden, um 11 g (70%) von von weiß abweichenden Kristallen zu ergeben, Fp. 149-150ºC. Für einen ähnlichen Durchlauf in kleinem Maßstab wurden 1,75 g aus 110 ml Ethanol umkristallisiert, um 1,58 g von von weiß abweichenden Kristallen zu ergeben, Fp. 149- 150ºC.
    • Beispiel 33 Ethyl-4-chlor-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 5,76 g (20,33 mmol) aus Ethyl-4-hydroxy-1- phenyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 15,58 g Phosphoroxychlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert, gekühlt und langsam auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Eiswasser gewaschen und getrocknet, um 6,0 g Feststoff zu ergeben, Fp. 89-91ºC.
    • Beispiel 34 Ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat
  • Den Verfahren von Beispielen 31, 32 und 33 folgend, ausgehend von 1,3-Dimethyl-5-aminopyrazol, wird der Chlorester hergestellt, Fp. 89-90ºC.
    • Beispiel 35 Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,16 g (4,2 mmol) Benzyl-(4-methoxybenzol-sulfonyl)-amin in 6 ml wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 0,168 g (4,2 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Das vorhergehende Gemisch wurde zu einem Gemisch aus 1,01 g (4 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazolo- [3,4-b]pyridin-5-carboxylat in 2 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon zugegeben.
  • Das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 50ºC über Nacht erhitzt und wurde dann in einem Ölbad bei 100ºC für 1,5 Tage erhitzt. Das Gemisch wurde in 800 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, 2 N Zitronensäure, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (2 : 1) als Eluent chromatographiert, um 0,64 g Produkt als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 170-172º. Aus einem Durchlauf in größerem Maßstab mit 5,07 g (0,02 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 8,0 g (0,0289 mmol) Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin (als Natriumanion) in 30 ml 1-Methyl-2-pyrroiidinon, erhitzt bei 90ºC für 3 Tage, wurden 3,65 g Produkt erhalten.
    • Beispiel 36 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 0,48 g (0,97 mmol) Ethyl-4-[benzyl-(4- methoxybenzol-sulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 0,29 ml 10 N NaOH in 4 ml Tetrahydrofuran-Methanol (1 : 1) wurde in einem Ölbad bei 70ºC für 2 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml H&sub2;O gelöst und die Lösung mit 10 ml Diethylether extrahiert. Zu der wässerigen Schicht wurde 2 N Zitronensäure (pH 4-5) zugegeben und der ausgefällt Feststoff filtriert und mit H&sub2;O gewaschen, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher unter Vakuum über Nacht getrocknet wurde, um Kristalle zu ergeben, Fp. 165-167ºC.
    • Beispiel 37 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolfulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz
  • Ein Gemisch aus 3,60 g (7,28 mmol) Ethyl-4-[benzyl-(4- methoxybenzol-sulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 0,44 g (7,84 mmol) Kaliumhydroxid (Pellet) in 15 ml Methanol-Wasser (1 : 1) wurde über Nacht refluxiert. Zusätzliche 40 mg Kaliumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch für 4 Stunden refluxiert (der gesamte Feststoff gelöst). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und Toluol wurde zugegeben und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert, filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen, um 3,8 g Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 38 Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,39 g (5 mmol) (4-Methoxybenzolsulfonyl)-(3-pyridinylmethyl)amin in 4 ml wasserfreiem 1-Methyl-2- pyrrolidinon wurden 0,2 g (5 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis Gasentwicklung aufhörte. Zu diesem Gemisch wurden 1,15 g (4,54 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 2 ml wasserfreies 1-Methyl-2-pyrrolidinon zugegeben. Das Gemisch wurde in einer versiegelten Röhre unter Stickstoff in einem Ölbad bei 90ºC für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen wasserfreies Magnesiumsilicat gegossen und das Filterkissen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit unter Vakuum konzentriert, um 1,3 g Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat als Lösungsmittel ergab 0,35 g Produkt als einen Feststoff, Fp. 152-154ºC.
    • Beispiel 39 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,34 g (2,7 mmol) Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat, 2,97 g von 1 N Kaliumhydroxid in 7,8 ml Ethanol und 4,83 ml Wasser wurde für 20 Std. refluxiert. Weitere 0,54 ml von 1 N Kaliumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch 4 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und Toluol wurde zugegeben und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2 N Zitronensäure gesäuert und der ausgefällte Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, zum 0,98 g Feststoff zu ergeben, Fp. 256-258ºC.
    • Beispiel 40 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz
  • Ein Gemisch aus 0,34 g (0,68 mmol) Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 0,748 ml von 1 N Kaliumhydroxid in 4 ml Ethanol-Wasser (1 : 1) wurde für 24 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und zu dem Rückstand wurde Toluol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert, um das Produkt als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 160-167ºC.
    • Beispiel 41 4-[Benzyl-(4-methosybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 35 folgend, wird das Produkt von Beispiel 33 mit Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 124-126ºC.
  • Dem Verfahren von Beispiel 36 folgend, wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1- phenyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 108-110ºC.
    • Beispiel 42 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 38 folgend, wird das Produkt von Beispiel 33 mit (4-Methoxybenzolsulfonyl)-(3-pyridinylmethyl)- amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 89-91ºC.
  • Dem Verfahren von Beispiel 39 folgend, wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 136-138ºC.
    • Beispiel 43 Ethyl-4-chlor-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat
  • Dem Verfahren von Beispiel 31 folgend, wird beginnend mit 1-Phenyl-3-methyl-5-aminopyrazol, Diethyl{[(1-phenyl-3-methyl-5- pyrazolyl)amino]methylen}malonat erhalten, Fp. 70-72ºC.
  • Dem Verfahren von Beispiel 32 folgend, wird das Methylenmalonat in Ethyl-4-hydroxy-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat umgewandelt, Fp. 132-134ºC.
  • Dem Verfahren von Beispiel 33 folgend, wird die vorhergehende Verbindung in das Produkt des Beispiels umgewandelt, Fp. 108-110ºC.
    • Beispiel 44 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 35 folgend wird das Produkt von Beispiel 43 mit Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat vorzusehen, Fp. 164-166ºC.
  • Dem Verfahren von Beispiel 36 folgend, wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1- phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 246-248ºC.
    • Beispiel 45 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3- methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 38 folgend, wird das Produkt von Beispiel 43 mit (4-Methoxybenzolsulfonyl)-(3-pyridinylmethyl)- amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 148-150ºC.
  • Dem Verfahren von Beispiel 39 folgend, wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 235-236ºC.
    • Beispiel 46 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3- methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 0,366 g (8,4 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) in 10 ml trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden (tropfenweise) 2,34 g (8,4 mmol) Methyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethyl-amin zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und 1,80 g (7,0 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carboxylat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80- 90ºC für 44 Stunden erhitzt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit 2 N Zitronensäure, H&sub2;O, 1 N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Kissen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert, un 2,39 g Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-3- methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 142-144ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;S&sub2;
  • Berechnet: C, 55,4; H, 4,5; N, 11,2
  • Gefunden: C, 55,5; H, 4,3; N, 11,1.
  • Dem Verfahren von Beispiel 39 folgend, wurde eine 2,25 g Probe des obigen Esters mit KOH hydrolysiert, um 0,46 g 4-[(4- Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 234-236ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;S&sub2;
  • Berechnet: C, 53,6; H, 3,9; N, 11,9
  • Gefunden: C, 53,5; H, 3,8; N, 11,8.
    • Beispiel 47 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3- methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 46 folgend, wurden 1,7 g (7 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carboxylat mit 2,92 g (0,0105 mmol) (4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3- ylmethyl-amin umgesetzt, um 1,01 g Ethyl-4-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazlolo-[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 128-130ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6;S
  • Berechnet: C, 57,3; H, 4,6; N, 11,6
  • Gefunden: C, 57,3; H, 4,7; N, 11,5.
  • Ein Gemisch aus 1,01 g (2,1 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran und 2,93 ml von 1 N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O verdünnt und mit 2 N Zitronensäure (pH 4) gesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit H&sub2;O gewaschen, um 0,88 g 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3- ylmethylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 244-246ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub6;S
  • Berechnet: C, 55,5; H, 4,0; N, 12,3
  • Gefunden: C, 55,2; H, 4,0; N, 12,2.
    • Beispiel 48 7-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2- methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure
  • Dem Verfahren von Beispiel 46 folgend, wurden 1,8 (7,5 mmol) Ethyl-7-chlor-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6- carboxylat mit 2,92 g (10,5 mmol) (4-Methoxybenzolsulfonyl)- pyridin-3-ylmethyl-amin umgesetzt, um 1,64 g Ethyl-7-[(4- methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 108-110ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5;S
  • Berechnet: C, 57,4; H, 4,8; N, 14,5
  • Gefunden: C, 54,5; H, 4,7; N, 14,4.
  • Ein Gemisch aus 1,54 g (3,20 mmol) der vorhergehenden Verbindung, Tetrahydrofuran (15 ml) und 4,15 ml von 1 N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2 N Zitronensäure (pH 5) gesäuert und der Feststoff abfiltriert und mit H&sub2;O gewaschen. Der Feststoff wurde bei 76ºC in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,03 g 7-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 249-251ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5;S
  • Berechnet: C, 55,6; H, 4,2; N, 15,4
  • Gefunden: C, 55,2; H, 4,2; N, 15,6.
    • Beispiel 49 Ethyl-4-chlor-1,6-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 10,0 g (59,1 mmol) Ethyl-5-amino-1- methylpyrazol-4-carboxylat in 150 ml p-Xylolen wurde eine Lösung aus 10,25 g (65,01 mmol) Ethyl-trans-3-ethoxycrotonat in 30 ml p-Xylolen zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und 24,3 ml (65,01 mmol) Natriumethoxid (21 Gew.-% in Ethanol) wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 3,5 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und 350 ml Ethylacetat zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit 150 ml von jeweils 2 N Zitronensäure, H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde durch ein Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben. Pulverisierung mit Ethylacetat, gefolgt von Kühlen des Gemisches und Filtration ergab 7,8 g Ethyl-4-hydroxy-1,6-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat als weiße Kristalle, Fp. 103-105ºC.
  • Die vorhergehende Verbindung (3,0 g) in 8 ml POCl&sub3; wurde für 2,5 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt und langsam auf zerstoßenes Eis gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, um 2,3 g von von weiß abweichenden Kristallen zu ergeben, Fp. 64- 66ºC.
    • Beispiel 50 Ethyl-7-chlor-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxylat
  • Dem in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789 (1992) beschriebenen, allgemeinen Verfahren folgend, wurde ein Gemisch aus 1,2- Dimethyl-5-nitroimidazol (8,46 g; 0,06 M), Diethylethoxymethylenmalonat (13,08 g; 0,06 M) und 2,11 g von 5% Pd auf Kohlenstoff in 135 ml Dioxan in einem Parr Hydrierapparat bei 35 bis 40 psi Wasserstoff für 29 Stunden reduziert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in 100 ml von 2 N Hei gelöst und der pH mit 10 N NaOH an pH 5 angepasst. Das Gemisch wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert (Extrakt verworfen). Der pH wurde an pH 7 angepasst und mit 150 ml Ethylacetat extrahiert, und dann wurde der pH an pH 9 angepasst und wieder zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die pH 7 und pH 9 Extrakte wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert, um 7,61 g 5-[2,2-Bis(ethoxycarbonyl)- 1-vinylamino]-1,2-dimethylimidazol-(diethyl[(1,2-dimethyl-imidazol-5-yl)aminomethylen]malonat) als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Ein Gemisch der vorhergehenden Verbindung (7,9 g) und 35 ml POCl&sub3; wurde für 7 Stunden unter Stickstoff refluxiert und dann unter Vakuum konzentriert. Der schwarze Rückstand wurde auf zerstoßenes Eis gegossen (unter Rühren) und das Gemisch mit 5 N NaOH auf pH 5 gebracht. Das Gemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat, 200 ml Diethylether und 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Jedes Extrakt wurde mit 1 N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösungen wurden vereinigt und durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 4,1 g Ethyl-7-chlor- 2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxylat als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 85-90ºC. Eine aus Diethylether kristallisierte Probe ergab Kristalle, Fp. 117-119ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;·1/2 H&sub2;O
  • Berechnet: C, 48,4; H, 4,6; N, 15,9
  • Gefunden: C, 50,3; H, 5,6; N, 16,0.
    • Beispiel 51 Methyl-4-chlor-2-methylthieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (63,6 mmol) Methyl-3-aminothiophen- 4-carboxylat, 10,1 g (63,6 mmol) Ethyl-(trans)-3-ethoxycrotonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure, Monohydrat in 50 ml p-Xylolen, wurde über Nacht refluxiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml p-Xylole und 23,7 ml Natriumethoxid (21 Gew.-%) (63,6 mmol) in Ethanol zugegeben und das Gemisch für 3 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit H&sub2;O verdünnt und der pH mit 1 N HCl auf pH 4 angepasst. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, um 4,95 g von 4-Hydroxy-2-methyl-thieno- [3,4-b]pyridin-3-carbonsäure als einen braunen Feststoff zu ergeben.
  • Die vorhergehende Verbindung (1,4 g) wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst und HCl-Gas wurde für 10 Min. in die Lösung perlen gelassen. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylacetat pulverisiert wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, um 0,765 g Methyl-4-chlor-2-methylthieno- [3,4-b]pyridin-3-carboxylat als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    • Beispiel 52 Methyl- und Ethyl-7-chlor-5-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-6- carboxylat
  • Dem in J. Med. Chem. 33, 2640 (1990) beschriebenen Verfahren folgend, wurde ein Gemisch aus 10 g (63,6 mmol) Methyl-3- aminothiophen-2-carboxylat (10,1 g) (63,6 mmol) Ethyl-(trans)-3- ethoxycrotonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 80 ml Xylol über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit H&sub2;O, 2 N Zitronensäure, 1 N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Der Feststoff, 16 g, wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (5 : 1) chromatographiert, um 6,65 g Ethyl-3-[(2-methyoxycarbonyl-3-thienyl)amino]crotonat als ein gelbes Öl zu ergeben. Zu einer Probe von 0,269 g (1 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 3,5 ml Xylolen (gekühlt in einem Eisbad) wurden 44 mg (1,1 mmol) NaH (60% in Öl) zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf pH 4 gesäuert (1 N HCl) und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 190 mg eines Gemisches (1 : 1) aus Methyl-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat und Ethyl-7-hydroxy-5-methyl-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben. Der vorhergehende Ethylester wurde auf folgende Weise hergestellt.
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (31,8 mmol) Methyl-3-aminothiophen-2- carboxylat, 5,03 g (31,8 mmol) Ethyl-(trans)-3-ethoxycrotonat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 50 ml p-Xylolen wurde 1 Stunde refluxiert und durfte für 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und dann gekühlt (Eisbad). Zu der Lösung wurden 12,4 ml einer Lösung aus Natriumethoxid (21 Gew.-%) in Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H&sub2;O und Diethylether aufgeteilt und die H&sub2;O Schicht abgetrennt und mit 1 N HCl auf pH 4 gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 2,2 g braunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat pulverisiert, gekühlt und filtriert, um 1,0 g Ethyl-7-hydroxy-5-methylthieno-[3,2-b]pyridin- 6-carboxylat als einen hellgelbbraunen Feststoff zu ergeben (Mass. Spektrum (ES) 238 (M + H).
  • Ein Gemisch der vorhergehenden Verbindung (0,985 g) und 4 ml POCl&sub3; wurde 2 Stunden refluxiert und das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und die Lösung mit H&sub2;O gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert, um 0,62 g Ethyl-7-chlor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat als ein gelbes Öl zu ergeben; Dünnschichtchromatographie an Silicagel; Rf = 0,9; Ethylacetat-Hexan (1 : 1).
    • Beispiel 53 Ethyl-1,3-dimethyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat
  • Ein Gemisch aus 1,268 g (5 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 7,5 ml (15 mmol) Methylamin in Tetrahydrofuran (2,0 molare Lösung) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und für 2 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit H&sub2;O, 1 M NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 0,715 g weißen Feststoff; Mass. Spektrum (ES) 249,2 (M + H).
  • Dem obigen Verfahren folgend, ergibt Umsetzung von Methylamin mit dem passenden Chlor-heterocyclischen Pyridin die folgenden Derivate.
    • Beispiel 54 Ethyl-1,6-dimethyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat Beispiel 55 Ethyl-1-methyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat Beispiel 56 Ethyl-1-ethyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat Beispiel 57 Ethyl-1-phenylmethyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat Beispiel 58 Ethyl-1-phenyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- carboxylat Beispiel 59 Ethyl-1-methyl-3-phenyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 5-carboxylat Beispiel 60 Ethyl-3-methyl-1-phenyl-4-methylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 5-carboxylat Beispiel 61 Ethyl-3-methyl-4-methylaminoisothiazolo[5,4-b]pyridin-5- carboxylat Beispiel 62 Ethyl-3-methyl-4-methylaminoisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 63 Ethyl-2,3-dimethyl-7-methylaminoimidazo[4,5-b]pyridin-6- carboxylat Beispiel 64 Ethyl-4-methylaminothieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 65 Ethyl-4-methylaminothieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 66 Ethyl-4-methylaminothieno[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 67 N-Methyl-4-fluorobenzolsulfonamid
  • Ein Gemisch aus 125 ml Methylamin (0,25 molar) in Tetrahydrofuran und 13,9 ml (0,10 mol) Triethylamin wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise 19,4 g (0,10 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben und das Gemisch für 2 Stunden refluxiert und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; mit H&sub2;O, 2 N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde durch ein Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 18,0 g weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 67-70ºC.
  • Wie in dem Verfahren des obigen Beispiels beschrieben, können die folgenden 4-Fluorbenzolsulfonyl Analoga hergestellt werden.
    • Beispiel 68 N-Ethyl-4-fluorobenzolsulfonamid Beispiel 69 N-Butyl-4-fluorobenzolsulfonamid Beispiel 70 N-Benzyl-4-fluorobenzolsulfonamid Beispiel 71 N-(3-Pyridinylmethyl)-4-fluorbenzolsulfonamid Beispiel 72 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 2,53 g (0,01 mol) Ethyl-4-chlor-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat, 1,89 g (0,01 mol) N-Methyl-4-fluorbenzolsulfonamid, 6,91 g (0,05 mol) wasserfreiem K&sub2;CO&sub3;, 0,143 g 18-Krone-6- und 70 ml wasserfreiem 1- Methyl-2-pyrrolidinon wurde für 17 Stunden gerührt und bei 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und das Extrakt mit H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde durch ein Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 4,98 g eines Öls zu ergeben. Dieses Öl wurde an einer Silicagel-Säule mit Ethylacetat-Hexan (2 : 3) als Lösungsmittel chromatographiert, um 3,15 g Feststoff zu ergeben, Fp. 107-109ºC.
  • Dem obigen Verfahren folgend, können die folgenden Derivate hergestellt werden.
    • Beispiel 73 Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 74 Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 75 Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 76 Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzolsulfonyl)amino]-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 77 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1-phenyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 78 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1-phenyl-3-methyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 79 Ethyl-4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1-methyl-3-phenyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 80 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1-phenylmethyl-3- methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 81 Ethyl-4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1-ethyl-3-phenyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 82 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[4,5-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 83 Ethyl-7-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxylat Beispiel 84 Methyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-2-methylthieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylat Beispiel 85 Methyl-7-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat Beispiel 86 Ethyl-4-[(4-Fluorbenzosulfonyl)methylamino]thieno[3,4-b]pyridin- 3-carboxylat Beispiel 87 Ethyl-7-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat Beispiel 88 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 89 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-5-chlorthieno[3,4- b]pyridin-3-carboxylat Beispiel 90 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-7-chlorthieno[3,4- b]pyridin-3-carboxylat Beispiel 91 Ethyl-7-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-3-chlorthieno[3,2- b]pyridin-6-carboxylat Beispiel 92 Ethyl-4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-3-chlorthieno[2,3- b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 93 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-2-chlorthieno[2,3- b]pyridin-5-carboxylat Beispiel 94 Ethyl-4-[(4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-7-methylthieno[3,4- b]pyridin-3-carboxylat Beispiel 95 4-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,284 g (0,7 mmol) Ethyl-4-[(4-fluorbenzol-sulfonyl)-methylamino]-3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,490 ml (2,45 mmol) 5 N NaOH zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und 2 ml Ethanol wurden zugegeben. Die Lösung wurde für 2,5 Stunden refluxiert, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und zu dem Rückstand wurde 2 N Zitronensäure zugegeben (pH 4-5). Der weiße Feststoff, welcher sich abtrennte, wurde abfiltriert, mit dem H&sub2;O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 0,24 g Kristalle zu ergeben, Fp. 275-276ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;FN&sub4;O&sub4;S
  • Berechnet: C, 50,8; H, 4,0; N, 14,8
  • Gefunden: C, 51,6; H, 4,2; N, 14,7.
    • Beispiel 96 4-[(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • (A) Zu 3,5 mmol NaH in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid, gekühlt in einem Eisbad, werden tropfenweise 3,5 mmol 2- Butyn-1-ol zugegeben. Zu diesem Gemisch werden mmol 4- [(4-Fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure zugegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in H&sub2;O gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit Ethylacetat gesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben.
  • (B) Zu einem Gemisch aus 0,14 g (3,5 mmol) NaH, gekühlt in einem Eisbad, wurden tropfenweise 0,267 ml (3,5 mmol) 2- Butyn-1-ol zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 0,406 g (1 mmol) Ethyl-4-[4-fluorbenzolsulfonyl)methylamino]-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo[3,4]pyridin-5-carboxylat zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2 N Zitronensäure gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Dieses Extrakt wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, um 0,17 eines unreinen Feststoffs zu ergeben. Das Massenspektrum (Elektrospray) zeigte einen Produktpeak bei 427 (M - H).
    • Beispiel 97 Ethyl-8-brom-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)- amino]-3-chinolincarboxylat
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur aus 1,97 g (6,27 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 40 ml Dimethylformamid wurden 0,276 g von 60% Natriumhydrid (6,9 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurden 1,5 g (6,27 mmol) Ethyl-8-brom-4-chlor-3-chinolincarboxylat zugegeben und das Gemisch auf 80ºC erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser (5·) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab ein Öl (3,44 g), welches an Silicagel (Hexan/Ethylacetat) chromatographiert wurde, um Ethyl-8-brom-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-3-chinolincarboxylat als einen Schaum (2,79 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 517 und 519 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 98 8-Brom-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-3- chinolincarbonsäure
  • Ethyl-8-brom-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-3-chinolincarboxylat (0,52 g, 1,0 mmol) des Produkts von Beispiel 97 wurde mit 1 N wässerigem Natriumhydroxid (1,1 ml) in 1 : 1 Methanol : Wasser (6 ml) behandelt, um 0,390 g 8-Brom-4-[{[4- (2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-3-chinolincarbonsäure als ein von weiß abweichendes Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 489 und 490,9 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 99 8-Brom-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N- hydroxy-3-chinolincarboxamid
  • Zu Oxalylchlorid (0,613 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan) in Dichlormethan (1 ml) bei 0ºC wurde Dimethylformamid (0,095 ml) zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine Lösung aus 8-Brom- 4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-3-chinolincarbonsäure (0,30 g, 0,613 mmol), das Produkt von Beispiel 98, in Dimethylformamid zugegeben und das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
  • In einem separaten Kolben wurden 1,28 ml Triethylamin zu einem 0ºC Gemisch aus 0,43 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 13 ml Tetrahydrofuran und 3,2 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min. bei 0ºC rührte, wurde die Säurechloridlösung in einer Portion dazu zugegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und für weitere 18 Std. rühren. Ethylacetat und wässeriges Natriumbicarbonat wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat (3·) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Konzentration in vacuo und Pulverisierung mit Diethylether ergab 8-Brom-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-chinolincarboxamid als ein gelbes Pulver (200 mg). Elektrospray Mass. Spek.: 503,9 und 506 (M + H)&spplus;.
    • Pharmakologie
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden als Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) bewertet. Die verwendeten pharmakologischen Standardtestverfahren und erhaltenen Ergebnisse, welche dieses biologische Profil begründen, werden unten gezeigt.
    • Testverfahren zum Messen von MMP-1, MMP-9 und MMP-13 Hemmung
  • Diese pharmakologischen Standardtestverfahren basieren auf der Spaltung eines Thiopeptid-Substrats, wie Ac-Pro-Leu-Gly(2- mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt durch die Matrix- Metallproteinasen MMP-1, MMP-13 (Collagenasen) oder MMP-9 (Gelatinase), was die Abgabe eines Substratprodukts ergibt, das colorimetrisch mit DTNB (5,5'-Dithiobis(2-nitro-benzoesäure) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Rate des Farbanstiegs gemessen. Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als 20 mM Ausgangsmaterial in 100% DMSO aufbereitet und das DTNB wird in 100% DMSO als ein 100 mM Ausgangsmaterial gelöst und in der Dunkelheit bei Raumtemperatur gelagert. Beide Substrate und DTNB werden zusammen mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl&sub2;) vor der Verwendung zu 1 mM verdünnt. Das Ausgangsmaterial an Enzym wird mit Puffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl&sub2;, 0,02% Brij) zur gewünschten Endkonzentration verdünnt. Der Puffer, Enzym, Vehikel oder Hemmer und DTNB/Substrat werden in dieser Reihenfolge zu einer 96-Mulden-Schale (Gesamtumsetzungsvolumen 200 ul) zugegeben und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht und der Farbanstieg wird im Zeitverlauf als eine lineare Linie geplottet.
  • Alternativ wird ein fluoreszierendes Peptidsubstrat verwendet. In diesem Testverfahren enthält das Peptidsubstrat eine fluoreszierende Gruppe und eine löschenden Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die Fluoreszenz, die erzeugt wird, auf dem Fluoreszenz-Plattenleser quantifiziert. Der Test wird in HCBC Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca&spplus;², 0,02% Brij, 0,5% Cystein) mit menschlichem Rekombinant MMP-1, MMP-9 oder MMP-13 laufengelassen. Das Substrat wird in Methanol gelöst und gefroren in 1 mM Aliquoten gelagert. Für den Test werden Substrat und Enzyme in HCBC-Puffer zu den gewünschten Konzentrationen verdünnt. Die Verbindungen werden zu der 96-Mulden- Schale zugegeben, welche Enzym enthält, und die Umsetzung wird durch Zugabe von Substrat begonnen. Die Umsetzung wird für 10 min gelesen (Exzitation 340 nm, Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Für sowohl die Thiopeptid-, als auch Fluoreszenz-Testverfahren wird die Neigung der Linie berechnet und repräsentiert die Umsetzungsrate. Die Linearität der Umsetzungsrate wird bestätigt (r² > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollrate wird berechnet und auf statistische Signifikanz (p < 0,05) mit Arznei-behandelten Raten unter Verwendung von Dunnett multiplem Vergleichstest verglichen. Dosis-Response-Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen von Arznei erzeugt werden und IC&sub5;&sub0;-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
    • Verfahren zum Messen von TACE-Hemmung
  • Bei Verwendung von schwarzen Mikrotiterplatten mit 96 Mulden erhielt jede Mulde eine Lösung, welche zusammengesetzt war aus 10 ul TACE (Endkonzentration 1 ug/ml), 70 ul Trispuffer, pH 7,4, enthaltend 10% Glycerol (Endkonzentration 10 nm) und 10 ul Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 uM, DMSO- Konzentration < 1%) und für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubierte. Die Umsetzung wird durch Zugabe von fluoreszierendem Peptidylsubstrat (Endkonzentration 100 uM) zu jeder Mulde und dann Schütteln an einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 min gelesen (Exzitation 340 nm, Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung dieser Linie wird errechnet und repräsentiert die Umsetzungsrate.
  • Die Linearität der Umsetzungsrate wird bestätigt (r² > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollrate wird berechnet und auf statistische Signifikanz (p < 0,05) mit Arznei-behandelten Raten unter Verwendung von Dunnett multiplem Vergleichstest verglichen. Dosis-Response-Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen von Arznei erzeugt werden und IC&sub5;&sub0;-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
    • Menschlicher Monocyten THP-1 Zelldifferentiationstest für lösliche Proteine (THP-1 lösliches Protein Test)
  • Mitogene Stimulation von THP-1 Zellen verursachen Differentiation in Makrophargen-ähnliche Zellen mit gleichzeitiger Sekretion von Tumor-Nekrosefaktor (TNF- ) und TNF-Rezeptor (TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60) und Interleukin-8 (IL-8), neben anderen Proteinen. Zusätzlich schütten nicht stimulierte THP-1 Zellen im Zeitverlauf sowohl die p75/80, als auch p55/60 Rezeptoren aus. Die Abgabe von Membran-gebundenem TNF-&alpha; und möglicherweise TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60, aber nicht IL-8, wird durch ein Enzym vermittelt, welches TNF-&alpha; umwandelndes Enzym oder TACE genannt wird. Dieser Test kann verwendet werden, um entweder eine hemmende oder eine stimulierende Verbindungswirkung auf dieses TACE-Enzym und jede cytotoxische Konsequenz solch einer Verbindung zu zeigen.
  • THP-1 Zellen (von ATCC) sind eine menschliche Monocyten- Zelllinie, welche aus dem peripheren Blut einer einjährigen männlichen Person mit akuter Monocytenleukämie erhalten wurden. Sie können in Kultur wachsen gelassen und durch Stimulation mit Mitogenen in Makrophargen-ähnliche Zellen differentiert werden.
  • Für den Test werden THP-1 Zellen aus einem ATCC-Ausgangsmaterial inokuliert, welches vorher wachsen gelassen und wieder bei 5 · 106/ml/Viale gefroren wurde. Eine Viale wird in einen T25-Kolben mit 16 ml RPMI-1640 mit Glutamax (Gibco) Medium inokuliert, welches 10% fötales Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin und 5 · 10&supmin;&sup5; M 2-Mercapto-ethanol (THP-1 Medium) enthält. Jede Viale mit Zellen wird für etwa zwei Wochen vor Verwendung für einen Test kultiviert und dann nur für 4 bis 6 Wochen verwendet, um Verbindungen zu testen. Die Zellen werden an Montagen und Donnerstagen zu einer Konzentration von 1 · 105/ml subkultiviert.
  • Um einen Test durchzuführen werden die THP-1 Zellen in einer 24 Mulden Platte mit 50 ml/Mulde eines 24 mg/ml Ausgangsmaterials aus Lipopolysacharid (LPS) (Calbiochem Lot# B13189) bei 37ºC in 5% CO&sub2; bei einer Konzentration von 1,091 · 10&sup6; Zellen/ml (1,1 ml/Mulde) für insgesamt 24 Stunden co-inkubiert. Zur gleichen Zeit werden 50 ml/Mulde Arznei, Vehikel oder THP-1 Medium in passenden Mulden plattiert, um ein Endvolumen von 1,2 ml/Mulde zu ergeben. Standard- und Testverbindungen werden in DMSO bei einer Konzentration von 36 mM gelöst und von hier zu den passenden Konzentrationen in THP-1 Medium verdünnt und zu Beginn des Inkubationszeitraums zu den Mulden zugegeben, um Endkonzentrationen von 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM und 100 nM zu ergeben. Zellaussetzung gegenüber DMSO wurde auf 0,1% Endkonzentration begrenzt. Positive Kontrollmulden wurden in das Experiment eingeschlossen, welchen Mitogen, aber kein Arzneimittel zugegeben worden war. Vehikel-Kontrollmulden wurden ebenfalls eingeschlossen, welche mit den positiven Kontrollmulden identisch waren, außer dass DMSO zugegeben worden war, um eine Endkonzentration von 0,083% zu ergeben. Negative Kontrollmulden wurden in das Experiment eingeschlossen, welchen Vehikel, aber kein Mitogen oder Arzneimittel zu den Zellen zugegeben worden war. Die Verbindungen können bezüglich ihrer Wirkung auf basale (nicht stimulierte) Ausschüttung der Rezeptoren durch Ersetzen des LPS mit 50 ml/Mulde an THP-1 Medium bewertet werden. Die Platten werden in einen bei 5% CO2 und bei 37ºC eingestellten Inkubator platziert. Nach 4 Stunden Inkubation werden 300 ml/Mulde Gewebekultur-Supernatant (TCS) zur Verwendung in einem TNF-&alpha; ELISA entfernt. Nach 24 Stunden Inkubation werden 700 ml/Mulde TCS entfernt und für Analysen in TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 und IL-8 ELISAs verwendet.
  • Zusätzlich werden zum 24 Stunden Zeitpunkt die Zellen für jede Behandlungsgruppe durch Resuspension in 500 ul/Mulde von THP-1 Medium gesammelt und in eine FACS-Röhre übertragen. Zwei ml/Röhre eines 0,5 mg/ml Ausgangsmaterials aus Propidium-iodid (PI) (Boerhinger Mannheim Kat. # 1348639) werden zugegeben. Die Proben werden an einer Becton Dickinson FaxCaliber FLOW Cytometrie-Maschine laufen gelassen und die Menge an Farbstoff, welche durch jede Zelle aufgenommen wird, wird in der hochroten Wellenlänge (FL3) gemessen. Nur Zellen mit beeinträchtigten Membranen (tot oder sterbend) können PI aufnehmen. Der Prozentsatz an lebenden Zellen wird durch die Anzahl der Zellen, welche nicht mit PI gefärbt sind, geteilt durch die Gesamtanzahl an Zellen in der Probe berechnet. Die Lebensfähigkeitswerte, welche für die mit Arznei behandelten Gruppen berechnet wurden, wurden mit den Lebensfähigkeitswerten verglichen, welche für die mit Vehikel behandelte, Mitogen-stimulierte Gruppe ("Vehikel positive Kontrolle") berechnet wurden, um die "prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle" zu bestimmen. Dieser "prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle" Wert ist ein Indikator für die Arznei-Toxizität.
  • Die Menge an löslichem TNF-&alpha;, TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60 und IL-8 in den TCS der THP-1 Zellkulturen werden mit im Handel erhältlichen ELISAs von R&D Systems durch Extrapolation aus einer mit Kit-Standards erzeugten Standardkurve erhalten. Die Anzahl an Zellen, die PI entweder aufnehmen oder ausschließen, wird durch die FLOW Cytometrie-Maschine gemessen und durch Histogramme unter Verwendung von im Handel erhältlicher cytologischer Software für jede Behandlungsgruppe, einschließlich allen Kontrollen visualisiert.
  • Biologische Variabilität in der Höhe der Response von THP-1 Zellkulturen erfordert, dass Experimente auf Basis von prozentualer Veränderung gegenüber "Vehikel positiver Kontrolle" für jede Arzneikonzentration verglichen werden. Prozentuale Veränderung in jedem löslichen Protein, bewertet gegenüber "Vehikel positiver Kontrolle", wurde für jede Verbindungskonzentration mit der folgenden Formel berechnet:
  • Für die löslichen Protein (TNF-&alpha;, p75/80, p55/60, IL-8) - Studien unter stimulierten Bedingungen werden die mittleren pg/ml von Duplikatmulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung gegenüber "Vehikel positiver Kontrolle" ausgedrückt. Für die löslichen Protein (p75/80 und p55/60 Rezeptoren) -Studien unter nicht stimulierten Bedingungen, werden die mittleren pg/ml von Duplikatmulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung gegenüber "Vehikel positiver Kontrolle" unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:
  • IC50-Werte für jede Verbindung werden durch nicht lineare Regressionsanalyse unter Verwendung individueller Software unter Nutzung des JUMP-Statistikpakets berechnet.
  • Für die Zell-Lebensfähigkeitsstudien wurden die Lebensfähigkeiten (PI-Exklusion) von gepoolten Duplikatmulden bestimmt und die Ergebnisse als %-Veränderung gegenüber "Vehikel positiver Kontrolle" ausgedrückt. Die für die mit Verbindung behandelten Gruppen errechneten Lebensfähigkeitswerte wurden mit den für die "Vehikel positive Kontrolle" errechneten Lebensfähigkeitswerte verglichen, um "prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle" wie unten zu bestimmen. Dieser Wert "prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle" ist ein Indikator der Arznei-Toxizität.
    • Referenzen:
  • Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. und Gullberg, U. Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13: 203-211, 1994.
  • Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., und Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138: 1-10, 1991.
  • Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., and Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer. 26: 1711-176, 1980.
  • Ergebnisse der obigen in vitro Matrix-Metalloproteinasehemmung, TACE-Hemmung und THP pharmakologischen Standardtestverfahren werden in Tabelle 1 unten angegeben.
  • a IC50 (nM)
  • b % Hemmung bei 3 uM
  • Basierend auf den in den oben beschriebenen, pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnissen, wurde von den Verbindungen dieser Erfindung gezeigt, dass sie Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-&alpha; umwandelndem Enzym (TACE) sind und daher bei der Behandlung von Störungen wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch beim Behandeln und Hemmen von pathologischen Veränderungen brauchbar, welche durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelt werden, wie Atherosklerose, atherosklerotische Plaquebildung, Reduzierung koronarer Thrombose aus atherosklerotischem Plaqueriss, Restenose, MMP-vermittelter Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastase, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthritis, Cornea-UTceration, Proteinurie, Aneurysma Aortaerkrankung, degenerativem Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, Demyelinierungserkrankung des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Erkrankung der Niere, vorzeitigem Riss fötaler Membranen, entzündlicher Darmerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okularer Entzündung, Keratoconus, Sjogren-Syndrom, Myopie, okularen Tumoren, okularer Angiogenese/Neovaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der sie benötigt. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talg, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren und Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z. B. Cellulosederivate, insbesondere Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl in Wasser oder Wasser in Öl sein. Pasten welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welches den Wirkstoff enthält, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weiter Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (17)

1. Verbindungen mit der Formel:
worin
einen Ring darstellt, ausgewählt aus den folgenden:
(also B ausgewählt wird aus den folgenden:
in welchen Formeln:
P und Q für
stehen,
unter der Bedingung, dass wenn
P für
steht, Q für
steht und umgekehrt;
W und X jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff darstellen;
Y Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, unter der Bedingung, dass mindestens eines von W, X und Y nicht für Kohlenstoff steht;
G für SO&sub2; oder -P(O)R&sub1;&sub0; steht;
L für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, unter der Bedingung, dass G und Z nicht an aneinandergrenzende Atome von L gebunden sein dürfen;
Z für O, NH, S oder CH&sub2; steht;
einen Phenylring oder einen Heteroarylring darstellt, ausgewählt aus:
worin K für O, NR&sub9; oder S steht;
R&sub5; für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht,
R&sub6; und R&sub7; unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen;
R&sub8; für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder 5 bis 10 gliedriges Heteroaryl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O und S, steht und
R&sub9; für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; und
R&sub1;&sub0; für Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder 5-7 gliedrigen Heterocycloalkylring steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin:
B für
steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin W und X für Kohlenstoff stehen und Y Stickstoff darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin:
P für
steht und Q für
steht;
für ein Phenyl, Pyrazol, Isoxazol oder Isothiazol steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin L einen Phenylring darstellt, welcher an den 1- und 4-Positionen jeweils durch G und Z substituiert ist.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin G für SO&sub2; steht.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z für Sauerstoff steht.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sub6; und R&sub7; Wasserstoff darstellen.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R&sub8; für -CH&sub2;OH oder Methyl steht.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche eine der folgenden ist:
4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-1,3- dimethyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid;
4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid;
4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-8- methoxy-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, oder
8-Bromo-4-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)- amino]-N-hydroxy-3-chinolincarboxamid.
11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, welches eines der folgenden umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, G, L und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, und Q für COOH steht, oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben;
b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI
worin R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, G, L und Z wie oben definiert sind und R&sub3;&sub0; eine Schutzgruppe darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben;
c) Aufspalten eines Gemisches (z. B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B, wie in Anspruch 1 beansprucht, um ein Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren, welches im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomeren ist;
d) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
12. Verbindung der Formel:
worin R&sub6; und R&sub7; jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH darstellen;
und R&sub8; Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5 bis 10 gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O oder S, oder 5 bis 9 gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O oder S darstellt.
13. Verbindung der Formel
worin R&sub6; und R&sub7; jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH darstellen;
R&sub8; mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5 bis 10 gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O oder S, oder 5 bis 9 gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR&sub9;, O oder S darstellt; und J für Fluor, Brom, Chlor, 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazol-yl steht.
14. Verwendung einer Verbindung mit der Formel B, wie in Anspruch 1 beansprucht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen pathologischer Veränderungen, vermittelt durch TNF-&alpha; umwandelndes Enzym (TACE) in einem Säuger.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei der behandelte Zustand Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, kongestives Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündliche Darmerkrankung oder HIV-Infektion ist.
16. Verwendung einer Verbindung mit der Formel B, wie in Anspruch 1 beansprucht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln eines Patienten, welcher unter einem Zustand, ausgewählt aus Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischem Schock, kongestivem Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung und HIV leidet.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung mit der Formel B umfasst, worin B wie in Anspruch 1 beansprucht ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1449538A1 (de) * 2003-02-21 2004-08-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Modulation der EGF Rezeptor Signalübertragung durch Hemmung von TACE oder Amphiregulin
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
WO2009000832A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2020070239A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016514A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU743898B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors

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