JP2002535404A - Ｔａｃｅインヒビターとしてのアセチレン性オルト−スルホンアミドおよびホスフィン酸アミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸 - Google Patents

Ｔａｃｅインヒビターとしてのアセチレン性オルト−スルホンアミドおよびホスフィン酸アミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸

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JP2002535404A
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チエン，ジエイムズ・ミング
ドウ，スー−メイ
アルブライト，ジエイ・ドナルド
ザスク，アリー
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アメリカン・サイアナミド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、TNF-α変換酵素（TACE）のインヒビターとして作用するアセチレン
性アリールもしくはヘテロアリールスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒ
ドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、慢性関節リューマチ、変形性関節症
、敗血症、AIDS、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病および変性の軟骨喪
失のようなTNF-αが媒介する疾患状態に有用である。
【０００２】
【発明の背景】
TNF-α変換酵素（TACE）は膜に結合したTNF-α前駆体タンパク質からTNF-αの
生成を触媒する。TNF-αは、そのよく知られている抗腫瘍特性［Old,L.Science,
1985,230,630]に加えて、慢性関節リウマチ［Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp.Opin. Ther.Patents 1998,8(5),531；Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women's Health 1997, 6 (6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.;Lupia,E.Dr ugs ,1998,55(5),613］、敗血症ショック［Mathison et.al.J.Clin.Invest.1998, 81 ,1925;Miethke,et.al. J.Exp.Med.1992,175,91］、移植片拒絶反応［Piguet,P
.F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280]、悪液質［Beutler,B;Cerami,A
.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505]、食欲不振、炎症［Ksontini,R,;MacKay,S.L.D.
;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558］、うっ血性心不全［Packer,M.Circula tion ,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92(6)
,1479］、虚血後の再潅流障害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イン
スリン耐性［Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman,B.M.;et.al.Scienc e ,1993,259,87］およびHIV感染［Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin.Inves t .1992,89,574;Pallares-Trujillo,J;Lopez-Soriano,F.J.Argiles,J.M.Med,Res. Reviews ,1995,15(6),533]]において役割を果たすと考えられている前−炎症性サ
イトカインである。例えば抗−TNF-α-抗体およびトランスジェニック動物を用
いた研究では、TNF-αの生成の遮断が関節炎の進行を抑制することが証明された
［Rankin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Spowith,A.M.;Isenberg,
D.A,;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeut
ic Update 17(Oct.),au197-M2Z］。この所見は「ヒトの疾患におけるTNF-α（TN
F-α in Human Disease)」、Current Pharmaceutical Dedign,1996,2,662に記載
されるように、最近ヒトにも広げられてきた。
【０００３】 TACEの低分子インヒビターは種々の疾患状態を処置する可能性を持つことが期
待されている。様々なTACEインヒビターが知られているが、これらの分子の多く
は生物学的利用能および薬物動態学上の問題を持つペプチドまたはペプチド様分
子である。さらに、これらの分子の多くが非−選択的であり、マトリックス メ
タロプロティナーゼ、そして特にMMP-1の強力なインヒビターである。MMP-1（コ
ラゲナーゼ１）の阻害はMMPインヒビターの臨床試験で関節痛を引き起こすもの
と仮定されてきた［Scrip,1998,2349,20]。したがって、このように長期に作用
し、選択的で、経口での生物学的利用が可能であるTACEの非−ペプチドインヒビ
ターは、上記の疾患状態の処置に高度に望ましいものとなるだろう。
【０００４】 以下に示すような２つの炭素鎖がヒドロキサム酸およびスルホンアミドの窒素
を分けるスルホンアミドヒドロキサム酸MMP/TACEインヒビターの例は、WIPOの国
際公開第9816503号、同第9816506号、同第9816514号および同第9816520号明細書
ならびに米国特許第5,776,961号明細書に開示されている。
【０００５】
【化３６】
【０００６】 米国特許第5,455,258号、同第5,506,242号、同第5,552,419号、同第5,770,624
号、同第5,804,593号および同第5,817,822号明細書、ならびに欧州特許出願公開
第606,046号明細書およびWIPOの国際公開第9600214号および同第9722587号明細
書は、マトリックス メタロプロティナーゼおよび／またはTACEの非-ペプチドイ
ンヒビターを開示し、１つの炭素がヒドロキサム酸およびスルホンアミドの窒素
を分ける以下に示すアリールスルホンアミドヒドロキサム酸が代表例である。以
下に示すスルホンアミドヒドロキサメートの変異体であるか、またはスルホンア
ミド-カルボキシレートに類似するスルホンアミドに基づくMMPインヒビターを開
示するさらなる明細書は、欧州特許出願公開第757037号および同第757984号明細
書、およびWIPOの国際公開第9535275号、同第9535276号、同第9627583号、同第9
719068号、同第9727174号、同第9745402号、同第9807697号、および同第9831664
号、同第9833768号、同第9839313号、同第9839329号、同第9842659号および同第
9843963号明細書である。この種のMMPインヒビターの発見は、MacPherson,et al .によりJ.Med.Chem.1997,40,2525およびTamura,et al.J.Med.Chem.1998,41,640
にさらに詳細に記載されている。
【０００７】
【化３７】
【０００８】 以下に示すように、ヒドロキサム酸に対するアルファ炭素が環内でスルホンア
ミドの窒素に連結したMMPおよび／またはTACEのβ-スルホンアミド-ヒドロキサ
メートインヒビターを開示する刊行物には、米国特許第5,753,653号明細書、WIP
Oの国際公開第9633172号、同第9720824号、同第9827069号、同第9808815号、同
第9808822号、同第9808823号、同第9808825号、同第9834918号、同第980827号明
細書、Levin,et al. Bioorg.& Med. Chem.Letters 1998,8,2657およびPikul,et al .J.Med.Chem.1998,41,3568を含む。
【０００９】
【化３８】
【００１０】 独国特許出願公開第19,542,189号明細書、国際公開第9718194号明細書および
欧州特許第803505号明細書は、MMPおよび／またはTACEインヒビターとして環式
スルホンアミドのさらなる例を開示する。この場合、スルホンアミドを含有する
環が芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合されている。
【００１１】
【化３９】
【００１２】 スルホンアミドに類似するのは以下の構造により例示されるホスフィン酸アミ
ドヒドロキサム酸MMP/TACEインヒビターであり、これはWIPOの国際公開第980885
3号明細書に開示された。
【００１３】
【化４０】
【００１４】 以下に示すようなチオールが亜鉛キレート基であるスルホンアミドMMP/TACEイ
ンヒビターは、WIPOの国際出願公開第9803166号明細書に開示された。
【００１５】
【化４１】
【００１６】 本発明の目的は、Ｌ基が置換ブチニル部分またはプロパルギル性エーテル、ア
ミンまたはスルフィドによりパラ-置換されたアリールもしくはヘテロアリール
スルホンアミドおよびホスフィン酸アミド ヒドロキサム酸MMP/TACEインヒビタ
ーを開示することである。
【００１７】
【発明の詳細な記述】
本発明は、式：
【００１８】
【化４２】
【００１９】 ｛式中、
【００２０】
【化４３】
【００２１】 は、下記：
【００２２】
【化４４】
【００２３】 （すなわち、Ｂは下記：
【００２４】
【化４５】
【００２５】 から選ばれる） から選ばれ、これらの式中、 ＰおよびＱは、
【００２６】
【化４６】
【００２７】 であるが、但し、 Ｐが
【００２８】
【化４７】
【００２９】 である場合は、Ｑは
【００３０】
【化４８】
【００３１】 であり、そしてその逆であってよく； ＷおよびＸは、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙは、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
とも１つは炭素ではなく； Ｇは、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｌは、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
はＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚは、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり；
【００３２】
【化４９】
【００３３】 は、フェニル環であるか、または
【００３４】
【化５０】
【００３５】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
は−ＣＣＨであり； Ｒ8は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
もつ５〜１０員のヘテロアリール、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれる
ヘテロ原子１もしくは２個をもつ５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり； Ｒ9は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
ルもしくはフェニルであるか、または製薬学的に許容しうるその塩であり；そし
て Ｒ10は、フェニル、ナフチル、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個
のシクロアルキル、ヘテロアリール、または５−７員のヘテロシクロアルキル環
である｝ をもつＴＡＣＥおよびＭＭＰインヒビターか、または製薬学的に許容しうるその
塩を提供する。
【００３６】 Ｂが、
【００３７】
【化５１】
【００３８】 である本発明の好適な化合物、または製薬学的に許容しうるその塩が提供される
。
【００３９】 なおより好適には、 Ｂが、
【００４０】
【化５２】
【００４１】 であり； ＷおよびＸが炭素であり； Ｙが窒素である化合物、または製薬学的に許容しうるその塩である。
【００４２】 なおより好適には、 Ｂが、
【００４３】
【化５３】
【００４４】 であり； ＷおよびＸが炭素であり； Ｙが窒素であり； Ｐが、
【００４５】
【化５４】
【００４６】 であり、そしてＱが
【００４７】
【化５５】
【００４８】 であり；
【００４９】
【化５６】
【００５０】 が、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールである化
合物、または製薬学的に許容しうるその塩である。
【００５１】 本発明のなおより好適な態様では、 Ｂは、
【００５２】
【化５７】
【００５３】 であり； ＷおよびＸは炭素であり； Ｙは窒素であり； Ｐは、
【００５４】
【化５８】
【００５５】 であり、そしてＱは
【００５６】
【化５９】
【００５７】 であり；
【００５８】
【化６０】
【００５９】 は、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールであり、
この場合、Ｌは、それぞれＧおよびＺによって１−および４位において置換され
ているフェニル環であるか、または製薬学的に許容しうるその塩である。
【００６０】 本発明のなおより好適な態様では、 Ｂは、
【００６１】
【化６１】
【００６２】 であり； ＷおよびＸは炭素であり； Ｙは窒素であり； Ｐは、
【００６３】
【化６２】
【００６４】 であり、そしてＱは
【００６５】
【化６３】
【００６６】 であり；
【００６７】
【化６４】
【００６８】 は、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールであり、
この場合、Ｌは、それぞれＧおよびＺによって１−および４位において置換され
ているフェニル環であり；そしてＧはＳＯ2であるか、または製薬学的に許容し
うるその塩である。
【００６９】 本発明のさらなる態様では、 Ｂは、
【００７０】
【化６５】
【００７１】 であり； ＷおよびＸは炭素であり； Ｙは窒素であり； Ｐは、
【００７２】
【化６６】
【００７３】 であり、そしてＱは
【００７４】
【化６７】
【００７５】 であり；
【００７６】
【化６８】
【００７７】 は、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールであり、
この場合、Ｌは、それぞれＧおよびＺによって１−および４位において置換され
ているフェニル環であり；そしてＧはＳＯ2であり；そしてＺは酸素であるか、
または製薬学的に許容しうるその塩である。
【００７８】 本発明のさらに好適な態様では、 Ｂが、
【００７９】
【化６９】
【００８０】 であり； ＷおよびＸが炭素であり； Ｙが窒素であり； Ｐが、
【００８１】
【化７０】
【００８２】 であり、そしてＱが
【００８３】
【化７１】
【００８４】 であり；
【００８５】
【化７２】
【００８６】 が、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールであり、
この場合、Ｌは、それぞれＧおよびＺによって１−および４位において置換され
ているフェニル環であり；そしてＧはＳＯ2であり；そしてＺは酸素であり；そ
してＲ6およびＲ7は水素である化合物か、または製薬学的に許容しうるその塩が
提供される。
【００８７】 なおより好適な態様では、 Ｂは、
【００８８】
【化７３】
【００８９】 であり； ＷおよびＸは炭素であり； Ｙは窒素であり； Ｐは、
【００９０】
【化７４】
【００９１】 であり、そしてＱは
【００９２】
【化７５】
【００９３】 であり；
【００９４】
【化７６】
【００９５】 は、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールであり、
この場合、Ｌは、それぞれＧおよびＺによって１−および４位において置換され
ているフェニル環であり；そしてＧはＳＯ2であり；そしてＺは酸素であり；そ
してＲ6およびＲ7は水素であり；そしてＲ8は−ＣＨ2ＯＨもしくはメチルである
か、または製薬学的に許容しうるその塩である。
【００９６】 本発明のもっとも好適な化合物は、 ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−ア
ミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸ヒドロキシアミド； ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−ア
ミノ］−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド； ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−ア
ミノ］−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド； ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−ア
ミノ］−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；および ８−ブロモ−４−［｛（４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキサミド： である。
【００９７】 一貫して使用されるようなヘテロアリールは、Ｎ，ＮＲ9、ＳおよびＯから選
ばれるヘテロ原子１−３個をもつ５〜１０員の単環式もしくは二環式の環である
。ヘテロアリールは、好ましくは、
【００９８】
【化７７】
【００９９】 ［式中、Ｋは、ＮＲ9、ＯもしくはＳであり、そしてＲ9は、水素、フェニル、ナ
フチル、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキル
である］ である。好適なヘテロアリール環は、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン
、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾー
ル、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドー
ル、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリ
ン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンズイ
ミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾールおよびベンズオキサゾ
ールを含む。
【０１００】 Ａの定義の目的では、Ａが、
【０１０１】
【化７８】
【０１０２】 から選ばれるヘテロアリールであることが、なおより好適である。
【０１０３】 本発明のヘテロアリール基は、場合によっては一もしくは二置換されてもよい
。
【０１０４】 本明細書に使用されるようなヘテロシクロアルキルは、Ｎ，ＮＲ9、Ｓもしく
はＯから選ばれるヘテロ原子１もしくは２個をもつ５〜１０員の飽和または不飽
和の単環式もしくは二環式環である。本発明のヘテロシクロアルキル環は、好ま
しくは、
【０１０５】
【化７９】
【０１０６】 ［式中、Ｋは、ＮＲ9、ＯもしくはＳであり、そしてＲ9は、水素、フェニル、ナ
フチル、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキル
である］ から選ばれる。好適なヘテロシクロアルキル環は、ピペリジン、モルホリン、テ
トラヒドロピラン、テトラヒドロフランもしくはピロリジンを含む。本発明のヘ
テロシクロアルキル基は、場合によっては一もしくは二置換されてもよい。
【０１０７】 本明細書に使用されるように、アリールは、場合によっては一、二または三置
換されてもよい。
【０１０８】 アルキル、アルケニル、アルキニルおよびペルフルオロアルキルは、直鎖なら
びに分枝部分の両方を含む。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロア
ルキル基は、不飽和（水素に結合された炭素、または鎖もしくは環における他の
炭素）であってもよく、また一または多置換されてもよい。
【０１０９】 ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【０１１０】 アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルの適当な置換基は、ハロゲンに限定されることなく、炭素原子１〜６個のア
ルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素
原子３〜６個のシクロアルキル、−ＯＲ2、−ＣＮ，−ＣＯＲ2、炭素原子１〜４
個のペルフルオロアルキル、炭素原子１〜４個の−Ｏ−ペルフルオロアルキル、
−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＯＰＯ（ＯＲ2）ＯＲ3、−ＰＯ（ＯＲ2）
Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＯＲ3、−ＣＯＯＲ2、−ＳＯ3Ｈ
、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ3、−ＮＲ2ＣＯＯＲ3 、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ3、−ＮＲ2ＣＯＮＲ2Ｒ3、−
ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）Ｎ（ＳＯ2Ｒ2）Ｒ3、−Ｎ
Ｒ2Ｃ（＝ＮＲ3）Ｎ（Ｃ＝ＯＲ2）Ｒ3、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、−ＣＯＮＨＳＯ2
Ｒ4、−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3
、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを含み；
この場合、−ＮＲ2Ｒ3は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンもしくはアゼチ
ジン環を形成してもよく； Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
３〜６個のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘテ
ロシクロアルキルであり；ｎは０〜２であり；そして Ｒ4は、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原
子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル；炭素原子１〜４
個のペルフルオロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘテ
ロシクロアルキルである。
【０１１１】 本発明のヘテロシクロアルキル基の適当な置換基は、炭素原子１〜６個のアル
キルに限定されることなく、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニル、ナ
フチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを含む。
【０１１２】 部分が、同じ名称をもつ置換基１個以上を含有する場合は、それらの置換基の
各々は、同じか異なっていてもよい。
【０１１３】 製薬学的に許容しうる塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合は、
有機および無機の酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、
コハク酸、フマール酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル
酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホ
ン酸、および類似する既知の許容しうる酸から形成することができる。また、塩
は、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合は、有機および無機の塩基、好ま
しくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムもしくはカリウムから形
成されてもよい。
【０１１４】 本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有してもよく、そして本発明の化合物の
あるものは、１個以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、光学的異性体
およびジアステレオマーを生成してもよい。立体化学には関係なく示されるけれ
ども、本発明は、そのような光学的異性体およびジアステレオマー；ならびにラ
セミ体および分割された鏡像異性体として純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならび
にＲおよびＳ立体異性体のその他の混合物、および製薬学的に許容しうるその塩
を含む。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む１種の光学的異性体、または
立体異性体が、他のもの以上に好ましい性質をもつかもしれないことが認識され
ている。かくして、本発明を開示し、そして特許請求する場合、１種のラセミ混
合物が開示される場合は、実質的に他のものを含有しないジアステレオマーおよ
び鏡像異性体を含む両光学的異性体、または立体異性体が、同様に開示され、そ
して特許請求されることは、明らかに考えれる。
【０１１５】 本発明の化合物は、酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ
−α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害し、したがって、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍
化、異常な創傷治癒、歯根膜疾患、移植片拒絶、インシュリン耐性、骨疾患およ
びＨＩＶ感染症の治療において有用である。特に、本発明の化合物は、イン・ビ
トロおよび細胞アッセイにおいてＴＡＣＥの活性の増強された阻害レベル、およ
び／またはＭＭＰ−１以上の増強された選択性を提供し、かくして、ＴＮＦによ
って媒介される疾患の治療において特に有用である。
【０１１６】 したがって、本発明は、先に定義されたような式１の化合物の製造方法であっ
て、次ぎ： ａ）式Ｖ：
【０１１７】
【化８０】
【０１１８】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ，Ｇ，ＬおよびＺは、先に定義されたとおりで
あり、そしてＱは、ＣＯＯＨまたはその反応性誘導体である］ の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｂの対応する化合物を生成する
； ｂ）式ＶＩ：
【０１１９】
【化８１】
【０１２０】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ，Ｇ，ＬおよびＺは、先に定義されたとおりで
あり、そしてＲ30は、適当な保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジルおよびトリア
ルキルシリルである］ の化合物を脱保護して、式Ｂの対応する化合物を生成する； ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含有しない１種の
鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離する； あるいは ｄ）式Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸により酸性化して、製薬学的
に許容しうる塩を生成する； の１つを含む方法を提供する。
【０１２１】 方法ａ）に関して、反応は、当該技術分野において既知の方法、例えば、酸塩
化物と反応させて、ヒドロキシルアミンとの反応前に反応性誘導体を生成するこ
とによって実施することができる。
【０１２２】 方法ｂ）によって具体的に示されるように、保護基の除去は、当該技術分野に
おいて既知の方法によって実施することができる。
【０１２３】 方法ｃ）に関して、標準分離技術が、特定の鏡像異性型もしくはジアステレオ
マー型を単離するために使用されてもよい。例えば、ラセミ混合物は、「分割化
剤」の単一鏡像異性体による反応によって（例えば、ジアステレオマー塩形成ま
たは共有結合の形成によって）光学的に活性なジアステレオ異性体の混合物に転
化されてもよい。得られる光学的に活性なジアステレオ異性体の混合物は、標準
技術（例えば、結晶化もしくはクロマトグラフィー）によって分離し、次いで、
個々の光学的に活性なジアステレオ異性体が、「分割化剤」を除去すべく処理さ
れ、それによって本発明の化合物の単一鏡像異性体を遊離できる。また、キラル
クロマトグラフィー（キラル支持体、溶出液もしくはイオン対形成剤を用いて）
が、鏡像異性体混合物を直接分離するために使用されてもよい。
【０１２４】 式Ｉの化合物は、先に記述されたような酸による処理によって、製薬学的に許
容しうる酸、例えば有機もしくは無機酸の塩の形態において単離されてもよい。
【０１２５】 本発明は、さらに、次ぎ １）式Ｉ
【０１２６】
【化８２】
【０１２７】 の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、式ＩＩ
【０１２８】
【化８３】
【０１２９】 の化合物にアルキル化し、 ２）上記式ＩＩの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、塩素化剤、例えば
塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリル、五塩化リン、または他のハ
ロゲン化剤、例えばフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルと反応させて、式
ＩＩＩ：
【０１３０】
【化８４】
【０１３１】 ［式中、Ｊは、フッ素、臭素、塩素である］ の化合物を生成する： ような１つ以上の反応を伴う、構造Ｂの化合物を製造する方法に対向される。
【０１３２】 得られる塩化、フッ化もしくは臭化スルホニルは、その化合物を、それぞれ１
，２，４−トリアゾール、イミダゾールもしくはベンゾトリアゾールと反応させ
ることによって、Ｊが１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリルもしくはベンゾ
トリアゾリルである、トリアゾリド、イミダゾリドもしくはベンゾトリアゾリド
誘導体にさらに転化されてもよい。Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義されたとお
りである。
【０１３３】 本発明は、なおさらに、次ぎ １）フェノール、またはその塩もしくは溶媒和物を式ＩＶ：
【０１３４】
【化８５】
【０１３５】 の化合物にアルキル化し、 ２）上記式ＩＶの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、クロロスルホン酸
と反応させて、上記式ＩＩの化合物を製造する： ような１つ以上の反応を伴う、構造Ｂの化合物を製造する方法に対向される。
【０１３６】 特定の好適な中間体は、Ｒ8が水素ではないという条件をもつ、式ＩＩおよび
ＩＩＩの化合物である。
【０１３７】 本発明の化合物は、市販の出発材料、または文献の手順を用いて調製できる出
発材料から、次のスキームにしたがって製造することができる。典型的な既知の
出発材料が、以下（Ｖ−ＸＸＶ）に示される。これ以降に続くこれらのスキーム
は、本発明の代表的化合物の製造を示す。
【０１３８】
【化８６】
【０１３９】
【表１】
【０１４０】
【表２】
【０１４１】 本発明の化合物は、有機合成の技術分野において熟達した者には既知の慣用の
技術を用いて製造することができる。次のスキーム（スキーム１−１１）は、使
用される反応系列を具体的に説明する。次のスキームにおいて、部分Ａは、以下
直ちに示されるように、Ｂの二環式ヘテロアリール部分として定義される。
【０１４２】 Ａは、
【０１４３】
【化８７】
【０１４４】 である。
【０１４５】 当業者は、ある反応が、分子における他の潜在的に反応性の官能基が遮蔽され
ているか、または保護されている場合に、最良に実施され、その結果、望ましく
ない副反応を回避し、そして／または反応の収率を増大することを認識できる。
この目的のために、当業者は保護基を使用できる。これらの保護基の例は、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ”，２nd Ｅｄｉｔｉｏｎ，
１９９１，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見いだされる。アミ
ノ酸出発材料における反応性側鎖官能基は、好ましくは保護される。特定の反応
に対する保護基の必要性および選択は、当業者にとって既知であり、そして保護
されるべき官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ等）の性質、置換基が一部
であるその分子の構造および安定性、および反応条件によって異なる。
【０１４６】 複素環式環を含有している本発明の化合物を製造または仕上げる場合、当業者
は、その環における置換基が、環の構築の前、後、または同時に作成されてもよ
いことを認識している。当業者は、提起される合成段階の性質および順序が、本
発明の化合物の生成を最適化する目的のために変えることができることを認識で
きる。
【０１４７】 本発明のヒドロキサム酸化合物、本明細書において前記のようにＸ＝Ｇである
１は、スキーム１にしたがって、カルボン酸、２を、対応する酸塩化物もしくは
無水物に転化するか、またはそれを適当なペプチドカップリング剤、例えば１−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）と反応させ
、続いてヒドロキシルアミンと反応させて１を生成するか、あるいは、保護され
たヒドロキシルアミン誘導体と反応させて３を生成することによって製造される
。Ｒ30がｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリルまたは他の適当なマスキン
グ基である化合物３は、次いで、既知の方法で脱保護されてヒドロキサム酸１を
生成できる。
【０１４８】
【化８８】
【０１４９】 カルボン酸２は、スキーム２に示されるように製造されてもよい。Ｒ40が水素
または適当なカルボン酸保護基であるクロロ−エステル４は、スルホンアミド５
と反応されて、オルト−スルホンアミド−エステル６を生成できる。エステルの
加水分解は、酸、塩基加水分解、または保護基Ｒ40の選択に適合する他の方法に
よって行われてカルボン酸２を生成する。あるいはまた、クロロ−エステル４が
、最初に第１級アミンと反応して７を生成し、これが、次ぎに、Ｊが塩素を含む
がそれに限定されることのない適当な脱離基である８によりスルホニル化される
か、リン酸化されてエステル６を生成する。
【０１５０】
【化８９】
【０１５１】 スルホニル化剤８およびスルホンアミド５の製造方法がスキーム３に示される
。かくして、ＺＲ50がヒドロキシ、チオールもしくは置換アミノ部分であるスル
ホン酸塩９は、Ｊが適当な脱離基、例えばハロゲン メシラート、トシラートも
しくはトリフラートであるアセチレン１０によりアルキル化されて１１を生成で
きる。アセチレン１０は、市販されているか、または既知の化合物であり、ある
いはそれらは、当業者によって既知の方法により合成されてもよい。スルホン酸
塩１１は、既知の方法、例えば塩化オキサリルまたは置換基Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
およびアセチレンに適合する他の試薬との反応によって対応する塩化スルホニル
または他のスルホニル化剤８に転化されてもよい。あるいはまた、ジスルフィド
１２は、化合物１０との反応によってジ−アセチレン１３に転化され、続いてジ
スルフィド結合の還元によって類似のチオールを生成し、これが既知の方法によ
って８に転化されてもよい。フェノール、チオフェノール、アニリンもしくは保
護アニリン１４の１０によるアルキル化により１５が生成し、続いて、クロロス
ルホン酸との反応によってスルホン酸１６が生成され、これは、容易に、塩化オ
キサリルもしくは類似の試薬によって８に転化される。また、チオフェノール１
７は、チオールの保護、ＺＨのアルキル化を経る８への前駆物質であり、この場
合、ＺはＯ，ＮもしくはＳであり、そして硫黄の脱保護とスルホン酸１６への酸
化が続く。スルホンアミド５は、第１級アミンＲ5ＮＨ2との反応によって８から
作成される。ＸがＰ（Ｏ）Ｒ4であるホスホリル化剤８は、標準の方法を用いて
１５から作成される。
【０１５２】
【化９０】
【０１５３】 また、アセチレン性側鎖は、スキーム４に示されるように、４からのクロリド
置換または７の官能化の後に付加されてもよい。かくして、クロロ−エステル４
は、ＺＲ50がヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、チオールまたはアミンである
化合物２０と反応することができて２１を生成する。Ｒ50マスキング基の除去に
より２３を生成し、続いて得られるフェノール、チオールもしくはアミンの１０
によるアルキル化で６を生成する。ＺＲ50がＯＨに等しい場合は、脱保護段階は
必要とせずに２３を生成する。また、化合物２１は、アミノ−エステル７および
２２から生成することもできる。
【０１５４】
【化９１】
【０１５５】 また、アセチレン性誘導体６は、スキーム５に示されるように、フルオルアリ
ール２４との反応によって４および／または７から容易に作成されるフルオロ化
合物２６を経て到達することができる。塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下
で、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中マスクされたヒドロキシ、チオール
もしくはアミノ基（Ｒ70が適当な保護基であるＨＺＲ70）による２６のフッ素の
置換、続いての脱保護によって２３を生成し、これが、次ぎに１０によってアル
キル化されて６を生成できる。Ｚが硫黄である２６の２３への転化は、Ｎａ2Ｓ
、Ｋ2Ｓ、ＮａＳＨもしくはＫＳ（Ｃ＝Ｓ）ＯＥｔを用いて実施されてもよい。
また、２６のフッ素は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、極性非プロト
ン性溶媒中で、ＺがＯ，ＳもしくはＮＨであるプロパルギル性誘導体２７により
置換されて直接６を生成することもできる。
【０１５６】
【化９２】
【０１５７】 Ｚがメチレン基である化合物６は、スキーム６に示されるように、２９をとお
して得ることができる。塩素化炭化水素溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドによ
る２９のベンジルの臭素化が、臭素化物３１を与える。これは、適当なプロピニ
ルクプレート（ｃｕｐｒａｔｅ）による臭素化物の置換によってスルホンアミド
６を生成する。
【０１５８】
【化９３】
【０１５９】 ６のプロパルギル性アミン類似体は、４および／または７から出発してスキー
ム７に示されるように合成することができる。水素と炭素に担持されているパラ
ジウム、塩化スズまたは他の既知の方法による３４のニトロ部分の還元では、ア
ニリン３５が生成され、続いて、１０によるアルキル化が６を与える。アニリン
３５は、１０によるアルキル化前に、誘導体化されて３６を生成してもよく、次
いでアルキル化段階後に脱保護される。
【０１６０】
【化９４】
【０１６１】 また、本発明の化合物は、エステル６の形成後のいかなる段階においてもアセ
チレン性側鎖における置換基を改変することによって製造することができる。官
能基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒド、エステル、ケトン等
は、標準方法によって操作されて、化合物１のＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ8によって
定義される部分を形成してもよい。これらの方法の成功裏の使用が、分子の他の
部分における置換基の融和性に依存することは、有機合成の技術分野における熟
達者によって認識される。保護基および／または本明細書に記述される段階の順
序における変更が要求されてもよい。
【０１６２】 構造３７の化合物（Ｒ8が水素である化合物６に等価）の誘導体化に利用でき
る若干の方法が、スキーム８に示される。末端のアセチレン３７のメタル化反応
と、続くアルデヒドもしくはハロゲン化アルキル、スルホン酸エステルもしくは
トリフラートの付加が、誘導体３８および３９を与える。ホルムアルデヒドおよ
びアミンと３７の反応は、Ｍａｎｎｉｃｈ付加生成物４０を与える。４０への臭
化シアン付加は、プロパルギル性臭化物４１を生じ、これは種々の求核試薬によ
り置換されて、例えばエーテル、チオエーテルおよびアミン（Ｚは本明細書に定
義されたとおりである）を生じる。３７のパラジウムに触媒されるカップリング
反応は、アリールもしくはヘテロアリールアセチレン４３を与える。これらの方
法の成功裏の使用が、分子の他の部分における置換基の融和性に依存することは
、有機合成の技術分野における熟達者によって認識される。保護基および／また
は本明細書に記述される段階の順序における変更が要求されてもよく、そしてＲ 35 、Ｒ45、Ｒ55、Ｒ65およびＲ75は、アルキル、例えばメチルである。
【０１６３】
【化９５】
【０１６４】 具体的説明のみのために、Ａが、キノリン、ピラゾロピリジン、イソオキサゾ
ロピリジン、イソチアゾロピリジンおよびピラゾロ［１，５−ｂ］ピリミジンで
ある、スキーム２および４〜７において出発材料として使用された二環式ヘテロ
アリールクロロ−エステル４についての製造方法が、スキーム９〜１１に示され
る。キノリンは、対応するアニリンおよびアルコキシメチレンマロン酸エステル
、例えばエトキシメチレンマロン酸ジエチルから出発してスキーム９に示される
ように製造される。得られるヒドロキシ−エステルは、オキシ塩化リンとの反応
をとおして所望のクロロエステル４に転化することができる。
【０１６５】
【化９６】
【０１６６】 スキーム１０は、本発明のピラゾロピリジン、イソオキサゾロピリジンおよび
イソチアゾロピリジンの合成を具体的に説明する。かくして、アミノピラゾール
アミノイソオキサゾールもしくはアミノイソチアゾールは、アルコキシメチレン
マロン酸エステルと縮合されて中間体アミノメチレンマロン酸エステルを与える
。この化合物は、ジフェニルエーテル中２４０℃において加熱することによって
ピラゾロピリジン、イソオキサゾロピリジン、もしくはイソチアゾロピリジンに
環化される。得られる二環式ヘテロアリールヒドロキシ−エステルは、次ぎに、
オキシ塩化リンとの反応をとおしてクロロ−エステルに転化される。
【０１６７】
【化９７】
【０１６８】 本発明のピラゾロ［１，５−ｂ］ピリミジンは、スキーム１０について記述さ
れたような反応を用いて、スキーム１１にしたがって製造される。
【０１６９】
【化９８】
【０１７０】 二環式ヘテロアリール環Ａの官能化は、具体的説明のみのために、Ａがキノリ
ン環であるスキーム１２において示される。ヨードキノリンおよびトリブチルビ
ニルスズは、パラジウムに触媒されるＫｅｃｋカップリングを介して反応する。
また、・・・−不飽和エステルおよびアミドは、Ｈｅｃｋ反応を介してハロキノ
リンに結合することができる。種々の他のトリアルキルスズ試薬は、容易に入手
できるし、そして同様に使用できる。また、市販されているか、または容易に製
造されるボロン酸も、Ｓｕｚｕｋｉ反応を用いてヨードキノリンに結合されても
よい。４４のような化合物は、メチルエーテルを開裂すべく三臭化ホウ素または
他の適当な脱保護剤を用いて、スキーム４，２および１にしたがって本発明の化
合物に転化することができる。
【０１７１】
【化９９】
【０１７２】 また、ハロヘテロアリールの官能化は、キノリン環について具体的に説明され
たように、アルキンのパラジウムに触媒されるカップリングを介して実施されて
もよい。アルキンの水素化は、オレフィンそして同様にアルカンに到達する。化
合物４５および４６は、メチルエーテルを開裂すべく三臭化ホウ素または他の適
当な脱保護剤を用いて、スキーム４，２および１にしたがって本発明の化合物に
転化することができる。
【０１７３】
【化１００】
【０１７４】 スキーム１４は、本発明の化合物のスルホンアミド窒素に結合されている置換
基にアミノ基を組み入れる方法を具体的に説明する。かくして、スキーム１４で
は、ＮＨ−スルホンアミドは、臭化プロパルギルによりアルキル化されてプロパ
ルギルスルホンアミドを生成する。このアルキンは、第１級または第２級アミン
および塩化銅（Ｉ）の存在下でパラホルムアルデヒドと反応されてプロパルギル
アミン４７を生成し、これは、スキーム１および２にしたがって本発明の化合物
に転化される。
【０１７５】
【化１０１】
【０１７６】 次の特定の実施例は、本発明の代表的化合物の製造を具体的に説明する。出発
材料、中間体および試薬は、市販品を利用できるし、また有機合成の技術分野に
おける熟達者によって標準の文献にしたがって容易に合成することもできる。
【０１７７】 実施例１ ４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 イソプロパノール１Ｌおよび１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２５ｍｌ中４−
ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩５２．３５ｇ（０．２２５ｍｏｌ）
溶液に、１−ブロモ−２−ブチン５９．９６ｇ（０．４５ｍｏｌ）を添加した。
得られる混合液を１５時間７０°に加熱し、次いで、イソプロパノールを真空蒸
発によって除去した。得られる白色沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノ
ールおよびエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して白色固形物としてブチニルエ
ーテル５６．０ｇ（１００％）を得た。
【０１７８】 実施例２ 塩化４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル ジクロロメタン２９ｍｌ中２Ｍ塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液４３．８
ｍｌ（０．０８７ｍｏｌ）の０°溶液に、ＤＭＦ６．７７ｍｌ（０．０８７ｍｏ
ｌ）を滴下し、続いて実施例１の生成物７．２４ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を添加
した。反応混合液を０°で１０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、そして２
日間撹拌した。次いで、反応液を氷中に注入し、そしてヘキサン１５０ｍｌで抽
出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空濃
縮して黄色固形物として塩化スルホニル６．２３ｇ（８８％）を得た；ｍ．ｐ．
６３−６５℃。ＥＩ質量分析：２４３．９（Ｍ+）。
【０１７９】 実施例３ ブト−２−インイルオキシ−ベンゼン ベンゼン１００ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解されたトリフェニルホスフ
ィン６．１４ｇ（０．０２３ｍｏｌ）溶液に、２−ブチン−１−オール１．７５
ｍｌ（０．０２３ｍｏｌ）を添加した。５分後、その反応液にＴＨＦ１０ｍｌ中
に溶解されたフェノール２．００（０．０２３ｍｏｌ）、続いてジエチルアゾジ
カルボキシレート３．６９ｍｌ（０．０２３ｍｏｌ）を添加した。得られる反応
混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／
ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理を
して澄明液体としてブチニルエーテル２．１８ｇ（７０％）を得た。ＥＩ質量分
析：１４６．０ＭＨ+ 実施例４ 塩化４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル Ｎ2下でアセトン／氷浴におけるジクロロメタン０．３ｍｌ中実施例３の生成
物０．１４６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン０．３ｍｌ中クロ
ロスルホン酸０．０７３ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加が終了し
た後、氷浴を除き、そして反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応液に塩
化オキサリル０．１１３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＭＦ０．０
１５ｍｌを添加した。反応液を２時間加熱還流し、そして氷水中に注入した。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮して淡褐色固
形物として所望の生成物０．１３０ｍｇ（５３％）を得た。
【０１８０】 実施例５ ４−ブト−２−インイルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド ０℃に冷却された、ジクロロメタン中２Ｍメチルアミン溶液２２．５ｍｌ（０
．０４５ｍｏｌ）に、ジクロロメタン４５ｍｌ中塩化４−ブト−２−インイルオ
キシ−ベンゼンスルホニル３．６７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）溶液を添加した。反
応液を室温まで放置して温め、そして４８時間撹拌した。得られる溶液を水中に
注入し、そしジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、２Ｎクエン酸溶液
、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(R)を通
して濾過し、そして真空濃縮して白色固形物としてＮ−メチルスルホンアミド３
．２３ｇ（９２％）を得た；ｍ．ｐ．７８−８０℃。 Ｃ11Ｈ13ＮＯ3Ｓについての分析 計算値： Ｃ，５５．２１；Ｈ，５．８８；Ｎ，５．８５． 実測値： Ｃ，５５．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．８０． 実施例６ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ ン酸エチルエステル １−メチル−２−ピロリジノン４０ｍｌ中実施例５の生成物１．１９６ｇ（５
．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム３．４５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、エ
チル−４−クロロ−５，７−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボキシレート１．２６８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６０
．０７５ｇを添加し、そして得られる混合液を１２時間、〜１００℃に加熱した
。次いで、反応混合液を真空濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルおよび水で希釈
した。有機層を、水、２Ｎクエン酸溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ(R)を通過させ、そして真空濃縮した。残渣を、酢酸
エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルにおいてクロマトグラフィー
処理をして固形物として生成物０．８９ｇ（３９％）を得た；ｍ．ｐ．５０−５
２℃。Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓについての分析 計算値： Ｃ，５７．８８；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．２７． 実測値： Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．３４；Ｎ，１２．０７． 実施例７ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ ン酸 および４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ ン酸ヒドロキシアミド ＴＨＦ１０ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中実施例６の生成物０．８２ｇ（１．
７９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．１５ｍｌを添加し、
そして得られる混合液を３時間、加熱還流し、次いで真空濃縮した。残渣をエー
テルで粉砕し、そして固形物を濾過によおて回収し、そして真空乾燥して白色固
形物としてカルボン酸塩０．７７ｇ（９５％）を得た。
【０１８１】 ジクロロメタン８．０ｍｌで希釈された、ジクロロメタン中２．０Ｍ塩化オキ
サリル溶液１．６７ｍｌ（３．３４ｍｍｏｌ）の０°溶液に、ＤＭＦ０．２５８
ｍｌ（３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして０°で１５分間撹拌した。ＤＭＦ５
ｍｌ中に懸濁された、カルボン酸塩０．７５ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）溶液を反応
液に添加し、そして得られる混合液を室温で１時間撹拌し、次いで、トリエチル
アミン１．３９５ｍｌ、ＴＨＦ３ｍｌおよび５０％ヒドロキシルアミン水溶液０
．４０８ｍｌの０°混合液に注入した。反応液を一夜放置して室温まで温め、そ
して有機相を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で希釈し、２Ｎクエ
ン酸溶液で酸性化し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し
、そして真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶出する
シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理をして白色固形物としてヒドロキサ
ム酸０．２８ｇ（３８％）を得た；ｍ．ｐ．１８９−１９２℃。 Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓについての分析 計算値： Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１５．７９． 実測値： Ｃ，５４．１４；Ｈ，４．７７；Ｎ，１５．４３． 実施例８ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エ チルエステル １−メチル−２−ピロリジノン８ｍｌ中６０％水素化ナトリウム０．１０５ｇ
（０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、実施例５の生成物０．６２８ｇ（２．６３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を室温で３０分間撹拌した。１−メチル−２
−ピロリジノン７ｍｌ中エチル−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾロ［５，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート０．６０１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）溶
液を添加し、そして得られる反応液を４８時間８０−９０℃に加熱した。次いで
、反応混合液を真空濃縮し、そして残渣をジクロロメタンで希釈した。有機相を
、水、２Ｎクエン酸溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、Ｍａｇ
ｎｅｓｏｌ(R)を通して濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘ
キサンで粉砕し、得られる固形物を濾過し、そして真空乾燥して固形物として生
成物１．０ｇ（９０％）を得た；ｍ．ｐ．８５−９０℃。エレクトロスプレー質
量分析：４４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】 実施例９ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 および４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ヒ ドロキシアミド 実施例７の手順にしたがって、実施例８のエチルエステル生成物を、カルボン
酸（白色固形物、ｍ．ｐ．１８７−１９０℃）に、次いでヒドロキサム酸（白色
固形物、ｍ．ｐ．２０１−２０２℃）に転化した。
【０１８３】 実施例１０ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例６の手順にしたがって、８−メトキシ−４−クロロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを、４−ブト−２−インイルオキシ−Ｎ−メチル−ベン
ゼンスルホンアミドと反応させて、白色固形物としてスルホンアミド−キノリン
を得た、ｍ．ｐ．１３１−１３２℃。エレクトロスプレー質量分析：４６８．９
（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸 および４−［（４−ブト−２− インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−８−メトキシ−キ ノリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例７の手順にしたがって、実施例１０のエチルエステル生成物を、カルボ
ン酸（白色固形物、ｍ．ｐ．２３８℃、分解；エレクトロスプレー質量分析：４
４０．９（Ｍ＋Ｈ）+）に、次いでヒドロキサム酸（白色固形物、ｍ．ｐ．１７
９−１８１℃；エレクトロスプレー質量分析：４５５．９（Ｍ＋Ｈ）+）に転化
した。
【０１８４】 実施例１２ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチ ルエステル 実施例６の手順にしたがって、エチル ４−クロロ−３−メチル−イソチアゾ
ロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、４−ブト−２−インイル
オキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと反応させて、白色固形物として
スルホンアミド−キノリンを得た、ｍ．ｐ．５５−５７℃。エレクトロスプレー
質量分析：４６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミ ノ］−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 およ
び４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−ア ミノ］−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ヒ ドロキシアミド 実施例７の手順にしたがって、実施例１２のエチルエステル生成物を、カルボ
ン酸（白色固形物、ｍ．ｐ．２３０−２３２℃；エレクトロスプレー質量分析：
４３１．８（Ｍ＋Ｈ）+）に、次いでヒドロキサム酸（白色固形物、ｍ．ｐ．１
８３−１８４℃；エレクトロスプレー質量分析：４４７（Ｍ＋Ｈ）+）に転化し
た。
【０１８５】 実施例１４ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−７−トリ フルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル ＤＭＦ１５ｍｌ中Ｎ−ベンジル４−メトキシフェニル−スルホンアミド１．８
５ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム０．２６７ｇ（６．
６７ｍｍｏｌ）を一定分量づつ添加し、そして得られる混合液を窒素下室温で１
５分間撹拌した。次いで、その溶液にエチル４−クロロ−７−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシレート（２．０２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、一定
分量づつ添加し、そして得られる混合液を２４時間８５℃に加熱した。次いで、
反応混合液を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ水溶液、１
００ｍｌ）の混合液中に注入し、そして酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮
した。次いで、残渣を、１５％−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ
ゲルにおいてクロマトグラフィー処理をして所望の生成物３．１１ｇ（８８％）
を得た。エレクトロスプレー質量分析：５４５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８６】 実施例１５ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−８−トリ フルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１４に記述されるような方式で、エチル ４−クロロ−８−トリフルオ
ロメチル−３−キノリンカルボキシレート１．０１２ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）よ
り、白色固形物として所望のキノリンエステル１．５０９ｇ（８３％）を得た。
エレクトロスプレー質量分析：５４５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】 実施例１６ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−ブロ モ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１４に記述されるような方式で、エチル ６−ブロモ−４−クロロ−３
−キノリンカルボキシレート０．８４８ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）より、白色固形
物として所望のキノリンエステル１．４１８ｇ（９５％）を得た。エレクトロス
プレー質量分析：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８８】 実施例１７ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−７−ブロ モ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１４に記述されるような方式で、エチル ７−ブロモ−４−クロロ−３
−キノリンカルボキシレート０．７７７ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）より、白色固形
物として所望のキノリンエステル１．１６９ｇ（８５％）を得た。エレクトロス
プレー質量分析：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８９】 実施例１８ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−トリ フルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１４に記述のような方式で、エチル ４−クロロ−６−トリフルオロメ
チル−３−キノリンカルボキシレート１．２１２ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）より、
白色固形物として所望のキノリンエステル２．１７１ｇ（９９％）を得た。エレ
クトロスプレー質量分析：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９０】 実施例１９ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−７−トリ フルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸 メタノール／ＴＨＦ（１：１）４ｍｌ中実施例１４からの生成物１．０６５ｇ
（２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを添加し、そ
して得られる混合液を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応液を、１ＮＨＣ
ｌで酸性化し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を、水および食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。得られる残渣
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で粉砕し、そして濾過して白色固形物とし
て所望のカルボン酸８２８ｍｇ（８２％）を得た。エレクトロスプレー質量分析
：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９１】 実施例２０ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−８−トリ フルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸 実施例１９に記述のような方式で、実施例１５からの生成物１．２５５ｇ（２
．６４ｍｍｏｌ）より、白色固形物として所望のキノリン酸０．９８８ｇ（８３
％）を得た。エレクトロスプレー質量分析：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】 実施例２１ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−ブロ モ−キノリン−３−カルボン酸 実施例１９に記述のような方式で、実施例１６からの生成物１．１９８ｇ（２
．１６ｍｍｏｌ）より、白色固形物として所望のキノリン酸０．９２１ｇ（８１
％）を得た。エレクトロスプレー質量分析：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】 実施例２２ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−７−ブロ モ−キノリン−３−カルボン酸 実施例１９に記述されるような方式で、実施例１７からの生成物０．９６９ｇ
（１．７４ｍｍｏｌ）より、白色固形物として所望のキノリン酸０．８０４ｇ（
８７％）を得た。エレクトロスプレー質量分析：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】 実施例２３ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−トリ フルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸 実施例１９に記述されるような方式で、実施例１８からの生成物２．０４３ｇ
（３．７５ｍｍｏｌ）より、白色固形物として所望のキノリン酸１．８２ｇ（８
８％）を得た。エレクトロスプレー質量分析：５１５．０（Ｍ−Ｈ）+。
【０１９５】 実施例２４ ４−［エチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−８−ヨード −キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１４に記述されるような方式で、そしてＮ−ベンジル−４−メトキシベ
ンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−エチル−４−メトキシベンゼンスルホンア
ミドを用いて、エチル８−ヨード−４−クロロ−３−キノリンカルボキシレート
１．０７６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）より、白色固形物として所望のキノリンエス
テル２．４３８ｇ（４．５１ｍｍｏｌ，９０％）を得た。エレクトロスプレー質
量分析：５４１．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９６】 実施例２５ ４−［エチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−８−ビニル −キノリン−３−カルボン酸エチルエステル ＤＭＦ１５０ｍｌ中実施例２４からの生成物（２．４３８ｇ，４．５１ｍｍｏ
ｌ）に、トリブチルビニルスズ（１．４３ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２０ｍｇ，１０％）、ヨウ化
銅（Ｉ）（１７１ｍｇ，２０％）およびトリエチルアミン５ｍｌを添加した。混
合液を、Ｎ2下で撹拌し、そして８５℃で１８時間加熱した。それを、飽和重炭
酸ナトリウムおよび飽和塩化アンモニウム混合液（１：１）４００ｍｌに注入し
、それを酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣
を、シリカゲル３００ｍｌとヘキサン／酢酸エチル（１００−０％）による濃度
勾配溶出を用いて、カラムクロマトグラフィー処理をした。これにより、所望の
キノリンエステル１．７０６ｇ（３．８８ｍｍｏｌ，８６％）を得た。エレクト
ロスプレー質量分析：４４１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９７】 実施例２６ ４−［メチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−フェニ ルエチニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１４および２５の手順を合わせ、ビニルスズの代わりにフェニルアセチ
レンを、Ｎ−ベンジル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−エ
チル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、エチル−４−クロロ−３
−キノリンカルボキシレートから、中間体４−［メチル−（４−メトキシ−ベン
ゼンスルホニル）−アミノ］−６−フェニルエチニル−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを得た。エレクトロスプレー質量分析：５１５．３（Ｍ＋Ｈ） + 。
【０１９８】 実施例２７ ４−［エチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−８−ビニル −キノリン−３−カルボン酸 実施例１９に記述されるような方式で、実施例２５からの生成物１．５９３ｇ
（３．６２ｍｍｏｌ）を用いて、白色固形物として所望のキノリン酸１．３３３
ｇ（８９％）を得た。エレクトロスプレー質量分析：４１１．１（Ｍ−Ｈ）+。
【０１９９】 実施例２８ ４−［メチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−フェニ ルエチニル−キノリン−３−カルボン酸 実施例１９に記述されるような方式で、表題の化合物を、実施例２６の生成物
から合成した。エレクトロスプレー質量分析：４８５．３（Ｍ−Ｈ）+。
【０２００】 実施例２９ ４−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−６−ニト ロ−キノリン−３−カルボン酸 実施例１４および１９に記述されるような方式で、そしてエチル４−クロロ−
６−ニトロ−３−キノリンカルボキシレートから、白色固形物として表題の化合
物２．６７６ｇ（２段階で２７％）を得た。エレクトロスプレー質量分析：４９
２．３（Ｍ−Ｈ）+。
【０２０１】 実施例３０ ４−［メチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−８−ブロモ −キノリン−３−カルボン酸 実施例１４および１９の手順を合わせ、そしてＮ−ベンジル−４−メトキシベ
ンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−メチル−４−メトキシベンゼンスルホンア
ミドを用いて、中間体８−ブロモ−４−［メチル−（４−メトキシ−ベンゼンス
ルホニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸を得た。エレクトロスプレー
質量分析：４４９．２（Ｍ−Ｈ）+。
【０２０２】 実施例３１ ジエチル｛［（１−フェニル−５−ピラゾリル）アミノ］メチレン｝マロネート １−フェニル−５−アミノピラゾール１５．９ｇ（０．１０ｍｏｌｅ）および
エトキシメチレンマロン酸ジエチル２１．６ｇ（０．１０ｍｏｌｅ）の混合物を
、油浴において１１５−１２０℃で２時間加熱した。冷却後、結晶性物質を１％
エタノール含有の熱ヘキサンから再結晶化した。室温まで冷却し、そして濾過し
てオフホワイト結晶２４．８ｇ（７５％）を生じた、ｍ．ｐ．９６−９７℃。
【０２０３】 実施例３２ エチル ４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ ン−５−カルボキシレート ジエチル｛［（１−フェニル−５−ピラゾリル）アミノ］メチレン｝マロネー
ト１８．１ｇ（０．０５５ｍｏｌｅ）およびフタル酸ジエチル１５０ｍｌの混合
物を、２４０−２５０℃で１時間加熱した。冷却し、濾過して結晶を得て、これ
をヘキサンおよびヘキサン−エタノール（１：１）で洗浄してオフホワイト結晶
１１ｇ（７０％）を得た、ｍ．ｐ．１４９−１５０℃。同様の小規模試行により
、１．７５ｇをエタノール１１０ｍｌから再結晶化して、オフホワイト結晶１．
５８ｇを得た、ｍ．ｐ．１４９−１５０℃。
【０２０４】 実施例３３ エチル ４−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン− ５−カルボキシレート エチル ４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート５．７６ｇ（２０．３３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩
化リン１５．５８ｇの混合物を、１．５時間還流し、冷却し、そして砕氷上にゆ
っくりと注入した。混合液を濾過し、そして固形物を氷水で洗浄し、乾燥して固
形物６．０ｇを得た、ｍ．ｐ．８９−９１℃。
【０２０５】 実施例３４ エチル ４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ ン−５−カルボキシレート 実施例３１，３２および３３の手順にしたがって、１，３−ジメチル−５−ア
ミノピラゾールから出発して、クロロ−エステルを製造した。ｍ．ｐ．８９−９
０℃。
【０２０６】 実施例３５ エチル ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１， ３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 無水１−メチル−２−ピロリジノン６ｍｌ中ベンジル−（４−メトキシベンゼ
ン−スルホニル）アミン１．１６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウ
ム（油中６０％）０．１６８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を、
ガスの発生が止まるまで室温で撹拌した。先の混合液を、１−メチル−２−ピロ
リジノン２ｍｌ中エチル４−クロロ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート１．０１ｇ（４ｍｍｏｌ）混合液に添加した。
【０２０７】 混合液を油浴において一夜５０℃で加熱し、次いで、油浴において１００℃で
１．５日間加熱した。混合液を水８００ｍｌに注入し、そして酢酸エチルで抽出
した。抽出液を、水、２Ｎクエン酸溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）した。溶媒を除去し、そして残渣を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー処理をして、固形物とし
て生成物０．６４ｇを得た；ｍ．ｐ．１７０−１７２℃。９０℃で３日間加熱さ
れた、１−メチル−２−ピロリジノン３０ｍｌ中エチル４−クロロ−１，３−ジ
メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート５．０７ｇ（０
．０２ｍｍｏｌ）およびベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミン
（ナトリウムアニオンとして）８．０ｇ（０．０２８９ｍｍｏｌ）の大規模試行
からは、生成物３．６５ｇを得た。
【０２０８】 実施例３６ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１，３−ジメ チル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）４ｍｌ中エチル４−［ベンジル−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート０．４８ｇ（０．９７ｍｍ
ｏｌ）および１０ＮＮａＯＨ０．２９ｍｌの混合液を、油浴において７０℃で２
時間加熱し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ2Ｏ２０ｍｌに溶解し、
そして溶液をジエチルエーテル１０ｍｌで抽出した。水層に２Ｎクエン酸を添加
し（ｐＨ４．５）、そして沈殿した固形物を濾過し、そしてＨ2Ｏで洗浄して白
色固形物を得て、これを一夜真空乾燥して結晶を得た、ｍ．ｐ．１６５−１６７
℃。
【０２０９】 実施例３７ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１，３−ジメ チル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，カリウム塩 メタノール−水（１：１）１５ｍｌ中エチル４−［ベンジル−（４−メトキシ
ベンゼンスルホニル）アミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート３．６０ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）および水
酸化カリウム（ペレット）０．４４ｇ（７．８４ｍｍｏｌ）の混合液を、一夜還
流した。水酸化カリウムのさらなる４０ｍｇを添加し、そして混合液を４時間還
流した（すべての固形物が溶解した）。溶媒を真空下で除去し、そしてトルエン
を添加し、そして真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、そし
て固形物を酢酸エチルで洗浄して、白色固形物として生成物３．８ｇを得た、 実施例３８ エチル ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル アミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ ルボキシレート 無水１−メチル−２−ピロリジノン４ｍｌ中（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）（３−ピリジニル−メチル）アミン１．３９ｇ（５ｍｍｏｌ）溶液に、水素
化ナトリウム（油中６０％）０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を
、ガスの発生が止まるまで室温で撹拌した。この混合液に、エチル４−クロロ−
１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート１．
１５ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）および無水１−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌを
添加した。 混合液を、窒素下で密封されたチューブ中で、油浴において９０℃
で３日間撹拌した。混合液を冷却し、水に注入し、そして酢酸エチルで抽出した
。抽出液を、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶液を
、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、フィルターパッドを酢
酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固して固形物１．３ｇを得た。溶媒
として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、固形物と
して生成物０．３５ｇを得た；ｍ．ｐ．１５２−１５４℃。
【０２１０】 実施例３９ ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 エタノール７．８ｍｌおよび水４．８３ｍｌ中エチル４−［（４−メトキシ−
ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−１，３−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート１．３４ｇ（２
．７ｍｍｏｌ），１Ｎ水酸化カリウム２．９７ｍｌの混合液を２０時間還流した
。１Ｎ水酸化カリウムのさらなる０．５４ｍｌを添加し、そして混合液を４時間
還流した。溶媒を真空下で除去し、そしてトルエンを添加し、そして真空下で除
去した。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を
２Ｎクエン酸により酸性化し、そして沈殿した固形物を濾別し、そして水で洗浄
してた。固形物を真空乾燥して固体０．９８ｇを得た、ｍ．ｐ．２５６−２５８
℃。 実施例４０ ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 ，カリウム塩 エタノール−水（１：１）４ｍｌ中エチル４−［（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート０．３４ｇ（０．６８ｍｍｏ
ｌ）および１Ｎ水酸化カリウム０．７４８ｍｌの混合液を２４時間還流した。溶
媒を真空下で除去し、そして残渣にトルエンを添加した。溶媒を真空下で除去し
て水を除去し、そして残渣を酢酸エチルで粉砕して固形物として生成物を得た、
ｍ．ｐ．１６０−１６７℃、 実施例４１ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フェニル −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 実施例３５の手順にしたがって、実施例３３の生成物を、ベンジル−（４−メ
トキシベンゼンスルホニル）アミンおよび水素化ナトリウムと反応させて、エチ
ル４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た、ｍ
．ｐ．１２４−１２６℃。
【０２１１】 実施例３６の手順にしたがって、上記エステルを加水分解して、４−［ベンジ
ル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得た、ｍ．ｐ．１０８−１１０
℃。
【０２１２】 実施例４２ ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 実施例３８の手順にしたがって、実施例３３の生成物を、（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）（３−ピリジニルメチル）アミンおよび水素化ナトリウムと反
応させて、エチル４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イ
ルメチルアミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレートを得た、ｍ．ｐ．８９−９１℃。
【０２１３】 実施例３９の手順にしたがって、上記エステルを加水分解して、４−［（４−
メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得た、ｍ．ｐ．
１３６−１３８℃。
【０２１４】 実施例４３ エチル４−クロロ−１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ ピリジン−５−カルボン酸 実施例３１の手順にしたがって、１−フェニル−３−メチル−５−アミノピラ
ゾールにより出発して、ジエチル｛［（１−フェニル−３−メチル−５−ピラゾ
リル）アミノ］メチレン｝マロネートを得た、ｍ．ｐ．７０−７２℃。
【０２１５】 実施例３２の手順にしたがって、メチレンマロネートを、エチル４−ヒドロキ
シ−１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレートに転化した、ｍ．ｐ．１３２−１３４℃。
【０２１６】 実施例３３の手順にしたがって、先の化合物を実施例の生成物に転化した、ｍ
．ｐ．１０８−１１０℃。
【０２１７】 実施例４４ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フェニル −３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 実施例３５の手順にしたがって、実施例４３の生成物を、ベンジル−（４−メ
トキシベンゼンスルホニル）アミンおよび水素化ナトリウムと反応させて、エチ
ル４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フェニ
ル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
トを得た、ｍ．ｐ．１６４−１６６℃。
【０２１８】 実施例３６の手順にしたがって、上記エステルを加水分解して、４−［ベンジ
ル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フェニル−３−メチル
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得た、ｍ．ｐ．２
４６−２４８℃。
【０２１９】 実施例４５ ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ ルボン酸 実施例３８の手順にしたがって、実施例４３の生成物を、（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）（３−ピリジニルメチル）アミンおよび水素化ナトリウムと反
応させて、エチル４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イ
ルメチルアミノ］−１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレートを得た、ｍ．ｐ．１４８−１５０℃。
【０２２０】 実施例３９の手順にしたがって、上記エステルを加水分解して、４−［（４−
メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−１−フェニ
ル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得
た、ｍ．ｐ．２３５−２３６℃。
【０２２１】 実施例４６ ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −３−メチルイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌ中水素化ナトリウム（油中６０％
）０．３６６ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、メチル（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル−アミン２．３４ｇ（８．４ｍｍｏ
ｌ）を添加（一定分量づつ）した。混合液を、ガスの発生が止まるまで室温で撹
拌し、そしてエチル４−クロロ−３−メチルイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート１．８０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を
、８０−９０℃で４４時間加熱し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣を水で希
釈した。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ
、１ＮＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶液を
、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そしてパッドを酢酸エ
チルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、黄色固形物としてエチル４−［（４−メ
トキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−３−メチルイ
ソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート２．３９ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４２−１４４℃。 Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓ2についての分析 計算値： Ｃ，５５．４；Ｈ，４．５；Ｎ，１１．２． 実測値： Ｃ，５５．５；Ｈ，４．３；Ｎ，１１．１． 実施例３９の手順にしたがって、上記エステルのサンプル２．２５ｇをＫＯＨ
で加水分解して、白色固形物として４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）
ピリジン−３−イルメチルアミノ］−３−メチルイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボン酸０．４６ｇを得た、ｍ．ｐ．２３４−２３６℃。 Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ5Ｓ2についての分析 計算値： Ｃ，５３．６；Ｈ，３．９；Ｎ，１１．９． 実測値： Ｃ，５３．５；Ｈ，３．８；Ｎ，１１．８． 実施例４７ ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 実施例４６の手順にしたがって、エチル４−クロロ−３−メチルイソオキサゾ
ロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート１．７ｇ（７ｍｍｏｌ）を、
（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル−アミン２．９
２ｇ（０．０１０５ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固形物としてエチル４−［（
４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−３−メ
チルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート１．０１ｇ
を得た、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃。 Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓについての分析： 計算値： Ｃ，５７．３；Ｈ，４．６；Ｎ，１１．６ 実測値： Ｃ，５７．３；Ｈ，４．７；Ｎ，１１．５ テトラヒドロフラン１０ｍｌ中先の化合物１．０１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）およ
び１ＮＮａＯＨ２．９３ｍｌの混合液を、室温で一夜撹拌し、そして溶媒を除去
した。残渣を、Ｈ2Ｏで希釈し、そして２Ｎクエン酸で酸性化（ｐＨ４）した。
固形物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄して、白色固形物として４−［（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−３−メチルイソオキサ
ゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸０．８８ｇを得た、ｍ．ｐ．２４
４−２４６℃。 Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ6Ｓについての分析： 計算値： Ｃ，５５．５；Ｈ，４．０；Ｎ，１２．３ 実測値： Ｃ，５５．２；Ｈ，４．０；Ｎ，１２．２ 実施例４８ ７−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］ −２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸 実施例４６の手順にしたがって、エチル７−クロロ−２−メチルピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１．８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を、
（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル−アミン２．９
２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、黄色固形物としてエチル７−［（４−
メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−２−メチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート１．６４ｇを得た、
ｍ．ｐ．１０８−１１０℃。 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓについての分析 計算値： Ｃ，５７．４；Ｈ，４．８；Ｎ，１４．５ 実測値： Ｃ，５４．５；Ｈ，４．７；Ｎ，１４．４ 先の化合物１．５４ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ
）および１ＮＮａＯＨ４．１５ｍｌの混合液を、室温で一夜撹拌し、そして溶媒
を真空下で除去した。残渣をＨ2Ｏで希釈し、そしてジエチルエーテルおよび酢
酸エチルで抽出した。水層を２Ｎクエン酸で酸性化（ｐＨ５）し、そして固形物
を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固形物を真空オーブン中７６℃で乾燥して、オフ
ホワイト固形物として７−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３
−イルメチルアミノ］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カ
ルボン酸１．０３ｇを得た、ｍ．ｐ．２４９−２５１℃。 Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ5Ｓについての分析： 計算値： Ｃ，５５．６；Ｈ，４．２；Ｎ，１５．４ 実測値： Ｃ，５５．２；Ｈ，４．２；Ｎ，１５．６ 実施例４９ エチル ４−クロロ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ ン−５−カルボキシレート ｐ−キシレン１５０ｍｌ中エチル５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カ
ルボキシレート１０．０ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−キシレン３０ｍ
ｌ中エチル トランス−３−エトキシクロトネート１０．２５ｇ（６５．０１ｍ
ｍｏｌ）溶液を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムエトキシド（エタ
ノール中２１重量％）２４．３ｍｌ（６５．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液
を３．５時間還流した。混合液を真空濃縮し、そして酢酸エチル３５０ｍｌを残
渣に添加した。溶液を、２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、食塩水各１５０ｍｌで洗浄し、
そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶液を、含水ケイ酸マグネシウムのパッドを通
して濾過し、そして溶媒を除去して、オフホワイト固形物を得た。酢酸エチルで
粉砕し、混合液を冷却し、そして濾過して、白色結晶としてエチル４−ヒドロキ
シ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート７．８ｇを得た、ｍ．ｐ．１０３−１０５℃。
【０２２２】 ＰＯＣｌ3８ｍｌ中先の化合物（３．０ｇ）を２．５時間還流した。混合液を
冷却し、砕氷上に徐々に注入した。固形物を濾別し、水で洗浄し、そして真空下
５０℃で乾燥して、オフホワイト結晶２．３ｇを得た、ｍｐ６４−６６℃。
【０２２３】 実施例５０ エチル ７−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６− カルボキシレート ＪＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２７８９（１９９２）
に記載の一般的手順にしたがって、ジオキサン１３５ｍｌ中１，２−ジメチル−
５−ニトロイミダゾール（８．４６ｇ；０．０６Ｍ）、ジエチル エトキシメチ
レンマロネート（１３．０８ｇ；０．０６Ｍ）および炭素に担持された５％Ｐｄ
２．１１ｇの混合液を、Ｐａｒｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒにおいて水素３５
〜４０ｐｓｉで２９時間還元した。混合液をケイソウ土を通して濾過し、そして
溶媒を除去して褐色オイルを得た。このオイルを２ＮＨＣｌ １００ｍｌ中に溶
解し、そしてｐＨを１０ＮＮａＯＨでｐＨ５に調節した。混合液を酢酸エチル１
００ｍｌで２回抽出した（抽出液は廃棄）。ｐＨをｐＨ７に調節し、そして酢酸
エチル１５０ｍｌで抽出し、そしてｐＨをｐＨ９に調節し、そして再び酢酸エチ
ル１５０ｍｌで２回抽出た。ｐＨ７およびｐＨ９抽出液を合わせ、そして食塩水
で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を、含水ケイ酸マグネシウムの薄
いパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮乾固して、褐色オイルとして５−［
２，２−ビス（エトキシカルボニル）−１−ビニルアミノ］−１，２−ジメチル
イミダゾール（ジエチル［（１，２−ジメチル−イミダゾル−５−イル）アミノ
メチレン］マロネート）７．６１ｇを得た。
【０２２４】 先の化合物（７．９ｇ）およびＰＯＣｌ3３５ｍｌの混合液を、窒素下で７時
間還流し、次いで、真空濃縮した。黒色残渣を、砕氷上に注入（撹拌しながら）
し、混合液を５ＮＮａＯＨでｐＨ５にした。混合液を酢酸エチル１５０ｍｌ、ジ
エチルエーテル２００ｍｌおよびＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌで抽出した。各抽出液を
、１ＮＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を、
含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾
固して、黄褐色固形物としてエチル７−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート４．１ｇを得た、ｍ．ｐ．８５−９
０℃。ジエチルエーテルからの晶出サンプルは結晶を生じた、ｍ．ｐ．１１７−
１１９℃。 Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏについての分析 計算値： Ｃ，４８．８；Ｈ，４．６；Ｎ，１５．９ 実測値： Ｃ，５０．３；Ｈ，５．６；Ｎ，１６．０ 実施例５１ メチル４−クロロ−２−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジン− ３−カルボキシ レート ｐ−キシレン５０ｍｌ中メチル３−アミノチオフェン−４−カルボキシレート
１０．０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）、エチル（トランス）−３−エトキシクロトネ
ート１０．１ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水塩４０
ｍｇの混合液を一夜還流し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣にｐ−キシレ
ン２０ｍｌおよびエタノール中ナトリウムエトキシド（２１重量％）２３．７ｍ
ｌ（６３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を３時間還流した。溶媒を除去
し、残渣を水で希釈し、そしてｐＨを１ＮＨＣｌでｐＨ４に調節した。沈殿物を
濾過し、水および酢酸エチルで洗浄して、褐色固形物として４−ヒドロキシ−２
−メチル−チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸４．９５ｇを得た。
【０２２５】 先の化合物（１．４ｇ）を乾燥メタノール１０ｍｌに溶解し、そしてＨＣｌガ
スを、その溶液中に１０分間吹き入れた。溶液を室温で一夜撹拌し、そして溶媒
を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ 3 、食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除去して固形物を
得て、これを酢酸エチルで粉砕した。混合液を冷却し、そして濾過して、黄色固
形物としてメチル４−クロロ−２−メチルチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
カルボキシレート０．７６５ｇを得た。
【０２２６】 実施例５２ メチルおよびエチル７−クロロ−５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン− ６−カルボキシレート Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２６４０（１９９０）に記載の手順にしたがっ
て、キシレン８０ｍｌ中メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート１
０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）、エチル（トランス）−３−エトキシクロトネート１
０．１ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水塩４０ｍｇの
混合液を一夜還流した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解
した。溶液をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、１ＮＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そして
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。固形物を、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いて
シリカゲルでクロマトグラフィー処理して、黄色オイルとしてエチル３−［（２
−メトキシカルボニル−３−チエニル）アミノ］クロトネート６．６５ｇを得た
。キシレン３．５ｍｌ中先の化合物０．２６９ｇ（１ｍｍｏｌ）のサンプル（氷
浴中で冷却）に、ＮａＨ（油中６０％）４４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加した
。混合液を３時間還流し、そして溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、そして酢
酸エチルで抽出した。水層をｐＨ４に酸性化（１ＮＨＣｌ）し、そして混合液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして溶媒を除去して、固形物としてメチル７−ヒドロキシ−５−メチルチエノ
［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびエチル７−ヒドロキシ−
５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの混合物（１
：１）１９０ｍｇを得た。先のエチルエステルを次の方式で製造した。
【０２２７】 ｐ−キシレン５０ｍｌ中メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート
５．０ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）、エチル（トランス）−３−エトキシクロトネー
ト５．０３ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水塩２０ｍ
ｇの混合液を１時間還流し、そして室温で２日間放置した。混合液を真空濃縮し
、次いで冷却（氷浴）した。その溶液にエタノール中ナトリウムエトキシド（２
１重量％）１２．４ｍｌを添加した。混合液を２時間還流し、そして溶媒を除去
した。残渣をＨ2Ｏとジエチルエーテル間に分配し、そしてＨ2Ｏ層を分離し、そ
して１ＮＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして抽
出液を食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除去して褐色固
形物２．２ｇを得た。固形物を酢酸エチルで粉砕し、冷却し、そして濾過して、
淡黄褐色固形物としてエチル７−ヒドロキシ−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］
ピリジン−６−カルボキシレート１．０ｇを得た（質量分析（ＥＳ）２３８（Ｍ
＋Ｈ）。
【０２２８】 先の化合物（０．９８５ｇ）およびＰＯＣｌ3４ｍｌの混合液を、２時間還流
し、そして砕氷上に注入した。混合液を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を濃
縮乾固した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして溶液をＨ2Ｏで洗浄し、そし
てＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通し
て濾過し、そして濾液を濃縮乾固して、黄色オイルとしてエチル７−クロロ−５
−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート０．６２ｇを得
た；シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー；Ｒｆ＝０．９；酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）。
【０２２９】 実施例５３ エチル １，３−ジメチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ ピリジン−５−カルボキシレート エチル４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート１．２６８ｇ（５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラ
ン中メチルアミン７．５ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）（２．０モル溶液）の混合液を室
温で一夜撹拌し、そして２時間還流した。溶媒を除去して白色固形物を得た。固
形物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液をＨ2Ｏ、１ＭＮａＨＣＯ3、食塩水で洗
浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除去して白色固形物を得た。酢酸
エチルからの結晶化により白色固形物０．７１５ｇを得た；質量分析（ＥＳ）２
４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】 上記手順にしたがって、適当なクロロ複素環式ピリジンとメチルアミンの反応
により次の誘導体を得る。
【０２３１】 実施例５４ エチル １，６−ジメチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ ピリジン−５−カルボキシレート 実施例５５ エチル １−メチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ ン−５−カルボキシレート 実施例５６ エチル １−エチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ ン−５−カルボキシレート 実施例５７ エチル １−フェニルメチル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例５８ エチル １−フェニル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ ジン−５−カルボキシレート 実施例５９ エチル １−メチル−３−フェニル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３， ４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例６０ エチル ３−メチル−１−フェニル−４−メチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３， ４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例６１ エチル ３−メチル−４−メチルアミノイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− ５−カルボキシレート 実施例６２ エチル ３−メチル−４−メチルアミノイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン −５−カルボキシレート 実施例６３ エチル ２，３−ジメチル−７−メチルアミノイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン −６−カルボキシレート 実施例６４ エチル ４−メチルアミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー ト 実施例６５ エチル ４−メチルアミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー ト 実施例６６ エチル ４−メチルアミノチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー ト 実施例６７ Ｎ−メチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド テトラヒドロフラン中メチルアミン１２５ｍｌ（０．２５モル溶液）およびト
リエチルアミン１３．９ｍｌ（０．１０ｍｏｌ）の混合液を氷浴中で冷却した。
この冷却溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 １５０ｍｌ中塩化４−フルオロベンゼンスルホニ
ル１９．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）を滴下し、そして混合液を２時間還流し、次い
で、室温で一夜撹拌した。混合液を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｈ2Ｏ、２Ｎクエン
酸、食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶液を、含水ケイ酸マグ
ネシウムのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮乾固して、白色固
形物１８．０ｇを得た、ｍｐ６７−７０℃。
【０２３２】 上記実施例の手順に記述されるように、次の４−フルオロベンゼンスルホニル
類似体が製造できる。
【０２３３】 実施例６８ Ｎ−エチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド 実施例６９ Ｎ−ブチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド 実施例７０ Ｎ−ベンジル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド 実施例７１ Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド 実施例７２ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１，３−ジ メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート エチル４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート２．５３ｇ（０．０１ｍｏｌ），Ｎ−メチル−４−フ
ルオロベンゼンスルホンアミド１．８９ｇ（０．０１ｍｏｌ），無水Ｋ2ＣＯ3６
．９１ｇ（０．０５ｍｏｌ）、１８−クラウン−６ ０．１４３ｇおよび無水１
−メチル−２−ピロリジノン７０ｍｌの混合液を撹拌し、そして１７時間、１０
０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして水を残渣に添加した。混合液を
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして抽出液を、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、そして乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）した。溶液を、含水ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過し、
そして濾液を真空下で濃縮乾固して、オイル４．９８ｇを得た。このオイルを、
溶媒として酢酸エチル／ヘキサン（２：３）を用いるシリカゲルカラムにおいて
クロマトグラフィー処理をして固形物３．１５ｇを得た、ｍ．ｐ．１０７−１０
９℃。
【０２３４】 上記手順にしたがって、次の誘導体を製造できる。
【０２３５】 実施例７３ エチル４−［ベンジル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，３ −ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例７４ エチル４−［ベンジル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フ ェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ レート 実施例７５ エチル４−［ベンジル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−フ ェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例７６ エチル４−［ベンジル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−メ チル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ レート 実施例７７ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１−フェニ ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例７８ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１−フェニ ル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー ト 実施例７９ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１−メチル −３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー ト 実施例８０ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１−フェニ ルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキ シレート 実施例８１ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１−エチル −３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー ト 実施例８２ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−メチル イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例８３ エチル７−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２，３−ジ メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート 実施例８４ メチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−メチル チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート 実施例８５ メチル７−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−メチル チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート 実施例８６ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］チエノ［３， ４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート 実施例８７ エチル７−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］チエノ［３， ２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート 実施例８８ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］チエノ［２， ３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例８９ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−クロロ チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート 実施例９０ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−７−クロロ チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート 実施例９１ エチル７−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−クロロ チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート 実施例９２ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−クロロ チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例９３ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−クロロ チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート 実施例９４ エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−７−メチル チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート 実施例９５ ４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１，３−ジメチル −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン５ｍｌ中エチル４−［（４−フルオロベンゼン−スルホニ
ル）メチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート０．２８４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）溶液に、５ＮＮａＯ
Ｈ０．４９０ｍｌ（２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で一夜撹拌
し、そしてエタノール２ｍｌを添加した。溶液を２．５時間還流し、溶媒を真空
下で除去し、そして残渣に２Ｎクエン酸を添加（ｐＨ４．５）した。分離した白
色固形物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、そして真空乾燥して結晶０．２４ｇを得た
、ｍ．ｐ．２７５−２７６℃。 Ｃ16Ｈ15ＦＮ4Ｏ4Ｓについての分析 計算値： Ｃ，５０．８；Ｈ，４．０；Ｎ，１４．８ 実測値： Ｃ，５１．６；Ｈ，４．２；Ｎ，１４．７ 実施例９６ ４−［（４−ブト−２−インイルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］− １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
（Ａ）氷浴中で冷却された乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中ＮａＨ
３．５ｍｍｏｌに、２−ブチン−１−オール３．５ｍｍｏｌを滴下する。この混
合液に、４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１，３−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 ｍ
ｍｏｌを添加し、そして混合液を２時間撹拌する。混合液をＨ2Ｏに注入し、そ
して酢酸エチルで抽出する。水層を酢酸エチルで酸性化し、酢酸エチルで抽出し
、そして抽出液を濃縮して固形物を得る。 （Ｂ）氷浴中で冷却されたＮａＨ０．１４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の混合液に、２
−ブチン−１−オール０．２６７ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後
、エチル４−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−１，３−
ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート０．
４０６ｇ（１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を室温で３時間撹拌した。混合
液を水に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｎクエン酸で酸性化し
、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）し、そして溶媒を除去して不純な固形物０．１７ｇを得た。質量分析（
エレクトロスプレー）は４２７（Ｍ−Ｈ）において生成物ピークを示した。
【０２３６】 実施例９７ エチル８−ブロモ−４−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニ ル｝（メチル）アミノ］−３−キノリンカルボキシレート ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中実施例５の生成物１．９７ｇ（６．２７ｍｍ
ｏｌ）の室温溶液に、６０％水素化ナトリウム０．２７６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）
を添加した。１時間後、エチル８−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキ
シレート１．５ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を８０℃に加熱
した。１８時間後、反応混合液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水を
添加した。有機相を水（５ｘ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過および真空濃縮によりオイルを得て、これをシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル）して、泡状物としてエチル８−ブロモ−
４−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミ
ノ］−３−キノリンカルボキシレートを得た（２．７９ｇ）。エレクトロスプレ
ー質量分析５１７および５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９８ ８−ブロモ−４−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（ メチル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸 エチル８−ブロモ−４−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホ
ニル｝（メチル）アミノ］−３−キノリンカルボキシレート（０．５２ｇ，１．
０ｍｍｏｌ）、実施例９７の生成物を、１：１メタノール：水（６ｍｌ）中１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液で処理して、オフホワイト粉末として８−ブロモ−４−
［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］
−３−キノリンカルボン酸０．３９０ｇを得た。エレクトロスプレー質量分析４
８９および４９０．９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９９ ８−ブロモ−４−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（ メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキサミド ０℃におけるジクロロメタン（１ｍｌ）中塩化オキサリル（ジクロロメタン中
２Ｍ溶液０．６１３ｍｌ）に、ジメチルホルムアミド（０．０９５ｍｌ）を添加
した。１５分後、ジメチルホルムアミド中８−ブロモ−４−［｛［４−（２−ブ
チニルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−３−キノリンカル
ボン酸（０．３０ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、実施例９８の生成物を添加し、そ
して得られる反応混合液を室温で１時間撹拌した。
【０２３７】 分離フラスコにおいて、トリエチルアミン１．２８ｍｌを、テトラヒドロフラ
ン１３ｍｌおよび水３．２ｍｌ中塩酸ヒドロキシルアミン０．４３ｇの０℃混合
液に添加した。この混合液を０℃で１５分間撹拌後、酸塩化物溶液を一定分量づ
つそれに添加し、そして得られる溶液を放置して室温まで温め、そして１８時間
撹拌した。次いで、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液を反応フラスコに添加
した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ）で洗浄し、そして無水炭酸カリ
ウムで乾燥した。真空濃縮およびジエチルエーテルでの粉砕により黄色粉末とし
て８−ブロモ−４−［｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝
（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキサミド（２００ｍ
ｇ）を得た。エレクトロスプレー質量分析５０３．９および５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 薬理学 本発明の代表的化合物は、酵素MMP-1、MMP-9、MMP-13およびTNF-a変換酵素（T
ACE）のインヒビターとして評価した。使用した標準的な薬理学的試験手順、お
よび得られた生物学的プロフィールを確立する結果は以下に表す。MMP-1、MMP-9およびMMP-13阻害を測定するための試験手順 これらの標準的な薬理学的試験手順は、マトリックスメタロプロティナーゼMM
P-1、MMP-13(コラゲナーゼ)またはMMP-9(ゼラチナーゼ)によるAc-Pro-Leu-Gly(2
-メルカプト-4-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEtのようなチオペプチド基質の
開裂に基づき、これはDTNB(5,5'-ジチオビス(2-ニトロ-安息香酸))と比色的に反
応する基質生成物の放出をもたらす。酵素活性は色の増加速度により測定する。
チオペプチド基質は、20mM ストック(100％のDMSO中）として新しく作成し、そ
してDTNBを100mM ストックとして100％DMSOに溶解し、室温で暗中に保存する。
基質およびDTNBは両方とも使用前に基質バッファー（50mM HEPES pH 7.5、5mM C
aCl2)で一緒に１mMに希釈する。酵素のストックはバッファー（50mM HEPES pH 7
.5、5mM CaCl2、0.02％ Brij)を用いて所望の終濃度に希釈する。バッファー、
酵素、賦形剤またはインヒビター、およびDTNB／基質をこの順序で96ウェルプレ
ートに加え（200μlの総反応容量）、色の増加をプレートリーダー上にて405nm
で５分間、分光光度的にモニターし、そしてその時間にわたる色の増加を直線と
してプロットする。
【０２３８】 あるいは、蛍光ペプチド基質を使用する。この試験手順では、ペプチド基質は
蛍光基およびクエンチング基を含む。MMPによる基質の開裂で、生成された蛍光
が蛍光プレートリーダー上で定量される。このアッセイは、ヒトの組換えMMP-1
、MMP-9またはMMP-13を含むHCBCアッセイバッファー(50mM HEPES pH 7.0、5mM C
a+2、0.02％ Brij、0.5％ システイン）中で行う。基質はメタノールに溶解し、
そして１mM アリコートにて凍結保存する。アッセイについては、基質および酵
素をHCBCバッファー中で所望の濃度に希釈する。化合物は酵素を含有する96ウェ
ルプレートに加え、そして基質を添加することにより開始する。反応は10分間読
み（励起340nm、発光444nm)，そしてその時間にわたる蛍光の増加を直線として
プロットする。
【０２３９】 チオペプチドまたは蛍光ペプチド試験手順のいずれについても、直線の傾斜を
計算し、そして反応速度を表す。反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）
。対照速度の平均（ｘ±sem）を計算し、そしてのドネット多比較試験（Dunnett
's multiple comparison test)を使用して薬剤−処理した速度との統計的有意性
(ｐ＜0.05）を比較する。用量−応答関連性は多数の薬剤用量を使用して作成す
ることができ、そして95％CIを含むIC50値を直線回帰を使用して概算する。TACE阻害を測定するための試験手順 96ウェルのブラックマイクロタイタープレートを使用する場合、各ウェルは10
μLのTACE（終濃度１μg/mL）、10％グリセロール（終濃度10mM）を含有する70
μLのTrisバッファー、pH7.4およびDMSO中の試験化合物溶液（終濃度１μM、DMS
O濃度＜１％）から成る溶液を受け、そして室温で10分間インキューベーション
する。反応は蛍光ペプチジル基質（終濃度100μM）を各ウェルに加えることによ
り始め、次いで５秒間、シェーカー上で振盪する。
【０２４０】 反応は10分間読み（励起340nm、発光420nm)、そしてこの時間にわたる蛍光の
増加を直線としてプロットする。直線の傾斜を計算し、そして反応速度を表す。
【０２４１】 反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）。対照速度の平均（ｘ±sem）を
計算し、そしてのドネット多比較試験を使用して薬剤−処理した速度と統計的有
意性(ｐ＜0.05）を比較する。用量−応答関連性は多数の薬剤用量を使用して作
成することができ、そして95％CIを含むIC50値を直線回帰を使用して予測する。 可溶性タンパク質に関するヒト単球THP-1細胞分化アッセイ（THP-1可溶性タンパ ク質アッセイ） THP-1細胞のマイトジェン刺激は、マクロフィージ様細胞への分化を引き起こ
し、タンパク質の中でも腫瘍壊死因子（TNF-・）およびTNFレセプター（TNF-R p
75/80およびTNF-R p55/60)およびインターロイキン-８（IL-8）の分泌を伴う。
さらに非-刺激THP-1細胞は両p75/80およびp55/60レセプターを期間中に脱落させ
る。IL-8ではなく膜に結合したTNF-aおよびおそらくTNF-R p75/80およびTNF-R p
55/60の放出は、TNF-a変換酵素またはTACEと呼ばれる酵素により媒介される。こ
のアッセイは阻害または刺激化合物のいずれかがこのTACE酵素に作用し、その化
合物の細胞傷害的結果を証明するために使用することができる。
【０２４２】 THP-1細胞（ATCCから）は、１歳の急性の単球性白血病の男児の末梢血から得
たヒト単球細胞である。それらは培養で成長させ、そしてマイトジェンを用いた
刺激によりマクロフィージ様細胞に分化させることができる。
【０２４３】 アッセイにはTHP-1細胞を、事前に成長させ、そして５×106/ml/バイアルで凍
結に戻したATCCストックからまく。１つのバイアルを、10％ウシ胎児血清、100
単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび５×10-5M 2-メルカプ
ト-エタノール（THP-1培地）を含有するグルタマックス(ギブコ:Gibco）培地を
含むRPMI-1640の16mlsのT25-フラスコにまいた。細胞の各バイアルはアッセイに
使用する前に約２週間培養し、次いで化合物をスクリーニングするために４〜６
週間だけ使用した。細胞は月曜日および木曜日に１×105mlの濃度にサブクロー
ン化する。
【０２４４】 アッセイを行うために、THP-1細胞は24ウェルプレート中で50ml/ウェルのリポ
多糖(LPS)(カルビオケム:Calbiochem、ロット# B13189)(24mg/mlストック)と、
５％CO2中にて37℃で1.091×106細胞/ml(1.1ml/ウェル)の濃度で全24時間、同時
インキューベーションする。同時に、50ml/ウェルの薬剤、賦形剤またはTHP-1媒
質を適当なウェル中に入れて、1.2ml/ウェルの最終容量とする。標準および試験
化合物をDMSO中に36mMの濃度で溶解し、そしてここからTHP-1媒質中で適当な濃
度に希釈し、そしてウェルにインキューベーション期間の始めに加えて、100mM
、30mM、10mM、3mM、1mM、300nMおよび100nMの最終濃度とする。DMSOに暴露した
細胞は0.1％の最終濃度に限定した。マイトジェンは加えるが薬剤は加えない陽
性対照ウェルを実験に含めた。賦形剤対照ウェルも含め、これはDMSOを加えて0.
083％の最終濃度とすることを除き、陽性対照ウェルと同一であった。賦形剤を
含むがマイトジェンまたは薬剤は加えない陰性対照ウェルを実験に含めた。化合
物は、LPSを50ml/ウェルのTHP-1媒質に置き換えることによりレセプターが外れ
るそれらの基準（刺激無し）に及ぼす効果を評価することができる。プレートは
、５％CO2および37℃に設定したインキューベーター中に置く。４時間のインキ
ューベーション後、300ml/ウェルの組織培養上清(TCS)をTNF-a ELISAで使用する
ために取り出す。24時間のインキューベーション後、700ml/ウェルのTCSを取り
出し、そしてTNF-R p75/80、TNF-R p55/60およびIL-８ ELISAでの分析に使用す
る。 加えて24時間の時点で、そして各処理群の細胞を500μl/ウェルのTHP-1媒
質中に再懸濁することにより集め、そしてFACS試験管に移す。0.5mg/mlストック
のプロピジウムヨージド(PI)(ベーリンガー マンハイム:Boerhinger Mannheim、
cat.#1348639）を２ml/試験管で加える。サンプルをベクトン デッキンソン(Bec
ton Deckinson)のFaxCaliber FLOW サイトメトリー装置にかけ、そして各細胞に
より取り込まれた色素の量を高い赤の波長（FL3）で測定する。欠陥を生じた（c
ompromised)膜を持つ細胞（死んだか、または死につつある）だけがPIを取り込
むことができる。生きている細胞の割合は、PIにより染色されない細胞数により
算出され、サンプル中の全細胞数により除算する。薬剤処理した群について算出
した生存値を、賦形剤処理したマイトジェンで刺激した群（「賦形剤陽性対照」
）とについて算出された生存値と比較して、「対照からの変化の割合」を決定す
る。この「対照からの変化の割合」の値は薬剤毒性の指標である。
【０２４５】 THP-1細胞培養中のTCS中の溶解性TNF-a、TNF-R p75/80およびTNF-R p55/60お
よびIL-８の量は、市販されているR&D SystemsからのELISAを用いて、キット標
準で作成した標準曲線からの外挿により得られる。PIを取り込む、または排除す
るいずれかの細胞数をFLOWサイトメトリー機により測定し、そしてすべての対照
群を含む各処理群について市販されているCytologicソフトウェアを使用したヒ
ストグラムにより視覚化する。
【０２４６】 THP-1細胞培養の応答の規模における生物学的変動性には、各薬剤濃度に関し
て「賦形剤陽性対照」からの変化の割合に基づき実験を比較するにとが必要であ
る。「賦形剤陽性対照」から評価された各可溶性タンパク質における変化の割合
は、以下の式に従い各化合物濃度について計算した：
【０２４７】
【数１】
【０２４８】 刺激した条件下で可溶性タンパク質（TNF-a、p75/80、p55/60、IL-８）実験に
ついて、２重ウェルの平均pg/mlを測定し、そして結果を「賦形剤陽性対照」か
らの変化の割合として表現した。非−刺激条件下で可溶性タンパク質（p75/80お
よびp55/60レセプター）実験について、２重ウェルの平均pg/mlを測定し、そし
て結果は以下の式を使用して「賦形剤陽性対照」からの変化の割合として表現し
た：
【０２４９】
【数２】
【０２５０】 各化合物に関するIC50値は、JUMP統計パッケードを使用したカスタマイズされ
たソフトウェアを使用した非-直線回帰分析により計算する。
【０２５１】 細胞の生存率実験には、プールした２重ウェルの生存率（PI排除)を測定し、
結果は「賦形剤陽性対照」からの％変化として表現した。化合物処理群について
算出した生存率値を、「賦形剤陽性対照」について算出した生存値と比較して、
以下のように「対照からの変化の割合」を決定する。この値「対照からの変化の
割合」は、薬剤毒性の指標である
【０２５２】
【数３】
【０２５３】
【表３】
【０２５４】 上記のインビトロのマトリックス メタロプロティナーゼ阻害、TACE阻害およ
びTHP標準的な薬理学的試験手順の結果を、以下の表１に与える。
【０２５５】
【表４】
【０２５６】 上記の標準的な薬理学的試験手順において得られた結果に基づいて、本発明の
化合物は、酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−α変換酵
素（ＴＡＣＥ）のインヒビターであることが示され、したがって、関節炎、腫瘍
転移、組織潰瘍化、異常な創傷治癒、歯根膜疾患、移植片拒絶、インシュリン耐
性、骨疾患およびＨＩＶ感染症のような疾患の治療において有用である。
【０２５７】 また、本発明の化合物は、マトリックス メタロプロティナーゼによって媒介
される病理学的変化、例えばアテローム性動脈硬化症、アテローム硬化斑形成、
アテローム硬化斑破裂による冠動脈血栓症のリダクション（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
）、ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ、ＭＭＰに媒介されるｏｓｔｅｏｐｅｎｉａｓ，中枢
神経系の炎症性疾患、皮膚老化、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍増殖、変形性関節炎
、慢性関節リューマチ、敗血病性関節炎、角膜潰瘍化、タンパク尿症、動脈瘤性
動脈疾患、外傷性関節傷害後の退化性軟骨喪失、神経系の髄鞘脱離疾患、肝硬変
、腎臓の糸球体疾患、胚胎膜の早発性破裂、炎症性腸疾患、年齢に関係する斑点
退化、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、早熟の網膜症、眼の炎症、円錐角
膜、ショーグレーン症候群、近視、眼の腫瘍、眼の脈管形成／新血管形成および
角膜移植拒絶、を治療または抑制する上で有用である。
【０２５８】 本発明の化合物は、それだけで、または製薬学的キャリヤーとともに、それを
必要とする患者に投与されてもよい。製薬学的キャリヤーは固形または液状であ
ってもよい。
【０２５９】 適用しうる固形キャリヤーは、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤
、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤または
カプセル化材としても働きうる１種以上の物質を含んでもよい。散剤では、キャ
リヤーは、微粉有効成分との混合物において存在する微粉固形物である。錠剤で
は、有効成分は、適当な割合において、必要な圧縮性を有するキャリヤーと混合
され、そして所望の形状およびサイズにおいて圧縮される。散剤および錠剤は、
好ましくは、有効成分を９９％まで含有する。適当な固形キャリヤーは、例えば
、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキス
トリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換
樹脂を含む。
【０２６０】 液状キャリヤーは、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製
造する際に使用されてもよい。本発明の有効成分は、製薬学的に許容しうる液状
キャリヤー、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、または製薬学的許容しうる油
もしくは脂肪中に溶解または懸濁することができる。液状キャリヤーは、他の適
当な製薬学的添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香
剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤もしくは浸透調整剤を
含有することができる。経口および非経口投与のための液状キャリヤーの適当な
例は、水（特に、上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ましくはナ
トリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール類（一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導
体、ならびに油類（例えば分溜ココナツ油およびピーナッツ油）を含む。また、
非経口投与では、キャリヤーは、油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよび
ミリスチン酸イソプロピルであってもよい。無菌液状キャリヤーは、非経口投与
のための無菌液形態組成物において使用される。
【０２６１】 無菌液剤もしくは懸濁剤である液状の製薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹
腔内もしくは皮下注射によって利用することができる。また、無菌液剤は、静脈
内に投与することもできる。経口投与は、液状または固形いずれの組成物形態で
あってもよい。
【０２６２】 本発明の化合物は、慣用の坐剤の形態で肛門に投与されてもよい。鼻内もしく
は気管支内吸入または通気法による投与では、本発明の化合物は、水溶液もしく
は部分水溶液に製剤化されてもよく、これが、次にエアゾル形態で利用できる。
また、本発明の化合物は、活性化合物および活性化合物に不活性であり、皮膚に
無毒であり、そして皮膚を経て血流中への全身性吸収のための薬剤の送達を可能
にするキャリヤーを含有する経皮パッチの使用をとおして経皮的に投与されても
よい。キャリヤーは、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤および閉塞性
用具のようないかなる形態をとってもよい。クリーム剤および軟膏剤は、水中油
もしくは油中水型いずれかの粘稠な液状または半固形乳剤であってもよい。また
、有効成分を含有する石油もしくは親水性石油中に分散された吸収性粉末からな
るパスタ剤が適当であろう。種々の閉塞性用具は、キャリヤーの有無によらず有
効成分を含有するリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）、または有効成分を含有す
るマトリックスを覆っている半透膜のように、血流中に有効成分を放出するため
に使用することができる。他の閉塞性用具は文献において既知である。
【０２６３】 ＭＭＰまたはＴＡＣＥ依存症状を患っている特定の患者の治療において使用さ
れる用量は、診療している医師によって主観的に決定されねばならない。必要な
変数は、機能障害の重さ、ならびに患者の大きさ、年令および応答パターンを含
む。治療は、一般に、化合物の最適用量未満の小用量により開始されるであろう
。その後、用量は、その環境下での最適効果が達成されるまで増加される。経口
、非経口、鼻内または気管支内投与のための正確な用量は、治療される個々の患
者および標準の医療原則とともに経験に基づいて、投与する医師によって決定さ
れるであろう。
【０２６４】 好ましくは、製薬学的組成物は、単位用量剤形で、例えば錠剤もしくはカプセ
ル剤として存在する。そのような形態では、組成物は、有効成分の適当量を含有
する単位用量に小分けされる；単位用量剤形は、包装された組成物、例えば小包
散剤、バイアル剤、アンプル剤、前充填された注射剤もしくは液を含有するサッ
シェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）であってもよい。単位用量剤形は、例えば１個のカプ
セル剤もしくは錠剤それ自体であってもよく、または包装形態における適当な数
のいかなるそのような組成物であってもよい。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月６日（２０００．１０．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１】 ｛式中、
【化２】 は、下記：
【化３】 （すなわち、Ｂは下記：
【化４】 から選ばれる） から選ばれ、これらの式中、 ＰおよびＱは、
【化５】 であるが、但し、 Ｐが
【化６】 である場合は、Ｑは
【化７】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸは、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙは、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
とも１つは炭素ではなく； Ｇは、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10 であり； Ｌは、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
はＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚは、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり；
【化８】 は、フェニル環であるか、または
【化９】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
は−ＣＣＨであり； Ｒ8は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
ルもしくはフェニルであり；そして Ｒ10は、フェニル、ナフチル、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個 のシクロアルキル、ヘテロアリール、または５−７員のヘテロシクロアルキル環 である ｝ をもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１０】 であり； ＰおよびＱが、
【化１１】 であるが、但し、 Ｐが
【化１２】 である場合は、Ｑは
【化１３】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸが、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙが、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
とも１つは炭素ではなく； Ｇが、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10 であり； Ｌが、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
はＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚが、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり；
【化１４】 が、フェニル環であるか、または
【化１５】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5が、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
は−ＣＣＨであり； Ｒ8が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
ルもしくはフェニルであり；そして Ｒ10は、フェニル、ナフチル、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個 のシクロアルキル、ヘテロアリール、または５−７員のヘテロシクロアルキル環 である、 式Ｂをもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩の治療学的に有効な量を
、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、該哺乳類におけるＴＮＦ−α
変換酵素（ＴＡＣＥ）によって媒介される病理学的変化を抑制する方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１６】 であり； ＰおよびＱが、
【化１７】 であるが、但し、 Ｐが
【化１８】 である場合は、Ｑは
【化１９】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸが、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙが、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
とも１つは炭素ではなく； Ｇが、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10 であり； Ｌが、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
はＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚが、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり；
【化２０】 が、フェニル環であるか、または
【化２１】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5が、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
は−ＣＣＨであり； Ｒ8が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
ルもしくはフェニルであり；そして Ｒ10は、フェニル、ナフチル、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個 のシクロアルキル、ヘテロアリール、または５−７員のヘテロシクロアルキル環 である、 式Ｂをもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩の治療学的に有効な量を
、該哺乳類に投与することを含む、それを必要とする患者における、慢性関節リ
ューマチ、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱病、インシュリン耐性、敗血症ショッ
ク、鬱血性心麻痺、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患もしくはＨＩＶから
選ばれる症状を患っている患者を治療する方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化２２】 であり； ＰおよびＱが、
【化２３】 であるが、但し、 Ｐが
【化２４】 である場合は、Ｑは
【化２５】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸが、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙが、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
とも１つは炭素ではなく； Ｇが、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10 であり； Ｌが、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
はＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚが、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり；
【化２６】 が、フェニル環であるか、または
【化２７】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5が、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
は−ＣＣＨであり； Ｒ8が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
ルもしくはフェニルであり；そして Ｒ10は、フェニル、ナフチル、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個 のシクロアルキル、ヘテロアリール、または５−７員のヘテロシクロアルキル環 である、 式Ｂをもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩、ならびに製薬学的に許
容しうるキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 309/42 Ｃ０７Ｃ 309/42 309/87 309/87 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６Ｃ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チエン，ジエイムズ・ミング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07921 ベドミンスター・サージヤントデイビツド ストツダードコート７ (72)発明者 ドウ，スー−メイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10989バリ ーコテイジ・シエラビスタレイン130 (72)発明者 アルブライト，ジエイ・ドナルド アメリカ合衆国ニユーヨーク州10954ナヌ エツト・クリフオードコート５ (72)発明者 ザスク，アリー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10128ニユ ーヨーク・イースト90ストリート21 Ｆターム(参考） 4C031 NA02 NA05 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH09 JJ06 KK02 KK09 LL01 PP03 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 CC16 EE02 EE12 FF07 GG08 GG09 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 CB26 MA01 MA04 ZA36 ZA66 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4H006 AA01 AB84

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ｛式中、 【化２】 は、下記： 【化３】 （すなわち、Ｂは下記： 【化４】 から選ばれる） から選ばれ、これらの式中、 ＰおよびＱは、 【化５】 であるが、但し、 Ｐが 【化６】 である場合は、Ｑは 【化７】 であり、そしてその逆でもあってよく； ＷおよびＸは、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙは、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
    とも１つは炭素ではなく； Ｇは、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4であり； Ｌは、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
    はＬの隣接原子には結合していなくてもよく、 Ｚは、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり； 【化８】 は、フェニル環であるか、または 【化９】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
    は−ＣＣＨであり； Ｒ8は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
    炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
    、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
    もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
    ルもしくはフェニルである｝ をもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｂが、 【化１０】 である、請求項１記載の化合物、または製薬学的に許容しうるその塩。
  3. 【請求項３】 ＷおよびＸが炭素であり、そしてＹが窒素である、請求項１
    または２記載の化合物、または製薬学的に許容しうるその塩。
  4. 【請求項４】 Ｐが、 【化１１】 であり、そして Ｑが 【化１２】 であり； 【化１３】 が、フェニル、ピラゾール、イソオキサゾールもしくはイソチアゾールである、
    請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、または製薬学的に許容しうるその
    塩。
  5. 【請求項５】 Ｌが、それぞれＧおよびＺによって１−および４位において
    置換されているフェニル環である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物
    。
  6. 【請求項６】 ＧがＳＯ2である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが酸素である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6およびＲ7が水素である、請求項１〜７のいずれか１つに
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ8が−ＣＨ2ＯＨもしくはメチルである、請求項１〜８のい
    ずれか１つに記載の化合物
  10. 【請求項１０】 ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホ
    ニル）−メチル−アミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
    ピリジン−５−カルボン酸ヒドロキシアミドである、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホ
    ニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジ
    ン−５−カルボン酸ヒドロキシアミドである、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホ
    ニル）−メチル−アミノ］−８−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロキ
    シアミドである、請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ４−［（４−ブト−２−インイルオキシ−ベンゼンスルホ
    ニル）−メチル−アミノ］−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
    −５−カルボン酸ヒドロキシアミドである、請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ８−ブロモ−４−［｛（４−（２−ブチニルオキシ）フェ
    ニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
    キサミドである、請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、下記： ａ）式Ｖ： 【化１４】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ，Ｇ，ＬおよびＺは、請求項１に定義されたと
    おりであり、そしてＱは、ＣＯＯＨまたはその反応性誘導体である］ の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｂの対応する化合物を生成させ
    る； ｂ）式ＶＩ： 【化１５】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ，Ｇ，ＬおよびＺは、先に定義されたとおりで
    あり、そしてＲ30は保護基である］ の化合物を脱保護して、式Ｂの対応する化合物を生成させる； ｃ）請求項１において請求されるような式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の
    混合物（例えばラセミ化合物）を分割して、他の鏡像異性体もしくはジアステレ
    オマーを実質的に含有しない１種の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離
    する； あるいは ｄ）式Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸により酸性化して、製薬学的
    に許容しうる塩を生成させる； の１つを含む方法。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１６】 ［式中、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、
    −ＣＮもしくは−ＣＣＨであり；そして Ｒ8は、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、炭素原
    子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル、ナフ
    チル、Ｎ，ＮＲ9、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子１−３個をもつ５〜１
    ０員のヘテロアリール、またはＮ，ＮＲ9、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原
    子１もしくは２個をもつ５〜９員のヘテロシクロアルキルである］ の化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化１７】 ［式中、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、
    −ＣＮ、−ＣＣＨであり； Ｒ8は、炭素原子１−６個の 、炭素原子２−６個のアルケニル、炭素原
    子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル、ナフ
    チル、Ｎ，ＮＲ9、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子１−３個をもつ５〜１
    ０員のヘテロアリール、またはＮ，ＮＲ9、ＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原
    子１もしくは２個をもつ５〜９員のヘテロシクロアルキルであり；そして Ｊが、フッ素、臭素、塩素、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルも
    しくはイミダゾリルである］ の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｂが、 【化１８】 であり； ＰおよびＱが、 【化１９】 であるが、 但し、Ｐが 【化２０】 である場合は、Ｑは 【化２１】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸが、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙが、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
    とも１つは炭素ではなく； Ｇが、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4であり； Ｌが、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
    はＬの隣接原子に結合していてもよく、 Ｚが、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり； 【化２２】 が、フェニル環であるか、または 【化２３】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5が、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
    は−ＣＣＨであり； Ｒ8が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
    炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
    、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
    もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9は、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
    ルもしくはフェニルである、 式Ｂをもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩の治療学的に有効な量を
    、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、該哺乳類におけるＴＮＦ−α
    変換酵素（ＴＡＣＥ）によって媒介される病理学的変化を抑制する方法。
  19. 【請求項１９】 処置される症状が、慢性関節リューマチ、移植片拒絶、悪
    液質、炎症、熱病、インシュリン耐性、敗血症ショック、鬱血性心麻痺、中枢神
    経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患もしくはＨＩＶ感染症である、請求項１８記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｂが、 【化２４】 であり； ＰおよびＱが、 【化２５】 であるが、但し、 Ｐが 【化２６】 である場合は、Ｑは 【化２７】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸが、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙが、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
    とも１つは炭素ではなく； Ｇが、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4であり； Ｌが、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
    はＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚが、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり； 【化２８】 が、フェニル環であるか、または 【化２９】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5が、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
    は−ＣＣＨであり； Ｒ8が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
    炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
    、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
    もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
    ルもしくはフェニルである、 式Ｂをもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩の治療学的に有効な量を
    、該哺乳類に投与することを含む、それを必要とする患者における、慢性関節リ
    ューマチ、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱病、インシュリン耐性、敗血症ショッ
    ク、鬱血性心麻痺、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患もしくはＨＩＶから
    選ばれる症状を患っている患者を治療する方法。
  21. 【請求項２１】 Ｂが、 【化３０】 であり； ＰおよびＱが、 【化３１】 であるが、但し、 Ｐが 【化３２】 である場合は、Ｑは 【化３３】 であり、そしてその逆であってもよく； ＷおよびＸが、各々独立して、炭素もしくは窒素であり； Ｙが、炭素、窒素、酸素もしくは硫黄であるが、但し、Ｗ，ＸおよびＹの少なく
    とも１つは炭素ではなく； Ｇが、ＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ4であり； Ｌが、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＧおよびＺ
    がＬの隣接原子に結合していなくてもよく、 Ｚが、Ｏ，ＮＨ，ＳもしくはＣＨ2であり； 【化３４】 が、フェニル環であるか、または 【化３５】 （式中、ＫはＯ，ＮＲ9もしくはＳである） から選ばれるヘテロアリール環であり； Ｒ5が、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり、 Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、−ＣＮもしく
    は−ＣＣＨであり； Ｒ8が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子２−６個のアルケニル、
    炭素原子２−６個のアルキニル、炭素原子３−６個のシクロアルキル、フェニル
    、ナフチル、またはＮ，ＮＲ9、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子１−３個を
    もつ５〜１０員のヘテロアリールであり；そして Ｒ9が、水素、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子３−６個のシクロアルキ
    ルもしくはフェニルである、 式Ｂをもつ化合物、または製薬学的に許容しうるその塩、ならびに製薬学的に許
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