DE60009035T2 - Heteroarylderivate mit acetylengruppen enthaltenden sulfonamid- und phosphinsäureamid-hydroxamsäurederivaten als tace inhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Acetylenaryl- und Heteroaryl-Sulfonamid und Phosphinsäureamid-Hydroxamsäuren, die als Inhibitoren des TNF-α-Umwandlungsenzyms (TNF-α converting enzyme, TACE) wirken. Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei durch TNF-α vermittelten Krankheitszuständen nützlich, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Sepsis, AIDS, ulzerativer Colitis, Multipler Sklerose, Morbus Crohn und degenerativem Knorpelschwund.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das TNF-α-Umwandlungsenzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α-Vorläufer-Protein. TNF-α ist ein entzündungsförderndes Cytokin, von welchem man annimmt, dass es eine Rolle spielt bei rheumatoider Arthritis [Shire, M.G.; Muller, G.W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J.M.; Brahn, E. J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J. Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E. Drugs, 1998, 55(5), 613.], septischem Schock [Mathison, et al. J. Clin Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al. J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], Transplantatabstoßung [Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280], Kachexie [Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], Anorexie, Entzündungen [Ksontini, R.; MacKay, S.L.D.; Moldawer, L.L. Arch. Surg. 1998, 133, 558.], Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al. Circulation, 1995, 92(6), 1479.], post-ischämischer Reperfusions-Schädigung, entzündlicher Erkrankung des Zentralnervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz [Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87.] und HIV-Infektion [Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F. J. Argiles, J.M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.], zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Anti-Tumor-Eigenschaften [Old, L. Science, 1985, 230, 630.]. Beispielsweise zeigte die Forschung mit anti-TNF-α-Antikörpern und transgenen Tieren, dass eine Blockade der Bildung von TNF-α die Arthritis-Progression hemmt [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H., Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.] Diese Beobachtung wurde kürzlich auf Menschen ausgedehnt sowie in „TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662, beschrieben.
  • Man erwartet, dass kleine Molekül-Inhibitoren von TACE das Potential zur Behandlung von vielerlei Krankeitsstadien haben würden. Obwohl eine Vielfalt von TACE-Inhibitoren bekannt sind, sind viele dieser Moleküle peptidisch und Peptid-artig, und es gibt Probleme bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit sowie pharmakokinetische Probleme. Außerdem sind viele dieser Moleküle nicht selektiv, wobei sie starke Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen und, insbesondere, MMP-1, sind. Es wurde postuliert, dass die Inhibition von MMP-1 (Collagenase 1) Gelenksschmerzen bei klinischen Versuchen von MMP-Inhibitoren verursacht [Scrip, 1998, 2349, 20]. Lang wirkende, selektive, oral bioverfügbare nicht-peptidische Inhibitoren von TACE wären daher für die Behandlung der oben erwähnten Krankheitsstadien höchst wünschenswert.
  • Beispiele für Sulfonamid-Hydroxamsäure-MMP/TACE-Inhibitoren, bei welchen eine 2-Kohlenstoff-Kette die Hydroxamsäure und den Sulfonamid-Stickstoff trennen, wie nachstehend gezeigt, sind in den internationalen WIPO-Veröffentlichungen WO9816503, WO9816506, WO9816514 und WO9816520 und im US-Patent 5 776 961
    Figure 00020001
  • Die US-Patente 5 455 258, 5 506 242, 5 552 419, 5 770 624, 5 804 593 und 5 817 822 sowie die Europäische Patentanmeldung EP606 046A1 und die internationalen WIPO-Veröffentlichungen WO9600214 und WO9722587 offenbaren nicht-peptidische Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen und/oder TACE, für welche die unten gezeigte Arylsulfonamid-Hydroxamsäure, in welcher 1 Kohlenstoff die Hydroxamsäure und den Sulfonamid-Stickstoff trennt, repräsentativ ist. Zusätzliche Publikationen, die MMP-Inhibitoren auf Sulfonamid-Basis offenbaren, die Varianten des nachstehend gezeigten Sulfonamid-Hydroxamats sind, oder die analogen Sulfonamid-Carboxylate, sind die Europäischen Patentanmeldungen EP-757037-A1 und EP-757984-A1 und die internationalen WIPO-Veröffentlichungen WO9535275, WO9535276, W09627583, WO9719068, WO9727174, WO9745402, WO9807697 und WO9831664, WO9833768, WO9839313, WO9839329, WO9842659 und WO9843963. Die Entdeckung dieser Art von MMP-Inhibitor wird weiters detailliert beschrieben von MacPherson, et al. in J. Med. Chem. (1997), 40, 2525 und Tamura, et al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 640.
  • Figure 00030001
  • Veröffentlichungen, die (3-Sulfonamid-Hydroxamat-Inhibitoren von MMPs und/oder TACE offenbaren, in welchen der Kohlenstoff alpha zur Hydroxamsäure in einem Ring mit dem Sulfonamid-Stickstoff verbunden ist, wie nachstehend gezeigt, inkludieren das US-Patent 5 753 653, die internationalen WIPO-Veröffentlichungen WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et al. Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657 und Pikul, et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568.
  • Figure 00030002
  • Die Patentanmeldungen DE19 542 189-A1, WO9718194 und EP803505 offenbaren zusätzliche Beispiele für zyklische Sulfonamide als MMP- und/oder TACE-Inhibitoren. In diesem Fall ist der Sulfonamid-enthaltende Ring mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Ring verschmolzen.
  • Figure 00030003
  • Analog zu den Sulfonamiden sind die Phosphinsäureamid-Hydroxamsäure MMP/TACE-Inhibitoren, wofür die nachfolgende Struktur ein Beispiel ist, welche in der internationalen WIPO-Veröffentlichung WO9808853 offenbart wurden.
  • Figure 00040001
  • Sulfonamid-MMP/TACE-Inhibitoren, in welchen ein Thiol die Zink-Chelatbildende Gruppe ist, wie nachstehend gezeigt, wurden in der internationalen WIPO-Anmeldung 9803166 gezeigt.
  • Figure 00040002
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, Aryl- und Heteroaryl-Sulfonamid- und Phosphinsäureamidhydroxamsäure-MMPT/TACE-Inhibitoen zu offenbaren, in welchen die Sulfonylaryl-Gruppe para-substituiert ist mit einem substituierten Butynyl-Anteil oder einem Propargylether, -amin oder -sulfid. Diese Verbindungen sehen eine verstärkte Inhibition der Aktivität von TACE in vitro und im Zell-Test und/oder Selektivität gegenüber MMP-1 vor. Diese Verbindungen können daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelten Krankheiten verwendet werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die TACE- und MMP-inhibierenden ortho-Sulfonamido- und Phosphinsäureamid-aryl- und -heteroaryl-hydroxamsäuren der vorliegenden Erfindung sind durch die Formel
    Figure 00040003
    dargestellt, worin der C(=O)NHOH-Anteil und der -NR5-Anteil an angrenzende Kohlenstoffe der Gruppe A gebunden sind; wobei
    A ein 5–6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O ist;
    X für SO2 oder -P(O)R10 steht;
    Y Aryl oder 5–10-gliedriges mono- oder bizyklisches Heteroaryl mit 1 bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, ist, mit der Maßgabe, dass X und Z nicht an angrenzende Atome von Y gebunden sein dürfen;
    Z für O, NH, CH2 oder S steht;
    R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH sind;
    R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, ist;
    R9 Wasserstoff, Aryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen ist;
    und R10 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
    wobei das Aryl gegebenenfalls mono-, di- oder tri-substituiert ist;
    wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist; und
    wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert sind;
    wobei die Substituenten ausgewählt sind aus:
    Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, -OR2, -CN, -COR2, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -COOR2, -SO3H, -NR2R3, -N[(CH2)2NR2, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -NR2C(=NR3)N(SO2R2)R3, NR2C(=NR3)N(C=OR2)R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -Tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl;
    worin -NR2R3 einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Pipera zin- oder Azetidin-Ring bilden kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl sind;
    R4 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen; Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl ist; und n 0 bis 2 ist;
    und wobei die Heterocycloalkylgruppe gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist durch Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
  • Diese Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung pathologischer Veränderungen, die durch TNF-α-Umwandlungsenzym (TACE) in einem Säuger vermittelt werden vor, wobei z.B. der behandelte Zustand rheumatoide Arthritis, eine Transplantatabstoßung, Kachexie, eine Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen, eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, eine entzündliche Darmerkrankung oder eine HIV-Infektion ist.
  • Beispiele für Y sind Phenyl-Ringe, die an den Positionen 1 und 4 durch X bzw. Z substituiert sind. Ein Beispiel für X ist SO2. Ein Beispiel für Z ist Sauerstoff. R6 und R, können beispielsweise Wasserstoff sein. Beispiele für R8 sind -CH2OH und Methyl.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene mit der Struktur B, worin das Ringatom von A, welches sich angrenzend an das Kohlenstoffatom, das die -NR5-Gruppe trägt, jedoch nicht angrenzend an das Kohlenstoffatom, das die -CONHOH-Gruppe trägt, befindet, Kohlenstoff ist und einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung inkludieren Verbindungen mit der Struktur B, worin A ein 5-6-gliedriges Heteroaryl ist mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, worin:
    beide Kohlenstoffe von A angrenzend an die -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben;
    und Y ein Phenylring ist, der an den Positionen 1 und 4 durch X bzw. Z substituiert ist.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung inkludieren Verbindungen mit der Strukturformel B, worin A ein Phenyl ist, worin:
    beide Kohlenstoffe von A angrenzend an die -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben;
    Y ein Phenylring ist, der an den Positionen 1 und 4 durch X bzw. Z substituiert ist,
    und X SO2 ist.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung inkludieren Verbindungen mit der Struktur B, worin A ein Phenyl ist, worin: beide Kohlenstoffe von A angrenzend an die -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben;
    Y ein Phenylring ist, der an den Positionen 1 und 4 durch X bzw. Z substituiert ist;
    X SO2 ist;
    Z Sauerstoff ist;
    und R6 und R, Wasserstoff sind.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung inkludieren Verbindungen mit der Struktur B, worin A ein Phenyl ist, worin
    beide Kohlenstoffe von A angrenzend an die -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben;
    Y ein Phenylring ist, der an den Positionen 1 und 4 durch X bzw. Z substituiert ist;
    X SO2 ist;
    Z Sauerstoff ist;
    R6 und R, Wasserstoff sind;
    und R8 -CH2OH oder Methyl ist.
  • Heteroaryl, wie hier durchgehend verwendet, ist ein 5–10-gliedriger mono- oder bicyclischer Ring mit 1–3 Heteroatomen ausgewählt aus N, NR9, S und O. Heteroaryl ist vorzugsweise
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    worin K für NR9, O oder S steht, und R9 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–-6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Heteroaryl-Ringe inkludieren Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Isothiazol, Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol.
  • Für die Zwecke der Definition von A ist es noch mehr bevorzugt, dass A ein Heteroaryl ist, das ausgewählt ist aus
    Figure 00080002
  • Die Heteroarylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Heterocycloalkyl, wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen 5- bis 10-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, mono- oder bicyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen ausgewählt aus N, NR9, S oder O, Heterocycloalkyl-Ringe der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise ausgewählt aus
    Figure 00080003
    Figure 00090001
    worin K für NR9, O oder S steht und R9 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Heterocycloalkyl-Ringe inkludieren Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Pyrrolidin. Die Heterocycloalkyl-Gruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Aryl, wie hierin verwendet, bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl, welche gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können.
  • Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Perfluoralkyl inkludieren sowohl geradkettige als auch verzweigte Anteile. Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Cycloalkylgruppen können unsubstituiert sein (Kohlenstoff an Wasserstoff oder an andere Kohlenstoffe in der Kette oder im Ring gebunden) oder mono- oder polysubstituiert sein.
  • Halogen bedeutet Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Geeignete Substituenten für Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Cycloalkyl inkludieren, ohne darauf beschränkt zu sein, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, -OR2, -CN, -COR2, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC (O)NR2R3, -C O)NR2OR3, -COOR2, -SO3H, -NR2R3, -N[(CH2)2]2NR2, -NR2-COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3) NR2R3, -NR2C(=NR3)N(SO2R2)R3, NR2C(=NR3)N(C=OR2)R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -Tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl;
    worin -NR2R3 einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Pipera zin- oder Azetidin-Ring bilden kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl sind;
    R4 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen; Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl ist; und n 0 bis 2 ist.
  • Geeignete Substituenten für die Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung inkludieren, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
  • Wenn ein Anteil mehr als einen Substituenten mit derselben Bezeichnung enthält, kann jeder dieser Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise aus Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Apfel-, Phthal-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kamphersulfon-Säure und ähnlichen bekannten akzeptablen Säuren, wenn eine Verbindung dieser Erfindung einen basischen Anteil enthält. Salze können auch aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden, vorzugsweise Alkalimetallsalze, z.B. Natrium, Lithium oder Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung einen sauren Anteil enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können so zu optischen Isomeren und Diastereomeren führen. Obwohl die vorliegende Erfindung ohne Bezug auf Stereochemie gezeigt ist, kann sie solche optischen Isomere und Diastereomere inkludieren; sowie die racemischen und aufgetrennten, enantiomer reinen R- und S-Stereoisomeren; sowie andere Mischungen der R- und S-Stereoisomeren, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Es ist anerkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich einem Diastereomer und Enantiomer, oder ein Stereoisomer, günstigere Eigenschaften im Vergleich zum anderen haben kann. Somit ist bei der Offenbarung und Beanspruchung der Erfindung, wenn eine racemische Mischung geoffenbart ist, klar in Erwägung gezogen, dass beide optischen Isomeren, einschließlich Diastereomeren und Enantiomeren, oder Stereoisomeren, die im Wesentlichen frei vom anderen sind, ebenfalls geoffenbart und beansprucht sind.
  • Es zeigt sich, dass die Verbindungen dieser Erfindung die Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α-Umwandlungsenzym (TACE) hemmen und daher geeignet sind zur Behandlung von Arthritis, Tumor-Metastasen, Gewebe-Geschwürbildung, abnormaler Wundheilung, periodontaler Erkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankungen und HIV-Infektion. Insbesondere sehen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verstärkte Inhibierung der Aktivität von TACE in vitro und im Zelltest und/oder eine verbesserte Selektivität gegenüber MMP-1 vor und sind daher besonders zur Behandlung von durch TNF vermittelten Erkrankungen geeignet.
  • Diese Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel B, wie voranstehend definiert, vor, welches eines von Folgendem umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00110001
      worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z die obige Bedeutung haben und Q für COOH oder ein reaktives Derivat davon steht, mit Hydroxylamin zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel B; oder
    • b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI:
      Figure 00110002
      worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z die obige Bedeutung haben, und R30 eine Schutzgruppe ist, wie t-Butyl, Benzyl oder Trialkylsilyl, zum Erhalt einer Verbindung der Formel B;
    • c) Auftrennen einer Mischung (z.B. Racemat) von optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B zum Isolieren eines Enantiomeren oder Diastereomeren, das im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomeren oder Diastereomeren ist; oder
    • d) Ansäuern einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure zum Erhalt eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
  • In Bezug auf Verfahren a) kann die Umsetzung mittels auf dem Gebiet bekannter Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel zur Bildung eines reaktiven Derivats (d.h. Säurechlorid), gefolgt von einer Umsetzung mit dem Hydroxylamin.
  • Die Entfernung von Schutzgruppen, wie von Verfahren b) veranschaulicht, kann mittels auf dem Gebiet bekannter Verfahren zum Vorsehen der Hydroxamsäure durchgeführt werden.
  • In Bezug auf Verfahren c) können Standard-Trennungstechniken zum Isolieren besonderer enantiomerer oder diastereomerer Formen verwendet werden. Beispielsweise kann eine racemische Mischung in eine Mischung optisch aktiver Diastereoisomeren übergeführt werden durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines „Auftrennungsmittels" (z.B. durch diastereomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung). Die resultierende Mischung optisch aktiver Diastereoisomeren kann mittels Standardtechniken (z.B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden, und einzelne optisch aktive Diastereomere können dann behandelt werden, um das „Auftrennungsmittel" zu entfernen, wobei das einzelne Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindung freigesetzt wird. Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluens oder Ionen-Paarungsmittels) kann auch verwendet werden, um Enantiomerenmischungen direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel B können in Form eines Salzes einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer Säure, wie oben beschrieben, isoliert werden.
  • Die Erfindung ist weiters auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Struktur 8 gerichtet, die eine oder mehrere der folgenden Umsetzungen involviert:
    • 1) Alkylierung einer Verbindung der Formel I, oder eines Salzes oder Solvats davon
      Figure 00130001
      in eine Verbindung der Formel II
      Figure 00130002
    • 2) Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II, oder eines Salzes oder Solvats davon, mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid, oder einem anderen Halogenierungsmittel, wie Fluorsulfonsäure oder Thionylbromid, zu einer Verbindung der Formel III:
      Figure 00130003
      worin J Fluor, Brom, Chlor ist.
  • Das resultierende Sulfonyl-Chlorid, -Fluorid oder -Bromid kann weiters in Triazolid-, Imidazolid- oder Benzothiazolid-Derivate übergeführt werden, worin J 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazolyl bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung mit 1,2,4-Triazol, Imidazol bzw. Benzotriazol. R6, R7 und R8 haben die oben angegebene Bedeutung.
  • Die Erfindung ist weiters auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur B gerichtet, welches eine oder mehrere Reaktionen, wie folgt, involviert:
    • 1) Alkylierung von Phenol oder einem Salz oder Solvat davon zu einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00140001
    • 2) Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel IV oder eines Salzes oder Solvats davon, mit Chlorsulfonsäure zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel II.
  • Besonders bevorzugte Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formeln II und III mit der Maßgabe, dass R6 nicht Wasserstoff ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken, die für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt. Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt, sie werden mittels bekannter Verfahren erzeugt oder sind im Handel erhältlich. Die folgenden Verbindungen (V–IX), die bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind bekannt, und Literaturstellen sind nachstehend angeführt. Diese Liste ist nur zur Veranschaulichung angeführt und soll nicht als in irgendeiner Weise einschränkend ausgelegt werden.
  • Figure 00140002
  • Literaturstellen für diese Materialien sind wie folgt:
  • Verbindung V
    • a) Dolle, RE; Hoyer, DW; Schmidt, SJ; Ross, TM; Rinker, JM; Ator, MA Eur. Pat. Anm. EP-628550.
    • b) Wermuth, C-G; Schlewer, G; Bourguignon, J-J; Maghioros, G; Bouchet, M-J et al. J. Med. Chem (1989), 32, 528–537.
    • c) Yutugi, S. et al. Chem. Pharm. Bull (1971) 19, 2354–2364.
    • d) Dolle, RE, Hoyer, D; Rinker, JM; Ross, TM; Schmidt, SJ Biorg. Med. Chem. Lett (1977) 7, 1003–1006.
  • Verbindung VI
  • Camparini, A; Ponticelli, F; Tedeschi, P. J. Chem. Soc., Perkin Transl. (1982), 10, 2392–4
  • Verbindung VII
  • Muller, C.E.; Geis, U., Grahner, B.; Lanzner, W.; Eger, K. J. Med. Chem. (1996), 39, 2482.
  • Verbindung VIII
  • Muller, C.E.; Geis, U.; Grahner, B.; Lanzner, W.; Eger, K. J. Med. Chem. (1996), 39, 2482.
  • Verbindung IX
  • Im Handel erhältlich.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass bestimmte Reaktionen am besten ausgeführt werden, wenn eine andere potentielle reaktive Funktionalität am Molekül maskiert oder geschützt ist, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden und/oder die Ausbeute der Reaktion erhöht wird. Zu diesem Zweck kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden. Beispiele für diese Schutzgruppen-Anteile sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, 1991, Wiley & Sons, New York, zu finden. Reaktive Seitenketten-Funktionalitäten an Aminosäure-Ausgangsmaterialien sind vorzugsweise geschützt. Die Notwendigkeit und die Wahl der Schutzgruppen für eine bestimmte Reaktion ist dem Fachmann bekannt und hängt vom Wesen der zu schützenden funktionellen Gruppe (Hydroxy, Amino, Carboxy usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von welchem der Substituent ein Teil ist, und den Reaktionsbedingungen ab.
  • Bei der Herstellung oder Ausarbeitung der Verbindungen der Erfindung, die Aryl, Heteroaryl oder heterocyclische Ringe enthalten, erkennt der Fachmann, dass Substituenten an jenem Ring vor, nach oder gleichzeitig mit der Konstruktion des Rings hergestellt werden können. Der Klarheit halber wurden die Substituenten an solchen Ringen von den hier nachfolgenden Schemata weggelassen.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass das Wesen und die Reihenfolge der angeführten Synthese-Schritte zum Zweck der Optimierung der Bildung der Verbindungen der Erfindung variiert werden können.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Erfindung, 1, werden gemäß Schema 1 hergestellt, durch Umwandlung einer Carbonsäure, 2, in das entsprechende Säurechlorid oder -anhydrid, oder durch Umsetzung derselben mit einem geeigneten Peptid-Kopplungsreagens, gefolgt von einer Umsetzung mit Hydroxylamin zum Erhalt von 1, oder mit einem geschützten Hydroxylaminderivat, zum Erhalt von 3. Die Verbindungen 3, worin R30 ein t-Butyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder andere geeignete Maskierungsgruppe ist, kann dann mittels bekannter Methoden entschützt werden, um die Hydroxamsäure 1 vorzusehen.
  • Schema 1
    Figure 00160001
  • Die Carbonsäuren 2 können, wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden. Das Aminosäurederivat 4, in welchem R40 Wasserstoff oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe ist, kann sulfonyliert oder phosphoryliert werden durch Umsetzung mit Verbindungen 5, worin J eine geeignete austretende Gruppe einschließlich, jedoch ohne darauf eingeschränkt zu sein, Chlor ist. Die N-H Verbindung 6 kann dann mit R3J und einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) alkyliert werden, um das Sulfonamid 7 vorzusehen. Die Verbindung 7 ist auch durch direkte Umsetzung von 5 mit einem N-substituierten Aminosäurederivat, 8, erhältlich. Die Überführung von 7 in die Carbonsäure erfolgt durch saure, basische Hydrolyse oder ein anderes Verfahren, das mit der Wahl der Schutzgruppe R40 und dem Vorhandensein einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung in Einklang steht.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • Verfahren zur Herstellung von Sulfonylierungsmitteln 5 sind in Schema 3 gezeigt. So können die Sulfonsäuresalze 9, worin ZR50 ein Hydroxy-, Thiol- oder substituierter Aminoanteil ist, mit Acetylenen 10, worin J eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogenmesylat, Tosylat, oder Triflat ist, alkyliert werden, um 11 zu erhalten. Die Acetylene 10 sind im Handel erhältliche oder bekannte Verbindungen, oder sie können mittels dem Fachmann bekannter Verfahren synthetisiert werden. Die Sulfonsäuresalze 11 können mittels bekannter Verfahren, wie Umsetzung mit Oxalylchlorid oder einem anderen Reagens, das mit den Substituenten R6, R7 und R8 und dem Acetylen kompatibel ist, in das entsprechende Sulfonylchlorid oder ein anderes Sulfonylierungsmittel 5 übergeführt werden. Alternativ kann das Disulfid 12 in Diacetylen 13 übergeführt werden durch Umsetzung mit Verbindungen 10, gefolgt von einer Reduktion der Disulfidbindung, um die analogen Thiole vorzusehen, welche mittels bekannter Verfahren in 5 übergeführt werden können. Alkylierung des Phenols, Thiophenols, Anilins oder geschützten Anilins 14 mit 10 zum Erhalt von 15, gefolgt von einer Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, ergibt Sulfonsäuren 16, die mit Oxalylchlorid oder ähnlichen Reagentien leicht in 5 übergeführt werden können. Thiophenole 17 sind ebenso Vorläufer zu 5 über Schützen des Thiols, Alkylierung von ZH, worin Z für O, N oder S steht, und Entschützen des Schwefels, gefolgt von einer Oxidation zur Sulfonsäure 16.
  • Schema 3
    Figure 00180001
  • Die Phosphor enthaltenden Analoga von 8 können unter Verwendung einer ähnlichen Methodik hergestellt werden, wie in Schema 4 gezeigt.
  • Schema 4
    Figure 00190001
  • Die acetylenische Seitenkette kann auch nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung des Aminosäurederivats angehängt werden, wie in Schema 5 gezeigt. So können die Aminosäurederivate 4 und 8 sulfonyliert oder phosphoryliert werden mit Verbindungen 20, worin ZR50 Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Thiol oder Amin ist, und, falls nötig, alkyliert werden mit R7J, wie in Schema 2, um 21 zu erhalten. Das Entfernen der R50-Maskierungsgruppe zum Erhalt von 22 und die nachfolgende Alkylierung des resultierenden Phenols, Thiols oder Amins mit 10 ergibt 7. In jenem Fall, in welchem ZR50 gleich OH ist, ist kein Entschützungsschritt erforderlich, um 22 zu erhalten.
  • Schema 5
    Figure 00200001
  • Die Propargylaminanaloga von 7 können, wie in Schema 6 gezeigt, ausgehend von den Aminosäure-Derivaten 4 und/oder 8 synthetisiert werden. Sulfonylierung oder Phosphorylierung mit der para-Nitroaryl-Verbindung 23, beispielsweise 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, gefolgt von Alkylierung mit R5J (für 4) unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in DMF ergibt 24. Reduktion des Nitro-Anteils mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle, Zinnchlorid oder einem anderen bekannten Verfahren zum Erhalt von Anilin 25 und nachfolgende Alkylierung mit 10 ergibt dann 7. Das Anilin 25 kann mit einer geeigneten Stickstoff-Schutzgruppe wie t-Butoxycarbonyl derivatisiert werden, was vor der Alkylierung mit 10, nach Entschützen nach dem Alkylierungsschritt, 26 ergibt.
  • Schema 6
    Figure 00210001
  • Die Acetylenderivate 7 sind auch über die Fluor-Verbindungen 27 zugänglich, welche aus den Aminosäurederivaten 4 und/oder 8 durch Umsetzung mit Fluoraryl 26, wie in Schema 7 gezeigt, leicht hergestellt werden. Verdrängung des Fluors von 27 in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, mit einer maskierten Hydroxy-, Thiol- oder Aminogruppe (HZR70, worin R70 eine geeignete Schutzgruppe ist) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, gefolgt von Entschützen ergibt 28, welches dann mit 10 alkyliert werden kann, um 7 zu liefern. Das Überführen von 27 in 28, worin Z Schwefel ist, könnte auch mit Na2S, K2S, NaSH oder KS (C=S)OEt erreicht werden. Das Fluor von 27 kann auch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit dem Propargylderivat 29, worin Z für O, S oder NH steht, in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid verdrängt werden, was 7 direkt ergibt.
  • Schema 7
    Figure 00220001
  • Die Verbindung 7, worin Z eine Methylengruppe ist, ist über 30 erhältlich, wie in Schema 8 gezeigt. Benzyl-Bromierung von 30 mit N-Bromsuccinimid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel liefert Bromid 31. Darauf folgt eine Verdrängung des Bromids mit dem geeigneten Propynylcuprat, was das Sulfonamid 8 liefert.
  • Schema 8
    Figure 00230001
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch durch Modifizierung von Substituenten an der Acetylen-Seitenkette in jedem beliebigen Stadium nach der Sulfonylierung oder Phosphorylierung der Aminosäure-Ausgangsderivate 9 oder 8 hergestellt werden. Funktionelle Gruppen, wie Halogen, Hydroxy, Amino, Aldehyd, Ester, Keton usw., können mittels Standard-Verfahren manipuliert werden, um die durch R1–R8 definierten Anteile der Verbindungen 1 zu bilden. Der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese erkennt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität der Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können notwendig sein.
  • Einige der für die Derivatisierung von Verbindungen der Struktur 32 (äquivalent mit Verbindung 7, worin R12 Wasserstoff ist) verfügbaren Verfahren sind in Schema 9 gezeigt. Die Metallierung des terminalen Acetylens 32, gefolgt von der Zugabe eines Aldehyds oder eines Alkylhalogenids, Sulfonats oder Triflats, ergibt die Derivate 33 und 34. Die Umsetzung von 32 mit Formaldehyd und einem Amin liefert das Mannich-Additionsprodukt 35. Cyanogenbromid-Zugabe zu 35 ergibt das Propargyl-Bromid 36, welches mit einer Vielfalt von Nukleophilen verdrängt werden kann, um beispielsweise Ether, Thioether und Amine 37 zu ergeben. Mit Palladium katalysierte Kupplungsreaktionen von 32 ergeben die Aryl- oder Heteroaryl-Acetylene 38. Der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese erkennt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Änderungen in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte kann notwendig sein, und R35, R45, R55, R65, und R75 sind Alkyl, z.B. Methyl.
  • Schema 9
    Figure 00240001
  • In Schema 10 ist die Synthese eines erfindungsgemäßen Beispiels gezeigt, worin A Pyridyl ist. Bei diesem spezifischen Beispiel, das nur zum Zweck der Veranschaulichung gezeigt ist, wird das BOC-geschützte Amino-Pyridin 39 aus 3-Amino-2,6-dimethoxypyridin über die Umsetzung mit BOC-Anhydrid synthetisiert. Der ortho-Aminoester 40 wird dann über Metallierung und nachfolgende Carboxylierung von 39 konstruiert. Entfernen der BOC-Schutzgruppe vom Ester 41 liefert ortho-Aminoester 42. Verarbeitung von 42 gemäß den Schemata 1–9 ergibt dann die Verbindungen der Erfindung. Zusätzliche Pyridylhydroxamate sind über denselben Weg erhältlich.
  • Schema 10
    Figure 00250001
  • Die folgenden spezifischen Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung. Die Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und Reagentien sind entweder im Handel erhältlich oder sie können unter Befolgung von Verfahren der Standard-Literatur vom Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese leicht hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • 3-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5,00g (0,032 mol) 3-Amino-2-carbomethoxythiophen, aufgelöst in 40 ml Chloroform, wurden 7,73 ml (0,032 mol) Pyridin zugegeben, gefolgt von 6,57 g (0,032 mol) P-methoxybenzolsulfonylchlorid. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt und dann mit 3 N HCl und Wasser gewaschen. Die organischen Stoffe wurden dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene cremefarbene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 6,89 g (66%) des gewünschten Sulfonamids zu erhalten. Electrospray Mass Spec 328,2 (M+H).
  • Beispiel 2
  • 4-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ergaben nach Trituration mit Ether 5,00 g (0,026 mol) 3-Amino-4-carbomethoxythiophenhydrochlorid 3,50 g (41%) des gewünschten Sulfonamids als braunen Feststoff. Electrospray Mass Spec 328,2 (M+H).
  • Beispiel 3
  • 5-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ergaben nach Rekristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen 2,00 g (0,012 mol) 1-Methyl-2-amino-3-carboethoxy-pyrazol 0,923 g (23%) des gewünschten Sulfonamids als weißen Feststoff. Electrospray Mass Spec 340,2 (M+H).
  • Beispiel 4
  • 3-(4-Methoxy-Benzolsulfonylamino)-4-methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ergaben nach Trituration mit Ether 4,14 g (0,024 mol) 3-Amino-4-methyl-2-carbomethoxythiophen 4,89 g (47%) des gewünschten Sulfonamids als weißen Feststoff. EI Mass Spec 340,9 (M+).
  • Beispiel 5
  • 3-[Benzol-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2,0 g (6,116 mmol) des Produkts von Beispiel 1 in 25 ml DMF wurde 0,257 g (6,422 mmol) 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden 0,76 ml (6,422 mmol) Benzylbromid zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser und Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (1:3) eluiert wurde, um 1,62 g (65%) des gewünschten Produkts als weiße Kristalle zu erhalten. CI Mass Spec: 418 (M+H).
  • Beispiel 6
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-thiophen-3-carbonsäuremethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, ergaben nach Chromatographie auf Silikagel 1,50 g (4,587 mmol) des Produkts von Beispiel 2 1,257 g (66%) des gewünschten Produkts als braunes Öl, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (1:10) eluiert wurde. CI Mass Spec: 418 (M+H).
  • Beispiel 7
  • 5-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, ergaben nach Trituration mit Ether 0,843 g (2,484 mmol) des Produkts von Beispiel 3 0,924 g (87%) des gewünschten Produktes als weißen Feststoff. CI Mass Spec: 430 (M+H).
  • Beispiel 8
  • 3-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-4-methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, ergaben nach Trituration mit Ether 2,00 g (4,64 mmol) des Produkts von Beispiel 5 1,648 g (68%) des gewünschten Produktes als weißen Feststoff. CI Mass Spec: 432 (M+H).
  • Beispiel 9
  • 3-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-thiophen-2-carbonsäure
  • Zu einer Mischung von 1,494 g (3,583 mmol) des Produktes von Beispiel 5, aufgelöst in 15 ml Methanol und 15 ml THF, wurden 15 ml 1N NaOH-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt und die organischen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Die resultierende Mischung wurde mit 10%igem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser und Lauge ge waschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Ether trituriert und filtriert, um 1,327 g (92%) der gewünschten Carbonsäure als weißen Feststoff zu erhalten. CI Mass Spec: 404 (M+H).
  • Beispiel 10
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsufonyl)-amino]-thiophen-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, ergaben nach Trituration mit Ether 1,157 g (2,775 mmol) des Produktes von Beispiel 6 0,94 g (84%) der gewünschten Carbonsäure als gelbbraunen Feststoff. Electrospray Mass Spec: 404 (M+H).
  • Beispiel 11
  • 5-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,799 g (1,862 mmol) des Produktes von Beispiel 7 in 20 ml Methanol/THF (1:1) wurden 9,3 ml 1N Natriumlösung zugegeben und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die organischen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Die resultierende Mischung wurde mit 10%igem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser und Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Ether trituriert und filtriert, um 0,697 g (93%) der gewünschten Carbonsäure als weißen Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 402 (M+H).
  • Beispiel 12
  • 3-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, ergaben nach Trituration mit Ether 1,366 g (2,622 mmol) des Produktes von Beispiel 8, 1,16 g (87%) der gewünschten Carbonsäure als weißen Feststoff. Electrospray Mass Spec: 416 (M-H)-.
  • Beispiel 13
  • 5-Brom-4-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 2 in 5,0 ml Essigsäure-Chloroform (1:1) bei Raumtemperatur wurden 0,299 g (1,682 mmol) N-Bromsuccinimid zugegeben. Die Reaktionlösung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der gelbbraune Feststoffrückstand wurde mit Ether-Hexanen (1:1) gewaschen, um 0,504 g (81%) des gewünschten Produkts als gelbbraunen Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 406,1 (M+H)+
  • Beispiel 14
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-5-brom-thiophen-3-carbonsäuremethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, ergaben 0,424 g (1,044 mmol) des Produktes von Beispiel 13 0,400 g (77%) des gewünschten N-Benzylmethylesters als weißen Feststoff. Electrospray Mass Spec: 496,1 (M+H)+
  • Beispiel 15
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-5-brom-thiophen-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, ergaben 0,356 g (0,718 mmol) des Produktes von Beispiel 14 0,290 g (84%) der gewünschten Carbonsäure als weißen Feststoff. Electrospray Mass Spec: 482,1 (M+H)+
  • Beispiel 16
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-5-ethynyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 0,294 g (0,634 mmol) des Produktes von Beispiel 14 in 2,5 ml DMF und 2,5 ml Triethylamin wurden 0,448 ml (3,168 mmol) Timethylsilylacetylen, 0,022 g (0,032 mmol) bis (Triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid und 3 mg Kupfer(I)-iodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 6 Stunden lang auf 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt. Die organischen Stoffe wurden mit 5%iger HCl-Lösung, Wasser und Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml THF aufgelöst, 1 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid-THF-Lösung wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtempera tur eine Stunde lang gerührt, dann mit Ether verdünnt, mit 5% iger HCl-Lösung, Wasser und Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit Ethylacetat-Hexanen (1:5) eluiert wurde, um 0,159 g (61%) des gewünschten Produktes als braunes Öl zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 442,2 (M+H)+
  • Beispiel 17
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy- benzolsulfonyl)-amino]-5-ethynyl-thiophen-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, ergaben nach Chromatographie auf Siliziumdioxid, wobei mit Ethylacetat-Hexanen (1:1) eluiert wurde, 0,136 g (0,333 mmol) des Produktes von Beispiel 16 0,075 g (57%) des gewünschten Produktes als gelbbraunen Feststoff. Electrospray Mass Spec: 482,1 (M+H)+
  • Beispiel 18
  • 5-Brom-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-thiophen-3-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4,80 g (11,82 mmol) des Produktes von Beispiel 13, aufgelöst in 5,0 ml DMF, wurden 2,04 g (12,41 mmol) 3-Picolylchlorid-hydrochlorid und 4,89 g (35,46 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Stoffe wurden dann mit 6N HCl-Lösung extrahiert und die wässrige Säureschicht wurde anschließend mit 6N NaOH-Lösung basisch gemacht und dann mit Ether extrahiert. Die resultierende Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,16 g (71%) des gewünschten Produktes als gelbbraunen Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 498 (M+H).
  • Beispiel 19
  • 5-Brom-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-thiophen-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 0,40 g (0,860 mmol) des Produktes von Beispiel 18 in 9,0 ml THF-MeOH (1:1) wurden 0,072 g (1,72 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit THF gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 0,388 g (100%) des gewünschten Produktes als weißen Schaum zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 483 (M+H).
  • Beispiel 20
  • Tert-butyl-N-(2,6-dimethoxy-3-pyridyl)-carbamat
  • Zu einer Lösung von 3-amino-2,6-dimethoxypyridin (1,5 g, 7,87 mmol) wurden Di-tert-butyldicarbonat (3,43 g, 15,7 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 36 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde 3 mal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluationsmittel (Gradient 100% bis 4/1) gereinigt, um 2,00 g (100) tert-Butyl N-(2,6-dimethoxy-3-pyridyl)-carbamat als gelbes Öl zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 254,9 (M+H)+.
  • Beispiel 21
  • Tert-butyl-N-(4-carbomethoxy-2,6-dimethoxy-3-pyridyl)-carbamat
  • Das Produkt von Beispiel 20 (1 g, 3,93 mmol) wurde in Ether (35 ml) und TMEDA (1,7 ml, 1,18 mmol) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (4,75 ml, 11,87 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei –78°C rühren lassen bevor sie auf –10°C 2,5 Stunden lang erwärmt wurde. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt und in Ether (4,5 ml) aufgelöstes Methylchlorformiat (0,6 ml, 7,8 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C 10 Minuten lang gehalten und dann auf –10°C erwärmt und 1,5 Stunden lang rühren lassen bevor sie mit Ammoniumchlorid (sat) gequencht wurde. Die Reaktionsmischung wurden 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluationsmittel (Gradient 9/1 bis 4/1) gereinigt, um 0,423 g (34%) tert-Butyl-N-(4-carbomethoxy-2,6-dimethoxy-3-pyridyl)-carbamat als weißen Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 312,8 (M+H)+.
  • Beispiel 22
  • Methyl-3-amino-2,6-dimethoxyisonicotinat
  • p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,282 g, 1,48 mmol) wurde in Toluol (11 ml) aufgelöst und über Nacht mit azeotropischer Entfernung von Wasser (Dean-Stark-Falle) am Rückfluß erhitzt. Am nächsten Tag wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt von Beispiel 21, aufgelöst in Toluol (4 ml), wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nochmals 0,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Natriumbicarbonat (sat) geleert und 3-mal mit Ether extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluationsmittel (Gradient 100 % bis 9/1) gereinigt, um 0,278 g (97%) Methyl-3-amino-2,6-dimethoxyisonicotinat als gelben Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 212,8 (M+H)+.
  • Beispiel 23
  • Methyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-2,6-dimethoxyisonicotinat
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 22 (0,278 g, 1,31 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,28 g, 1,38 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser gequencht. Die Mischung wurde 3-mal mit Ether extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert, um 0,444 g (89%) Methyl-3-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-2,6-dimethoxyisonicotinat als Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 382,8 (M+H)+.
  • Beispiel 24
  • Methyl-3-[benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-2,6-dimethoxyisonicotinat
  • Das Produkt von Beispiel 23 (0,444 g, 1,16 mmol) wurde in DMF (4 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Benzylbromid (0,186 ml, 1,6 mmol), gefolgt von Natriumhydrid (56 mg, 1,39 mmol, 60%-ige Dispersion in Mineralöl), wurde zugegeben und die Reaktions mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und 4-mal mit Ether extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert, um 0,545 g (100%) reines Methyl-3-[benzol-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-2,6-dimethoxyisonicotinat als Öl zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 472,9 (M+H)+.
  • Beispiel 25
  • 3-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-2,6-dimethoxy-isonicotinatsäure
  • Das Produkt von Beispiel 24 wurde zur entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19 hydrolysiert, um 3-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-2,6-dimethoxy-isonicotinsäure zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 459,0 (M+H)+.
  • Beispiel 26
  • 4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung von 52,35 (0,225 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz in 1 l Isopropanol und 225 ml einer 1,0N-Lösung Natriumhydroxid wurden 59,96 g (0,45 mol) 1-Brom-2-butyn zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 Stunden lang auf 70° erhitzt, und dann wurde das Isopropanol durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 56,0 g (100%) des Butynylethers als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 27
  • 4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer 0°-Lösung aus 43,8 ml (0,087 mol) von 2M-Oxalylchlorid/dichlormethanlösung in 29 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 6,77 ml (0,087 mol) DMF, gefolgt von 7,24 g (0,029 mol) des Produktes von Beispiel 26 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei 0° gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis gegossen und mit 150 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Stoffe wurden mit Wasser und Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 6,23 g (88%) Sulfonylchlorid als gelben Feststoff zu erhalten; Fp. 63–65°C. EI Mass Spec: 243,9 (M+).
  • Beispiel 28
  • But-2-ynyloxy-benzol
  • Zu einer Lösung von 6,14 g (0,023 mol) Triphenylphosphin, aufgelöst in 100 ml Benzol und 40 ml THF, wurden 1,75 ml (0,023 mol) 2-Butyn-1-ol zugegeben. Nach fünf Minuten wurden 2,00 (0,023 mol) Phenol, aufgelöst in 10 ml THF, zu der Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von 3,69 ml (0,023 mol) Diethylazodicarboxylat. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (1:10) eluiert wurde, um 2,18 g (70%) Butynylether als klare Flüssigkeit zu erhalten. EI Mass Spec: 146,0 MH+
  • Beispiel 29
  • 4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung von 0,146 g (1,0 mmol) des Produktes von Beispiel 28 in 0,3 ml Dichlormethan in einem Azeton-/Eisbad unter N2 wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,073 ml (1,1 mmol) Chlorsulfonsäure in 0,3 ml Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. 0,113 ml (1,3 mmol) Oxalylchlorid, gefolgt von 0,015 ml DMF, wurde dann tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend mit Hexan verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,130 mg (53%) des gewünschten Produktes als hellbraunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 30
  • Methyl-3-(4-but-2-ynyloxy-benzolsulfonylamino)-2,6-dimethoxyisonicotinat
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 22 (0,7 g, 3,3 mmol) Pyridin (6 ml) wurde 4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonylchlorid (0,8 g, 3,3 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser gequencht.
  • Die Mischung wurde 3-mal mit Ether extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (Gradient 1:1 bis 7:3) eluiert wurde, um 1,15 g Butynyloxybenzolsulfonamid als Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 421,1 (M+H)+.
  • Beispiel 31
  • Methyl-3-[methyl-(4-but-2-ynyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-2,6-dimethoxy-isonicotinat
  • Das Produkt von Beispiel 30 (0,48 g, 1,13 mmol) wurde in DMF (5 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Iodomethan (0,1 ml, 1,58 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Natriumhydrid (0,054 g, 1,35 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und 4-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,23 g (48%) N-Methylsulfonamid als weißen Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 435,2 (M+H)+.
  • Beispiel 32
  • 3-[Methyl-(4-but-2-ynyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-2,6-dimethoxyisonicotinsäure
  • Das Produkt von Beispiel 31 (0,214 g, 0,49 mmol) wurde zur entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19 hydrolysiert, um 0,198 g (100%) 3-[Methyl-(4-but-2-ynyloxy-benzolsulfonyl)-amino)]-2,6-dimethoxy-isonicotinsäure zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 421,1 (M+H)+.
  • Beispiel 33
  • 3-(Methyl-(4-but-2-ynyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-2,6-dimethoxy-isonicotinamid
  • Zu einer Lösung (0,15 g, 0,35 mmol) des Produktes von Beispiel 32 in 2 ml DMF wurden 0,39 ml (0,77 mmol) einer 2M-Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt.
  • In einem separaten Kolben wurden zu einer 0°C-Mischung mit 0,24 g (3,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 4 ml THF und 1 ml Wasser 0,77 ml (5,6 mmol) Triethylamin zugegeben. Nachdem diese Mischung 15 Minuten lang bei 0°C gerührt worden war, wurde die Säurechloridlösung in einer Portion zugegeben und die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weitere 3 Stunden lang gerührt. Das Dichlormethan wurde mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Trituration des Rückstandes mit Ether ergab 0,108 g (75%) Hydroxamsäure als weißes Pulver. Electrospray Mass Spec: 436,1 (M+H)+.
  • Beispiel 34
  • 3-(4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonyl)-amino-2,6-dimethoxy-isonicotinsäure
  • Das Produkt von Beispiel 30 (0,400 g, 0,95 mmol) wurde zur entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19 hydrolysiert, um 0,338 g (1000 3-(4-But-2-ynyloxybenzolsulfonyl)-amino-2,6-dimethoxy-isonicotinsäure zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 407,2 (M+H)+.
  • Beispiel 35
  • 3-(4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2,6-dimethoxyisonicotinamid
  • Das Produkt von Beispiel 34 (86 mg, 0,21 mmol) wurde in DMF (2ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Hydroxylaminhydrochlorid (123 mg, 1,88 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (68 mg, 0,5 mmol), Triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (113 mg, 0,59 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann filtriert, um den weißen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert, um ein oranges Öl zu erhalten. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 32 mg (36%) Hydroxamsäure als weißen Feststoff zu erhalten. Electrospray Mass Spec: 422,2 (M+H)+.
  • Pharmakologie
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Matrix-Metalloproteinasen oder TACE zu hemmen und folglich ihre Wirksamkeit zur Behandlung von durch Matrix-Metalloproteinasen oder TACE modulierten Erkrankungen wird durch die folgenden in vitro-Tests gezeigt.
  • Testverfahren zur Messung der MMP-1-, MMP-9- und MMP-13-Inhibierung
  • Diese pharmakologischen Standard-Testverfahren basieren auf der Spaltung von Thiopeptid-Substraten, wie Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt durch die Matrix-Metalloproteinasen MMP-1, MMP-13 (Kollagenasen) oder MMP-9 (Gelatinase) was zur Freisetzung eines Substrat-Produkts führt, das kolorimetrisch mit DTNB (5,5'-Dithiobis(2-nitro-benzoesäure) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit der Farbenzunahme gemessen. Das Thiopeptid-Substrat wird frisch zubereitet als eine 20 mM Stammlösung in 100 DMSO, und das DTNB wird in 100 DMSO als 100 mM Stammlösung gelöst und im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat als auch DTNB werden vor der Verwendung zusammen mit Substrat-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl2) auf 1 mM verdünnt. Die Stammlösung des Enzyms wird mit Puffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02 Brij) auf die gewünschte Endkonzentration verdünnt. Der Puffer, das Enzym, das Vehikel oder der Inhibitor, und DTNB/Substrat werden in dieser Reihenfolge in eine Platte mit 96 Vertiefungen zugegeben (gesamtes Reaktionsvolumen von 200 μl), und die Farbzunahme wird spektrophotometrisch 5 min lang bei 405 nm auf einer Platten-Lesevorrichtung überwacht, und die Farbzunahme im Verlauf der Zeit wird als lineare Linie aufgetragen.
  • Alternativ wird ein fluoreszierendes Peptid-Substrat verwendet. Bei dieser Testmethode enthält das Peptid-Substrat eine fluoreszierende Gruppe und eine „Quenching"-Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die Fluoreszenz, die erzeugt wird, auf der Fluoreszenz-Platten-Lesevorrichtung quantifiziert. Der Test wird in einem HCBC-Test-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02 Brij, 0,5% Cystein laufen lassen, mit humaner rekombinanter MMP-1, MMP-9 oder MMP-13. Das Substrat wird in Methanol gelöst und in gefrorenem Zustand in 1 mM Aliquots gelagert. Für den Test werden das Substrat und die Enzyme in HCBC-Puffer auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt. Die Verbindungen werden in die Platte mit den 96 Vertiefungen, welche Enzym enthält, zugegeben, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat gestartet. Die Umsetzung wird 10 min lang (Anregung 340 nm, Emission 444 nm) abgelesen, und die Zunahme der Fluoreszenz im Verlauf der Zeit wird als lineare Linie aufgetragen.
  • Für jedes, das Thiopeptid- und das Fluoreszenz-Peptid-Testverfahren, wird die Neigung der Linie errechnet und stellt die Reaktionsrate dar. Die Linearität der Reaktionsrate wird bestätigt (r2>0,85). Der Mittelwert (x±sem) der Kontroll-Rate wird errechnet und dann für die statistische Signifikanz (p<0,05) mit Raten bei Arzneistoff-Behandlung unter Verwendung des Mehrfach-Vergleichstests von Dunnett verglichen. Dosis-Reaktions-Verhältnisse können erzeugt werden, indem Mehrfach-Dosen von Arzneistoff verwendet werden, und die IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression ermittelt.
  • Testverfahren zur Messung der TACE-Inhibierung
  • Es werden schwarze Mikrotiter-Platten mit 96 Vertiefungen verwendet, und jede Vertiefung erhält eine Lösung, die zusammengesetzt ist aus 10 μl TACE (Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10% Glycerin (Endkonzentration 10 mM), und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μM, DMSO-Konzentration <1%), und wird 10 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidyl-Substrats (Endkonzentration 100 μM) in jede Vertiefung und nachfolgendes 5 Sekunden langes Schütteln auf einer Schüttelvorrichtung in Gang gesetzt.
  • Die Reaktion wird 10 min lang abgelesen (Anregung 340 nm, Emission 420 nm), und die Zunahme an Fluoreszenz im Verlauf der Zeit wird als lineare Linie aufgetragen. Die Neigung der Linie wird berechnet und stellt die Reaktionsgeschwindigkeit dar.
  • Die Linearität der Reaktionsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2>0,85). Der Mittelwert (x±sem) der Kontroll-Rate wird berechnet und für die statistische Signifikanz (p<0,05) mit Raten bei Behandlung mit Arzneistoff verglichen, wobei der Mehrfach-Vergleichstest von Dunnett verwendet wird. Die Dosis-Reaktions-Verhältnisse können unter Verwendung von mehrfachen Dosen an Arzneistoff erzeugt werden, und IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression ermittelt.
  • Human-Monozyten-THP-1-Zell-Differenzierungstest für lösliche Proteine (THP-Test für lösliches Protein)
  • Die mitogene Stimulierung von THP-1-Ze11en bewirkt eine Differenzierung in Makrophagen-artige Zellen mit gleichzeitiger Sezernierung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α) und TNF-Rezeptor (TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60) und Interleukin-8 (IL-8), unter anderen Proteinen. Außerdem schütteten nicht-stimulierte THP-1-Zellen im Laufe der Zeit sowohl die p75/80- als auch die p55/60-Rezeptoren aus. Die Freisetzung von Membran-gebundenem TNF-α und gegebenenfalls TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60, jedoch nicht von IL-8, wird durch ein Enzym vermittelt, das TNF-α-Umwandlungsenzym oder TACE genannt wird. Dieser Test kann verwendet werden, um entweder eine hemmende oder eine stimulierende Wirkung einer Verbindung auf dieses TACE-Enzym und jegliche zytotoxische Konsequenz einer solchen Verbindung nachzuweisen.
  • THP-1-Ze11en (von ATCC) sind eine humane monozytäre Zelllinie, die aus dem peripheren Blut eines männlichen Einjährigen mit akuter monozytärer Leukämie erhalten worden waren. Sie können in Kultur gezüchtet werden und durch Stimulierung mit Mitogenen in Makrophagen-artige Zellen differenziert werden.
  • Für den Test werden THP-1-Ze11en aus einer ATCC-Stammlösung, die zuvor gezüchtet und wiederum gefroren worden war, zu 5 × 106/ml/Phiole geimpft. Eine Phiole wird in einen T25-Kolben mit 16 ml RPMI-1640 mit Glutamax (Gibco)-Medium, enthaltend 10% fötales Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 5 × 10–5 M 2-Mercaptoethanol (THP-1-Medium) geimpft. Die Zellen jeder Phiole werden etwa zwei Wochen gezüchtet, bevor sie für einen Test verwendet werden, und sie werden danach nur für 4 bis 6 Wochen zum Screenen von Verbindungen verwendet. Die Zellen werden Montags und Donnerstags auf eine Konzentration von 1 × 105/ml subkultiviert.
  • Um einen Test durchzuführen, werden die THP-1-Ze11en in einer Platte mit 24 Vertiefungen für eine Gesamtdauer von 24 h zusammen mit 50 ml/Vertiefung einer 24 mg/ml Stammlösung von Lipopolysaccharid (LPS) (Calbiochem Lot # B13189) bei 37°C in 5% CO2 in einer Konzentration von 1,091 × 106 Zellen/ml (1,1 ml/Vertiefung) inkubiert. Zur gleichen Zeit werden 50 ml/Vertiefung eines Arzneistoffs, Vehikels oder THP-1-Medium in geeignete Vertiefungen ausplattiert, um ein Endvolumen von 1,2 ml/Vertiefung zu ergeben. Standard- und Test-Verbindungen werden in DMSO bei einer Konzentration von 36 mM gelöst und von hier zu den geeigneten Konzentrationen in THP-1-Medium verdünnt und in die Vertiefungen zu Beginn der Inkubationszeit zugegeben, um Endkonzentrationen von 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM und 100 nM zu erhalten. Die Einwirkung von DMSO auf die Zellen war auf 0,1% Endkonzentration begrenzt. Positive Kontroll-Vertiefungen, die Mitogen zugesetzt hatten, jedoch keinen Arzneistoff, wurden im Versuch mit inkludiert. Vehikel-Kontroll-Vertiefungen wurden ebenso inkludiert, welche mit den positiven Kontroll-Vertiefungen identisch waren, außer dass DMSO zum Erhalt einer Endkonzentration von 0,083% zugesetzt wurde. Negative Kontroll-Vertiefungen wurden im Versuch mit eingeschlossen, bei welchen Vehikel, jedoch kein Mitogen oder Arzneistoff zu den Zellen zugesetzt wurde. Die Verbindungen können auf ihre Auswirkung auf eine grundlegende (nicht stimulierte) Ausschüttung der Rezeptoren evaluiert werden, indem das LPS mit 50ml/Vertiefung THP-1-Medium ersetzt wird. Die Platten werden auf einen Inkubator gegeben, der auf 5% CO2 und 37°C eingestellt ist. Nach vierstündiger Inkubation werden 300 ml/Vertiefung Gewebskultur-Überstand (tissue culture supernatant, TCS) zwecks Verwendung in einem TNF-α-ELISA entfernt. Nach 24stündiger Inkubation werden 700 ml/Vertiefung TCS entfernt und für die Analyse in TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 und IL-8-ELISAs verwendet.
  • Außerdem werden zum Zeitpunkt von 24 Stunden die Zellen für jede Behandlungsgruppe durch Resuspendieren in 500 μl/Vertiefung THP-1-Medium gesammelt und in ein FACS-Röhrchen transferiert. Zwei ml/Röhrchen einer 0,5 mg/ml Stammlösung von Propidiumiodid (PI) (Boehringer Mannheim Kat. # 1348639) werden zugesetzt. Die Proben werden auf einem Becton Dickinson FaxCaliber FLOW-Zytometrie-Apparat laufen lassen, und die Menge des von jeder Zelle aufgenommenen Farbstoffs wird in der hohen roten Wellenlänge (FL3) gemessen. Nur Zellen mit kompromittierten Membranen (tot oder sterbend) können PI aufnehmen. Die Prozent der lebenden Zellen wird durch die Anzahl der nicht mit PI gefärbten Zellen, geteilt durch die Gesamtzahl der Zellen in der Probe, errechnet. Die Lebensfähigkeitswerte, die für die mit Arzneistoff behandelten Gruppen errechnet worden waren, wurden mit den Lebensfähigkeitswerten verglichen, die für die Gruppe errechnet worden waren, welche mit Vehikel behandelt und mit Mitogen stimuliert worden war („Vehikel-positive Kontrolle"), um die „prozentuelle Veränderung gegenüber der Kontrolle" zu bestimmen. Dieser Wert „prozentuelle Veränderung gegenüber der Kontrolle" ist ein Indikator für die Arzneistofftoxizität.
  • Die Menge an löslichem TNF-α, TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60 und IL-8 in den TCS der THP-1-Zellkulturen werden mit im Handel erhältlichen ELISAs von R&D Systems durch Extrapolieren aus einer mit Set-Standards erzeugten Standardkurve erhalten. Die Anzahl von Zellen, die entweder PI aufnehmen oder ausschließen, wird mittels des FLOW-Zytometrie-Geräts gemessen und durch Histogramme unter Verwendung von im Handel erhältlicher Cytologic-Software für jede Behandlungsgruppe, einschließlich aller Kontrollen, sichtbar gemacht.
  • Die biologische Variabilität hinsichtlich der Größe der Antwort der THP-1-Zellkulturen macht es notwendig, die Versuche auf Basis einer prozentuellen Veränderung gegenüber der „Vehikel-positiven Kontrolle" für jede Arzneistoffkonzentration zu vergleichen. Die prozentuelle Veränderung in jedem löslichen Protein, evaluiert aus der „Vehikel-positiven Kontrolle" wurde für jede Verbindungs-Konzentration mit der folgenden Formel berechnet: % Änderung = pg/ml(Verbindung) – pg/ml(Veh pos Kontr.)pg/ml(Veh pos Kontr.) – pg/ml(Veh neg Kontr.) × 100
  • Für Untersuchungen mit löslichem Protein (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) unter stimulierten Bedingungen wurden die Mittelwerte pg/ml von Duplikat-Vertiefungen bestimmt und die Ergebnisse als prozentuelle Änderung gegenüber einer „Vehikelpositiven Kontrolle" ausgedrückt. Für Untersuchungen mit löslichem Protein (p75/80- und p55/60-Rezeptoren) unter nichtstimulierten Bedingungen wurden die Mittelwerte pg/ml von Duplikat-Vertiefungen bestimmt und die Ergebnisse als prozentuelle Änderung gegenüber einer „Vehikel-positiven Kontrolle" unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt: % Änderung = pg/ml(Verbindung neg Kontr.) – pg/ml(Veh neg Kontr.)pg/ml(Veh neg Kontr.) × 100
  • Die IC50-Werte für jede Verbindung werden durch nichtlineare Regressions-Analyse unter Verwendung von kundenspezifischer Software unter Benützung des statistischen JUMP-Package berechnet.
  • Für die Zell-Lebensfähigkeits-Untersuchungen wurde die Lebensfähigkeit (PI-Ausschluss) von gepoolten Duplikat-Vertie fungen bestimmt und die Ergebnisse als % Veränderung gegenüber einer „Vehikel-positiven Kontrolle" ausgedrückt. Die Lebensfähigkeitswerte, die für die Gruppen errechnet wurden, welche mit der Verbindung behandelt worden waren, wurden mit dem Lebensfähigkeitswert verglichen, der für die „Vehikel-positive Kontrolle" errechnet worden war, um die „prozentuelle Veränderung gegenüber der Kontrolle" wie nachstehend zu bestimmen. Dieser Wert „prozentuelle Veränderung gegenüber der Kontrolle" ist ein Indikator für die Arzneistofftoxizität. % Veränderung = % lebende Zellen (Verbindung)% lebende Zellen (Veh pos Kontr.) –1 × 100
  • Literaturstellen
    • Bjonberg, F., Lantz, M., Olsson, I., und Gullberg, U. Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203–211, 1994.
    • Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M. Cappuccini, F., Yamamoto, R., und Granger G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and relase by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1–10, 1991. Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., und Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer. 26:1711–176, 1980.
  • Die Ergebnisse der obigen in vitro-Matrix-Metalloproteinase-Inhibierung, TACE-Inhibierung und die pharmakologischen Standard-THP-Testverfahren sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00420001
  • Unter Bezugnahme auf die oben beschriebenen pharmakoloigschen Standard-Testverfahren sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Krankheiten wie Arthritis, Tumor-Metastasen, Gewebe-Geschwürbildung, abnormaler Wundheilung, periodontaler Erkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankungen und HIV-Infektion nützlich.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch nützlich zur Behandlung oder Inhibierung pathologischer, durch Matrix-Metalloproteasen vermittelter Veränderungen, wie Atherosklerose, atherosklerotischer Plaque-Bildung, Reduktion der Koronar-Thrombose aus einer atherosklerotischen Plaque-Ruptur, Restenose, MMP-vermittelter Osteopänien, entzündlicher Erkrankungen des Zentralnervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumor-Metastasen, Tumorwachstum, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, Hornhautgeschwürbildung, Proteinurie, aneurysmatischer Aortenerkrankung, degenerativem Knorpelschwund nach traumatischer Gelenksverletzung, entmyelinisierenden Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Nierenerkrankung, vorzeitigem Platzen der Fruchtblase, entzündlicher Darmerkrankungen, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Retinopathie der Unreife, Augenentzündung, Keratoconus, Sjogren Syndrom, Kurzsichtigkeit, Augentumoren, Augen-Angiogenese/Neovaskularisierung und Hornhaut-Transplantatabstoßung.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten, der ihrer bedarf, verabreicht werden. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen inkludieren, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendierungsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfsstoffe, Bindemittel oder Tablettenzerfallsmittel oder ein Verkapselungsmaterial dienen können. Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der mit dem feinteiligen aktiven Ingrediens gemischt ist. Bei Tabletten ist das aktive Ingrediens mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in der gewünschten Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% aktives Ingrediens. Geeignete feste Träger umfassen beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
  • Flüssige Träger können bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren verwendet werden. Das aktive Ingrediens dieser Erfindung kann in einem pharmazeutische akzeptablen flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung aus beiden oder pharmazeutisch akzeptablen Ölen oder Fett gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusätze, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger für die orale und parenterale Verabreichung umfassen Wassr (welches insbesondere Zusätze, wie oben genannt, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung enthält), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z.B. Gylkole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Erdnussöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat, sein. Sterile flüssige Träger werden in sterilen Zusammensetzungen in flüssiger Form für die parenterale Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise mittels intramuskulärer, intraperitonealer oder subkutaner Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann entweder in Form einer flüssigen oder einer festen Zusammensetzung sein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung zu einer wässerigen oder teilweise wässerigen Lösung formuliert werden, die dann in Form eines Aerosols verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden durch Verwendung eines transdermalen Pflasters, das die aktive Verbindung und einen Träger, der gegenüber der aktiven Verbindung inert ist, für die Haut nicht toxisch ist und eine Abgabe des Mittels zur systemischen Absorption in den Blutstrom über die Haut ermöglicht. Der Träger kann jede Anzahl von Formen haben, wie Cremes und Salben, Pasten, Gele und Okklusivvorrichtungen. Die Cremes und Salben können viskose flüssige oder halbfeste Emulsionen entweder vom Öl-in-Wasser oder vom Wasser-in-Öl-Typ sein. Pasten, die aus absorptiven Pulvern bestehen, welche in Petroleum oder hydrophilem Petroleum, welches das aktive Ingrediens enthält, dispergiert sind, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielfalt von Okklusiveinrichtungen kann verwendet werden, um das aktive Ingrediens in den Blutstrom abzugeben, wie eine semipermeable Membran, die einen Behälter bedeckt, der das aktive Ingrediens mit oder ohne einen Träger enthält, oder eine Matrix, die das aktive Ingrediens enthält. Andere Okklusivvorrichtungen sind aus der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines spezifischen Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die Variablen, die eine Rolle spielen, inkludieren die Schwere der Dysfunktion und die Größe, das Alter und das Reaktionsmuster des Patienten. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosis erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Präzise Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den verabreichenden Arzt auf der Basis seiner Erfahrung mit dem individuellen Behandelten und mit medizinischen Standard-Prinzipien bestimmt.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosiseinheitsform vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer solchen Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen, die die angemessenen Mengen des aktiven Ingrediens enthalten, unterteilt; die Einheitsdosisform können abgepackte Zusammensetzungen, z.B. abgepackte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Sachets sein. Die Einheitsdosisform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder es kann die entsprechende Anzahl jeder solcher Zusammensetzungen in Packungsform sein.

Claims (15)

  1. Hydroxamsäuren der Formel
    Figure 00460001
    worin der C(=O)NHOH-Anteil und der -NR5-Anteil an angrenzende Kohlenstoffe der Gruppe A gebunden sind; wobei A ein 5-6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O ist; X für SO2 oder -P(O)R10 steht; Y Aryl oder 5-10-gliedriges mono- oder bizyklisches Heteroaryl mit 1 bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, ist, mit der Maßgabe, dass X und Z nicht an angrenzende Atome von Y gebunden sein dürfen; Z für O, NH, CH2 oder S steht; R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH sind; R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S und O, ist; R9 Wasserstoff, Aryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen ist; und R10 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei das Aryl gegebenenfalls mono-, di- oder tri-substituiert ist; wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist; und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert sind; wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, -OR2, -CN, -COR2, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -COOR2, -SO3H, -NR2R3, -N[(CH2)2]2NR2, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -NR2C(=NR3)N(SO2R2)R3, NR2C(=NR3)N(C=OR2)R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R9, -Tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; worin -NR2R3 einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Piperazin- oder Azetidin-Ring bilden kann; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl sind; R4 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen; Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl ist; und n 0 bis 2 ist; und wobei die Heterocycloalkylgruppe gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist durch Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
  2. Verbindung mit der Struktur B nach Anspruch 1, wobei das Ringatom von A, welches sich angrenzend an das Kohlenstoffatom, das die -NR5-Gruppe trägt, jedoch nicht angrenzend an das Kohlenstoffatom, das die -CONHOH-Gruppe trägt, befindet, Kohlenstoff ist und einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y ein Phenylring ist, der an den Positionen 1 und 4 durch X bzw. Z substituiert ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X SO2 ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z Sauerstoff ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R6 und R, Wasserstoff sind.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R8 -CH2OH oder Methyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, welche (3-[Methyl-(4-but-2-ynyloxy-benzolsulfonyl)-amino)-N-hydroxy-2,6-dimethoxy-isonicotinamid ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-(4-But-2-ynyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2,6-dimethoxy-isonicotinamid ist.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, welche eines von Folgendem umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00480001
    worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z die obige Bedeutung haben und Q für COOH oder ein reaktives Derivat davon steht, mit Hydroxylamin zum Erhalt einer entsprechenden Verbindung der Formel B; oder b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00480002
    worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z die obige Bedeutung haben, und R30 eine Schutzgruppe ist, zum Erhalt einer Verbindung der Formel B; c) Auftrennen einer Mischung (z.B. Racemat) von optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B zum Isolieren eines Enantiomeren oder Diastereomeren, das im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomeren oder Diastereomeren ist; oder d) Ansäuern einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure zum Erhalt eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
  11. Verbindung der Formel:
    Figure 00490001
    worin R6 und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH sind; und R8 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, NR9, O oder S, oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S, ist.
  12. Verbindung der Formel
    Figure 00490002
    worin R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH sind; R8 Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl; 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S, oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S ist; und J für Fluor, Brom, Chlor, 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazolyl steht.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung pathologischer Veränderungen, die durch TNF-α-Umwandlungsenzym (TACE) in einem Säuger vermittelt werden.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der behandelte Zustand rheumatoide Arthritis, eine Transplantatabstoßung, Kachexie, eine Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen, eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, eine entzündliche Darmerkrankung oder eine HIV-Infektion ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel B, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
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