DE69815544T2 - Herstellung und verwendung von ortho-sulfonamido bicyclische heteroaryl hydroxamsäure derivate als matrix-metalloproteinase und tace inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung von neuartigen, niedrig-molekulargewichtigen, nicht-Peptid-Hemmern von Matrix-Metallproteinasen (z. B. Gelatinasen, Stromelysinen und Collagenasen) und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE, Tumornekrose Faktor-α umwandelndes Enzym), welche für die Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, in welche diese Enzyme verwickelt sind, wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebe-Geschwürbildung, abnorme Wundheilung, Periodontalerkrankung, Knochenerkrankung, Proteinurie, aneurysmatische Aortaerkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems und HIV-Infektion.
  • Matrix-Metallproteinasen (MMPs) sind eine Gruppe von Enzymen, die in der pathologischen Zerstörung von Bindegewebe und Basismembranen verwickelt sind [Woessner, J. F., Jr. FASEB J. 1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H.; Moore, W. G. I.; Bodden, M. K.; Windsor, L. J.; Birkedal-Hansen, B.; DeCarlo, A.; Engler, J. A. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4, 197; Cawston, T. E. Pharmacol. Ther. 1996, 70, 163; Powell, W. C.; Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1]. Diese Zink enthaltenden Endopeptidasen bestehen aus mehreren Teilmengen von Enzymen, einschließlich Collagenasen, Stromelysinen und Gelatinasen. Von diesen Klassen ist von den Gelatinasen gezeigt worden, dass sie die MMPs sind, die am engsten mit dem Wachstum und der Verbreitung von Tumoren verbunden sind, während die Collagenasen mit der Pathogenese von Osteoarthritis in Verbindung gebracht worden sind [Howell, D. S.; Pelletier, J.-P. In Arthritis and Allied Conditions; McCarthy, D. J.; Koopman, W. J., Eds.; Lea und Febiger: Philadelphia, 1993; 12. Auflage, Band 2, pp. 1723; Dean, D. D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2; Crawford, H. C.; Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994–95; 14, 234; Ray, J. M.; Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323].
  • Es ist bekannt, dass der Expressionsgrad von Gelatinase in Malignitäten erhöht ist und dass Gelatinase die Basismembran abbauen kann, was zu Tumormetastasen führen kann [Powell, W. C.; Matrisian, L. M. Cur. Top. Microbiol. and Immunol. 1996, 213, 1; Crawford, H. C.; Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994–95, 14, 234; Ray, J. M.; Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323; Himelstein, B. P.; Canete-Soler, R.; Bernhard, E. J.; Dilks, D. W.; Muschel, R. J. Invasion Metast. 1994–95, 14, 246; Nuovo, G. J.; MacConnell, P. B.; Simsir, A.; Valea, F.; French, D. L. Cancer Res. 1995, 55, 267–275; Walther, M. M.; Levy, A.; Hurley, K.; Venzon, D.; Linehen, W. M.; Stetler-Stevenson, W. J. Urol. 1995, 153 (Suppl. 4), 403A; Tokuraku, M; Sato, H.; Murakami, S.; Okada, Y.; Watanabe, Y.; Seiki, M. Int. J. Cancer, 1995, 64, 355; Himelstein, B.; Hua, J.; Bernhard, E.; Muschel, R. J. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632; Ueda, Y.; Imai, K.; Tsuchiya, H.; Fujimoto, N.; Nakanishi, I.; Katsuda, S.; Seiki, M.; Okada, Y. Am. J. Pathol. 1996, 148, 611; Gress, T. M.; Mueller-Pillasch, F.; Lerch, M. M.; Friess, H.; Buechler, M.; Adler, G. Int. J. Cancer, 1995, 62, 407; Kawashima, A.; Nakanishi, I.; Tsuchiya, H.; Roessner, A.; Obata, K.; Okada, Y. Virchows Arch., 1994, 424, 547–552]. Von Angiogenese, welches für das Wachstum von festen Tumoren notwendig ist, ist ebenfalls kürzlich gezeigt worden, dass es einen Gelatinasebestandteil zu seiner Pathologie aufweist [Crawford, H. C.; Matrisian, L. M. Invasion Metast. 1994–95, 14, 234; Ray, J. M.; Stetler-Stevenson, W. G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323]. Ferner gibt es Hinweise, die darauf deuten, dass Gelatinase in Plaque-Riss in Verbindung mit Atherosklerose verwickelt ist [Dollery, C. M.; McEwan, J. R.; Henney, A. M. Circ. Res. 1995, 77, 863; Zempo, N.; Koyama, N.; Kenagy, R. D.; Lea, H. J.; Clowes, A. W. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 28; Lee, R. T.; Schoen, F. J.; Loree, H. M.; Lark, M. W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 1070.]. Weitere Zustände, welche durch MMPs vermittelt werden, sind Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, korneale Geschwürbildung, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, aneurysmatische Aortaerkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Nieren, vorzeitiger Riss fötaler Membranen, entzündliche Darmerkrankung, periodontale Erkrankung, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okulare Entzündung, Keratoconus, Sjögren-Syndrom, Myopie, okulare Tumore, okulare Angiogenese/Neovaskularisation und korneale Transplantatabstoßung.
  • Die Hypothese, dass MMPs wichtige Mediatoren der Gewebezerstörung sind, die bei Arthritis auftritt, ist lange erwogen worden, da es zuerst erkannt wurde, dass diese Enzyme in der Lage sind, Collagene und Proteoglycane abzubauen, welche die Hauptstrukturbestandteile von Knorpel sind [Sapolsky, A. I.; Keiser, H.; Howell, D. S.; Woessner, J. F., Jr.; J. Clin. Invest. 1976, 58, 1030; Pelletier, J.-P.; Martel-Pelletier, J.; Howell, D. S.; Ghandur-Mnaymneh, L.; Enis, J. E.; Woessner, J. F., Jr., Arthritis Rheum. 1983, 26, 63.], und entwickelt sich weiter, wie neue MMPs identifiziert werden. Zum Beispiel wurde Collagenase-3 (MMP-13) von Brustkrebszellen in 1994 geklont und der erste Bericht, dass es an Arthritis beteiligt sein könnte, erschien 1995 [Freiji, J. M.; Diez-Itza, I.; Balbin, M.; Sanchez, L. M.; Blasco, R.; Tolivia, J.; Lopez-Otin, C. J. Biol. Chem. 1994, 269, 16766; Flannery, C. R.; Sandy, J. D. 102–17, 41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc. Orlando, FL. 13–16. Februar, 1995]. Es mehren sich die Hinweise, die MMP-13 bei der Pathogenese von Arthritis implizieren. Ein Hauptstrukturbestandteil von artikulärem Knorpel, Typ II Collagen, ist das bevorzugte Substrat für MMP-13 und dieses Enzym ist deutlich effizienter bei Spalten von Typ II Collagen, als die anderen Collagenasen [Knauper, V.; Lopez-Otin, C.; Smith, B.; Knight, G.; Murphy, G. J. Biol. Chem., 1996, 271, 1544–1550; Mitchell, P. G.; Magna, H. A.; Reeves, L. M.; Lopresti-Morrow, L. L.; Yocum, S. A.; Rosner, P. J.; Geoghegan, K. F.; Hambor, J. E. J. Clin. Invest. 1996, 97, 761.]. MMP-13 wird durch Chondrozyten hergestellt und erhöhte Grade an MMP-13 sind in menschlichen, osteoarthritischen Geweben gefunden worden [Reboul, P.; Pelletier, J-P.; Hambor, J.; Magna, H.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), 5268; Shlopov, B. V.; Mainardi, C. L.; Hasty, K. A. Arthritis Rheum. 1995, 38 (Suppl. 9), 5313; Reboul, P.; Pelletier, J-P.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. J. Clin. Invest. 1996, 97, 2011]. Wirkkräftige Hemmer von MMPs wurden vor über 10 Jahren beschrieben, aber die schlechte biologische Verfügbarkeit dieser frühen peptidischen, Substrat-mimetischen MMP-Hemmer verhinderte ihre Bewertung in Tiermodellen für Arthritis. Biologisch verfügbarere, nicht-Peptid MMP-Hemmer können für die Behandlung von durch MMPs vermittelten Erkrankungen bevorzugt werden.
  • TNF-α umwandelndes Enzym katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α Vorläuferprotein. TNF-α ist ein Pro-Entzündungs-Cytokin, von dem nun angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis, septischem Schock, Transplantatabstoflung, Insulinresistenz und HIV-Infektion spielt, und zwar zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNF-α Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt [Rankin, E. C.; Choy, E. H.; Kassimos, D.; Kingsley, G. H.; Sopwith, A. M.; Isenberg, D. A.; Panayi, G. S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. Diese Beobachtung wurde kürzlich auch auf Menschen ausgedehnt. Weitere durch TNF-α vermittelten Zustände sind kongestives Herzversagen, Kachexie, Anorexie, Entzündung, Fieber, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems und entzündliche Darmerkrankung.
  • Es wird erwartet, dass kleinmolekülige Hemmer von Gelatinase und TACE daher das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben. Während eine Vielfalt von MMP und TACE-Hemmern in der Literatur identifiziert und offenbart worden sind, sind die große Mehrzahl dieser Moleküle Peptid- oder Peptid-ähnliche Verbindungen, die Probleme der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetische Probleme aufweisen können, die ihre klinische Wirksamkeit einschränken würden. Niedrigmolekulargewichtige, wirkkräftige, langwirkende, oral biologisch verfügbare Hemmer von Gelatinasen, Collagenasen und/oder TACE sind daher für die potentielle chronische Behandlung der oben erwähnten Erkrankungszustände hochgradig wünschenswert. Mehrere nicht-Peptid, Schwefel enthaltenden Hydroxamsäuren sind kürzlich offenbart worden und werden unten aufgelistet.
  • US-Patente 5455258, 5506242 und 5552419, als auch die Europäische Patentanmeldung EP-606046-A1 und WIPO Internationale Veröffentlichungen WO-96/00214 und WO-97/22587 offenbaren nicht-Peptid Matrix-Metallproteinasehemmer, von welchen die Verbindung CGS27023A repräsentativ ist. Die Entdeckung dieses MMP-Hemmer Typs wird durch MacPherson et. al. in J. Med. Chem., (1997), 40, 2525 detaillierter erörtert. Zusätzliche Veröffentlichungen, welche auf Sulfonamid basierte MMP-Hemmer, welche Varianten des unten gezeigten Sulfonamid-hydroxamats sind, oder die analogen Sulfonamid-Carboxylate offenbaren, sind Europäische Patentanmeldung EP-757984-A1 und WIPO Internationale Veröffentlichungen WO-95/35275, WO-95/35276, WO-96/27583, WO-97/19068 und WO-97/27174.
  • Figure 00050001
  • Veröffentlichungen, welche β-Sulfonamid-hydroxamat MMP-Hemmer Analoga von CGS 27023A offenbaren, worin das Kohlenstoff, alpha zur Hydroxamsäure, in einem Ring an den Sulfonamidstickstoff verbunden worden ist, wie unten gezeigt, schließen WIPO Internationale Veröffentlichungen WO-96/33172 und WO-97/20824 ein.
  • Figure 00050002
  • Die deutsche Patentanmeldung DE-19542189-A1 offenbart zusätzliche Beispiele für cyclische Sulfonamide als MMP-Hemmer. In diesem Fall wird der Sulfonamid enthaltende Ring an einen Phenylring kondensiert, um ein Isochinolin zu bilden.
  • Figure 00050003
  • Analoga der Sulfonamid-hydroxamat MMP-Hemmer, in welchen der Sulfonamidstickstoff durch ein Kohlenstoffatom ersetzt worden ist, wie in der allgemeinen Struktur unten gezeigt, sind die Europäische Patentanmeldung EP-780386-A1 und WIPO Internationale Veröffentlichung WO-97/24117.
  • Figure 00060001
  • Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung sieht TACE- und MMP-Hemmer mit der Formel
    Figure 00060002
    umgekehrt;
    T, U, W und X jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff darstellen, unter der Bedingung, dass wenn T oder U Kohlenstoff darstellt, jedes gegebenenfalls mit R1 substituiert sein kann;
    Y für Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht unter der Bedingung, dass mindestens eines von T, U, W, X und Y nicht für Kohlenstoff steht und ferner unter der Bedingung, dass nicht mehr als 2 von T, U, W und X für Stickstoff stehen;
    Figure 00070001
    für einen Phenylring steht oder einen Heteroarylring mit 5–6 Ringatomen darstellt, welcher 0–2 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zusätzlich zu allen durch W oder X definierten Heteroatomen; worin der Phenyl- oder Heteroarylring gegebenenfalls mit R1 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann;
    Z ein Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, oder Heteroaryl, kondensiert an Phenyl darstellt, worin die Heteroarylkomponente 5–6 Ringatome enthält und 1–3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; worin das Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Phenyl-kondensierte Heteroarylkomponenten gegebenenfalls mit -OR2 oder Phenyl monosubstituiert sein können;
    R1 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–8 Atomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, -(CH2)nZ, -OR2, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, NO2 oder Z steht, worin das Alkyl mit 1–8 Atomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls mit Phenyl monosubstituiert sind;
    V einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocycloalkylring mit 5–7 Ringatomen mit 1–3 Heteroatomen darstellt, ausgewählt aus N, O oder S, welche gegebenenfalls mit R2 mono- oder disubstituiert sein können;
    R2 Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Pyridyl darstellt, wobei jedes gegebenenfalls mit Halogen mono-, di- oder trisubsituiert ist;
    R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Z oder V darstellt;
    n = 1–6;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung wird gezeigt, dass sie die Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) hemmen und daher brauchbar sind bei der Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebe-Geschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Apfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kamphersulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente enthält. Salze können auch aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden, vorzugsweise Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium, Lithium oder Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine Säurekomponente enthält.
  • Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Perfluoralkyl schließen sowohl gradkettige, als auch verzweigte Komponenten ein. Halogen bedeutet Brom, Chlor, Fluor und Iod. Bevorzugte Heteroarylringe schließen Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Isothiazol, Thiazol, Isoxazol und Oxazol ein. Bevorzugte „an Phenyl kondensierte Heteroaryl"-Ringe Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol, Inda zol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol. Der Begriff „gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocycloalkylring" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten (aber nicht aromatischen oder voll gesättigten) Hetero cyclus mit 5–7 Ringatomen, welcher 1–3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S. Bevorzugte gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocycloalkylringe schließen Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Thiomorpholin oder Pyrrolidin ein. Wenn eine Komponente mehr als einen Substituenten mit der gleich Bezeichnung enthält (also mit R1 tri-substituiertes Phenyl), kann jeder dieser Substituenten (in diesem Fall R1) gleich oder unterschiedlich sein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehr asymmetrische Zentren enthalten und können so zu optischen Isomeren und Diastereomeren führen. Während sie ohne Verweis auf Stereochemie in B gezeigt wird, schließt die vorliegende Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere ein; als auch die racemischen und getrennten enantiomerenreinen R- und S-Stereoisomere; als auch andere Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene, worin: B für
    Figure 00090001
    steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene, worin: B für
    Figure 00090002
    steht;
    W und X Kohlenstoff darstellen; und
    T für Stickstoff steht;
    U Kohlenstoff darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene, worin: B für
    Figure 00090003
    steht;
    W und X Kohlenstoff darstellen; und
    T für Stickstoff steht;
    U Kohlenstoff darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R1,
    Figure 00100001
    gegebenenfalls mit R1 mono-, di- oder trisubstituiert;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Wenn R5 für Z steht, wird es bevorzugt, dass Z für Phenyl oder Pyridyl steht, jedes gegebenenfalls monosubstituiert mit OR2.
  • Es wird bevorzugt, dass die an das Schwefel des Sulfonamid von B gebundene Z-Komponente Phenyl ist, gegebenenfalls monosubstituiert mit OR2 oder Phenyl. Wenn R1 für Z steht wird es bevorzugt, dass Z für Phenyl oder Pyridyl steht, jedes gegebenenfalls monosubstituiert mit OR2. Wenn R1 für OR2 steht wird es bevorzugt, dass R2 für Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Pyridyl steht, jedes gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können gemäß den folgenden Schemata aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden oder Ausgangsmaterialien, welche unter Verwendung von Verfahren in der Literatur hergestellt werden können. Typische bekannte Ausgangsmaterialien werden unten (I–XXI) gezeigt. Diese Schemata, welche danach folgen, zeigen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Figure 00110001
  • Verbindung I:
    • a) Springer, RH; Schollen, MB; O'Brien, DE; Novinson, T; Miller, JP; Robins, RK J. Med. Chem. (1982), 25(3), 235–42.
    • b) Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.; et. al. J. Med. Chem. (1997), 40 (17), 2674–2687.
  • Verbindung II:
    • Masui, T; Takura, T; JP 46043792 ; JP 690307 ; CAN 76:59604
  • Verbindung III:
    • Camparini, A; Ponticelli, F; Tedeschi, P J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982), 10, 2391–4.
  • Verbindung IV:
    • Abdalla, GM; Sowell, JW J. Heterocycl. Chem. (1990), 27 (5), 1201–7.
  • Verbindung V:
    • a) Denzel, T; Hoehn, H J. Heterocyclic Chem. (1977), 14, 813– 817.
    • b) Al-Shaar, AHM; Chambers, RK; Gilmour, DW; Lythgoe, DJ; McClenaghan, I; Ramsden, CA J. Chem. Soc.; Perkin Trans. I (1992) 21, 2789–2812.
    • c) Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.: et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17). 2674–2687.
  • Verbindung VI:
    • a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640–2645.
    • b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807– 812.
  • Verbindung VII:
    • a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640–2645.
    • b) Kan. MA; Guarconi. AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807– 812.
  • Verbindung VIII:
    • Richardson, TO; Neale, N; Carwell, N J. Heterocyclic. Chem. (1995), 32, 359–361.
    • Baker. JM; Huddleston, PR; Keenan, GJ J. Chem Research Miniprint, (1982) 6, 1726–1746.
  • Verbindung IX:
    • a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640–2645.
    • b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807– 812.
  • Verbindungen X, XI und XII:
    • Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D.: et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2674–2687.
  • Verbindung XIII:
    • Heterocycles, (1997), 45, 980.
  • Verbindung XIV:
    • Yokoyama, Naokata Eur. Pat. Anm., 61 pp. CODEN: EPXXDW, EP 115469 A1 840808.
  • Verbindung XV:
    • Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard: Keane, Peter Eugene, Eur. Pat. Anm., 12 pp. CODEN: EPXXDW, EP 346207 A1 891213.
  • Verbindung XVI:
    • Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene, Eur. Pat. Anm., 12 pp. CODEN: EPXXDW, EP 346207 A1 891213.
  • Verbindung XVII:
    • Morita, Yoshiharu; Wagatsuma, Kazuo, Japan, Kokai, 4 pp. CODEN: JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa.
  • Verbindungen XVIII und XIX:
    • Armitage, Bernard John; Leslie, Bruce William; Miller, Thomas Anm., 110 pp. CKerr; Morley, Christopher; PCT Int. ODEN: PIXXD2. WO 9500511 A1 950105.
  • Verbindung XX:
    • Minami, S.; Matsumoto, J.; Kawaguchi, K.: Mishio, S.; Shimizu, M.; Takase, Y.; Nakamura, S. (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) Japan. Kokai, 3pp. CODEN: JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa.
  • Verbindung XXI:
    • Kihara, N.; Tan, H.; Takei, M.; Ishihara, T. (Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan; Suntory, Ltd.) Jpn. Kokai Tokyo Koho, 11pp. CODEN: JKXXAF. JF 62221686 A2 870929 Showa.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können unter Verwendung von herkömmlichen Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann der organischen Synthese bekannt sind. Das folgende Schema (Schema I) veranschaulicht die eingesetzte Umsetzungssequenz. In den Schemata, welche folgen, wird die Komponente A definiert als die bicyclische Heteroarylkomponente von B, wie direkt unten gezeigt:
    A steht für
  • Figure 00140001
  • Nur zu veranschaulichenden Zwecken, wobei die gezeigte bicyclische Heteroarylgruppe A ein Chinolin darstellt, wird 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester, hergestellt aus dem entsprechenden Anilin, umgesetzt mit N-Benzyl-p-methoxybenzolsulfonamid, worin Z für p-Methoxybenzol steht, um den erforderlichen N,N-disubstituierten Sulfonamidester herzustellen, welcher dann in zwei Schritten in die entsprechende Hydroxamsäure umgewandelt wird.
  • Alternativ könnte der 4-Chlorchinolin-carbonsäureester zuerst mit R7-NH2 umgesetzt werden und der sich ergebende 4-(R7-Amino)chinolin-carbonsäureester dann mit dem passenden Z-SO2-Cl umgesetzt werden. Hydrolyse des Esters und Umsetzung mit Hydroxylamin-hydrochlorid würde dann die Verbindung der Erfindung ergeben.
  • Schema I
    Figure 00150001
  • Funktionalisierung des Chinolinrings durch eine Palladiumkatalysierte Heck-Kopplung zwischen dem Iodchinolin und Tributylvinylzinn wird in Schema II gezeigt. α,β-ungesättigte Ester und Amide können durch Heckumsetzungen an das Halogenchinolin gekoppelt werden. Eine Vielzahl an weiteren Trialkylreagentien ist leicht erhältlich und kann auf ähnliche Weise verwendet werden. Boronsäure, im Handel erhältlich oder leicht hergestellt, kann ebenfalls unter Verwendung der Suzuki-Umsetzung an das Iodchinolin gekoppelt werden.
  • Schema II
    Figure 00160001
  • Funktionalisierung von Halogenchinolinen kann auch durch Palladium-katalysierte Kopplungen von Alkynen erreicht werden, wie in Schema III veranschaulicht. Die Hydrierung der Alkyne macht die Olefine und Alkane ebenfalls zugänglich.
  • Schema III
    Figure 00170001
  • Verfahren zum Synthetisieren von Substituentenvariationen an der Sulfonylarylgruppe werden in Schemata VI bis VIII gezeigt. Wie in Schema VI gezeigt werden Biarylsulfonylgruppen durch Suzuki-Kopplungen an ein Brom-substituiertes Benzolsulfonamid synthetisiert. Das ausgehende Brom-substituierte Benzolsulfonamid wird aus dem im Handel erhältlichen Brombenzolsulfonylchlorid und der Aminosäure oder dem Aminoester, HN2-A-CO2R hergestellt, gefolgt von Alkylierung des sich ergebenden NH-Sulfonamid. Alternativ wird das Bromarylsulfonamid durch das Verfahren von Ishiyama et. al. in die entsprechende Boronsäure umgewandelt [J. Org. Chem. (1995), 60, 7508], gefolgt von Kopplung mit einem passenden Arylhalogenid.
  • Schema VI
    Figure 00180001
  • Verfahren zum synthetisieren von Sulfonylarylethern werden in Schemata VII bis IX gezeigt. In Schema VII werden Biarylether oder Heteroarylether ausgehend aus den bekannten Sulfonylchloriden synthetisiert (siehe zum Beispiel Zook, SE; Dagnino, R; Deason, ME; Bender, SL; Melnick, MJ; WO-97/20824).
  • Schema VII
    Figure 00190001
  • Alternativ können die Biarylether aus den entsprechenden Boronsäuren hergestellt werden oder durch die Sulfonylphenole, wie in Schema VIII gezeigt.
  • Schema VIII
    Figure 00200001
  • Arylether können ebenfalls durch Verlagerung des Fluor aus einem Parafluorbenzolsulfonamid hergestellt werden, wie in Schema IX gezeigt. Auf diese Weise können Aryl- oder Alkylether hergestellt werden.
  • Schema IX
    Figure 00210001
  • Schema X veranschaulicht die Synthese von Pyrazolopyridinen, Isoxazolopyridinen und Isothiazolpyridinen der Erfindung. Ein Aminopyrazol, Aminoisoxazol oder Aminoisothiazol wird mit Ethoxymethylenmalonat kondensiert, um die Zwischenverbindung B vorzusehen. Diese Verbindung wird durch Erhitzen bei 240°C in das Pyrazolpyridin, Isoxazolpyridin oder Isothiazolpyridin C umgewandelt. Verbindung C wird dann durch Umsetzung mit Phosphor-oxychlorid in den Chlorester D umgewandelt. Verlagerung des Chlorsubstituenten mit einem Sulfonamid ergibt dann Verbindung E. Hydrolyse des Ester und Umwandlung des Carboxylat in das Hydroxamat ergibt dann Verbindung G. Salze der Erfindungsverbindungen können gemäß den Standardverfahren hergestellt werden.
  • Schema X
    Figure 00220001
  • Pyrazolo[1,5-b]pyrimidine der Erfindung werden gemäß Schema XI unter Verwendung von Umsetzungen hergestellt, wie für Schema X beschrieben.
  • Schema XI
    Figure 00230001
  • Die folgenden speziellen Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung. Die Ausgangsmaterialien, Zwischenverbindungen und Reagentien sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren der Standardliteratur durch einen Fachmann der organischen Synthese leicht hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • 4-(Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,85 g (6,67 mmol) N-Benzyl-4-methoxyphenyl-sulfonamid in 15 ml DMF wurden in einer Portion 0,267 g (6,67 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 15 Min. gerührt. Ethyl-4-chlor-7-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat (2,02 g, 6,67 mmol) wurde dann zu der Lösung in einer Portion zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 85°C für 24 Std. erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in ein Gemisch aus Wasser (300 ml) und HCl (1 N, wässerig, 100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 15%–50% Ethylacetat/Hexan, um 3,11 g (88%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek. 545,1 (M + H).
  • Beispiel 2
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amiao]-8-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 1,012 g (3,34 mmol) Ethyl-4-chlor-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat 1,509 g (83%) des gewünschten Chinolinester als einen weißen Feststoff vor, Elektrospray Mass. Spek. 545,1 (M + H).
  • Beispiel 3
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-brom-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 0,848 g (2,70 mmol) Ethyl-6-Brom-4-chlor-3-chinolincarboxylat 1,418 g (95%) des gewünschten Chinolinester als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 557,1 (M + H).
  • Beispiel 4
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-brom-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 0,777 g (2,47 mmol) Ethyl-7-brom-4-chlor-3-chinolincarboxylate 1,169 g (85%) des gewünschten Chinolinester als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 557,1 (M + H).
  • Beispiel 5
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-trifluormethylchiaolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 1,216 g (4,02 mmol) Ethyl-4-chlor-6-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat 2,171 g (99%) des gewünschten Chinolinester als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 545,0 (M + H).
  • Beispiel 6
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 1,065 g (2,00 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 in 4 ml Methanol/THF (1 : 1) wurden 2 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 25°C für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 1 N HCl gesäuert und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan (1 : 9) pulverisiert und filtriert, um 828 mg (82%) der gewünschten Carbonsäure als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek. 517,1 (M + H).
  • Beispiel 7
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 1,255 g (2,64 mmol) des Produkts von Beispiel 2 0,988 g (83%) der gewünschten Chinolinsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 517,1 (M + H).
  • Beispiel 8
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-brom-chinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 1,198 g (2,16 mmol) des Produkts von Beispiel 3 0,921 g (81%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 529,0 (M + H).
  • Beispiel 9
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-brom-chinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 0,969 g (1,74 mmol) des Produkts von Beispiel 4 0,804 g (87%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 529,0 (M + H).
  • Beispiel 10
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 2,043 g (3,75 mmol) des Produkts von Beispiel 5 1,82 g (88%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 515,0 (M – H).
  • Beispiel 11
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 0,636 g (1,26 mmol) des Produkts von Beispiel 6 in 12,5 ml Dichlormethan wurden 0,05 ml DMF zugegeben, gefolgt von 1,26 ml (2,52 mmol) von 2 M Oxalylchlorid und das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
  • In einem getrennten Kolben wurden 2,6 ml (19 mmol) Triethylamin zu einem 0°C Gemisch aus 350 mg (13 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 14 ml THF und 3,5 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min. Bei 0°C gerührt worden war, wurde die Säurechloridlösung in einer Portion dazu zugegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und für weitere 4 Std. rühren. Dann wurde Wasser zu dem Umsetzungskolben zugegeben und 0,488 g (75%) Produkt wurden durch Filtration gesammelt. Elektrospray Mass. Spek. 532,1 (M + H).
  • Beispiel 12
  • 4-[Benzy]-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,444 g (3,75 mmol) des Produkts von Beispiel 7 0,143 g (31%) der gewünschten Chinolin-hydroxamsäure als cremefarbigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 532,1 (M + H).
  • Beispiel 13
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-brom-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,527 g (1,00 mmol) des Produkts von Beispiel 8 0,367 g (68%) der gewünschten Chinolin-hydroxamsäure als einen von weiß abweichenden Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 541,9 (M + H).
  • Beispiel 14
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-brom-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,527 g (1,00 mmol) des Produkts von Beispiel 9 0,280 g (52%) der gewünschten Chinolin-hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 541,9 (M + H).
  • Beispiel 15
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl-amino]-6-trifluormethylchiaolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,527 g (1,06 mmol) des Produkts von Beispiel 10 0,435 g (77%) der gewünschten Chinolin-hydroxamsäure als einen cremefarbigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 532,1 (M + H).
  • Beispiel 16
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-7-trifluoromethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 1 folgend und durch Ersetzen von N-(3-Pyridinylmethyl)-4-methoxybenzolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid, wird die Zwischenverbindung 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure-ethylester erhalten. Den Verfahren der Beispiele 6 und 11 folgend, wird das Titelprodukt erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 533,0 (M + H).
  • Beispiel 17
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-8-t-butyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 1,167 g (4,00 mmol) Ethyl-4-chlor-8-butyl-3-chinolincarboxylat 1,413 g (66%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 533,3 (M + H).
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 1,065 g (2,00 mmol) des Esters 0,478 g (47%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 503,3 (M – H).
  • Den Verfahren vom Beispiel folgend, wird die Titelverbindung aus der Carbonsäure erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 520,3 (M + H).
  • Beispiel 18
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-8-methyl-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 1,00 g (4,00 mmol) Ethyl-4-chlor-8-methyl-3-chinolincarboxylat 0,531 g (27%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 491,3 (M + H).
  • Auf gleiche weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 0,470 g (0,851 mmol) des Esters 0,160 g (41%) der gewünschten Chino linsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 461,3 (M – H).
  • Dem Verfahren von Beispiel 11 folgend, wird die Titelverbindung aus der Carbonsäure erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 478,3 (M + H).
  • Beispiel 19
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybeazolsulfonyl)-amino]-8-ethyl-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 1,055 g (4,00 mmol) Ethyl-4-chlor-8-ethyl-3-chinolincarboxylat 0,670 g (33%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 505,3 (M + H).
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 0,615 g (1,22 mmol) des Produkts von Beispiel 7 0,353 g (60%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 475,3 (M – H).
  • Dem Verfahren von Beispiel 11 folgend, wird die Titelverbindung aus der Carbonsäure erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 492,3 (M + H).
  • Beispiel 20
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-8-(1-methylethyl)-quinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, sahen 1,111 g (4,00 mmol) Ethyl-4-chlor-8-isopropyl-3-chinolincarboxylat 0,754 g (36%) den gewünschten Chinolinester als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 519,3 (M + H).
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 0,686 g (0,127 mmol) des Esters 0,532 g (82%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 489,2 (M – H),
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,440 g (0,897 mmol) der Hydroxamsäure 0,270 g (60%) der gewünschten Chinolinhydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek. 506,3 (M + H).
  • Beispiel 21
  • 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-iod-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, und Substituieren von N-Ethyl-4-methoxybenzolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamide, sahen 1,076 g (5,00 mmol) Ethyl-8-iod- 4-chlor-3-chinolincarboxylat 2,438 g (4,51 mmol, 90%) des gewünschten Chinolinesters als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 541,0 (M + H).
  • Beispiel 22
  • 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-vinyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Das Produkt aus Beispiel 21 (2,438 g, 4,51 mmol) in 150 ml DMF wurde zu Tributylvinylzinn (1,43 g, 4,51 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (520 mg, 10%), Kupfer-iodid (171 mg, 20%), und 5 ml Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde unter N2 gerührt und bei 85°C für 18 Stunden erhitzt. Dies wurde in ein Gemisch (1 : 1) aus 400 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Ammoniumchloride gegossen und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 300 ml Silicagel und Gradientelution mit Hexan/ Ethylacetat (100–0%) säulenchromatographiert. Dies sah 1,706 g (3,88 mmol 86%) des gewünschten Chinolinesters vor. Elektrospray Mass. Spek. 441,1 (M + H).
  • Beispiel 23
  • 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethinyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
  • Durch Kombinieren der Verfahren von Beispiel 1 und 22 und Substituieren von Phenylacetylen für Vinylzinn, N-Ethyl-4-methoxybenzolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid, wird die Zwischenverbindung 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethinyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester aus Ethyl-4-chlor-3-chinolincarboxylat erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 515,3 (M + H).
  • Beispiel 24
  • 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-vinyl-chinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, sahen 1,593 g (3,62 mmol) des Produkts von Beispiel 22 1,333 g (89%) der gewünschten Chinolinsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 411,1 (M – H).
  • Beispiel 25
  • 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethinyl-chinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wurde die Titelverbindung aus dem Produkt von Beispiel 23 synthetisiert. Elektrospray Mass. Spek. 485,3 (M – H).
  • Beispiel 26
  • 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-nitro-chinolin-3-carbonsäure
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 und 6 beschrieben, sahen 5,613 g (20,0 mmol) Ethyl-4-chlor-6-nitro-3-chinolincarboxylat 2,676 g (27% für zwei Schritte) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek. 492,3 (M – H).
  • Beispiel 27
  • 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-brom-chinolin-3-carbonsäure
  • Durch Kombinieren der Verfahren von Beispiel 1 und 6 und Substituieren von N-Methyl-4-methoxybenzolsulfonamide für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid wird die Zwischenverbindung 8-Brom-4-[methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 449,2 (M – H).
  • Beispiel 28
  • 4-{Methyl-(4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-6-iod-chinolin-3-carbonsäure
  • Durch Kombinieren der Verfahren von Beispiel 1 und 6 und Substituieren von N-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonamid wird die Zwischenverbindung 6-Iod-4-{methyl-(4-(pyridin-4-yl-oxy)-benzolsulfonyl]-amino}-chinolin-3-carbonsäure aus Ethyl-6-iod-4-chlor-3-chinolincarboxylat erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 559,9 (M – H).
  • Beispiel 29
  • 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-vinyl-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,484 g (1,17 mmol) des Produkts von Beispiel 24 0,360 g (72%) der gewünschten Chinolinhydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek. 428,0 (M + H).
  • Beispiel 30
  • 4-[Henzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-nitro-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,825 g (1,67 mmol) des Produkts von Beispiel 26 0,227 g (0,446 mmol, 26%) der gewünschten Chinolinhydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek. 509,0 (M + H).
  • Beispiel 31
  • 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-brom-chinolin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 0,664 g (1,47 mmol) des Produkts von Beispiel 27 0,145 g (0,311 mmol, 21%) der gewünschten Chinolinhydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek. 468,0 (M + H).
  • Beispiel 32
  • 4-{Methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-6-iod-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung bei 0°C auf 4,5 ml Oxalylchlorid (0,90 mmol, 2 M in Dichlormethan) wurden tropfenweise 0,69 ml DMF zugegeben. Der sich ergebende Feststoff wurde bei 0°C für weitere 15 Minuten gehalten, gefolgt von der Zugabe von 2,50 g (4,46 mmol) des Produkts von Beispiel 28 in 50 ml DMF. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann für zusätzliche 15 Minuten bei 0°C gehalten. Eine wässerige Lösung aus Hydroxylamin (5 ml, 50%) wurde dann auf einmal zur obigen Lösung zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde als nächstes in 300 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Konzentration an einem Rotationsverdampfer wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten aus Methanol in Ethylacetat (20–100%) säulenchromatographiert und dies sah 1,36 g (2,36 mmol, 53%) der gewünschten Chinolinhydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek. 576,9 (M + H).
  • Beispiel 33
  • 4-{Methy]-(4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-6-iod-chinolin-3-carbonsäure-hydroxamid-hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 32 (0,952 g, 1,65 mmol) wurde in 100 ml Methanol in einem Parr-Reaktor gelöst. Degussa-Katalysa tor (10% Pd-C, 200 mg) wurde als nächstes unter N2 zugegeben. Das Gemisch wurde dann für eine Stunde bei Raumtemperatur hydriert (35 psi). Das Gemisch wurde dann durch ein Kissen aus Celite filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol und Ethylacetat (5–35%) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde als nächstes in Methanol gelöst und wasserfreies Hydrochlorid wurde für 5 Minuten in die Lösung geperlt. Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung und Vakuum-Pumpe ergab 0,707 g (1,45 mmol, 88%) Produkt. Elektrospray Mass. Spek. 450,9 (M + H).
  • Beispiel 34
  • 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsuafonyl)-amino]-6-phenylethinyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, sahen 2,432 g (5,00 mmol) des Produkts von Beispiel 25 2,159 g (86%) der gewünschten Chinolin-hydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek. 502,1 (M + H).
  • Beispiel 35
  • 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethy]-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Das Produkt aus Beispiel 34 (0,82 g, 1,64 mmol) wurde in 50 ml Methanol in einem Parr-Reaktor gelöst. Degussa-Katalysator (10% Pd-C, 200 mg) wurde als nächstes unter N2 zugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur hydriert (45 psi). Das Gemisch wurde dann durch ein Kissen aus Celite filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Dies ergab 0,76 g (1,50 mmol, 92%) Produkt. Elektrospray Mass. Spek. 506,0 (M + H).
  • Beispiel 36
  • 4-((4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 16 folgend und ausgehend von Ethyl-4-chlor-8-methoxy-3-chinolincarboxylat wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 495,3 (M + H).
  • Beispiel 37
  • 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-brom-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 16 folgend und ausgehend von Ethyl-4-chlor-8-brom-3-chinolincarboxylat wurde die Titelverbin dung als weißes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 543,2 (M + H).
  • Beispiel 38
  • 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-benzyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 16 folgend und ausgehend von Ethyl-4-chlor-8-benzyl-3-chinolincarboxylat wurde die Titelverbindung als beiges Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 555,4 (M + H).
  • Beispiel 39
  • 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-iod-chinolia-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 16 folgend und ausgehend von Ethyl-4-chlor-8-iod-3-chinolincarboxylat wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 590,8 (M + H).
  • Beispiel 40
  • 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-phenyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 16 folgend und ausgehend von Ethyl 4-Chlor-8-phenyl-3-chinolincarboxylat wurde die Titelverbindung als beiges Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 541,4 (M + H).
  • Beispiel 41
  • 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-thiophen-2-yl-chinolia-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Durch Kombinieren der Verfahren der Beispiele 22, 6 und 11 und ausgehend von 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-brom-chinolin-3-carbonsäure-ethylester und 2-Tributylstannylthiophen wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 545,0 (M + H).
  • Beispiel 42
  • 4-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 1 folgend und durch Substituieren von N-(3-Pyridinylmethyl)-4-brombenzolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid wird die Zwischenverbindung 4-[(4-Brombenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester erhalten.
  • Zu 8,5 ml entgastem Ethylenglycol-dimethylether wurden 500 mg (0,85 mmol) des Ester, 110 mg (0,93 mmol) Phenylboronsäure, 80 mg (0,07 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 1,1 ml (2,2 mmol) 2 M wässeriges Na2CO3 zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 36 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 4-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben.
  • Dieser Ester wurde wie in den Beispielen 6 und 11 beschrieben in die Titelverbindung (von weiß abweichendes Pulver) umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek. 579,1 (M + H).
  • Beispiel 43 (nicht Teil der Erfindung)
  • 4-[(Octan-1-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Durch Kombinieren der Verfahren der Beispiele 1, 6 und 11 und Substituieren von N-(3-Pyridinylmethyl-octansulfonamid für N-Benzyl-methoxybenzolsulfonamid wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 539,5 (M + H).
  • Beispiel 44 (nicht Teil der Erfindung)
  • 4-[Pyridin-3-ylmethyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Durch Kombinieren der Verfahren der Beispiele 1, 6 und 11 und Substituieren von N-(3-Pyridinylmethyl)-toluolsulfonamid für N-Benzyl-4-methoxybenzolsulfonamid wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek. 517,1 (M + H).
  • Beispiel 45
  • Diethyl{[(1-phenyl-5-pyrazolyl)-amino]-methylen}-malonat
  • Ein Gemisch aus 15,9 g, (0,10 mol) 1-Phenyl-5-aminopyrazol und 21,6 g (0,10 mol) Diethyl-ethoxymethylenmalonat wurde bei 115–120° für 2 Stunden in einem Ölbad erhitzt. Nach Kühlen wurde die kristalline Masse aus heißem Hexan umkristallisiert, welches 1% von Ethanol enthielt. Kühlen auf Raumtemperatur und Filtrieren ergab 24,8 g (75%) von von weiß abweichenden Kristallen, Fp. 96–97°C.
  • Beispiel 46
  • Ethyl-4-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 18,1 g (0,055 mol) Diethyl-{[(1-phenyl-5-pyrazolyl)amino]methylen}malonat und 150 ml Diethyl-phthalat wurde bei 240–250° für 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Hexan verdünnt. Kühlen und Filtrieren ergab Kristalle, welche mit Hexan und mit Hexan-Ethanol (1 : 1) gewaschen wurden, um 11 g (70%) von von weiß abweichenden Kristallen zu ergeben, Fp. 149–150°C. Aus einem ähnlichen Durchlauf in kleinem Maßstab wurden 1,75 g aus 110 ml Ethanol umkristallisiert, um 1,58 g von von weiß abweichenden Kristallen zu ergeben, Fp. 149–150°C.
  • Beispiel 47
  • Ethyl-4-chlor-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 5,76 g (20,33 mmol) Ethyl-4-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 15,58 g Phosphoroxychlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert, gekühlt und langsam auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Eiswasser gewaschen und getrocknet, um 6,0 g Feststoff zu ergeben, Fp. 89–91°C.
  • Beispiel 48
  • Ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Den Verfahren der Beispiele 45, 46 und 47 folgend und ausgehend von 1,3-Dimethyl-5-aminopyrazol wird der Chlorester hergestellt, Fp. 89–90°C.
  • Beispiel 49
  • Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzaolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,16 g (4,2 mmol) aus Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin in 6 ml wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 0,168 g (4,2 mmol) Natritunhydrid (60% in Öl) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung verebbte. Das vorhergehende Gemisch wurde zu einem Gemisch aus 1,01 g (4 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat in 2 ml 1-Metthyl-2-pyrrolidinon zugegeben.
  • Das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 50°C über Nacht erhitzt und dann in einem Ölbad bei 100°C für 1,5 Tage erhitzt. Das Gemisch wurde in 800 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, 2 N Zitronensäure, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (2 : 1) als Eluent chromatographiert, um 0,64 g Produkt als Feststoff zu ergeben, Fp. 170–172°C. Aus einem Durchlauf in größerem Maßstab von 5,07 g (0,02 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 8,0 g (0,0289 mmol) Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin (als Natrium anion) in 30 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon, erhitzt bei 90°C für 3 Tage wurden 3,65 g Produkt erhalten.
  • Beispiel 50
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 0,48 g (0,97 mmol) Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 0,29 ml 10 N NaOH in 4 ml Tetrahydyofuran-Methanol (1 : 1) wurde in einem Ölbad für 2 Stunden bei 70°C erhitzt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml H2O gelöst und die Lösung wurde mit 10 ml Diethylether extrahiert. Zu der wässerigen Schicht wurde 2 N Zitronensäure zugegeben (pH 4–5) und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert und mit H2O gewaschen, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher unter Vakuum über Nacht getrocknet wurde, um Kristalle zu ergeben, Fp. 165–167°C.
  • Beispiel 51
  • 4-[Benzyl-(4-methoxbenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz
  • Ein Gemisch aus 3,60 g (7,28 mmol) Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 0,44 g (7,84 mmol) Kaliumhydroxid (Pellet) in 15 ml Methanol-Wasser (1 : 1) wurde über Nacht refluxiert. Zusätzliche 40 mg Kaliumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden refluxiert (der gesamte Feststoff löste sich). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und Toluol wurde zugegeben und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert, filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen, um 3,8 g Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 52
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Zu einer gekühlten Lösung aus 1 ml [2 mmol) Oxalylchlorid in 8 ml CH2Cl2 wurden tropfenweise 0,154 ml (2 mmol) N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Lösung 15 Min. gerührt. Zu der vorhergehenden gekühlten Lösung wurden 0,504 g (1 mmol) 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b] pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt (Lösung A).
  • Eine Lösung aus 0,278 g (4 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,834 ml (6 mmol) Triethylamin in 5 ml H2O-Tetrahydrofuran (1 : 4) wurde in einem Eisbad für 20 Min. gekühlt und zu dieser Lösung wurde tropfenweise die gekühlte Lösung von A zugegeben. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Extrakte wurden mit 2 N Zitronensäure, H2O, 1 N NaHCO3, H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,53 g Feststoff zu ergeben. Pulverisierung mit Ethylacetat ergab 0,278 g weißen Feststoff, Fp. 184–186°C.
  • Beispiel 53
  • Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,39 g (5 mmol) (4-Methoxybenzolsulfonyl)(3-pyridinylmethyl)-amin in 4 ml wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden 0,2 g (5 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung verebbte. Zu diesem Gemisch wurden 1,15 g (4,54 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethylpyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 2 ml wasserfreies 1-Methyl-2-pyrrolidinon zugegeben. Das Gemisch wurde in einer versiegelten Röhre unter Stickstoff in einem Ölbad bei 90°C für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 1,3 g Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat als Lösungsmittel ergab 0,35 g Produkt als Feststoff, Fp. 152–154°C.
  • Beispiel 54
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,34 g (2,7 mmol) Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-[3,4-b]-pyridin-5-carboxylat, 2,97 ml 1 N Kaliumhydroxid in 7,8 ml Ethanol und 4,83 ml Wasser wurde für 20 Std. refluxiert. Weitere 0,54 ml 1 N Kaliumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vaku um entfernt und Toluol wurde zugegeben und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2 N Zitronensäure gesäuert und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um 0,98 g Feststoff zu ergeben, Fp. 256–258°C.
  • Beispiel 55
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz
  • Ein Gemisch aus 0,34 g (0,68 mmol) Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-[3,4-b]pyridin-5-carboxylat und 0,748 ml 1 N Kaliumhydroxid in 4 ml Ethanol-Wasser (1 : 1) wurde für 24 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und zu dem Rückstand wurde Toluol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert, um das Produkt als Feststoff zu ergeben, Fp. 160–167°C.
  • Beispiel 60
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Eine 1,5 g (2,459 mmol) Probe aus 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure wurde in 2,70 ml 1 N KOH gelöst. Das Wasser wurde durch wiederholte Zugaben und Entfernung von Toluol unter Vakuum entfernt, um 1,34 g Feststoff (Kaliumsalz der Säure) zu ergeben. Eine Lösung aus 2,65 ml (5,3 mmol) Oxalylchlorid wurde in einem Eisbad gekühlt und 0,389 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise zugeben. Nach 5 Min. wurden die 1,34 g des vorher hergestellten Kaliumsalzes zugegeben und das Gemisch wurde für 10 Min. in einem Eisbad gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen (Gemisch A). Ein Gemisch aus 0,737 g (10,6 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,21 ml (15,9 mmol) Triethylamin in 9,39 ml Tetrahydrofuran und 2,45 ml Wasser wurde in einem Eisbad gekühlt (Gemisch B). Das Gemisch A wurde in einem Eisbad gekühlt und zu dem gekühlten und gerührten Gemisch B zugegeben. Das Gemisch aus A und B wurde bei 0°C für 10 Min. gerührt und durfte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit H2O verdünnt, mit 2 N Zitronensäure gesäuert und mit zwei 30 ml Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit festem NaHCO3 neutralisiert, um den pH auf 7 zu bringen. Der Feststoff, welcher ausfällte, wurde filtriert und mit H2O gewaschen um 0,610 g Produkt als Feststoff zu ergeben, Fp. 202–204°C. Das CH2Cl2-Extrakt wurde mit 2 N Zitronensäure extrahiert und die wässerige Schicht mit festem NaHCO3 neutralisiert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 0,226 g Produkt zu ergeben, Fp. 196–198°C. (Massenspektrum (ES) 483,5 (M + 1).
  • Beispiel 61
  • 4-[(4-Methoxybeazolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hdroxyamid-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,610 g (1,265 mmol) 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-5-carbonsäure, Hydroxyamid in 40 ml CH2Cl2-Methanol (1 : 1), gekühlt auf 10°C, wurden tropfenweise 1,51 ml von 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben. Das Gemisch wurde 10°C für 10 Min, gerührt und durfte sich für 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und Toluol (2 ml) wurde zweimal zugegeben und nach jeder Zugabe unter Vakuum entfernt. Der rückständige Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um 0,641 g Produkt als Feststoff zu ergeben, Fp. 170°–174°C.
  • Beispiel 62
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 49 folgend wird das Produkt von Beispiel 47 mit Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 124°–126°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 50 folgend wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 108°–110°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 52 folgend wird die Carbonsäure in die entsprechende Hydroxamsäure, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid umgewandelt, Fp. 152°–154°C.
  • Beispiel 63
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 53 folgend wird das Produkt von Beispiel 47 mit (4-Methoxybenzolsulfonyl)-(3-pyridinylmethyl)-amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 89°–91°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 54 folgend wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp.136–138°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 60 folgend wird die Carbonsäure in die entsprechende Hydroxamsäure, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]-pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid umgewandelt, Fp. 114°C (dec).
  • Beispiel 64
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid, Hydrochlorid
  • Dem Verfahren von Beispiel 61 folgend wird das Produkt von Beispiel 63 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, Fp. 161°C (dec).
  • Beispiel 65
  • Ethyl-4-chlor-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat
  • Dem Verfahren von Beispiel 45 folgend, ausgehend von 1-Phenyl-3-methyl-5-aminopyrazol, wird Diethyl{[(1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolyl)amino]methylen}malonat erhalten, Fp. 70°–72°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 46 folgend wird das Methylenmalonat in Ethyl-4-hydroxy-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat umgewandelt, Fp. 132°–134°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 47 folgend wird der Hydroxyester in den Chlorester, Ethyl-4-chlor-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat umgewandelt, Fp. 108°–110°C.
  • Beispiel 66
  • 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 49 folgend wird das Produkt von Beispiel 65 mit Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amin und Natri umhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 164°–166°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 50 folgend wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 246°–248°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 52 folgend wird die Carbonsäure in die entsprechende Hydroxamsäure, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid umgewandelt, Fp. 207°–210°C.
  • Beispiel 67
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 53 folgend wird das Produkt von Beispiel 65 mit (4-Methoxybenzolsulfonyl)-(3-pyridinylmethyl)-amin und Natriumhydrid umgesetzt, um Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat vorzusehen, Fp. 148°–150°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 54 folgend wird der obige Ester hydrolysiert, um 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure vorzusehen, Fp. 235°–236°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 60 folgend wird die Carbonsäure in die entsprechende Hydroxamsäure, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b] pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid umgewandelt, Fp. 192°–194°C.
  • Beispiel 68
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid, Hydrochlorid
  • Dem Verfahren von Beispiel 61 folgend wird das Produkt von Beispiel 67 in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt, Fp. 225°–226°C.
  • Beispiel 69
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfony])pyridin-2-ylmethylamiao]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 70
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-4-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 71
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino)-1-isopropyl -1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 72
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-benzyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 73
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-benzyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 74
  • 4-[(4-Methoxybeazolsulfonyl)-2-thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 75
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 76
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 77
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonylpyridin-3-ylmethylamino]-1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-blpyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 78
  • 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 79
  • 4-{Methyl-[4-(phenoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 80
  • 4-[Methyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 81
  • 4-[Methyl-(4-propyloxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 82
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 83
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-ethyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 84
  • 4-((4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-tert-butyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 85
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-methyl-3-tert-butyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Den in den Beispielen 45–68 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der (substituierten-4-Amino)1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamide folgend, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • Beispiel 86
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 0,366 g (8,4 mmol) Natriumhy drid (60% in Öl) in 10 ml trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden (portionsweise) 2,34 g (8,4 mmol) Methyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethyl-amin zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung verebbte und 1,80 g (7,0 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisothiazol(5,4-b]pyridin-5-carboxylat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80–90°C für 44 Stunden erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit 2 N Zitronensäure, H2O, 1 N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Kissen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert, um 2,39 g Ethyl-4-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 142–144°C.
    Anal. für C23H22N4O5S2
    Berechnet: C, 55,4; H, 4,5; N, 11,2
    Gefunden: C, 55,5; H, 4,3; N, 11,1.
  • Dem Verfahren von Beispiel 54 folgend wurde eine 2,25 g Probe des obigen Esters mit KOH hydrolisiert, um 0,46 g 4-((4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 234–236°C.
    Anal. für C21H18N4O5S2
    Berechnet: C, 53,6; H, 3,9; N, 11,9
    Gefunden: C, 53,5; H, 3,8; N. 11,8.
  • Dem Verfahren von Beispiel 60 folgend wurden 2,0 g der vorhergehenden Verbindung als das Kaliumsalz in die Titelverbindung umgewandelt, um 0,39 g von von weiß abweichendem Feststoff zu ergeben, Fp. 145–149°C. Das Hydrochloridsalz wurde aus 0,27 g des Hydroxyamid gemäß dem Verfahren von Beispiel 61 hergestellt, um 0,26 g gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 224°C dec.
    Anal. für C21H19N5O5S2·HCl
    Berechnet: C, 48,3; H, 3,9; N, 13,4
    Gefunden: C, 48,0; H, 3,8; N, 13,2.
  • Beispiel 87
  • 4-[(4-Methoxybenzolsulfony])pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 86 folgend wurden 1,7 g (7 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat mit 2,92 g (0,0105 mmol) (4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethyl-amin umgesetzt, um 1,01 g Ethyl-4-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)pyridin-3-yl-methylamino]-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 128–130°C.
    Anal. für C23H22N4O6S
    Berechnet: C, 57,3; H, 4,6; N, 11,6
    Gefunden: C, 57,3; H, 4,7; N, 11,5.
  • Ein Gemisch aus 1,01 g (2,1 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran und 2,93 ml 1 N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt und mit 2 N Zitronensäure gesäuert (pH 4). Der Feststoff wurde abfiltriert und mit H2O gewaschen, um 0,88 g 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 244–246°C.
    Anal. für C21H18N4O6S
    Berechnet: C, 55,5; H, 4,0; N, 12,3
    Gefunden: C, 55,2; H, 4,0; N, 12,2.
  • Dem Verfahren von Beispiel 60 folgend wurde eine 0,86 g (1,89 mmol) Probe der vorhergehenden Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt, um 0,42 g von von weiß abweichendem Feststoff zu ergeben, Fp. 150°C dec.
    Anal. für C21H19N5O6S
    Berechnet: C, 53,7; H, 4,1; N, 14,9
    Gefunden: C, 53,4; H, 4,5; N, 14,4.
  • Das Hydrochloridsalz wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 61 aus 0,25 g der Titelverbindung hergestellt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher bei Pulverisierung mit Ethylacetat 0,27 g von von weiß abweichendem Feststoff ergab, Fp. 212–215°C.
    Anal. für C21H19N5O6S·HCl:
    Berechnet: C, 49,8; H, 4,0; N, 13,8
    Gefunden: C, 49,4; H, 4,1; N, 14,0.
  • Beispiel 88
  • 7-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 86 folgend wurden 1,8 (7,5 mmol) Ethyl-7-chlor-2-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carboxylat mit 2,92 g (10,5 mmol) (4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethyl amin umgesetzt, um 1,64 g Ethyl-7-[(4-methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 108–110°C.
    Anal. für C23H23N5O5S
    Berechnet: C, 57,4: H, 4,8; N, 14,5
    Gefunden: C, 54,5; H, 4,7; N, 14,4.
  • Ein Gemisch aus 1,54 g (3,20 mmol) der vorhergehenden Verbindung, Tetrahydrofuran (15 ml) und 4,15 ml 1 N NaOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt und mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2 N Zitronensäure gesäuert (pH 5) und der Feststoff wurde abfiltriert und mit H2O gewaschen. Der Feststoff wurde bei 76°C in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,03 g 7-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 249–251°C.
    Anal. für C21H19N5O5S
    Berechnet: C, 55,6; H, 4,2; N, 15,4
    Gefunden: C, 55,2; H, 4,2; N, 15,6.
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (2,2 mmol) der vorhergehenden Verbindung, 3 ml CH3OH·H2O (2 : 1) und 2,43 ml 1 N KOH wurde für 0,5 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Toluol (10 ml) wurde dreimal zugegeben und das Lösungsmittel wurde nach jeder Zugabe entfernt. Der Rückstand wurde in einem Vakuumofen getrocknet und dem Verfahren von Beispiel 60 folgend wurde das Kaliumsalz in die Titelverbindung umgewandelt, um 0,29 g gelben Feststoff zu erhalten, Fp. 185°C dec.
    Anal. für C21H20N5O5S
    Berechnet: C, 53,8; H, 4,3; N, 17,9
    Gefunden: C, 53,9; H, 4,4; N, 17,3.
  • Das Hydrochloridsalz wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 61 aus 0,18 g der Titelverbindung hergestellt, um 0,22 g gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 170°C dec.
    Anal. für C21H20N6O5S·HCl
    Berechnet: C, 50,0; H, 4,2; N, 16,6
    Gefunden: C, 48,7; H, 4,4; N, 16,1.
  • Beispiel 89
  • 4-{[4-(4-Chlorphenyloxy)benzolsulfonyl]-methylamino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hdroxyamid
  • Zu 20 ml einer 2 molaren Lösung aus Methylamin in Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad, wurde eine Lösung aus 5,16 g 4-(4-Chlorphenyloxy)benzol-sulfonylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran und 20 ml CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CH2Cl2·H2O (1 : 1) aufgeteilt. Die CH2Cl2-Schicht wurde abgetrennt und mit 2 N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4) Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um 4,5 g N-Methyl-4-(4-chlorphenoxy)benzol-sulfonamid als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 80–83°C.
  • Dem Verfahren von Beispiel 53 folgend wurden 1,79 g (6 mmol) der vorhergehenden Verbindung mit 1,29 g (5 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat bei 80–90°C für 48 Stunden umgesetzt, um 3,12 g Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Silicagel mit Hexan-Diethylether (2 : 1) als Eluent, um 1,92 g Ethyl-4-{[4-(4-chlorphenyloxy)benzolsulfonyl]methylamino} -1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 52–55°C.
    Anal. für C24H23ClN4O5S
    Berechnet: C, 56,0; H, 4,5; N, 10,9
    Gefunden: C, 55,9; H, 4,4; N, 10,6.
  • Ein Gemisch aus 1,90 g (3,69 mmol) des vorhergehenden Esters und 4,05 ml (4,06 mmol) von 1 N KOH in 15 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt und dann wurden 0,75 ml 1 N KOH zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht refluxiert.
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Toluol (25 ml) zu dem Rückstand zugegeben und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert und der Feststoff filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 1,6 g 4-{[4-(4-Chlorphenyloxy)-benzolsulfonyl]methylamino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz zu ergeben. Dem Verfahren von Beispiel 52 folgend wurden 1,60 g des vorhergehenden Kaliumsalzes zur Titelverbindung umgewandelt, um 1,82 g Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde an Dickschicht-Silicagelplatten 4% CH3OH in Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt, um 0,59 g an hellgelbem Feststoff zu ergeben, Fp. 120°C dec.
    Anal. für C22H20ClN5O5S·H2O
    Berechnet: C, 51,7; H, 4,3; N, 13,7
    Gefunden: C, 51,2; H, 4,0; N, 13,6.
  • Beispiel 90
  • 4-{[4-(4-Chlorphenyloxy)benzolsulfonyl]-methylamino}-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 86 folgend wurden 1,17 g (38,5 mmol) N-Methyl-4-(4-chlorphenoxy)benzol-sulfonamid mit 0,916 g (3,57 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat für 33 Stunden umgesetzt um einen Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylacetat pulverisiert wurde, um 0,99 g Ethyl 4-{[4-(4-chlorphenyloxy)benzolsulfonyl]methylamino}-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 117–120°C.
    Anal. für C23H20ClN3O5S2
    Berechnet: C, 53,3; H, 3,9; N, 8,1
    Gefunden: C, 53,2; H, 3,9; N, 7,8.
  • Dem Verfahren von Beispiel 54 folgend wurde ein Gemisch aus 0,96 g (1,85 mmol) der vorhergehenden Verbindung und 2,40 ml 1 N KOH in 15 ml Tetrahydrofuran-Ethanol (2 : 1) für 16 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Toluol (25 ml} wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert, um einen Feststoff zu ergeben, welcher unter Vakuum getrocknet wurde, um 0,80 g 4-{[4-(4-Chlorphenyloxy)-benzolsulfonyl]methylamino}-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Kaliumsalz zu ergeben. Dem Verfahren von Beispiel 52 folgend wurden 0,80 g (1,51 mmol) der vorhergehenden Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt um 0,82 g Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde an Dickschicht-Silicagelplatten mit 4% CH3OH in Ethylacetat als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,19 g Feststoff zu ergeben, welcher mit Hexan pulverisiert wurde, um 0,12 g von 115°C dec. zu ergeben.
    Anal. für C21H17ClN4O5S2·1/4Hexan
    Berechnet: C, 51,3; H, 3,9; N, 10,6
    Gefunden: C, 51,9; H, 4,2; N, 10,4.
  • Beispiel 91
  • 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Eine Suspension aus 35 g [4-(4-Pyridinyloxy)-benzolsulfonylchlorid-hydrochlorid in 800 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 163 ml 2 M Methylamin in Tetrahydrofuran zugegeben. Zusätzliche 550 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben und die Suspension wurde für 3 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen CH2Cl2 und H2O aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 13,11 g N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid zu ergeben, Fp. 125–127°C. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N NaOH neutralisiert (Feststoff fällte aus) und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um zusätzliche 15,9 g N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid zu ergeben. Eine 2,80 g (10,6 mmol) Portion der vorhergehenden Verbindung wurde zu einer gerührten Suspension aus 0,424 g (10,6 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) in 20 ml trockenem 1-Methylpyrrolidinon zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung verebbte und 2,8 g (10,0 mmol) Ethyl-4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 20 ml trockenem 1-Methylpyrrolidinon. Das Gemisch wurde bei 80–90°C für 58 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und das Extrakt mit 100 ml H2O gewaschen. Das Extrakt wurde mit 40 ml 1 N HCl für 1 Stunde gerührt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N NaHCO3 neutralisiert (pH 6–7). Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 3,43 g Ethyl-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat als blassgelbe Kristalle zu ergeben, Fp. 117–119°C.
    Anal. für C23H23N5O5S
    Berechnet: C, 57,4; H, 4,8; N, 14,5
    Gefunden: C, 57,3; H, 4,7; N, 14,5.
  • Ein Gemisch aus 7,44 g (15,5 mmol) der vorhergehenden Verbindung und 18,54 ml 1 N KOH in 100 ml Tetrahydrofuran-Ethanol (6 : 4) wurde über Nacht unter Stickstoff refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Toluol und Ethanol wurden zugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert, filtriert und der Feststoff unter Vakuum getrocknet, um 7,57 g des Kaliumsalzes von 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzol-sulfonyl]amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure zu ergeben. Eine 0,18 g Probe der vorhergehenden Verbindung wurde in H2O gelöst und die Lösung mit 2 N Zitronensäure auf pH 6 gebracht. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit H2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 0,045 g 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzol-sulfonyl]amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 171–185°C.
    Anal. für C21H19N5O5S·2H2O
    Berechnet: C, 51,5; H, 4,7; N, 14,3
    Gefunden: C, 51,8; H, 4,1; N, 14,2.
  • Zu einem gekühlten (0°C) Gemisch aus 2,2 ml (4,4 mmol) Oxalylchlorid in CH2Cl2 (2 M) wurden tropfenweise 0,308 ml (4,0 mmol) N,N-Dimethylformamid zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,982 g (2 mmol) des vorhergehenden Kaliumsalzes und 10 ml CH2Cl2 (Gemisch A). Ein Gemisch aus 0,444 ml (8 mmol) Hydroxylamin in H2O (50 Gew.-%), 0,634 ml Triethylamin und 3,50 ml Tetrahydrofuran wurde gekühlt und zu dem gekühlten Gemisch A zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 15 Min. wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen 10 ml CH2Cl2 und 30 ml H2O aufgeteilt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in H2O suspendiert. Der pH des Gemisches wurde an pH 6–7 mit 2 N Zitronensäure angepasst, gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit H2O und CH2Cl2 gewaschen, um 0,47 g 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amin}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 147° dec.
    Anal. für C21H20N6O5S·H2O
    Berechnet: C, 51,8; H, 4,6; N, 17,3
    Gefunden: C, 51,3; H, 4,8; N, 17,4.
  • Zu einer gekühlten 2,2 g (4,7 mmol) Probe der vorhergehenden Verbindung in 40 ml CH2Cl2-CH3OH (1 : 1) wurden 5,64 ml 1 M HCl in Diethylether zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad für 10 Min. gerührt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und 25 ml Toluol wurden zugegeben (zweimal) und unter Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde mit 20 ml Methanol pulverisiert, um 1,60 g des Produkts vom Beispiel als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 197–200°C.
    Anal. für C21H20N6O5S·HCl·H2O
    Berechnet: C, 48,2; H, 4,4; N, 16,1
    Gefunden: C, 47,7; H, 4,7; N, 15,9.
  • Beispiel 92
  • 4-{Methyl-(4-(4-pyridiayloxy)benzolsulfonyl]amino}-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 86 folgend wurden 1,28 g (5 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat mit 1,4 g (5,3 mmol) N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid umgesetzt, um 2,78 g eines Öls zu ergeben. Dieses Öl wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und 13 ml 1 N HCl wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 1 N NaOH auf pH 6 gebracht und mit 40 ml CH2Cl2 extrahiert.
  • Das CH2Cl2-Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,69 g Feststoff zu ergeben, welcher an Silicagel mit Ethylacetat als Lösungsmittel chromatographiert wurde, um 0,95 g Ethyl-4-[methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzol-sulfonyl]amino)-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 57–60°C.
    Anal. für C22H20N4O5S2
    Berechnet: C, 54,5; H, 4,2; N, 11,6
    Gefunden: C, 54,4; H, 4,1; N, 11,2.
  • Dem Verfahren von Beispiel 50 folgend wurde ein Gemisch aus 0,95 g des vorhergehenden Esterss und 2,8 ml 1 N KOH in 2,5 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Ethanol 24 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,0 g Feststoff zu ergeben. Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wurde eine 0,82 g Probe aus dem sich ergebenden Kaliumsalz mit Hydroxylamin umgesetzt, um 0,78 g Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Dickschicht-Silicagelplatten mit Ethylacetat-CH3OH (85 : 15) als Lösungsmittel ergab 0,22 g 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 146°C dec.
    Anal. für C20H17N5O5S2·1/2H2O
    Berechnet: C, 50,0; H, 3,8; N, 14,6
    Gefunden: C, 49,7; H, 4,0; N, 13,8.
  • Zu einer Lösung aus 0,20 g der vorhergehenden Verbindung in 3,4 ml CH2Cl2-CH3OH (1 : 1) wurden 0,508 ml 1 N HCl in Diethylether zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Feststoff 20 Stunden unter Vakuum getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 186°C dec.
    Anal. für C20H17N5O5S2·HCl·H2O
    Berechnet: C, 45,6; H, 3,8; N, 13,3
    Gefunden: C, 45,6; H, 4,1; N, 12,7.
  • Beispiel 93
  • 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren folgend wurden 1,45 g (5,5 mmol) N-Methyl-4-(pyridinyl-4-oxy)benzolsulfonamid mit 1,58 g (5 mmol) Ethyl-4-chlor-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat in 20 ml 1-Methyl-pyrrolidinon umgesetzt, um 1,62 g Ethyl-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 128–131°C.
    Anal. für C28H25N5O5S
    Berechnet: C, 61,9; H, 4,6; N, 12,9
    Gefunden: C, 61,7; H, 4,7; N, 12,8.
  • Ein Gemisch aus 1,60 g (2,94 mmol) der vorhergehenden Verbindung und 3,53 ml 1 N KOH in 8 ml Tetrahydrofuran-Ethanol (1 : 1) wurde über Nacht refluxiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert, um 1,62 g Kalium-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carboxylat als Feststoff zu ergeben.
  • Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wurde eine 1,47 g (2,66 mmol) Probe der vorhergehenden Verbindung mit Hydroxylamin umgesetzt, um 0,49 g Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff (0,45 g) wurde in 15 ml CH2Cl2-CH3OH (1 : 1) gelöst und zu der gekühlten Lösung wurden 2,26 ml 1 N HCl in Diethylether zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 195°C dec.
    Anal. für C26H22N6O5S·HCl·H2O
    Berechnet: C, 53,4; H, 5,0; N, 14,4
    Gefunden: C, 53,2; H, 4,3; N, 14,3.
  • Beispiel 94
  • 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid,
  • Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wurden 1,45 g (5,5 mmol) N-Methyl-4-(pyridinyl-4-oxy)benzolsulfonamid mit 1,20 g (5 mmol) Ethyl-4-chlor-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat umgesetzt, um 1,29 g Ethyl-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)-benzolsulfonyl]amino}-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben, Fp. 155–157°C.
    Anal. für C22H20N4O6·1/2H2O
    Berechnet: C, 55,3; H, 4,4; N, 11,7
    Gefunden: C, 55,2; H, 4,3; N, 11,6.
  • Ein Gemisch aus 1,84 g (3,92 mmol) des vorhergehenden Esters und 4,71 ml 1 N KOH in 10 ml Tetrahydrofuran-Ethanol (1 : 1) wurde über Nacht refluxiert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert und filtriert, um 1,59 g Kalium-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)-benzol-sulfonyl]amino}-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carboxylat als blassgelben Feststoff zu ergeben. Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wurde das vorhergehende Kaliumsalz (1,45 g) mit Hydroxylamin umgesetzt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde zwischen 30 ml CH2Cl2 und 30 ml H2O aufgeteilt und filtriert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit 2 N Zitronensäure (wässerige Phase pH 6) gerührt. Der Feststoff, welcher ausfällte, wurde abfiltriert und in H2O suspendiert. Die wässerige Suspension wurde mit 1 N NaHCO3 zu pH 7 angepasst und filtriert. Der Feststoff wurde wieder in H2O suspendiert und der pH der wässerigen Suspension wurde auf pH 6 mit 2 N Zitronensäure angepasst. Das Gemisch wurde gerührt und filtriert, um 0,66 g 4-{Methy]-[4-(4-pyridinyl-oxy)benzolsulfonyl]amino}-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure, Hydroxyamid zu ergeben, Fp. 141°C dec.
    Anal. für C26H22N6O5S·H2O
    Berechnet: C, 58,9; H, 4,4; N, 15,3
    Gefunden: C, 56,3; H, 4,3; N, 15,2
  • Zu einer gekühlten Lösung aus 0,569 g (1,25 mmol) des vorhergehenden Hydroxyamids in 10 ml CH2Cl2-CH3OH (1 : 1) wurden 1,50 ml 1 N HCl in Diethylether zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,582 g des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 170°C dec.
    Anal. für C20H17N5O6S·H2O
    Berechnet: C, 47,1; H, 4,0; N,13,7
    Gefunden: C, 47,2; H, 4,5; N,13,2.
  • Beispiel 95
  • 7-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 86 folgend wurden 1,19 g (5 mmol) Ethyl-7-chlor-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carboxylat mit 1,45 g (5,5 mmol) N-Methyl-4-(pyridinyl-4-oxy)benzolsulfonamid (als das Natriumsalz) in 20 ml 1-Methylpyrrolidinon bei 80–90°C für 66 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen 30 ml Ethylacetat und 30 ml H2O aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 30 ml 1 N HCl für 1 Stunde gerührt und filtriert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und der pH mit gesättigter NaHCO3-Lösung an pH 6 angepasst. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert und der Feststoff in 50 ml H2O suspendiert und der pH der gerührten Lösung mit 1 N NaHCO3 an pH 7 angepasst. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert, um 1,35 g Ethyl-7-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)-benzolsulfonyl]amin}-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carboxylat als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 139–144°C.
    Anal. für C22H21N4O5S
    Berechnet: C, 56,5; H, 4,5; N, 15,0
    Gefunden: C, 56,8; H, 4,6; N, 14,9.
  • Ein Gemisch aus 1,25 g (2,67 mmol) des vorhergehenden Esters und 3,21 ml 1 N KOH in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen, um 0,5 g Kalium-7-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzol-sulfonyl]-amino}-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carboxylat zu ergeben. Eine 0,15 g Probe der vorhergehenden Verbindung wurde in Wasser gelöst und der pH mit 2 N Zitronensäure an pH 6 angepasst. Das Gemisch wurde filtriert, um 0,12 g 7-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino)-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 246–248°C.
    Anal. für C20H17N5O5S
    Berechnet: C, 54,7; H, 3,9; N, 15,9
    Gefunden: C, 54,2; H, 4,1; N, 16,4.
  • Den Verfahren von Beispiel 91 folgend, wird die Titelverbindung aus der oben beschriebenen Carbonsäure hergestellt.
  • Beispiel 96
  • 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboasäure, Hydroxyamid
  • Ein Gemisch aus 10,8 g (0,1 M) 2-Amino-6-methylpyridin und 23,78 g (0,12 M) Diethylethoxymethylenmalonat wurde in einem Ölbad (vorgeheizt auf 90°C) für 1 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde aus 100 ml Ethanol umkristallisiert, um 26,38 g 2-(2,2-Dicarbethoxy-1-vinylamino)-6-methylpyridin zu ergeben, Fp. 102–104°C. Berichteter Fp. 107–108°C (US-Patent 4166817, erteilt am 4. Sept. 1979). Eine Lösung aus 20,79 g der vorhergehenden Verbindung in 40 ml Dowtherm (erhitzt auf 80°C) wurde in 100 ml Dowtherm getropft, welches auf 258°C vorgeheizt worden war. Die Temperatur des Gemisches fiel auf 200°C und nachdem die Temperatur auf 250°C zurückkehrte (10 Min.) wurde das Gemisch bei 250°C für 30 Min. erhitzt. Das Gemisch wurde sofort auf Raumtemperatur gekühlt und durfte über Nacht stehen. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Hexan und CH2Cl2 gewaschen, um 4,24 g Ethyl-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat als braunen Feststoff zu ergeben.
  • Ein Gemisch aus 4,2 g (0,018 M) der vorhergehenden Verbindung und 45 ml POCl3 (0,48 M) wurde bei 70–80°C für 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rück stand auf zerstoßenes Eis gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit 5 N NaOH zu pH 6 neutralisiert und mit Diethylether (3 × 250 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,24 g Ethyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 72–74°C: berichteter Fp. 92–93°C (dec) (US-Patent 4166817).
  • Zu einem Gemisch (unter Stickstoff) aus 0,22 g (5,5 mmol) NaH (60% in Öl) in 20 ml 1-Methylpyrrolidinon wurden 1,45 g (5,5 mmol) N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung verebbte, wurden 1,25 g (5 mmol) Ethyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zugegeben. Das Gemisch wurde für 60 Std. bei 80–90°C erhitzt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H2O und Ethylacetat aufgeteilt und das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt und mit H2O gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 0,97 g eines braunen Feststoffs zu ergeben (Massenspektrum 265 (75%); 479 (25%). Das Produkt (Massenspektrum (M + H) 479) wird durch Chromatographie an Silicagel abgetrennt und dem Verfahren von Beispiel 91 folgend in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Beispiel 97
  • 7-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789 (1992) beschriebenen Verfahren folgend, wurde ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol (8,46 g; 0,06 M), Diethylethoxymethylenmalonat (13,08 g; 0,06 M) und 2,11 g 5% Pd auf Kohlenstoff in 135 ml Dioxan in einem Parr-Hydrogenator bei 35 bis 40 psi Wasserstoff für 29 Stunden reduziert. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in 100 ml 2 N HCl gelöst und der pH wurde mit 10 N NaOH an pH 5 angepasst. Das Gemisch wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert (Extrakt verworfen). Der pH wurde an pH 7 angepasst und mit 150 ml Ethylacetat extrahiert und dann wurde der pH an pH 9 angepasst und wieder zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die pH 7 und pH 9 Extrakte wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert, um 7,61 g 5-[2,2-Bis(ethoxycarbonyl)-1-vinylamino]-1,2-dimethylimidazol-(diethyl-[(1,2-dimethylimidazol-5-yl)aminomethylen]malonat) als braunes Öl zu ergeben.
  • Ein Gemisch aus der vorhergehenden Verbindung (7,9 g) und 35 ml POCl3 wurde für 7 Stunden unter Stickstoff refluxiert und dann unter Vakuum konzentriert. Der schwarze Rückstand wurde auf zerstoßenes Eis gegossen (unter Rühren) und das Gemisch wurde mit 5 N NaOH auf pH 5 gebracht. Das Gemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat, 200 ml Diethylether und 200 ml CH2Cl2 extrahiert. Jedes Extrakt wurde mit 1 N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösungen wurden vereinigt und durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 4,1 g Ethyl-7-chlor-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxylat als gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 85–90°C. Eine aus Diethylether kristallisierte Probe ergab Kristalle, Fp. 117–119°C.
    Anal. für C11H12ClN3O2·½H2O
    Berechnet: C, 48,8; H, 4,6; N, 15,9
    Gefunden: C, 50,3; H, 5,6; N, 16,0.
  • Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wurde eine 0,759 g (3 mmol) Portion des vorhergehenden Esters bei 80–90°C in 14 ml 1-Methylpyrrolidinon mit dem Natriumsalz von N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid [aus 0,871 g; 3,3 mmol N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid und 79,2 mg (3,3 mmol) NaH (60% in Öl)] erhitzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Tage bei 80–90°C und 3 Std. bei 100°C erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (30 ml) für 0,5 Stunden gerührt und die wässerige Schicht abgetrennt und mit 5 N NaOH auf pH 6 gebracht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,0 g eines braunen Öls zu ergeben, welches das Produkt Ethyl-7-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino}-2,3-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carboxylat enthielt; Massenspektrum (ES) 479,1 (M + H). Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wird die vorhergehende Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Beispiel 98
  • 2-Methyl-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)-benzolsulfonyl]amino}-thieno[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (63,6 mmol) Methyl-3-aminothiophen-4-carboxylat, 10,1 g (63,6 mmol) Ethyl-(trans)-3-ethoxycrotonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 50 ml p-Xylolen wurde über Nacht refluxiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml p-Xylol und 23,7 ml NaOC2H5 (21 Gew.-%) (63,6 mmol) in Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde für 3 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit H2O verdünnt und der pH mit 1 N HCl an pH 4 angepasst. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, um 4,95 g 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure als braunen Feststoff zu ergeben.
  • Die vorhergehende Verbindung (1,4 g ) wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst und HCl-Gas wurde für 10 Min. in die Lösung perlen gelassen. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylacetat pulverisiert wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, um 0,765 g Methyl-4-chlor-2-methylthieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylat als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Dem Verfahren von Beispiel 91 folgend wird die vorhergehende Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Beispiel 99
  • 5-Methyl-7-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-thieno[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Dem in J. Med. Chem. 33, 2640 (1990) beschriebenen Verfahren folgend wurde ein Gemisch aus 10 g (63,6 mmol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat (10,1 g) (63,6 mmol) Ethyl-(trans)-3-ethoxy-crotonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 80 ml Xylol über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit H2O, 2 N Zitronensäure, 1 N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der Feststoff 16 g wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (5 : 1) chromatographiert, um 6,65 g Ethyl-3-((2-methyoxycarbonyl-3-thienyl)amino]crotonat als gelbes Öl zu ergeben. Zu einer Probe aus 0,269 g (1 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 3,5 ml Xylol (gekühlt in einem Eisbad) wurden 44 mg (1,1 mmol) NaH (60% in Öl) zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf pH 4 gesäuert (1 N HCl) und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 190 mg eines Gemi sches (1 : 1) aus Methyl-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat und Ethyl-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat als Feststoff zu ergeben. Der vorhergehende Ethylester wurde auf folgende Weise hergestellt.
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (31,8 mmol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat, 5,03 g (31,8 mmol) Ethyl-(trans)-3-ethoxycrotonat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 50 ml p-Xylolen wurde für 1 Stunde refluxiert und durfte für 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und dann gekühlt (Eisbad). Zu der Lösung wurden 12,4 ml einer Lösung aus Natriumethoxid (21% Gew.-%) in Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H2O und Diethylether aufgeteilt und die H2O-Schicht abgetrennt und mit 1 N HCl auf pH 4 gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 2,2 g braunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat pulverisiert, gekühlt und filtriert, um 1,0 g Ethyl-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat als hellgelbbraunen Feststoff zu ergeben (Massenspektrum (ES) 238 (M + H).
  • Ein Gemisch aus der vorhergehenden Verbindung (0,985 g) und 4 ml POCl3 wurde für 2 Stunden refluxiert und das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und die Lösung mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde, durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert, um 0,62 g Ethyl-7-chlor-5-methyl-thieno-[3,2-b]pyridin-6-carboxylat als gelbes Öl zu ergeben; Dünnschichtchromatographie an Silicagel; Rf = 0,9; Ethylacetat-Hexan (1.1).
  • Dem Verfahren von Beispiel 86 folgend wird die vorhergehende Verbindung mit N-Methyl-4-(pyridin-4-yloxy)benzolsulfonamid umgesetzt, um Ethyl-5-methyl-7-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat zu ergeben.
  • Wie für Beispiel 91 beschrieben, wird die vorhergehende Verbindung in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden als Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) bewertet. Die verwendeten pharmakologischen Standardtestverfahren und erhaltenen Ergebnisse, welche dieses biologische Profil begründen, werden unten gezeigt.
  • Testverfahren für die Messung von MMP-1. MMP-9 und MMP-13 Hemmung
  • Diese pharmakologischen Standardtestverfahren basieren auf der Spaltung eines Thiopeptidsubstrats, wie Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt durch die Matrix-Metallproteinasen MMP-1, MMP-13 (Collagenasen) oder MMP-9 (Gelatinase), was die Abgabe eines Substratprodukts ergibt, das colori metrisch mit DTNB (5,5'-Dithiobis(2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Rate des Farbanstiegs gemessen. Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als 20 mM Ausgangsmaterial in 100 DMSO aufbereitet und das DTNB wird in 100 DMSO als ein 100 mM Ausgangsmaterial gelöst und in der Dunkelheit bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch das DTNB werden zusammen mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2) zu 1 mM vor der Verwendung verdünnt. Das Ausgangsmaterial an Enzym wird mit Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur gewünschten Endkonzentration verdünnt. Der Testpuffer, Enzym, Vehikel oder Hemmer und DTNB/Substrat werden in dieser Reihenfolge zu einer 96-Mulden-Schale (Gesamtumsetzungsvolumen 200 μl) zugegeben und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser über wacht und der Farbanstieg wird im Zeitverlauf als eine lineare Linie geplottet.
  • Alternativ wird ein fluoreszierendes Peptidsubstrat verwendet. In diesem Test enthält das Peptidsubstrat eine fluoreszierende Gruppe und eine löschenden Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die Fluoreszenz, die erzeugt wird, auf dem Fluoreszenz-Plattenleser quantifiziert. Der Test wird in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02 Brij, 0,5% Cystein) mit menschlichem Rekombinant MMP-1, MMP-9 oder MMP-13 laufen gelassen. Das Substrat wird in Methanol gelöst und gefroren in 1 mM Aliquoten gelagert. Für den Test werden Substrat und Enzyme in HCBC-Puffer zu den gewünschten Konzentrationen verdünnt. Die Verbindungen werden zu der 96-Mulden-Schale zugegeben, welche Enzym enthält, und die Umsetzung wird durch Zugabe von Substrat begonnen. Die Umsetzung wird für 10 min gelesen (Exzitation 340 nm, Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluo reszenz im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Für sowohl die Thiopeptid-, als auch Fluoreszenz-Tests wird die Neigung der Linie berechnet und repräsentiert die Umsetzungsrate. Die Linearität der Umsetzungsrate wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollrate wird berechnet und auf statistische Signifikanz (p < 0,05) mit Arznei-behandelten Raten unter Verwendung von Dunnett's multiplem Vergleichstest verglichen. Dosis-Response-Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen von Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • MMP-Hemmungstestverfahren in vivo
  • Ein 2 cm Stück Dialyse-Rohrmaterial (Molekulargewicht Abschnitt 12–14000, 10 mm flache Breite), welches Matrix-Metalloproteinase-Enzym (Stromelysin, Collagenase oder Gelatinase in 0,5 ml Puffer) enthielt, wurde entweder ip oder sc (im Rücken) einer Ratte (Sprague-Dawley, 150–200 g) oder Maus (CD-1, 25–50 g) unter Narkose implantiert. Die Arzneimittel werden PO, IP, SC oder IV durch eine Kanüle in der Halsvene verabreicht. Die Arzneimittel werden in einem Dosisvolumen von 0,1 bis 0,25 ml/Tier verabreicht. Der Inhalt des Dialyse-Rohrmaterials wird gesammelt und die Enzymwirksamkeit wird getestet.
  • Enzym-Reaktionsraten für jedes Dialyserohr werden berechnet. Rohre von mindestens 3 unterschiedlichen Tieren werden verwendet, um den Mittelwert ± Sem. zu berechnen. Die statistische Signifikanz (p < 0,05) von mit Vehikel behandelten Tieren gegenüber mit Arznei behandelten Tieren wird durch Varianz-Analyse bestimmt. (Agents and Actions 21: 331, 1987).
  • Testverfahren zum Messen von TACE-Hemmung
  • Bei Verwendung von schwarzen Mikrotiterplatten mit 96 Mulden erhält jede Mulde eine Lösung, welche zusammengesetzt ist aus 10 μl TACE (Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Trispuffer, pH 7,4, enthaltend 10% Glycerol (Endkonzentration 10 nM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μM, DMSO-Konzentration < 1%) und für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubierte. Die Umsetzung wird durch Zugabe von fluoreszierendem Peptidylsubstrat (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde und dann Schütteln an einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. gelesen (Exzitation 340 nm, Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung dieser Linie wird errechnet und repräsentiert die Umsetzungsrate.
  • Die Linearität der Umsetzungsrate wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollrate wird berechnet und auf statistische Signifikanz (p < 0,05) mit Arznei-behandelten Raten unter Verwendung von Dunnett's multiplem Vergleichstest verglichen. Dosis-Response-Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen von Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Die Ergebnisse der obigen pharmakologischen in-vitro und in-vivo Matrix-Metallproteinase-Hemmungs- und TACE-Hemmungs-Standardtestverfahren werden in Tabelle 1 unten angegeben.
  • Tabelle I. Hemmung von MMP und TACE
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Basierend auf den in den oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnissen wurde von den Verbindungen dieser Erfindung gezeigt, dass sie Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) sind und daher bei der Behandlung von Störungen wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebe-Geschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zum Behandeln oder Hemmen von durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelten pathologischen Veränderungen wie Atherosklerose, atherosklerotische Plaque-Bildung, Verringerung von koronarer Thrombose von atherosklerotischem Plaque-Riss, Restenose, MMP-vermittelter Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastase, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthrits, kornealer Geschwürbildung, Proteinurie, aneurysmatischer Aortaerkrankung, degenerativem Knorpelverlust nach traumatischer Gelenksverletzung, demyelinierenden Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Erkrankung der Nieren, vorzeitigem Riss fötaler Membranen, entzündlicher Darmerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okularer Entzündung, Keratoconus, Sjögren-Syndrom, Myopie, okularen Tumoren, okularer Angiogenese/Neovaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung brauchbar.
  • Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der sie benötigt. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder In sufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl in Wasser oder Wasser in Öl sein. Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welches den Wirkstoff enthält, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoffenthält. Weitere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien. Geplante tägliche Dosierungen sind 2–500 mg/kg, bevorzugte orale tägliche Dosierungen sind 2–50 mg/kg und bevorzugtere orale tägliche Dosierungen sind 5–25 mg/kg.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (15)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00680001
    umgekehrt; T, U, W und X jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff darstellen, unter der Bedingung, dass wenn T oder U Kohlenstoff darstellt, jedes gegebenenfalls mit R1 substituiert sein kann; Y für Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht unter der Bedingung, dass mindestens eines von T, U, W, X und Y nicht für Kohlenstoff steht und ferner unter der Bedingung, dass nicht mehr als 2 von T, U, W und X für Stickstoff stehen;
    Figure 00690001
    für einen Phenylring steht oder einen Heteroarylring mit 5–6 Ringatomen darstellt, welcher 0–2 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zusätzlich zu allen durch W oder X definierten Heteroatomen; worin der Phenyl- oder Heteroarylring gegebenenfalls mit R1 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann; Z ein Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, oder Heteroaryl, kondensiert an Phenyl darstellt, worin die Heteroarylkomponente 5–6 Ringatome enthält und 1–3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; worin das Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Phenyl-kondensierte Heteroarylkomponenten gegebenenfalls mit -OR2 oder Phenyl monosubstituiert sein können; R1 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–8 Atomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, -(CH2)nZ, -OR2, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, NO2 oder Z steht, worin das Alkyl mit 1–8 Atomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls mit Phenyl monosubstituiert sind; V einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocycloalkylring mit 5–7 Ringatomen mit 1–3 Heteroatomen darstellt, ausgewählt aus N, O oder S, welche gegebenenfalls mit R2 mono- oder disubstituiert sein können; R2 Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Pyridyl darstellt, wobei jedes gegebenenfalls mit Halogen mono-, di- oder trisubsituiert ist; R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Z oder V darstellt; n = 1–6; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin B für
    Figure 00700001
    steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin W und x Kohlenstoff darstellen; und T für Stickstoff steht; U Kohlenstoff darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin
    Figure 00700002
    gegebenenfalls mit R1 mono-, di- oder trisubstituiert; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-brom-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-7-brom-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-8-t-butyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-8-methyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 8-Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-8-(1-methylethyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-vinyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-nitro-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-8-brom-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-6-iodchinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-(4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-6-iodchinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid 4-[Ethyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethinylchinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Methyl-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-6-phenylethylchinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-brom-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethylamino]-8-benzyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-((4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-iod-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-phenyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-8-thiophen-2-yl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(Biphenyl-4-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid, 4-[Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid, 4-(Benzyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-phenyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b)pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, Hydrochlorid 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-2-ylmethyl-amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-4-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-isopropyl-1H-pyrazol[3,4b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-benzyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)amino]-1-benzyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-2-thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-thienylmethylamino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäurehydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(phenoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H- pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Methyl-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Methyl-(4-propyloxybenzolsulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-ethyl-3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-tertbutyl-3-methyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-methyl-3-tert-butyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 7-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{[4-(4-Chlorphenyloxy)benzolsulfonyl]-methylamino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{[4-(4-Chlorphenyloxy)benzolsulfonyl]-methylamino}-3-methylisothiazol-[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino}-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino}-3-methylisothiazol[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino}-1-methyl 3-phenyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, und 4-(Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-3-methylisoxazol-[5,4-b]pyridin-5-carbonsäure-hydroxyamid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: 7-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-2-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-carbonsäure-hydroxyamid, 4-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 7-{Methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]amino}-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-hydroxyamid, 2-Methyl-4-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl)-amino}-thieno[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure-hydroxyamid, und 5-Methyl-7-{methyl-[4-(4-pyridinyloxy)benzolsulfonyl]-amino}-thieno[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure-hydroxyamid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung, ausgewählt aus: 4-[(Octan-1-sulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, 4-[Pyridin-3-ylmethyl-(toluol-4-sulfonyl-amino]-7-trifluormethyl-chinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung einer Arznei zur Hemmung von durch MMPs vermittelte pathologische Veränderungen in einem Säuger.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der behandelte, Matrixmetalloproteinase vermittelte Zustand Atherosklerose, atherosklerotische Plaquebildung, Verringerung von koronarer Thrombose aus atherosklerotischem Plaqueriss, Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastase, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, Kornea-Ulceration, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, Aortenaneurysmaerkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, Demyelinisierungserkrankung des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Niere, vorzeitiger Riss der fötalen Membranen, entzündliche Darmerkrankung oder Periodontalerkrankung.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der behandelte Matrix-metalloproteinase vermittelte Zustand altersbedingte Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okulare Entzündung, Keratoconus, Sjogren-Syndrom, Myopie, okulare Tumore, okulare Angiogenese/Neovaskularisation und korneale Transplantatabstoßung ist.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung einer Arznei zur Hemmung von pathologischen Veränderung, vermittelt durch TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) in einem Säuger.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei der behandelte Zustand Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Anorexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, kongestives Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündliche Darmerkrankung oder HIV-Infektion ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
  14. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht als Arznei.
  15. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht bei der Herstellung einer Arznei zur Behandlung eines Matrix-metalloproteinase vermittelten Zustands.
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