DE69833036T2 - Sulfonylderivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues oral verabreichbares Sulfonylderivat oder Salz davon, das einen aktivierten Koagulationsfaktor (Gerinnungsfaktor) (nachfolgend als "FXa" abgekürzt) inhibiert, und dadurch eine starke Antikoagulans-Wirkung aufweist; und einen Koagulationssupressor oder ein Vorbeugungs- und/oder Heilmittel für Thrombose oder Embolie, das das Derivat oder Salz als wirksamen Bestandteil aufweist.
  • Stand der Technik
  • Eine gesteigerte Koagulationskapazität ist ein wichtiger Faktor für instabile Angina, Hirninfarkt, zerebrale Embolie, Myokardinfarkt, Lungeninfarkt, Lungenembolie, Buergers-Krankheit, tiefe Venenthrombose, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombus-Bildung nach Klappenersatz, Reokklusion nach Revaskularisierung oder Bildung von Thrombus bei extrakorporaler Zirkulation. Es besteht deshalb ein Bedürfnis für ein hervorragendes Antikoagulans, das eine hervorragende Dosis-Ansprechempfindlichkeit aufweist, lang anhaltende Wirkungen, ein geringes Hämorrhagie-Risiko aufweist, weniger Nebenwirkungen aufweist und sogar bei einer oralen Verabreichung rasche und zufriedenstellende Wirkungen zeigt (Thrombosis Research, 68, 507–512, 1992).
  • Untersuchungen an Antikoagulantien auf der Basis verschiedener Wirkungsmechanismen legen nahe, dass ein FXa-Inhibitor ein hervorragendes Antikoagulans werden könnte. Das Koagulationssystem (Blutgerinnungssystem) weist eine Reihe von Reaktionen auf, worin durch eine Verstärkungsstufe aufgrund einer enzymatischen Mehrstufenreaktion eine große Menge an Thrombus gebildet und die Bildung von unlöslichem Fibrin induziert wird. Im intrinsischen System aktiviert, nach der Mehrstufenreaktion, die der Aktivierung eines Kontaktfaktors folgt, der aktivierte Faktor IX Faktor X auf einer Phospholipid-Membran in Gegenwart des aktivierten Faktors VIII und Calciumionen, während im extrinsischen System der aktivierte Faktor VII den Faktor X in Gegenwart eines Gewebsfaktors aktiviert. Die Aktivierung von Faktor X in FXa im Blutgerinnungssystem ist mit anderen Worten eine essentielle Reaktion bei der Bildung von Thrombin. Aktivierter Faktor X (FXa) führt in jedem System eine begrenzte Proteolyse von Prothrombin aus, wodurch Thrombin gebildet wird. Das resultierende Thrombin aktiviert die Gerinnungsfaktoren an der stromaufwärtigen Seite, während die Bildung von Thrombin weiter verstärkt wird. Wie vorstehend beschrieben, wird das dem FXa vorgeschaltete Gerinnungssystem in ein intrinsisches und extrinsisches System unterteilt, wodurch die Inhibierung des Enzyms des dem FXa vorgeschalteten Gerinnungssystems die Produktion von FXa nicht ausreichend unterdrückt, was unvermeidbar zur Produktion von Thrombin führt. Außerdem findet die Gerinnung als selbstverstärkende Reaktion statt, wodurch die Unterdrückung des Gerinnungssystems wirksamer durch die Inhibierung von FXa erreicht wer den kann, das dem Thrombin vorgeschaltet vorhanden ist, als durch die Inhibierung des gebildeten Thrombins (Thrombosis Research, 15, 617–629 (1979)).
  • Ein weiteres Verdienst des FXa-Inhibitors ist es, dass eine wirksame Dosis in einem Thrombus-Modell stark verschieden ist von der Dosis zur Verlängerung der Blutungszeit in einem experimentellen Hämorrhagie-Modell. Aus den experimentellen Ergebnissen wird angenommen, dass der FXa-Inhibitor ein Antikoagulans mit einem geringen Hämorrhagie-Risiko ist.
  • Als FXa-Inhibitor werden verschiedene Verbindungen genannt. Im allgemeinen ist es bekannt, dass Antithrombin III oder Antithrombin III-abhängiges Pentasaccharid keine inhibitorische Wirkung gegenüber einem Prothrombinase-Komplex aufweist, der eine praktische Rolle bei der Thrombus-Bildung in vivo spielt (Thrombosis Research, 68, 507–512 (1992); Journal of Clinical Investigation, 61, 1383–1389 (1983); Mebio, August-Ausgabe, 92,97) und darüber hinaus keine Wirksamkeit bei einer oralen Verabreichung zeigt. Obwohl Zecken-Antikoagulans-Peptid (TAP) (Science, 248, 593–596 (1990)) oder Antistacin (AST) (Journal of Biological Chemistry, 263, 10162–10167 (1988)), isoliert aus einer Zecke oder einem Blutegel, der ein Blutsauger ist, FXa inhibiert und Anti-Thrombus-Wirkungen an den Modellen von venösem Thrombus bis arteriellem Thrombus aufweist, ist es nicht wirksam, wenn es oral verabreicht wird, weil es ein hochmolekulares Peptid ist. Aus diesem Gesichtspunkt heraus wurde ein niedrigmolekularer FXa-Inhibitor entwickelt, der einen Koagulans-Faktor direkt inhibiert, ohne von Antithrombin III abzuhängen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Verbindung als hervorragendes Antikoagulans, die eine starke FXa-inhibitorische Wirkung aufweist, schnelle, zufriedenstellende und lang andauernde Anti-Thrombus-Wirkungen sogar bei oraler Verabreichung zeigt und weniger Nebeneffekte aufweist.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung umfangreiche Untersuchungen zur Synthese eines neuen FXa-Inhibitors und seine pharmakologischen Wirkung durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass ein neues Sulfonylderivat, Salz oder Solvat davon, eine starke FXa-inhibitorische Wirkung und starke Antikoagulans-Wirkung aufweist, FXa stark, rasch und kontinuierlich durch orale Verabreichung inhibiert, Anti-Koagulans-Wirkung und Anti-Thrombus-Wirkung aufweist, sehr sicher ist und als Vorbeugungs- oder Heilmittel für verschiedene, durch einen Thrombus oder Embolus verursachte Erkrankungen brauchbar ist, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Sulfonylderivat der folgenden Formel (I) bereit:
    Figure 00020001
    [worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, oder eine Gruppe A1-B1- (worin A1 eine Aminogruppe bedeutet, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder un gesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und B1 bedeutet eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe, eine Alkylengruppe, eine Carbonylalkylgruppe, eine Carbonylalkyloxygruppe oder eine Alkylencarbonyloxygruppe),
    R2 und R3 unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe, oder R2 oder R3 können zusammen mit R1 unter Bildung einer C1-3-Alkylen- oder -Alkenylengruppe verbunden sein,
    R4 und R5 unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxylgruppe (mit der Maßgabe, dass R4 und R5 gleichzeitig kein Wasserstoffatom bedeuten),
    Q1 eine gesättigte oder ungesättigte bicyclische oder tricyclische kondensierte Ringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann,
    Q2 eine Einfachbindung oder eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    (die eine Phenylengruppe, Cyclohexylengruppe oder Cyclohexenylengruppe bedeutet, und ←C die Bindung des Kohlenstoffatoms dieser Gruppe an Q1 bedeutet),
    Q3 die folgende Gruppe bedeutet:
    Figure 00030002
    (worin, wenn das Kohlenstoffatom, an das jeden der Reste R8 und R9 gebunden ist, nicht einem Stickstoffatom benachbart ist, R8 und R9 unabhängig von einander bedeuten:
    ein Wasserstoffatom,
    eine Hydroxylgruppe,
    eine Alkylgruppe,
    eine Alkoxylgruppe,
    eine Alkoxyalkylgruppe,
    eine Alkoxyalkyloxygruppe,
    eine Hydroxyalkylgruppe,
    eine Hydroxyalkyloxygruppe,
    eine Hydroxyalkylcarbonylgruppe,
    eine Hydroxyalkylsulfonylgruppe,
    eine Formylgruppe,
    eine Formylalkylgruppe,
    eine Formylalkylcarbonylgruppe,
    eine Formylalkylsulfonylgruppe,
    eine Alkylcarbonylgruppe,
    eine Alkylsulfonylgruppe,
    eine Alkylcarbonylalkylgruppe,
    eine Alkylsulfonylalkylgruppe,
    eine Carboxylgruppe,
    eine Carboxyalkylgruppe,
    eine Carboxyalkyloxygruppe,
    eine Carboxyalkylcarbonylgruppe,
    eine Carboxyalkylsulfonylgruppe,
    eine Carboxyalkylcarbonylalkylgruppe,
    eine Carboxyalkylsulfonylalkylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkyloxygruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylsulfonylgruppe,
    eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    eine Aminoalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminocarbonylalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann oder
    eine Gruppe A2-B2- (worin A2 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und B2 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine Alkylengruppe bedeutet),
    wenn das Kohlenstoffatom, an das jeder der Reste R8 und R9 gebunden ist, einem Stickstoffatom benachbart ist, R8 und R9 unabhängig von einander bedeuten:
    ein Wasserstoffatom,
    eine Alkylgruppe,
    eine Hydroxyalkylgruppe,
    eine Hydroxyalkylcarbonylgruppe,
    eine Hydroxyalkylsulfonylgruppe,
    eine Formylgruppe,
    eine Formylalkylgruppe,
    eine Formylalkylcarbonylgruppe,
    eine Formylalkylsulfonylgruppe,
    eine Alkylcarbonylgruppe,
    eine Alkylsulfonylgruppe,
    eine Alkylcarbonylalkylgruppe,
    eine Alkylsulfonylalkylgruppe,
    eine Carboxylgruppe,
    eine Carboxyalkylgruppe,
    eine Carboxyalkylcarbonylgruppe,
    eine Carboxyalkylsulfonylgruppe,
    eine Carboxyalkylcarbonylalkylgruppe,
    eine Carboxyalkylsulfonylalkylgruppe,
    eine Alkoxyalkylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylsulfonylgruppe,
    eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    eine Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann,
    eine Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Subsituenten aufweisen kann, oder
    eine Gruppe A3-B3- (worin A3 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet, und B3 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine Alkylengruppe bedeutet),
    R8 und R9 zusammen mit einem Kohlenstoffatom, das den Ring bildet, verbunden sein können, und eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, bilden,
    a und b unabhängig von einander für eine ganze Zahl von 0 oder 1 stehen, c für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, mit der Maßgabe, dass die Summe von a, b und c eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist,
    T1 eine Carbonylgruppe, eine Gruppe -CH(R18)- (worin R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe oder eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen Substituenten aufweisen kann, ist) oder eine Gruppe -C(=NOR19)- (worin R19 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe oder eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen Substituenten aufweisen kann, ist), und
    X1 und X2 unabhängig von einander eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten]; ein Salz davon oder ein Solvat davon,
    wobei die Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Arzneimitel bereitgestellt, das als Wirkstoff ein Sulfonylderivat der Formel (1), ein Salz davon oder ein Solvat davon aufweist.
  • Erfindungsgemäß wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Sulfonylderivat der Formel (1), ein Salz davon oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung eines Sulfonylderivats der Formel (1), eines Salzes davon oder eines Solvats davon als Arzneimittel bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zur Behandlung einer durch Thrombose oder Embolie verursachten Erkrankung, die die Verabreichung eines Sulfonylderivats der Formel (1), eines Salzes davon oder eines Solvats davon an einen daran leidenden Patienten umfasst.
  • Beste Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung
  • Zunächst wird eine Beschreibung der Substituenten des erfindungsgemäßen Sulfonylderivats der Formel (I) gegeben.
  • Für R1 umfassen Beispiele des Halogenatoms Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Alkylgruppe ist eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl und Cyclopropyl.
  • Die "Hydroxyalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Hydroxylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Alkylengruppe umfassen Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen und Cyclohexylen. Beispiele für die Hydroxyalkylgruppe umfassen Hydroxymethyl und Hydroxyethyl.
  • Die "Alkoxylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxyl, Ethoxyl und Isopropoxyl.
  • Die "Alkoxyalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl und Ethoxymethyl.
  • Die "Carboxyalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Carboxylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carboxymethyl und Carboxyethyl.
  • Die "Alkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  • Die "Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkoxylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
  • Die "Alkoxycarbonylalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxycarbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxycarbonylethyl und Ethoxycarbonylmethyl.
  • Die "Alkylcarbonyloxygruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylgruppe, eine Carbonylgruppe und einem Saurerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy und Isopropylcarbonyloxy.
  • In der Gruppe A1-B1- bedeutet A1 eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
  • Wenn A1 eine Aminogruppe bedeutet, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, bedeutet B1 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe, eine Alkylengruppe, eine Carbonylalkylgruppe, eine Carbonylalkyloxygruppe oder eine Alkylencarbonyloxygruppe. Die Gruppe A1-B1- bedeutet deshalb z.B. eine Gruppe, wie sie in der folgenden Klasse (A) gezeigt wird.
  • Klasse (A):
    • eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkyoxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, oder
    • eine Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und
    • eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann.
  • Als nächstes wird eine Beschreibung der in Klasse (A) gezeigten Gruppen gegeben.
  • Die "Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die ein oder zwei Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe.
  • Die "Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die ein oder zwei Substituenten aufweisen kann, und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylgruppe umfassen Aminomethyl und Aminoethyl.
  • Die "Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminocarbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminocarbonylalkylgruppe umfassen Aminocarbonylmethyl und Aminocarbonylethyl.
  • Die "Aminocarbonylalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminocarbonylalkylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminocarbonylalkyloxygruppe umfassen Aminocarbonylmethoxyl und Aminocarbonylethoxyl.
  • Die "Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminoalkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylcarbonylgruppe umfassen Aminomethylcarbonyl und Aminoethylcarbonyl.
  • Die "Aminoalkylcarbonyloxygruppe, worin die Amino-Komponente ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminoalkylcarbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylcarbonyloxygruppe umfassen Aminomethylcarbonyloxy und Aminoethylcarbonyloxy.
  • Beispiele für den Substituenten für eine Aminogruppe umfassen die in der folgenden Klasse (1) gezeigten.
  • Klasse (1):
    • eine Alkylgruppe,
    • eine Alkenylgruppe,
    • eine Halogenalkylgruppe,
    • eine Halogenalkenylgruppe,
    • eine Hydroxyalkylgruppe,
    • eine Hydroxyalkylcarbonylgruppe,
    • eine Hydroxyalkylsulfonylgruppe,
    • eine Alkoxylgruppe,
    • eine Alkoxyalkylgruppe,
    • eine Alkoxyalkylcarbonylgruppe,
    • eine Alkoxyalkylsulfonylgruppe,
    • eine Formylgruppe,
    • eine Formylalkylgruppe,
    • eine Formylalkylcarbonylgruppe,
    • eine Formylalkylsulfonylgruppe,
    • eine Alkylcarbonylgruppe,
    • eine Alkylcarbonylalkylgruppe,
    • eine Alkylsulfonylgruppe,
    • eine Alkylsulfonylalkylgruppe,
    • eine Carboxyalkylgruppe,
    • eine Carboxyalkylcarbonylgruppe,
    • eine Carboxyalkylsulfonylgruppe,
    • eine Carboxyalkylcarbonylalkylgruppe,
    • eine Carboxyalkylsulfonylalkylgruppe,
    • eine Alkoxycarbonylgruppe,
    • eine Alkoxycarbonylalkylgruppe,
    • eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe,
    • eine Alkoxycarbonylalkylsulfonylgruppe,
    • eine Trifluormethylsulfonyloxyalkenylgruppe und
    • eine Gruppe a1-b1- (worin a1 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwas serstoffgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die einen bis drei Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halo genatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkoxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Cy anogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe und einer Aminocar bonylgruppe;
    • b1 bedeutet eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe, eine Alkylengruppe, eine Carbonylalkylgruppe, eine Carbonylalkyloxygruppe oder eine Alkylencarbonyloxygruppe, eine Alkylenaminocarbonylgruppe, eine Alkylenaminocarbonylalkylgruppe, eine Alkylenaminosulfonylgruppe oder eine Alkylenaminosul fonylalkylgruppe).
  • Die Substituenten in Klasse (1) für eine Aminogruppe werden als nächstes beschrieben. Die Alkylgruppe besitzt die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Die "Alkenylgruppe" bedeutet eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkenylgruppe. Beispiele umfassen Vinyl und Allyl.
  • Die "Halogenalkylgruppe" bedeutet eine aus einem Halogenatom und der vorstehend beschriebenen Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Chlormethyl und Brommethyl.
  • Die "Halogenalkenylgruppe" bedeutet eine aus einem Halogenatom und einer linearen oder verzweigten C2-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Chlorethenyl- und Brompropenylgruppen. Im Hinblick auf die Position einer Doppelbindung besteht keine besondere Beschränkung.
  • Die "Hydroxyalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Hydroxylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C2-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Hydroxyethyl und Hydroxypropyl. Die "Hydroxyalkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Hydroxyalkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Hydroxymethylcarbonyl und Hydroxyethylcarbonyl.
  • Die "Hydroxyalkylsulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Hydroxyalkylgruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Hydroxymethylsulfonyl und Hydrdoxyethylsulfonyl.
  • Die Alkoxylgruppe besitzt die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Die "Alkoxyalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C2-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxyethyl, Ethoxyethyl und Methoxypropyl.
  • Die "Alkoxyalkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxyalkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxyethylcarbonyl und Ethoxymethylcarbonyl.
  • Die "Alkoxyalkylsulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxyalkylgruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxymethylsulfonyl und Ethoxymethylsulfonyl.
  • Die "Formylalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Formylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Formylmethyl und Formylethyl.
  • Die "Formylalkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Formylalkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Formylmethylcarbonyl und Formylethylcarbonyl.
  • Die "Formylalkylsulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Formylalkylgruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Formylmethylsulfonyl und Formylethylsulfonyl.
  • Die "Alkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  • Die "Alkylcarbonylalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkylcarbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylcarbonylmethyl und Ethylcarbonylmethyl.
  • Die "Alkylsulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl.
  • Die "Alkylsulfonylalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkylsulfonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylsulfonylmethyl und Ethylsulfonylmethyl.
  • Die Carboxyalkylgruppe besitzt die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Die "Carboxyalkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Carboxyalkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carboxymethylcarbonyl und Carboxyethylcarbonyl.
  • Die "Carboxyalkylsulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Carboxyalkylgruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carboxymethylsulfonyl und Carboxyethylsulfonyl.
  • Die "Carboxyalkylcarbonylalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Carboxyalkylcarbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carboxymethylcarbonylmethyl und Carboxyethylcarbonylmethyl.
  • Die "Carboxyalkylsulfonylalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Carboxyalkylsulfonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carboxymethylsulfonylmethyl und Carboxyethylsulfonylmethyl.
  • Die Alkoxycarbonyl- und Alkoxycarbonylalkylgruppen besitzen die gleichen Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Die "Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxycarbonylalkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxycarbonylethylcarbonyl und Ethoxycarbonylmethylcarbonyl.
  • Die "Alkoxycarbonylalkylsulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxycarbonylalkylgruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxycarbonylethylsulfonyl und Ethoxycarbonylmethylsulfonyl.
  • Die "Trifluormethylsulfonyloxyalkenylgruppe" bedeutet eine aus einer Trifluormethylsulfonyloxygruppe und einer linearen oder verzweigten C2-6-Alkenylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Trifluormethylsulfonyloxyvinyl und Trifluormethylsulfonyloxyallyl.
  • In der Gruppe a1-b1- bedeutet a1 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, wie z.B. ein Halogenatom. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und Phenyl. Wenn die Gruppe, wie die Cyclopentenylgruppe, mehrere Strukturisomere aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind. Die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist. Beispiele für das Heteroatom umfassen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Oxatriazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Oxazinyl, Oxadiazinyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Thiadiazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazolyl, Tetrazinyl, Triazolyl und Triazinyl. Wenn die Gruppe, wie z.B. die Pyranylgruppe, mehrere Strukturisomere aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • b1 bedeutet eine Einfachbindung oder eine Carbonyl-, Alkylen-, Carbonylalkyl-, Carbonylalkyloxy-, Alkylencarbonyloxy-, Alkylenaminocarbonyl-, Alkylenaminocarbonylalkyl-, Alkylenaminosulfonyl- oder Alkylenaminoisulfonylalkylgruppe. Die Alkylengruppe besitzt die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Die "Carbonylalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Carbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carbonylmethyl und Carbonylethyl.
  • Die "Carbonylalkyloxygruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Carbonylalkylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Carbonylmethoxy und Carbonylethoxy.
  • Die "Alkylencarbonyloxygruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylencarbonyloxy und Ethylencarbonyloxy.
  • Die "Alkylenaminocarbonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe, einer Iminogruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylenaminocarbonyl und Ethylenaminocarbonyl.
  • Die "Alkylenaminocarbonylalkylgruppe" bedeutet eine aus dem vorstehend beschriebenen Alkylenaminocarbonyl und dem vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylenaminocarbonylmethyl und Ethylenaminocarbonylmethyl.
  • Die "Alkylenaminosulfonylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe, einer Iminogruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylenaminosulfonyl und Ethylenaminosulfonyl.
  • Die "Alkylenaminosulfonylalkylgruppe" bedeutet eine aus dem vorstehend beschriebenen Alkylenaminosulfonyl und dem vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylen gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylenaminosulfonylmethyl und Ethylenaminosulfonylmethyl.
  • Als nächstes wird eine Beschreibung der Substituenten gegeben, die, wie das vorstehend beschriebene a1, an eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen können, angefügt sind. Beispiele für das Halogenatom umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Alkoxyl-, Alkyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppen weisen die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben auf.
  • Als Gruppe a1-b1- gibt es entsprechend der Kombination von a1 und b1 verschiedene Arten. Beispiele umfassen:
    Eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylalkylgruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe,
    die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylalkyloxygruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylencarbonyloxygruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylenaminocarbonylgruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylenaminocarbonylalkylgruppe gebildete Gruppe,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe,
    die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylenaminosulfonylgruppe gebildete Gruppe, eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylenaminosulfonylalkylgruppe gebildete Gruppe, und dergleichen.
  • Zusätzlich zu der vorstehend beschriebenen Klasse (1) kann die folgende Klasse (2) als Beispiele für den Substituenten für die Aminogruppe angegeben werden.
  • Klasse (2):
    • eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkylsulfonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminosulfonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminosulfonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylsulfonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann,
    • eine Aminosulfonylalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann, und
    • eine Aminosulfonylalkylsulfonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Klasse (1), aufweisen kann.
  • Als nächstes wird eine Beschreibung der Substituenten der Klasse (2) angegeben.
  • Die Aminocarbonyl-, Aminocarbonylalkyl- und Aminoalkylcarbonylgruppen in Klasse (2) weisen die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben auf.
  • Die "Aminoalkylgruppe, die ein oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C2-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylgruppe umfassen Aminoethyl und Aminopropyl.
  • Die "Aminocarbonylalkylcarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminocarbonylalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminocarbonylalkylcarbonylgruppe umfassen Aminocarbonylmethylcarbonyl und Aminocarbonylethylcarbonyl.
  • Die "Aminocarbonylalkylsulfonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminocarbonylalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminocarbonylalkylsulfonylgruppe umfassen Aminocarbonylmethylsulfonyl und Aminocarbonylethylsulfonyl.
  • Die "Aminosulfonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe.
  • Die "Aminosulfonylalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminosulfonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminosulfonylalkylgruppe umfassen Aminosulfonylmethyl und Aminosulfonylethyl.
  • Die "Aminoalkylsulfonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylsulfonylgruppe umfassen Aminomethylsulfonyl und Aminoethylsulfonyl.
  • Die "Aminosulfonylalkylcarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminosulfonylalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Aminosulfonylmethylcarbonyl und Aminosulfonylethylcarbonyl.
  • Die "Aminosulfonylalkylsulfonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminosulfonylalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Sulfonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Aminosulfonylmethylsulfonyl und Aminosulfonylethylsulfonyl.
  • A1 bedeutet auch eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentadienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- und Phenylgruppen. Wenn die Gruppe mehrere Strukturisomere, wie die Cyclopentenylgruppe, aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • Die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom. Beispiele für das Heteroatom umfassen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxatriazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Oxazinyl, Oxadiazinyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Thiadiazinyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl und Triazinyl. Wenn die Gruppe mehrere Strukturisomere aufweisen kann, wie z.B. Pyranyl, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • Wenn A1 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet, bedeutet B1 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe, eine Alkylengruppe, eine Carbonylalkylgruppe, eine Carbonylalkyloxygruppe oder eine Alkylencarbonyloxygruppe. Entsprechend bedeutet die Gruppe A1-B1- z.B. eine in der folgenden Klasse (B) aufgezeigte Gruppe:
  • Klasse (B):
    • eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann,
    • eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe,
    • eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe,
    • eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe,
    • eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Carbonylgruppe, einer Alkylengruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe,
    • eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Alkylengruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe,
    • eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Alkylengruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe, und dergleichen.
  • Als nächstes wird nun eine Beschreibung der in Klasse (B) gezeigten Gruppen gegeben.
  • In der aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildeten Gruppe umfassen Beispiele für die aus der cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe und einer Carbonylgruppe gebildeten Gruppe Cyclopentylcarbonyl und Phenylcarbonyl; während solche der aus der heterocyclischen Gruppe und einer Carbonylgruppe gebildeten Gruppe Furylcarbonyl-, Thienylcarbonyl- und Pyridylcarbonylgruppen umfassen.
  • In der aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylengruppe gebildeten Gruppe bedeutet die "aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe" eine aus der vorstehend beschriebenen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe, z.B. Cyclohexylmethyl und Benzyl, während die "aus einer heterocyclischen Gruppe und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe" eine aus der vorstehend beschriebenen heterocyclischen Gruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe bedeutet, z.B. Furylmethyl, Thienylethyl und Pyridylpropyl.
  • In der aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe gebildeten Gruppe bedeutet die "aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe" eine aus der vorstehend beschriebenen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Carbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe, z.B. Cyclopentadienylcarbonylmethyl und Phenylcarbouylethyl, während die "aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe" eine aus der vorstehend beschriebenen heterocyclischen Gruppe, einer Carbonylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe, wie z.B. Furylcarbonylmethyl, Thienylcarbonylethyl und Pyridylcarbonylpropyl, bedeutet.
  • In der aus einer gesättigten oder ungesätigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Carbonylgruppe, einer Alkylengruppe und einem Sauerstoffatom gebildeten Gruppe bedeutet die "aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Carbonylgruppe, einer Alkylengruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe" eine Gruppe, die sich aus der vorstehend beschriebenen Gruppe, die aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe gebildet wird, und einem Sauerstoffatom aufgebaut ist, z.B. Cyclopentylcarbonylmethoxy und Phenylcarbonylethoxy, während die "aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Carbonylgruppe, einer Alkylengruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe" eine Gruppe bedeutet, die aus der vorstehend beschriebenen Gruppe, die aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe gebildet ist, und einem Sauerstoffatom aufgebaut ist, wie z.B. Furylcarbonylmethoxy, Thienylcarbonylethoxy und Pyridylcarbonylpropoxy.
  • In der aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Alkylengruppe und einer Carbonylgruppe gebildeten Gruppe bedeutet "die aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Alkylengruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe" eine Gruppe, die aus der vorstehend beschriebenen Gruppe, die aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Alkylengruppe und einer Carbonylgruppe gebildet wird, z.B. Cyclohexylmethylcarbonyl und Phenylethylcarbonyl, während "die aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Alkylengruppe und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe" eine Gruppe bedeutet, die aus der vorstehend beschriebenen Gruppe, die aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Alkylengruppe und einer Carbonylgruppe gebildet ist, wie z.B. Furylmethylcarbonyl, Thienylethylcarbonyl und Pyridylpropylcarbonyl.
  • In der aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Alkylengruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildeten Gruppe bedeutet "die aus einer cyclischen Kohlen wasserstoffgruppe, einer Alkylengruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe" eine Gruppe, die aus der vorstehend beschriebenen Gruppe, die aus einer cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom ausgebildet ist, z.B. Cyclohexadienylmethylcarbonyloxy und Phenylethylcarbonyloxy, während "die aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Alkylengruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe" eine Gruppe bedeutet, die aus der vorstehend beschriebenen Gruppe, die aus einer heterocyclischen Gruppe, einer Alkylengruppe, einer Carbonylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildet ist, wie z.B. Furylmethylcarbonyloxy, Thienylethylcarbonyloxy und Pyridylpropylcarbonyloxy.
  • Als Beispiele für einen Substituenten für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe können die in Klasse (3) gezeigten angegeben werden.
  • Klasse (3):
    • eine Hydroxylgruppe,
    • eine Alkylgruppe,
    • eine Alkoxygruppe,
    • eine Hydroxyalkylgruppe,
    • eine Alkoxyalkylgruppe,
    • ein Halogenatom,
    • eine Cyanogruppe,
    • eine Nitrogruppe,
    • eine Carboxylgruppe,
    • eine Alkoxycarbonylgruppe,
    • eine Formylgruppe,
    • eine Heteroarylgruppe,
    • eine Heteroarylalkylgruppe,
    • eine Alkyliminogruppe,
    • eine Amidinogruppe,
    • eine Guanidinogruppe,
    • eine Amino(hydroxyimino)alkylgruppe,
    • eine Amino(alkoxyimino)alkylgruppe,
    • eine Amino(aryloxyimino)alkylgruppe,
    • eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkyloxygruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkyloxygruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylcarbonylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und
    • ein Sauerstoffatom.
  • Die Zahl der ersetzbaren Substituenten beträgt 1 bis 3.
  • Als nächstes wird eine Beschreibung der Substituenten für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe in Klasse (3) gegeben.
  • Die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Hydroxyalkylgruppe, Alkoxyalkylgruppe, das Halogenatom, Alkoxycarbonylgruppe haben die gleichen Bedeutungen wie vorstehend in R1 beschreiben.
  • Die "Heteroarylgruppe" bedeutet eine einwertige aromatische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom. Beispiele umfassen Pyridyl, Furyl und Thienyl.
  • Die "Heteroarylalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Heteroarylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Pyridylmethyl, Furylethyl und Thienylmethyl.
  • Die "Alkyliminogruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe und einem Stickstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methylimino und Ethylimino.
  • Die "Amino(hydroxyimino)alkylgruppe" bedeutet eine Gruppe, in der Amino- und Hydroxyiminogruppen an das gleiche Kohlenstoffatom der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele umfassen Amino(hydroxyimino)methyl und Amino(hydroxyimino)ethyl.
  • Die "Amino(alkoxyimino)alkylgruppe" bedeutet eine Gruppe, in der Amino- und Alkoxyiminogruppen an das gleiche Kohlenstoffatom der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe gebunden sind. Die "Alkoxyiminogruppe" bedeutet hier eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxylgruppe und einer Iminogruppe gebildete zweiwertige Gruppe. Beispiele der Amino(alkoxyimino)alkylgruppe umfassen Amino(methoxyimino)methyl und Amino(ethoxyimino)methyl.
  • Die "Amino(aryloxyimino)alkylgruppe" bedeutet eine Gruppe, in der Amino- und Aryloxyiminogruppen an das gleiche Kohlenstoffatom der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe gebunden sind. Die "Aryloxyiminogruppe" bedeutet hier eine aus Aryl- und Iminogruppen gebildete zweiwertige Gruppe. Beispiele der Arylgruppe umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthryl und Phenanthryl. Beispiele für die Amino(aryloxyimino)alkylgruppe umfassen Amino(phenoxyimino)methyl und Amino(naphthyloxyimino)methyl.
  • Die "Aminocarbonylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe.
  • Die "Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und der vorste hend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylgruppe umfassen Aminomethyl und Aminoethyl.
  • Die "Aminocarbonylalkylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminocarbonylalkylgruppe umfassen Aminocarbonylmethyl und Aminocarbonylethyl.
  • Die "Aminocarbonylalkyloxygruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminocarbonylalkyloxygruppe umfassen Aminocarbonylmethoxyl und Aminocarbonylethoxyl.
  • Die "Aminoalkylcarbonylgruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylcarbonylgruppe umfassen Aminomethylcarbonyl und Aminoethylcarbonyl.
  • Die "Aminoalkylcarbonyloxygruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkylcarbonyloxygruppe umfassen Aminomethylcarbonyloxy und Aminoethylcarbonyloxy.
  • Die "Aminoalkyloxygruppe, in der die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer linearen, verzweigten oder cyclischen C2-6-Alkylengruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe. Beispiele für die Aminoalkyloxygruppe umfassen Aminoethyloxy und Aminopropyloxy.
  • Im Fall der cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe kann ein Sauerstoffatom als Substituent dienen, wenn die entsprechende Ketoverbindung gebildet wird, während im Falle der heterocyclischen Gruppe oder dicyclischen oder tricyclischen kondensierten Ringgruppe ein Sauerstoffatom als Substituent dienen kann, wenn das Sauerstoffatom an ein Stickstoffatom oder Schwefelatom, die den Ring bilden, gebunden ist, und das entsprechende N-Oxid oder S-Oxid oder die Ketoverbindung gebildet wird.
  • In der vorliegenden Erfindung umfassen, wenn R1 nicht mit R2 oder R3 unter Bildung einer C1-3-Alkylen- oder -Alkenylengruppe verbunden ist, bevorzugte Beispiele für R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe und eine Gruppe A1-B1-.
  • In R1 und R3 umfassen Beispiele für das Halogenatom Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die "Alkylgruppe" bedeutet eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-8-Alkylgruppe. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Heptyl und Octyl.
  • Die "Hydroxyalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Hydroxylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-8-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Hydroxymethyl und Hydroxyethyl.
  • Die "Alkoxyalkylgruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkylgruppe, einem Sauerstoffatom und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-8-Alkylengruppe gebildete Gruppe. Beispiele umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl und Ethoxymethyl.
  • Wenn R2 oder R3 mit R1 unter Bildung einer C1-3-Alkylengruppe oder Alkenylengruppe verbunden ist, bedeutet die folgende Gruppe in der Formel (I):
    Figure 00200001
    die nachfolgend beschriebene Gruppe oder dergleichen.
  • Figure 00200002
  • In der vorliegenden Erfindung sind, wenn R2 oder R3 nicht mit R1 unter Bildung einer C1-3-Alkylen- oder -Alkenylengruppe verbunden ist, ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe als R2 oder R3 bevorzugt.
  • In der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R1 und R2 oder R3 mit einander unter Bildung einer C1-3-Alkylen- oder Alkenylengruppe verbunden sind.
  • In R4 oder R5 umfassen Beispiele für das Halogenatom Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Alkyl- und Alkoxylgruppen besitzen die gleichen Bedeutungen wie vorstehend in R1 beschrieben. In der vorliegenden Erfindung ist als R4 oder R5 ein Halogenatom bevorzugt, wobei Fluor, Chlor und Brom besonders bevorzugt sind.
  • Q1 bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte dicyclische oder tricyclische kondensierte Ringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
  • Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen hier Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und Phenyl. Wenn die Gruppe mehrere Strukturisomere aufweist, wie z.B. Cyclopentenyl, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • Die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom. Beispiele für das Heteratom umfassen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxatriazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Oxazinyl, Oxadiazinyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Thiadiazinyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl und Triazinyl. Wenn die Gruppe mehrere Strukturisomere aufweist, wie z.B. Pyranyl, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • Die "gesättigte oder ungesättigte dicyclische oder tricyclische kondensierte Ringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bedeutet: ➀ eine durch Kondensation der vorstehend beschriebenen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, erhaltene Gruppe, ➁ eine durch Kondensation der vorstehend beschriebenen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und der vorstehend beschriebenen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, erhaltene Gruppe, und ➂ eine durch Kondensation der vorstehend beschriebenen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppen, die einen Substituenten aufweisen können, erhaltene Gruppe. Beispiele für die Gruppe ➀ umfassen Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Anthryl und Phenanthryl; die für die Gruppe ➁ umfassen Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolyl, Benzodiazinyl und Tetrahydroisochinolyl; und die für die Gruppe ➂ umfassen Naphthyridinyl, Tetrahydrothienopyridyl, Tetrahydrothiazolopyridyl und Tetrahydropyridinopyridyl.
  • Beispiele für den Substituenten für die vorstehend beschriebene cyclische Kohlenwasserstoff-, heterocyclische, dicyclische oder tricyclische kondensierte Ringgruppe umfassen die in der folgenden Klasse (4) angegebenen Gruppen.
  • Klasse (4):
    • eine Hydroxylgruppe,
    • eine Alkylgruppe,
    • eine Alkenylgruppe,
    • eine Halogenalkylgruppe,
    • eine Halogenalkenylgruppe,
    • eine Alkoxylgruppe,
    • eine Hydroxyalkylgruppe,
    • eine Alkoxyalkylgruppe,
    • ein Halogenatom,
    • eine Cyangruppe,
    • eine Nitrogruppe,
    • eine Carboxylgruppe,
    • eine Alkoxycarbonylgruppe,
    • eine Formylgruppe,
    • eine Heteroarylgruppe,
    • eine Heteroarylalkylgruppe,
    • eine Alkyliminogruppe,
    • eine Amidinogruppe,
    • eine Guanidinogruppe,
    • eine Amino(hydrdoxyimino)alkylgruppe,
    • eine Amino(alkoxyimino)alkylgruppe,
    • eine Amino(aryloxyimino)alkylgruppe,
    • eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminocarbonylalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylcarbonylgruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • eine Aminoalkylcarbonyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann,
    • ein Sauerstoffatom,
    • eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe,
    • eine Tirfluormethylsulfonyloxyalkenylgruppe,
    • eine Borsäuregruppe (-B(OH2)),
    • eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Alkoxyl, Alkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl, und
    • eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend Halogen, Hydroxyl, Amino, Alkoxyl, Alkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl.
  • Die Zahl der ersetzbaren Substituenten beträgt 1 bis 7. Die Substituenten in Klasse (4) haben die gleichen Bedeutungen wie in den Klassen (1) bis (3) beschrieben.
  • In der vorliegenden Erfindung umfassen bevorzugte Beispiele für Q1 eine Tetrahydrothienopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und eine Tetrahydrothiazolopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
  • In der vorliegenden Erfindung ist Q2 eine Einfachbindung oder durch die folgende Formel repräsentierte Gruppen:
    Figure 00220001
  • Die durch die folgende Formel repräsentierten Gruppen:
    Figure 00220002
    sind abgeleitet von Benzol, Cyclohexan oder Cyclohexen.
  • In R8 und R9 als Substituenten in Q3 besitzen Alkyl, Alkoxyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkyloxy, Hydroxyalkylcarbonyl, Hydroxyalkylsulfonyl, Formylalkyl, Formylalkylcarbonyl, Formylalkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkylcarbonyl, Carboxyalkylsulfonyl, Carboxyalkylcarbonylalkyl, Carboxyalkylsulfonylalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl, Alkoxycarbonylalkylsulfonyl, Amino, das einen bis zwei Substituenten aufweisen kann, Aminoalkyl, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, Aminoalkylcarbonyl, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, Aminoalkylcarbonyloxy, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, Aminocarbonyl, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, Aminocarbonylalkyl, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und Aminocarbonylalkyloxy, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend in R1 beschrieben.
  • Die "Alkoxyalkyloxygruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxyalkylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe, und Beispiele umfassen Methoxymethyloxy, Methoxyethyloxy und Ethoxymethyloxy.
  • Die "Carboxyalkylgruppe" bedeutet eine aus einer Carboxylgruppe und der vorstehend beschriebenen C1-6-Alkylengruppe gebildete Gruppe, und Beispiele umfassen Carboxymethyl und Carboxyethyl.
  • Die "Carboxyalkyloxygruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Carboxylalkylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe, und Beispiele umfassen Carboxymethoxyl und Carboxyethoxyl. Die "Alkoxycarbonylalkyloxygruppe" bedeutet eine aus der vorstehend beschriebenen Alkoxycarbonylalkylgruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe, und Beispiele umfassen Methoxycarbonylethyl und Ethoxycarbonylethyl.
  • Die "Aminoalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann" bedeutet eine aus einer Aminogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer linearen, verzweigten oder cyclischen C2-6-Alkylengruppe und einem Sauerstoffatom gebildete Gruppe, und Beispiele umfassen Aminoethoxyl und Aminopropoxyl.
  • In der Gruppe A2-B2- bedeutet A2 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und Phenyl. Wenn die Gruppe verschiedene Strukturisomere aufweist, wie z.B. Cyclopentenyl, sind sie alle umfasst.
  • Die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom. Beispiele für das Heteroatom umfassen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Oxatriazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Oxazinyl, Oxadiazinyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Thiadiazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazolyl, Tetrazinyl, Triazolyl und Triazinyl. Wenn die Gruppe, wie z.B. die Pyranylgruppe, mehrere Strukturisomere aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • B2 bedeutet eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder Alkylengruppe. Die "Alkylengruppe" bedeutet eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylengruppe.
  • Beispiele für die Gruppe A2-B2- umfassen die folgenden Gruppen:
    eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann,
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrige heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildete Gruppe, und
    eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe,
    die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe.
  • R8 und R9 können zusammen mit einem Kohlenstoffatom, das den Ring bildet, verbunden sein und repräsentieren eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und Phenyl. Wenn die Gruppe verschiedene Strukturisomere aufweist, wie z.B. Cyclopentenyl, sind sie alle umfasst.
  • Die gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom. Beispiele für das Heteroatom umfassen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Oxatriazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Oxazinyl, Oxadiazinyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Thiadiazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazolyl, Tetrazinyl, Triazolyl und Triazinyl. Wenn die Gruppe, wie z.B. die Pyranylgruppe, mehrere Strukturisomere aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • a und b bedeuten unabhängig von einander eine ganze Zahl von 0 oder 1, c bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 3, mit der Maßgabe, dass die Summe von a, b und c eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist.
  • In der Gruppe A3-B3- bedeutet A3 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und Phenyl. Wenn die Gruppe, wie die Cyclopentenylgruppe, mehrere Strukturisomere aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • Die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine cyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom. Beispiele für das Heteroatom umfassen Sauerstoff, Stickstoff und Schwe fel. Beispiele für die gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Oxatriazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Oxazinyl, Oxadiazinyl, Morpholinyl, Thiazinyl, Thiadiazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazolyl, Tetrazinyl, Triazolyl und Triazinyl. Wenn die Gruppe, wie z.B. die Pyranylgruppe, mehrere Strukturisomere aufweist, ist darauf hinzuweisen, dass sie alle umfasst sind.
  • B3 bedeutet eine Einfachbindung, Carbonylgruppe oder Alkylengruppe. Die "Alkylengruppe" bedeutet eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-6-Alkylengruppe.
  • Beispiele für die Gruppe A3-B3- umfassen die folgenden Gruppen: eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und einer Carbonylgruppe gebildeten Gruppe und eine aus einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann und einer Alkylengruppe gebildete Gruppe.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet Q3 eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00250001
    (worin R8, R9, a, b und c die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen).
  • T1 bedeutet eine Carbonylgruppe,
    eine Gruppe -CH(R18)-
    (worin R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Hydboxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe oder eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet) oder
    eine Gruppe -C(=NOR19)-
    (worin R19 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe oder eine Aminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet).
  • Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und Aminoalkyl, worin die Amino-Komponente einen Substituenten aufweisen kann, in R18 oder R19 haben hier die gleichen Bedeutungen wie in R1 beschrieben. In der vorliegenden Erfindung ist als T1 eine Carbonylgruppe bevorzugt.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die Gruppe:
    Figure 00260001
    in der Formel (1) eine Gruppe:
    Figure 00260002
    oder eine andere Gruppe bedeuten:
    Figure 00260003
    und
    R4 bedeutet ein Halogenatom.
  • Erfindungsgemäß sind als Q1 bevorzugt eine Cyclopentylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Cyclohexylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Cyclopentenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Cyclohexenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrrolidinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Piperidinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Imidazolylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thiazolylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thiadiazolylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrimidinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyridazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thiazolidinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Morpholinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Piperazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thiomorpholinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrrolylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thienylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Furanylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Tetrahydropyrimidinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Tetrahydrofuranylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Tetrahydrothienylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Sulfolanylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Imidazolinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thiazolinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Oxazolylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Oxadiazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Triazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Tetrazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrazolylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrazolinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Pyrazolidinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thienopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Tetrahydrothienopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Thiazolopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und eine Tetrahydrothiazolopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
  • Bevorzugt als Substituent sind gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, von denen jede einen bis drei Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, Alkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Halogenatomen, einer Cyangruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, einer Formylgruppe, Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, die einen oder zwei Substituenten aufweisen können, Aminosulfonylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, Aminoalkylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, ein Sauerstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, Aminogruppen, Alkoxylgruppen, Alkylgruppen, eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, Aminosulfonylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, Aminoalkylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, und eine Trifluormethylgruppe; und gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, von denen jede einen bis drei Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, Aminogruppen, Alkoxylgruppen, Alkylgruppen, einer Cyangruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, Aminocarbonylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, Aminosulfonylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, Aminoalkylgruppen, die an ihrer Amino-Komponente einen oder zwei Substituenten aufweisen können, und eine Trifluormethylgruppe.
  • Q2 ist erfindungsgemäß eine Einfachbindung, Phenylengruppe, Cyclohexylengruppe oder Cyclohexenylengruppe.
  • T1 bedeutet vorzugsweise eine Carbonylgruppe.
  • Die Sulfonylderivate der vorliegenden Erfindung weisen optische Isomere oder Stereoisomere auf der Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms auf. Diese optischen Isomere und Stereoisomere und Mischungen davon werden in der vorliegenden Erfindung alle umfasst.
  • Im Hinblick auf das Salz der Sulfonylderivate besteht erfindungsgemäß keine besondere Beschränkung, sofern es pharmazeutisch annehmbar ist. Spezifische Beispiele umfassen Salze einer Mineralsäure, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat und Sulfat, Benzoat, Salze einer organischen Sulfonsäure, wie z.B. Methansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat und p-Toluolsulfonat, und Salze einer organischen Carbonsäure, wie z.B. Acetat, Propanoat, Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Tartrat, Maleat, Malat und Mandelat. Im Hinblick auf das Solvat besteht keine besondere Beschränkung, sofern es pharmazeutisch annehmbar ist. Spezifische Beispiele umfassen Hydrate und Ethanolate.
  • Die folgenden Verbindungen sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Sulfonylderivate.
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-carbonsäure-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)nicotinyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    1-[4-(2-Aminopyridin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)nicotinyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[imidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[4-(2-Aminoimidazol-4-yl)sulfonyl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    2-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-1-methylpyridiniumiodid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[4-[[4-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    3-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-1-methylpyridiniumiodid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[2-hydroxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-carbonsäure,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[4-[[2-Carboxy-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    2-Carbamoyl-4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexylcarbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[[(6RS)-6-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pipearzin-hydrochlorid,
    1-[(7-Aminomethylnaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[[(3RS)-pyrrolidin-3-yl]benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carboxy-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl)-4-[(5-aminohydroxyiminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[5-(1-pyrrolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno-[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroxyiminoethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridiniumiodid,
    2-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-N-oxid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazintrifluoracetat,
    2-Carbamoyl-4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(6-methly-4,5,6,7-[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(2-hydroxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-3-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-
    2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(1RS-4-(pyridin-4-yl)-3-cyclohexenyl]carbonyl)piperazin-hydrochlorid,
    cis-,trans-1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[4-(pyridin-4-yl)cyclohexanyl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    6-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl)-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumiodid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[[(E)-2-(Chlorpyridin-3-yl)vinyl]sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl)-4-[2-methyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl)piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[4--[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-2-methylphenyl]pyridin-N-oxid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[4--[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-2-methylpyridin-N-oxid,
    4-[4-[[4--[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]carbonyl]piperazin-1-yl]carbonyi]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[4-[[4--[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]carbonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-methoxycarbonylmethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-carboxymethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[4-[(3RS)-1-Acetimidoylpyrrolidin-3-yl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-acetoxymethylpyrrolidin-4-yl)benzoyl]piperazin,
    1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Hydroxymethyl-4-[4-[[4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl)carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(2-aminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin,
    2-[[1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-4-yl]carbonyl-4-phenyl]-6-methylpyridin-N-oxid,
    1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(6-methylpyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(3-aminopyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-4-yl]carbonyl]-3-methylphenyl]pyridin-N-oxid,
    1-[2-tert-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin,
    1-[2-Carboxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin,
    1-(4-Amidinobenzoyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-[imidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[4-(2-Aminothiazol-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin,
    2-Carbamoyl-4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[5-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyridin-2-yl]pyridin-N-oxid,
    2-Amino-4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyridin-N-oxid,
    4-[4-[[4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl]carbonyl]pyridin-N-oxid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-methoxycarbonylmethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carboxymethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[4-[[2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    2-Methyl-4-[4-[[4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2,3-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-hydroxymethyl-3-methylpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2,3-dimethylpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2,6-dimethyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-oxo-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-N-oxid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2,3-dicarbamoyl-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-methyl-3-[2-(morpholin-4-)ethylamino]carbonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-methyl-2-[[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]carbonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[4-[[2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-6-methylpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    2-[4-[[2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-6-oxopiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]decahydrochinoxalin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-[(ethoxycarbonylmethylsulfonylamino)methyl]-2-methyl-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]-3-oxo-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-(imidazol-4-yl)methyl-2-oxo-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-7-oxodecahydropyrido[3,4-b]pyrazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]-3-methyl-1-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]-6-methyl-1-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl)-1-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin2-yl)carbonyl]-2-[[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid,
    2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]-3-methyl-1-[(6-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-1,6-naphthyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid.
  • Als nächstes wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfonylderivate beschrieben. Die erfindungsgemäßen Sulfonylderivate, ihre Salze und ihre Solvate können unter Verwendung einer Kombination allgemein bekannter chemischer Verfahren hergestellt werden. Nachfolgend werden typische Syntheseverfahren beschrieben.
  • Bei der Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylderivate können, wenn es erforderlich ist, einen Substituenten, z.B. ein Stickstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe, zu schützen, diese mit einer üblichen allgemein bekannten Schutzgruppe, die, wie erforderlich, entfernt werden kann, geschützt werden. Eine solche Schutzgruppe kann bei Erfordernis durch ein üblicherweise in der organischen Chemie beschriebenes Syntheseverfahren, das nachfolgend beschrieben wird, entfernt werden. Die für die Synthese erforderlichen Ausgangsmaterialien können durch ein in der organischen Chemie üblicherweise verwendetes Syntheseverfahren erhalten werden, und ein solches Verfahren wird in den Bezugsbeispielen beschrieben. Die Ausgangsmaterialien können auch durch Anwendung des in den Bezugsbeispielen beschriebenen Verfahrens synthetisiert werden.
  • Als nächstes wird eine Beschreibung einer Schutzgruppe für den Substituenten, wie z.B. ein Stickstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe, und das Verfahren zu ihrer Entfernung beschrieben. Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom in einer Amino- oder Alkylaminogruppe sind übliche Schutzgruppen vom Acyl-Typ geeignet. Beispiele umfassen Alkanoylgruppen, wie z.B. Acetyl, Alkoxycarbonylgruppen, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tertiäres Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonylgruppen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl, und Para-(Ortho-)-nitrobenzyloxycarbonylgruppen, Arylmethylgruppen, wie z.B. Benzyl und Triphenylmethyl, und Aroylgruppen, wie z.B. Benzoyl. Das Verfahren zur Entfernung einer solchen Schutzgruppe unterscheidet sich abhängig von den chemischen Eigenschaften der verwendeten Schutzgruppe. Die Schutzgruppe vom Acyl-Typ, wie z.B. Alkanoyl, Alkoxycarbonyl oder Aroyl, kann z.B. durch Hydrolyse unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z.B. Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, entfernt werden.
  • Die Schutzgruppe vom substituierten Methoxycarbonyl-Typ, wie z.B. tertiäres Butoxycarbonyl oder Paramethoxybenzyloxycarbonyl, kann unter Verwendung einer geeigneten Säure, z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer Kombination davon entfernt werden. Die Arylmethoxycarbonylgruppe, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl oder Para-(Ortho-)nitrobenzyloxycarbonyl, oder die Arylmethylgruppe, wie z.B. Benzyl, kann durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators entfernt werden. Die Benzylgruppe kann auch durch Birch-Reduktion in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Natrium entfernt werden, wobei eine Überführung in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung bewirkt werden kann. Die Triphenylmethylgruppe kann unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure, oder einer Kombination davon entfernt werden. Sie kann auch durch Birch-Reduktion in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Natrium oder durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators entfernt werden.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Amino-Schutzgruppen kann für eine primäre Aminogruppe eine Schutzgruppe vom Phthaloyl-Typ verwendet werden, die unter Verwendung von Hydrazin, Dimethyiaminopropylamin der dergleichen entfernt werden kann.
  • Für eine Hydroxylgruppe geeignete Schutzgruppen sind solche vom Acyl-Typ und Ether-Typ. Beispiele für die Schutzgruppe vom Acyl-Typ umfassen Alkanoylgruppen, wie z.B. Acetyl, und Arylgruppen, wie z.B. Benzoyl, während die Schutzgruppe vom Ether-Typ Arylmethylgruppen, wie z.B. Benzyl, Silylethergruppen, wie z.B. tertiäres Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl und Tetrahydropyranyl, umfasst. Die Entfernung einer solchen Schutzgruppe hängt von den chemischen Eigenschaften der verwendeten Schutzgruppe ab. Die Acylgruppe, wie z.B. Alkanoyl oder Aroyl, kann z.B. durch Hydrolyse unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z.B. Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, entfernt werden. Die Schutzgruppe vom Arylmethyl-Typ kann durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium/Kohle-Katalysators entfernt werden. Die Silylgruppe, wie z.B. tert-Butyldimethylsilyl, kann unter Verwendung eines Hydrofluorid-Salzes, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Die Methoxymethyl- oder Tetrahydropyranylgruppe kann unter Verwendung von Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen entfernt werden. Die Hydroxylgruppe für eine Arylgruppe kann mit einer Methylgruppe geschützt werden, und ihre Entfernung kann unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumchlorid oder Phosphortribromid, Trimethylsilyliodid oder Bromwasserstoff, durchgeführt werden.
  • Eine Carboxylgruppe kann durch Veresterung geschützt werden. Ein Methyl- oder Ethylester kann durch Hydrolyse unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z.B. Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, entfernt werden, während aus einem tertiären Butylester die tert-Butylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure entfernt werden kann. Aus einem Ester vom Arylmethyl-Typ, wie z.B. Benzyl, kann die Arylmethylgruppe durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators entfernt.
  • [Herstellungsverfahren-1]
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines Sulfonylderivats der folgenden Formel (I):
    Figure 00330001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, T1, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] umfasst die Sulfonierung des Stickstoffatoms von Q3a der durch die folgende Formel (Ia) repräsentierten Verbindung: Q1-Q2-T1-Q3a (Ia)[worin Q1, Q2 und T1 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und Q3a eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:
    Figure 00340001
    (worin R8, R9, a, b, c die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen)] mit einem Sulfonsäurehalogenid der folgenden Formel (IIa):
    Figure 00340002
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und Halo ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Iod, bedeutet].
  • < Synthese der Verbindung der Formel (Ia) >
  • Die Verbindung der Formel (Ia) kann durch eine Reihe von Verfahrensvorgängen gemäß bekannter Verfahrenstechniken synthetisiert werden.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der folgenden Formel (Ib): Q1-Q2-T1-Q3b (Ib)[worin Q1, Q2 und T1 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und Q3b die folgende Gruppe bedeutet:
    Figure 00340003
    (worin R8, R9, a, b und c die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und R21 eine übliche Stickstoff-Schutzgruppe, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl, Paranitrobenzyloxycarbonyl oder Benzyl bedeutet)] synthetisiert werden durch Acylieren des Stickstoffatoms der durch die folgende Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung: Q3b-H (IIIa)(worin Q3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben besitzt), an das das Wasserstoffatom von Q3b gebunden wurde, mit einer Carbonsäure in aktivierter Form, repräsentiert durch eine der folgenden Formeln (IVa) bis (IVd): Q1-Q2b-COOH (IVa) Q1-N(R20)-(CH2)m1-COOH (IVb) Q1-O-(CH2)m1-COOH (IVc) Q1-S-(CH2)m1-COOH (IVd) [worin Q1 die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben besitzt, R20 ein lineares oder verzweigtes Alkylen oder eine übliche Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenryloxycarbonyl, Paranitrobenryloxycarbonyl oder Benzyl, Q2b eine Einfachbindung, ein lineares oder verzweigtes C1-6-Alkylen, lineares oder verzweigtes C2-6-Alkenylen, lineares oder verzweigtes C2-6-Alkinylen oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:
    Figure 00350001
    (die die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben besitzt) und ml für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht].
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung eine Amidbindung bildet, kann die Verbindung der Formel (Ib) durch Alkylierung des Stickstoffatoms von Q3b der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung mit einer der durch die folgende Formel (Va) bis (Vd) repräsenierten Verbindungen synthetisiert werden: Q1-Q2b-CHL1R18 (Va) Q1-N(R20)-(CH2)m1-CHL1R18 (Vb) Q1-O-(CH2)m1-CHL1R18 (Vc) Q1-S-(CH2)m1-CHL1R18 (Vd)[worin Q1, R2b, R18, R20 und ml die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und L1 eine austretende Gruppe bedeutet, die in der organischen Chemie häufig verwendet wird, wie z.B. Chlor, Brom, Iod, Methylsulfonyloxy oder Paratoluolsulfonyloxy].
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, kann die Verbindung der Formel (Ib) durch reduktive Alkylierung hergestellt werden, d.h. durch Ausbilden des entsprechenden Imins mit einer durch eine der folgenden Formel (VIa) bis (VId) respräsentierten Carbonylverbindung. Q1-Q2b-C(=O)R18 (VIa) Q1-N(R20)-(CH2)m1-C(=O)R18 (VIb) Q1-O-(CH2)m1-C(=O)R18 (VIc) Q1-S-(CH2)m1-C(=O)R18 (VId)[worin Q1, Q2b, R18, R20 und ml die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen], gefolgt von einer Reduktion; durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IIIa) mit einem Reagens, wie z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol und einer Verbindung, die ein nach einer der folgenden Formel (VIIa) bis (VIId) repräsentiertes primäres Amin enthält: Q1-Q2-NH2 (VIIa) Q1-N(R20)-(CH2)m2-NH2 (VIIb) Q1-O-(CH2)m2-NH2 (VIIc) Q1-S-(CH2)m2-NH2 (VIId)
    Figure 00350002
    [worin Q1, Q2 und R20 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und m2 für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, und eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00360001
    eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die in einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet], wodurch ein Harnstoff-Derivat gebildet wird; oder durch Umsetzen des Amins der Formel (IIIa) mit einem Isocyanat-Derivat oder einem Isocyanat, hergestellt aus einer der durch eine der Formeln (IVa) bis (IVd) repräsentierten Carbonsäure.
  • Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe oder eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Alkenylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion mit einer Borsäure-substituierten Arylverbindung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt werden. Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Alkenylgruppe enthalten ist, kann sie einer Kupplungsreaktion mit einer Halogen-substituierten oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Arylgruppe in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysa- tors unterworfen werden.
  • Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Borsäure-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann sie einer Kupplungsreaktion mit einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Arylgruppe oder einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Alkenylgruppe unterworfen werden. Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann sie einer Kupplungsreaktion mit einer Alkenylverbindung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unterworfen werden. Wenn das Stickstoffatom von Q3b der so erhaltenen Verbindung (Ib) geschützt wurde, kann die Verbindung der Formel (Ia) durch Entfernen der Schutzgruppe, wie erforderlich, erhalten werden.
  • Beispiele der Carbonsäuren der folgenden Formeln (IVa) bis (IVd) in aktivierter Form umfassen gemischte Säureanhydride, die erhältlich sind durch Umsetzen irgendeiner der Carbonsäuren der Formeln (IVa) bis (IVd) mit einem Chlorformiatester, wie z.B. Isobutylchlorformiat, Säurehalogenide, wie z.B. Acylchlorid, hergestellt von unter Verwendung eines Säurehalogenids, wie z.B. Thionylchlorid, aktiver Ester, erhalten durch Umsetzen mit einem Phenol, wie z.B. Paranitrophenol oder Pentafluorphenyltrifluoracetat, aktiver Ester, erhalten durch Umsetzen mit N-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid, Reaktionsprodukten mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, das üblicherweise zur Synthese von Aminosäurepeptiden verwendet wird, Reaktionsprodukten mit Diethylcyanophosphonat (Shiori's Methode) und Reaktionsprodukten mit Triphenylphosphin und 2,2'-Dipyridylsulfid (Mukaiyama's Methode).
  • Die resultierende Carbonsäure in aktivierter Form wird dann mit der Verbindung der Formel (IIIa) oder einem Salz davon, im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base, in einem inerten Lösungsmittel bei –78°C bis 150°C umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (Ib) erhalten werden kann. Spezifische Beispiele der Base umfassen Carbonate, Alkoxide, Hydroxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; organische Metallbasen, typisiert durch ein Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und ein Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan; aromatische Lösungsmittel, wie z.B. Benzol und Toluol; und Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon-2-on. Zusätzlich zu ihnen können Sulfoxid-Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid und Sulfolan, und Keton-Lösungsmittel, wie z.B. Aceton und Methylethylketon, verwendet werden, wenn sie geeignet sind.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung eine Amidbindung bildet, kann die Alkylierung des Stickstoffatoms durch Umsetzen der Verbindung (IIIa) mit der durch eine der Formeln (Va) bis (Vd) repräsentierten Verbindung in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel bei –78 bis 150°C durchgeführt werden, wobei die Verbindung der Formel (Ib) erhalten werden kann. Spezifische Beispiele für die Base umfassen Alkoxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; durch Alkyllithium typisierte organische Metallbasen, wie z.B. n-Butyllithium, und ein Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid; und organische Basen, wie z.B. Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan, und Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, kann die Verbindung der Formel (Ib) erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IIIa) mit der Carbonylverbindung einer der Formeln (VIa) bis (VId) unter Bildung des entsprechenden Imins, im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, einer Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumchlorid, bei –20 bis 150°C; und nachfolgendes Hydrieren des resultierenden Imins in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Borhydrid-Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, oder eines katalytischen Reduktionskatalysators, wie z.B. eines Palladium/Kohle-Katalysators, bei 10 bis 110°C.
  • Bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan, Benzol-Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, und Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidin-2-on.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3 der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, kann das Reaktionsprodukt zwischen der Verbindung einer der Formeln (VIIa) bis (VIId), die ein primäres Amin enthält, oder der Verbindung der Formel (VIIe), die ein sekundäres Amin enthält, und einem Reagens, wie z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, mit der Verbindung der For mel (IIIa) umgesetzt werden, um sie in das entsprechende Harnstoff-Derivat einzuführen. Das Derivat kann synthetisiert werden durch hinter einander folgendes Umsetzen, in dieser Reihenfolge, des primären Amins einer der Formeln (VIIa) bis (VIId), oder des sekundären Amins der Formel (VIIe), eines Reagens, wie z.B. Carbonyldiimidazol, und der Verbindung der Formel (IIIa), wenn erforderlich in Gegenwart einer Base, in einem inerten Lösungsmittel.
  • Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Halogen-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan; Benzol-Lösungsmittel, wie z.B. Toluol; und Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon-2-on. Unter diesen sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Toluol bevorzugt.
  • Beispiele der Base umfassen Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Die Umsetzung wird innerhalb eines Temperaturbereichs von –70°C bis 110°C durchgeführt.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (IIIa) repräsentierten Verbindung als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, kann die Verbindung der Formel (Ib) auch erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IIIa) mit einem Isocyanat-Derivat in einem inerten Lösungsmittel bei –20 bis 100°C.
  • Das Isocyanat-Derivat kann synthetisiert werden durch Überführen der Carbonsäure der Formel (IVa) in das entsprechende Säurehalogenid unter Verwendung eines Säurehalogenids, wie z.B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, bei –20 bis 110°C, Umsetzen des resultierenden Säurehalogenids mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, in einem Temperaturbereich von 0 bis 80°C, und nachfolgendes Erhitzen der Reaktionsmischung bei 20 bis 100°C; Umsetzen der Carbonsäure der Formel (IVa) mit einem Chlorformiat, wie z.B. Isobutylchlorformiat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, bei –20 bis 110°C, um das entsprechende gemischte Säureanhydrid zu erhalten, Umsetzen des gemischten Anhydrids mit Natriumazid innerhalb eines Temperaturbereichs von 0 bis 80°C, und nachfolgendes Erhitzen der Reaktionsmischung bei 20 bis 100°C; oder durch Einführen der Carbonsäure der Formel (IVa) in das entsprechende Hydrazid durch einen Ester in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, bei –20 bis 110°C, Umsetzen des Hydrazids mit Salpetersäure oder einem Alkylester davon, um es in das entsprechende Acylazid zu überführen, und nachfolgendes Erhitzen des resultierenden Acylazids in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlorethan, Toluol, Xylol oder N,N-Dimethylformamid, bei 20 bis 150°C. Die Verbindung der Formel (Ib) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (IVa) mit Diphenylphosphorylazid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol oder N,N-Dimethylformamid, bei einem Temperaturbereich von 10 bis 140°C, und nachfolgendes Umsetzen der Reaktionsmischung mit dem Amin der Formel (IIIa).
  • Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe oder eine Halogen- oder Trifluormetansulfonyloxy-substituierte Alkenylgruppe enthalten ist, kann die Verbindung einer Kupplungsreaktion mit einem Borsäure-substituierten Arylderivat unterworfen werden, unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O), in einem Zweiphasen-Lösungsmittel, wie z.B. Benzol/Wasser oder Toluol/Wasser, Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, oder Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumphosphat oder Cäsiumcarbonat, in einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C während 0,5 bis 120 Stunden.
  • Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Alkenylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion der Verbindung mit einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Arylgruppe bewirkt werden unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palladiumacetat, in Gegenwart einer geeigneten Base, in einem Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, bei einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C während 0,5 bis 120 Stunden. Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Borsäure-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion der Verbindung mit einem Halogen-oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Aryl-Derivat oder einem Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Alkenyl-Derivat bewirkt werden. Wenn in der Struktur von Q1 der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion der Verbindung mit einer Alkenylgruppe unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators bewirkt werden.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (Ib) repräsentierten Verbindung wie vorstehend beschrieben geschützt wurde, kann die Verbindung der Formel (Ia) durch Entfernen der Schutzgruppe, wie erforderlich, erhalten werden.
  • < Synthese der durch die Formel (IIa) repräsentieren Verbindung >
  • Das Sulfonsäurehalogenid der Formel (IIa) kann nach einem der verschiedenen konventionell beschriebenen Verfahren (The Chemistry of Sulfonic Acids Esters and their Derivatives, herausgegeben von S. Patai und Z. Rappoport, 1991, John Wiley & Sons Ltd.) synthetisiert werden, z.B. durch Halogenierung der entsprechenden Sulfonsäure der vorliegenden Formel (IIb):
    Figure 00390001
    oder Halogensulfonylierung einer eine ungesättigte Bindung enthaltenden Verbindung der folgenden Formel (IIc):
    Figure 00390002
    [worin in den obigen Formeln (IIb) und (IIc) R1, R2, R3, R4, R5, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen].
  • Das Sulfonsäurehalogenid der Formel (IIa) kann z.B. erhalten werden durch Umsetzen der Sulfonsäure der Formel (IIb) mit einem Thionylhalogenid in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid bei 0 bis 150°C während 0,5 bis 24 Stunden. Zu diesem Zeitpunkt kann das Reaktionssystem mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, N-Methylpyrrolidon-2-on, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan, verdünnt werden.
  • Das Sulfonsäurehalogenid der Formel (IIa) kann auch erhalten werden durch Umsetzen der eine ungesättigte Bindung enthaltenden Verbindung der Formel (IIc) mit einem Thionylhalogenid oder Chlorsulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, bei 0 bis 150°C während 0,5 bis 24 Stunden.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann im allgemeinen erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Ia), die durch das vorstehend beschriebene Verfahren oder dergleichen synthetisiert wurde, mit dem Sulfonsäurehalogenid der Formel (IIa), das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren oder dergleichen synthetisiert wurde, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel bei –78 bis 150°C.
  • Spezifische Beispiele der Base umfassen Carbonate, Alkoxide, Hydroxide und Hydride eine Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; durch Alkyllithium typisierte organische Metallbasen, wie z.B. n-Butyllithium, und Dialkylaminlithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon-2-on, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und Aceton.
  • [Herstellungsverfahren-1-(1)]
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3a der durch die Formel (Ia) repräsentierten Verbindung, das sulfoniert werden soll, als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, umfassen bevorzugte Beispiele der Base Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), und geeignete Beispiele für das Lösungsmittel umfassen, zusätzlich zu inerten Lösungsmitteln, Alkohol-Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol und Butanol, und Ester-Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat.
  • [Herstellungsverfahren-1-(2)]
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3 der durch die Formel (Ia) repräsentieren Verbindung, das sulfoniert werden soll, eine Amidgruppe bildet, umfassen bevorzugte Beispiele der Base Alkoxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und organische durch Alkyllithium typisierte Metallbasen, wie z.B. n-Butyllithium und Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, und organische Basen, wie z.B. Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan und N,N-Dimethylformamid.
  • [Herstellungsverfahren-2]
  • Verfahren zur Herstellung des Sulfonylderivats (I) durch Acylierung des Stickstoffatoms von Q3a der durch die Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00410001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] mit einer Carbonsäure der folgenden Formel (IVa): Q1-Q1-COOH (IVa)[worin Q1 und Q2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] oder der Carbonsäure in aktivierter Form.
  • Die Verbindung der folgenden Formel (VIIIb):
    Figure 00410002
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3b die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] kann erhalten werden durch Sulfonylierung des Stickstoffatoms des primären Amins, sekundären Amins oder der Amidverbindung der Formel (IIIa) mit einem Sulfonsäurehalogenid der folgenden Formel (IIa):
    Figure 00410003
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Halo die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel bei –78 bis 150°C.
  • Spezifische Beispiele der Base umfassen Carbonate, Alkoxide, Hydroxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; organische Metallbasen, typisiert durch Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und ein Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und Aceton.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3b der durch die Formel (VIIIb) repräsentierten resultierenden Verbindung geschützt wurde, kann die Verbindung der Formel (VIIIa) durch Entfernen der Schutzgruppe, wie erforderlich, erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (VIIIa) kann erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe des Stickstoffatoms aus der durch die folgende Formel (VIIIc) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00420001
    [worin R1, R3, R4, R5, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, und Q3c eine der folgenden Gruppen bedeutet:
    Figure 00420002
    (worin R22 bedeutet:
    ein Wasserstoffatom,
    eine Alkylgruppe,
    eine mit Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder dergleichen geschützte Hydroxylgruppe,
    eine mit Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder dergleichen geschützte Hydroxyalkylgruppe,
    eine Alkoxylgruppe,
    eine Alkoxyalkylgruppe,
    eine Dialkoxyalkylgruppe,
    eine Dialkylaminogruppe,
    eine Monoalkylaminogruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminoalkylgruppe,
    eine Monoalkylaminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminocarbonylgruppe,
    eine Dialkylaminocarbonylalkylgruppe,
    eine Dialkylaminoalkyloxygruppe,
    eine Monoalkylaminoalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminoalkylalkyloxygruppe,
    eine Monoalkylaminoalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminocarbonylalkyloxygruppe oder dergleichen.
  • Wenn das Kohlenstoffatom, an das R23, R24, R25 oder R26 gebunden wurde, dem Stickstoffatom nicht benachbart ist, bedeuten R23, R24, R25 und R26 unabhängig von einander:
    ein Wasserstoffatom,
    eine Alkylgruppe,
    eine mit Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder dergleichen geschützte Hydroxygruppe,
    eine mit Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder dergleichen geschützte Hydroxyalkylgruppe,
    eine Alkoxylgruppe,
    eine Alkoxyalkylgruppe,
    eine Dialkoxyalkylgruppe,
    eine Dialkylaminogruppe,
    eine Monoalkylaminogruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminoalkylgruppe,
    eine Monoalkylaminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminocarbonylgruppe,
    eine Dialkylaminocarbonylalkylgruppe,
    eine Dialkylaminoalkyloxygruppe,
    eine Monoalkylaminoalkyloxygruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminoalkylalkyloxygruppe oder dergleichen.
  • Wenn das Kohlenstoffatom, an das R23, R24, R25 oder R26 gebunden wurde, dem Stickstoffatom benachbart ist, bedeuten R23, R24, R25 und R26 unabhängig von einander:
    ein Wasserstoffatom,
    eine Alkylgruppe,
    eine Hydroxyalkylgruppe, worin die Hydroxyl-Komponente mit Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder dergleichen geschützt wurde,
    eine Alkoxyalkylgruppe,
    eine Dialkoxyalkylgruppe,
    eine Dialkylaminogruppe,
    eine Monoalkylaminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt wurde,
    eine Dialkylaminocarbonylgruppe,
    eine Dialkylaminocarbonylalkylgruppe,
    eine Dialkylaminoalkyloxygruppe oder dergleichen.
  • R23 und R24 sowie R25 und R26 können zusammen verbunden sein unter Bildung einer gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder einer gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
  • R27 bedeutet:
    eine Alkylgruppe,
    eine Hydroxyalkylgruppe, worin die Hydroxyl-Komponente geschützt wurde,
    eine Hydroxyalkylcarbonylgruppe, worin die Hydroxyl-Komponente geschützt wurde,
    eine Hydroxyalkylsulfonylgruppe, worin die Hydroxyl-Komponente geschützt wurde,
    eine Alkoxyalkylgruppe,
    eine Alkoxyalkylcarbonylgruppe,
    eine Alkoxyalkylsulfonylgruppe,
    eine Alkylcarbonylgruppe,
    eine Alkylcarbonylalkylgruppe,
    eine Alkylsulfonylgruppe,
    eine Alkylsulfonylalkylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe,
    eine Alkoxycarbonylalkylsulfonylgruppe,
    eine Dialkylaminoalkylgruppe,
    eine Monoalkylaminoalkylgruppe, worin die Amino-Komponente mit tert-Butoxycarbonyl geschützt ist,
    eine Dialkylaminocarbonylgruppe,
    eine Dialkylaminocarbonylalkylgruppe oder dergleichen.
  • R25 und R27 oder R26 und R27 können zusammen verbunden sein unter Bildung einer gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann.
  • R28 bedeutet eine tert-Butoxycarbonyl-, Benzyl- oder Triphenylmethylgruppe, j und k bedeuten unabhängig von einander eine ganze Zahl von 0 oder 1, und l bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3, mit der Maßgabe, dass die Summe von k und 1 eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist)].
  • Die durch die Formel (VIIIc) repräsentierte Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzen einer Aminoverbindung, die erhältlich ist nach dem bekannten Verfahren oder dessen Anwendung, und die durch die folgende Formel (IIIb) repräsentiert ist: Q3c-H (IIIb)[worin Q3c die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben besitzt] mit einem Alkylsulfonsäurehalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base; Umsetzen des durch die folgende Formel (IXa) repräsentierten resultierenden Sulfonamids:
    Figure 00440001
    [worin R3 und Q3c die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] mit einer Carbonylverbindung der folgenden Formel (XIa):
    Figure 00450001
    [worin R2, R4, R5, R22, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, unter Erhalt des durch die folgende Formel (XIIa) repräsentierten Alkoholprodukts:
    Figure 00450002
    [worin R2, R3, R4, R5, R22, Q3c, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen]; Überführen der Alkohol-Komponente des Alkoholprodukts (XIIa) in eine Methansulfonyloxygruppe oder dergleichen in Gegenwart einer geeigneten Base, oder Überführen der Alkohol-Komponente in ein Halogenatom mittels eines Phosphorhalogenids oder Triphenylphosphins/Kohlenstofftetrahalogenids, wodurch eine austretende Gruppe ausgebildet wird; und nachfolgendes Eliminieren von Methansulfonsäure oder dem Wasserstoffhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base.
  • Die Sulfonamidverbindung der Formel (IXa) kann erhalten werden durch Umsetzen der Aminoverbindung der Formel (IIIb), erhältlich nach dem bekannten Verfahren oder dessen Anwendung, mit einem Alkylsulfonsäurehalogenid, das einen Substituenten aufweisen kann, in Gegenwart einer geeigneten Base, in einem inerten Lösungsmittel bei –78 bis 150°C.
  • Beispiele der Base umfassen Carbonate eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidin-2-on. Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Aceton oder dergleichen können verwendet werden, obwohl dies von der Art der verwendeten Basen abhängt.
  • Die Alkoholverbindung der Formel (XIIa) kann erhalten werden durch Umsetzen des Sulfonamids der Formel (IXa) mit einer Carbonylverbindung der Formel (Xia) in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel bei –78 bis 110°C.
  • Beispiele der Base umfassen Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und organische durch Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamin, typisierte Metallbasen. Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan.
  • Die Verbindung der Formel (VIIIc) kann erhalten werden durch Behandeln der Hydroxylgruppe des Alkoholprodukts der Formel (XIIa) mit einem Phosphorhalogenid, wie z.B. Phosphorpentachlorid, oder einem Triphenylphosphin-Halogenkomplex, wie z.B. Triphenylphosphindibromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. des Carbonats eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol und N,N-Dimethylformamid, bei –20 bis 110°C, wodurch das entsprechende Halogenid erhalten wird, und nachfolgendes Eliminieren des Halogenidwasserstoffs aus dem resultierenden Halogenid unter basischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln bei –78 bis 150°C, mit einem Carbonat, Alkoxid, Hydroxid oder Hydrid eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einer organischen durch Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und einem Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdusopropylamid, typisierten Metallbase, oder einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), in Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon-2-on oder Dimethylsulfoxid.
  • Die Verbindung der Formel (VIIIc) kann auch erhalten werden durch Behandlung der Hydroxylgruppe des durch die Formel (XIIa) repräsentierten Alkoholprodukts mit einem Alkyl- oder Arylsulfonsäurechlorid, wie z.B. Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. eines Carbonats eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol oder N,N-Dimethylformamid, bei –20 bis 110°C, unter Erhalt des entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonat-Derivats; und nachfolgendes Eliminieren der Alkyl- oder Arylsulfonsäure aus dem resultierenden Alkyl- oder Arylsulfonat-Derivat unter basischen Bedingungen, spezifisch beschrieben durch Behandeln des resultierenden Alkyl- oder Arylsulfonat-Derivats bei –78 bis 150°C in Gegenwart eines Carbonats, Alkoxids, Hydroxids oder Hydrids eines Alkalimetealls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einer organischen durch ein Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, typisierten Metallbase, oder einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol oder N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon-2-on oder Dimethylsulfoxid.
  • Die Verbindung der Formel (VIIIc) kann auch erhalten werden durch Behandeln des Sulfonamids der Formel (IXa) mit einem Silylhalogenid, wie z.B. Trimethylsilylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, um es in die entsprechende Silylverbindung zu überführen, Umsetzen der resultierenden Silylverbindung mit einer Carbonylverbindung der Formel (XIa) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, und nachfolgende Behandlung des Reaktionsprodukts unter sauren oder basischen wässerigen Bedingungen (Peterson's Reaktion). Spezifisch beschrieben kann die Verbindung der Formel (VIIIc) erhalten werden durch Behandeln des Sulfonamids der Formel (IXa) mit einem Alkylsilylchlorid, wie z.B. Trimethylsilylchlorid, bei –78 bis 110°C, in Gegenwart eines Hydroxids eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid oder Kaliumyhydrid, oder einer organischen durch Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, oder Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, typisierten Metallbase in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Dioxan, um es in die entsprechende Silylverbindung zu überführen, Kondensieren mit der Carbonylverbindung der Formel (XIa) unter den gleichen Bedingungen, und nachfolgendes Behandeln des Kondensats unter sauren bis basischen wässerigen Bedingungen.
  • Die Schutzgruppe des Stickstoffatoms der durch die Formel (VIIIc) repräsentierten Verbindung kann nach der üblicherweise verwendeten Methode entfernt werden. Spezifisch beschrieben kann die Schutzgruppe, wenn sie eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, entfernt werden unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer Kombination davon. Die Arylmethylgruppe, wie z.B. Benzyl, kann entfernt werden durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators. Die Triphenylmethylgruppe kann entfernt werden unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer Kombination davon. Sie kann auch durch Birch-Reduktion mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators entfernt werden.
  • Durch Entfernen der Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (VIIIc) kann so die Verbindung der Formel (VIIIa) erhalten werden. Beispiele für die Carbonsäure der Formel (IVa) in einer geeignet aktivierten Form umfassen gemischte Säureanhydride, erhältlich durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (IVa) mit einem Chlorformiatester, wie z.B. Isobutylchlorformiat, wodurch sie in das entsprechende Säureanhydrid überführt wird, Säurehalogenide, wie z.B. Acylchlorid, hergestellt durch Behandeln mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie z.B. Thionylchlorid, aktive Ester, erhalten durch Umsetzen mit einem Phenol, wie z.B. Paranitrophenol oder Pentafluorphenyltrifluoracetat, aktive Ester, erhalten durch Umsetzen mit N-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid, Reaktionsprodukte mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, das üblicherweise bei der Synthese einer Aminosäure verwendet wird, Reaktionsprodukte mit Diethylcyanophosphonat (Shioiri-Methode) und Reaktionsprodukte mit Triphenylphosphin und 2,2'-Dipyridylsulfid (Mukaiyama-Methode).
  • Die resultierende Carbonsäure in aktivierter Form wird dann mit der Verbindung der Formel (VIIIa) bei –78 bis 150°C umgesetzt, im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, wodurch das Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden kann.
  • Spezifische Beispiele der Base umfassen Carbonate, Alkoxide, Hydroxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; organische Metallbasen, typisiert durch Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon-2-on, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und Aceton.
  • [Herstellungsverfahren-2-(1)]
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3 der Verbindung der Formel (VIIIa):
    Figure 00480001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen], das acyliert werden soll, als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, umfassen bevorzugte Beispiele der Base Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), und Beispiele des Lösungsmittels umfassen zusätzlich zu inerten Lösungsmitteln Alkohol-Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol und Butanol, und Ester-Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat.
  • [Herstellungsverfahren-2-(2)]
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3 der Verbindung der Formel (VIIIa):
    Figure 00480002
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen], das acyliert werden soll, eine Amidbindung bildet, umfassen Beispiele der Base Alkoxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, organische durch ein Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, typisierte Metallbasen, und organische Basen, wie z.B. Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), und bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan und N,N-Dimethylformamid.
  • [Herstellungsverfahren-3]
  • Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Sulfonylderivats für den Fall, worin das Stickstoffatom von Q3a der durch die folgende Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00490001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] ein Amid bildet, durch Alkylierung des Stickstoffatoms der durch die Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung mit der durch einer der folgenden Formeln (Va) bis (Vd) repräsentieren Verbindung. Q1-Q2b-CHL1R18 (Va) Q1-N(R20)-(CH2)m1-CHL1R18 (Vb) Q1-O-(CH2)m1-CHL1R18 (Vc) Q1-S-(CHz)m1-CHL1R18 (Vd)[worin Q1, Q2b, R18, R20, ml und L1 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen]. Wenn das Stickstoffatom von Q3a der durch die Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung eine Amidbindung bildet, kann das Sulfonylderivat der Formel (I) synthetisiert werden durch Alkylieren des Stickstoffatoms mit der Verbindung einer der Formeln (Va) bis (Vd), spezifisch beschrieben durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VIIIa) mit der Verbindung einer der Formeln (Va) bis (Vd) bei –78 bis 150°C, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel während 0,5 bis 120 Stunden, wodurch das Stickstoffatom alkyliert wird.
  • Beispiele für die Base umfassen Alkoxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; durch Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, typisierte organische Metallbasen; und organische Basen, wie z.B. Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan und N,N-Dimethylformamid.
  • [Herstellungsverfahren-4]
  • Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Sulfonylderivats (I) für den Fall, dass das Stickstoffatom von Q3 in der durch die folgende Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00490002
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, durch Ausbilden des entsprechenden Imins mit der Carbonylverbindung einer der folgenden Formeln (VIa) bis (VId): Q1-Q2b-C(=O)R18 (VIa) Q1-N(R20)-(CH2)m1-C(=O)R18 (VIb) Q1-O-(CH2)m1-C(=O)R18 (VIc) Q1-S-(CH2)m1-C(=O)R18 (VId)[worin Q1, Q2b, R18, R20 und ml die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen], und nachfolgende Reduktion.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3a der Verbindung der Formel (VIIIa) als Amin existiert, kann das Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung (VIIIa) mit der Carbonylverbindung einer der Formeln (VIa) bis (VId) bei –20 bis 150°C während 0,5 bis 120 Stunden, im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, und wenn erforderlich, in Gegenwart einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumchlorid, wodurch das entsprechende Imin ausgebildet wird; und Hydrierung des resultierenden Imins bei 10 bis 110°C während 0,5 bis 120 Stunden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Borhydrid-Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, oder eines katalytischen Reduktionskatalysators, wie z.B. Palladium/Kohle.
  • Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
  • [Herstellungsverfahren-5]
  • Verfahren unter Verwendung der Reaktion, in der ein Harnstoff-Derivat gebildet wird, durch Umsetzen, wenn Q3a der Verbindung der folgenden Formel (VIIIa):
    Figure 00500001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, der Verbindung der Formel (VIIIa) mit der das primäre Amin enthaltenden Verbindung einer der Formeln (VIIa) bis (VIId): Q1-Q2-NH2 (VIIa) Q1-N(R20)-(CH2)m2-NH2 (VIIb) Q1-O-(CH2)m2-NH2 (VIIc) Q1-S-(CH2)m2-NH2 (VIId)oder der sekundäres Amin enthaltenden Verbindung der Formel (VIIe):
    Figure 00500002
    [worin in den obigen Formeln Q1, Q2b und R20 und m2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen und eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00500003
    die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben besitzt], unter Verwendung eines Reagens, wie z.B. Carbonyldiimidazol.
  • Wenn das Stickstoffatom von Q3a der Verbindung der Formel (VIIIa) als Amin existiert, wird die primäres Amin enthaltende Verbindung einer der Formeln (VIIa) bis (VIId) oder die sekundäres Amin enthaltende Verbindung der Formel (VIIe) und ein Reagens, wie z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, mit der Verbindung der Formel (VIIIa) umgesetzt, um sie in das erfindungsgemäße Sulfonylderivat der Formel (I), das ein Harnstoff-Derivat ist, einzuführen.
  • Das Derivat kann synthetisiert werden durch Umsetzen der primäres Amin enthaltenden Verbindung einer der Formeln (VIIa) bis (VIId) oder der sekundäres Amin enthaltenden Verbindung der Formel (VIIe) und dann der Verbindung der Formel (VIIIa) hinter einander mit einem Reagens, wie z.B. Carbonyldiimidazol, wenn erforderlich, in Gegenwart einer Base, in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele für das inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Toluol bevorzugt.
  • Beispiele für die Base umfassen Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Es ist nur erforderlich, die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereichs von –70°C bis 110°C durchzuführen.
  • [Herstellungsverfahren-6]
  • Verfahren zur Herstellung des Harnstoff-enthaltenden Sulfonylderivats der Formel (I), für den Fall, dass das Stickstoffatom von Q3a der durch die folgende Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung:
    Figure 00510001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 und Q3a die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] als primäres oder sekundäres Amin vorliegt, durch Umsetzen des Amins der Formel (VIIIa) mit einem bekannten Isocyanat-Derivat (Q1-Q2b-N=C=O) [worin Q1 und Q2b die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] oder einem Isocyanat, hergestellt aus der Carbonsäure eines der folgenden Formeln (IVa) bis (IVd): Q1-Q2b-COOH (IVa) Q1-N(R20)-(CH2)m1-COOH (IVb) Q1-O-(CH2)m1-COOH (IVc) Q1-S-(CH2)m1-COOH (IVd)[worin Q1, Q2b, R20 und ml die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen].
  • Wenn Q3a der durch die Formel (VIIIa) repräsentierten Verbindung ein Amin ist, kann das Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VIIIa) mit einem bekannten Isocyanat-Derivat in einem inerten Lösungsmittel, bei –20 bis 100°C während 0,5 bis 120 Stunden.
  • Das Isocyanat-Derivat kann auch synthetisiert werden aus der Carbonsäure einer der Formeln (IVa) bis (IVd), spezifisch beschrieben durch Überführen der Carbonsäure einer der Formeln (IVa) bis (IVd) in das entsprechende Säurehalogenid unter Verwendung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, Umsetzen des resultierenden Säurehalogenids mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0 bis 60°C, und nachfolgendes Erhitzen der Reaktionsmischung; durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (IVa) mit einem Chlorformiat, wie z.B. Isobutylchlorformiat, unter Erhalt des entsprechenden gemischten Säureanhydrids, Umsetzen des resultierenden Anhydrids mit Natriumazid und nachfolgendem Erhitzen; oder durch Einführen der Carbonsäure einer der Formeln (IVa) bis (IVd) in das entsprechende Hydrazid über einen Ester im inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, bei –20 bis 110°C, Umsetzen des Hydrazids mit Salpetersäure oder einem Alkylester davon, wodurch es in das entsprechende Acylazid überführt wird, und nachfolgendes Erhitzen des Acylazids bei 20 bis 150°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlorethan, Toluol, Xylol oder N,N-Dimethylformamid.
  • Das Sulfonylderivat der Formel (I) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen der Carbonsäure einer der Formeln (IVa) bis (IVd) mit Diphenylphosphorylazid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich von 10 bis 100°C, und nachfolgendes Umsetzen der resultierenden Verbindung mit dem Amin der Formel (VIIIa).
  • [Herstellungsverfahren-7]
  • Verfahren zur Synthese des durch die folgende Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats:
    Figure 00520001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, T1, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] durch Kupplungsreaktion unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe enthält, oder eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituiere Alkenylgruppe, kann die Kupplungsreaktion mit einer Borsäure-substituierten Arylverbindung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt werden. Wenn in der Struktur von Q1 des Sulfonylderivats der Formel (I) eine Alkenylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion mit einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Arylgruppe in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt werden.
  • Wenn eine Borsäure-substituierte Arylgruppe in der Struktur von Q1 des Sulfonylderivats der Formel (I) enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion mit einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy- substituierten Arylverbindung oder einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Alkenylverbindung durchgeführt werden.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion mit einer Alkenylverbindung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt werden, wobei das Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden kann. Das so erhaltene Sulfonylderivat der Formel (I) wird, wie erforderlich, einer Entfernung der Schutzgruppe unterworfen, wobei die Verbindung der Formel (Ia) erhalten werden kann.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe oder eine Halogen- oder Trifluormetansulfonyloxy-substituierte Alkenylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion mit einem Borsäure-substituierten Aryl-Derivat durchgeführt werden, unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O), in einem Zweiphasen-Lösungsmittel, wie z.B. Benzol/Wasser oder Toluol/Wasser, einem Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, oder einem Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumphosphat oder Cäsiumcarbonat, in einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C während 0,5 bis 120 Stunden.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Borsäure-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion mit einer Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Arylverbindung oder einem Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Alkenyl-Derivat durchgeführt werden.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Alkenylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion durchgeführt werden mit einer Halogen- oder Trifluor- methansulfonyloxy-substituierten Arylgruppe unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palladiumacetat, in Gegenwart einer geeigneten Base, in einem Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, in einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C während 0,5 bis 120 Stunden.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Borsäure-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion durchgeführt werden mit einem Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Aryl-Derivat oder einem Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierten Alkenyl-Derivat.
  • Wenn in der Struktur von Q1 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats eine Halogen- oder Trifluormethansulfonyloxy-substituierte Arylgruppe enthalten ist, kann die Kupplungsreaktion durchgeführt werden mit einer Alkenylverbindung unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, wobei das Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden kann. Aus dem so erhaltenen Sulfonylderivat der Formel (I) kann das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einem geänderten Substituenten durch Entfernen der Schutzgruppe, wie erforderlich, erhalten werden.
  • [Herstellungsverfahren-8]
  • Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamid-Produkts vom Amidoxim-Typ: Wenn T1-Q3 des durch die Formel (I) repräsentierten Sulfonylderivats:
    Figure 00540001
    [worin R1, R2, R3, R4, R5, Q1, Q2, Q3, T1, x1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen] die folgende Formel repräsentiert:
    Figure 00540002
    [worin R8 und R9 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben besitzen, n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht] und an R1, Q1 oder Q2 oder R8 und R9 von Q3 kein Amin-, Alkylamin-, Amido-, Hydroxyl- und Carbonsäure-enthaltender Substituent vorhanden ist, oder ein damit substituierbarer Substituent, wird das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Phosphorpentachlorid, oder einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Meerwein-Reagens, in einem inerten Lösungsmittel bei –30 bis 140°C, vorzugsweise in einem Halogen-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, bei 0 bis 80°C, umgesetzt, unter Erhalt des entsprechenden Iminochlorids oder Iminoethers, und dann wird das resultierende Iminochlorid oder der Iminoether mit Hydroxylamin, Alkoxyamin, das einen Substituenten aufweisen kann, oder einem Salz davon bei 0 bis 80°C, vorzugsweise bei 20 bis 60°C, wenn erforderlich in Gegenwart eines basischen Katalysators, umgesetzt, wodurch das angezielte Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden kann.
  • Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Alkalihalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Dioxan, und aromatische Lösungsmittel, wie z.B. Benzol und Toluol. Unter ihnen sind die Alkylhalogenid-Lösungsmittel besonders bevorzugt. Beispiele für die Base umfassen Carbonate, Alkoxide, Hydroxide und Hydride eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; organische Metallbasen, typisiert durch ein Alkyllithium, wie z.B. n-Butyllithium, und ein Dialkylaminolithium, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • [Herstellungsverfahren-9]
  • N-Oxid-Bildung
  • Wenn in dem Sulfonylderivat der Formel (I) ein Stickstoff enthaltender heterocyclischer aromatischer Ring oder ein aliphatisches tertiäres Amin an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1 oder ein damit substituierbarer Substituent vorhanden ist, wird das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einem Peroxid, wie z.B. Wasserstoff peroxid, Metachlorperbenzoesäure oder tert-Butylhydroperoxid, bei –40 bis 60°C während 0,5 bis 120 Stunden, vorzugsweise bei –20 bis 20°C, in Wasser, Essigsäure, einem Keton-Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, einem Benzol-Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diemethoxyethan, oder einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, umgesetzt, wobei das Sulfonylderivat der Formel (I) als N-Oxid-Derivat erhalten werden kann.
  • [Herstellungsverfahren-10]
  • Quaternisierung eines Stickstoffatoms
  • Wenn in dem Sulfonylderivat der Formel (I) eine Stickstoff enthaltende heterocyclische aromatische Gruppe oder ein aliphatisches tertiäres Amin an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1 oder ein damit substituierbarer Substituent vorhanden ist, wird das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methyliodid oder Ethyliodid, in einem Ether-Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyethan oder Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, einem Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon-2-on, oder einem Sulfoxid-Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Sulfolan, bei –10 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 80°C, umgesetzt, wobei das Sulfonylderivat der Formel (I) als quaternäres Amin erhalten werden kann.
  • [Herstellungsverfahren-11]
  • Sulfoxid- oder Sulfon-Bildung
  • Wenn in dem Sulfonylderivat der Formel (I) ein Schwefel enthaltender Heteroring oder ein aliphatischer Thioether an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1 oder ein damit substituierbarer Substituent vorhanden ist, wird das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einem Peroxid, wie z.B. Wasserstoffperoxid, Metachlorperbenzoesäure oder tert-Butylhydroperoxid, bei –40 bis 60°C während 0,5 bis 120 Stunden, vorzugsweise bei –20 bis 20°C, in Wasser, Essigsäure, einem Keton-Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, einem Benzol-Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diemethoxyethan, oder einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, umgesetzt, wobei das Sulfonylderivat (I) in Form eines Sulfoxids oder Sulfons erhalten werden kann.
  • [Herstellungsverfahren-12]
  • Amidino-Bildung-1
  • Wenn in dem Sulfonylderivat der Formel (I) an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1 eine Nitrilgruppe oder ein damit substituierbarer Substituent vorhanden ist, kann sie nach einer üblicherweise verwendeten Methode in eine Amidinogruppe überführt werden. Das Amidino enthaltende Sulfonyderivat der Formel (I) kann z.B. erhalten werden, indem man eine gleiche Menge bis zu einem großen Überschuss eines C1-4-Alkohols, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol, mit dem Sulfonylderivat der Formel (I) bei –10 bis 60°C während 3 bis 120 Stunden in einem aliphatischen Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder einem aprotischen Lösungsmit tel, wie z.B. Benzol, oder einer Lösungsmittelmischung davon, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, reagieren lässt, wobei es in den entsprechenden Iminoether überführt wird; dann wird das resultierende Iminoether-Produkt mit Ammoniak, einem Monoalkylamin, das einen Substituenten aufweisen kann, oder einem Dialkylamin, das einen Subsitutenten aufweisen kann, oder einem Carbonat oder Acetat davon bei –10 bis 140°C während 0,5 bis 200 Stunden in einem C1-4-Alkohol, wie z.B. Ethanol oder Propanol, einem aliphatischen Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder einem Lösungsmittelgemisch davon, vorzugsweise bei –8 bis 30°C während 10 bis 96 Stunden in Ethanol, umgesetzt.
  • [Herstellungsverfahren-13]
  • Amidino-Bildung-2
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine primäre oder sekundäre Aminogruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie nach dem üblicherweise verwendeten Verfahren in eine substituierte Amidinogruppe überführt werden.
  • Spezifisch beschrieben kann das Amidino-enthaltende Sulfonylderivat der Formel (I) erhalten werden durch Umsetzen des Sulfonylderivats der Formel (I) mit einem Iminoether, Iminochlorid oder Salz davon, das aus einer Amidverbindung oder Nitrilverbindung synthetisiert wurde, in einem aliphatischen Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon, wenn erforderlich, in Gegenwart einer basisches Katalysators, bei –10 bis 140°C während 0,5 bis 200 Stunden, vorzugsweise bei 0 bis 80°C während 10 bis 96 Stunden. Beispiele für die Base umfassen Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • [Herstellungsverfahren-14]
  • N-Nitril-Bildung
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine primäre oder sekundäre Aminogruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie nach dem üblicherweise verwendeten Verfahren cyaniert werden.
  • Spezifisch beschrieben wird Sulfonylderivat der Formel (I) mit Bromcyan in einem Alkohol-Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol, in Gegenwart eines Salzes, wie z.B. Natriumacetat oder einer Base bei –10 bis 110°C, vorzugsweise 0 bis 60°C umgesetzt, wodurch das Sulfonyderivat (I) mit einer Nitrilgruppe an seinem Stickstoffatom erhalten werden kann. Beispiele für die Base umfassen Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • [Herstellungsverfahren-15]
  • Amidoxim- oder Carboxamido-O-alkyloxim-Einführung
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Nitrilgruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie in einem Amidoxim- oder Carboxamido-O-alkyloxin-Gruppe nach dem üblicherweise verwendeten Verfahren überführt werden.
  • Spezifisch beschrieben wird das Sulfonylderivat der Formel (I) mit Hydroxylamin oder einem Alkoxyamin, das einen Substituenten aufweisen kann, oder einem Salz davon in einem Alkohol-Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether-Lösungsmittel, wie wenn Diethylether oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform oder Dichlormethan, einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, einem Amid-Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, oder einem Lösungsmittel, wie z.B. Diemethylsulfoxid, oder einem Lösungsmittelgemisch davon, bei –10 bis 110°C, vorzugsweise bei 0 bis 60°C, wenn erforderlich in Gegenwart eines basischen Katalysators, umgesetzt, wobei das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einer Amidoxim- oder Carboxamido-O-alkyloxim-Gruppe erhalten werden kann. Beispiele für die Base umfassen Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; und organische Basen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • [Herstellungsverfahren-16]
  • Guanidino-Einführung
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine primäre oder sekundäre Aminogruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie nach dem üblicherweise verwendeten Verfahren in eine substituierte oder unsubstituierte Guanidinogruppe überführt werden. Spezifisch beschrieben wird das Sulfonylderivat der Formel (I) mit einer primären oder sekundären Aminogruppe mit N,N'-Di(tert-butoxy)carbonylthioharnstoff unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid als Kondensationsmittel in einem aliphatischen Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, oder einem Lösungsmittelgemisch davon, bei –10 bis 140°C während 0,5 bis 200 Stunden, vorzugsweise bei 0 bis 80°C während 10 bis 96 Stunden, wenn erforderlich in Gegenwart eines basischen Katalysators, umgesetzt, und dann, wie üblich, die tert-Butoxycarbonylgruppe entfernt, wodurch das Sulfonylderivat der Formel (I) als Guanidinoverbindung synthetisiert werden kann. Beispiele für die Base umfassen Carbonate und Hydroxide eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; und organische Besen, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • [Herstellungsverfahren-17]
  • Entfernung der Schutzgruppe vom geschützten Stickstoffatom
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Acylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann das Derivat bei 0 bis 80°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem niedrigen Alkohol oder Tetrahydrofuran, oder einem Lösungsmittelgemisch davon, in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, hydrolysiert werden, wodurch das Amino-enthaltende Derivat erhalten werden kann. Das Stickstoffatom, an das eine Schutzgruppe vom Acyl-Typ, wie z.B. tert-Butoxycarbonyl oder Paramethoxybenzyloxycarbonyl, gebunden wurde, kann in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer Kombination davon, und Entfernen der Schutzgruppe vom Acyl-Typ aus dem Stickstoffatom bei 0 bis 80°C in einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, einem Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Dioxan, oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, überführt werden.
  • Das Stickstoffatom, an das eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl oder Para(ortho)nitrobenzyloxycarbonyl gebunden wurde, kann in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung überführt werden, indem man die Arylmethoxycarbonylgruppe aus dem geschützten Stickstoff durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder N,N-Dimethylformamid, entfernt. Das Stickstoffatom, an das eine Schutzgruppe vom Silyl-Typ, wie z.B. Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl, gebunden wurde, kann in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung überführt werden durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffsäure oder einem Hydrofluorid, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, bei 0 bis 80°C, in einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, einem Ether-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Dioxan, oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, wodurch die Silylgruppe vom geschützten Stickstoffatom entfernt wird. Das Stickstoffatom, an das eine Benzylgruppe gebunden wurde, kann in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung überführt werden, indem man die Benzylgruppe durch katalytische Reduktion mit einem Palladium/Kohle-Katalysator oder dergleichen bei 0 bis 80°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Tetrahydrofuran oder Essigsäure, oder durch die Birch-Reduktion mit metallischem Natrium oder flüssigem Ammoniak entfernt. Das Stickstoffatom, an das eine Triphenylgruppe gebunden wurde, kann in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung überführt werden, indem man die Triphenylgruppe durch katalytische Reduktion mit einem Palladium/Kohle-Katalysator oder dergleichen bei 0 bis 80°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Tetrahydrofuran oder Essigsäure, oder durch die Birch-Reduktion mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, entfernt. Die Entfernung der Triphenylmethylgruppe und Überführung in eine Stickstoff-Wasserstoff-Bindung kann durchgeführt werden, indem man eine geeignete Säure, wie z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder eine Kombination davon, bei 0 bis 80°C verwendet.
  • [Herstellungsverfahren-18]
  • Ester-Hydrolyse
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Alkoxycarbonylgruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann die in der Methyl- oder Ethylesterform geschützte Alkoxycarbonylgruppe in die entsprechende Carbonsäure überführt werden durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Lithiumyhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Im Falle des Schutzes in Form eines tert-Butylesters kann die tert-Butylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure entfernt werden, während im Falle des Schutzes in Form eines Esters vom Arylmethyl-Typ, wie z.B. Benzyl, die Carbonsäure erhalten werden kann durch Entfernen der Arylmethylgruppe durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators.
  • [Herstellungsverfahren-19]
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Acyloxy-, Arylmethyloxy-, Silylether-, Methoxymethyl- oder Tetrahydropyranylgruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann die Acylgruppe, wie z.B. Alkanoyl oder Aroyl, durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, entfernt werden. Die Schutzgruppe vom Arylmethyl-Typ kann durch Hydrogenolyse mit einem Palladium/Kohle-Katalysator entfernt werden. Die Silylethergruppe, wie z.B. tert-Butyldimethylsilyl, kann entfernt werden durch ein Hydrofluoridsalz, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid. Die Methoxymethyl- oder Tetrahydropyranylgruppe kann durch Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure entfernt werden.
  • [Herstellungsverfahren-20]
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Aminogruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie nach einem üblicherweise verwendeten Verfahren, das Acylhalogenid oder Carbonsäure in einer aktivierten Form verwendet, acyliert werden. Alternativ kann es durch reduktive Alkylierung oder eine ähnliche Methode alkyliert werden. Das Sulfonylderivat der Formel (I), das ein Harnstoff-Derivat ist, kann hergestellt werden durch Sulfonylierung mittels Sulfonsäurechlorid oder durch Umsetzen mit einem Isocyanat oder einem von einer Carbonsäure abgeleiteten Isocyanat.
  • [Herstellungsverfahren-21]
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Carboxylgruppe an R1, Q1, Q2, Q1 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie in eine Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe nach der üblicherweise verwendeten Aktiver-Ester-Methode oder einer Gemischtes-Anhydrid-Methode überführt werden, und durch Reduktion in eine Hydroxyl- oder Aldehydgruppe über führt werden. Die resultierende Hydroxyl- oder Aldehydgruppe kann einer Umwandlung in eine funktionelle Gruppe, wie z.B. eine Etherbindung-Bildung, Umwandlung in eine Aminogruppe oder Umwandlung in eine Alkylaminogruppe, nach einem in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Verfahren unterworfen werden. Die Carboxylgruppe wird, nach Überführung in ihren Ester oder ihr gemischtes Säureanhydrid, direkt oder nach einem üblichen Verfahren, reduziert, wodurch der entsprechende Alkohol erhalten werden kann.
  • [Herstellungsverfahren-22]
  • Bildung von Phenol
  • Wenn im Sulfonylderivat der Formel (I) eine Aryl-substituierte Methoxygruppe an R1, Q1, Q2, Q3 oder T1, oder ein damit substituierbarer Substituent, vorhanden ist, kann sie in eine Hydroxylgruppe überführt werden, indem man die Methylgruppe unter Verwendung von Trimethylsilyliodid in einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, oder einem Benzol-Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, einer Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumchlorid oder Phosphortribromid, einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel oder einem Ether-Lösungsmittel, bei –78 bis 110°C entfernt. Das erfindungsgemäße Sulfonylderivat der Formel (I), ein Salz davon oder Solvat davon weist eine besondere und hervorragende FXa-inhibitorische Aktivität auf und ist deshalb als Koagulations(Blutgerinnungs-)supressor oder Vorbeugungs- und/oder Heilmittel für Thrombose oder Embolie geeignet.
  • Das erfindungsgemäße Sulfonylderivat zeigt auch bei oraler Verabreichung Wirkung, so dass es entweder oral oder parenteral verabreicht werden kann. Die Dosis für das Sulfonylderivat kann abhängig vom Symptom, dem Alter, dem Gewicht und/oder dergleichen eines Patienten, wie erforderlich, verändert werden. Es ist notwendig, das Derivat in einer Menge von 1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 5 bis 300 mg/Tag, pro Erwachsenen zu verabreichen. Obgleich im Hinblick auf die Dosisform keine besondere Beschränkung existiert, umfassen Beispiele Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Suspensionen, Sirupe und Trockensirupe. Das Derivat zusammen mit den üblicherweise verwendeten Additiven, wie z.B. einem Träger, Schmiermittel oder Bindemittel, kann nach den bekannten Formulierungstechniken zu den vorstehend beschriebenen Dosierungsformen formuliert werden.
  • Im Falle einer parenteralen Verabreichung besteht keine besondere Beschränkung im Hinblick auf die Dosierungsform, aber Beispiele umfassen Salben, Pflaster, Injektionen und Suppositorien. Als Injektion kann das Derivat subkutan oder intravenös oder durch intravenöse Tropfinfusion in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/Tag, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg/Tag, pro Erwachsenen verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch Bezugsbeispiele, Beispiele und Tests näher beschrieben, aber es ist darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf sie oder durch sie beschränkt wird.
  • Beispiele
  • Als nächstes wird eine detaillierte Beschreibung des erfindungsgemäßen Sulfonylderivats und seines Herstellungsverfahrens gegeben. Einige der zur Herstellung des erfindungsgemäßen Sulfonylderivats verwendeten Ausgangsmaterialien sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen und ihr Herstellungsverfahren werden deshalb in den Bezugsbeispielen beschrieben.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen wurden Merck Silica Gel 60 oder Yamazen Silica Gel für eine Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie zur Silikagel-Säulenchromatographie verwendet.
  • Im kernmagnetischen Resonanzspektrum (NMR) wurde Tetramethylsilan als interner Standard verwendet.
  • [Bezugsbeispiel 1] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid und -trifluoracetat
  • In Dichlormethan (20 ml) wurde tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (856 mg) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Triethylamin (0,77 ml) und 6-Chlor-2-Naphthylsulfonylchlorid (1,20 g) zugegeben und danach 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben und die resultierende Mischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die extrahierte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in gesättigter ethanolischer Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gelöst, dann unter vermindertem Druck eingedampft und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch das Hydrochlorid (1,63 g, quant.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,1–3,4 (8 H, m), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,86 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,26–8,32 (2 H, m), 8,56 (1 H, s), 8,63 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 311 [(M + H)+, Cl35], 313 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C14H15ClN2O2S·HCl·0,1H2O
    Berechnet: C, 48,17; H, 4,68, Cl, 20, 31; N, 8,03; S, 9,19
    Gefunden: C, 47,91; H, 4,68, Cl, 20, 41; N, 7,80; S, 9,21
    Anstelle des gesättigten ethanolischen Chlorwasserstoffs wurde die Behandlung unter Verwendung von
    Trifluoressigsäure durchgeführt, wodurch das Trifluoracetat erhalten wurde.
    Elementaranalyse für C14H15ClN2O2S·CF3CO2H
    Berechnet: C, 45,24; H, 3,80, Cl, 8,35; F, 13,42; N, 6,59, S, 7,55
    Gefunden: C, 44,84; H, 3,80; Cl, 8,27; F, 13,72; N, 6,29; S, 7,50
  • [Bezugsbeispiel 2] 4-(4-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid
  • Bei Raumtemperatur wurden 4-Brompyridin-hydrochlorid (11,7 g) und 4-Carboxybenzolborsäure (10,0 g) in Toluol (250 ml) und Wasser (250 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden hinter einander Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) (5,00 g) und wasserfreies Natriumcarbonat (25,4 g) zugegeben und danach bei 120°C während 19 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Wasserschicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser extrahiert. Alle so erhaltenen Wasserschichten wurden kombiniert und zur resultierenden konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um sie anzusäuern, und danach wieder mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde von der Wasserschicht abdestilliert, bis sie 100 ml erreichte. Der so ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung (8,37 g, 59%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,11 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 8,97 (2 H, d, J = 6,6 Hz)
    Elementaranalyse für C12H9NO2·HCl·0,3H2O
    Berechnet: C, 59,79; H, 4,43; N, 5,81;
    Gefunden: C, 59,87; H, 4,35; N, 5,53
    MS (FAB) m/s: 200 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 3] 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • In N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurden 4-(4-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid (654 mg) und tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (569 mg) suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden 1 Hydroxybenzotriazol (374 mg) und N-Methylmorpholin (336 μl) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde eisgekühlt und danach 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (796 mg) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 7 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (2% Methanol – Dichlormethan) gereinigt und dann mit Hexan gewaschen, wodurch die Titelverbindung (905 mg, 89%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,48 (9 H, s), 3,40–3,91 (8 H, m), 7,51 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (2 H, d, J = 5,9 Hz)
    Elementaranalyse für C21H25N3O3
    Berechnet: C, 68,64; H, 6,86, N, 11,44
    Gefunden: C, 68,48; H, 6,48; N, 11,17
  • [Bezugsbeispiel 4] 1-[4-(4-Pyridyl)benzoyl]piperazinditrifluoracetat
  • In Dichlormethan (30 ml) wurde 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (944 mg) gelöst. Unter Eiskühlen wurde Trifluoressigsäure (30 ml) der resultierenden Lösung zugegeben und danach bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Tetrahydrofuran zugegeben, um ihn zu verfestigen, wodurch die Titelverbindung (1,28 g, 100%) als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,1–3,3 (4 H, br s), 3,5–4,0 (4 H, m), 7,65 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,95–8,05 (4 H, m), 8,79 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 8,95–9,10 (1 H, br s)
  • [Bezugsbeispiel 5] 4-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • In Toluol (150 ml) wurde 1,2-Dibrompropionsäure (58,0 g) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von N,N'-Dibenzylethylendiamin (53,5 g) und Triethylamin (53 ml) in Toluol (Toluol: 50 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben. Zur Reaktionsmischung wurde wieder Toluol (100 ml) dazugegeben und danach bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, dann wieder Toluol (100 ml) zugegeben und bei 60 bis 80°C 4 Stunden lang gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäure (200 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 10% Palladium/Kohle (Wassergehalt: ca. 50%, 40 g) zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Reaktion unter 4 Atmosphären-Druck während 4 Stunden. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat dann unter verminderem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden Dichlormethan und eine gesättigte wässerige Kaliumcarbonat-Lösung zugegeben, um die organische Schicht zu trennen, und danach über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (350 ml) gelöst und dann 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (46,5 g) unter Eiskühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, bei der das Rühren 14 Stunden lang durchgeführt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt (Dichlormethan ~ 2% Methanol – Dichlormethan), wobei 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonylpiperazin (5,82 g, 10%) erhalten wurde. Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 3, mit der Ausnahme, dass das resultierende Produkt und 4-(4-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,2–1,4 (3 H, m), 1,46 (9 H, s), 2,7–5,4 (7 H, m), 7,51 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 8,69 (2 H, d, J = 5,2 Hz)
    MS (FAB) m/z: 440 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 6] 6-(4-Pydridyl)nicotinsäure-hydrochlorid
  • In Tetrahydrofuran (20 ml) wurden 6-Chlornicotinsäure (535 mg) und Diethyl-(4-pyridyl)boran (500 mg) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Tetrabutylammoniumbromid (546 mg), Kaliumchlorid (570 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) (392 mg) und Wasser (0,5 ml) zugegeben und dann 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um sie sauer zu machen. In die resultierende Mischung wurden Wasser und Ethylacetat zur Extraktion eingegossen. Die so extrahierte Wasserschicht wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie durch ein synthetisches Adsorbens ("Diaion HP-20", Wasser ~ 50%, Acetonitril – Wasser) gereinigt. Zur resultierenden Fraktion wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um sie sauer zu machen. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Zum Rückstand wurde Tetrahydrofuran gegeben und der Rückstand mittels Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (269 mg, 32%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,45–8,55 (2 H, m), 8,65 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 9,03 (2 H; d, J = 6,8 Hz), 9,27 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 201 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 7] Methyl-4-(3-pyridyl)benzoat
  • In Tetrahydrofuran (100 ml) wurden Methyl-4-brombenzoat (5,04 g) und Diethyl-3-pyridylboran (2,30 g) gelöst und dann unter einer Argon-Atmosphäre Tetrabutylammoniumbromid (2,51 g), Kaliumhydroxid (2,63 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) (1,8 g) und Wasser (1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Eiskühlen wurde zur Reaktionsmi schung eine wässerige Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 1:1). Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Zum Rückstand wurden Methanol und ethanolische 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Zum Rückstand wurde Tetrahydrofuran zugegeben, und der so ausgefallene Feststoff mittels Filtration gewonnen. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung (1,76 g, 45%) als farbloser Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,91 (3 H, s), 8,0–8,1 (3 H, m), 8,1–8,15 (2 H, m), 8,75–8,85 (1 H, m), 8,85–8,95 (1 H, m), 9,25–9,3 (1 H, m)
  • [Bezugsbeispiel 8] 4-(3-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid
  • Bei Raumtemperatur wurde Methyl-4-(3-pyridyl)benzoat (1,76 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus 1 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Dioxan (50 ml) gelöst und dann während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Tetrahydrofuran wurde zum Rückstand zugegeben, dann gewaschen, wobei die Titelverbindung (1,55 g, 93%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,95–8,0 (3 H, m), 8,10 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,65–8,75 (1 H, m), 8,8–8,9 (1 H, m), 9,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,65–8,75 (1 H, m), 8,8–8,9 (1 H, m), 9,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 9] Methyl-4-(2-aminopyridin-5-yl)benzoat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2, mit der Ausnahme, dass 5-Brom-2-aminopyridin und 4-Carboxyphenylborsäure als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei 4-(2-Aminopyridin-5-yl)benzoesäure erhalten wurde.
  • Die resultierende 4-(2-Aminopyridin-5-yl)benzoesäure (684 mg) wurde in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur gelöst und dann konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) zugegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat schwach alkalisch gemacht. Zur resultierenden Mischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde zur Kristallisation Hexan zugegeben, wobei die Titelverbindung (243 mg, 23%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,94 (3 H, s), 4,57 (2 H, br s), 6,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,09 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 8,38 (1 H, d, 3 = 2,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 229 (M + H)+
    Elementaranalyse for C13H12N2O2
    Berechnet: C, 68,41; H, 5,30; N, 12,27
    Gefunden: C, 68,78; H, 5,45; N, 12,09
  • [Bezugsbeispiel 10] Methyl-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)pyridin-5-yl]benzoat
  • Bei Raumtemperatur wurde Methyl-4-(2-aminopyridin-5-yl)benzoat (200 mg) in tert-Butanol (20 ml) suspendiert. Zur resultierenden Suspension wurde Di-tert-butyldicarbonat (286 mg) zugegeben und die resultierende Mischung 24 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt (1% Methanol – Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (155 mg, 54%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (9 H, s), 3,95 (3 H, s), 7,63 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1 H, br s), 8,12 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 2,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 329 (M + H)+
    Elementaranalyse for C18H20N2O4
    Berechnet: C, 65,84; H, 6,14; N, 8,53;
    Gefunden: C, 65,67; H, 6,02; N, 8,40
  • [Bezugsbeispiel 11] 4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)pyridin-5-yl]benzoesäure
  • Bei Raumtemperatur wurde Methyl-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)pyridin-5-yl)benzoat (250 mg) in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) suuspendiert, und dann eine 1 N wässerige Natriumhydroxid-Lösung (8 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässerigen Citronensäure-Lösung schwach sauer gemacht und dann eine gesättigte Salz-Lösung und n-Butanol zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei die Titelverbindung (120 mg, 49%) als grob gereinigtes Produkt erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,49 (9 H, s), 7,83 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 9,95 (1 H, s), 12,99 (1 H, br s)
  • [Bezugsbeispiel 12] 1-[4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)pyridin-5-yl]benzoyl]-4-([(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In ein Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan (20 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden 4-[2-(tert-Butoxycarbonyl)amino]pyridin-5-yl]benzoesäure (74 mg) und l-[(6-Chornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazintrifluoracetat (110 mg) suspendiert. Zur resultierenden Suspension wurden 1-Hydroxybenzotriazol (35 mg) und N-Methylmorpholin (34 μl) zugegeben, und dann 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (68 mg) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 6 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (1% Methanol – Dichlormethan) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, wobei die Titelverbindung (128 mg, 90%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9 H, s), 3,00–3,30 (4 H, m), 3,50–4,10 (4 H, m), 7,39 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,88 (1 H, br s), 7,9–8,0 (3 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J = 2,4 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 13] 4-(4-Aminophenyl)benzosäure-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 2, mit der Ausnahme, dass 4-Bromanilin und 4-Carboxyphenylborsäure als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführ, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,31 (2 H, d,1 = 7,3 Hz), 7,75–7,85 (4 H, m), 8,09 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 213 (M+)
    Elementaranalyse für C13H11NO2·HCl
    Berechnet: C, 62,53; H, 4,84; N, 5,61; Cl, 14,20;
    Gefunden: C, 62,33; H, 4,83; N, 5,50; Cl, 14,14
  • [Bezugsbeispiel 14] Methyl-4-[4-(tert-butoxycarbonylamino)phenyl]benzoat
  • In ähnlicher Weise wie in den Bezugsbeispielen 9 und 10, mit der Ausnahme, dass 4-(4-Aminophenyl)benzoesäure-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9 H, s), 3,94 (3 H, s), 6,56 (1 H, br s), 7,46 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 328 (M + H)+
    Elementaranalyse für C19H21NO4
    Berechnet: C, 69,71; H, 6,47; N, 4,28;
    Gefunden: C, 69,49; H, 6,44; N, 4,42
  • [Bezugsbeispiel 15] 4-[4-(tert-butoxycarbonylamino)phenyl]benzoesäure
  • In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 11, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-[4-(tert-butoxycarbonylamino)phenylbenzoat (501 mg) verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführ, wobei die Titelverbindung (426 mg, 89%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (9 H, s), 6,57 (1 H, br s), 7,47 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 314 (M + H)+
    Elementaranalyse für C18H19NO4
    Berechnet: C, 68,99; H, 6,11; N, 4,47;
    Gefunden: C, 68,91; H, 6,27; N, 4,24
  • [Bezugsbeispiel 16] 1-[4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino)phenyl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-[4-(tert-Butoxycarbonylamino)phenylbenzoesäure (150 mg) und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]piperazintrifluoracetat (203 mg) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung (303 mg, 100%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (9 H, s), 2,90–3,30 (4 H, m), 3,50–4,10 (4 H, m), 6,56 (1 H, s), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, br s)
  • [Bezugsbeispiel 17] Methyl-4-acetylbenzoat
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (7 ml) wurde Methyl-4-acteylbenzoat (3,28 g) bei Raumtemperatur gelöst und dann Trimethylsilyldiazomethan (eine 2,0 M Hexan-Lösung, 12 ml) in Portionen unter Eiskühlen zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und Rühren während 30 Minuten wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurde eine wässerige Lösung aus Natriumbicarbonat und Ether zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (2,90 g, 82%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,65 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 8,01 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (EI) m/z: 178 M+
    Elementaranalyse für C10H10O3
    Berechnet: C, 67,41; H, 5,66
    Gefunden: C, 67,28; H, 5,53
  • [Bezugsbeispiel 18] Methyl-4-bromacetylbenzoat
  • Bei 15°C wurde Methyl-4-acetylbenzoat (2,23 g) in einer Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung (30%, 10 ml) gelöst. Zur Reaktionsmischung wurde allmählich tropfenweise Brom zugegeben, um ihre Temperatur bei 15°C aufrechtzuerhalten. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 4°C abgekühlt. Ein Lösungsmittelgemisch aus Methanol (50 ml) und Wasser (50 ml) wurde zur Reaktionsmischung zur Kristallisation zugegeben und dann mit Hexan gewaschen. Durch Filtration wurde die Titelverbindung ((2,29 g, 71%) als farbloser Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,96 (3 H, s), 4,47 (2 H, s), 8,05 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2 H, d, J = 8,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 257 [(M + H)+, 79Br], 259 [(M + H)+, 81Br]
    Elementaranalyse für C10H9BrO3
    Berechnet: C, 46,72; H, 3,53
    Gefunden: C, 46,36; H, 3,63
  • [Bezugsbeispiel 19] Methyl-4-(2-aminothiazol-4-yl)benzoat
  • Bei Raumtemperatur wurden Methyl-4-bromacetylbenzoat (1,00 g) und Thioharnstoff (296 mg) in Isopropanol (100 ml) gelöst und dann 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Unter Rühren bei der gleichen Temperatur wurde zur Reaktionsmischung wasserfreies Natriumcarbonat (206 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 20 Minuten lang erhitzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde Wasser (50 ml) unter Eiskühlen zugegeben und der so ausgefallene Feststoff mittels Filtration gewonnen. Der Feststoff wurde in Wasser und Dichlormethan gelöst. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdes tilliert. Der so ausgefallene schwach gelbe Feststoff wurde mit Ether gewaschen, wobei die Titelverbindung (634 mg, 70%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,93 (3 H, s), 4,96 (2 H, br s), 6,88 (1 H, s), 7,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2 H, d, J = 8,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 235 [(M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 20] 4-(2-Aminothiazol-4-yl)benzoesäure
  • Bei Raumtemperatur wurde Methyl-4-(2-aminothiazol-4-yl)benzoat (300 mg) in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Methanol (5 ml) suspendiert, und dann eine 1 N wässerige Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben, und dann während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden hinter einander Wasser und 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und der so ausgefallene schwach gelbe Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (229 mg, 69%) als schwach gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,30 (1 H, br s), 7,87 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,95–8,00 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 221 [(M + H)+
    Elementaranalyse für C10H8N2O2S·0,75HCl·0,6H2O
    Berechnet: C, 46,48; H, 3,88; N, 10,84; Cl, 10,29; S, 12,41
    Gefunden: C, 46,36; H, 4,12; N, 10,64; Cl, 10,05; S, 12,33
  • [Bezugsbeispiel 21] Methyl-4-(imidazol-4-yl)benzoat
  • Bei Raumtemperatur wurde Methyl-4-bromacetylbenzoat (2 g) in Formamid (100 ml) gelöst und dann bei 180°C 19 Minuten lang gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung eisgekühlt und in Wasser und 1 N Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde mittels Chromatographie durch ein synthetisches Adsorbens ("Diaion HP-20", Wasser ~ 50% Acetonitril – Wasser) gereinigt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ferner mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt (5% Methanol – Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (844 mg, 54%) als schwach gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,93 (3 H, s), 7,46 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,86 (2 H, m), 8,07 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 203 [(M + H)+]
  • [Bezugsbeispiel 22] Methyl-4-[1-triphenylmethylimidazol-4(5)-yl]benzoat
  • Methyl-4-(imidazol-4-yl)benzoat (828 mg) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und dann Diisopropylethylamin (856 μl) und Triphenylmethylchlorid (1,37 g) unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,08 g, 59%) als farbloser glasiger Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,90 (3 H, s), 7,15–7,22 (6 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,30–7,40 (15 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 445 [(M + H)+]
  • [Bezugsbeispiel 23] 4-(1-Triphenylmethylimidazol-4(5)-yl]benzoesäure
  • Bei Raumtemperatur wurde Methyl-4-[1-triphenylmethylimidazol-4(5)-yl]benzoat (1,04 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde eine 3 N wässerige Natriumhydroxid-Lösung (6 ml) zugegeben, und dann 5 Stunden lang gerührt. Tetrahydrofuran und Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck einer Lösungsmittelentfernung unterworfen. Zum Rückstand wurde eine wässerige Citronensäure-Lösung zugegeben, um ihn schwach sauer einzustellen, und dann Wasser und Dichlormethan zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei die Titelverbindung (1,13 g, quant.) als grob gereinigtes Produkt in Form eines farblosen glasigen Feststoffs erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,15–7,22 (6 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,30–7,40 (9 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 24] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(1-triphenylmethylimidazol-4(5)-yl)]benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-[1-Triphenylmethylimidazol-4(5)-yl]benzoesäure (371 mg) und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (300 mg) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung (560 mg, 90%) in Form eines farblosen glasigen Feststoffs erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,90–3,30 (4 H, m), 3,50–4,10 (4 H, m), 7,15–7,20 (6 H, m), 7,28 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,30–7,40 (9 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,29 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 723 [(M + H)+]
  • [Bezugsbeispiel 25] 4-[2-Aminoimidazol-4-yl]benzoesäure-hydrochlorid
  • Bei Raumtemperatur wurden Methyl-4-Bromacetylbenzoat (1,37 g) und Acetylguanidin (1,62 g) in Acetonitril suspendiert, und dann 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand zugegeben. Der so ausgefällte unlösliche Stoff wurde mittels Filtration gewonnen und dann mit Ethanol gewaschen, wobei Methyl-4-[2-aminoimidazol-4-yl]benzoat erhalten wurde. Das resultierende Produkt wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan (10 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gelöst und dann während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mittels Tetrahydrofuran verfestigt und dann mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (500 mg, 39%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,55–7,65 (3 H, m), 7,80 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 12,2–13,3 (3 H, m)
    MS (FAB) m/z: 204 [(M + H)+]
    Elementaranalyse für C10H9N3O2·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 48,30; H, 4,46; N, 16,90; Cl, 14,26
    Gefunden: C, 48,03; H, 4,10; N, 16,49; Cl, 14,12
  • [Bezugsbeispiel 26] 1-[4-Brom-2-(tertbutoxycarbonyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Dichlormethan (200 ml) wurden 4-Bromphthalsäureanhydrid (1,96 g) und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (3,00 g) unter Eiskühlen suspendiert. Zur resultierenden Suspension wurde Diisopropylethylamin (3,76 ml) zugegeben und dann 20 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Dichlormethan zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann so eingedampft, dass das Volumen auf 200 ml verringert wurde. Zum Konzentrat wurde N,N'-Diisopropyl-O-tert-butylisoharnstoff (2,6 g) unter Eiskühlen zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Dichlormethan zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1 ~ 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,78 g, 35%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (9 H, s), 2,90–3,40 (6 H, m), 3,80–4,00 (2 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,85–7,95 (3 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, br s)
  • [Bezugsbeispiel 27] 1-[2-tert-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-Brom-2-(tert-butoxycarbonyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin und Diethyl(4-pyridyl)boran als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (9 H, s), 2,80–3,50 (6 H, m), 3,80–4,00 (2 H, m), 7,40 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,87 (1 H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,10 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,31 (1 H, br s), 8,90 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 592 (M + H)+
    Elementaranalyse für C31H30ClN3O5S·HCl·0,2H2O·THF
    Berechnet: C, 59,69; H, 5,64; N, 5,97; Cl, 10,07; S, 4,55
    Gefunden: C, 59,55; H, 5,45; N, 5,87; Cl, 9,97; S, 4,68
  • [Bezugsbeispiel 28] 5-(4-Pyridyl)thiophen-2-carbonsäure-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, dass 5-Bromthiophen-2-carbonsäure und Diethyl-(4-pyridyl)boran als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,87 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 8,29 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,88 (2 H, d, J = 3,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 206 (M + H)+
    Elementaranalyse für C10H7NO2S·HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 46,90; H, 3,78; N, 5,47; Cl, 13,84; S, 12,52
    Gefunden: C, 46,77; H, 3,76; N, 5,27; Cl, 13,83; S, 12,56
  • [Bezugsbeispiel 29] 5-(4-Pyridyl)furan-2-carbonsäure-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, dass 5-Bromfuran-2-carbonsäure und Diethyl-(4-pyridyl)boran als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): 7,49 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,80–7,90 (1 H, m), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,85–8,95 (2 H, m)
  • [Bezugsbeispiel 30] 4-(2-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid
  • Zu Wasser (200 ml) wurde 2-(p-Tolyl)pyridin (17,2) zugegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde Kaliumpermanganat (21,0 g) zugegeben, und dann während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren des Niederschlages wurde Dichlormethan zum Filtrat zugegeben, um die Wasserschicht abzutrennen. Die Wasserschicht wurde dann mit 2 N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Die saure wässerige Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtration gewonnen, und dann mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, wobei die Titelverbindung (7,07 g, 35%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,17 (2 H, m), 8,21 (2 H, d, J = 7, 8 Hz), 8, 78 (1 H, d, J = 4,9 Hz)
    MS (EI) m/z: 199 M+
  • [Bezugsbeispiel 31] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass tert-Butyl-1-piperazincarboxylat und (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,20 (4 H, br s), 3,33–3,38 (4 H, m), 7,47 (2 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8, 8 Hz)
    Elementaranalyse für C12H15ClN2O2S·HCl
    Berechnet: C, 44,59; H, 4,99, Cl, 21,94; N, 8,67; S, 9,92
    Gefunden: C, 44,42; H, 4,78; Cl, 21,83; N, 8,68; S, 9,87
  • [Bezugsbeispiel 32] 4-(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)benzoesäure-hydrochlorid
  • In Toluol (9 ml) wurde 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin (434 mg) gelöst, und dann 4-Carboxyphenylboronsäure (667 mg), Ethanol (2,5 ml), Natriumcarbonat (635 mg), Wasser (3,0 ml) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid (65 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang unter einer Argongas-Atmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Ethylacetat und Wasser wurden zu der Reaktionsmischung gegeben. Die so abgetrennte Wasserschicht wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Der unlösliche Stoff wurde mittels Filtration gewonnen, mit Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (371 mg, 54%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,43 (1 H, s), 7,30–7,80 (2 H, br), 7,96 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,12 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,27 (2 H, br s), 12,77 (1 H, br), 13,33 (1 H, br),
    MS (EI) m/z: 230 M+
    Elementaranalyse für C11H10N4O2S·0,95HCl·1,9H2O
    Berechnet: C, 44,17; H, 4,97; Cl, 11,26; N, 18,73
    Gefunden: C, 44,33; H, 4,97; Cl, 11,32; N, 18,65
  • [Bezugsbeispiel 33] 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 3, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 30 erhaltene 4-(2-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid und tert-Butyl-1-piperazincarboxylat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 3,43 (4 H, br), 3,51 (2 H, br), 3,76 (2 H, br), 7,28 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1 H, m), 7,79 (1 H, m), 8,05 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,71 (1 H, d, J = 4,9)
    MS (FAB) m/z: 368 (M + H)+
    Elementaranalyse für C21H25N3O3·0,1 H2O
    Berechnet: C, 68,31; H, 6,88; N, 11,38
    Gefunden: C, 68,26; H, 6,86; N, 11,42
  • [Bezugsbeispiel 34] 2-[4-[[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Bei –10°C wurde Metachlorperbenzoesäure (789 mg) zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazin (517 mg) in Dichlormethan (Dichlormethan: 8 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt. Eine kleine Menge einer wässerigen Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigte Salzlösung wurden zur verdünnten Lösung zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan : Methanol = 20:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (415 mg, 77%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 3,47 (6 H, br), 3,76 (2 H, br), 7,29 (1 H, m), 7,34 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 5,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 384 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 35] 2-[4-[(1-Piperazinyl)carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • In Dichlormethan (2,5 ml) wurde 2-[4-[[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyirdin-N-oxid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine gesättigte Lösung von ethanolischer Chlorwasserstoffsäure (2,5 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde zum Rückstand Wasser zugegeben, wobei eine wässerige Lösung erhalten wurde. Aceton wurde zu der wässerigen Lösung zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen und mit Aceton gewaschen, wobei die Titelverbindung (274 mg, 81%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (4 H, br s), 3,50–3,95 (4 H, br), 7,43 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1 H, t, J = 3,51 Hz), 7,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,36 (1 H, t, J = 3,9 Hz), 9,21 (2 H, br)
    MS (FAB) m/z: 284 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 36] 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 3, mit der Ausnahme, dass das im Bezugsbeispiel 8 erhaltene 4-(3-Pyridyl)benzosäure-hydrochlorid und tert-Butyl-1-piperazincarboxylat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 3,35–3,85 (8 H, br), 7,38 (1 H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1 H, m), 8, 62 (1 H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz), 8,84 (1 H, d, J = 2,0 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 37] 3-[4-[[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 34, mit der Ausnahme, dass 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazini als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 3,3S–4,83 (8 H, br), 7,38 (1 H, m), 7,47 (1 H, m), 7,49–7,65 (4 H, m), 8,23 (1 H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz) Hz), 8,47 (1 H, t, J = 1,5 Hz)
    MS (FAB) m/z: 384 (M + H)+,
    Elementaranalyse für C22H25N3O4·0,25H2O
    Berechnet: C, 65,02; H, 6,63; N, 10,83
    Gefunden: C, 65,30; H, 6,65; N, 10,43
  • [Bezugsbeispiel 38] 2-Hydroxy-4-(4-pyridyl)benzoesäure
  • In Wasser (22,5 ml) und einer 47%igen wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (22,5 ml) wurde 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure (5,04 g) gelöst. Während die resultierende Lösungsmischung bei 5°C oder darunter gehalten wurde, wurde eine wässerige Lösung (Wasser: 15,0 ml) von Natriumnitrit (2,26 g) tropfenweise zugegeben und danach 30 Minuten unter Eiskühlen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Portionen zu einer Lösung von Kupfer(I)-bromid (5,63 g), gelöst in einer 47%igen wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (15 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 150 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde zur Extraktion Ethylacetat zugegeben. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ 10% Methanol – Dichlormethan) gereinigt, wobei 4-Brom-2-hydroxybenzoesäure (5,51 g) als grob gereinigtes Produkt erhalten wurde.
  • Das grob gereinigte Produkt (298 mg) wurde wie in Bezugsbeispiel 6 umgesetzt, wobei die Titelverbindung (70 mg, 21%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,30–7,40 (2 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 8,69 (2 H, d, J = 5,9 Hz),
    MS (FAB) m/z: 216 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 39] 4-Brom-3-hydroxybenzoesäure
  • In Essigsäure (24,5 ml) wurde 3-Hydroxybenzoesäure (5,00 g) suspendiert. Zur resultierenden Suspension wurde eine Lösung von Brom (1,9 ml) in Essigsäure (Essigsäure: 5 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben, und dann bei Raumtemperatur 33 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und dann mit Essigsäure gewaschen, wobei die Titelverbindung (1,68 g, 21%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,28 (1 H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 10,54 (1 H, br s), 12,84 (1 H, br)
  • [Bezugsbeispiel 40] Methyl-4-brom-3-methoxybenzoat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 17, mit der Ausnahme, dass 4-Brom-3-hydroxybenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,92 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 7,51 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 41] 3-Methoxy-4-(4-pyridyl)benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-brom-3-methoxybenzoat und Diethyl(4-pyridyl)boran verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde wie im Bezugsbeispiel 8 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,93 (3 H, s), 7,65–7,75 (3 H, m), 8,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 8,94 (2 H, d, J = 6,3 Hz),
    MS (FAB) m/z: 230 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 42] 4-tert-Butoxycarbonyl-1-((6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-piperazin
  • In Dichlormethan (18 ml) wurden 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonylpiperazin (517 mg) und 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid (588 mg) unter Eiskühlen gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Diisopropylethylamin (0,59 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 63 Stunden lang gerührt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (688 mg, 71 %) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,80–4,70 (9 H, rn), 7,55 (1 H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,85–7,90 (3 H, m), 8,33 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 483 [(M + H)+, Cl35], 485 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 43] 4-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-1-(4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-(3-Pyridyl)benzoesäure und 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonylpiperazin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20–1,40 (3 H, rn), 1,46 (9 H, s), 2,70–4,80 (8 H, m), 5,35 (1 H, br), 7,35–7,70 (5 H, m), 7,85–7,95 (1 H, m), 8,64 (2 H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz), 8,86 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 440 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 44] Methyl-N-tert-butoxycarbonyltranexamat
  • Zu Methanol (20 ml) wurde Thionylchlorid (1 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben, dann Tranexamsäure (2,04 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Der durch Abdestillieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Ether pulverisiert und dann durch Filtration gewonnen, wobei farblose Kristalle (2,31 g) erhalten wurden.
  • Die resultierenden Kristalle (2,10 g) wurden in Dichlormethan (40 ml) gelöst, und dann N-Methylmorpholin (1,2 ml) zugegeben. Zur resultierenden Mischung wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (2,51 g) in Dichlormethan (Dichlormethan: 3 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter verminderem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 10:1 ~ 3:1) gereinigt, und danach aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle (2,09 g, 65%) erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90–1,10 (2 H, m), 1,40–1,60 (12 H, m), 1,80–1,90 (2 H, m), 2,00–2,10 (2 H, m), 2,24 (1 H, m), 2,98 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 4,58 (1 H, br),
    Elementaranalyse für C14H15NO4
    Berechnet: C, 61,97; H, 9,29; N, 5,16
    Gefunden: C, 62,15; H, 9,42; N, 5,12
  • [Bezugsbeispiel 45] trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylmethanol
  • Methyl-N-tert-butoxycarbonyltranexamat (1,00 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (2 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Natriumborhydrid (0,44 g) unter Eiskühlen zugegeben, und dann bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Konzentrat wurden Ethylacetat und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule wiederholt gereinigt (erstes Mal: Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 20:1, zweites Mal: Hexan : Ethylacetat = 3:1), wobei farblose Kristalle (0,74 g, 82%) erhalten wurden. Ein Teil der Kristalle wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90–1,10 (4 H, m), 1,30–1,60 (12 H, m), 1,80–2,00 (4 H, m), 2,98 (2 H, m), 3,45 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,59 (1 H, br)
    Elementaranalyse für C13H15NO3
    Berechnet: C, 64,17; H, 10,35, N, 5,76
    Gefunden: C, 64,31; H, 10,03; N, 5,74
  • [Bezugsbeispiel 46] trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexancarboxaldehyd
  • In Dichlormethan (5 ml) wurde trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylmethanol (0,20 g) gelöst und dann Pyridiniumchlorbromat (0,23 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,15 g, 76%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (2 H, m), 1,27 (2 H, m), 1,40–1,60 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,88 (2 H, m), 2,02 (2 H, rn), 2,18 (1 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,61 (1 H, br), 9,62 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 242 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 47] 1-(trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylmethyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Dichlormethan (7 ml) wurde trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexancarboxaldehyd (0,13 g) gelöst, und danach 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazintrifluoracetat (0,24 g), Triethylamin (78 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,17 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 11 Stunden lang unter einer Argongas-Atmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine wässerige Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben, und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2:1), wobei die Titelverbindung (0,29 g, 100%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70–0,90 (4 H, m), 1,30–1,50 (2 H, m), 1,42 (9 H, s), 1,70–1,80 (4 H, rn), 2,09 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 2,46 (4 H, rn), 2,92 (2 H, m), 3,08 (4 H, m), 4,53 (1 H, br), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,80–8,00 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 536 [(M + H)+, Cl35], 538 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 48] 1-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Die Umsetzung wurde wie in den Bezugsbeispielen 11 und 12 durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80–1,00 (2 H, m), 1,40–1,60 (3 H, m), 1,42 (9 H, s), 1,60–1,70 (2 H, m), 1,70–1,90 (2 H, m), 2,30 (1 H, m), 2,95 (2 H, m), 3,07 (4 H, m), 3,58 (2 H, br), 3,70 (2 H, br), 4,57 (1 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 549 (M+, Cl35), 551 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 49] N-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]glycinbenrylester
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 11 und 12, mit der Ausnahme, dass Methyl-N-tert-butoxycarbonyltranexamat und Glycinbenzylester als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (2 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,40–1,60 (3 H, m), 1,80–1,90 (2 H, m), 1,90–2,00 (2 H, m), 2,10 (1 H, m), 2,98 (2 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 4,57 (1 H, br), 5,19 (2 H, s), 5,97 (1 H, m), 7,30–7,40 (5 H, m)
    Elementaranalyse für C22H32N2O5
    Berechnet: C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93
    Gefunden: C, 65,05; H, 7,89; N, 7,16
  • [Bezugsbeispiel 50] 1-[N-(trans-4-(N-tert-Butoxycarebonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]glycyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Tetrahyddrofuran (11 ml) wurde N-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]glycinbenzylester (0,22 g) suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurde 10% Palladium/Kohle (Wassergehalt: ca. 50%, 50 mg) zugegeben und danach eine katalytische Reduktion bei Normaldruck und Raumtemperatur während 14 Stunden durchgeführt. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Lö sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde wie im Bezugsbeispiel 12 umgesetzt, wobei die Titelverbindung (0,32 g, 98%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80–1,00 (2 H, m), 1,30–1,50 (3 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,80–2,00 (4 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,95 (2 H, rn), 3,10–3,20 (4 H, m), 3,52 (2 H, m), 3,74 (2 H, m), 3,94 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,54 (1 H, m), 6,40 (1 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,80–8,00 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 607 [(M + H)+, Cl35], 609 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 51] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydrochlorid
  • Homopiperazin (5 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (12,3 g) in Portionen zugegeben, und danach 3 Stunden lang gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (10 bis 20% Methanol – Dichlormethan) gereinigt und dann ethanolische 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethanol verfestigt, wobei Pulver (7,46 g) erhalten wurden. Die resultierenden Pulver wurden dann wie in Bezugsbeispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (2 H, br s), 3,10–3,30 (4 H, m), 3,30–3,50 (2 H, m), 3,55–3,65 (2 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22–8,28 (2 H, m) 8,56 (1 H, s), 9,29 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 325 (M + H)+.
    Elementaranalyse für C15H17ClN2O2S·HCl
    Berechnet: C, 49,89; H, 5,02; N, 7,75; Cl, 19,63
    Gefunden: C, 49,94; H, 5,05; N, 7,47; Cl, 19,65
  • [Bezugsbeispiel 52] 1-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 48, mit der Ausnahme, dass Methyl-N-tert-butoxycarbonyltranexamat und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydrochlorid verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80–1,00 (2 H, m), 1,40–1,60 (3 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,60–1,90 (4 H, m), 1,90–2,10 (2 H, m), 2,30–2,40 (1 H, rn), 2,97 (2 H, m), 3,30–3,50 (4 H, m), 3,60–3,80 (4 H, m), 4,64 (1 H, br), 7,50–7,60 (1 H, m), 7,70–7,80 (1 H, m), 7,80–8,00 (3 H, m), 8,33 and 8,35 (1 H, jedes s),
    MS (FAB) m/z: 564 [(M + H)+, Cl35], 566 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 53] Methyl-4-(N-tert-butoxycarbonylaminomethyl)benzoat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 44, mit der Ausnahme, dass 4-Aminomethylbenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,37 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,92 (1 H, br), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,3 Hz),
    Elementaranalyse für C14H15NO4
    Berechnet: C, 63,38; H, 7,22; N, 5,28
    Gefunden: C, 63,20; H, 7,02; N, 5,58
  • [Bezugsbeispiel 54] 1-[4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoyl]-4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 48, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoat und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9 H, s), 3,00–3,30 (4 H, br), 3,40–4,00 (4 H, br), 4,31 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,90 (1 H, br), 7,27 (4 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,75 (1 H, d, J = B,B Hz), 7,90–8,00 (3 H, rn), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 544 [(M + H)+, Cl35], 546 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 55] Methyl-3-(N-tert-butoxycarbonylaminomethyl)benzoat
  • Methyl-3-methylbenzoat (1,00 g) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) gelöst, und dann N-Bromsuccinimid (1,22 g) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (katalytische Menge) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde unter Bestrahlung mit einer Quecksilberlampe unter Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Stoffs wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 20:1) gereinigt, wobei ein farbloses Öl (1,34 g) erhalten wurde.
  • Das so erhaltene farblose Öl (0,62 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und dann Natriumazid (0,38 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde das Konzentrat mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Triphenylphosphin (0,75 g) wurde zur resultierenden Lösung zugegeben und dann bei einer Außentemperatur von ca. 50°C 5 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von ca. 28% wässerigem Ammoniak (7 ml) und Rühren während weiterer 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Ether extrahiert. Zum Extrakt wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um es sauer zu machen. Zu der so abgetrennten wässerigen Schicht wurde eine verdünnte wässerige Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, um sie alkalisch zu machen, und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan (7 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde unter Eiskühlen Di-tert-butyldicarbonat (0,45 g) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,29 g, 35%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,36 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,97 (1 H, br), 7,40 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,90–8,00 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 266 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 56] Methyl-4-cyanomethylbenzoat
  • In Dichlormethan (20 ml) wurde Methyl-4-hydroxymethylbenzoat (1,00 g) gelöst und dann Triethylamin (0,9 ml) zugegeben. Unter Eiskühlen wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,70 g) in Dichlormethan (Dichlormethan: 5 ml) zur resultierenden Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Acetonitril (12 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Kaliumcyanid (0,80 g) und 18-Crown-6 (0,16 g) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 40 Stunden lang gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Konzentrat mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan) gereinigt, wobei farblose Kristalle (0,91 g, 86%) erhalten wurden. Ein Teil der resultierenden Kristalle wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,82 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,42 (2 H, d, = 8,3 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    Elementaranalyse für C10H9NO2
    Berechnet: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00
    Gefunden: C, 68,39; H, 5,29; N, 8,08
  • [Bezugsbeispiel 57] Methyl-4-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]benzoat
  • Methyl-4-cyanomethylbenzoat (0,20 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol (15 ml) und Chloroform (0,4 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde Platindioxid (33 mg) zugegeben und dann eine katalytische Reduktion bei Raumtemperatur unter 3 Atmosphärendruck während 3 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert, und dann Triethylamin (160 μl) zugegeben. Nach Zugabe einer Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (0,29 g) in Dichlormethan (Dichlormethan: 2 ml) unter Eiskühlen wurde die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 13 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 10:1 ~ 5:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,28 g, 88%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9 H, s), 2,86 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,39 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,53 (1 H, br), 7,27 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    Elementaranalyse für C15H21NO4
    Berechnet: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01
    Gefunden: C, 64,43; H, 7,35; N, 4,97
  • [Bezugsbeispiel 58] 1-[4-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 48, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]benzoat und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9 H, s), 2,79 (2 H, t, J = 6,8 Hz, 3,10 (4 H, br), 3,35 (2 H, rn), 3,40–4,00 (4 H, br), 4,50 (1 H, br), 7,18 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 558 [(M + H)+, Cl35], 560 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 59] (2RS)-2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 55, mit der Ausnahme, dass (2RS)-6-Methoxycarbonyl-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Rohmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40–1,60 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,90–2,10 (2 H, m), 2,50 (1 H, dd, J = 17,1, 10,7 Hz), 2,70–3,00 (3 H, m), 3,10–3,30 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 4,68 (1 H, br), 7,12 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,70–7,80 (2 H, m)
    Elementaranalyse für C18H25NO4
    Berechnet: C, 67,69; H, 7,89; N, 4,39
    Gefunden: C, 67,78; H, 7,61; N, 4,12
  • [Bezugsbeispiel 60] 1-[[(6RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 48, mit der Ausnahme, dass (2RS)-2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30–1,60 (1 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,80–2,00 (2 H, m), 2,43 (1 H, dd, J = 16,6, 10,7 Hz), 2,70–2,90 (3 H, m), 3,00–3,20 (6 H, m), 3,50–3,90 (4 H, br), 4,69 (1 H, br), 6,90–7,10 (3 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 598 [(M + H)+, Cl35], 600 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 61] (2RS)-2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • In Dichlormethan (10 ml) wurde (2RS)-2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,47 g) gelöst und dann Diisobutylaluminiumhydrid (eine 0,95 M Hexan-Lösung, 3,6 ml) bei einer Außentemperatur von –78°C tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 90 Minuten lang ohne Temperaturänderung gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Methanol zugegeben und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Der unlösliche Stoff wurde über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, wobei farblose Kristalle (0,31 g, 72%) erhalten wurden. Ein Teil der Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40–1,60 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,60–1,70 (1 H, m), 1,90–2,00 (2 H, m), 2,45 (1 H, dd, J = 16,6, 10,7 Hz), 2,70–2,90 (3 H, m), 3,10–3,30 (2 H, m), 4,62 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,67 (1 H, br), 7,00–7,20 (3 H, m)
    Elementaranalyse für C17H25NO3
    Berechnet: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81
    Gefunden: C, 70,21; H, 8,49; N, 4,75
  • [Bezugsbeispiel 62] 1-[[(6RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 46 und 47, mit der Ausnahme, dass (2RS)-2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30–1,50 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,80–2,00 (2 H, m), 2,40 (1 H, m), 2,51 (4 H, br), 2,60–2,90 (3 H, m), 3,09 (6 H, br), 3,39 (2 H, s), 4,67 (1 H, br), 6,90–7,00 (3 H, m), 7,56 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80–8,00 (3 H, m), 8,28 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 584 [(M + H)+, Cl35], 586 [(M + H)+, Cl37)]
  • [Bezugsbeispiel 63] (2RS)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • In N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde (2RS)-2-Hydroxymethyl-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronapthalin (1,71 g) gelöst, und dann Imidazol (0,81 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,81 g) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Methanol wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 50:1) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff (2,20 g, 85%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,06 (6 H, s), 0,91 (9 H, s), 1,40–1,60 (1 H, m), 1,90–2,10 (2 H, m), 2,53 (1 H, dd, J = 17,1, 10,3 Hz), 2,80–3,00 (3 H, m), 3,58 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,89 (3 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,70–7,80 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z : 335 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 64] (2RS)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 61, mit der Ausnahme, dass (2RS)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,07 (6 H, s), 0,91 (9 H, s), 1,30–1,50 (1 H, m), 1,50–1,60 (1 H, m), 1,90–2,10 (2 H, m), 2,48 (1 H, rn), 2,70–2,90 (3 H, m), 3,58 (2 H, rn), 4,62 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,09 (3 H, m)
    MS (FAB) m/z: 307 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 65] (2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • In Dichlormethan (10 ml) wurde (2RS)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,00 g) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde Triethylamin (0,5 ml) gegeben und dann mit Eis gekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von Methansulfonylchlorid (0,39 g) in Dichlormethan (Dichlormethan: 1 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 9 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde wie im Bezugsbeispiel 59 behandelt, wobei die Titelverbindung (1,10 g, 83%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,06 (6 H, s), 0,91 (9 H, s), 1,40–1,60 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,90–2,00 (2 H, rn), 2,45 (1 H, rn), 2,70–2,90 (3 H, m), 3,57 (2 H, m), 4,24 (2 H, m), 4,76 (1 H, br), 7,00–7,10 (3 H, m)
    MS (FAB) m/z: 406 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 66] (2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • In Tetrahydrofuran (10 ml) wurde (2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-(tert-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,09 g) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde Tetrabutylammoniumfluorid (eine 1,0 M Tetrahydrofuran-Lösung, 4,0 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Konzentrat mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1 ~ 2:1) gereinigt, wobei ein farbloser Feststoff (0,77 g, 98%) erhalten wurde. Ein Teil des Feststoffes wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40–1,60 (2 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,90–2,10 (2 H, m), 2,48 (1 H, dd, J = 16,6, 10,7 Hz), 2,70–3,00 (3 H, m), 3,6–3,7 (2 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1 H, br), 7,00–7,10 (3 H, m)
    Elementaranalyse für C17H25NO3
    Berechnet: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81
    Gefunden: C, 70,02; H, 8,61; N, 4,46
  • [Bezugsbeispiel 67] 1-[[2RS]-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Dichlormethan (5 ml) wurde (2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,17 g) gelöst, und dann N-Methylmorpholin-N-oxid (0,13 g) und Molecular Sieves 4A (aktiviertes Pulver, 0,18 g) zugegeben. Rutheniumtetraoxidtetrapropylammoniumsalz (10 mg) wurde zur resultierenden Lösung unter Eiskühlen zugegeben, und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ether zugegeben und der unlösliche Stoff durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan) gereinigt, wobei die entsprechende Aldehydverbindung erhalten wurde. Auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 47, mit der Ausnahme, dass die resultierende Aldehydverbindung verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung (0,14 g, 41%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20–1,40 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,80–2,00 (2 H, m), 2,20–2,40 (3 H, m), 2,50–2,60 (4 H, m), 2,60–2,80 (3 H, m), 3,11 (4 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,79 (1 H, br), 6,94 (3 H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,90–8,00 (3 H, rn), 8,31 (1 H, 5)
    MS (FAB) m/z: 584 [(M + H)+, Cl35], 586 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 68] 1-[[(2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Kohlenstofftetrachlorid (2 ml), Acetonitril (2 ml) und Wasser (3 ml) wurde (2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-2-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,21 g) gelöst und dann Natriumperiodat (0,48 g) und Rutheniumtrichloridhydrat (4 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Ether versetzt und unlöslicher Stoff abfiltriert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck destilliert. Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass die so erhaltene Carbonsäureverbindung verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung (0,11 g, 25%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9 H, s), 1,70–2,00 (2 H, m), 2,60–2,90 (4 H, m), 2,95 (1 H, m), 3,11 (4 H, m), 3,64 (2 H, m), 3,76 (2 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (1 H, br), 6,90–7,10 (3 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,31 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 597 [M+, Cl35], 599 [M+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 69] 2-(N-tert-Butoxycarbonylmethyl)-7-methoxycarbonylnaphthalin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 65, mit der Ausnahme, dass 2-Hydroxymethyl-7-methoxycarbonylnaphthalin (1,01 g) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,50 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,99 (1 H, br), 7,53 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,80–7,90 (3 H, m), 8,04 (1 H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,57 (1 H, s)
    Elementaranalyse C18H21NO4
    Berechnet: C, 68,55; H, 6,71; N, 4,44
    Gefunden: C, 68,54; H, 6,70; N, 4,46
  • [Bezugsbeispiel 70] 1-[[7-(N-tert-Butoxycarbonylmethyl)naphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 48, mit der Ausnahme, dass 2-(N-tert-Butoxy-carbonylaminomoethyl)-7-methoxycarbonylnaphthalin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 3,12 (4 H, br), 3,504,00 (4 H, br), 4,45 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,01 (1 H, br), 7,34 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,50–7,60 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 7,70–7,80 (4 H, m), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 594 [(M + H)+, Cl35], 596 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 71] 1-[[7-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)naphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 61 und 67, mit der Ausnahme, dass 2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-7-methoxycarbonylnaphthalin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,50–2,70 (4 H, m), 3,10 (4 H, br), 3,61 (2 H, s), 4,44 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,92 (1 H, br), 7,30–7,40 (2 H, m), 7,50–7,70 (3 H, m), 7,70–7,90 (3 H, m), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,29 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 580 [(M + H)+, Cl35], 582 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 72] 2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-methoxycarbonylnaphthalin
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 45 und 65, mit der Ausnahme, dass Dimethyl-2,6-naphthalindicarboxylat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,50 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,99 (1 H, br), 7,47 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,58 (1 H, s)
    Elementaranalyse für C18H21NO4
    Berechnet: C, 68,55; H, 6,71; N, 4,44
    Gefunden: C, 68,93; H, 6,70; N, 4,29,
  • [Bezugsbeispiel 73] Methyl-4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat
  • In Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Methyl-4-hydroxybenzoat (1,01 g), (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinol (1,36 g) und Triphenylphosphin (1,73 g) gelöst, und dann unter Eiskühlen eine 40%ige Lösung (2,87 ml) von Diethylazodicarboxylat in Toluol tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat und eine 10%ige wässerige Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit einer 10%igen wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,60 g, 76%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: (9 H, s), 2,00–2,20 (2 H, m), 3,40–3,70 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 4,96 (1 H, br s), 6,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90–8,00 (2 H, m)
  • [Bezugsbeispiel 74] 4-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 11, mit der Ausnahme, dass Methyl-[[(3S)-1-tert-butoxy- carbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,45 und 1,47 (9 H, jedes s), 2,10–2,20 (2 H, m), 3,40–3,70 (4 H, m), 5,00–5,10 (1 H, m), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2 H, d, J = 8,8 Hz),
  • [Bezugsbeispiel 75] 1-[4-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 2,00–2,20 (2 H, m), 3,00–3,20 (4 H, m), 3,40–3,80 (8 H, m), 4,88 (1 H, br s), 6,82 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,20–7,30 (2 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    Elementaranalyse für C30H34ClN3O6S
    Berechnet: C, 60,04; H, 5,71; N, 7,00
    Gefunden: C, 60,05; H, 5,69; N, 6,80
  • [Bezugsbeispiel 76] Methyl-3-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 73, mit der Ausnahme, dass Methyl-3-hydroxybenzoat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 und 1,47 (9 H, jedes), 2,05–2,25 (2 H, m), 3,40–3,70 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,96 (1 H, br s), 7,07 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,30–7,40 (1 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1 H, m)
    MS (FAB) m/z: 322 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 77] 3-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 74, mit der Ausnahme, dass Methyl-3-[[(3S)-1-tertbutoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 und 1,47 (9 H, jedes s), 2,05–2,25 (2,25 (2 H, m), 3,35–3,65 (4 H, m), 5,04 (1 H, br s), 7,05–7,15 (1 H, m), 7,30–7,40 (1 H, m), 7,53 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, J = 7,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 308 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 78] 1-[3-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 75, mit der Ausnahme, dass Methyl-3-[[(3S)-1-tertbutoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 und 1,46 (9 H, jedes s), 2,00–2,20 (2 H, m), 2,95–3,25 (4 H, m), 3,40–3,90 (8 H, m), 4,84 (1 H, br s), 6,80–6,90 (3 H, m), 7,20–7,30 (1 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,30–8,35 (1 H, m)
    MS (FAB) m/z: 600 [(M + H)+, Cl35], 602 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 79] Methyl-4-[[(3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 73, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-hydroxybenzoat und (3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinol als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,05–2,25 (2 H, m), 3,40–3,70 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 4,96 (1 H, br s), 6,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90–8,00 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 322 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 80] 4-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 74, mit der Ausnahme, dass Methyl-4-[[(3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,47 und 1,48 (9 H, jedes s), 2,10–2,25 (2 H, m), 3,40–3,70 (4 H, rn), 4,98 (1 H, br s), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00–8,10 (2 H, m),
    MS (FAB) m/z: 308 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 81] 1-[4-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 75, mit der Ausnahme, dass 4-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 2,00–2,20 (2 H, m), 3,00–3,20 (4 H, m), 3,40–3,80 (8 H, m), 4,89 (1 H, br s), 6,82 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,20–7,30 (2 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 600 [(M + H)+, Cl35], 602 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 82] Methyl-3-[[(3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 73, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxybenzoat und (3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinol als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,0S–2,25 (2 H, m), 3,40–3,70 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,95 (1 H, br s), 7,07 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,30–7,40 (1 H, m), 7,50–7,55 (1 H, m), 7,60–7,70 (1 H, m)
    MS (FAB) m/z: 322 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 83] 3-[[3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 74, mit der Ausnahme, dass Methyl-3-[[(3R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,48 (9 H, s), 2,05–2,25 (2 H, m), 3,45–3,70 (4 H, m), 4,97 (1 H, br s), 7,10–7,15 (1 H, m), 7,35–7,45 (1 H, m), 7,58 (1 H, s), 7,70–7,75 (1 H, m)
    MS (FAB) m/z: 308 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 84] 1-[3-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 75, mit der Ausnahme, dass 3-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 und 1,46 (9 H, jedes s), 2,00–2,20 (2 H, m), 2,95–3,25 (4 H, m), 3,40–3,90 (8 H, m), 4,84 (1 H, br s), 6,80–6,90 (3 H, m), 7,20–7,30 (1 H, m) 7,60 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,30–8,35 (1 H, m),
    MS (FAB) m/z: 600 [(M + H)+, Cl35], 602 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 85] 4-[2-Amino-5-pyrimidyl]benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 2, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-brompyrimidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,84 (2 H, s)
    MS (FAS) m/z: 216 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 86] 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[(methoxycarbonyl)methylen]piperidin
  • In Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Methyldimethylphosphonoacetat (1,8 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 60% öliges Natriumhydrid (450 mg) unter Eiskühlen zugegeben und dann unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidon (2,05 g) in Tetrahydrofuran (Tetrahydrofuran: 10 ml) und Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt. Zur verdünnten Lösung wurde 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter wässeriger Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 6:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (2,35 g, 92%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,28 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 2,94 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,48 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,50 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,70 (3 H, s), 5,72 (1 H, s)
    Elementaranalyse für C13H21NO4
    Berechnet: C, 61,16; H, 8,29; N, 5,49
    Gefunden: C, 61,14; H, 8,34; N, 5,20
  • [Bezugsbeispiel 87] Methyl-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetat
  • In Ethanol (10 ml) wurde 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[(methoxycarbonyl)methyl]piperidin (875 mg) gelöst und dann 10% Palladium/Kohle (Wassergehalt: ca. 50%, 730 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde einer katalytischen Reduktion unter Normaldruck bei Raumtemperatur während 3 Tagen unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators mit Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Titelverbindung (871 mg, 99%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,65 (2 H, m), 1,93 (1 H, m), 2,25 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 2,72 (2 H, br), 3,68 (3 H, s), 4,08 (2 H, br)
    MS (FAB) m/z: 258 (M + H)+,
  • [Bezugsbeispiel 88] (1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)essigsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 11, mit der Ausnahme, dass Methyl-(1-tert-butoxy-carbonylpiperidin-4-yl)acetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,73 (2 H, m), 1,94 (1 H, m), 2,29 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 2,72 (2 H, m), 4,10 (2 H, br),
    MS (EI): m/z : 243 M+
  • [Bezugsbeispiel 89] 1-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass (1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)essigsäure und 1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (2 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,63 (2 H, m), 1,91 (1 H, m), 2,14 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 2,66 (2 H, m), 3,07 (4 H, br s), 3,56 (2 H, br s), 3,67 (2 H, br 5), 4,02 (2 H, br), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 536 [(M + H)+, Cl35], 538 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 90] 3-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)propionsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 61, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-tert-butoxycarbonylisonicotinat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei das entsprechende Aldehyd-Derivat erhalten wurde. Das resultierende Derivat wurde wie in den Bezugsbeispielen 86, 87 und 88 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (2 H, m), 1,41 (1 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,60 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 1,66 (2 H, m), 2,39 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,67 (2 H, m), 4,09 (2 H, br)
    MS (FAB) m/z: 258 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 91] 1-[3-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl]propionyl]-4-((6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 3-(1-tert-Butoxy- carbonylpiperidin-4-yl)propionsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (2 H, m), 1,35 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,47 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 1,57 (2 H, m), 2,24 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,61 (2 H, m), 3,07 (4 H, br s), 3,50 (2 H, br s), 3,71 (2 H, br s), 4,04 (2 H, br), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 550 [(M + H)+, Cl35], 552 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 92] (E)-3-(4-Pyridyl)acrylsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 86 und 88, mit der Ausnahme, dass Isonicotinsäurealdehyd als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6,79 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,66 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 8,62 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 12,72 (1 H, br s)
    MS (EI) m/z: 149 M+
  • [Bezugsbeispiel 93] 1-Methoxycarbonyl-3-pyrrolin
  • In Dichlormethan (20 ml) wurde 3-Pyrrolin (1,1 ml) gelöst und dann Triethylamin (2,6 ml) und Methylchlorformiat (1,2 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Der durch Abdestillieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,95 g, 52%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,73 (3 H, s), 4,00–4,20 (4 H, m), 5,70–5,90 (2 H, m)
  • [Bezugsbeispiel 94] Methyl-4-trifluormethansulfonyloxybenzoat
  • In Dichlormethan (20 ml) wurde Methyl-4-hydroxybenzoat (1,99 g) gelöst und dann Pyridin (2,4 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,0 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung wieder mit Pyridin (1,5 ml) und Trifluormethansul fonsäureanhydrid (1,0 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Dichlormethan und eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit einer 10%igen wässerigen Citronensäure-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (5% Ethylacetat – Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,22 g, 86%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,95 (3 H, s), 7,36 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (2 H, d, J = 8,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 285 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 95] Methyl-4-(1-methoxycarbonylpyrrolidin-3-yl)benzoat
  • In N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurden Methyl-4-trifluormethansulfonyloxybenzoat (1,05 g), 1-Methoxycarbonyl-3-pyrrolin (1,0 g), Lithiumchlorid (0,51 g), Palladium(II)-acetat (53 mg) und Tri(2-furyl)phosphin (100 mg) gelöst, und dann Diisoethylamin (2,8 ml) zugegeben. Unter einer Argongas-Atmosphäre wurde die resultierende Mischung bei 90°C 11 Stunden lang gerührt und dann bei 100°C 7 Stunden lang. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 9:1 ~ 5:1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methanol (30 ml) gelöst und dann 10% Palladium/Kohle (Wassergehalt: ca. 50% und 186 mg) und Ammoniumformiat (197 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (10% Ethylacetat – Toluol) gereinigt, wobei die Titelverbindung (241 mg, 25%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,95–2,10 (1 H, m), 2,25–2,35 (1 H, m), 3,30–3,35 (4 H, m), 3,55–3,75 (1 H, m), 3,72 und 3,73 (3 H, jedes s), 3,80–3,90 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,30 (2 H, d, J = 3,8 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,3 Hz),
    MS (FAB) m/z: 264 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 96] 4-(1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl)benzoesäure
  • In Methanol (10 ml) wurde Methyl-4-(methoxycarbonylpyrrolidin-3-yl)benzoat (0,24 g) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 8 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) versetzt und dann 40 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (0,30 g) und dann Diisopropylethylamin (0,40 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat und einer 10%igen wässerigen Citronensäure-Lösung verteilt. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ 10% Methanol – Dichlormethan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (234 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, m), 1,90–2,00 (1 H, m), 2,20–2,30 (1 H, m), 3,20–3,90 (5 H, m), 7,20–7,30 (2 H, m), 8,00–8,10 (2 H, m)
    MS (EI) m/z: 291 M+
  • [Bezugsbeispiel 97] 1-[4-(3RS)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]benzoyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-(1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 und 1,60 (9 H, jedes s), 1,80–2,00 (1 H, m), 2,10–2,20 (1 H, m), 3,00–4,00 (13 H, m), 7,10–7,30 (4 H, m), 7,55–7,65 (1 H, m), 7,70–7,80 (1 H, m), 7,85–8,00 (3 H,m), 8,30 (1 H, s)
  • [Bezugsbeispiel 98] Methyl-5-benzimidazolcarboxylat-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 44, mit der Ausnahme, dass 5-Benzimidazolcarbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,93 (3 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1 H, s), 9,66 (1 H, s)
    Elementaranalyse für C9H8N2O2·HCl
    Berechnet: C, 50,84; H, 4,27; N, 13,17; Cl, 16,67
    Gefunden: C, 50,64; H, 4,22; N, 13,12; Cl, 16,59
  • [Bezugsbeispiel 99] Methyl-N-triphenylmethyl-5-benzimidazolcarboxylat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 22, mit der Ausnahme, dass Methyl-5-benzimidazolcarboxylat-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,75 (2 H, s), 3,89 (1 H, s), 6,49 (1/3 H, d, J = 8,8 Hz), 7,1–7,4 (16 H, m), 7,61 (1/3 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,78 (2/3 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2/3 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,96 (1/3 H, s), 8,02 (2/3 H, s)
    MS (FAB) m/z: 419 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 100] Natriumthiazolo[5,4-c]pyridin-2-carboxylat
  • In Tetrahydrofuran (12 ml) wurde Ethylthiazolo[5,4-c]pyridin-2-carboxylat (0,61 g) gelöst und dann eine 1 N wässerige Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur bei 30 Minuten wurde der unlösliche Stoff abfiltriert. Ohne Reinigung wurde das Filtrat für die nachfolgende Umsetzung bereitgestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,95 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,57 (1 H, d, 1 = 5,9 Hz), 9,27 (1 H, s)
  • [Bezugsbeispiel 101] 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 47, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,53–2,62 (4 H, m), 2,72 (2 H, br s), 3,10 (4 H, br s), 3,59 (2 H, s), 3,66 (2 H, br s), 4,38 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 7,57 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,87–7,94 (3 H, m), 8,29 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 562 [(M + H)+, Cl35], 564 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 102] 3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]propionsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 86, 87 und 88, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 2,70 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2 H, br s), 3,09 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,70 (2 H, s), 4,40 (2 H, s), 6,51 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 311 M+,
  • [Bezugsbeispiel 103] (E)-3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]acrylsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in den Bezugsbeispielen 86 und 88, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 2,85 (2 H, br s), 3,73 (2 H, br s), 4,47 (2 H, s), 6,12 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 15,4 Hz)
    MS (FD) m/z: 309 M+
  • [Bezugsbeispiel 104] 1-((E)-3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propenoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)acrylsäure und 1-[(6-Chornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,80 (2 H, br s), 3,12 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,46–3,86 (6 H, m), 4,41 (2 H, s) 6,39 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,55–7,78 (3 H, m), 7,89–7,92 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 601 (M+, Cl35), 603 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 105] 1-[3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyiridin-2-yl)propionyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propionsäure (445 mg) gelöst und dann N-Methylmorpholin (170 μl) und Isobutylchlorformiat (210 μl) nach einander bei –20°C tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei –20°C während 10 Minuten wurde vorher in Dichlormethan (10 ml) gelöstes 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochorid (607 mg) zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung bei –20°C 10 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlorethan gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 4:1 2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung 625 mg, 72%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,53 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2 H, br s), 2,99–3,10 (6 H, m), 3,51–3,55 (2 H, m), 3,64 (2 H, br s), 3,72–3,77 (2 H, m), 4,34 (2 H, s), 6,43 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,88–7,94 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAS) m/z: 604 [(M + H)+, Cl35], 606 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 106] 3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propanol
  • Ethyl-3-(5-tert-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propionat (1,68 g), erhalten in Bezugsbeispiel 102, wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Nach Rühren bei –78°C für 10 Minuten wurde Diisobutylaluminiumhydrid (eine 0,98 M Hexan-Lösung, 7,50 ml) zur Reaktionsmischung langsam tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C 10 Minuten lang gerührt und dann Methanol (50 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Dichlormethan und eine gesättigte wässerige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde durch Celite filtriert. Die aus dem Filtrat abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (935 mg, 55%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 2,76 (2 H, br s), 2,81 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,69 (2 H, br s), 4,39 (2 H, s), 6,49 (1 H, s), 9,81 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 295 M+
  • [Bezugsbeispiel 107] 1-[3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 47, mit der Ausnahme, dass 3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]Propanol und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 1,69–1,79 (2 H, m), 2,36 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,49–2,54 (4 H, m), 2,65–2,75 (4 H, m), 3,10 (4 H, br s), 3,67 (2 H, br s), 4,37 (2 H, s), 6,39 (1 H, s), 7,57 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,88–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 589 (M+, Cl35), 591 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 108] 2-Aminomethyl-5-tert-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • In Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 5-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (2,10 g) gelöst und dann Triphenylphosphin (2,66 g) und Phthalimid (1,15 g) zugegeben. Nach der tropfenweise Zugabe von Diethylazodicarboxylat (1,28 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Der resultierende Feststoff wurde in Ethanol (40 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Hydrazinhydrat (0,39 ml) zugegeben und dann 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren des so ausgefallenen Feststoffes wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 25:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (448 mg, 21%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (9 H, s), 2,72 (2 H, m), 3,60 (2 H, m), 3,80 (2 H, s), 4,32 (2 H, s), 6,64 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 268 M+
  • [Bezugsbeispiel 109] 1-[N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]carbamoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 5-tert-Butoxycarbonyl-2-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (150 mg) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Carbonyldiimidazol (136 mg) unter Eiskühlen zugegeben und dann bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Toluol (50 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Triethylamin (0,23 ml) und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (356 mg) unter Eiskühlen zugegeben und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1 ~ 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (303 mg, 89%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 2,70 (2 H, br s), 3,07 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,66 (2 H, br s), 4,36 (2 H, br s), 4,39 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,69 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 6,58 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,87–7,93 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 604 (M+, Cl35), 606 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 110] 1-((5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,79 (2 H, br s), 3,12 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,68 (2 H, br s), 3,84 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 4,42 (2 H, br s), 6,91 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–7,97 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 575 (M+, Cl35), 577 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 111] 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-ethoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,35–2,46 (1 H, m), 2,55–2,64 (1 H, m), 2,80 (2 H, br s), 3,15–3,20 (1 H, m), 3,69 (2 H, br s), 3,75–3,85 (1 H, m), 4,12 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,20–4,36 (2 H, m), 4,39–4,48 (3 H, m), 6,96 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,88–7,94 (3 H, m), 8,32 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 648 [(M + H)+, Cl35], 650 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 112] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyano-4,5,6,7-tetryhydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin
  • In Ethanol wurde 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid (195 mg), Triethylamin (0,2 ml) und Natriumacetat (118 mg) suspendiert und dann Cyanbromid (114 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der unter Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan versetzt und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan : Methanol = 100:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (51 mg, 28%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,93–2,98 (2 H, m), 3,11–3,14 (4 H, m), 3,49–3,55 (2 H, m), 3,81–3,84 (4 H, m), 4,29 (2 H, s), 6,89 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–7,94 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 501 [(M + H)+, Cl35], 503 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 113] 1-[N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrhydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Benzol (10 ml) wurde 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure (283 mg) gelöst und dann Triethylamin (0,14 ml) und Diphenylphosphorylazid (0,21 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (347 mg) versetzt und dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Dichlormethan und 3 N wässerige Natriumhydroxid-Lösung dazugegeben, um die organische Schicht zu extrahieren. Die extrahierte organische Schicht wurde mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan Ethylacetat = 3:1 ~ 2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (284 mg, 48%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9 H, s), 2,65 (2 H, br s), 3,10 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,57 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,64 (2 H, br s), 4,27 (2 H, s), 6,15 (1 H, br s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,87–7,93 (3 H, m), 8,28 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 591 [(M + H)+, Cl35], 593 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 114] 1-(N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-N-methylcarbamoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 1-[N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothineo[3,2-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin (147 m) gelöst. Nach Zugabe von 60% öligem Natriumhydrid (22 mg) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Methyliodid (0,023 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Zum durch Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (43 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 2,63 (2 H, br s), 3,01 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,13 (3 H, s), 3,40 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,67 (2 H, br s), 4,31 (2 H, s), 6,21 (1 H, br s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,88–7,95 (3 H, m), 8,27 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 605 [(M + H)+, Cl35], 607 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 115] 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,84 (2 H, br s), 3,19 (4 H, br), 3,72 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,87 (2 H, br s), 4,54 (2 H, s), 4,63 (2 H, br s), 7,S7 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,87–7,94 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS, (FAB) m/z: 577 [(M + H)+, Cl35], 579 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 116] 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin
  • In N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurden 6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazo[5,4-c]pyridin-2-carbonsäure (742 mg), 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-ethoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid (1,00 g) und Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat ("PyBOP", Handelsname) (1,50 g) gelöst und dann wurde Triethylamin (0,40 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde Ethylacetat zum Rückstand zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Was ser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (505 mg, 30%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24–1,37 (3 H, m), 1,47 (9 H, s), 2,45–2,60 (1 H, m), 2,62–2,71 (1 H, m), 2,75–2,90 (2 H, m), 3,65–3,94 (3 H, m), 4,19–4,31 (2 H, m), 4,45–4,72 (4 H, m), 5,35 (1/2 H, br s), 5,71–5,77 (1/2 H, m), 6,72 (1 H, br s), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,88–7,92 (3 H, m), 8,33 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 649 [(M + H)+, Cl35], 651 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 117] 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl) carbonyl]-2-carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonylpiperazin
  • In Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin (487 mg) gelöst. Nach Zugabe von Methanol (5 ml) und einer 1 N wässeriger Lösung von Natriumhydroxid (3 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 1 bis 2 einzustellen, und dann Ethylacetat zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und dann tropfenweise N-Morpholin (0,09 ml) und Isobutylchlorformiat (0,11 ml) bei –20°C zugegeben. Nach Rühren bei –20°C während 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit einer Ammoniakdichlormethan-Lösung (0,50 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde bei –20°C 10 Minuten lang gerührt, und ethanolisch 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 100:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (317 mg, 68%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 (9 H, s), 2,39–2,86 (4 H, m), 3,60–3,80 (4 H, m), 4,25–4,34 (1 H, m), 4,36–4,44 (1/2 H, m), 4,62 (2 H, br s), 4,97 (1/2 H, br s), 5,44–5,52 (1/2 H, m), 6,19 (1/2 H, br s), 7,30–7,39 (1 H, m), 7,63–7,85 (3 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,29 (2 H, m), 8,48 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 620 [(M + H)+, Cl35], 622 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 118] – 1[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(E)-4-chlorsytrylsulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-carbonsäure und 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 2,87 (2 H, br 5), 3,31 (4 H, m), 3,75 (2 H, br 5), 3,90 (2 H, br 5), 4,57 (2 H, br 5), 4,68 (2 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,28–7,35 (5 H, m)
    MS (FAB) m/z: 553 [(M + H)+, Cl35], 555 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 119] (3S)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 59, mit der Ausnahme, dass (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methansulfonyloxypyrrolidin (1,50 g) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 1,98–2,11 (2 H, m), 2,95–3,10 (1 H, m), 3,26–3,60 (4 H, m)
    MS (FAB) m/z: 187 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 120] (3S)-3-([(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]pyrrolidintrifluoracetat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass (3S)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,69–1,80 (1 H, m), 1,88–1,99 (1 H, m), 2,95–3,28 (4 H, m), 3,75–3,84 (1 H, m), 7,71 (1 H, m), 7,91 (1 H, m), 8,10–8,30 (4 H, m), 8,53 (1 H, s), 8,91 (1 H, br s), 9,06 (1 H, br s)
  • [Bezugsbeispiel 121] (3S)-1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 47, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und (3S)-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]pyrrolidintrifluoracetat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 1,52–1,63 (1 H, m), 2,03–2,12 (1 H, m), 2,19–2,27 (1 H, m), 2,35–2,54 (2 H, m), 2,73–2,85 (3 H, m), 3,59 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 3,66 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 3,70 (2 H, br s), 3,88–3,95 (1 H, m), 4,39 (2 H, s), 4,99 (1/2 H, s), 5,02 (1/2 H, s), 6,49 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82–7,90 (4 H, m), 8,40 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 561 (M+, Cl35), 563 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 122] (3S)-1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid] pyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure und (3S)-3-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]pyrrolidintrifluoracetat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9 H, s), 1,80–2,08 (2 H, m), 2,75 (2 H, br s), 3,48–3,87 (6 H, m), 3,88–4,05 (1 H, m), 4,37 (2 H, br s), 6,09 (1 H, br s), 7,05–7,15 (1 H, m), 7,55 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,79–7,91 (4 H, m), 8,41 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 576 [(M + H)+, Cl35], 578 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 123] (3S)-3-Amino-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin
  • In Trifluoressigsäure wurde (3R)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methansulfonyloxypyrrolidin gelöst. Nach Eindampfen der resultierenden Lösung wurde dann unter reduziertem Druck wurde Diethylether zugegeben und dann der Überstand entfernt. Der Rückstand wurde wie in Bezugsbeispiel 1 umgesetzt, wobei das entsprechende Sulfonamid-Derivat als Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde einer Azid-Bildung und Reduktion wie im Bezugsbeispiel 55 unterworfen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,38–1,53 (3 H, m), 1,72–1,83 (1 H, m), 2,81–2,89 (1 H, m), 3,20–3,39 (4 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 311 [(M + H)+, Cl35], 313 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 124] (3S)-1-[[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]amino]-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 47, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und (3S)-3-Amino-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 1,60–1,69 (1 H, m), 1,95–2,05 (1 H, m), 2,72 (2 H, br s), 3,11 (1 H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,30–3,46 (4 H m), 3,68 (2 H, br s), 3,72 (2 H, s), 4,36 (2 H, s), 6,44 (1 H, s), 7,56 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,86–7,91 (4 H, m), 8,36 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 561 (M+, Cl35), 563 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 125] (3S)-3-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure und (3S)-3-Amino-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidintrifluoracetat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 1,90–2,00 (1 H, m), 2,11–2,22 (1 H, m), 2,80 (2 H, br s), 3,32–3,42 (1 H, m), 3,44–3,57 (3 H, m), 3,71 (2 H, br s), 4,38 (2 H, d, J = 1,5 Hz), 4,40–4,49 (1 H, m), 5,80–5,87 (1 H, m), 6,96 (1 H, s), 7,54 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,83–7,89 (3 H, m), 7,90 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 576 [( M + H)+, Cl35], 578 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 126] 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure und 1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,01 (2 H, br s), 2,78 (2 H, br s), 3,37–3,54 (4 H, m), 3,68 (2 H, br s), 3,78 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,39 (2 H, s), 6,88 (1 H, br s), 7,55 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75–7,80 (1 H, m), 7,83–7,90 (3 H, m), 8,33 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 589 (M+, Cl35), 591 (M+, Cl37)
  • [Bezugsbeispiel 127] 4-Benzylamino-1-tert-butoxycarbonylpiperidin
  • In Dichlormethan (500 ml) wurde 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (7,00 g) gelöst und dann Benzylamin (4,03 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (11,91 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (7,46 g, 76%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24–1,37 (2 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,80–1,90 (2 H, m), 2,62–2,70 (1 H, m), 2,75–2,85 (1 H, m), 2,98–3,07 (1 H, m), 3,78–3,90 (3 H, m), 3,95–4,10 (1 H, m), 7,21–7,34 (5 H, m),
    MS (FD) m/z: 290 M+
  • [Bezugsbeispiel 128] 4-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidinacetat
  • In Methanol (2 ml) und Essigsäure (30 ml) wurde 4-Benzylamino-1-tert-butoxycarbonylpiperidin (4,04 g) gelöst und 10% Palladium/Kohle (Wassergehalt: ca. 50%, 3,06 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht einer katalytischen Reduktion unter mittlerem Druck (3 Atmosphären-Druck) unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat verfestigt, wobei die Titelverbindung (2,23 g, 57%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10–1,23 (2 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,69–1,77 (2 H, m), 1,80 (3 H, s), 2,50 (2 H, s), 2,67–2,88 (2 H, m), 3,80–3,90 (1 H, m),
    Elementaranalyse für C10H20N2O2·CH3CO2H
    Berechnet: C, 53,16; H, 9,37; N, 10,33
    Gefunden: C, 53,51; H, 9,10; N, 9,93
  • [Bezugsbeispiel 129] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]piperidintrifluoracetat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass 4-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidin-hydrochlorid und 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,47–1,60 (2 H, m), 1,68–1,78 (2 H, m), 2,81–2,95 (2 H, m), 3,10–3,20 (2 H, m), 3,29–3,40 (1 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,91 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,11–8,15 (2 H, m), 8,21 (1 H, s), 8,31 (1 H, br s), 8,50 (1 H, s), 8,55 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 325 [(M + H)+, Cl35], 327 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 130] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-cyanobenzofuran-2-yl)carbonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 6-Cyanobenzofuran-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,21 (4 H, s), 3,95 (4 H, s), 7,32 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,88–7,95 (3 H, m), 8,32 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 480 [(M + H)+, Cl35], 482 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 131] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyanobenzothiophen-2-yl)carbonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 5-Cyanobenzothiophen-2-ycarbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,18 (4 H, s), 3,89 (4 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73–7,80 (2 H, m), 7,85–7,95 (4 H, m), 8,10 (1 H, s), 8,32 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 496 [(M + H)+, Cl35], 498 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 132] Ethyl-(1RS)-4-trifluormethansulfonyloxy-3-cyclohexencarboxylat
  • Diisopropylamin (0,99 ml) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und dann n-Butyllithium (eine 1,59 M Hexan-Lösung, 3,70 ml) bei –78°C tropfenweise zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe von in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöstem Ethyl-4-oxocyclohexancarboxylat (1,00 g) zur Reaktionsmischung und Rühren während 15 Minuten wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöstes N-Phenyltrifluormethansulfonimid (2,10 g) tropfenweise zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmt, eine Stunde lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxid-Säule (Hexan : Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (838 mg, 47%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,88–1,99 (1 H, m), 2,10–2,18 (1 H, m), 2,38–2,50 (4 H, m), 2,55–2,64 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 5,77 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 303 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 133] Ethyl-(1RS)-4-(4-pyridyl)-3-cyclohexencarboxylat
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7, mit der Ausnahme, dass Ethyl-(1RS)-4-trifluormethansulfonyloxy-3-cyclohexencarboxylat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,80–1,91 (1 H, m), 2,19–2,25 (1 H, m), 2,40–2,57 (4 H, m), 2,59–2,67 (1 H, m), 4,17 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 6,36 (1 H, br s), 7,26 (2 H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,53 (2 H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz)
    MS (FAB) m/z: 232 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 134] (1RS)-4-(4-Pyridyl)-3-cyclohexencarbonsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 8, mit der Ausnahme, dass Ethyl-(1RS)-4-(4-pyridyl)-3-cyclohexencarboxylat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70–1,82 (1 H, m), 2,10–2,19 (1 H, m), 2,42– 2,65 (5 H, m), 6,99 (1 H, br s), 8,02 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,80 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 204 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 135] cis-, trans-4-(4-Pyridyl)cyclohexancarbonsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 87, mit der Ausnahme, dass (1RS)-4-(4-Pyridyl)-3-cyclohexencarbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (FAB) m/z: 206 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 136] 6-Methoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • In Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 3-Methoxyphenethylamin (75,0 g) gelöst, und dann Ameisensäure (60 ml) und Essigsäureanhydrid (108 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Benzol (200 ml) gelöst und dann tropfenweise Phosphoroxychlorid (140 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei 70°C für 15 Minuten wurden Eis und dann 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Eiskühlen 1 Stunde lang gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 100:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (13,5 g, 17%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (3 H, s), 6,68 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,79 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 162 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 137] 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • In Methanol (100 ml) wurde 6-Methoxy-3,4-dihydroisochinolin (10,4 g) gelöst. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) und dann von Natriumborhydrid (6,10 g) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 100:15) gereinigt, wobei die Titelverbindung (7,95 g, 76%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,79 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,12 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,76 (3 H, s), 3,96 (2 H, s), 6,62 (1 H, s), 6,70 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 164 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 138] 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
  • In Dimethylsulfid (20 ml) wurde 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (7,75 g) gelöst und dann Aluminiumchlorid (19,0 g) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Dichlormethan und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Zur so abgetrennten wässerigen Schicht wurde eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben, um sie schwach alkalisch einzustellen, und dann mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel dann unter verminderem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in gesättigtem ethanolischen Hydrochlorid (100 ml) gelöst und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben und der so ausgefällte Feststoff mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (7,91 g, 90%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,06 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,43 (2 H, m), 4,25 (2 H, s), 6,76 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,71 (3 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 150 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 139] 2-tert-Butoxycarbonyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • In Methanol (100 ml) wurde 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (7,87 g) gelöst und dann Triethylamin (4,67 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (13,95 g) zugegeben. Die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zu dem durch Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde Ethylacetat gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 10:1 ~ 3:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (9,96 g, 94%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 2,75 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,48 (2 H, s), 6,25 (1 H, br s), 6,64 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,70 (1 H, br s), 6,93 (1 H, d, J = 7,8 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 140] 2-tert-Butoxycarbonyl-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 94, mit der Ausnahme, dass 2-tert-Butoxycarbonyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 2,87 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,59 (2 H, s), 7,06 (1 H, br s), 7,08 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 8,3 Hz)
    Elementaranalyse für C15H18F3NO5S
    Berechnet: C, 47,24; H, 4,76; F, 14,94; N, 3,67; S, 8,41
    Gefunden: C, 47,34; H, 4,72; F, 15,25; N, 3,42; S, 8,65
  • [Bezugsbeispiel 141] 2-tert-Butoxycarbonyl-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • In Methanol (50 ml) wurde 2-tert-Butoxycarbonyl-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,34 g) gelöst und dann Triethylamin (0,73 ml), Palladium(II)-acetat (40 mg) und 1,3-(Diphenylphosphino)propan (145 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 70°C unter einem Kohlenmonoxid-Gasstrom gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan Ethylacetat = 15:1) gereinigt, wodurch man eine Titelverbindung (665 mg, 65%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9 H, s), 2,88 (2 H, m), 3,66 (2 H, br s), 3,91 (3 H, s), 4,62 (2 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 7,8 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 142] 1-((2-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 48, mit der Ausnahme, dass 2-tert-Butoxycarbonyl-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 2,76 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,09 (4 H, br), 3,60 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,77 (4 H, br), 4,52 (2 H, s), 7,12–7,25 (3 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,88–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 570 [(M + H)+, Cl35], 572 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 143] 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoesäure
  • In 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,59 g) gelöst und dann 4-Carboxyphenylborsäure (3,60 g), Lithiumchlorid (1,38 g), Tetrakisphenylphosphinpalladium (0,62 g) und eine wässerige Lösung von Natriumcarbonat (2 M, 16,3 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang unter einer Argonsgas-Atmosphäre erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan Dichlormethan : Methanol = 100:1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde pulverisiert und in einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Ethylacetat (Hexan : Ethylacetat = 5:1) gewaschen, wobei die Titelverbindung (462 mg, 14%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9 H, s), 2,56 (2 H, br s), 3,66 (2 H, m), 4,12 (2 H, br s), 6,19 (1 H, br s), 7,47 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 304 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 144] 4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)benzoesäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 87, mit der Ausnahme, dass 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzosäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 1,60–1,71 (2 H, m), 1,80–1,89 (2 H, m), 2,69–2,90 (3 H, m), 4,20–4,35 (2 H, m), 7,31 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2 H, d, J = 8,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 306 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 145] 1-[4-(1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9 H, s), 2,48 (2 H, br s), 3,10 (4 H, br), 3,62 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,70 (4 H, br), 4,08 (2 H, br s), 6,05 (1 H, br s), 7,25 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–7,96 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 596 [(M + H)+, Cl35], 598 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 146] 1-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 1,49–1,63 (2 H, m), 1,72–1,80 (2 H, m), 2,59–2,68 (1 H, m), 2,71–2,86 (2 H, m), 2,92–3,30 (4 H, m), 3,45–4,95 (4 H, m), 4,16–4,31 (2 H, m), 7,18 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–7,94 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 598 [(M + H)+, Cl35], 600 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 147] (3RS)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin
  • In Methanol (30 ml) wurde 3-Aminopyrrolidin (0,54 g) unter Eiskühlen gelöst und dann Diisopropylethylamin (720 μl) und 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (0,84 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 11 Stunden lang gerührt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ 5% Methanol – Dichlormethan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,59 g, 94%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9 H, s), 2,00–2,30 (2 H, m), 3,10–4,00 (5 H, m)
  • [Bezugsbeispiel 148] (3RS)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]pyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass (3RS)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (9 H, s), 1,60–2,10 (2 H, m), 3,00–3,50 (4 H, m), 3,88 (1 H, br), 4,96 (1 H, br), 7,50–7,60 (1 H, m), 7,80–7,90 (4 H, m), 8,43 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 411 ((M + H)+, Cl35], 413 ((M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 149] (3RS)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)benzamido]pyrrolidin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass (3RS)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin und 4-(4-Pyridyl)benzoesäure als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (9 H, s), 1,90–2,10 (1 H, m), 2,20–2,30 (1 H, m), 3,30–3,40 (1 H, m), 3,40–3,60 (2 H, m), 3,70–3,80 (1 H, m), 4,65–4,75 (1 H, m), 6,25–6,35 (1 H, m), 7,52 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (2 H, d, J = 5,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 368 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 150] 6-Chlor-N-methoxy-N-methylnicotinamid
  • Unter Eiskühlen wurde 6-Chlornicotinsäure (5,00 g) in Dichlormethan (150 ml) suspendiert und dann eine katalytische Menge von N,N-Dimethylformamid und Oxalylchlorid (5,30 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden lang gerührt. Der durch Eindampfen der Reaktionsmischung erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und dann N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (6,18 g) und Triethylamin (13,3 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung (6,08 g, 96%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,39 (3 H, s), 3,56 (3 H, s), 7,39 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,4 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 151] 6-Chlornicotinaldehyd
  • In Tetrahydrofuran (8 ml) wurde 6-Chlor-N-methoxy-N-methylnicotinamid (500 mg) gelöst und dann tropfenweise Diisobutylaluminiumhyddrid (eine 0,95 M Hexan-Lösung, 2,88 ml) bei –78°C in einer Argongas-Atmosphäre zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf –20°C wurde gesättigte Salzlösung (2 ml) zugegeben und danach 30 Minuten lang gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden kombiniert. Die Mischung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Titelverbindung (346 mg, 98%) als Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde für die nachfolgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,52 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1 H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 10,10 (1 H, s)
  • [Bezugsbeispiel 152] 1-tert-Butoxycarbonyl-4-methansulfonylpiperazin
  • In Dichlormethan (40 ml) wurde N-tert-Butoxycarbonylpiperazin (2,00 g) gelöst, und dann Triethylamin (1,78 ml) zugegeben. Zur resultierenden Lösung wurde Methansulfonylchlorid (0,91 ml) tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde unter Eiskühlen wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit einer 5%igen wässerigen Citronensäure-Lösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (2,58 g, 91%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,79 (3 H, s), 3,19 (4 H, t, J = 5,1 Hz), 3,55 (4 H, t, J = 5,1 Hz)
  • [Bezugsbeispiel 153] 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[[(2R5)-2-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]sulfonyl]piperazin
  • In Tetrahydrofuran (8 ml) wurde 1-tert-Butoxycarbonyl-4-methansulfonylpiperazin (838 mg) gelöst und dann tert-Butyllithium (eine 1,7 M Pentan-Lösung, 1,72 ml) bei –78°C in einer Argongas-Atmosphäre zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 6-Chlornicotinaldehyd (346 mg) in Tetrahydrofuran (Tetrahydrofuran: 4 ml) und Rühren bei –78°C während 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Isopropanol (1 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit Wasser und ungesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (532 mg, 54%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9 H, s), 3,11 (1 H, dd, J = 14,1, 2,2 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 14,1, 9,8 Hz), 3,23–3,33 (4 H, m), 3,52–3,57 (4 H, m), 3,70 (1 H, br s), 5,37 (1 H, br), 7,36 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 2,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 405 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 154] 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[[(E)-2-(6-chlorpyridin-3-yl)ethyl]sulfonyl]piperazin
  • In Dichlormethan (10 ml) wurde 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[[(2RS)-2-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]sulfonyl]piperazin (465 mg) gelöst und dann N-Methylmorpholin (0,152 ml) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (14,1 mg) zugegeben. Unter einer Argon-Atmosphäre wurde p-Toluolsulfonylchlorid (263 mg) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde weiteres N,N-dimethyl-4-aminopyridin (141 mg) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan (20 ml) wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter verminderem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan : Methanol = 100:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (414 mg, 93%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9 H, s), 3,19 (4 H, br), 3,55 (4 H, br), 6,73 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 2,5 Hz)
    Elementaranalyse für C16H22ClN3O3S
    Berechnet: C, 49,54; H, 5,72; N, 10,83; Cl, 9,14; S, 8,27
    Gefunden: C, 49,54; H, 5,73; N, 10,63; Cl, 9,44; S, 8,15
  • [Bezugsbeispiel 155] 1-(4-Brom-2-methylbenzoyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass 4-Brom-2-methylbenzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,13 (3 H, s), 2,80–4,10 (8 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 507 [(M + H)+, Br79], 509 [(M + H)+, Br81]
  • [Bezugsbeispiel 156] 3-Methyl-4-(4-pyridyl)benzoesäure-hydrochloriod
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, dass 4-Brom-3-methylbenzosäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,36 (3 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,08 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 8,99 (2 H, d, J = 6,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 214 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 157] 4-(2-Methyl-4-pyridyl)benzosäure-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 2, mit der Ausnahme, dass 4-Brom-2-methylpyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,81 (3 H, s), 8,10–8,16 (4 H, m), 8,23 (1 H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1 H, d, J = 6,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 214 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 158] 1,4-Dibenryl-2-methoxycarbonylmlethylpiperazin
  • In Toluol (250 ml) wurden N,N'-Dibenzylethylendiamin (12 ml) und Triethylamin (12 ml) gelöst und dann tropfenweise Methyl-3-bromcrotonat (7,0 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (2,0 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 71 Stunden lang gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und das Filtrat dann unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit 10% Chlorwasserstoffsäure (300 ml) versetzt und so ausgefallene Kristalle durch Filtration entfernt. Zum Filtrat wurde Ethylacetat zugegeben. Zur so abgetrennten wässerigen Schicht wurde Kaliumcarbonat zugegeben, um sie alkalisch einzustellen. Zur resultierenden Mischung wurde Ethylacetat zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wobei die Titelveribndung (1,07 g, 62%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,30–2,70 (8 H, m), 3,11 (1 H, br s), 3,40–3,80 (4 H, m), 3,60 (3 H, s), 7,20–7,40 (10 H, m)
    MS (FAB) m/z: 339 (M + H)+
  • [Bezugsbeispiel 159] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-methoxycarbonylmethylpiperazin
  • In Essigsäure (40 ml) wurde 1,4-Dibenzyl-2-methoxycarbonylmethylpiperazin (2,04 g) gelöst und dann 10% Palladium/Kohle (Wassergehalt: ca. 50%, 2,00 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur während 4 Stunden unter 4 Atmosphären-Druck unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde der durch Destillieren des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand mit Dichlormethan und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Der so ausgefallene unlösliche Stoff wurde abfiltriert. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, und dann 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid (782 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Triethylamin (410 μl zugegeben und dann bei 0°C weitere 3 Stunden lang gerührt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ 3% Methanol – Dichlormethan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (759 mg, 33%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,71 (1 H, br s), 2,15–2,55 (4 H, m), 2,90–3,05 (2 H, m), 3,15–3,25 (1 H, m), 3,60–3,70 (5 H, rn), 7,55–7,60 (1 H, m), 7,75–7,80 (1 H, m), 7,85–7,95 (3 H, m), 8,30 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 383 [(M + H)+, Cl35], 385 [(M + H)+, Cl37]
  • [Bezugsbeispiel 160] 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(3-chlor-1-propyl)sulfonyl]piperazin
  • Unter Argongas-Atmosphäre wurden 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (3,00 g) und Triethylamin (2,24 ml) in Dichlormethan (40 ml) unter Eiskühlen gelöst, und dann 3-Chlor-1-propansulfonsäurechlorid (1,96 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang unter Eiskühlen gerührt und dann bei Raumtemperatur 10 Minuten lang. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (4,36 g, 83%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (9 H, s), 2,27–2,33 (2 H, m), 3,08 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,26 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 6,1 Hz)
    MS (FAB) m/z: 327 (M + H)+
    Elementaranalyse für C12H23ClN2O4S
    Berechnet: C, 44,10; H, 7,09, Cl, 10,85; N, 8,57; S, 9,81,
    Gefunden: C, 44,18; H, 7,11; Cl, 10,69; N, 8,23; S, 9,76
  • [Bezugsbeispiel 161] 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(3-hydroxy-1-propyl)sulfonyl]piperazin
  • In N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(3-chlor-1-propyl)sulfonyl]piperazin (1,18 g) gelöst und dann Kaliumacetat (1,06 g) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter Erwärmung bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann Wasser und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Nach Rühren wurde die so abgetrennte organische Schicht mit einer 5% wässerigen Citronensäure-Lösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Wasser und Lithiumhydroxidmonohydrat (221 mg) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und gesättigte Salzlösung zugegeben, um eine organische Schicht abzutrennen. Aus der wässerigen Schicht wurde mit Ethylacetat eine andere organische Schicht extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (944 mg, 84%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,04–2,11 (2 H, m), 3,06 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,25 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,80 (2 H, q, J = 5,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 309 (M + H)+
    Elementaranalyse für C12H24N2O5S
    Berechnet: C, 46,74; H, 7,84; N, 9,08; S, 10,40,
    Gefunden: C, 46,80; H, 7,92; N, 9,05; S, 10,59
  • [Bezugsbeispiel 162] 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(3-methoxymethyloxy-1-propyl)sulfonyl]piperazin
  • In Dichlormethan (60 ml) wurde 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(3-hydroxy-1-propyl)sulfonyl]piperazin (3,00 g) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde Diisopropylethylamin (2,72 ml) zugegeben und dann Methoxymethylchlorid (1,11 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 20 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, einer 5% wässerigen Citronensäure-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,32 g, 97%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (9 H, s), 2,06–2,13 (2 H, m), 3,03 (2 H, m), 3,25 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,52 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,63 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 4,61 (2 H, s)
    MS (FAB) rm/z: 353 (M + H)+
    Elementaranalyse für C14H28N2O6S
    Berechnet: C, 47,71; H, 8,01; N, 7,95; S, 9,10,
    Gefunden: C, 47,77; H, 8,18; N, 7,97; S, 9,16
  • [Bezugsbeispiel 163] 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(E)-4-chlor-β-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]-β-styrylsulfonyl]piperazin und
  • 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(Z)-4-chlor-β-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]-β-styrylsulfonyl]piperazin
  • Unter einer Argongas-Atmosphäre wurde 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[3-methoxymethyloxy-1-propyl)sulfonyl]piperazin (800 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und dann tropfenweise tert-Butyllithium (eine 1,7 M Hexan-Lösung, 1,47 ml) bei –78°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von Trimethylsilylchlorid (0,317 ml) und Rühren während 90 Minuten bei –78°C wurde tropfenweise tert-Butyllithium (eine 1,7 M Hexan-Lösung, 1,47 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben und das Rühren bei –80°C 90 Minuten lang durchgeführt. Bei –78°C wurde eine Lösung von p-Chlorbenzaldehyd (352 mg) in Tetrahydrofuran (Tetrahydrofuran: 8 ml) tropfenweise zur Reaktionsmischung zugegeben. Nach Rühren während 2 Stunden wurde die Temperatur der Reaktionsmischung wieder auf Raumtemperatur während 15 Stunden erhöhen gelassen, und bei dieser Temperatur dann 6 Stunden lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde eine 5% Citronensäure-Lösung (20 ml) und Ethylacetat (150 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben. Die so abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Hexan : Ethylacetat = 3:1 2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als E-Form (307 mg, 28%) und Z-Form (751 mg, 70%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9 H, s), 2,87 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,21–3,28 (4 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,46–3,56 (4 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,60 (2 H, s), 7,40 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1 H, s)
    Z-Form:
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9 H, s), 2,77 (2 H, dt, J = 6,4, 1,0 Hz), 2,91–2,98 (4 H, m), 3,19–3,25 (4 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,82 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,66 (2 H, s), 7,07 (1 H, s), 7,32 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,6 Hz)
  • [Beispiel 1] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Bei Raumtemperatur wurde 1-[4-(4-Pyridyl)benzoyl]piperazinditrifluoracetat (1,19 g) in Dichlormethan (100 ml) suspendiert, und dann Diisopropylethylamin (1,68 ml) und 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid (691 mg) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (2% Methanol – Dichlormethan) gereinigt. Zur resultierenden Fraktion wurde ethanolische 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um sie schwach sauer einzustellen. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Der resultierende farblose Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen, wobei die Titelverbindung (1,05 g, 81%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,95–3,25 (4 H, m), 3,43 (2 H, br s), 3,60 (2 H, br s), 7,56 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,01 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,40 (4 H, m), 8,51 (1 H, s) 8,94 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 492 [(M + H)+, Cl35], 494 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22N3O3ClS·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 58,10; H, 4,50; N, 7,82; Cl, 13,19; S, 5,97,
    Gefunden: C, 58,12; H, 4,67; N, 7,66; Cl, 13,12; S, 6,10
  • [Beispiel 2] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • In Dichlormethan (30 ml) wurde 4-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (514 mg) gelöst und dann Trifluoressigsäure (30 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 45 Minuten wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittel erhaltene Rückstand in Dichlormethan (100 ml) unter Eiskühlen suspendiert, und dann Diisopropylethylamin (1,02 ml) und 6-Chlor-2-naphthylsulfonylchlorid (366 mg) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung durch Chromatographie an einer Silikagel-Säule (1% Methanol – Dichlormethan) gereinigt. Zur resultierenden Fraktion wurde ethanolische 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um sie schwach sauer einzustellen. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Der resultierende farblose Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, wobei die Titelverbindung (308 mg, 43%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15–1,30 (3 H, m), 2,60–5,40 (9 H, m), 7,50 (2/3 H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (4/3 H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 9,0, 1,7 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2/3 H, d, J = 7,8 Hz), 8,04 (4/3 H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,35 (4 H, m), 8,55 (1 H, s), 8,92 (2 H, d, J = 4,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 564 [(M + H)+, Cl35], 566 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C29H26N3O5ClS·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 57,15; H, 4,63; N, 6,89; Cl, 11,63; S, 5,26,
    Gefunden: C, 56,95; H, 4,68; N, 6,70; Cl, 11,36; S, 5,30
  • [Beispiel 3] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-carbonsäure-hydrochlorid
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol (1 ml), Tetrahydrofuran (1 ml) und Wasser (1 ml) wurde in Beispiel 2 erhaltenes 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid (152 mg) unter Eiskühlen gelöst und dann eine 1 N wässerige Lösung von Natriumhydroxid tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure zur Reaktionsmischung zugegeben, um sie schwach sauer einzustellen. Der so ausgefallene farblose Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (62 mg, 42%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,65–5,30 (7 H, m), 7,49 (4/5 H, d, J = 7,7 Hz), 7,56 (6/5 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,95–8,05 (2 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,20–8,35 (4 H, m), 8,53 (1 H, s), 8,92 (2 H, d, J = 5,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 536 [(M + H)+, Cl35], 538 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H22N3O5ClS·0,9HCl·1,2H2O
    Berechnet: C, 54,92; H, 4,32; N, 7,12; Cl, 11,41; S, 5,43,
    Gefunden: C, 54,94; H, 4,42; N, 6,83; Cl, 11,31; S, 5,33
  • [Beispiel 4] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)nicotinyl]piperazin-hydrochlorid
  • In Dichlormethan (10 ml) wurden 6-(4-Pyridyl)nicotinsäure-hydrochlorid (96 mg) und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazintrifluoracetat (150 mg) suspendiert und dann 4-Hydroxybenzotriazol (48 mg) und N-Methylmorpholin (155 μl) zugegeben. Nach Zugabe von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-hydrochlorid (102 mg) unter Eiskühlen wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Aufgrund der langsamen Reaktion wurde N,N-Dimethylformamid (10 ml) zur Reaktionsmischung zugegeben und die resultierende Mischung 3 Tage lang gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (1% Methanol – Dichlormethan) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Zum Rückstand wurde Tetrahydrofuran und ethanolische 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und der so ausgefallene Feststoff mittels Filtration gewonnen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (105 mg, 55%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–3,25 (4 H, m), 3,46 (2 H, br s), 3,76 (2 H, br s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,65 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 8,80 (1 H, m), 9,01 (2 H, d, J = 5,9 Hz),
    MS (FAB) m/z: 493 [(M + H)+, Cl35], 495 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H21N4O3ClS·HCl·H2O
    Berechnet: C, 54,85; H, 4,42; N, 10,23; Cl, 12,95; S, 5,86,
    Gefunden: C, 54,57; H, 4,51; N, 10,06; Cl, 13,08; S, 5,87
  • [Beispiel 5] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-(3-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazintrifluoracetat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–3,25 (4 H, m), 3,47 (2 H, br s), 3,73 (2 H, br s), 7,51 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,8–7,9 (3 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 8,55–8,65 (1 H, m), 8,75–8,85 (1 H, m), 9,14 (1 H, d, J = 2,0 Hz)
    MS (FAB) m/z: 492 [(M + H)+, Cl35], 494 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H32N3O3ClS·0,85HCl·H2O
    Berechnet: C, 57,72; H, 4,63; N, 7,77; Cl, 12,12; S, 5,93,
    Gefunden: C, 57,44; H, 4,62; N, 7,68; Cl, 11,99; S, 5,83
  • [Beispiel 6] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • In Dichlormethan (10 ml) wurde in Beispiel 1 erhaltenes 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin (300 mg) gelöst, und dann 3-Chlorperbenzoesäure (382 g) bei –20°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –20°C 21 Stunden lang gerührt. Zur Zersetzung von überschüssigem Peroxid wurde eine wässerige Lösung von Natriumsulfit zugegeben. Um die organische Schicht abzutrennen, wurden Dichlormethan und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (2–5% Methanol – Dichlormethan) gereinigt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde zum Rückstand Ether zugegeben, um ihn zu verfestigen, und dann filtriert, wobei die Titelverbindung (200 mg, 63%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,90–3,40 (4 H, m), 3,40–4,20 (4 H, m), 7,43 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,55–7,65 (3 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,26 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,31 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 508 [(M + H)+, Cl35], 510 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22N3O4ClS·0,8H2O
    Berechnet: C, 59,78; H, 4,55; N, 8,04; Cl, 6,79; S, 6,14,
    Gefunden: C, 59,82; H, 4,45; N, 7,94; Cl, 6,85; S, 6,29
  • [Beispiel 7] 1-[4-(2-Aminopyridin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Ethanol (1 ml) 1-[4-(2-tert-Butoxycarbonylamino)pyridin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin (128 mg) gelöst, und dann eine gesättigte ethanolische Chlorwasserstoff-Lösung (10 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 Minute wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurde zur Kristallisierung Isopropanol zugegeben. Die so erhaltenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (88 mg, 68%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–3,20 (4 H, m), 3,30–3,90 (4 H, m), 7,05 (1/2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1/2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90–8,10 (2 H, br), 8,18 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,258,35 (4 H, m), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 507 [(M + H)+, Cl35], 509 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H23ClN4O3S·HCl·1,2H2O·0,8iPrOH
    Berechnet: C, 55,56; H, 5,52; N, 9,13; Cl, 11,55; S, 5,22,
    Gefunden: C, 55,40; H, 5,24; N, 8,85; Cl, 11,79; S, 5,50
  • [Beispiel 8] 1-(4-(4-Aminophenyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-([4-(tert-Butoxycarbonylamino)phenyl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,20 (4 H, m), 3,25–3,80 (4 H, m), 6,68 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,18 (1 H, dd, J = 8,8 Hz), 8,25–8,40 (2 H, m), 8,50 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 506 [(M + H)+, Cl35], 508 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H24ClN3O3S·0,2HCl
    Berechnet: C, 63,18; H, 4,75; N, 8,19; Cl, 8,29; S, 6,25,
    Gefunden: C, 62,93; H, 4,93; N, 7,91; Cl, 7,99; S, 6,36
  • [Beispiel 9] 1-[4-(2-Aminothiazol-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-(2-Aminothiazol-4-yl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgefhürt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,20 (4 H, m), 3,30–3,90 (4 H, m), 7,26 (1 H, s), 7,41 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 513 [(M + H)+, Cl35], 515 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H21N4O3ClS2·HCl·0,3H2O
    Berechnet: C, 51,95; H, 4,11; N, 10,10; Cl, 12,78; S, 11,56,
    Gefunden: C, 51,99; H, 4,19; N, 10,03; Cl, 12,61; S, 11,45
  • [Beispiel 10] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[imidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • In Dichlormethan (5 ml) wurde 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[1-triphenylmethylimidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin (303 mg) gelöst und dann eine gesättigte ethanolische Chlorwasserstoffsäure-Lösung (30 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurde zum Kristallisieren Ether zugegeben und die resultierenden Kristalle mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (307 mg, 76%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,20 (4 H, m), 3,30–3,90 (4 H, m), 7,47 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, m), 9,22 (1 H, d, J = 1,0 Hz)
    MS (FAB) m/z: 481 [(M + H)+, Cl35], 483 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H21ClN4O3S·HCl·0,4H2O
    Berechnet: C, 54,94; H, 4,38; N, 10,68; Cl, 13,52; S, 6,11,
    Gefunden: C, 54,98; H, 4,29; N, 10,62; Cl, 13,56; S, 6,14
  • [Beispiel 11] 1-[4-(2-Aminoimidazol-4-yl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-(2-Aminoimidazol-4-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,20 (4 H, m), 3,30–3,90 (4 H, m), 7,39 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,49 (2 H, br s), 7,67 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 496 [(M + H)+, Cl35], 498 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H22N5O3ClS·HCl
    Berechnet: C, 54,14; H, 4,35; N, 13,15; Cl, 13,32; S, 6,02,
    Gefunden: C, 53,94; H, 4,39; N, 12,82; Cl, 13,27; S, 6,07
  • [Beispiel 12] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin (300 mg), erhalten in Beispiel 1, bei Raumtemperatur gelöst und dann Methyliodid (1 ml) zugegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde die gleiche Menge Methyliodid dreimal in Intervallen von 24 Stunden zugegeben, und dann unter Rückfluss 4 Tage lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand mit Methanol gewaschen, durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (229 mg, 58%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,03 (2 H, br s), 3,13 (2 H, br s), 3,43 (2 H, br s), 3,75 (2 H, br s), 4,34 (3 H, s), 7,59 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,85 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,45–8,55 (3 H, m), 9,03 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    Elementaranalyse für C27H25N3O3ClIS·H2O
    Berechnet: C, 49,74; H, 4,17; N, 6,45,
    Gefunden: C, 49,60; H, 4,09; N, 6,23
  • [Beispiel 13] 3-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,90–3,40 (4 H, m), 3,40–4,20 (4 H, m), 7,50–7,60 (1 H, m), 7,40–7,45 (3 H, m), 7,54 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,43 (1 H, br 5)
    MS (FAB) m/z: 508 [(M + H)+, Cl35], 510 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22N3O4ClS·H2O
    Berechnet: C, 59,37; H, 4,60; N, 7,99; Cl, 6,74; S, 6,10,
    Gefunden: C, 59,48; H, 4,69; N, 7,74; Cl, 6,73; S, 6,07
  • [Beispiel 14] 1-[2-Carboxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • In Dichlormethan (50 ml) wurde 1-[2-tert-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (250 mg) gelöst und dann tropfenweise Trifluoressigsäure (50 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 5 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die resultierende Lösung in einem Kühlschrank 1 Tag lang stehen gelassen. Der so ausgefallene farblose Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (550 mg, 28%) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,40 (6 H, m), 3,65–3,75 (2 H, m), 7,41 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,70–7,75 (3 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,00 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,15–8,30 (4 H, m), 8,50 (1 H, br s), 8,67 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 13,29 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 536 [(M + H)+, Cl35], 538 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H22ClN3O5S·0,5H2O
    Berechnet: C, 59,50; H, 4,25; N, 7,71; Cl, 6,50; S, 5,88,
    Gefunden: C, 59,54; H, 4,30; N, 7,37; Cl, 6,35; S, 5,89
  • [Beispiel 15] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[5-(pyridin-4-yl)thiophen-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 5-(Pyridin-4-yl)thiophen-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,11 (4 H, br s), 3,74 (4 H, br s), 7,52 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 8,10–8,15 (2 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,88 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 498 [(M + H)+, Cl35], 500 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H20ClN3O3S2·HCl·H2O
    Berechnet: C, 52,17; H, 4,20; N, 7,61; Cl, 12,83; S, 11,61,
    Gefunden: C, 52,04; H, 4,22; N, 7,22; Cl, 12,74; S, 11,57
  • [Beispiel 16] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-([5-(pyridin-4-yl)furan-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 29 erhaltene 5-(Pyridin-4-yl)furan-2-carbonsäure-hydrochlorid und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (4 H, br s), 3,30–4,00 (4 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,75–7,80 (1 H, m), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,10–8,30 (5 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,85–8,90 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 482 [(M + H)+, Cl35], 484 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H20ClN3O4S·HCl·H2O
    Berechnet: C, 53,74; H, 4,32; N, 7,83; Cl, 13,22; S, 5,98,
    Gefunden: C, 53,51; H, 4,36; N, 7,57; Cl, 13,21; S, 5,97
  • [Beispiel 17] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 30 erhaltene 4-(Pyridin-2-yl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,07 (4 H, br), 3,60–4,00 (4 H, br), 7,46 (3 H, br), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,94–8,05 (2 H, br), 8,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,70 (1 H, br)
    MS (FAB) m/z: 492 [(M + H)+, Cl35], 494 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22ClN3O3S·0,9Cl·H2O
    Berechnet: C, 57,53; H, 4,62; Cl, 12,41; N, 7,74; S, 5,91,
    Gefunden: C, 57,55; N, 4,52; Cl, 12,64; N, 7,61; S, 6,03
  • [Beispiel 18] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass 4-(2-Pyridyl)benzosäure-hydrochlorid und das in Bezugsbeispiel 31 erhaltene 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (4 H, br), 3,46 (2 H, br), 3,75 (2 H, br), 7,36 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,50–7,58 (1 H, br), 7,53 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (2 H, m), 8,15 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 4,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 468 [(M + H)+, Cl35], 470 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H22ClN3O3S·HCl·0,3EtOH·0,3H2O
    Berechnet: C, 56,42 H, 4,89; Cl, 13,54; N, 8,02; S, 6,12,
    Gefunden: C, 56,51 H, 4,83; Cl, 13,46; N, 8,10; S, 5,99
  • [Beispiel 19] 2-[4-[[4-([6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass das im Beispiel 17 erhaltene 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,11 (4 H, br), 3,63 (2 H, br), 3,87 (2 H, br), 7,27 (1 H, m), 7,33 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 7,39–7,41 (1 H, br), 7,40 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,31 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 5,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 5,08 [(M + H)+, Cl35], 510 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22ClN3O4S
    Berechnet: C, 61,47; H, 4,37; Cl, 6,98; N, 8,27; S, 6,31,
    Gefunden: C, 61,32; H, 4,46; Cl, 7,21; N, 8,13; S, 6,02
  • [Beispiel 20] 2-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, mit der Ausnahme, dass das in Beispiel 17 erhaltene 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,93–3,23 (4 H, br), 3,54 (2 H, br), 3,82 (2 H, br), 4,30 (3 H, s), 7,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1 H, m), 7,70 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1 H, br), 7,84–7,92 (4 H, m), 8,15 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,52 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 9,29 (1 H, d, J = 5,9 Hz)
    Elementaranalyse für C27H25ClIN3O3S·1,6H2O
    Berechnet: C, 48,93; H, 4,29; N, 6,34,
    Gefunden: C, 48,81; H, 4,06; N, 6,31
  • [Beispiel 21] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyridin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 32 erhaltene 4-(2,4-Diamino-6-pyrimidyl)benzosäure-hydrochlorid und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,14 (4 H, br), 3,45 (2 H, br s), 3,73 (2 H, br s), 6,36 (1 H, s), 7,54 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,84 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 (1 H, J = 8,8 Hz), 8,18–8,35 (3 H, br), 8,27 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 12,64 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 523 [(M + H)+, Cl35], 525 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H23ClN6O3S·HCl·1,4H2O
    Berechnet: C, 51,36; H, 4,62; Cl, 12,13; N, 14,37; S, 5,48,
    Gefunden: C, 51,38; H, 4,54; Cl, 12,24; N, 14,23; S, 5,55
  • [Beispiel 22] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 33 erhaltene 4-(2,4-Diamino-6-pyrimidyl)benzosäure und das in Bezugsbeispiel 31 erhaltene 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl)piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (4 H, br), 3,43 (2 H, br), 3,76 (2 H, br), 4,0 (2 H, br), 6,37 (1 H, s), 7,84 (2 H, d, J = 15,6 Hz), 7,44 (1 H, J = 15,6 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1 H, br s), 8,32 (1 H, br s), 12,58 (1 H, br s)
    MS (FAB) filz: 499 [(M + H)+, Cl35], 501 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H23ClN6O3S·1,2HCl·1,4H2O
    Berechnet: C, 48,64; H, 4,79; Cl, 13,73; N, 14,80; S, 5,65,
    Gefunden: C, 48,46; H, 4,56; Cl, 13,53; N, 14,54; S, 5,72
  • [Beispiel 23] 2-[4-[[4-(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 35 erhaltene 2-[4-[(1-Piperazyl)carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid-hydrochlorid und (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,10–3,40 (4 H, br), 3,66 (2 H, br), 3,89 (2 H, br), 6,65 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,28 (1 H, m), 7,34 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,39–7,48 (6 H, m), 7,50 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 5,9 Hz)
    MS (FD) m/z: 483 (M+, Cl35), 485 (M+, Cl37)
    Elementaranalyse für C24H22ClN3O4S·0,5H2O
    Berechnet: C, 58,47; H, 4,70; Cl, 7,19; N, 8,52; S, 6,50,
    Gefunden: C, 58,49; H, 4,80; Cl, 7,29; N, 8,31; S, 6,34
  • [Beispiel 24] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Unter Eiskühlen wurde Piperazin (727 mg) in Dichlormethan (10 ml) gelöst und dann (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid (500 mg) in Portionen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer 5% wässerigen Lösung von Citronensäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert, und dann im Bezugsbeispiel 2 erhaltene 4-(4-Pyridyl)benzosäure (420 mg) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (309 mg) zugegeben. Unter Eiskühlen wurde 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (405 mg) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 68 Stunden lang gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan : Methanol = 70 : 1) gereinigt. Der so erhaltene farblose Feststoff wurde aus einem Lösungsmittelgemisch mit Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, und dann aus Ethylacetat umkristallisiert und farblose nadelförmige Kristalle (185 mg) erhalten. Zum Filtrat wurde gesättigte Chlorwasserstoffsäure – Ethanol (4 ml) zugegeben. Nach Eindampfen wurde der Rückstand aus Methanol – Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (200 mg) als farblose nadelförmige Kristalle erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (2 H, br s), 3,23 (2 H, br s), 3,48 (2 H, br s), 3,77 (2 H, br s), 7,36 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,31 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 8,95 (2 H, d, J = 6,6 Hz)
    MS (FAB) m/z: 468 [(M + H)+, Cl35], 470 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H22ClN3O3S·HCl·0,2H2O·0,22CH3CO2CH2CH3
    Berechnet: C, 56,66; H, 4,81; Cl, 13,44; N, 7,97; S, 6,08,
    Gefunden: C, 56,63; H, 4,79; Cl, 13,43; N, 8,04; S, 6,14
  • [Beispiel 25] 5-[4-[[4-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, mit der Ausnahme, dass das in Beispiel 24 erhaltene 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,04–3,87 (8 H, br), 4,35 (3 H, s), 7,35 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 9,05 (2 H, d, J = 7,3 Hz)
    Elementaranalyse für C25H25ClIN3O3S·0,5H2O
    Berechnet: C, 48,52; H, 4,23; N, 6,79,
    Gefunden: C, 48,68; H, 4,13; N, 6,41
  • [Beispiel 26] 3-[4-[[4-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Nach Entfernen der Schutzgruppe durch Umsetzung wie in Beispiel 7 wurde die Umsetzung mit (E)-4-Chlorstyrylsulfonylchlorid auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,26 (4 H, br), 3,52–4,00 (4 H, br), 6,64 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,45–7,52 (7 H, m), 7,52 (2 H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1 H, dt, J = 6,3, 1,6 Hz), 8,44 (1 H, t, J = 1,6 Hz)
    MS (FAB) m/z: 484 [(M + H)+, Cl35], 486 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H22ClN3O3S·0,5H2O
    Berechnet: C, 58,47; H, 4,70; Cl, 7,19; N, 8,52; S, 6,50,
    Gefunden: C, 58,49; H, 4,66; Cl, 7,40; N, 8,54; S, 6,56
  • [Beispiel 27] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass das in Bezugsbeispiel 8 erhaltene 4-(3-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid und das in Bezugsbeispiel 31 erhaltene 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,08–3,29 (4 H, br), 3,42–3,85 (4 H, br), 7,35 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,80–7,93 (5 H, m), 8,54 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 9,13 (1 H, d, J = 2,0 Hz)
    MS (FAB) m/z: 468 [(M + H)+, Cl35], 470 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H22ClN3O3S·HCl·1,3H2O
    Berechnet: C, 54,61; H, 4,89; N, 7,96; Cl, 13,43; S, 6,07,
    Gefunden: C, 54,82; H, 4,80; N, 7,91; Cl, 13,14; S, 6,14
  • [Beispiel 28] 3-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyljpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-1-methyl-4-[(4aR,7S,8R,8aR)-8-hydroxy-2-phenylhexahydropyrano[3,2-d][3,1]dioxan-7-yl]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazincarboxylatpyridiniumiodid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, mit der Ausnahme, dass das in Beispiel 5 erhaltene 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50–3,80 (8 H/m), 4,44 (3 H/s), 7,57 (2 H, d/J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8/2,0 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,94 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10–8,30 (4 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 9,01 (1 H, d, J = S,9 Hz), 9,45 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 506 [(M + H)+, Cl35], 508 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 29] 1-[(6-Chornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[2-hydroxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass die in Bezugsbeispiel 38 erhaltene 2-(Hydroxy-4-(4-pyridyl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,40 (8 H, m), 7,25–7,40 (3 H, m), 7,70– 7,80 (1 H, m), 7,80–7,90 (1 H, m), 8,15–8,25 (3 H, m), 8,25–8,35 (2 H, m), 8,50–8,60 (1 H, m), 8,91 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 10,41 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 535 [(M + H)+, Cl35], 537 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22ClN3O4S·1,1HCl·1,7H2O
    Berechnet: C, 53,96; H, 4,62; N, 7,26; Cl, 12,86; S, 5,54,
    Gefunden: C, 53,62; H, 4,58; N, 7,34; Cl, 13,10; S, 5,94
  • [Beispiel 30] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass die in Bezugsbeispiel 41 erhaltene 3-Methoxy-4-(4-pyridyl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–4,00 (8 H, m), 3,81 (3 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,85 (2 H, d, J = 6,3 Hz)
    MS (FAB) m/z: 522 [(M + H)+, Cl35], 524 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H24ClN3O4S·0,8HCl·1,7H2O
    Berechnet: C, 55,74; H, 4,89; N, 7,22; Cl, 10,97; S, 5,51,
    Gefunden: C, 55,59; H, 4,90; N, 7,23; Cl, 10,90; S, 5,52
  • [Beispiel 31] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-hydroxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • In Dichlormethan (1 ml) wurde Bortribromid (115 μl) gelöst und dann tropfenweise eine Lösung von in Beispiel 30 erhaltenem 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-methoxy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin (105 mg) in Dichlormethan (Dichlormethan: 4 ml) bei einer Außentemperatur von ca. –78°C zugegeben. Während des allmählichen Erwärmens auf Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung 23 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Wasser zur Reaktionsmischung und Rühren der Reaktionsmischung für einige Zeit wurde Natriumbicarbonat zugegeben, um die Reaktionsmischung alkalisch zu machen, die sich dann in eine organische Schicht und eine wässerige Schicht trennte. Aus der wässerigen Schicht wurde eine weitere organische Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan 3% Methanol – Dichlormethan) gereinigt. Das so erhaltene rohe gereinigte Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Ethanolhydrochlorid zugegeben, um sie zu verfestigen.
  • Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und dann in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Ethanol gelöst. Nach Entfernen des unlöslichen Stoffes mittels Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei die Titelverbindung (36 mg, 30%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–3,80 (8 H, m), 6,85–6,95 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,94 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,75 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 10,67 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 508 [(M + H)+, Cl35], 510 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 32] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Schutzgruppe entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 4-(4-Pyridyl)-benzoesäure-hydrochlorid wie in Beispiel 4 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80–1,10 (3 H, m), 3,00–4,00 (8 H, m), 4,60–4,80 (1 H, m), 7,42 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,50-7,60 (1 H, m), 7,64 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70–7,80 (1 H, m), 7,85–7,95 (3 H, m), 8,33 (1 H, s), 8,69 (2 H, s)
    MS"(FAB) m/z: 564 [(M + H)+, Cl35], 566 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C29H26ClN3O5S0,3H2O
    Berechnet: C, 60,78; H, 4,70; N, 7,33; Cl, 6,80; S, 5,60,
    Gefunden: C, 60,84; H, 4,84; N, 6,98; Cl, 7,03; S, 5,70
  • [Beispiel 33] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-carbonsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-4-[4-(pyridin-4-yt)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,70–5,00 (7 H, m), 7,40–7,50 (2 H, m), 7,65–7,75 (2 H, m), 7,85–8,25 (8 H, m), 8,50–8,60 (2 H, m), 8,80–8,95 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 536 [(M + H)+, Cl35], 538 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H22ClN3O5S·0,3HCl·H2O
    Berechnet: C, 57,40; H, 4,34; N, 7,44; Cl, 8,16; S, 5,68,
    Gefunden: C, 57,16; H, 4,35; N, 7,36; Cl, 7,92; S, 6,08
  • [Beispiel 34] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15–1,30 (3 H, m), 2,60-4,60 (8 H, m), 5,33 (1 H, br), 7,40–7,55 (3 H, m), 7,70–7,85 (4 H, m), 8,05–8,10 (1 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50–8,65 (2 H, m), 8,91 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 564 [(M + H)+, Cl35], 566 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C29H26ClN3O5S·0,1HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 60,40; H, 4,74; N, 7,29; Cl, 6,76; S, 5,56,
    Gefunden: C, 60,67; H, 4,61; N, 7,30; Cl, 6,89; S, 5,51
  • [Beispiel 35] 2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 wurde mit 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin (426 mg) als Ausgangsmaterial durch Hydrolyse des Esters ein Rohprodukt erhalten, und dann in N,N-Dimethylformamid (35 ml) suspendiert. Unter Eiskühlen wurden Di-tert-butyldicarbonat (646 mg), Pyridin (370 μl) und Ammoniumbicarbonat (196 mg) zur resultierenden Suspension zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (4% Methanol – Dichlormethan) gereinigt und das Eluat in Tetrahydrofuran gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde ethanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um sie zu verfestigen. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol gelöst. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Titelverbindung (302 mg, 65%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30–4,50 (6 H, m), 5,08 (1 H, br), 7,40–7,60 (2 H, m), 7,65–7,85 (3 H, m), 7,92 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,00–8,10 (1 H, m), 8,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,35 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,80 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 9,25 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 535 [(M + H)+, Cl35], 537 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H23ClN4O4S·1,1HCl·1,7H2O
    Berechnet: C, 53,54; H, 4,58; N, 9,25; Cl, 12,29; S, 5,29,
    Gefunden: C, 53,36; H, 4,71; N, 9,07; Cl, 12,17; S, 5,50
  • [Beispiel 36] 2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 35, mit der Ausnahme, dass 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30–2,70 (2 H, m), 3,20–3,80 (2 H, m), 4,10–4,50 (2 H, m), 5,07 (1 H, br s), 7,40–7,55 (2 H, m), 7,60–7,65 (1 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,35 (4 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,95 (2 H, d, J = 5,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 535 [(M + H)+, Cl35], 537 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H23ClN4O4S·HCl·1,8H2O
    Berechnet: C, 53,70; N, 4,61; N, 9,28; Cl, 11,74; S, 5,31,
    Gefunden: C, 53,87; H, 4,40; N, 8,89; Cl, 11,81; S, 5,23
  • [Beispiel 37] 4-[4-((2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30–4,50 (6 H, m), 5,04 (1 H, br), 7,30–7,90 (10 H, m), 8,10–8,30 (5 H, m), 8,48 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 551 [(M + H)+, Cl35], 553 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H23ClN4O5S·0,8H2O
    Berechnet: C, 57,35; H, 4,39; N, 9,91; Cl, 6,27; S, 5,67,
    Gefunden: C, 57,64; H, 4,50; N, 9,48; Cl, 6,37; S, 5,71
  • [Beispiel 38] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30–1,40 (3 H, m), 2,30–4,70 (8 H, m), 5,47 (1 H, br s), 7,40–7,80 (8 H, m), 7,92 (1 H, s), 7,94 (2 H, s), 8,26 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,48 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 580 [(M + H)+, Cl35], 582 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C29H26ClN3O6S·1,3H2O
    Berechnet: C, 57,72; H, 4,78; N, 6,96; Cl, 5,87; S, 5,31,
    Gefunden: C, 57,99; H, 4,75; N, 6,56; Cl, 5,98; S, 5,43
  • [Beispiel 39] 4-[4-[[2-Carboxy-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,30–4,50 (6 H, m), 5,22 (1 H, br s), 7,35–7,50 (2 H, m), 7,70–7,90 (6 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (4 H, m), 8,53 (1 H, s), 13,42 (1 H, br)
    Elementaranalyse für C27H22ClN3O6S·2HCl·1,7H2O
    Berechnet: C, 54,97; H, 4,37; N, 7,12; Cl, 7,21; S, 5,44,
    Gefunden: C, 55,07; H, 4,40; N, 6,82; Cl, 7,16; S, 5,47
  • [Beispiel 40] 2-Carbamoyl-4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • 2-Carbamoyl-4-[(2-(4-chlorphenyl)-2-ethoxyethyl]sulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 2 und 35 durchgeführt, wobei die Titelverbindungen entsprechend erhalten wurden.
  • 2-Carbamoyl-4-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
    1H-NMR (CDOD3) δ: 2,80–4,80 (6 H, m), 5,32 (1 H, br), 7,04 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,40–7,50 (3 H, m), 7,60–7,80 (4 H, m), 7,95–8,05 (2 H, m), 8,20 (2 H, br), 8,81 (2 H, br)
    MS (FAB) m/z: 511 [(M + H)+, Cl35], 513 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25C23ClN4O4S·0,9HCl·1,8H2O
    Berechnet: C, 52,11; H, 4,81; N, 9,72; Cl, 11,69,
    Gefunden: C, 52,28; H, 4,83; N, 9,44; Cl, 11,51
  • 2-Carbamoyl-4-[[2-(4-chlorphenyl)-2-ethoxyethyl]sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
    1H-NMR (CDOD3) δ: 1,10–1,20 (3 H, m), 2,95–4,70 (6 H, m), 5,34 (1 H, br), 7,38 (4 H, s), 7,65–7,85 (2 H, m), 8,05–8,15 (2 H, m), 8,40–8,50 (2 H, m), 8,91 (2 H, d, J = 5,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 557 [(M + H)+0, Cl35], 559 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H29ClN4O5S·HCl·2,5H2O
    Berechnet: C, 50,78; H, 5,52; N, 8,77; Cl, 11,10; S, 5,02,
    Gefunden: C, 50,61; H, 5,38; N, 8,68; Cl, 11,27; S, 5,07
  • [Beispiel 41] 1-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexylmethyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80–1,00 (4 H, m), 1,48 (1 H, m), 1,60–1,90 (5 H, m), 2,60 (2 H, m), 2,90–3,10 (4 H, m), 3,14 (2 H, m), 3,52 (2 H, m), 3,77 (2 H, m), 7,75 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (3 H, br), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30–8,40 (2 H, m), 8,56 (1 H, s), 10,46 (1 H, br)
    MS (FAB) m/z: 436 [(M + H)+, Cl35], 438 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H30ClN3O2S·2HCl·3/4H2O
    Berechnet: C, 50,58; H, 6,46; N, 8,04; Cl, 20,36; S, 6,14,
    Gefunden: C, 50,74; H, 6,48; N, 7,76; Cl, 20,09; S, 6,19
  • [Beispiel 42] 1-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexylcarbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90–1,00 (2 H, m), 1,20–1,40 (2 H, m), 1,48 (1 H, m), 1,50–1,70 (2 H, m), 1,70–1,90 (2 H, m), 2,44 (1 H, m), 2,59 (2 H, m), 2,96 (4 H, m), 3,55 (4 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (3 H, br), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 450 [(M + H)+, Cl35], 452 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H28ClN3O3S·9HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 51,83; H, 6,31; N, 8,24; Cl, 13,21; S, 6,29,
    Gefunden: C, 51,63; H, 6,22; N, 7,97; Cl, 13,32; S, 6,17
  • [Beispiel 43] 1-[N-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexylcarbonyl]glycyl]]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[N-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexylcarbonyl]glycyl]]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80–1,00 (2 H, m), 1,20–1,40 (2 H, m), 1,50 (1 H, m), 1,60–1,80 (4 H, m), 2,10 (1 H, m), 2,62 (2 H, m), 2,90–3,10 (4 H, m), 3,40–3,60 (4 H, m), 3,83 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,70–7,90 (3 H, m), 7,93 (3 H, br), 8,17 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 507 [(M + H)+, Cl35], 509 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H31ClN4O4S·HCl
    Berechnet: C, 53,04; H, 5,93; N, 10,31; Cl, 13,05; S, 5,90,
    Gefunden: C, 52,90; H, 5,98; N, 10,29; Cl, 12,98; S, 5,91
  • [Beispiel 44] 1-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexylcarbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonyl-aminomethyl)cyclohexylcarbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90–1,10 (2 H, m), 1,30–1,50 (2 H, m), 1,50–1,90 (7 H, m), 2,40–2,80 (3 H, m), 3,20–3,70 (8 H, m), 7,60–7,70 (1 H, m), 7,80–8,00 (4 H, m), 8,10–8,20 (1 H, m), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,52 und 8,53 (1 H, jedes s)
    MS (FAB) m/z: 464 [(M + H)+, Cl35], 466 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H30ClN3O3S·HCl
    Berechnet: C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40; Cl, 14,17; S, 6,41,
    Gefunden: C, 55,42; H, 6,18; N, 8,26; Cl, 14,11; S, 6,53
  • [Beispiel 45] 1-[4-(Aminomethyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–3,20 (4 H, br), 3,30–3,80 (4 H, br), 4,03 (2 H, s), 7,37 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,40 (2 H, m), 8,43 (3 H, br), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 444 [(M + H)+, Cl35], 446 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H22ClN3O3S·HCl·H2O
    Berechnet: C, 53,02; H, 5,06; N, 8,43; Cl, 14,23; S, 6,43,
    Gefunden: C, 53,06; H, 5,30; N, 8,32; Cl, 14,20; S, 6,44
  • [Beispiel 46] 1-[3-Aminomethyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass Methyl-3-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde der Ester hydrolysiert. Die Reaktion wurde dann wie in den Beispielen 4 und 7 durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,07 (4 H, br), 3,20–3,80 (4 H, br), 4,00 (2 H, s), 7,30–7,60 (4 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,10–8,60 (7 H, m)
    MS (FAB) m/z: 444 [(M + H)+, Cl35], 446 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H22ClN3O3S·HCl·1/4H2O
    Berechnet: C, 54,49; H, 4,88; N, 8,67; Cl, 14,62; S, 6,61,
    Gefunden: C, 54,64; H, 4,95; N, 8,52; Cl, 14,59; S, 6,70
  • [Beispiel 47] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-[N-(1-pyrrolin-2-yl)aminomethyl]benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • In Dimethylformamid (2 ml) wurde 2-Methoxy-1-pyrrolin (35 mg) gelöst und dann 1-[3-(Aminomethyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid (0,10 g) und Triethylamin (44 μl zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde das Konzentrat mit Ethanol verdünnt und dann 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Gel-Permeationschromatographie ("Sephadex LH-20", ∅ 15 × 300 mm, Methanol) gereinigt, und dann in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether verfestigt, wobei ein farbloser Feststoff (0,11 g, 91%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,04 (2 H, m), 2,81 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,18 (4 H, br), 3,20–3,80 (5 H, m), 4,10 (1 H, br), 4,51 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,30–7,50 (4 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 10,01 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 10,06 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 511 [(M + H)+, Cl35], 513 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H27ClN4O3S·HCl·CH3OH·4/5H2O
    Berechnet: C, 54,60; H, 5,70; N, 9,43; Cl, 11,94; S, 5,40,
    Gefunden: C, 54,84; H, 5,47; N, 9,13; Cl, 11,86; S, 5,48
  • [Beispiel 48] 1-[4-(2-Aminoethyl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]benzoyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,20 (8 H, m), 3,40–3,90 (4 H, br), 7,28 (4 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,02 (3 H, br), 8,17 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 458 [(M + H)+, Cl35], 460 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H24ClN3O3S·HCl·1/2CH3OH·1/2H2O
    Berechnet: C, 54,34; H, 5,43; N, 8,09; Cl, 13,65; S, 6,17,
    Gefunden: C, 54,43; H, 5,26; N, 7,92; Cl, 13,58; S, 6,24,
  • [Beispiel 49] 1-[[(6RS)-6-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[[(6RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30–1,50 (1 H, m), 1,90–2,10 (2 H, m), 2,40–2,60 (1 H, m), 2,60–3,00 (5 H, m), 3,03 (4 H, m), 3,40–3,80 (4 H, br) 7,00–7,10 (3 H, m), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,05 (3 H, br), 8,18 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 498 [(M + H)+, Cl35], 500 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H38ClN3O3S·HCl·3/2H2O
    Berechnet: C, 55,61; H, 5,74; N, 7,48; Cl, 12,63; S, 5,71,
    Gefunden: C, 55,64; H, 5,53; N, 7,77; Cl, 12,79; S, 5,76
  • [Beispiel 50] 1-[[(6RS)-6-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[[(6RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl]methyl-5-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30–1,50 (1 H, m), 2,00–2,10 (2 H, m), 2,40–2,60 (1 H, m), 2,60–3,00 (7 H, m), 3,00–3,20 (2 H, m), 3,30–3,50 (2 H, m), 3,82 (2 H, m), 4,22 (2 H, br), 7,00–7,10 (1 H, m), 7,25 (2 H, s), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,00–8,40 (6 H, m), 8,52 (1 H, s), 11,08 (1 H, br)
    MS (FAB) m/z: 484 [(M + H)+, Cl35], 486 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H30ClN3O2S·2HCl
    Berechnet: C, 56,07; H, 5,79; N, 7,54; Cl, 19,10; S, 5,76,
    Gefunden: C, 56,04; H, 5,79; N, 7,52; Cl, 18,95; S, 5,80
  • [Beispiel 51] 1-[[(2RS)-6-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[[(2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30–1,50 (1 H, m), 2,00–2,20 (1 H, m), 2,20–2,40 (1 H, m), 2,40–2,60 (1 H, m), 2,75 (2 H, m), 2,90–3,30 (7 H, m), 3,60–3,70 (2 H, m), 3,70–4,00 (4 H, m), 7,04 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,10–7,30 (2 H, m), 7,74 (1 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,50 (6 H, m), 8,56 (1 H, s), 10,69 (1 H, br)
    MS (FAB) m/z: 484 [(M + H)+, Cl35], 486 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H28ClN3O2S·2HCl·1/2H2O
    Berechnet: C, 55,18; H, 5,88; N, 7,42; Cl, 18,79; S, 5,66,
    Gefunden: C, 55,34; H, 5,70; N, 7,31; Cl, 18,76; S, 5,85
  • [Beispiel 52] 1-[[(2RS)-6-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[[(2RS)-6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (1 H, m), 1,80–1,90 (1 H, m), 2,60–2,90 (4 H, m), 2,90–3,10 (5 H, m), 3,50–3,80 (4 H, m), 3,90 (2 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,10–7,20 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10–8,40 (6 H, m), 8,50 (1 H, s)
    Mg (FAB) m/z: 498 [(M + H)+, Cl35], 500 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H28ClN3O3S·1,2HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 56,15; H, 5,58; N, 7,55; Cl, 14,02; S, 5,76,
    Gefunden: C, 55,93; H, 5,22; N, 7,37; Cl, 14,26; S, 5,70
  • [Beispiel 53] 1-[(7-Aminomethylnaphthalin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[[(7-N-tert-Butoxycarbonylamino-methyl)naphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (4 H, br), 3,30–3,90 (4 H, br), 4,18 (2 H, s), 7,46 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,90–8,00 (3 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,50 (4 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 494 [(M + H)+, Cl35], 496 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H24ClN3O3S·HCl·3/4H2O
    Berechnet: C, 57,41; H, 4,91; N, 7,72; Cl, 13,03; S, 5,89,
    Gefunden: C, 57,40; H, 4,87; N, 7,71; Cl, 13,09; S, 5,89
  • [Beispiel 54] 1-[(7-Aminomethylnaphthalin-2-yl)methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[[7-N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)naphthalin-2-yl]methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,92 (2 H, m), 3,22 (2 H, m), 3,83 (2 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,51 (2 H, br), 7,60–7,90 (4 H, m), 7,90–8,40 (7 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,57 (3 H, br), 11,52 (1 H, br)
    MS (FAB) m/z: 480 [(M + H)+, Cl35], 482 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H26ClN3O2S·2HCl·1/4H2O
    Berechnet: C, 56,02; H, 5,15; N, 7,54; Cl, 19,08; S, 5,75,
    Gefunden: C, 55,88; H, 5,45; N, 7,34; Cl, 18,90; S, 5,69
  • [Beispiel 55] 1-[(6-Aminomethylnaphthalin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 3, 4 und 7, mit der Ausnahme, dass 2-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-6-methoxycarbonylnaphthalin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,09 (4 H, br), 3,40–3,90 (4 H, br), 4,19 (2 H, s), 7,47 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90–8,10 (4 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,40–8,60 (4 H, m)
    MS (FAB) m/z: 494 [(M + H)+, Cl35], 496 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H24ClN3O3S·HCl·3/4H2O·1/5Et2O
    Calcul,ated: C, 57,60; H, 5,14; N, 7,52; Cl, 12,69; S, 5,74,
    Gefunden: C, 57,64; H, 5,10; N, 7,12; Cl, 12,69; S, 5,82
  • [Beispiel 56] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl)-4-[4-[[(35)pyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl)piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]4-((6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05–2,25 (2 H, m), 3,00–3,10 (4 H, m), 3,20–3,70 (8 H, m), 5,16 (1 H, br s), 6,95 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70–7,75 (1 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,18 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 500 [(M + H)+, Cl35], 502 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 57] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4(3-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 56, mit der Ausnahme, dass 1-[3-[[(3S)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00–2,20 (2 H, m), 2,95–3,15 (4 H, m), 3,20–3,80 (8 H, m), 5,11 (1 H, br s), 6,90–6,95 (3 H, m), 7,00–7,05 (1 H, m), 7,0–7,35 (1 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,18 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 500 [(M + H)+, Cl35], 502 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H26ClN3O4S·HCl·H2O
    Berechnet: C, 54,15; H, 5,27; N, 7,58; Cl, 12,79; S, 5,78,
    Gefunden: C, 53,84; H, 5,19; N, 7,33; Cl, 12,72; S, 5,86
  • [Beispiel 58] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 56, mit der Ausnahme, dass 1-[4-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05–2,25 (2 H, m), 3,00–3,10 (4 H, m), 3,20–3,70 (8 H, m), 5,16 (1 H, br s), 6,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 500 [(M + H)+, Cl35], 502 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H26ClN3O4S·1,2HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 53,80; H, 5,20; N, 7,53; Cl, 13,97; S, 5,74,
    Gefunden: C, 53,84; H, 5,05; N, 7,51; Cl, 13,79; S, 5,74
  • [Beispiel 59] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-(3-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 56, mit der Ausnahme, dass 1-[3-[[(3R)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]oxy]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00–2,20 (2 H, m), 2,95–3,15 (4 H, m), 3,20–3,80 (8 H, m), 5,11 (1 H, br s), 6,90–6,95 (2 H, m), 7,00–7,05 (1 H, m), 7,30–7,35 (1 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,18 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25– 8,30 (2 H, m), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 500 [(M + H)+, Cl35], 502 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H26ClN3O4S·HCl·H2O
    Berechnet: C, 54,15; H, 5,27; N, 7,58; Cl, 12,79; S, 5,78,
    Gefunden: C, 53,91; H, 5,14; N, 7,37; Cl, 12,62; S, 5,67
  • [Beispiel 60] 1-[4-(2-Aminopyridin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-(2-Amino-5-pyrimidyl)benzoesäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazinhydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,06 (4 H, br), 3,56 und (jedes 2 H, br), 4,70–5,45 (3 H, br), 7,40 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,13 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,72 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 508 [(M + H)+, Cl35], 510 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H22ClN5O3S·1,1HCl·0,7H2O
    Berechnet: C, 53,55; H, 4,40; Cl, 13,28; N, 12,49; S, 5,72,
    Gefunden: C, 53,59; H, 4,58; Cl, 13,02; N, 12,58; S, 5,89
  • [Beispiel 61] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]4-[(piperidin-4-yl)acetyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (2 H, m), 1,71 (2 H, m), 1,87 (1 H, m), 2,20 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 2,78 (2 H, br), 2,96 (4 H, br s), 3,14 (2 H, m), 3,52 (4 H, br s), 4,02 (2 H, br), 7,73 (1 H, dd, J = 88, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,50 (1 H, s), 8,54 (1 H, br), 8,75 (1 H, br)
    MS (FAB) m/z: 436 [(M + H)+, Cl35], 438 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C21H26ClN3O3S·1,1HCl·1,1H2O
    Berechnet: C, 50,86; H, 5,96; Cl, 15,01; N, 8,47; S, 6,47,
    Gefunden: C, 51,07; H, 5,74; Cl, 14,75; N, 8,36; S, 6,50
  • [Beispiel 62] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-(piperidin-4-yl)propionyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[3-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)propionyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 1,29 (2 H, m), 1,50 (1 H, m), 1,51 (2 H, m), 1,89 (2 H, m), 2,36 (2 H, m), 2,88 (2 H, m), 3,08 (4 H, m), 3,64 (4 H, m), 4,04 (2 H, br), 7,58 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 450 [(M + H)+, Cl35], 452 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H28ClN3O3S·1,8HCl·0,9H2O
    Berechnet: C, 49,68; H, 5,99; Cl, 18,66; N, 7,90; S, 6,03,
    Gefunden: C, 49,45; H, 5,70; Cl, 18,63; N, 7,72; S, 6,04
  • [Beispiel 63] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(E)-3-(pyridin-3-yl)propenoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(3-Pyridyl)acrylsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,03 (4 H, m), 3,69 (2 H, br), 3,85 (2 H, br), 7,51 (2 H, s), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,77 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 9,13 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 442 [(M + H)+, Cl35], 444 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H20ClN3O3S·HCl·1/4H2O
    Berechnet: C, 54,72; H, 4,49; N, 8,70; Cl, 14,68; S, 6,64,
    Gefunden: C, 54,81; H, 4,43; N, 8,54; Cl, 14,68; S, 6,74
  • [Beispiel 64] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(E)-3-(pyridin-4-yl)propenoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme; dass (E)-3-(4-Pyridyl)acrylsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,03 (4 H, m), 3,68 (2 H, br), 3,82 (2 H, br), 5,76 (1 H, s), 7,48 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,11 (2 H, br s), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1 H, s), 8,82 (2 H, d, J = 5,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 442 [(M + H)+, Cl35], 444 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H20ClN3O3S·HCl·1/5H2O
    Berechnet: C, 54,82; H, 4,48; Cl, 14,71; N, 8,72; S, 6,65,
    Gefunden: C, 54,77; H, 4,41; Cl, 14,71; N, 8,50; S, 6,77
  • [Beispiel 65] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(pyridin-4-yl)acetyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-Pyridylessigsäure-hydrochlorid und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,99 (2 H, br), 3,04 (2 H, br), 3,57 (2 H, br), 3,62 (2 H, br), 4,00 (2 H, s), 7,71 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,72 (2 H, d, J = 5,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 430 [(M + H)+, Cl35], 432 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C21H20ClN3O3S·HCl·0,3H2O
    Berechnet: C, 53,46; H, 4,61; Cl, 15,03; N, 8,91; S, 6,80,
    Gefunden: C, 53,28; H, 4,49; Cl, 15,18; N, 8,91; S, 6,75
  • [Beispiel 66] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[(3RS)-pyrrolidin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-[(3RS)-1-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl]benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,85–1,95 (1 H, m), 2,30–2,40 (1 H, m), 3,00–3,90 (13 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 484 [(M + H)+, Cl35], 486 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H26ClN3O3S·HCl·3/2H2O
    Berechnet: C, 54,84; H, 5,52; N, 7,67; Cl, 12,95; S, 5,86,
    Gefunden: C, 55,00; H, 5,53; N, 7,48; Cl, 13,23; S, 5,97
  • [Beispiel 67] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl]sulfonyl]-4-[(isochinolin-7-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • In 4 N Chlorwasserstoffsäure wurde Methyl-7-isochinolincarboxylat (206 mg) gelöst und dann unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand und 1-[(6- Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung (298 mg, 62%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,95–3,25 (4 H, m), 3,40–3,60 (2 H, m), 3,70–3,90 (2 H, m), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,35 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 9,79 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 465 [(M + H)+, Cl35], 467 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H20ClN3O3S·HCl·2,2H2O
    Berechnet: C, 53,18; H, 4,72; N, 7,75; Cl, 13,08; S, 5,92,
    Gefunden: C, 53,11; H, 4,70; N, 7,60; Cl, 13,01; S, 6,16
  • [Beispiel 68] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(chinolyl-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass Chinolin-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,05 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 3,62 (2 H, m), 3,83 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,60–7,80 (2 H, m), 7,80–7,90 (2 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,40 (2 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1 H, s)
    Elementaranalyse für C24H20ClN3O3S
    Berechnet: C, 61,87; H, 4,33; N, 9,02; Cl, 7,61; S, 6,88,
    Gefunden: C, 61,76; H, 4,20; N, 8,73; Cl, 7,65; S, 6,99
  • [Beispiel 69] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-((4-hydroxychinolin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-Hydroxychinolin-2-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00–3,30 (4 H, br), 3,53 (2 H, br), 3,77 (2 H, br), 6,45 (1 H, s), 7,48 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,70–7,90 (4 H, m), 8,10–8,40 (4 H, m), 8,52 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 482 [(M + H)+, Cl35], 484 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H20ClN3O4S·9/10HCl·1/3CH3OH·3/2H2O
    Berechnet: C, 52,90; H, 4,60; N, 7,61; Cl, 12,19; S, 5,80,
    Gefunden: C, 53,17; H, 4,59; N, 7,39; Cl, 12,31; S, 6,07
  • [Beispiel 70] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(8-hydroxychinolin-7-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 8-Hydroxychinolin-7-carbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,30 (4 H, br), 3,35 (2 H, br), 3,79 (2 H, br), 1,39 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,60–7,90 (3 H, m), 8,10–8,40 (3 H, m), 8,50 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,96 (1 H, d, J = 4,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 482 [(M + H)+, Cl35], 484 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H20ClN3O4S·9/10HCl·1/3CH3OH·3/2H2O
    Berechnet: C, 54,11; H, 4,63; N, 7,57; Cl, 12,78; S, 5,78,
    Gefunden: C, 54,40; H, 4,84; N, 7,66; Cl, 13,04; S, 5,99
  • [Beispiel 7l] 1-[(Benzimidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 3, 4 oder 10, mit der Ausnahme, dass Methyl-N-triphenylmethyl-5-benzimidazolcarboxylat und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,08 (4 H, br), 3,30–4,00 (4 H, br), 7,48 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,60–7,90 (4 H, m), 8,10–8,30 (3 H, m), 8,50 (1 H, s), 9,51 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 455 [(M + H)+, Cl35], 457 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H19ClN4O3S·HCl·5/4H2O
    Berechnet: C, 51,42; H, 4,41: N, 10,90; Cl, 13,80; S, 6,24,
    Gefunden: C, 51,53 H, 4,40; N, 10,71; Cl, 13,61; S, 6,40
  • [Beispiel 72] 1-[(Benzimidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 71, mit der Ausnahme, dass Methyl-N-triphenylmethyl-5-benzimidazolcarboxylat und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,67 (1 H, m), 1,93 (1 H, m), 3,20–3,90 (8 H, m), 7,44 (1/2 H, m), 7,54 (1/2 H, m), 7,68 (1 H, m), 7,80–8,00 (3 H, m), 8,10–8,30 (3 H, m), 8,49 (1/2 H, s), 8,55 (1/2 H, s), 9,56 und 9,57 (1 H, jedes s)
    MS (FAB) m/z: 469 [(M + H)+, Cl35], 471 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H21ClN4O3S·HCl·0,3CH3OH·H2O
    Berechnet: C, 52,50; H, 4,76; N, 10,51; Cl, 13,30; S, 6,01,
    Gefunden: C, 52,31; H, 4,66; N, 10,50; Cl, 13,34; S, 6,01
  • [Beispiel 73] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass Natriumthiazolo[5,4-c]pyridin-2-carboxylat und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10–3,30 (4 H, m), 3,84 (2 H, m), 4,32 (2 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,10–8,30 (4 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 9,62 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 473 [(M + H)+, Cl35], 475 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C2H17ClN4O3S2·HCl
    Berechnet: C, 49,51; H, 3,56; N, 11,00; Cl, 13,92; S, 12,59,
    Gefunden: C, 49,45; H, 3,71; N, 11,20; Cl, 13,67; S, 12,55
  • [Beispiel 74] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[(thiazolo(5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass Natriumthiazolo[5,4-c]pyridin-2-carboylat und 1-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl)piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,30 (4 H, m), 3,87 (2 H, m), 4,35 (2 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,40–7,50 (3 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 8,77 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 9,59 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 449 [(M + H)+, Cl35], 451 [(M + H)+, Cl37],
    Elementaranalyse für C19H17ClN4O3S2·1/2HHCl
    Berechnet: C, 48,85; H, 3,78: N, 11,99; Cl, 11,38; S, 13,73,
    Gefunden: C, 49,18; H, 3,80; N, 12,20; Cl, 11,05; S, 13,84
  • [Beispiel 75] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]piperazin-hyrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,82–2,88 (4 H, m), 2,91–2,99 (4 H, m), 3,28–3,36 (2 H, m), 3,47–3,55 (4 H, m), 4,02 (2 H, br s), 6,58 (1 H, s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,23– 7,28 (3 H, m), 8,49 (1 H, s), 9,42 (2 H, br s)

    MS (FAB) m/z: 462 [(M + H)+, Cl35], 464 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H2Cl4N3O2S2·2HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 47,02; H, S, 20; Cl, 18,93; N, 7,48; S, 11,41,
    Gefunden: C, 47,18; H, 5,41; Cl, 18,59; –N, 7,37; S, 11,33
  • [Beispiel 76] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl-4-[trans-3-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propenoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-(trans-3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propenoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,95–3,10 (6 H, m), 3,32–3,51 (3 H, m), 3,60–3,80 (3 H, m), 4,12 (2 H, s), 6,75 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (1 H, s), 9,53 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 502 [(M + H)+, Cl35], 504 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H24ClN3O3S2·HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 52,65; H, 4,79; Cl, 12,95; N, 7,67; S, 11,71,
    Gefunden: C, 52,36; H, 4,88; Cl, 12,63; N, 8,01; S, 11,39
  • [Beispiel 77] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-(3-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propiony]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propionyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,80–3,60 (16 H, m), 4,12 (2 H, br s), 7,11 (1 H, br s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,53 (1 H, s), 9,67 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 504 [(M + H)+, Cl35], 506 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H26ClN3O3S2·1,2HCl·1,3H2O
    Berechnet: C, 50,46; H, 5,26; Cl, 13,65; N, 7,36,
    Gefunden: C, 50,83; H, 5,26; Cl, 13,43; N, 6,97
  • [Beispiel 78] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[3-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90–2,07 (2 H, m), 2,72–2,80 (2 H, m), 2,82–3,21 (8 H, m), 3,35 (2 H, br s), 3,51 (2 H, d, J = 11,5 Hz), 3,82 (2 H, d, J = 11,5 Hz), 4,06 (2 H, s), 6,66 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,85 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,39 (2 H, m), 8,55 (1 H, s), 9,50 (2 H, br s), 11,26 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 490 [(M + H)+, Cl35], 492 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H28ClN3O2S2·2HCl·1,6H2O
    Berechnet: C, 48,71; H, 5,65; Cl, 17,97; N, 7,10; S, 10,84,
    Gefunden: C, 49,01; H, 5,77; Cl, 17,62; N, 6,96; S, 10,82
  • [Beispiel 79] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[N-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]carbamoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]carbamoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,78–2,86 (2 H, br s), 2,88–2,94 (4 H, m), 3,29–3,35 (2 H, m), 3,37–3,42 (4 H, m), 4,03 (2 H, br s), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 6,62 (1 H, s), 7,25 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22–8,26 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 9,27 (2 H, br s)
    Elementaranalyse für C23H25ClN4O3S2·HCl·1,3H2O
    Berechnet: C, 48,90; H, 5,10; Cl, 12,55; N, 9,92,
    Gefunden: C, 49,02; H, 5,20; Cl, 12,50; N, 9,76
  • [Beispiel 80] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-((4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,99–3,05 (2 H, m), 3,08 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 3,35–3,40 (2 H, m), 3,71 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 4,11 (2 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,22–8,28 (3 H, m), 8,50 (1 H, s), 9,38 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 476 [(M + H)+, Cl35], 478 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H23ClN3O3S2·HCl·3/2H2O
    Berechnet: C, 48,98; H, 4,86; Cl, 13,14; N, 7,79; S, 11,89,
    Gefunden: C, 48,96; H, 4,67; Cl, 13,21; N, 7,74; S, 11,93
  • [Beispiel 81] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1[4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,38–2,58 (1 H, m), 2,65–2,72 (1 H, m), 3,04 (2 H, br s), 3,29–3,43 (3 H, m), 3,70 (1 H, br s), 4,01–4,30 (6 H, m), 5,18 (1 H, br s), 7,27 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,29 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 9,59 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 548 [(M + H)+, Cl35], 550 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H26N3ClO5S2·1,2HCl·0,6H2O
    Berechnet: C, 49,83; H, 4,75; Cl, 12,94; N, 6,97; S, 10,64,
    Gefunden: C, 49,62; H, 4,71; Cl, 13,30; N, 7,19; S, 10,56
  • [Beispiel 82] 2-Carboxy-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-ethoxycarbonyl-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30–2,53 (1 H, m), 2,58–2,69 (1 H, m), 3,04 (2 H, br s), 3,29–3,83 (4 H, m), 4,07–4,32 (4 H, m), 4,90–5,20 (1 H, m), 7,03–7,30 (1 H, m), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,29 (2 H, m), 8,52 (1 H, s), 9,58 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 520 [(M + H)+, Cl35], 522 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H22N3ClO5S2·1,2HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 47,78; H, 4,32; Cl, 13,49; N, 7,27; S, 11,09,
    Gefunden: C, 47,41; H, 4,36; Cl, 13,81; N, 7,14; S, 11,01
  • [Beispiel 83] 1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-((5-aminohydroxyiminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin
  • Zu Methanol (4 ml) wurde eine Lösung aus 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yi)sulfonyl]-4-[(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin (41 mg) in Dichlormethan (Dichlormethan: 1 ml) zugegeben, und dann Hydroxylaminhydrochlorid (28 mg) und Triethylamin (0,55 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der durch Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 100:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (14 mg, 32%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,74–2,79 (2 H, m), 3,06 (4 H, s), 3,35–3,38 (2 H, m), 3,71 (4 H, s), 4,07 (2 H, s), 5,32 (2 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,23–8,25 (2 H, m), 8,33 (1 H, br 5), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 534 [(M + H)+, Cl35], 536 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 84] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[N-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,83 (2 H, br s), 2,99 (4 H, br s), 3,30 (2 H, br s), 3,54 (4 H, br s), 4,00 (2 H, s), 6,33 (1 H, s), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 9,18 (2 H, br s), 9,82 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 491 [(M + H)+, Cl35], 493 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H23N4ClO3S2·HCl·0,3H2O
    Berechnet: C, 49,59; H, 4,65; Cl, 13,31; N, 10,51; S, 12,03,
    Gefunden: C, 49,32; H, 4,63; Cl, 13,34; N, 10,81; S, 12,03
  • [Beispiel 85] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-(N-methyl-N-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[N-(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-N-methylcarbamoyl]-4,[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,83 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 2,97 (4 H, br s), 3,10 (3 H, s), 3,28–3,41 (6 H, m), 4,00 (2 H, s), 6,35 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,23–8,31 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 9,28 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 505 [(M + H)+, Cl35], 507 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H25N4ClO3S2·1.1HCl·0,5H2O
    Berechnet: C, 49,85; H, 4,93; Cl, 13,43; N, 10,11; S, 11,57,
    Gefunden: C, 49,55; H, 4,92; Cl, 13,23; N, 10,13; S, 11,83,
  • [Beispiel 86] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-([5-(1-pyrrolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,07–2,18 (2 H, m), 2,90–3,11 (8 H, m), 3,62 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,72 (4 H, br), 3,80 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,99 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,62 (1 H, br s), 4,73 (1 H, br s), 7,10 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22–8,28 (2 H, m), 8,51 (1 H, s), 10,37 (1 H, br s), 10,53 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 542 [(M + H)+, Cl35], 544 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H27ClN4O3S2·3HCl·0,4H2O
    Berechnet: C, 52,25; H, 4,91; Cl, 13,64; N, 9,37; S, 10,73,
    Gefunden: C, 52,34; H, 5,03; Cl, 13,56; N, 9,36; S, 10,74
  • [Beispiel 87] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,01 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,11 (4 H, br), 3,44 (2 H, br s), 3,74 (2 H, br s), 4,32–4,46 (4 H, m), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1 H, s),
    MS (FAB) m/z: 477 [(M + H)+, Cl35], 479 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C21H21ClN4O3S2·HCl·0,2H2O
    Berechnet: C, 48,78; H, 4,37; Cl, 13,71; N, 10,84; S, 12,40,
    Gefunden: C, 48,60; H, 4,50; Cl, 13,58; N, 10,62; S, 12,29
  • [Beispiel 88] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroxyiminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid und
  • 1-[(6-Carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 112 und Beispiel 83, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroxyiminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid und 1-[(6-Carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin erhalten wurden.
  • 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,77 (2 H, br s), 3,09 (4 H, br), 3,48 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,73 (2 H, br s), 4,30–4,50 (4 H, m), 5,61 (1 H, br s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J =1, 5 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,53 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 535 [(M + H)+, Cl35], 537 [(M + H)+, Cl37]
  • 1-[(6-Carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,75 (2 H, br s), 3,09 (4 H, br), 3,63 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,73 (2 H, br s), 4,39 (2 H, br s), 4,59 (2 H, s), 6,17 (2 H, s), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 520 [(M + H)+, Cl35], 522 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22N22ClN5O4S2·H2O
    Berechnet: C, 49,11; H, 4,50; N, 13,02,
    Gefunden: C, 48,98; H, 4,12; N, 12,83
  • [Beispiel 89] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(1-pyrrolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,07–2,15 (2 H, m), 2,94–3,16 (8 H, m), 3,63 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,75 (2 H, br s), 3,90 (2 H, br s), 4,39 (2 H, br s), 4,93 (2 H, s), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8, 8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 544 [(M + H)+, Cl35], 546 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C25H26ClN5O3S2·1,4HCl·CH3OH
    Berechnet: C, 49,79; H, 5,05; Cl, 13,57; N, 11,17; S, 10,23,
    Gefunden: C, 49,44; H, 4,78; Cl, 13,63; N, 10,83; S, 10,15
  • [Beispiel 90] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-((6-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid und Ameisensäure als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,74–2,88 (2 H, m), 3,10 (4 H, br), 3,31 (2 H, s), 3,66–3,86 (4 H, m), 4,64–4,73 (2 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15–8,22 (2 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 505 [(M + H)+, Cl35], 507 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H21CIN4O4S2·1/5H2O
    Berechnet: C, 51,95; H, 4,24; Cl, 6,97; N, 11,02; S, 12,61,
    Gefunden: C, 52,18; H, 4,30; Cl, 6,69; N, 10,71; S, 12,21
  • [Beispiel 91] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • In Dichlormethan (10 ml) wurde 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid (400 mg) suspendiert, und dann Triethylamin (0,22 ml) und Essigsäure (0,05 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine 30% wässerige Formaldehyd-Lösung (0,08 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (264 mg) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer gesättigten ethanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung (1 ml) gelöst und die resultierende Lösung dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (298 mg, 71%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,89 (3 H, s), 3,10 (6 H, br), 3,32–3,81 (4 H, m), 4,30–4,81 (4 H, m), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,28 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 11,28 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 491 [(M + H)+, Cl35], 493 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H23ClN4O3S2·HCl·0,6H2O
    Berechnet: C, 49,09; H, 4,72; Cl, 13,17; N, 10,41; S, 11,91,
    Gefunden: C, 48,88; H, 4,78; Cl, 13,26; N, 10,42; S, 12,03
  • [Beispiel 92] 2-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridiniumiodid
  • In N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid (200 mg) gelöst, und dann Methyliodid (0,05 ml) und Kaliumcarbonat (79 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde dann in einem Lösungsmittelgemisch (1:1) aus Dichlormethan und Methanol gelöst, und dann Ethylacetat zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei die Titelverbindung (144 mg, 56%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,05–3,23 (12 H, m), 3,77 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,40 (2 H, br s), 4,79 (2 H, br s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,27 (2 H, m), 8,52 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 505 (M+, Cl35), 507 (M+, Cl37)
    Elementaranalyse für C23H26ClIN4O3S2·1/2CH3CO2CH2CH3
    Berechnet: C, 44,35; H, 4,47; N, 8,28,
    Gefunden: C, 44,52; H, 4,23; N, 8,01
  • [Beispiel 93] 2-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-N-oxid
  • In Aceton (10 ml) wurde 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid (400 mg) suspendiert, und dann eine 1 N wässerige Lösung aus Natriumhydroxid (0,38 ml) und 30% wässeriges Wassersetoffperoxid (3,50 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Tage lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Chromatographie über ein synthetisches Adsorbens ("Diaion HP-20", Wasser ~ Wasser: Acetonitril = 2:5) gereinigt, wobei die Titelverbindung (84 mg, 39%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,83–2,90 (1 H, m), 3,10 (5 H, br), 3,20–3,47 (4 H, m), 3,61–3,83 (3 H, m), 4,28–4,50 (3 H, m), 4,78–4,85 (1 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,19– 8,27 (2 H, m), 8,50 (1 H, s)
    MS (FD) m/z: 506 (M+, Cl35), 508 (M+, Cl37)
  • [Beispiel 94] 2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazintrifluoracetat
  • Zu Trifluoressigsäure (1 ml) wurde eine Lösung von 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-2-carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin (303 mg), gelöst in Dichlormethan (1 ml), zugegeben, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen und mit Ethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (263 mg, 83%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39–2,70 (2 H, m); 2,92–3,06 (2 H, m), 3,42–3,77 (4 H, m), 4,25–4,50 (7/2 H, m), 4,97 (1/2 H, br s), 5,35–5,44 (1/2 H, m), 6,14 (1/2 H, br s), 7,30–7,39 (1 H, m), 7,66–7,73 (2 H, m), 7,77–7,82 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,21–8,28 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 9,26 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 520 [(M + H)+, Cl35], 522 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H22ClNSO4S2·CF3CO2H·0,6H2O
    Berechnet: C, 44,29; H, 3,73; Cl, 5,40; F, 9,55; N, 10,67; S, 9,77,
    Gefunden: C, 44,59; H, 3,79; Cl, 5,26; F, 9,54; N, 10,28; S, 9,72
  • [Beispiel 95] 2-Carbamoyl-4-((6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hyrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 91, mit der Ausnahme, dass 2-Carbamoyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4,-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazintrifluoracetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,37–2,70 (2 H, m), 2,91 (3 H, s), 3,00–3,78 (6 H, m), 4,28–4,77 (7/2 H, m), 4,97 (1/2 H, br s), 5,40–5,50 (1/2 H, m), 6,14 (1/2 H, br s), 7,32–7,40 (1 H, m), 7,68–7,75 (2 H, m), 7,77–7,83 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,21–8,28 (2 H, m), 8,49 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 534 [(M + H)+, Cl35], 536 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H24ClN5O4S2·HCl·2,5H2O
    Berechnet: C, 44,88; H, 4,91; Cl, 11,52; N, 11,38; S, 10,42,
    Gefunden: C, 44,83; H, 4,89; Cl, 11,65; N, 11,31; S, 10,46
  • [Beispiel 96] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-((6-(2-hydroxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 91, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid (132 mg) und Glyoxyl säurehydrat (82 mg) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) suspendiert, und dann Triethylamin (0,22 ml) und Ethylchlorformiat (0,03 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 15 Minuten wurden Natriumborhydrid (50 mg) und Wasser (10 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagel-Säule (Dichlormethan ~ Dichlormethan : Methanol = 100:3) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in gesättigter ethanolischer Chlorwasserstoffsäure (1 ml) gelöst und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde pulverisiert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei die Titelveribndung (52 mg, 33%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,11 (4 H, br s), 3,20–3,57 (6 H, m), 3,69–3,87 (4 H, m), 4,34–4,82 (4 H, m), 5,38 (1 H, br s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 10,48 (1 H, br s),
    MS (FAB) m/z: 521 [(M + H)+, Cl35], 523 [(M + H)+, Cl37]
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 91, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Verbindungen der Beispiele 97, 98 und 99 erhalten wurden.
  • [Beispiel 97] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-((6-(pyridin-2-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,07–3,17 (6 H, m), 3,63 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,74 (2 H, br s), 4,39 (2 H, br s), 4,58 (2 H, s), 4,61 (2 H, s), 7,50–7,64 (1 H, m), 7,67–7,73 (2 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,97 (1 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 4,9 Hz) MS (FAB) m/z: 568 [(M + H)+, Cl35], 570 [(M + H)+, Cl37] Elementaranalyse für C27H26ClN5O3S2·2HCl·0,8H2O Berechnet: C, 49,48; H, 4,55; Cl 16,23; N, 10,68; S, 9,78, Gefunden: C, 49,72; H, 4,48; Cl, 16,31; N, 10,86; S, 9,53
  • [Beispiel 98] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-3-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,03–3,27 (6 H, m), 3,40–3,81 (4 H, m), 3,74 (2 H, br s), 4,40 (2 H, br s), 4,50 (2 H, s), 4,70 (2 H, s), 7,70 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,93 (1 H, d, J = 4,4 Hz) MS (FAB) m/z: 568 [(M + H)+, Cl35], 570 [(M + H)+, Cl37] Elementaranalyse für C27H26ClN5O3S2·2,9HCl·4,5H2O Berechnet: C, 42,96; H, 5,06; Cl, 18,32; N, 9,28, Gefunden: C, 42,97; H, 4,84; Cl, 18,19; N, 9,23
  • [Beispiel 99] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-4-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,11 (4 H, br s), 3,19 (2 H, br s), 3,64 (2 H, br s), 3,74 (2 H, br s), 4,41 (2 H, br s), 4,49 (2 H, s), 4,80 (2 H, s), 7,69 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,41 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 8,50 (1 H, s), 9,04 (2 H, d, J = 6,3 Hz) MS (FAB) m/z: 568 [(M + H)+, Cl35], 570 [(M + H)+, Cl37] Elementaranalyse für C27H26ClN5O3S2·2,7HCl·6,0H2O Berechnet: C, 41,86; H, 5,30; Cl, 16,93; N, 9,04; S, 8,28, Gefunden: C, 42,05; H, 4,98; Cl, 16,92; N, 9,37; S, 8,61
  • [Beispiel 100] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]-[(E)-4-chlorstyrylsulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,04 (2 H, br 5), 3,23 (4 H, br), 3,47 (2 H, br s), 3,77 (2 H, br s), 4,35–4,50 (2 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 9,57 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 453 [(M + H)+, Cl35], 455 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C19H21ClN4O352·HCl·0,3H2O
    Berechnet: C, 46,12; H, 4,60; Cl, 14,33; N, 11,32; S, 12,96,
    Gefunden: C, 46,42; H, 4,66; Cl, 14,38; N, 11,02; S, 13,02
  • [Beispiel 101] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 91, mit der Ausnahme, dass [(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,92 (3 H, s), 3,01–3,32 (6 H, br), 3,35–3,88 (4 H, m), 4,29–4,84 (4 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 11,31 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 467 [(M + H)+, Cl35], 469 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C20H23ClN4O3S2·HCl·0,2H2O
    Berechnet: C, 47,37; H, 4,85; Cl, 13,98; N, 11,05; S, 12,65,
    Gefunden: C, 47,30; H, 4,92; Cl, 14,05; N, 11,03; S, 12,49
  • [Beispiel 102] (3S)-3-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass (3S)-1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    [α]D = –69,72° (25°C, c = 1,00, CH3OH)
    1H-NMR (DMSO-d6 bei 100°C) δ: 1,88–1,89 (1 H, m), 2,10–2,25 (1 H, m), 3,02–3,07 (2 H, m), 3,10–3,50 (6 H, m), 4,02 (1 H, s), 4,12 (2 H, s), 4,45 (2 H, s), 7,12 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1 H, br s), 8,48 (1 H, s), 9,65 (2 H, br s)
    MS (FD) m/z: 461 (M+, Cl35), 463 (M+, Cl37)
    Elementaranalyse für C22H24ClN3O2S2·2HCl·0,2H2O
    Berechnet: C, 47,47; H, 5,09; Cl, 19,74; N, 7,55; S, 11,52,
    Gefunden: C, 47,55; H, 5,13; Cl, 19,85; N, 7,45; S, 11,48
  • [Beispiel 103] (3S)-3-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass (3S)-1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6 bei 100°C) δ: 1,82–1,90 (1 H, m), 1,96–2,05 (1 H, m), 3,05 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,42–3,57 (2 H, m), 3,60–3,72 (2 H, m), 3,84–3,90 (1 H, m), 4,12 (2 H, s), 4,45 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,64 (1 H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,90 (1 H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,12 (1 H, 5), 8,14 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,47 (1 H, s), 9,55 (2 H, br 5)
    MS (FAB) m/z: 476 [(M + H)+, Cl35], 478 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C22H22ClN3O3S2·HCl
    Berechnet: C, 51,56; H, 4,52; Cl, 13,84; N, 8,20; S, 12,51,
    Gefunden: C, 51,25; H, 4,61; Cl, 13,68; N, 7,98; S, 12,36
  • [Beispiel 104] (3S)-1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-[[(4,5,6,7-tetrahyrdothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]amino]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass (3S)-3-[[(5-tert-Butoxycarbonyi-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]amino]-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    [α]D = 34,82° (25°C, c = 100, CH3OH)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,98–2,20 (2 H, m), 2,99–3,04 (2 H, m), 3,19–3,26 (1 H, m), 3,30–3,50 (3 H, m), 3,61–3,72 (1 H, m), 3,52–3,60 (1 H, m), 4,13 (2 H, s), 4,29 (2 H, s), 7,09 (1 H, s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,55 (2 H, br s), 9,7–10,0 (1 H, m)
    MS (FD) m/z: 461 (M+, Cl35), 463 (M+, Cl37)
    Elementaranalyse für C22H24ClN3O2S2·2HCl·0,2H2O
    Berechnet: C, 49,06; H, 4,94; Cl, 19,75; N, 7,80; S, 11,91,
    Gefunden: C, 48,88; H, 4,97; Cl, 19,65; N, 7,67; S, 11,84
  • [Beispiel 105] (3S)-3-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass (3S)-3-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]-1-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    [α]D = +33,56° (25°, c = 1,00, CH3OH)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,85–1,95 (1 H, m), 1,95–2,05 (1 H, m), 3,04 (2 H, m), 3,24–3,40 (1 H, m), 3,41–3,53 (3 H, m), 4,04–4,24 (3 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 8,50 (1 H, s), 9,59 (1 H, br s), 9,71 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 476 [(M + H)+, Cl35], 478 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 106] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]homopiperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]homopiperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,83 (2 H, br s), 3,04 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,30–3,59 (6 H, m), 3,60–3,88 (4 H, m), 4,14 (2 H, s), 7,20 (1 H, br s), 7,69 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17–8,21 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 9,57 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 490 [(M + H)+, Cl35], 492 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H25ClN3O3S2·1HCl·0,2H2O
    Berechnet: C, 51,66; H, 4,99; Cl, 13,92; N, 7,86,
    Gefunden: C, 51,46; H, 4,61; Cl, 13,55; N, 8,05
  • [Beispiel 107] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]piperidin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 5-tert-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure und 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]piperidintrifluoracetat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,26–1,38 (2 H, m), 1,58–1,65 (2 H, m), 2,93–3,13 (4 H, m), 3,29–3,40 (3 H, m), 3,90–4,05 (2 H, m), 4,11 (2 H, s), 7,16 (1 H, s), 7, 68 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,92 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,13 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 9,71 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 490 [(M + H)+, Cl35], 492 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H25ClN3O3S2·4HCl·3H2O
    Berechnet: C, 43,67; H, 5,32; Cl, 19,05; N, 6,64,
    Gefunden: C, 43,85; H, 5,10; Cl, 19,07; N, 6,63
  • [Beispiel 108] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroxyiminomethylbenzofuran-2-yl)carbonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 83, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-cyanobenzofuran-2-yl)carbonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,11 (4 H, s), 3,83 (4 H, br), 5,90 (2 H, br s), 7,34 (1 H, s), 7,64–7,75 (3 H, m), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,89 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1 H, s), 9,77 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 513 [(M + H)+, Cl35], 515 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H21ClN4O5S·1/5H2O
    Berechnet: C, 55,80; H, 4,18; Cl, 6,86; N, 10,70; S, 6,21,
    Gefunden: C, 55,65; H, 4,25; Cl, 6,81; N, 10,70; S, 6,37
  • [Beispiel 109) 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-aminohydroxyiminomethylbenzothiophen-2-yl)carbonyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 83, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyanobenzothiophen-2-yl)carbonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,11 (4 H, s), 3,77 (4 H, s), 5,87 (2 H, br s), 7,67 (1 H, s), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1 H, s), 9,68 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 529 [(M + H)+, Cl35], 531 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H21N4ClO4S2·0,3H2O
    Berechnet: C, 53,94; H, 4,07; N, 10,48,
    Gefunden: C, 54,22; H, 4,17; N, 10,23
  • [Beispiel 110] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl)-4-[[(1RS)-4-(pyridin-4-yl)-3-cyclohexen]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, mit der Ausnahme, dass (IRS)-4-(4-Pyridyl)-3-cyclohexencarbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50–1,60 (1 H, m), 1,80–1,90 (1 H, m), 2,25–2,58 (5 H, m), 2,80–2,90 (1 H, m), 2,91–3,10 (1 H, m), 3,46–3,72 (4 H, m), 6,94 (1 H, br s), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,96 (2 H, d, 3 = 6,8 Hz), 8,15 (1 H, J = 8,8 Hz), 8,24 (1 H, 3 = 2,0 Hz), 8,27 (1 H, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,76 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 496 [(M + H)+, Cl35], 498 [(M + H)+, Cl37] Elementaranalyse für C26H26ClN3O3S·HCl·1,3H2O
    Berechnet: C, 56,18; H, 5,37; Cl, 12,75; N, 7,56; S, 5,77,
    Gefunden: C, 56,03; H, 5,29; Cl, 12,67; Nt 7,41; S, 5,77
  • [Beispiel 111] 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[[(1RS)-4-(pyridin-4-yl)-3-cyclohexen]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass (1RS)-4-(4-Pyridyl)-3-cyclohexencarbonsäure und 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,59–1,70 (1 H, m), 1,90–1,98 (1 H, m), 2,31–2,56 (4 H, m), 2,90–3,00 (1 H, m), 3,13 (4 H, br s), 3,50–3,63 (4 H, m), 6,98 (1 H, br s), 7,35 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1 H, J = 8,3 Hz), 7,97 (1 H, J = 6,8 Hz), 8,77 (1 H, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 472 [(M + H)+, Cl35], 474 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H26ClN3O3S·9HCl·2,3H2O
    Berechnet: C, 52,77; H, 5,81; Cl, 12,33; N, 7,69; S, 5,87,
    Gefunden: C, 52,61; H, 5,80; Cl, 12,54; N, 7,44; S, 6,05
  • [Beispiel 112] cis-, trans-1-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(4-(pyridin-4-yl)cyclohexan]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass cis-, trans-4-(4-Pyridyl)cyclohexancarbonsäure und 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (FAB) m/z: 498 [(M + H)+, Cl35], 500 [(M + H)+, Cl37] Elementaranalyse für C26H28ClN3O3S·1,3HCl·2H2O
    Berechnet: C, 53,71; H, 5,77; Cl, 14,02; N, 7,23; S, 5,51,
    Gefunden: C, 53,70; H, 5,70; Cl, 14,21; N, 7,13; S, 5,72
  • [Beispiel 113] cis-, trans-1-((E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]-4-[(4-(pyridin-4-yl)cyclohexan]carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 12, mit der Ausnahme, dass cis-, trans-4-(4-Pyridyl)cyclohexancarbonsäure und 1-[(E)-4-Chlorstyrylsulfonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    MS (FAB) m/z: 474 [(M + H)+, Cl35], 476 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H28ClN3O3S·1,2HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 54,17; H, 5,83; Cl, 14,66; N, 7,80; S, 6,03,
    Gefunden: C, 54,21; H, 6,20; Cl, 15,03; N, 7,51; S, 6,18
  • [Beispiel 114] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[(2-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)carbonyl]-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,89–3,29 (4 H, m), 3,20–3,83 (8 H, m), 4,25 (2 H, s), 7,10–7,25 (3 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15–8,25 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 9,54 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 470 [(M + H)+, Cl35], 472 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H24ClN3O3S·HC·2,0H2O
    Berechnet: C, 53,14; H, 5,39; Cl, 13,07; N, 7,75; S, 5,91,
    Gefunden: C, 53,43; H, 5,43; Cl, 13,15; N, 8,07; S, 5,55
  • [Beispiel 115] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl)-4-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)carbonyl]piperazin-hydrochiorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 91, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,88 (3 H, s), 2,90–3,80 (13 H, m), 4,12–4,56 (1 H, m), 7,19 (1 H, s), 7,20 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,24–8,28 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 10,93 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 484 [(M + H)+, Cl35], 486 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C24H24ClN3O3S·HCl·2,3H2O
    Berechnet: C, 53,44; H, 5,67; Cl, 12,62; N, 7,48; S, 5,71,
    Gefunden: C, 53,71; H, 5,81; Cl, 12,37; N, 7,26; S, 5,62
  • [Beispiel 116] 6-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumiodid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 92, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)carbonyl]piperazin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90–3,85 (18 H, m), 4,61 (2 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,31 (2 H, m), 8,50 (1 H, s)
    Elementaranalyse für C26H29ClIN3O3S·H2O
    Berechnet: C, 48,49; H, 4,85; N, 6,53,
    Gefunden: C, 48,66; H, 4,96; N, 6,39
  • [Beispiel 117] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-(1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,67 (2 H, br s), 3,05 (4 H, br), 3,30 (2 H, br s), 3,35–3,78 (6 H, m), 6,24 (1 H, br s), 7,32 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22–8,28 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 9,25 (2 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 496 [(M + H)+, Cl35], 498 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H26ClN3O3S·HCl·2/5H2O
    Berechnet: C, 57,86; H, 5,19; Cl, 13,14; N, 7,79; S, 5,94,
    Gefunden: C, 57,91; H, 5,19; Cl, 12,91; N, 7,75; S, 5,78
  • [Beispiel 118] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(piperidin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,78–1,94 (4 H, m), 2,80–3,21 (7 H, m), 3,30–3,84 (6 H, m), 7,23 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22–8,27 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,78–9,00 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 498 [(M + H)+, Cl35], 500 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H28ClN3O3S·HCl·3/5H2O
    Berechnet: C, 57,27; H, 5,58; Cl, 13,00; N, 7,71; S, 5,88,
    Gefunden: C, 57,23; H, 5,52; Cl, 12,90; N, 7,60; S, 5,83
  • [Beispiel 119] (3RS)-3-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]pyrrolidin-hydrochlorid
  • In gesättigtem ethanolischem Chlorwasserstoff wurde (3RS)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonamido]pyrrolidin gelöst und dann bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass der resultierende Rückstand und 4-(4-Pyridyl)benzoesäure als Aus gangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70–2,10 (2 H, m), 3,00–3,65 (4 H, m), 3,75–3,90 (1 H, m), 7,50–8,40 (13 H, m), 8,95–9,05 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 492 [(M + H)+, Cl35], 494 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22ClN3O3S·HCl·1,8H2O
    Berechnet: C, 55,68; H, 4,78; N, 7,49; Cl, 12,64; S, 5,72,
    Gefunden: C, 55,62; H, 4,94; N, 7,67; Cl, 12,76; S, 5,79
  • [Beispiel 120] (3RS)-1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-[4-(pyridin-4-yl)benzamido]pyrrolidin-hydrochlorid
  • In gesättigtem ethanolischen Chlorwasserstoff wurde (3RS)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)benzamido]pyrrolidin gelöst und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass der resultierende Rückstand und 6-Chlor-2-Naphthylsulfonylchlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Umsetzung durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90–2,10 (2 H, m), 3,00–3,60 (4 H, m), 4,15–4,25 (1 H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,95–8,05 (2 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30–8,40 (3 H, m), 8,50 (1 H, s), 8,98 (2 H, d, J = 6,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 492 [(M + H)+, Cl35], 494 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C26H22ClN3O3S·0,8HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 58,31; H, 4,59; N, 7,85; Cl, 11,92; S, 5,99,
    Gefunden: C, 58,27; H, 4,68; N, 7,80; Cl, 11,94; S, 6,04
  • [Beispiel 121] 1-[[(E)-2-(6-Chlorpyridin-3-yl)ethylen]sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-tert-Butoxycarbonyl-4-[[(E)-2-(6-chlorpyridin-3-yl)ethylen]sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die tert-Butoxycarbonylgruppe entfernt. Der Rückstand wurde einer Umsetzung wie in Bezugsbeispiel 116 unterworfen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10–3,31 (4 H, br), 3,40–3,84 (4 H, br), 7,50 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,46 (3 H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,28–8,33 (3 H, m), 8,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,94 (2 H, d, J = 6,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 469 [(M + H)+, Cl35], 471 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C23H21ClN4O3S·HCl·0,4H2O
    Berechnet: C, 53,89; H, 4,48; N, 10,93; Cl, 13,83; S, 6,26,
    Gefunden: C, 53,95; H, 4,47; N, 11,02; Cl, 13,91; S, 6,39
  • [Beispiel 122] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[2-methyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 7, mit der Ausnahme, dass 1-(4-Brom-2-methylbenzoyl)-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführ, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20 (3 H, s), 2,80–4,00 (8 H, m), 7,36 (1 H, d, 1 = 8,3 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,75–7,85 (2 H, m), 7,88 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,20–8,30 (4 H, m), 8,50 (1 H, br s), 8,90 (2 H, d, J = 6,8 Hz),
    MS (FAB) m/z: 506 [(M + H)+, Cl35], 508 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 123] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-3-methylphenylpyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[2-methyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,27 (3 H, s), 2,80–4,20 (8 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1 H, J = 8,3 Hz), 7,41 (1 H, br s), 7,48 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,91–7,47 (3 H, m), 8,28 (2 H,d, J = 6,8 Hz), 8,31 (1 H, br s)
    MS (FAB) m/z: 522 [(M + H)+, Cl35], 524 [(M + H)+, Cl35]
    Elementaranalyse für C27H24ClN3O4S·H2O
    Berechnet: C, 60,05; H, 4,85; Cl, 6,56; N, 7,78; S, 5,94,
    Gefunden: C, 59,98; H, 4,89; Cl, 6,51; N, 7,48; S, 5,92
  • [Beispiel 124] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 3-Methyl-4-(4-pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (3 H, s), 3,08 (4 H, br), 3,47 (2 H, br), 3,72 (2 H, br), 7,26–7,37 (3 H, m), 7,73 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,86 (2 H, d, J = 6,5 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,29 (2 H, m), 8,50 (1 H, br s), 8,87 (2 H, d, J = 6,8 Hz)
    MS (FAB) m/z: 506 [(M + H)+, Cl35], 508 [(M + H)+, Cl35]
    Elementaranalyse für C27H24ClN3O3S·0,9HCl·1,7H2O
    Berechnet: C, 56,95; H, 5,01; Cl, 11,83; N, 7,38; S, 5,63,
    Gefunden: C, 57,08; H, 5,04; Cl, 11,75; N, 7,37; S, 5,49
  • [Beispiel 125] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-2-methylphenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,28 (3 H, s), 3,13 (4 H, br), 3,63 (2 H, br), 3,86 (2 H, br), 7,15–7,28 (5 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,90–7,96 (3 H, m), 8,26 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,31 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 522 [(M + H)+, Cl35], 524 [(M + H)+, Cl35]
    Elementaranalyse für C27H24ClN3O4S·H2O
    Berechnet: C, 60,05; H, 4,85; Cl, 6,56; N, 7,78; S, 5,94,
    Gefunden: C, 59,71; H, 4,68; Cl, 6,87; N, 7,63; S, 5,91
  • [Beispiel 126] 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-(2-Methyl-4-pyridyl)benzosäure-hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,76 (3 H, s), 3,00–3,90 (8 H, m), 7,56 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22–8,29 (3 H, m), 8,51 (1 H, br s), 8,80 (1 H, d, J = 6,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 506 [(M + H)+, Cl35], 508 [(M + H)+, C35]
    Elementary analysis for C27H24ClN3O3S·HCl·2H2O
    Berechnet: C, 56,06; H, 5,05; Cl, 12,26; N, 7,26; S, 5,54,
    Gefunden: C, 55,84; H, 5,03; Cl, 12,26; N, 6,87; S, 5,54
  • [Beispiel 127] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]-2-methylpyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,58 (3 H, s), 3,13 (4 H, br), 3,65 (2 H, br), 3,84 (2 H, br), 7,34 (1 H, dd, J = 6,8, 2,4 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,56–7,62 (3 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,91–7,96 (3 H, m), 8,28–8,32 (2 H, m)
    MS (FAB) m/z: 522 [(M + H)+, Cl35], 524 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C27H24ClN3O4S·H2O·0,05CH2Cl2
    Berechnet: C, 59,69; H, 4,83; Cl, 7,16; N, 7,72; S, 5,89,
    Gefunden: C, 59,47; H, 4,87; Cl, 6,98; N, 7,48; S, 6,10
  • [Beispiel 128] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]carbonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-[4-[[2-Carboxy-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid und 4-(2-Aminoethyl)morpholin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,22 (4 H, s), 2,35–2,80 (6 H, br), 3,20–3,90 (3 H, br), 3,74 (4 H, s), 4,20–4,60 (1 H, br), 5,25–5,50 (1 H, br), 6,80–7,20 (1 H, br), 7,45–7,70 (7 H, m), 7,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,85–7,95 (3 H, m), 8,26 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 8,32 (1 H, s)
    MS (FAB) m/z: 664 [(M + H)+, Cl35], 666 [(M + H)+, Cl37]
  • [Beispiel 129] 4-[4-[[4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]carbonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 4-[4-[[2-Carboxy-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]pyridin-N-oxid und 2-(Dimethylamino)ethylamin als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,29 (6 H, s), 2,35–2,75 (6 H, br), 3,35–3,90 (3 H, br), 4,40–4,60 (1 H, br), 5,25–5,50 (1 H, br), 7,00–7,20 (1 H, br), 7,45–7,65 (7 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 8,8, 1,4 Hz), 7,85–7,95 (3 H, m), 8,26 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,34 (1 H, s),
    MS (FAB) m/z: 622 [(M + H)+, Cl35], 624 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C31H32N5O5S·0,05CH2Cl2·2H2O
    Berechnet: C, 56,30; H, 5,49; N, 10,57; Cl, 5,89; S, 4,84,
    Gefunden: C, 56,27; H, 5,37; N, 10,39; Cl, 6,01; S, 4,91
  • [Beispiel 130] 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-methoxycarbonylmethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 116, mit der Ausnahme, dass 1-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-3-methoxycarbonylmethylpiperazin und 4-(2-Pyridyl)benzoesäure-hydrochlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30–4,50 (1 H, m), 5,06 (1 H, br s), 7,30–7,50 (3 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,80–7,85 (1 H, m), 7,85–7,95 (1 H, m), 7,98 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,65–8,70 (1 H, m)
    MS (FAB) m/z: 564 [(M + H)+, Cl35], 566 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C29H26ClN3O5S·1,1H2O
    Berechnet: C, 59,66; H, 4,87; N, 7,20; Cl, 6,07; S, 5,49,
    Gefunden: C, 59,53; H, 4,61; N, 7,05; Cl, 6,33; S, 5,70
  • [Beispiel 131] 4-((6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-carboxymethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 3, mit der Ausnahme, dass 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-methoxycarbonylmethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30–4,50 (8 H, m), 5,05 (1 H, br s), 7,35–7,40 (1 H, m), 7,43 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,85–7,90 (1 H, m), 7,97 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25–8,30 (2 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,65–8,70 (1 H, m),
    MS (FAB) m/z: 550 [(M + H)+, Cl35], 552 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C28H24ClN3O5S·4HCl·0,9H2O
    Berechnet: C, 57,90; H, 4,55; N, 7,23; Cl, 8,55; S, 5,52,
    Gefunden: C, 57,76; H, 4,26; N, 7,02; Cl, 8,44; S, 5,27
  • [Beispiel 132] 2-Carbamoylmethyl-4-[(6-chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 35, mit der Ausnahme, dass 4-[(6-Chlornaphthalin-2-yl)sulfonyl]-2-carboxymethyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20–4,50 (8 H, m), 5,10 (1 H, br s), 6,96 (2 H, br s), 7,45–7,55 (3 H, m), 7,70–7,85 (3 H, m), 8,05–8,35 (6 H, m), 8,50 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J = 4,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 549 [(M + H)+, Cl35], 551 [(M + H)+, Cl37]
    Elementaranalyse für C28H25ClN4O4S·1,3HCl·1,5H2O
    Berechnet: C, 53,94; H, 4,74; N, 8,99; Cl, 13,08; S, 5,14,
    Gefunden: C, 53,85; H, 4,87; N, 8,80; Cl, 13,19; S, 5,27
  • [Beispiel 133] 1-[(Z)-4-Chlor-β-(2-hydroxyethan-1-yl)-β-styrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Unter Eiskühlen wurde 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(Z)-4-chlor-β-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]-β-styrylsulfonyl]piperazin (355 mg) in Ethanol (3 ml) gelöst und dann gesättigter ethanolischer Chlorwasserstoff (6 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand einer ähnlichen Umsetzung wie in Beispiel 4 unterworfen, wobei die Titelverbindung (285 mg, 65%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,58 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,06 (4 H, br s), 3,15–3,60 (4 H, br), 3,68 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,38 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47–7,57 (3 H, m), 8,02–8,10 (2 H, m), 8,14 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 4,4 Hz)
    MS (FAB) m/z: 512 (M + H)+
  • [Beispiel 134] 1-[(E)-4-Chlor-β-(2-hydroxyethan-1-yl)-β-styrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 133, mit der Ausnahme, dass 4-tert-Butoxycarbonyl-1-[(E)-4-chlor-β-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]-β-styrylsulfonyl]piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,74 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (4 H, br s), 3,37–3,85 (6 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,50–7,60 (5 H, m), 7,68 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,06–8,17 (4 H, m), 8,75 (1 H, d, J = 4,9 Hz)
    MS (FAB) m/z: 512 (M + H)+
    Elementaranalyse für C26H26ClN3O4S·1HCl·0,8H2O
    Berechnet: C, 55,12; H, 5,11; N, 7,42; Cl, 13,14; S, 5,66,
    Gefunden: C, 55,22; H, 5,21; N, 7,20; Cl, 12,97; S, 5,66
  • [Test 1] Messung des Ki-Werts gegen FXa
  • In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 5 μl einer Probenlösung, 5 μl gereinigtes Wasser, 40 μl eines 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid – 0,2% BSA (pH: 7,4)-Puffers und 10 μl 0,05 E/ml menschliches FXa (Produkt von Enzyme Research, gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) gegossen, gefolgt von einer Zugabe von 40 μl S2222 (Produkt von Chromogenix, Endkonzentration: 75, 150, 300 und 600 μM). Ein Ansteigen im spektralen Absorptionsmaß bei 405 nm wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten gemessen. Aus dem Reziprokwert der Reaktionsrate und der Konzentration des Inhibitors wurden vier primäre Regressionsgleichungen (Y = aX + b) gefunden (Dixon Plot). Der Mittelwert aus sechs durch Lösen simultaner Gleichungen erhältlichen Werten wurde als Ki-Wert bezeichnet.
  • Die Ki-Werte der in den Beispielen 91 und 93 erhaltenen Verbindungen gegen FXa betrugen 6,6 nM bzw. 10,9 nM.
  • [Test 2] Messung des Ki-Werts gegen Thrombin
  • In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 5 μl einer Probenlösung, 5 μl gereinigtes Wasser, 40 μl eines 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid – 0,2% BSA (pH: 7,4)-Puffers und 10 μl 5 E/ml menschliches Thrombin (Produkt von Sigma Chemical, gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) in Portionen zugegeben, und dann 40 μl S2226 (Produkt von Chromogenix, Endkonzentration: 50, 100, 200 und 400 μM) zugegeben. Ein Ansteigen im spektralen Absorptionsmaß bei 405 nm wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten gemessen. Aus dem Reziprokwert der Reaktionsrate und der Konzentration des Inhibitors wurden vier primäre Regressionsgleichungen (Y = aX + b) gefunden (Dixon Plot). Der Mittelwert aus sechs durch Lösen simultaner Gleichungen erhältlichen Werten wurde als Ki-Wert bezeichnet.
  • Die Ki-Werte der in den Beispielen 91 und 93 erhaltenen Verbindungen gegen Thrombin betrugen 0,4 μM bzw. 3,3 μM.
  • [Test 3] Messung der FXa-inhibitorischen Wirkung (IC50)
  • 1) Reaktionsraten-Methode
  • In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 10 μl einer Probenlösung, 40 μl eines 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid – 0,2% BSA (pH: 7,4)-Puffers und 10 μl eines 0,05 E/ml menschlichen FXa ("Cosmobio-ERL HFXa-1011", gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) in Portionen zugegeben, und dann 40 ml S2222 (Produkt von Chromogenix) zugegeben. Ein Ansteigen (mOD/min) im spektralen Absorptionsmaß bei 405 nm wurde bei Raumtemperatur gemessen. Aus der nachfolgend beschriebenen Gleichung wurde ein inhibitorisches Verhältnis (%) für jede Probe bestimmt. An einem logarithmischen Wahrscheinlichkeitspapier wurde die Endkonzentration der Probe und das inhibitorische Verhältnis (%) auf der Abszisse bzw. Ordinate aufgetragen, wobei eine 50% inhibitorische Konzentration (IC50) bestimmt wurde.
  • Inhibitorisches Verhältnis (%) = (1 – OD der Probe = OD der Kontrolle) × 100 Die Verbindung des Beispiels 92 wies eine FXa 50%ige inhibitorische Konzentration von 7,8 nM auf.
  • 2) Endpunkt-Methode
  • Eine Probenlösung (100 μl), 280 μl eines 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid (pH: 7,4)-Puffers und 100 μl einer 1 mM S2222 (Chromogenix Corp.)-Lösung wurden gemischt und bei 37°C erwärmt. Zur resultierenden Mischung wurden 20 μl von 0,625 E/ml menschlichem FXa ("Cosmobio-ERL HFXa-1011", gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) zugegeben, und dann 15 Minuten lang bei 37°C erwärmt. Zur resultierenden Mischung wurden 100 μl 1 M Citronensäure zugegeben und dann das spekt rale Absorptionsmaß bei 405 nm gemessen. Die Mischung, zu der nur das Verdünnungslösungsmittel für die Probe anstelle der Probe zugegeben wurde, wurde als Blindprobe verwendet, während die Mischung, zu der 1 M Citronensäure vor der Zugabe von FXa zugegeben wurde, wurde als Kontrolle verwendet. Die Konzentration der Probe (IC50), bei der 50% der FXa-Aktivität inhibiert wurde, wurde bestimmt und als Index der FXa-inhibitorischen Wirkung bezeichnet.
  • Die Verbindungen der Beispiele 6 und 19 zeigten eine FXa-50%-inhibitorische Konzentration von 125 nM bzw. 72 nM.
  • [Test 4] Messung der Thrombin-inhibitorischen Wirkung (IC50)
  • 1) Reaktionsraten-Methode
  • In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 10 μl einer Probenlösung, 40 μl eines 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid – 0,2% BSA (pH: 7,4)-Puffers und 10 μl von 4 E/ml menschlichem Thrombin FXa (Sigma Chemical, gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) gegeben, und dann 40 μl von 500 μM S2266 (Produkt von Chromogenix) zugegeben. Ein Ansteigen (mOD/min) im spektralen Absorptionsmaß bei 405 nm wurde bei Raumtemperatur gemessen. Aus der nachfolgend beschriebenen Gleichung wurde für jede Probe ein inhibitorisches Verhältnis (%) bestimmt. Auf einem logarithmischen Wahrscheinlichkeitspapier wurde die Endkonzentration der Probe und das inhibitorische Verhältnis auf der Abszisse bzw. Ordinate aufgetragen, wobei eine 50% inhibitorische Konzentration (IC50) gefunden wurde.
  • Inhibitorisches Verhältnis (%) = (1 – OD der Probe = OD der Kontrolle) × 100 Die Verbindung des Beispiels 19 wies eine Thrombin-50%-inhibitorische Konzentration von 1,9 μM auf.
  • 2) Endpunkt-Methode
  • Eine Probenlösung (100 μl), 280 μl eines 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid (pH: 7,4)-Puffers und 100 μl einer 1 mM S2238 (Chromogenix)-Lösung wurden gemischt und bei 37°C erwärmt. Zur resultierenden Mischung wurden 20 μl 1 E/ml menschliches Thrombin (Sigma Chemical, gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) zugegeben, und dann 10 Minuten lang bei 37°C erwärmt. Zur resultierenden Mischung wurden 100 μl 1 M Citronensäure zugegeben und dann das spektrale Absorptionsmaß bei 405 nm gemessen. Die Mischung, zu der nur das Verdünnungslösungsmittel anstelle der Probe zugegeben wurde, wurde als Blindprobe verwendet, während die Mischung, zu der 1 M Citronensäure vor der Zugabe von Thrombin zugegeben wurde, als Kontrolle verwendet wurde. Die Probekonzentration (IC50), bei 50% der Thrombin-Aktivität inhibiert wurde, wurde festgestellt und wurde als Index der Thrombin-inhibitorischen Wirkung bezeichnet.
  • Die Verbindungen des Beispiels 92 zeigte eine Thrombin-50%-inhibitorische Konzentration von nicht weniger als 300 μlM.
  • [Test 5] Messung der Koagulations(Gerinnung)-verlängernden Wirkung (Messung der Prothrombin-Zeit)
  • Plasma (20 μl) und 20 μl einer Probenlösung wurden gemischt. Zur resultierenden Mischung wurden 40 ml Cynplastin (Produkt von Organon Teknika) zugegeben, und die Koagulationszeit gemessen. Die Konzentration der Probe (CT2), bei der die Koagulationszeit des Plasmas auf das 2-fache erhöht wurde, wurde festgestellt und wurde als Index der antikoagulierenden Wirkung (gerinnungshemmenden Wirkung) bezeichnet.
  • Die Verbindung des Beispiels 92 wies eine CT2 von 0,35 μM auf.
  • [Test 6] Test bei oraler Verabreichung
  • 1) Methode
  • Eine Probe wurde in einer 0,5%igen (Gew./Vol.) Methylcellulose-Lösung gelöst oder suspendiert, und die resultierende Lösung oder Suspension wurde oral (10 ml/kg) an eine 8 bis 11 Wochen alte Ratte (männliche Wistar-Ratte (Nippon SLC Co., Ltd.)), die über Nacht gefastet hatte, verabreicht. Nach Verabreichung der Probe wurde das Blut, zu dem 1/10 Gew.-Teile von 3,13% (Gew./Vol.) Natriumcitrat zugegeben wurde, aus der Cervixvene entnommen. Die Ratte war während der Blutentnahme wach. Das Füttern wurde 6 Stunden nach der Blutentnahme wieder aufgenommen. Aus jeder Blutprobe wurde das Plasma durch Zentrifugentrennung abgetrennt, und die Anti-FXa-Aktivität im Blut und die Prothrombin-Zeit-verlängernde Wirkung gemessen.
  • 2) Messmethode
  • 2-1) Messen der Anti-FXa-Aktivität im Plasma
  • In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 5 μl des Plasmas in Anteilen zugegeben, und dann 55 μl einer 8:1:2-Mischung aus 100 mM tris – 200 mM Natriumchlorid – 0,2% BSA (pH: 7,4)-Puffer, Wasser und 0,1 E/ml menschliche Faktor-Xa-Lösung (gelöst in und verdünnt mit einem Messpuffer) gegeben, und 40 μl von 750 μM S2222 zugegeben. Nach Rühren während 10 Sekunden in einem Plattenmsicher wurde ein Anstieg (mOD/min) des spektralen Absorptionsmaßes bei 405 nm bei Raumtemperatur gemessen. Das inhibitorische Verhältnis wurde wie folgt berechnet.
  • Inhibitorisches Verhältnis (%) = (1 – OD der Probe = OD der Kontrolle im Mittel relativ zur Blutsammelzeit der Probe) × 100
  • 2-2) Messung der Koagulations-verlängernden Wirkung bei oraler Verabreichung (Messung der Prothrombin-Zeit)
  • Zu 20 μl Plasma wurden 40 μl Cynplastin (Organon Teknika/USA) zugegeben, und die Koagulationszeit gemessen. Das Verhältnis der Prothrombin-Zeit nach der Verabreichung der Probe relativ zur Prothrombin-Zeit vor der Verabreichung der Probe wurde als Index für die Koagulations-verlängernde Wirkung bezeichnet.
  • 3) Ergebnis
  • Die Verbindung des Beispiels 110 wies eine Anti-FXa-Aktivität von 70% im Plasma 1 Stunde nach der Verabreichung von 30 mg/kg der Probe auf. Es verlängerte die Prothrombin-Zeit um das 1,18-fache.
  • [Test 7] Testmethode auf Anti-Thrombus-Effekte in einem Gewebe-Thromboplastin-abgeleiteten Ratten-DIC-Modell
  • Eine Ratte wurde mit Halothan anästhesiert. Nach der Blutentnahme (zur Messung der Zahl der Plättchen, der Anti-FXa-Aktivität und TAT) aus ihrer Cervixvene unter Verwendung von 1110 Gew.-Teilen von 3,13% (Gew./Vo1.) Natriumcitrat wurde die Probe oral verabreicht. Nach einer zweckentsprechenden Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte mit Nembutal (50 mg/ml Pentobarbital-Natrium, Abott Laboratories) peritoneal anästhesiert (1 mg/kg), gefolgt von einer intravenösen Tropfinfusion von 0,2 E/ml Gewebsthromboplastin (Thromboplastin C plus, Dade Diagnostics von P.R. Inc.) der Schwanzvene 1 Minute lang bei einer Rate von 2,5 bis 3,0 ml/kg/min. Das Blut wurde aus der Cervixvene 10 Minuten nach der intravenösen Tropfinfusion entnommen (zur Messung der Zahl der Plättchen und der Anti-FXa-Aktivität), und das Blut wurde von der Cervixvene 20 Minuten nach der Blutentnahme gesammelt (zur Messung von TAT). Die Zahl der Plättchen, die Anti-FXa-Aktivität im Plasma und die TAT-Konzentration jeder Blutprobe wurden gemessen. Die Zahl der Plättchen wurde mittels eines automatischen Cytometers gemessen, während die Anti-FXa-Aktivität im Plasma auf ähnliche Weise wie im Test 7 beschrieben gemessen wurde.
  • Zur Messung von TAT (Thrombin-Antithrombin-Komplex) wurde ein EnzygnostR-TAT-Mikro-Kit (Boering Verke) verwendet.
  • Als Ergebnis der oralen Verabreichung von 30 mg/kg der Verbindung des Beispiels 95 wurde eine scheinbare Anti-FXa-Wirkung im Plasma festgestellt und ein Abfall der Zahl der Plättchen und ein Ansteigen in der TAT-Konzentration wurden unterdrückt (das Gewebe-Thromboplastin wurde 1 Stunde nach der Verabreichung der Probe verabreicht).
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das erfindungsgemäße Sulfonylderivat zeigt, auf der Basis einer hervorragenden FXa-inhibitorischen Wirkung, eine Antikoagulans-Wirkung (gerinnungshemmende Wirkung), wodurch sie, ohne auf Plättchen zu wirken, verschiedene durch einen Thrombus oder Embolus verursachte Erkrankungen, wie z.B. Hirninfarkt, zerebrale Embolie, Myokard-Infarkt, Lungeninfarkt, Lungenembolie, Buerger's-Krankheit, tiefe Venenthrombose, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombus-Bildung nach Klappenersatz, Reokklusion nach Revaskularisierung, Bildung von Thrombus bei einer extrakorporalen Zirkulation oder Koagulation bei Blutentnahme, behandeln oder verhüten kann.

Claims (14)

  1. Sulfonylderivat der folgenden Formel (I):
    Figure 01760001
    [worin bedeuten R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, oder eine Gruppe A1-B1- (worin A1 eine Aminogruppe bedeutet, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und B1 bedeutet eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe, eine Alkylengruppe, eine Carbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Carbonyl-C1-6-alkyloxygruppe oder eine C1-6-Alkylencarbonyloxygruppe), R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-8-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-8-alkylgruppe oder eine C1-8-Alkoxy-C1-8-alkylgruppe, oder R2 oder R3 können zusammen mit R1 unter Bildung eines C1-3-Alkylen- oder -Alkenylengruppe verbunden sein, R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxylgruppe (mit der Maßgabe, dass R4 und R5 gleichzeitig kein Wasserstoffatom bedeuten), Q1 eine gesättigte oder ungesättigte bicyclische oder tricyclische, kondensierte Ringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkenylgruppe, einer Halogen-C1-6-alkylgruppe, einer Halogen-C1-6-Alkenylgruppe, einer C1-6-Alkoxylgruppe, einer Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Formylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkyliminogruppe, einer Amidinogruppe, einer Guanidinogruppe, einer Amino-(hydroxyimino)-C1-6-alkylgruppe, einer Amino-(C1-6-alkoxyimino)-C1-6-alkylgruppe, einer Amino-(aryloxyimino)-C1-6-alkylgruppe, einer Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-Alkyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amin-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-alkyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-alkylcarbonyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einem Sauerstoffatom, einer Trifluormethylsulfonyloxygruppe, einer Trifluoromethylsulfonyloxy-C2-6-alkenylgruppe, einer Borsäuregruppe (-B(OH)2)), einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkoxyl, C1-6-Alkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl, und einer gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Amino, C1-6-Alkoxyl, C1-6-Alkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl, worin die Zahl der Substituenten im Bereich von 1 bis 7 liegen kann; Q2 eine Einfachbindung, Phenylengruppe, Cyclohexylengruppe oder Cyclohexenylengruppe, Q3
    Figure 01790001
    (worin, wenn das Kohlenstoffatom, an das jeder der Reste R8 und R9 gebunden ist, nicht einem Stickstoffatom benachbart ist, R8 und R9 unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxylgruppe, eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyloxygruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkyloxygruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine Formylgruppe, eine Formyl-C1-6-alkylgruppe, eine Formyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine Formyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Allcylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkyloxygruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyloxygruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C2-6-Alkyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-Alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-alkylcarbonyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Aminocarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Aminocarbonyl-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Aminocarbonyl-C1-6-alkyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, oder eine Gruppe A2-B2- (worin A2 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und B2 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine C1-6-Alkylengruppe bedeutet), wenn das Kohlenstoffatom, an das jeder der Reste R8 und R9 gebunden ist, zu einem Stickstoffatom benachbart ist, R8 und R9 unabhängig voneinander bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine Formylgruppe, eine Formyl-C1-6-alkylgruppe, eine Formyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine Formyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, eine Amino-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Amino-C1-6-alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Aminocarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Aminocarbonyl-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, eine Gruppe A3-B3- (worin A3 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und B3 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine C1-6-Alkylengruppe bedeutet), R8 und R9 mit einem Kohlenstoffatom, das den Ring bildet, zusammengebunden sein können und eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, worin der optionelle Substituent der gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe und der gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist aus derselben für Q1 definierten Substituentengruppe, und a und b unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeuten, c eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von a, b und c eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist), T1 eine Carbonylgruppe, eine Gruppe -CH(R18)- (worin R18 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Ar-C1-6-alkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe oder eine Amino-C1-6-alkylgruppe bedeutet, worin die Aminokomponente einen Substituenten aufweisen kann) oder eine Gruppe -C(=NOR19)-, (worin R19 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Carboxy-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgrupe, eine Arylgruppe, eine Ar-C1-6-alkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe oder eine Amino-C1-6-alkylgruppe bedeutet, worin die Aminokomponente einen Substituenten aufweisen kann), X1 und X2 unabhängig voneinander eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten]; ein Salz davon, oder ein Solvat davon; und worin der optionelle Substituent der vorstehenden gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe oder der optionelle Substituent der gesät tigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, wenn nicht anders angegeben, ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe: einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxylgruppe, einer Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Formylgruppe, einer Heteroarylgruppe, einer Heteroaryl-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkyliminogruppe, einer Amidinogruppe, einer Guanidinogruppe, einer Amino-(hydroxyimino)-C1-6-alkylgruppe, einer Amino-(C1-6-alkoxyimino)-C1-6-alkylgruppe, einer Amino-(aryloxyimino)-C1-6-alkylgruppe, einer Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-alkyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Amino-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Amino-C2-6-alkyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Amino-C1-6-alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, einer Amino-C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, und einem Sauerstoffatom; worin der Substituent der Aminogruppe oder der Aminokomponente ausgewählt ist aus der folgenden Klasse (1) und der folgenden Klasse (2): Klasse (1): einer C1-6-Alkylgruppe, einer C2-6-Alkenylgruppe, einer Halogen-C1-6-alkylgruppe, einer Halogen-C2-6-alkenylgruppe, einer Hydroxy-C2-6-alkylgruppe, einer Hydroxy-C1-6-alkylcarbonylgruppe, einer Hydroxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, einer C1-6-Alkoxylgruppe, einer C1-6-Alkoxy-C2-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbonylgruppe, einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, einer Formylgruppe, einer Formyl-C1-6-alkylgruppe, einer Formyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, einer Formyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe, einer C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, einer Carboxy-C1-6-alkylgruppe, einer Carboxy-C1-6-alkylcarbonylgruppe, einer Carboxy-C1-6-alkylsulfonylgruppe, einer Carboxy-C1-6-alkylcarbonyl-C1-6-alkylgruppe, einer Carboxy-C1-6-alkylsulfonyl-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, einer Trifluormethylsulfonyloxy-C2-6-alkenylgruppe, und einer Gruppe a1-b1- (worin a1 eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die einen bis drei Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C1-6-Alkoxylgruppe, einer C1-6-Alkylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonylgruppe und einer Aminocarbonylgruppe; und b1 eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe, eine C1-6-Alkylengruppe, eine Carbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine Carbonyl-C1-6-alkyloxygruppe, eine C1-6-Alkylencarbonyloxygruppe, eine C1-6-Alkylenaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylenaminocarbonyl-C1-6-alkylgruppe, eine C1-6-Alkylenaminosulfonylgruppe oder eine C1-6-Alkylenaminosulfonyl-C1-6alkylgruppe bedeutet), Klasse (2): einer Aminogruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Klasse (1), einer Amino-C2-6-Alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminocarbonyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Amino-C1-6-alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminosulfonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminosulfonyl-C1-6-alkylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Amino-C1-6-alkylsulfonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminosulfonyl-C1-6-alkylcarbonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann, einer Aminosulfonyl-C1-6-alkylsulfonylgruppe, worin die Aminokomponente einen oder zwei aus Klasse (1) ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
  2. Sulfonylderivat nach Anspruch 1, worin R4 ein Halogenatom bedeutet; ein Salz davon; oder ein Solvat davon.
  3. Sulfonylderivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Q1 eine Tetrahydrothienopyridylgruppe bedeutet, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Tetrahydrothiazolopyridylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; ein Salz davon; oder ein Solvat davon.
  4. Sulfonylderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin T1 eine Carbonylgruppe bedeutet; ein Salz davon; oder ein Solvat davon.
  5. Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Sulfonylderivat, ein Salz davon oder ein Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, aufweist.
  6. Inhibitor für einen aktivierten Koagulations-Faktor X, der als Wirkstoff ein Sulfonylderivat, ein Salz davon oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, aufweist.
  7. Koagulations-Inhibitor, der als wirksamen Bestandteil ein Sulfonylderivat, ein Salz davon oder ein Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, aufweist.
  8. Vorbeugungs- und/oder Heilmittel für Thrombose oder Embolie, das als Wirkstoff ein Sulfonylderivat, ein Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, aufweist.
  9. Vorbeugungs- und/oder Heilmittel für Hirninfarkt, zerebrale Embolie, Myocardinfarkt, Lungeninfarkt, Lungenembolie, Buerger's Krankheit, tiefe Venenthrombose, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombus-Bildung nach Klappenersatz, Reocclusion nach Revaskularisierung, Bildung von Thrombus nach einer extrakorporalen Zirkulation oder Koagulation nach Blutentnahme, die als Wirkstoff ein Sulfonylderivat, ein Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, aufweist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Sulfonylderivat, ein Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  11. Verwendung eines Sulfonylderivats, eines Salzes oder Solvats davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, als Arzneimittel.
  12. Verwendung eines Sulfonylderivats, eines Salzes oder Solvats davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, als Inhibitor für einen aktivierten Koagulations-Faktor X.
  13. Verwendung eines Sulfonylderivats, eines Salzes oder Solvats davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, als Koagulations-Inhibitor.
  14. Verwendung eines Sulfonylderivats, eines Salzes oder Solvats davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, als Vorbeugungs- und/oder Heilmittel für Thrombose oder Embolie.
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