ES2200335T3 - Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamido(heteroarilo biciclico)hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y del tace. - Google Patents

Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamido(heteroarilo biciclico)hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y del tace.

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ES2200335T3 ES98915523T ES98915523T ES2200335T3 ES 2200335 T3 ES2200335 T3 ES 2200335T3 ES 98915523 T ES98915523 T ES 98915523T ES 98915523 T ES98915523 T ES 98915523T ES 2200335 T3 ES2200335 T3 ES 2200335T3
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Abstract

Compuesto que tiene la fórmula: B en la que B es T, U, W, y X son cada uno e ellos, independien temente entre sí, carbono o nitrógeno, con tal que cuando T o U es carbono, cualquiera de los dos puede estar opcionalmen te sustituido con R1; Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con tal que por lo menos uno de los radicales T, U, W, X, e Y no sea carbono y, además, con tal que no más de 2 de los radicales T, U, W, y X sean nitrógeno; en el anillo, que puede contener 0- 2 heteroátomo s seleccionad os entre nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualquier heteroátomo definido por W o X; donde el anillo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmen te mono-, di- o tri- sustituido con R1; Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado a fenilo, donde la fracción molecular heteroarilo contiene 5- 6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomo s seleccionad os entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el fenilo, el naftilo, el heteroarilo, o las fracciones moleculares de heteroarilofusionadas al fenilo, pueden estar opcionalmen te monosustitu idos con OR2 o fenilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, perfluoroal quilo de 1- 4 átomos de carbono, NO2 o Z, donde el alquilo de 1-8 átomos de carbono, el alquenilo de 2-6 átomos de carbono y el alquinilo de 2-6 átomos de carbono están opcionalmen te monosustitu idos con fenilo; V es un anillo de heterociclo alquilo saturado, o parcialment e no saturado, de 5-7 átomos en el anillo, que tiene 1- 3 heteroátomo s seleccionad os entre N, O o S y que puede estar opcionalmen te mono- o di- sustituido con R2; R2 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmen te mono, di- o tri- sustituido con halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Preparación y utilización de ácidos orto-sulfonamido(heteroarilo bicíclico) hidroxámicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y del TACE.
Fundamento
La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos inhibidores no peptídicos, de bajo peso molecular, de las metaloproteinasas matriz (por ejemplo, las gelatinasas, las estromelisinas y las colagenasas) y del enzima convertidor del TNF-\alpha (TACE, enzima convertidor del factor-\alpha de la necrosis tumoral), que son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que están implicados estos enzimas, tales como la artritis, las metástasis de tumores, la ulceración de tejidos, la curación anormal de heridas, la periodontitis, la osteítis deformante, la proteinuria, la enfermedad aórtica aneurísmica, la pérdida degenerativa de cartílago que sigue a una lesión traumática de las articulaciones, las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso y la infección por VIH.
Las metaloproteinasas matriz (MMPs) son un grupo de enzimas que han sido implicados en la destrucción patológica del tejido conjuntivo y las membranas basales. [Woessner, J.F., Jr., FASEB J., 1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H.; Moore, W.G.I.; Bodden, M.K.; Windsor, L.J.; Birkedal-Hansen, B.; DeCarlo, A.; Engler, J. A., Crit. Rev. Oral Biol. Med., 1993, 4, 197; Cawston, T.E., Pharmacol. Ther., 1996, 70, 163; Powell, W.C.; Matrisian, L.M., Cur. Top. Microbiol. and Immunol., 1996, 213, 1]. Estas endopeptidasas que contienen cinc consisten en varios subconjuntos de enzimas que incluyen las colagenasas, las estromelisinas y las gelatinasas. De estas clases, se ha mostrado que las gelatinasas son las MMPs más íntimamente involucradas en el crecimiento y propagación de tumores, mientras que las colagenasas se han asociado a la patogénesis de la osteoartritis. [Howell, D.S.; Pelletier, J.P. en Arthritis and Allied Conditions; McCarthy, D.J.; Koopman, W.J., Eds.; Lea y Febiger, Filadelfia, 1993; 12ª Edición Vol. 2, página 1723; Dean, D.D., Sem. Arthritis Rheum., 1991, 20, 2; Crawford, H.C.; Matrisian, L.M., Invasion Metast., 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323].
Se sabe que el nivel de expresión de gelatinasa es elevado en las malignidades y que la gelatinasa puede degradar la membrana basal, lo que puede llevar a la metástasis de tumores. [Powell, W.C.; Matrisian. L.M., Cur. Top. Microbiol. and Immunol., 1996, 213, 1; Crawford, H.C.; Matrisian, L.M., Invasion Metast., 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323; Himelstein, B.P.; Canete-Soler, R.; Bernhard, E.J.; Dilks, D.W; Muschel, R.J., Invasion Metast., 1994-95, 14, 246; Nuovo, G.J.; MacConnell, P.B.; Simsir, A.; Valea, F.; French, D.L., Cancer Res., 1995, 55, 267-275; Walther, M.M.; Levy, A.; Hurley, K.; Venzon, D.; Linehen, W.M.; Stetler-Stevenson, W., J. Urol., 1995, 153 (Suplemento 4), 403A; Tokuraku, M; Sato, H.; Murakami, S.; Okada, Y.; Watanabe, Y.; Seiki, M., Int. J. Cancer, 1995, 64, 355; Himelstein, B.; Hua, J.; Bernhard. E.; Muschel, R.J., Proc. Ant. Assoc. Cancer Res. Ann, Meet., 1996, 37, 632; Ueda, Y.; Imai, K.; Tsuchiya, H.; Fujimoto, N.; Nakanishi, L; Katsuda, S.; Seiki, M.; Okada, Y., Am. J. Pathol., 1996, 148, 611; Gress, T.M.; Mueller-Pillasch, F.; Lerch, M.M.; Friess, H.; Buechler, M.; Adler, G., Int. J. Cancer, 1995, 62, 407; Kawashima, A.; Nakanishi, I.; Tsuchiya, H.; Roessner, A.; Obata, K.; Okada, Y., Virchows Arch., 1994, 424, 547-552]. La angiogénesis, requerida para el crecimiento de tumores sólidos, también ha mostrado recientemente tener un componente de gelatinasa en su patología [Crawford, H.C.; Matrisian, L.M., Invasion Metast., 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323]. Hay evidencia, además, para sugerir que la gelatinasa está involucrada en la rotura de placas asociada a la aterosclerosis [Dollery, C.M.; Mc-Ewan, J.R.; Henney, A.M., Circ. Res., 1995, 77, 863; Zempo, N.; Koyama, N.; Kenagy, R.D.; Lea, H.J.; Clowes, A.W., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996, 16, 28; Lee, R.T.; Schoen, F.J.; Loree, H.M.; Lark, M.W.; Libby, P., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996, 16, 1070]. Otros estados patológicos mediados por las MMPs son la reestenosis, las osteopenias mediadas por las MMPs, las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, el envejecimiento de la piel, el crecimiento de tumores, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, la ulceración de la córnea, la curación anormal de heridas, la osteítis deformante, la proteinuria, la enfermedad aórtica aneurísmica, la pérdida degenerativa de cartílago que sigue a una lesión traumática de las articulaciones, las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, la cirrosis del hígado, la enfermedad glomerular del riñón, la ruptura prematura de las membranas fetales, la enfermedad inflamatoria del intestino, la periodontitis, la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la vitreorretinopatía proliferativa, la retinopatía de la prematuridad, la inflamación ocular, el estafiloma de la córnea, el síndrome de Sjögren, la miopía, los tumores oculares, la angiogénesis/neovascularization ocular y el rechazo de injertos de córnea.
Desde hace mucho tiempo se ha tomado en consideración la hipótesis de que las MMPs son mediadores importantes de la destrucción de tejidos que tiene lugar en la artritis, dado que primeramente se reconoció que estos enzimas son capaces de degradar los colágenos y los proteoglicanos, los cuales son los principales componentes estructurales del cartílago. [Sapolsky, A.I.; Keiser, H.; Howell, D.S.; Woessner, J.F., Jr., J. Clin. Invest., 1976, 58, 1030; Pelletier, J.P.; Martel-Pelletier, J.; Howell, D.S.: Ghandur-Mnaymneh, L.; Enis, J.E.; Woessner, J.F., Jr., Arthritis Rheum., 1983, 26, 63], y dicha hipótesis se continúa desarrollando a medida que se van identificando nuevas MMPs. Por ejemplo, la colagenasa-3 (MMP-13) se clonó a partir de células de mastocarcinoma en 1994, y el primer informe de que podría estar implicada en la artritis apareció en 1995 [Freiji, J.M.; Diez-Itza, I.; Balbin, M.; Sanchez, L.M.; Blasco, R.; Tolivia, J.; Lopez-Otin, C., J, Biol. Chem., 1994, 269, 16766; Flannery, C.R.; Sandy. J.D., 102-17, 41st Ann. Meet. Orth. Res. Soc., Orlando. FL, 13-16 de febrero de 1995]. Se ha ido acumulando evidencia que implica la MMP-13 en la patogénesis de la artritis. Un componente estructural principal del cartílago articular, el colágeno de tipo II, es el sustrato preferido para la MMP-13 y este enzima es significativamente más eficaz que las otras colagenasas en desdoblar el colágeno de tipo II [Knauper, V.; Lopez-Otin, C.; Smith, B.; Knight, G.; Murphy, G., J. Biol. Chem., 1996, 271, 1544-1550; Mitchell, P.G.; Magna, H.A.; Reeves, L.M.; Lopresti-Morrow, L.L.; Yocum, S.A.; Rosner, P.J.; Geoghegan, K.F.; Hambor, J.E., J. Clin. Invest., 1996, 97, 761]. La MMP-13 es producida por los condrocitos, y se han hallado niveles elevados de MMP-13 en los tejidos osteoartríticos humanos [Reboul, P.; Pelletier, J.P.; Hambor, J.; Magna, H.; Tardif, G.; Cloutier, J.M.; Martel-Pelletier, J., Arthritis Rheum, 1995, 38 (Suplemento 9), S268; Shlopov, B.V.; Mainardi, C.L.; Hasty, K.A., Arthritis Rheum., 1995, 38 (Suplemento 9), S313; Reboul, P.; Pelletier, J.P.; Tardif, G.; Cloutier, J.M.; Martel-Pelletier, J., J. Clin. Invest., 1996, 97, 2011].
Hace más de 10 años se describieron potentes inhibidores de las MMPs, pero la escasa biodisponibilidad de estos primitivos inhibidores peptídicos de las MMPs, que mimetizan el sustrato, impidió su evaluación en los modelos animales de artritis. Para el tratamiento de enfermedades mediadas por las MMPs se pueden preferir inhibidores no peptídicos, más biodisponibles, de las MMPs.
El enzima convertidor del TNF-\alpha cataliza la formación de TNF-\alpha a partir de la proteína precursora del TNF-\alpha unida a las membranas. El TNF-\alpha es una citoquina proinflamatoria de la que ahora se piensa que juega un papel en la artritis reumatoide, el choque séptico, el rechazo de injertos, la resistencia a la insulina y la infección por VIH, además de sus propiedades antitumorales bien documentadas. Por ejemplo, la investigación con anticuerpos anti-TNF-\alpha y animales transgénicos ha demostrado que bloquear la formación de TNF-\alpha inhibe la progresión de la artritis (Rankin. E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S, Br. J. Rheumatol., 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (octubre), 197. Esta observación también se ha extendido recientemente a los seres humanos. Otros estados mediados por el TNF-\alpha son la insuficiencia cardiaca congestiva, la caquexia, la anorexia, la inflamación, la fiebre, la enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central y la enfermedad inflamatoria del intestino.
Por consiguiente, se espera que los inhibidores, de molécula pequeña, de la gelatinasa y el TACE tengan el potencial de tratar una variedad de estados patológicos. Si bien se ha identificado una variedad de inhibidores de las MMPs y el TACE, y se ha dado a conocer en la literatura, la inmensa mayoría de estas moléculas son compuestos peptídicos o de tipo péptido que pueden tener problemas farmacocinéticos y de biodisponibilidad que limitarían su eficacia clínica. Por consiguiente, son muy deseables inhibidores de bajo peso molecular, potentes, de acción prolongada y biodisponibles por vía oral, de las gelatinasas, las colagenasas y/o el TACE para el tratamiento crónico potencial de los estados patológicos anteriormente mencionados. Recientemente, se han dado a conocer varios ácidos hidroxámicos, no peptídicos, que contienen oxígeno, y se listan a continuación.
Las Patentes Estadounidenses Nos. 5.455.258, 5.506.242 y 5.552.419, así como la Solicitud de Patente Europea No. EP-606.046A1 y las publicaciones internacionales de la WIPO WO96/00214 y WO97/22587, dan a conocer inhibidores no peptídicos de las metaloproteinasas matriz, de los que el compuesto CGS27023A es representativo. El descubrimiento de este tipo de inhibidor de las MMPs viene adicionalmente detallado por MacPherson, et al. en J. Med. Chem., (1997), 40, 2525. Publicaciones adicionales que dan a conocer inhibidores de las MMPs basados en sulfonamidas, que son variantes de la sulfonamida-hidroxamato mostrada a continuación, o los sulfonamida-carboxilatos análogos, son la Solicitud de Patente Europea No. EP-757984-A1 y las Publicaciones Internacionales de la WIPO WO95/35275, WO95/35276, WO96/27583, WO97/19068 y WO97/27174.
1
Publicaciones que dan a conocer análogos del CGS 27023A de tipo \beta-sulfonamida-hidroxamato, inhibidores de las MMPs, en los que el carbono alfa con respecto al ácido hidroxámico se ha unido en un anillo al nitrógeno de la sulfonamida, como se muestra más adelante, incluyen las publicaciones internacionales de la WIPO WO96/33172 y WO97/20834.
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La Solicitud de Patente Alemana DE-19.542.189-A1 da a conocer ejemplos adicionales de sulfonamidas cíclicas como inhibidores de las MMPs. En este caso, el anillo que contiene la sulfonamida está fusionado a un anillo de fenilo para formar una isoquinolina.
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Análogos de los inhibidores de las MMPs de tipo sulfonamida-hidroxamato en los que el nitrógeno de la sulfonamida se ha reemplazado por un átomo de carbono, como se muestra en la estructura general que se incluye a continuación, se dan a conocer en la Solicitud de Patente Europea EP-780386-A1 y en la Publicación Internacional de la WIPO WO97/24117.
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Descripción de la invención
Esta invención proporciona inhibidores del TACE y de las MMPs, que tienen la fórmula
B
en la que B es
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P y Q son 12 o 120 con la condición de que cuando
P es 12 , Q es 120 , y viceversa;
T, U, W, y X son cada uno de ellos, independientemente entre sí, carbono o nitrógeno, con tal que cuando T o U es carbono, cualquiera de los dos puede estar opcionalmente sustituido con R^{1};
Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con tal que por lo menos uno de los radicales T, U, W, X, e Y no sea carbono y, además, con tal que no más de 2 de los radicales T, U, W, y X sean nitrógeno;
8 es un anillo de fenilo o es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 átomos en el anillo,
que puede contener 0-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualquier heteroátomo definido por W o X; donde el anillo de fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R^{1};
Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo, o heteroarilo fusionado a fenilo, donde la fracción molecular heteroarilo contiene 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el fenilo, el naftilo, el heteroarilo, o las fracciones moleculares de heteroarilo fusionadas al fenilo, pueden estar opcionalmente monosustituidos con OR^{2} o fenilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, -(CH_{2})_{n}Z, -OR^{2}, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, NO_{2} o Z, donde el alquilo de 1-8 átomos de carbono, el alquenilo de 2-6 átomos de carbono y el alquinilo de 2-6 átomos de carbono están opcionalmente monosustituidos con fenilo;
V es un anillo de heterocicloalquilo saturado, o parcialmente no saturado, de 5-7 átomos en el anillo, que tiene
1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{2};
R^{2} es alquilo de 1-8 átomos de carbono, fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di- o tri-sustituido con halógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V;
n = 1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se ha mostrado que los compuestos de esta invención inhiben los enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y el enzima convertidor del TNF-\alpha (TACE) y son, por consiguiente, útiles en el tratamiento de la artritis, las metástasis de tumores, la ulceración de tejidos, la curación anormal de heridas, la periodontitis, el rechazo de injertos, la resistencia a la insulina, la osteítis deformante y la infección por VIH.
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Cuando un compuesto de esta invención contiene una fracción molecular básica, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canfosulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. También se pueden formar sales a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferentemente las sales con un metal alcalino como, por ejemplo, el sodio, el litio o el potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene una fracción molecular ácida.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo incluyen fracciones moleculares de cadena tanto recta como ramificada. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo. Los anillos heteroarilo preferidos incluyen pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol y oxazol. El "heteroarilo fusionado a un anillo de fenilo" preferido es indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, bencimidazol, benzotiazol, bencisoxazol y benzoxazol. El término "anillo de heterocicloalquilo saturado o parcialmente no saturado" significa un anillo de heterociclo saturado o parcialmente no saturado (pero no aromático o totalmente saturado) que tiene 5-7 átomos en el anillo y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Anillos de heterocicloalquilo saturados o parcialmente no saturados preferidos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina o pirrolidina. Cuando una fracción molecular contiene más de un sustituyente con la misma designación (esto es, fenilo trisustituido con R^{1}), cada uno de estos sustituyentes (R^{1} en este caso) puede ser el mismo o diferente.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, pues, a isómeros ópticos y diastereómeros. Si bien se muestran en B sin hacer referencia a la estereoquímica, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos y, asimismo, otras mezclas de los estereoisómeros R y S, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de esta invención son aquéllos en los que:
B es 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos más preferidos de esta invención son aquéllos en los que:
B es 10
W y X son carbono; y
T es nitrógeno;
U es carbono, opcionalmente sustituido con R^{1};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos todavía más preferidos de esta invención son aquéllos en los que:
B es 11
W y X son carbono; y
T es nitrógeno;
U es carbono, opcionalmente sustituido con R^{1};
P es 12 y Q es 120
13 es fenilo o pirazol, cada uno opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido
con R^{1};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cuando R^{5} es Z, se prefiere que Z sea fenilo o piridilo, cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con OR^{2}.
Se prefiere que la fracción molecular Z unida al azufre de la sulfonamida de B sea fenilo opcionalmente monosustituido con OR^{2} o fenilo. Cuando R^{1} es Z, se prefiere que Z sea fenilo o piridilo, cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con OR^{2}. Cuando R^{1} es OR^{2}, se prefiere que R^{2} sea alquilo de 1-8 átomos de carbono o fenilo o piridilo, cada uno de ellos opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los esquemas siguientes a partir de materiales de partida comercialmente asequibles o de materiales de partida que se pueden preparar utilizando procedimientos de la literatura. Materiales de partida conocidos, típicos, se muestran a continuación (I-XXI). Los esquemas que se incluyen después de este listado muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención.
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Compuesto I
a) Springer, R.H.; Scholten, M.B.; O'Brien, D.E.; Novinson, T.; Miller, J.P.; Robins, R.K., J. Med. Chem., (1982), 25(3), 235-42.
b) Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D. et al.,J. Med. Chem., (1997), 40(17), 2674-2687.
Compuesto II
Masui, T.; Takura, T., documentos JP 46.043.792, JP 690.307 y CAN 76:59604.
Compuesto III
Camparini, A.; Ponticelli, F.; Tedeschi, P., J., Chem. Soc, Perkin Trans. I (1982), 10, 2391-4.
Compuesto IV
Abdalla, G.M.; Sowell. J.W., J. Heterocycl. Chem., (1990), 27 (5) 1201-7.
Compuesto V
a) Denzel, T.; Hoehn, H., J. Heterocyclic Chem., (1977), 14, 813-817.
b) Al-Shaar, A.H.M.; Chambers, R.K.; Gilmour, D.W.; Lythgoe, D.J.; McClenaghan. I.; Ramsden, C.A.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1992) 21, 2789- 2812.
c) Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D. et al., J. Med. Chem., (1997), 40(17), 2674-2687.
Compuesto VI
a) Forbes, I.T.; Johnson, C.N.; Jones, G.E.; Loudon, J; Nicholass, J.M., J. Med. Chem., (1990) 2640- 2645.
b) Kan, M.A.; Guarconi, A.E., J. Heterocyclic Chem., (1977) 14, 807-812.
Compuesto VII
a) Forbes, I.T.; Johnson, C.N.; Jones, G.E.; Loudon, J.; Nicholass, J.M., J. Med. Chem., (1990) 2640-2645.
b) Kan, M.A.; Guarconi, A.E., J. Heterocyclic Chem., (1977) 14, 807-812.
Compuesto VIII
Richardson, T.O.; Neale, N.; Carwell, N., J. Heterocyclic Chem., (1995), 32, 359-361.
Baker, J.M.; Huddleston, P.R.; Keenan, G.J., J. Chem. Research Miniprint., (1982) 6, 1726-1746.
Compuesto IX
a) Forbes, I.T.; Johnson, C.N.; Jones, G.L.; Loudon, J.; Nicholass, J.M., J. Med. Chem., (1990) 2640-2645.
b) Kan, M.A.; Guarconi, A.E., J. Heterocyclic Chem., (1977) 14, 807-812.
Compuestos X, XI y XII
Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D. et al., J. Med. Chem., (1997), 40(17), 2674-2687.
Compuesto XIII
Heterocycles, (1997), 45, 980.
Compuesto XIV
Yokoyama, Naokata, Solicitud de Patente Europea, 61 págs. CODEN: EPXXDW. EP 115469 A1 840808.
Compuesto XV
Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene, Solicitud de Patente Europea, 12 págs. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.
Compuesto XVI
Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene, Solicitud de Patente Europea, 12 págs. CODEN: EPXXDW. EP 346207 A1 891213.
Compuesto XVII
Morita, Yoshiharu; Wagatsuma, Kazuo, Kokai Japonesa, 4 págs. CODEN: JKXXAF.JP 50058094 750520 Showa.
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Compuestos XVIII y XIX
Armitage, Bernard John; Leslie, Bruce William; Miller, Thomas Kerr; Morley, Christopher, Solcitud Internacional de PCT, 110 págs. CODEN: PIXXD2. WO 9500511 A1 950105.
Compuesto XX
Minami, S.; Matsumoto, J.; Kawaguchi, K.; Mishio, S.; Shimizu, M.; Takase, Y.; Nakamura, S. (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd., Japón) Kokai Japonesa, 3 págs. CODEN: JKXXAF. JP 50014697 750215 Showa.
Compuesto XXI
Kihara, N.; Tan, H.; Takei, M.; Ishihara, T. (Mitsui Petrochemical Industries, Ltd., Japón; Suntory, Ltd.) Kokai Japonesa. Tokyo Koho. 11 págs. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. El esquema que se incluye más adelante (Esquema I) ilustra la secuencia de reacciones empleada. En los esquemas que le siguen, la fracción molecular A se define como la fracción molecular heteroarilo bicíclica de B, tal como se muestra inmediatamente a continuación:
A es 21
Sólo a título ilustrativo, cuando el grupo heteroarilo bicíclico A mostrado es una quinolina, el éster etílico del ácido 4-cloro-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico, preparado a partir de la anilina correspondiente, se hace reaccionar con N-bencil-p-metoxibencenosulfonamida, donde Z es p-metoxibenceno, para proporcionar el sulfonamido-éster N,N-disustituido requerido, el cual se transforma luego, en dos etapas, en el ácido hidroxámico correspondiente.
Alternativamente, el éster del ácido 4-cloroquinolincarboxílico se podría hacer reaccionar primero con R^{7}-NH_{2}, y el éster del ácido 4-(R^{7}-amino)-quinolincarboxílico, resultante, se haría reaccionar seguidamente con el Z-SO_{2}-Cl apropiado. La hidrólisis del éster y la reacción con clorhidrato de hidroxilamina daría luego el compuesto de la invención.
Esquema I
23 
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La funcionalización del anillo de quinolina vía un acoplamiento de Heck, catalizado por paladio, entre la yodoquinolina y tributilvinilestaño se muestra en el Esquema II. A la haloquinolina se pueden acoplar ésteres \alpha,\beta-insaturados y amidas vía reacciones de Heck. Una variedad de otros reactivos de trialquilestaño es fácilmente asequible y se pueden utilizar similarmente. También se pueden acoplar a la yodoquinolina ácidos borónicos, comercialmente asequibles o fácilmente preparados, usando la reacción de Suzuki.
Esquema II
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La funcionalización de las haloquinolinas también se puede lograr vía acoplamientos, catalizados por paladio, de alquinos, tal como se ilustra en el Esquema III. La hidrogenación de los alquinos lleva a las olefinas y también a los alcanos.
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Esquema III
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En los Esquemas VI a VIII se muestran métodos para sintetizar variaciones de sustituyentes sobre el grupo sulfonilarilo. Como se muestra en el Esquema VI, los grupos biarilsulfonilo se sintetizan por acoplamientos de Suzuki sobre una bencenosulfonamida sustituida con bromo. La bencenosulfonamida sustituida con bromo, de partida, se sintetiza a partir del cloruro de bromobencenosulfonilo comercialmente asequible y el aminoácido o aminoéster, H_{2}N-A-CO_{2}R, seguido por la alquilación de la NH-sulfonamida resultante. Alternativamente, la bromoarilsulfonamida se transforma en el ácido borónico correspondiente por el método de Ishiyama et al. [J. Org. Chem., (1995), 60, 7508] seguido por acoplamiento con un haluro de arilo apropiado.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema VI
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En los Esquemas VII a IX se muestran métodos para sintetizar éteres de sulfonilarilo. En el Esquema VII se sintetizan éteres de biarilo o éteres de arilheteroarilo partiendo de cloruros de sulfonilo conocidos (véase, por ejemplo, Zook, S.E.; Dagnino, R.; Deason, M.E.; Bender, S.L.; Melnick, M.J., documento WO 97/20824).
Esquema VII
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Alternativamente, los éteres de biarilo se pueden preparar a partir de los ácidos borónicos correspondientes o vía los sulfonilfenoles, tal como se muestra en el Esquema VIII.
Esquema VIII
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Los éteres de arilo también se pueden preparar vía desplazamiento del flúor de una para-fluorobencenosulfona-
mida, tal como se muestra en el Esquema IX. Los éteres de arilo o alquilo se pueden preparar de esta manera.
Esquema IX
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El Esquema X ilustra la síntesis de pirazolopiridinas, isoxazolopiridinas e isotiazolopiridinas de la invención. Así, un aminopirazol, aminoisoxazol o aminoisotiazol se condensa con etoximetilenmalonato para proporcionar el producto intermedio B. Este compuesto se transforma en la pirazolopiridina, isoxazolopiridina o isotiazolopiridina, C, calentando a 240ºC. El compuesto C se transforma luego en el cloroéster, D, vía reacción con oxicloruro de fósforo. El desplazamiento del sustituyente cloro con una sulfonamida da luego el compuesto E. La hidrólisis del éster y la transformación del carboxilato en el hidroxamato da luego el compuesto G. Las sales de los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos estándar.
Esquema X
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Las pirazolo[1,5-b]pirimidinas de la invención se preparan de acuerdo con el Esquema XI utilizando reacciones como las descritas para el Esquema X.
Esquema XI
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Los ejemplos específicos que se aportan a continuación ilustran la preparación de compuestos representativos de esta invención. Los materiales de partida, productos intermedios y reactivos, o bien son comercialmente asequibles, o bien pueden ser fácilmente preparados por un experto en la materia de síntesis orgánica siguiendo procedimientos estándar de la literatura.
Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
A una disolución de 1,85g (6,67 mmol) de N-bencil-4-metoxifenilsulfonamida en 15ml de DMF se agregaron, en una porción, 0,267g (6,67 mmol) de hidruro sódico al 60% y la mezcla resultante se agitó, bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente, durante 15 minutos. Seguidamente se agregó a la disolución, en una porción, 4-cloro-7-trifluorometil-3-quinolincarboxilato de etilo (2,02g, 6,67 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 24 horas. La mezcla reaccionante se enfrió luego hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre una mezcla de agua (300ml) y HCl (1N, acuoso, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió luego sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15%-50%/hexano para dar 3,11 g (88%) del producto deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 545,1 (M+H).
Ejemplo 2 Éster etílico del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-8-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1,012 g (3,34 mmol) de 4-cloro-8-trifluorometil-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 1,509g (83%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 545,1 (M+H).
Ejemplo 3 Éster etílico del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-6-bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 0,848 g (2,70 mmol) de 6-bromo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 1,418 g (95%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización 557,1 (M+H).
Ejemplo 4 Éster etílico del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-7-bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 0,777 g (2,47 mmol) de 7-bromo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 1,169 g (85%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización 557,1 (M+H).
Ejemplo 5 Éster etílico del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-6-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1,216g (4,02 mmol) de 4-cloro-6-trifluorometil-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 2,171 g (99%) del éster de quinolina deseado, en forma un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 545,0 (M+H).
Ejemplo 6 Ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-7-trifluorometilquinolin -3-carboxílico
A una disolución de 1,065 g (2,00 mmol) del producto del Ejemplo 1 en 4 ml de metanol/THF (1:1) se agregaron 2ml de una disolución 1N de hidróxido sódico y la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla reaccionante se acidificó luego con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (200ml). La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo/hexano (1:9) y se filtró para proporcionar 828 mg (82%) del ácido carboxílico deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 517,1 (M+H).
Ejemplo 7 Ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-trifluorometilquinolin-3- carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 1,255 g (2,64 mmol) del producto del Ejemplo 2 proporcionaron 0,988 g (83%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 517,1 (M+H).
Ejemplo 8 Ácido 4-[bencil(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 1,198 g (2,16 mmol) del producto del Ejemplo 3 proporcionaron 0,921 g (81%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 529,0 (M+H).
Ejemplo 9 Ácido 4-[bencil(4-metoxibencenosulfonil)amino]-7-bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 0,969 g (1,74 mmol) del producto del Ejemplo 4 proporcionaron 0,804 g (87%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización 529,0 (M+H).
Ejemplo 10 Ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-trifluorometilquinolin-3- carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 2,043 g (3,75 mmol) del producto del Ejemplo 5 proporcionaron 1,82 g (88%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 515,0 (M-H).
Ejemplo 11 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-7- trifluorometilquinolin-3-carboxílico
A una disolución de 0,636 g (1,26 mmol) del producto del Ejemplo 6 en 12,5 ml de diclorometano se agregaron 0,05 ml de DMF seguido por 1,26 ml (2,52 mmol) de cloruro de oxalilo 2M, y la mezcla reaccionante resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora.
En un matraz aparte, 2,6 ml (19 mmol) de trietilamina se agregaron a una mezcla, a 0ºC, de 350 mg (13mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 14 ml de THF y 3,5 ml de agua. Después de que esta mezcla se hubo agitado durante 15 minutos a 0ºC, se le agregó la disolución de cloruro de ácido, en una porción, y la disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otras 4 horas. Luego se agregó agua al matraz de reacción y por filtración se recogieron 0,488 g (75%) de producto.
Espectro de masas por electropulverización: 532,1 (M+H).
Ejemplo 12 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8- trifluorometilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,444 g (3,75 mmol) del producto del Ejemplo 7 proporcionaron 0,143 g (31%) del ácido quinolinhidroxámico deseado, en forma de un sólido de color crema.
Espectro de masas por electropulverización: 532,1 (M+H).
Ejemplo 13 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6- bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,527 g (1,00 mmol) del producto del Ejemplo 8 proporcionaron 0,367 g (68%) del ácido quinolinhidroxámico deseado, en forma de un sólido de un color blancuzco.
Espectro de masas por electropulverización: 541,9 (M+H).
Ejemplo 14 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-7- bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,527 g (1,00 mmol) del producto del Ejemplo 9 proporcionaron 0,280 g (52%) del ácido quinolinhidroxámico deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 541,9 (M+H).
Ejemplo 15 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6- trifluorometilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,527 g (1,06 mmol) del producto del Ejemplo 10 proporcionaron 0,435 g (77%) del ácido quinolinhidroxámico deseado, en forma de un sólido de color crema.
Espectro de masas por electropulverización: 532,1 (M+H).
Ejemplo 16 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosuIfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo la N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-(3-piridinilmetil)-4-metoxibencenosulfonamida, se obtiene el éster etílico del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico intermedio. Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 6 y 11, se obtiene el producto reseñado en el título.
Espectro de masas por electropulverización: 533,0 (M+H).
Ejemplo 17 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-terc-butilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1,167 g (4,00 mmol) de 4-cloro-8-butil-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 1,413 g (66%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 533,3 (M+H).
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 1,065g (2,00 mmol) del éster proporcionaron 0,478 g (47%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 503,3 (M-H).
Siguiendo los procedimientos del ejemplo, a partir del ácido carboxílico se obtiene el compuesto reseñado en el título.
Espectro de masas por electropulverización: 520,3 (M+H).
Ejemplo 18 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-metilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1,00 g (4,00 mmol) de 4-cloro-8-metil-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 0,531 g (27%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 491,3 (M+H).
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 0,470 g (0,851 mmol) del éster proporcionaron 0,160 g (41%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro del electropulverización de por de masas: 461,3 (M-H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, a partir del ácido carboxílico se obtiene el compuesto reseñado en el título.
Espectro de masas por electropulverización: 478,3 (M+H).
Ejemplo 19 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-etilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1,055g (4,00 mmol) de 4-cloro-8-etil-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 0,670 g (33%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 505,3 (M+H).
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 0,615g (1,22 mmol) del producto del Ejemplo 7 proporcionaron 0,353 g (60%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 475,3 (M-H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, a partir del ácido carboxílico se obtiene el compuesto reseñado en el título.
Espectro de masas por electropulverización: 492,3 (M+H).
Ejemplo 20 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-(1-metiletil)quinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, 1,111g (4,00 mmol) de 4-cloro-8-isopropil-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 0,754 g (36%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 519,3 (M+H).
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 0,686 g (0,127 mmol) del éster proporcionaron 0,532 g (82%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 489,2 (M-H).
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,440 g (0,897 mmol) del ácido hidroxámico proporcionaron 0,270 g (60%) del ácido quinolinhidroxámico deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 506,3 (M+H).
Ejemplo 21 Éster etílico del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-yodoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1 y sustituyendo la N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-etil-4-metoxibencenosulfonamida, 1,076 g (5,00 mmol) de 8-yodo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 2,438 g (4,51 mmol, 90%) del éster de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 541,0 (M+H).
Ejemplo 22 Éster etílico del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-vinilquinolin-3-carboxílico
Al producto del Ejemplo 21 (2,438 g, 4,51 mmol) en 150 ml de DMF se agregaron tributilvinilestaño (1,43 g, 4,51 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (520 mg, 10%), yoduro cuproso (171 mg, 20%) y 5 ml de trietilamina. La mezcla se agitó bajo atmósfera de N_{2} y se calentó a 85ºC durante 18 horas y luego se vertió sobre una mezcla (1:1) de 400 ml de bicarbonato sódico saturado y cloruro amónico saturado, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografió en columna usando 300 ml de gel de sílice y una elución en gradiente con hexano/acetato de etilo (100-0%). Esto proporcionó 1,706g (3,88 mmol, 86%) del éster de quinolina deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 441,1 (M+H).
Ejemplo 23 Éster etílico del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-feniletinilquinolin-3-carboxílico
Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 22, y sustituyendo el vinilestaño por fenilacetileno, la
N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-etil-4 -metoxibencenosulfonamida, a partir del 4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el éster etílico del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-6-feniletinilquinolin-3-carboxílico intermedio.
Espectro de masas por electropulverización: 515,3 (M+H).
Ejemplo 24 Ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-vinilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, 1,593 g (3,62 mmol) del producto del Ejemplo 22 proporcionaron 1,333 g (89%) del ácido de quinolina deseado, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 411,1 (M-H).
Ejemplo 25 Ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-feniletinilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 6, el compuesto reseñado en el título se sintetizó a partir del producto del Ejemplo 23.
Espectro de masas por electropulverización: 485,3 (M-H).
Ejemplo 26 Ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-nitroquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en los Ejemplos 1 y 6, 5,613 g (20,0 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarboxilato de etilo proporcionaron 2,676 g (27% para dos etapas) del compuesto reseñado en el título, en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 492,3 (M-H).
Ejemplo 27 Ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-bromoquinolin-3-carboxílico
Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 6, y sustituyendo la N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-metil-4-metoxibencenosulfonamida, se obtiene el ácido 8-bromo-4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]quinolin-3-carboxílico intermedio.
Espectro de masas por electropulverización: 449,2 (M-H).
Ejemplo 28 Ácido 4-{metil-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}-6-yodoquinolin-3-carboxílico
Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 6, y empleando la N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida, a partir del 6-iodo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el ácido 6-yodo-4-{metil-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}quinolin-3-carboxílico intermedio.
Espectro de masas por electropulverización: 559,9 (M-H).
Ejemplo 29 Hidroxiamida del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-vinilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,484 g (1,17 mmol) del producto del Ejemplo 24 proporcionaron 0,360 g (72%) del ácido quinolinhidroxámico deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 428,0 (M+H).
Ejemplo 30 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-nitroquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,825 g (1,67 mmol) del producto del Ejemplo 26 proporcionaron 0,227 g (0,446 mmol, 26%) del ácido quinolinhidroxámico deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 509,0 (M+H).
Ejemplo 31 Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-bromoquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 0,664 g (1,47 mmol) del producto del Ejemplo 27 proporcionaron 0,145 g (0,311 mmol, 21%) del ácido quinolinhidroxámico deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 468,0 (M+H).
Ejemplo 32 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}-6-yodoquinolin-3-carboxílico
A una disolución, a 0ºC, de 4,5 ml de cloruro de oxalilo (0,90 mmol, 2M en diclorometano) se agregaron, gota a gota, 0,69 ml de DMF. El sólido resultante se mantuvo a 0ºC durante otros 15 minutos y seguidamente se le añadieron 2,50 g (4,46 mmol) del producto del Ejemplo 28 en 50 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y luego se mantuvo a 0ºC durante 15 minutos más. Una disolución acuosa de hidroxilamina (5 ml, 50%) se agregó luego, de una sola vez, a la disolución anterior y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió luego sobre 300 ml de agua y se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. Después de filtrar y concentrar en un evaporador rotatorio, el residuo se cromatografió en columna usando un gradiente de metanol en acetato de etilo (20-100%), con lo que se obtuvieron 1,36 g (2,36 mmol, 53%) del ácido quinolinhidroxámico deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 576,9 (M+H).
Ejemplo 33 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonil]amino}-6-yodoquinolin-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 32 (0,952 g, 1,65 mmol) se disolvió en 100 ml de metanol en un reactor de Parr. Seguidamente, se agregó catalizador Degussa (10% Pd-C, 200 mg) bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se hidrogenó luego (35 psi) durante una hora a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografió con metanol y acetato de etilo (5-35%). El producto obtenido se disolvió luego en metanol, y a través de la disolución se hizo burbujear ácido clorhídrico anhidro durante 5 minutos. La eliminación del disolvente por evaporación rotatoria con una bomba de vacío dio 0,707 g (1,45 mmol, 88%) de producto.
Espectro de masas por electropulverización: 450,9 (M+H).
Ejemplo 34 Hidroxiamida del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-feniletinilquinolin-3-carboxílico
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 11, 2,432 g (5,00 mmol) del producto del Ejemplo 25 proporcionaron 2,159 g (86%) del ácido quinolinhidroxámico deseado.
Espectro de masas por electropulverización: 502,1 (M+H).
Ejemplo 35 Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-feniIetilquinolin-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 34 (0,82 g, 1,64 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol en un reactor de Parr. Seguidamente se agregó catalizador Degussa (10% Pd-C, 200 mg) bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se hidrogenó luego (45 psi) durante una hora a la temperatura ambiente. Seguidamente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró en un evaporador rotatorio. Esto dio 0,76 g (1,50 mmol, 92%) de producto.
Espectro de masas por electropulverización: 506,0 (M+H).
Ejemplo 36 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-metoxiquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y partiendo del 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarboxilato de etilo se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo de color amarillo.
Espectro de masas por electropulverización: 495,3 (M+H).
Ejemplo 37 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-bromoquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y partiendo del 4-cloro-8-bromo-3-quinolincarboxilato de etilo se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 543,2 (M+H).
Ejemplo 38 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-bencilquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y partiendo del 4-cloro-8-bencil-3-quinolincarboxilato de etilo se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo de color beige.
Espectro de masas por electropulverización: 555,4 (M+H).
Ejemplo 39 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-yodoquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y partiendo del 4-cloro-8-yodo-3-quinolincarboxilato de etilo se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo de color amarillo.
Espectro de masas por electropulverización: 590,8 (M+H).
Ejemplo 40 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-fenilquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y partiendo del 4-cloro-8-fenil-3-quinolincarboxilato de etilo se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo de color beige.
Espectro de masas por electropulverización: 541,4 (M+H).
Ejemplo 41 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-tiofen-2-ilquinolin-3-carboxílico
Combinando los procedimientos de los Ejemplos 22, 6 y 11, y partiendo del éster etílico del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-bromoquinolin-3-carboxílico y 2-tributilestanniltiofeno, se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo de color amarillo.
Espectro de masas por electropulverización: 545,0 (M+H).
Ejemplo 42 Hidroxiamida del ácido 4-[(bifenil-4-sulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo la N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-(3-piridinilmetil)-4-bromobencenosulfonamida se obtuvo el éster etílico del ácido 4-[(4-bromobencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico intermedio.
A 8,5 ml de éter dimetílico del etilenglicol, desgasificado, se agregaron 500 mg (0,85 mmol) del éster anterior, 110 mg (0,93 mmol) de ácido fenilborónico, 80 mg (0,07 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 1,1 ml (2,2 mmol) de Na_{2}CO_{3} acuoso 2M, y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. La mezcla reaccionante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, para dar el éster etílico del ácido 4-[(bifenil-4-sulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7 -trifluorometilquinolin-3-carboxílico.
Este éster se transformó en el compuesto reseñado en el título (polvo de un color blancuzco) tal como se describe en los Ejemplos 6 y 11.
Espectro de masas por electropulverización: 579,1 (M+H).
Ejemplo 43 (no forma parte de la invención)
Hidroxiamida del ácido 4-[(octano-1-sulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1, 6 y 11, y sustituyendo la N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-(3-piridinilmetil) octanosulfonamida, se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un sólido de color amarillo.
Espectro de masas por electropulverización: 539,5 (M+H).
Ejemplo 44 (no forma parte de la invención)
Hidroxiamida del ácido 4-[piridin-3-ilmetil-(tolueno-4-sulfonil)amino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico
Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1, 6 y 11, y sustituyendo la N-bencil-4-metoxibencenosulfonamida por la N-(3-piridinilmetil) toluenosulfonamida, se obtuvo el compuesto reseñado en el título, en forma de un polvo blanco.
Espectro de masas por electropulverización: 517,1 (M+H).
Ejemplo 45 {[(1-Fenil-5-pirazolil)amino]metilen}malonato de dietilo
Una mezcla de 15,9 g. (0,10 mol) de 1-fenil-5-aminopirazol y 21,6 g (0,10 mol) de etoximetilenmalonato de dietilo se calentó a 115-120º en un baño de aceite durante 2 horas. Después de enfriar, la masa cristalina se recristalizó en hexano caliente que contenía un 1% de etanol. Por enfriamiento hasta la temperatura ambiente y posterior filtración se obtuvieron 24,8 g (75%) de cristales de un color blancuzco, p.f. 96-97ºC.
Ejemplo 46 4-Hidroxi-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 18,1 g (0,055 mol) de {[(1-fenil-5-pirazolil)amino] metilen}malonato de dietilo y 150 ml de ftalato de dietilo se calentó a 240 -250ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se diluyó con hexano. Por enfriamiento y filtración se obtuvieron unos cristales que se lavaron con hexano y con hexano-etanol (1:1), para dar 11 g (70%) de cristales de un color blancuzco, p.f. 149-150ºC. De una prueba similar a pequeña escala, se recristalizaron 1,75g en 110 ml de etanol para dar 1,58 g de cristales de un color blancuzco, p.f. 149-150ºC.
Ejemplo 47 4-Cloro-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5,76 g (20,33 mmol) de 4-hidroxi-1-fenil-1H -pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 15,58 g de oxicloruro de fósforo se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió y se vertió despacio sobre hielo picado. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua helada y se secó para dar 6,0 g de un sólido, p.f. 89-91ºC.
Ejemplo 48 4-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 45, 46 y 47, partiendo del 1,3-dimetil-5-aminopirazol se prepara el cloroéster, p.f. 89-90ºC.
Ejemplo 49 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de 1,16 g (4,2 mmol) de bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amina en 6 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra se agregaron 0,8 g (4,2 mmol) de hidruro sódico (al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla precedente se agregó a una mezcla de 1,01 g (4 mmol) de 4-cloro-1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona.
La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 50ºC toda la noche y luego se calentó en un baño de aceite a 100ºC durante 1,5 días. La mezcla se vertió sobre 800 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, ácido cítrico 2N, agua y salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (2:1) como eluyente para dar 0,64 g de producto en forma de un sólido, p.f. 170-172ºC. De una prueba a mayor escala, a partir de 5,07 g (0,02 mmol) de 4-cloro-1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 8,0 g (0,0289 mmol) de bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amina (como anión sódico), en 30ml de 1-metil-2-pirrolidinona, calentados a 90º C durante 3 días se obtuvieron 365 g de producto.
Ejemplo 50 Ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 0,48 g (0,97 mmol) de 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 0,29 ml de NaOH 10N, en 4 ml de tetrahidrofurano - metanol (1:1), se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 2 horas y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de H_{2}O y la disolución se extrajo con 10 ml de éter dietílico. A la capa acuosa se agregó ácido cítrico 2N (pH 4-5) y el sólido precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O, con lo que se obtuvo un sólido blanco que se secó al vacío durante toda la noche para dar unos cristales, p.f. 165-167ºC.
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Ejemplo 51 Sal potásica del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 3,60 g (7,28 mmol) de 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil) amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 0,44 g (7,84 mmol) de hidróxido potásico (en pastillas) en 15 ml de metanol-agua (1:1) se calentó a reflujo toda la noche. Se agregaron 40 mg más de hidróxido potásico y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas (todo el sólido se disolvió). El disolvente se eliminó al vacío y luego se agregó tolueno, el cual también se eliminó al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo, para dar 3,8 g de producto en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 52 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
A una disolución, enfriada, de 1 ml (2 mmol) de cloruro de oxalilo en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} se agregaron, gota a gota, 0,154 ml (2 mmol) de N,N- dimetilformamida, y la disolución se agitó durante 15 minutos. A la disolución enfriada precedente se agregaron 0,504 g (1 mmol) de sal potásica del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas a la temperatura ambiente (disolución A). Una disolución de 0,278 g (4 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 0,834 ml (6 mmol) de trietilamina, en 5 ml de H_{2}O - tetrahidrofurano (1:4), se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos y a esta disolución se agregó, gota a gota, la disolución enfriada A. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{l2}. El extracto de CH_{2}Cl_{2} se lavó con ácido cítrico 2N, H_{2}O, NaHCO_{3} 1N, H_{2}O y salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar 0,53 g de un sólido. Por trituración con acetato de etilo se obtuvieron 0,278 g de un sólido blanco, p.f. 184-186ºC.
Ejemplo 53 4-[(4-Metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de 1,39 g (5 mmol) de (4-metoxibencenosulfonil) (3-piridinilmetil) amina en 4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra se agregaron 0,2 g (5 mmol) de hidruro sódico (al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas. A esta mezcla se agregaron 1,15 g (4,54 mmol) de
4-cloro-1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra. La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno, en un tubo cerrado herméticamente, en un baño de aceite a 90ºC durante 3 días. La mezcla se enfrió, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con H_{2}O y con salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y la almohadilla de filtración se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío hasta sequedad para dar 1,3 g de sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente dio 0,35 g de producto en forma de un sólido, p.f. 152-154ºC.
Ejemplo 54 Ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 1,34 g (2,7 mmol) de 4-[(4-metoxibencenosulfonil) piridin-3-ilmetiamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, 2,97 ml de hidróxido potásico 1N en 7,8 ml de etanol y 4,83 ml de agua se calentó a reflujo durante 20 horas. Se agregaron 0,54 ml más de hidróxido potásico 1N y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío, se agregó tolueno, y éste también se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico 2N y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío para dar 0,98 g de un sólido de p.f. 256-258ºC.
Ejemplo 55 Sal potásica del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de 0,34 g (0,68 mmol) de 4-[(4-metoxibencenosulfonil) piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 0,748 ml de hidróxido potásico 1N en 4 ml de etanol - agua (1:1) se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío y al residuo se agregó tolueno. El disolvente se eliminó al vacío para quitar el agua, y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar el producto en forma de un sólido, p.f. 160-167ºC.
Ejemplo 60 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una muestra de 1,5 g (2,459 mmol) de ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil) piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico se disolvió en 2,70 ml de KOH 1N. El agua se eliminó por adiciones repetidas de tolueno y subsiguientes eliminaciones al vacío, para dar 1,34 g de sólido (sal potásica del ácido). Una disolución de 2,65 ml (5,3 mmol) de cloruro de oxalilo se enfrió en un baño de hielo y se le agregaron, gota a gota, 0,389 ml de N,N-dimetilformamida. Al cabo de 5 minutos, se agregaron los 1,34 g de la sal potásica previamente preparada y la mezcla se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente (mezcla A). Una mezcla de 0,737 g (10,6 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 2,21 ml (15,9 mmol) de trietilamina, en 9,39 ml de tetrahidrofurano y 2,45 ml de agua, se enfrió en un baño de hielo (mezcla B). La mezcla A se enfrió en un baño de hielo y se agregó a la mezcla B enfriada y sometida a agitación. La mezcla de A y B se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y agitar toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con H_{2}O, se acidificó con ácido cítrico 2N y se extrajo con dos porciones de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} sólido para llevar el pH a 7. El sólido que precipitó se filtró y se lavó con H_{2}O para dar 0,610 g de producto en forma de un sólido, p.f. 202-204ºC. El extracto de CH_{2}Cl_{2} se extrajo con ácido cítrico 2N y la capa acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} sólido. El sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua para dar 0,226 g de producto, p.f. 196-198ºC. (espectro de masas (ES) 4835 (M+1)).
Ejemplo 61 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
A una disolución de 0,610 g (1,265 mmol) de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-5-carboxílico en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}-metanol (1:1), enfriada hasta 10ºC, se agregaron, gota a gota, 1,51 ml de cloruro de hidrógeno 1M en éter dietílico. La mezcla se agitó a 10ºC durante 10 minutos y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y se agregó tolueno (2 ml) dos veces, eliminándolo al vacío después de cada adición. El sólido residual se secó al vacío para dar 0,641 g de producto en forma de un sólido, p.f. 170º-174ºC.
Ejemplo 62 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49, el producto del Ejemplo 47 se hace reaccionar con bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amina e hidruro sódico para proporcionar el 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 124º-126ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50, el éster anterior se hidroliza para proporcionar el ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 108ºC-110ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, el ácido carboxílico se transforma en el ácido hidroxámico correspondiente, es decir, la hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 152º-154ºC.
Ejemplo 63 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, el producto del Ejemplo 47 se hace reaccionar con (4-metoxibencenosulfonil) (3-piridinilmetil) amina e hidruro sódico, para proporcionar el 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 89º-91ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, el éster anterior se hidroliza para proporcionar el ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico. p.f. 136º-138ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, el ácido carboxílico se transforma en el ácido hidroxámico correspondiente, es decir, la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4b] piridin-5-carboxílico, p.f. 114ºC (con descomposición).
Ejemplo 64 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 61, el producto del Ejemplo 63 se transforma en la sal clorhidrato correspondiente, p.f. 161ºC (con descomposición).
Ejemplo 65 4-Cloro-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, partiendo del 1-fenil-3-metil-5-aminopirazol se obtiene el {[(1-fenil-3-metil-5-pirazolil)amino]metilen} malonato de dietilo, p.f. 70º-72ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, el metilenmalonato se transforma en el 4-hidroxi-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 132º-134ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 47, el hidroxiéster se transforma en el cloroéster, es decir, el 4-cloro-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 108º-110ºC.
Ejemplo 66 Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49, el producto del Ejemplo 65 se hace reaccionar con bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amina e hidruro sódico para proporcionar el 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 164º-166ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50, el éster anterior se hidroliza para proporcionar el ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 246º-248ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, el ácido carboxílico se transforma en el ácido hidroxámico correspondiente, es decir, la hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 207º-210ºC.
Ejemplo 67 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, el producto del Ejemplo 65 se hace reaccionar con (4-metoxibencenosulfonil) (3-piridinilmetil) amina e hidruro sódico para proporcionar el 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 148ºC-150ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, el éster anterior se hidroliza para proporcionar el ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 235º-236ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, el ácido carboxílico se transforma en el ácido hidroxámico correspondiente, es decir, la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 192-194ºC.
Ejemplo 68 Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 61, el producto del Ejemplo 67 se transforma en la sal clorhidrato correspondiente, p.f. 225º-226ºC.
Ejemplo 69 Hidroxiamida del ácido 4-[4-metoxibencenosulfonil)piridin-2-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 70 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-4-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 71 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 72 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 73 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-bencil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 74 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)-2-tienilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 75 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)-3-tienilmetilamino]-1,3dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 76 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-(2,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 77 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-(2-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 78 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 79 Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-fenoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 80 Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 81 Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-propiloxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 82 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 83 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-etil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 84 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-terc-butil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 85 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-metil-3-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido (4-amino sustituido)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 86 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico
A una mezcla, sometida a agitación, de 0,366 g (8,4 mmol) de hidruro sódico (al 60% en aceite) en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona seca se agregaron (en porciones) 2,34 g (8,4 mmol) de metil 4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetil amina. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas y se le agregaron 1,80 g (7,0 mmol) de 4-cloro-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo. La mezcla se calentó a 80-90ºC durante 44 horas, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con ácido cítrico 2N, H_{2}O, NaHCO_{3} 1N, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 2,39 g de 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 142-144ºC.
Análisis elemental para: C_{23}H_{22}N_{4}O_{5}S_{2}
\hskip0,5cm
Calculado: C, 55,4; H, 4,5; N, 11,2 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 55,5; H, 4,3; N, 11,1.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, una muestra de 2,25 g del éster anterior se hidrolizó con KOH para dar 0,46 g de ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido blanco, p.f. 234-236ºC.
Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2}
\hskip0,5cm
Calculado: C, 53,6; H, 3,9; N, 11,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 53,5; H, 3,8; N, 11,8.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, 2,0 g del compuesto precedente en forma de sal potásica se transformaron en el compuesto reseñado en el título, para dar 0,39 g de un sólido de un color blancuzco, p.f. 145-149ºC. La sal clorhidrato se preparó, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61, a partir de 0,27 g de la hidroxiamida para dar 0,26 g de un sólido de color amarillo, p.f. 224ºC (con descomposición).
Análisis elemental para: C_{21}H_{19}N_{5}O_{5}S_{2}\cdotHCl
\hskip0,5cm
Calculado: C, 48,3; H, 3,9; N, 13,4 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 48,0; H, 3,8; N, 13,2. Ejemplo 87 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, 1,7 g (7 mmol) de 4-cloro-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo se hicieron reaccionar con 2,92 g (0,0105 mmol) de (4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamina para dar 1,01 g de 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco, p.f. 128-130ºC.
Análisis elemental para C _{23}H_{22}N_{4}O_{6}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 57,3; H, 4,6; N, 11,6 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 57,3; H, 4,7; N, 11,5.
Una mezcla de 1,01 g (2,1 mmol) del compuesto precedente en 10 ml de tetrahidrofurano y 2,93 ml de NaOH 1N se agitó toda la noche a la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó. El residuo se diluyó con H_{2}O y se acidificó con ácido cítrico 2N (pH 4). El sólido se separó por filtración y se lavó con H_{2}O para dar 0,88 g de ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisoxazolo [5,4-b]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido blanco, p.f. 244-246ºC.
Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{4}O_{6}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 55,5; H, 4,0; N, 12,3 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 55,2; H, 4,0; N, 12,2.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, una muestra de 0,86 g (1,89 mmol) del compuesto precedente se transformó en el compuesto reseñado en el título, para dar 0,42 g de un sólido de un color blancuzco, p.f. 150ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{21}H_{19}N_{5}O_{6}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 53,7; H, 4,1; N, 14,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 53,4; H, 4,5; N, 14,4.
La sal clorhidrato se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61 a partir de 0,25 g del compuesto reseñado en el título para dar un sólido que, por trituración con acetato de etilo, dio 0,27 g de un sólido de un color blancuzco, p.f. 212-215ºC.
Análisis elemental para C_{21}H_{19}N_{5}O_{6}S\cdotHCl
\hskip0,5cm
Calculado: C, 49,8; H, 4,0; N, 13,8 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 49,4; H, 4,1; N, 14,0. Ejemplo 88 Hidroxiamida del ácido 7-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, 1,8 g (7,5 mmol) de 7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo se hicieron reaccionar con 2,92 g (10,5 mmol) de (4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamina para dar 1,64 g de ácido 7-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-2-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 108-110ºC.
Análisis elemental para C_{23}H_{23}N_{5}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 57,4; H, 4,8; N, 14,5 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 54,5; H, 4,7; N, 14,4.
Una mezcla de 1,54 g (3,20 mmol) del compuesto precedente, tetrahidrofurano (15 ml) y 4,15 ml de NaOH 1N se agitó toda la noche a la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con H_{2}O y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico 2N (pH 5) y el sólido se separó por filtración y se lavó con H_{2}O. El sólido se secó a 76ºC en una estufa de vacío para dar 1,03 g de ácido 7-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-2-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-6-carboxílico en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 249-251ºC.
\newpage
Análisis elemental para C_{21}H_{19}N_{5}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 55,6; H, 4,2; N, 15,4 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 55,2; H, 4,2; N, 15,6.
Una mezcla de 1,0 g (2,2 mmol) del compuesto precedente, 3 ml de CH_{3}OH-H_{2}O (2:1) y 2,43 ml de KOH 1N se agitó durante 0,5 horas y el disolvente se eliminó al vacío. Se agregó tolueno (10 ml) tres veces y el disolvente se eliminó después de cada adición. El residuo se secó en una estufa de vacío y, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, la sal potásica se transformó en el compuesto reseñado en el título, para obtener 0,29 g de un sólido de color amarillo, p.f. 185ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{6}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 53,8; H, 4,3; N, 17,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 53,9; H, 4,4; N, 17,3.
La sal clorhidrato se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61 a partir de 0,18 g del compuesto reseñado en el título, para dar 0,22 g de un sólido de color amarillo, p.f. 170ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{6}O_{5}S\cdotHCl
\hskip0,5cm
Calculado: C, 50,0; H, 4,2; N, 16,6 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 48,7; H, 4,4; N, 16,1. Ejemplo 89 Hidroxiamida del ácido 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
A 20 ml de una disolución 2 molar de metilamina en tetrahidrofurano, enfriada en un baño de hielo, se agregó una disolución de 5,16 g de cloruro de 4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonilo en 50 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a un proceso de reparto entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O (1:1). La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó y se lavó con ácido cítrico 2N y con salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y la almohadilla de filtración se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar 4,5 g de N-metil-4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonamida en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 80-83ºC.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, 1,79 g (6 mmol) del compuesto precedente se hicieron reaccionar con 1,29 g (5 mmol) de 4-cloro-1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo a 80-90ºC durante 48 horas para dar 3,12 g de un sólido. La cromatografía sobre el gel de sílice con éter dietílico-hexano (2:1) como eluyente dio 1,92 g de 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 52-55ºC.
Análisis elemental para C_{24}H_{23}ClN_{4}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 56,0; H, 4,5; N, 10,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 55,9; H, 4,4; N, 10,6.
Una mezcla de 1,90 g (3,69 mmol) del éster precedente y 4,05 ml (4,06 mmol) de KOH 1N en 15 ml de tetrahidrofurano se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días, tras lo cual se le agregaron 0,75 ml de KOH 1N, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y al residuo se agregó tolueno (25 ml) y éste se eliminó al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y luego el sólido se filtró y se secó al vacío para dar 1,6 g de la sal potásica del ácido 4-{[4-(4- clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-carboxílico. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, 1,60 g de la sal potásica precedente se transformaron en el compuesto reseñado en el título, para obtener 1,82 g de un sólido. Este sólido se purificó sobre placas de gel de sílice de capa espesa con CH_{3}OH al 4% en acetato de etilo como disolvente, para dar 0,59 g de un sólido de color amarillo claro, p.f. 120ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{22}H_{20}CIN_{5}O_{5}S\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 51,7; H, 4,3; N, 13,7 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 51,2; H, 4,0; N, 13,6. Ejemplo 90 Hidroxiamida del ácido 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, 1,17 g (38,5 mmol) de N-metil-4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar con 0,916 g (3,57 mmol) de 4-cloro-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo durante 33 horas para dar un sólido que se trituró con acetato de etilo, con lo que se obtuvieron 0,99 g de 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil] metilamino}-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco, p.f. 117-120ºC.
Análisis elemental para C_{23}H_{20}CIN_{3}O_{5}S_{2}
\hskip0,5cm
Calculado: C, 53,3; H, 3,9; N, 8,1 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 53,2; H, 3,9; N, 7,8.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, una mezcla de 0,96 g (1,85 mmol) del compuesto precedente y 2,40 ml de KOH 1N en 15 ml de tetrahidrofurano - etanol (2:1) se calentó a reflujo durante 16 horas y el disolvente se eliminó al vacío. Se agregó tolueno (25 ml) al residuo y el disolvente se eliminó. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar un sólido que se secó al vacío, con lo que se obtuvieron 0,80 g de la sal potásica del ácido 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-3 -metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, 0,80 g (1,51 mmol) del compuesto precedente se transformaron en el compuesto reseñado en el título para dar 0,82 g de un sólido. Este sólido se cromatografió sobre placas de gel de sílice de capa espesa con CH_{3}OH al 4% en acetato de etilo como disolvente, con lo que se obtuvieron 0,19 g de un sólido que se trituró con hexano para dar 0,12 g de un producto, p.f. 115ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{21}H_{17}CIN_{4}O_{5}S_{2}\cdot1/4 hexano
\hskip0,5cm
Calculado: C, 51,3; H, 3,9; N, 10,6 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 51,9; H, 4,2; N, 10,4. Ejemplo 91 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una suspensión de 35 g de clorhidrato del cloruro de [4-(4-piridiniloxi)] bencenosulfonilo en 800 ml de tetrahidrofurano se agregó despacio a 163 ml de metilamina 2M en tetrahidrofurano. Se agregaron 550 ml más de tetrahidrofurano y la suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a un proceso de reparto entre CH_{2}CI_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar 13,11 g de N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida, p.f. 125-127ºC. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 1N (precipitó un sólido) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar 15,9 g más de N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida. Una porción de 2,80 g (10,6 mmol) del compuesto precedente se agregó a una suspensión, sometida a agitación, de 0,424 g (10,6 mmol) de hidruro sódico (al 60% en el aceite) en 20 ml de 1-metilpirrolidinona seca. La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas, tras lo cual se le añadieron 2,8 g (10,0 mmol) de 4-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, seguido por la adición de 20 ml de 1-metilpirrolidinona seca. La mezcla se calentó a 80-90ºC durante 58 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y el extracto se lavó con 100 ml de H_{2}O. El extracto se agitó con 40 ml de HCl 1N durante 1 hora y la capa acuosa se separó y se neutralizó (pH 6-7) con NaHCO_{3} 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con H_{2}O y con salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y la almohadilla filtrante se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se cristalizó en acetato de etilo - hexano para dar 3,43 g de 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil] amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de cristales de unos color amarillo pálido, p.f. 117-119ºC.
Análisis elemental para C_{23}H_{23}N_{5}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 57,4; H, 4,8; N, 14,5 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 57,3; H, 4,7; N, 14,5.
Una mezcla de 7,44 g (15,5 mmol) del compuesto precedente y 18,54 ml de KOH 1N en 100 ml de tetrahidrofurano-etanol (6:4) se calentó a reflujo toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó y se agregaron tolueno y etanol, los cuales se eliminaron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y el sólido se secó al vacío para dar 7,57 g de la sal potásica del ácido 4-{metil-[4 -(4-piridinoloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5 -carboxílico. Una muestra de 0,18 g del compuesto precedente se disolvió en H_{2}O y la disolución se llevó a pH 6 con ácido cítrico 2N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó al vacío para dar 0,045 g de ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H -pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido blanco, p.f. 171-185ºC.
Análisis elemental para C_{21}H_{19}N_{5}O_{5}S\cdot2 H_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 51,5; H, 4,7; N, 14,3 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 51,8; H, 4,1; N, 14,2.
A una mezcla enfriada (0ºC) de 2,2 ml (4,4 mmol) de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (2M) se agregaron, gota a gota, 0,308 ml (4,0 mmol) de N,N-dimetilformamida, seguido por la adición de 0,982 g (2 mmol) de la sal potásica precedente y 10 ml de CH_{2}Cl_{2} (Mezcla A). Una mezcla de 0,444 ml (8 mmol) de hidroxilamina en H_{2}O (50% en peso), 0,634 ml de trietilamina y 3,50 ml de tetrahidrofurano se enfrió y se agregó a la Mezcla A enfriada. Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, la mezcla resultante se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a un proceso de reparto entre 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de H_{2}O. El sólido se separó por filtración y se puso en suspensión en H_{2}O. El pH de la mezcla se ajustó a pH 6-7 con ácido cítrico 2N, se agitó, se filtró y el sólido se lavó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} para dar 0,47 g de hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-carboxílico, en forma de un sólido blanco, p.f. 147º (con descomposición).
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{6}O_{5}S\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 51,8; H, 4,6; N, 17,3 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 51,3; H, 4,8; N, 17,4.
A una muestra enfriada de 2,2 g (4,7 mmol) del compuesto precedente en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} - CH_{3}OH (1:1) se agregaron 5,64 ml de HCl 1M en éter dietílico. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 10 minutos y luego a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y se agregaron 25 ml de tolueno (dos veces) que se eliminaron al vacío. El sólido se trituró con 20 ml de metanol para dar 1,60 g del producto del Ejemplo en forma de un sólido blanco, p.f. 197-200ºC.
Análisis elemental para C_{21}H_{20}N_{6}O_{5}S\cdotHCl\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 48,2; H, 4,4; N, 16,1 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 47,7; H, 4,7; N, 15,9. Ejemplo 92 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-3- metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, 1,28 g (5 mmol) de 4-cloro-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo se hicieron reaccionar con 1,4 g (5,3 mmol) de N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida para dar 2,78 g de un aceite. Este aceite se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y a la disolución se agregaron 13 ml de HCl 1N. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se llevó a pH 6 con NaOH 1N y se extrajo con 40 ml de CH_{2}C_{l2}. El extracto de CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar 1,69 g de un sólido que se cromatografió sobre gel de sílice, con acetato de etilo como disolvente, para dar 0,95 g de 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi) bencenosulfonil]amino}-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 57-60ºC.
Análisis elemental para C_{22}H_{20}N_{4}O_{5}S_{2}
\hskip0,5cm
Calculado: C, 54,5; H, 4,2; N, 11,6 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 54,4; H, 4,1; N, 11,2.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50, una mezcla de 0,95 g del éster precedente y 2,8 ml de KOH 1N en 2,5 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de etanol se calentó a reflujo durante 24 horas y el disolvente se eliminó al vacío, para dar 1,0 g de un sólido. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, una muestra de 0,82 g de la sal potásica resultante se hizo reaccionar con hidroxilamina para dar 0,78 g de sólido. La cromatografía sobre placas de gel de sílice de capa espesa con acetato de etilo – CH_{3}OH (85:15) como disolvente dio 0,22 g de la hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 146ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{20}H_{17}N_{5}O_{5}S_{2}\cdot1/2 H_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 50,0: H, 3,8; N, 14,6 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 49,7; H, 4,0; N, 13,8.
A una disolución de 0,20 g del compuesto precedente en 3,4 ml de CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH (1:1) se agregaron 0,508 ml de HCl 1N en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido se secó al vacío durante 20 horas para dar la sal clorhidrato del compuesto reseñado en el título, en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 186ºC (con descomposición)
Análisis elemental para C_{20}H_{17}N_{5}O_{5}S_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 45,6; H, 3,8; N, 13,3 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 45,6; H, 4,1; N, 12,7. Ejemplo 93 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piri-din-5-carboxílico,
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, 1,45 g (5,5 mmol) de N-metil-4-(piridinil-4-oxi)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar con 1,58 g (5 mmol) de 4-cloro-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en 20 ml de 1-metilpirrolidinona para dar 1,62 g de 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 128-131ºC.
Análisis elemental para C_{28}H_{25}N_{5}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 61,9; H, 4,6; N, 12,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 61,7; H, 4,7; N, 12,8.
Una mezcla de 1,60 g (2,94 mmol) del compuesto precedente y 3,53 ml de KOH 1N, en 8 ml de tetrahidrofurano-etanol (1:1), se calentó a reflujo toda la noche y el disolvente se eliminó. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 1,62 g de 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-carboxilato de potasio en forma de un sólido.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, una muestra de 1,47 g (2,66 mmol) del compuesto precedente se hizo reaccionar con hidroxilamina para dar 0,49 g de un sólido. Este sólido (0,45 g) se disolvió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH (1:1) y a la disolución enfriada se agregaron 2,26 ml de HCl 1N en éter dietílico. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se eliminó para dar la sal clorhidrato del compuesto reseñado en el título, en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 195ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{26}H_{22}N_{6}O_{5}S\cdotHCl\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 53,4; H, 5,0; N, 14,4 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 53,2; H, 4,3; N, 14,3. Ejemplo 94 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, 1,45 g (5,5 mmol) de N-metil-4-(piridinil-4-oxi)bencenosulfonamida se hicieron reaccionar con 1,20 g (5 mmol) de 4-cloro-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, para dar 1,29 g de 4-{metil-[4-(4-piridinoloxi)bencenosulfonil] amino}-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de un color blancuzco, p.f. 155-157ºC.
Análisis elemental para C_{22}H_{20}N_{4}O_{6}S\cdot1/2 H_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 55,3; H, 4,4; N, 11,7 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 55,2; H, 4,3; N, 11,6. 
\newpage
Una mezcla de 1,84 g (3,92 mmol) del éster precedente y 4,71 ml de KOH 1N, en 10 ml de tetrahidrofurano-etanol (1:1), se calentó a reflujo toda la noche y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar 1,59 g de 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-3-metilisoxazolo [5,4b]piridin-5-carboxilato de potasio en forma de un sólido de color amarillo pálido. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, la sal potásica precedente (1,45 g) se hizo reaccionar con hidroxilamina para dar un sólido. El sólido se sometió a un proceso de reparto entre 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de H_{2}O y se filtró. La capa de CH_{2}Cl_{2} se agitó con ácido cítrico 2N (fase acuosa pH 6). El sólido que precipitó se separó por filtración y se puso en suspensión en H_{2}O. La suspensión acuosa se ajustó a pH 7 con NaHCO_{3} 1N y se filtró. El sólido se puso de nuevo en suspensión en H_{2}O y el pH de la suspensión acuosa se ajustó a pH 6 con ácido cítrico 2N. La mezcla se agitó y se filtró para dar 0,66 g de la hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi) bencenosulfonil]amino}-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico, p.f. 141ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{26}H_{22}N_{6}O_{5}S\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 58,9; H, 4,4; N, 15,3 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 56,3; H, 4,3; N, 15,2.
A una disolución enfriada de 0,569 g (1,25 mmol) de la hidroxiamida precedente en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH (1:1) se agregaron 1,50 ml de HCl 1N en éter dietílico. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se eliminó para dar 0,582 g de la sal clorhidrato del compuesto reseñado en el título, en forma de un sólido de color pardo claro, p.f. 170ºC (con descomposición).
Análisis elemental para C_{20}H_{17}N_{5}O_{6}S\cdotHCl\cdotH_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 47,1; H, 4,0; N, 13,7 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 47,2; H, 4,5; N, 13,2. Ejemplo 95 Hidroxiamida del ácido 7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-2-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, 1,19 g (5 mmol) de 7-cloro-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo se hicieron reaccionar con 1,45 g (5,5 mmol) de N-metil-4-(piridinil-4-oxi)bencenosulfonamida (en forma de sal sódica) en 20 ml de 1-metilpirrolidinona, a 80-90ºC, durante 66 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a un proceso de reparto entre 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de H_{2}O. La capa orgánica se separó y se agitó con 30 ml de HCI 1N durante 1 hora y se filtró. La capa acuosa se separó y el pH se ajustó a pH 6 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y la almohadilla de filtración se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad, el sólido resultante se puso en suspensión en 50 ml de H_{2}O y el pH de la suspensión agitada se ajustó a pH 7 con NaHCO_{3} 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar 1,35 g de 7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-2- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 139-144ºC.
Análisis elemental para C_{22}H_{21}N_{4}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 56,5; H, 4,5; N, 15,0 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 56,8; H, 4,6; N, 14,9.
Una mezcla de 1,25 g (2,67 mmol) del éster precedente y 3,21 ml de KOH 1N, en 15 ml de tetrahidrofurano, se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico y acetato de etilo para dar 0,5 g de 7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato potásico. Una muestra de 0,15 g del compuesto precedente se disolvió en agua y el pH se ajustó a pH 6 con ácido cítrico 2N. La mezcla se filtró para dar 0,12 g de ácido 7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- carboxílico en forma de un sólido blanco, p.f. 246-248ºC.
Análisis elemental para C_{20}H_{17}N_{5}O_{5}S
\hskip0,5cm
Calculado: C, 54,7; H, 3,9; N, 15,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 54,2; H, 4,1; N, 16,4. 
\newpage
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 91, a partir del ácido carboxílico descrito anteriormente se prepara el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 96 Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-7-metil-1,8-naftiridin-3-carboxílico
Una mezcla de 10,8 g (0,1 mol) de 2-amino-6-metilpiridina y 23,78 g (0,12 mol) de etoximetilenmalonato de dietilo se calentó en un baño de aceite (precalentado a 90ºC) durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recristalizó en 100 ml de etanol para dar 26,38 g de 2-(2,2-dicarbetoxi-1-vinilamino)-6- metilpiridina, p.f. 102-104ºC; p.f. reportado 107-108ºC (Patente Estadounidense No. 4.166.817 concedida el 4 de septiembre de 1979). Una disolución de 20,79 g del compuesto precedente en 40 ml de "Dowtherm" (calentado a 80ºC) se hizo gotear sobre 100 ml de "Dowtherm" que se había precalentado hasta 258ºC. La temperatura de la mezcla cayó hasta 200ºC y después de que la temperatura hubo alcanzado de nuevo los 250ºC (10 minutos), la mezcla se calentó a 250ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió inmediatamente hasta la temperatura ambiente y se dejó reposar toda la noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con hexano y CH_{2}Cl_{2} para dar 4,24 g de 4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color pardo.
Una mezcla de 4,2 g (0,018 mol) del compuesto precedente y 45 ml de POCl_{3} (0,48 mol) se calentó a 70-80ºC durante 4 horas. La disolución se concentró al vacío y el residuo se vertió sobre hielo picado. La mezcla resultante se neutralizó con NaOH 5N hasta pH 6 y se extrajo con éter dietílico (3 x 250 ml), El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó al vacío para dar 2,24 g de 4-cloro-7-metil-1,8 -naftiridin-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 72-74ºC; p.f. reportado 92-93ºC (con descomposición) (Patente Estadounidense No. 4.166.817).
A una mezcla (bajo atmósfera de nitrógeno) de 0,22 g (5,5 mmol) de NaH (al 60% en aceite) en 20 ml de 1-metilpirrolidinona se agregaron 1,45 g (5,5 mmol) de N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida. Después de que hubo cesado el desprendimiento de gas, se agregaron 1,25 g (5 mmol) de 4-cloro-7-metil-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo. La mezcla se calentó a 80-90ºC durante 60 horas y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a un proceso de reparto entre H_{2}O y acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa orgánica del filtrado se separó y se lavó con H_{2}O y se secó (Na_{2}SO_{4}). La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y el filtrado se concentró al vacío para dar 0,97 g de un sólido de color pardo (espectro de masas 265 (75%); 479 (25%)). El producto (espectro de masas (M+H) 479) se separa por cromatografía sobre gel de sílice y, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se transforma en el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 97 Hidroxiamida del ácido 7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-2,3-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789 (1992), una mezcla de 1,2-dimetil-5-nitroimidazol (8,46 g 0,06 M), etoximetilenmalonato de dietilo (13,08 g; 0,06 M) y 2,11 g de Pd al 5% sobre carbón, en 135 ml de dioxano, se redujo en un hidrogenador de Parr a entre 35 y 40 psi de hidrógeno durante 29 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se eliminó para dar un aceite de color pardo. Este aceite se disolvió en 100 ml de HCl 2N y el pH se ajustó a pH 5 con NaOH 10N. La mezcla se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo (el extracto se desechó). El pH se ajustó a pH 7 y la mezcla se extrajo con 150 ml de acetato de etilo, y luego el pH se ajustó a pH 9 y se extrajo de nuevo dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Los extractos de pH 7 y pH 9 se combinaron y se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar 7,61 g de 5-[2,2-bis(etoxicarbonil)-1-vinilamino]-1,2- dimetilimidazol ([(1,2-dimetilimidazol-5-il)aminometilen]malonato de dietilo) en forma de un aceite de color pardo.
Una mezcla del compuesto precedente (7,9 g) y 35 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 7 horas bajo atmósfera de nitrógeno y luego se concentró al vacío. El residuo negro se vertió sobre hielo picado (con agitación) y la mezcla se llevó a pH 5 con NaOH 5N. La mezcla se extrajo con 150 ml de acetato de etilo, 200 ml de éter dietílico y 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Cada uno de los extractos se lavó con NaHCO_{3} 1N, con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Las disoluciones se combinaron y se filtraron a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado. El filtrado se concentró hasta sequedad al vacío para dar 4,1 g de 7-cloro-2,3-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color canela, p.f. 85-90ºC. Una muestra cristalizada en éter dietílico dio unos cristales de p.f. 117-119ºC.
Análisis elemental para C_{11}H_{12}ClN_{3}O_{2}\cdot1/2 H_{2}O
\hskip0,5cm
Calculado: C, 48,8; H, 4,6; N, 15,9 
\hskip0,5cm
Hallado: C, 50,3; H, 5,6; N, 16,0.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, una porción de 0,759 g (3 mmol) del éster precedente se calentó a 80-90ºC, en 14 ml de 1-metilpirrolidinona, con la sal sódica de la N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida [procedente de 0,871 g (3,3 mmol) de N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida y 79,2 mg (3,3 mmol) de NaH (al 60% en aceite)]. La mezcla se calentó durante 2,5 días a 80-90ºC y 3 horas a 100ºC y luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se agitó con HCI 1N (30 ml) durante 0,5 horas y la capa acuosa se separó y se llevó a pH 6 con NaOH 5N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó al vacío para dar 1,0 g de un aceite de color pardo que contenía el producto 7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-2,3-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de etilo; espectro de masas (ES) 479,1 (M+H). Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, el compuesto precedente se transforma en el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 98 Hidroxiamida del ácido 2-metil-4-{metil-[4-(4- piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}tieno[3,4-b]piridin-3-carboxílico
Una mezcla de 10,0 g (63,6 mmol) de 3-aminotiofen-4-carboxilato de metilo, 10,1 g (63,6 mmol) de (trans)-3-etoxicrotonato de etilo y 40 mg de ácido p-toluenosulfónico, monohidrato, en 50 ml de p-xilenos se calentó a reflujo toda la noche y el disolvente se eliminó al vacío. Al residuo se agregaron 20 ml de p-xilenos y 23,7 ml de NaOC_{2}H_{5} (al 21% en peso) (63,6 mmol) en etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó, el residuo se diluyó con H_{2}O y el pH se ajustó a pH 4 con HCl 1N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y con acetato de etilo para dar 4,95 g de ácido 4-hidroxi-2-metiltieno[3,4-b]piridin-3-carboxílico en forma de un sólido de color pardo.
El compuesto precedente (1,4 g) se disolvió en 10 ml de metanol seco y a través de la disolución se hizo burbujear HCl gas durante 10 minutos. La disolución se agitó toda la noche a la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó con NaHCO_{3} saturado, con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar un sólido que se trituró con acetato de etilo. La mezcla se enfrió y se filtró para dar 0,765 g de 4-cloro-2-metiltieno[3,4-b]piridin-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color amarillo.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, el compuesto precedente se transforma en el compuesto reseñado en el título.
Ejemplo 99 Hidroxiamida del ácido 5-metil-7-{metil-[4-(4- piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 33, 2640 (1990), una mezcla de 10 g (63,6 mmol) de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (10,1 g) (63,6 mmol) de (trans)-3-etoxicrotonato de etilo y 40 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidrato, en 80 ml de xileno, se calentó a reflujo toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución se lavó con H_{2}O, ácido cítrico 2N, NaHCO_{3} 1N y salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). 16 g del sólido se cromatografiaron sobre gel de sílice con hexano - acetato de etilo (5:1) para dar 6,65 g de 3-[(2-metoxicarbonil-3-tienil)amino]crotonato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. A una muestra de 0,269 g (1 mmol) del compuesto precedente en 3,5 ml de xilenos (enfriada en un baño de hielo) se agregaron 44 mg (1,1 mmol) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y el disolvente se eliminó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó (HCI 1N) hasta pH 4 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó, para dar 190 mg de una mezcla (1:1) de 7-hidroxi-5-metiltieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo y 7-hidroxi-5-metiltieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo, en forma de un sólido. El éster etílico precedente se preparó de la manera siguiente.
Una mezcla de 5,0 g (31,8 mmol) de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo, 5,03 g (31,8 mmol) de (trans)-3-etoxicrotonato de etilo y 20 mg de ácido p-toluenosulfónico, monohidrato, en 50ml de p-xilenos, se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó reposar 2 días a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y luego se enfrió (baño de hielo). A la disolución se agregaron 12,4 ml de una disolución de etóxido sódico (21% en peso) en etanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y el disolvente se eliminó. El residuo se sometió a un proceso de reparto entre H_{2}O y éter dietílico, y la capa de H_{2}O se separó y se acidificó hasta pH 4 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar 2,2 g de un sólido de color pardo. El sólido se trituró con acetato de etilo, se enfrió y se filtró para dar 1,0 g de 7-hidroxi-5-metiltieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color canela claro (espectro de masas (ES) 238 (M+H)).
Una mezcla del compuesto precedente (0,985 g) y 4 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 2 horas y la mezcla se vertió sobre hielo picado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la disolución se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró a través de una fina almohadilla de silicato magnésico hidratado y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar 0,62 g de 7-cloro-5-metiltieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo; cromatografía en capa fina sobre gel de sílice: Rf = 0,9; acetato de etilo - hexano (1:1).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, el compuesto precedente se hace reaccionar con N-metil-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida para dar 5-metil-7-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo. Como se describe para el Ejemplo 91, el compuesto precedente se transforma en el compuesto reseñado en el título.
Se evaluaron compuestos representativos de esta invención como inhibidores de los enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y del enzima convertidor del TNF-\alpha (TACE). Los procedimientos de ensayo farmacológico estándar utilizados, y los resultados obtenidos, que establecen este perfil biológico, se muestran a continuación.
Procedimientos de ensayo para medir la inhibición de la MMP-1, la MMP-9 y la MMP-13
Estos procedimientos de ensayo farmacológico estándar se basan en el desdoblamiento de un sustrato tiopeptídico tal como el Ac-Pro-Leu-Gly (2-mercapto-4-metilpentanoil)-Leu-Gly-OEt por las metaloproteinasas matriz MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa), lo que da como resultado la cesión de un producto sustrato que reacciona colorimétricamente con el DTNB (ácido 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico)). La actividad enzimática se mide por la velocidad del aumento de color. El sustrato tiopeptídico se prepara fresco en forma de una solución madre 20 mM en DMSO al 100%, y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% en forma de una solución madre 100 mM y se guarda en la oscuridad a la temperatura ambiente. El sustrato y el DTNB se diluyen juntos hasta 1 mM con tampón para sustrato (HEPES 50 mM, pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM) antes de la utilización. La solución madre de enzima se diluye con tampón (HEPES 50 mM, pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM, 0,02% de Brij) hasta la concentración final deseada. El tampón, el enzima, el vehículo o el inhibidor, y el DTNB / sustrato se agregaron en este orden a una placa de 96 pocillos (volumen total de reacción de 200 \mul) y el aumento del color se monitoriza espectrofotométricamente durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas, y el aumento del color con el tiempo se representa gráficamente en forma de una línea recta.
Alternativamente, se utiliza un sustrato peptídico fluorescente. En este procedimiento de ensayo, el sustrato peptídico contiene un grupo fluorescente y un grupo atenuante. En el desdoblamiento del sustrato por una MMP, se cuantifica la fluorescencia que se genera sobre el lector de placas de fluorescencia. El ensayo se realiza en tampón de ensayo HCBC (HEPES 50 mM, pH 7,0, Ca^{+2} 5 mM, 0,02% de Brij, 0,5% de cisteína), con MMP-1, MMP-9 o MMP-13 recombinante humana. El sustrato se disuelve en metanol y se guarda congelado en partes alícuotas 1 mM. Para el ensayo, el sustrato y los enzimas se diluyen en tampón HCBC hasta las concentraciones deseadas. Los compuestos se agregan a la placa de 96 pocillos que contiene el enzima, y la reacción se inicia por la adición del sustrato. La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 444 nm) durante 10 minutos y el aumento en la fluorescencia con el tiempo se representa gráficamente en forma de una línea recta.
Para los procedimientos de ensayo, tanto del tiopéptido como del péptido fluorescente, se calcula la pendiente de la recta, y ésta representa la velocidad de la reacción. Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85), se calcula la media (x \pm sem) de la velocidad del control y, para determinar la significación estadística (p < 0,05), se compara con las velocidades tratadas con fármaco usando el test de comparaciones múltiples de Dunnett. Se pueden generar relaciones dosis-respuesta empleando dosis múltiples de fármaco, y se estiman los valores de la CI_{50} con un IC (intervalo de confianza) del 95% usando la regresión lineal.
Procedimiento de ensayo de la inhibición de las MMPs in vivo
Un trozo de 2 cm de tubo de diálisis (umbral de corte del peso molecular 12-14.000, 10 mm de anchura plana) que contenía el enzima metaloproteinasa matriz (estromelisina, colagenasa o gelatinasa en 0,5 ml de tampón) se implanta por vía intraperitoneal o bien subcutánea (en el dorso) de una rata (Sprague-Dawley, 150-200 g) o un ratón (CD-l, 25-50 g) bajo anestesia. Los fármacos se administran por las vías oral, intraperitoneal subcutánea o intravenosa a través de una cánula en la vena yugular. Los fármacos se administran en un volumen de dosis de 0,1 a 0,25 ml / animal. El contenido del tubo de diálisis se recoge, y se ensaya la actividad del enzima.
Se calculan las velocidades de la reacción enzimática para cada uno de los tubos de diálisis. Se utilizan tubos de por lo menos tres animales diferentes para calcular la media \pm sem. La significación estadística (p < 0,05) de los animales tratados con vehículo frente a la de los animales tratados con fármaco se determina por análisis de variancia. (Agents and Actions, 21: 331, 1987).
Procedimiento de ensayo para medir la inhibición del TACE
Utilizando placas negras de 96 pocillos para microvaloraciones, a cada uno de los pocillos se añade una disolución compuesta por 10 \mul de TACE (concentración final 1 \mug/ml), 70 \mul de tampón Tris, pH 7,4, que contiene un 10% de glicerina (concentración final 10 mM) y 10 \mul de disolución del compuesto de ensayo en DMSO (concentración final 1 \muM, concentración de DMSO < 1%) y se incuba durante 10 minutos a la temperatura ambiente. La reacción se inicia mediante la adición de un sustrato de peptidilo fluorescente (concentración final 100 \muM) a cada uno de los pocillos y luego agitando sobre un agitador de desplazamiento horizontal durante 5 segundos.
La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 420 nm) durante 10 minutos y el aumento en la fluorescencia con el tiempo se representa gráficamente en forma de una línea recta. Se calcula la pendiente de la línea, y ésta representa la velocidad de la reacción.
Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm sem) de la velocidad del control y, para determinar la significación estadística (p < 0,05), se compara con las velocidades tratadas con fármaco usando el test de comparaciones múltiples de Dunnett. Se pueden generar relaciones dosis-respuesta empleando dosis múltiples del fármaco, y los valores de la Cl_{50} con un 95% de IC se estiman utilizando la regresión lineal.
Los resultados de los anteriores procedimientos de ensayo farmacológico estándar, in vitro e in vivo, de la inhibición de las metaloproteinasas matriz y de la inhibición del TACE se aportan en la Tabla I que se incluye a continuación.
TABLA I Inhibición de las MMPs y del TACE
Ejemplo MMP-1{1} MMP-9^{1} MMP-13^{1} TACE^{1} MMP^{2} in vivo
11 172 11 7 >1000
12 933 2 1 190
13 82 15 9 3%
14 108 8 6 24%
15 139 25 12 7%
16 99 6 3 36% 64% (100)
17 3100 8 16 401
18 152 26 627
19 194 2 4 314
20 0 6 9 589
29 200 5 4
30 22 11 467 47
31 225 2 2 80
32 456 1 1 24
33 1012 1 1
34 301 9 12 20
35 234 4 5 49
36 46 2 1 226 81% (50)
37 65 2 1 124
38 100 4 3 336
39 75 2 2 53
40 151 3 4 120
41 136 2 2 161 65% (50)
42 5200 874 37 16%
43 43% 71% 63% 20%
44 65% 59% 73% 5%
52 45 2,4 1,4 236 74% (100)
60 39 2,9 2,5 160 53% (50)
61 36 2,3 2,3 214 72% (50)
62 1236 5,7 23 46%
63 721 6,8 23
64 913 5,5 19
66 512 0,81 0,27 5% (25)
67 96 3,0 2,4 138 \pm 11
68 96 3,0 2,4 115 \pm 5 80% (50)
86 131 6,9 10,0 118 \pm 6
87 111 8,9 10 147 \pm 5 12% (25)
88 643 10,4 18,7 40,5%
89 116 0,8 1,1 356 \pm 15 6% (25)
TABLA I (continuación)
Ejemplo MMP-1{1} MMP-9^{1} MMP-13^{1} TACE^{1} MMP^{2} in vivo
90 550 2,3 3,0 535 \pm 77 39% (25)
91 (HCl) 1805 1,8 1,1 38,7% 54% (25)
92 60,2% 12,0 6,1 >1644 30% (25)
a 10\muM
93 8786 10,1 3,9 34,9% 49% (25)
94 2548 3,0 3,2 41,6% 12% (25)
1. Cl_{50} nM o % de inhibición a la concentración 1\muM
2. % de inhibición (dosis, mg/kg), p.o. frente a la MMP-13
Basándose en los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayo farmacológico estándar anteriormente descritos, se puso de manifiesto que los compuestos de esta invención son inhibidores de los enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y del enzima convertidor del TNF-\alpha (TACE) y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de trastornos tales como la artritis, las metástasis de tumores, la ulceración de tejidos, la curación anormal de heridas, la periodontitis, el rechazo de injertos, la resistencia a la insulina, la osteítis deformante y la infección por VIH.
Los compuestos de esta invención también son útiles en tratar o inhibir cambios patológicos mediados las por metaloproteinasas matriz, tales como la aterosclerosis, la formación de placas ateroscleróticas, la reducción de la trombosis coronaria procedente de la rotura de placas ateroscleróticas, la reestenosis, las osteopenias mediadas por las MMPs, las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, el envejecimiento de la piel, la angiogénesis, las metástasis de tumores, el crecimiento de tumores, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, la ulceración de la córnea, la proteinuria, la enfermedad aórtica aneurísmica, la pérdida degenerativa de cartílago que sigue a una lesión traumática de las articulaciones, las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, la cirrosis del hígado, la enfermedad glomerular del riñón, la ruptura prematura de membranas fetales, la enfermedad inflamatoria del intestino, la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la vitreorretinopatía proliferativa, la retinopatía de la prematuridad, la inflamación ocular, el estafiloma de la córnea, el síndrome de Sjögren, la miopía, los tumores oculares, la angiogénesis/neovascularization ocular y el rechazo de injertos de córnea.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar sin mezcla, o con un portador farmacéutico, a un paciente que lo precise. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes suspensionantes, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de comprimidos; también puede ser un material de encapsular. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está íntimamente mezclado con el principio activo asimismo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo se mezcla, en las proporciones adecuadas, con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias y luego se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% de principio activo. Portadores sólidos adecuados incluyen por ejemplo, el fosfato cálcico, el estearato magnésico, el talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Los portadores líquidos se pueden utilizar en preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo se puede disolver o poner en suspensión en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o bien aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes suspensionantes, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes o reguladores de la presión osmótica. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen el agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriormente mencionados, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluidos los alcoholes monohidroxílicos y los alcoholes polihidroxílicos como, por ejemplo, los glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral, el portador puede ser también un éster aceitoso como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones estériles en forma de líquido para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración por vía oral puede ser en forma de una composición tanto líquida como sólida.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía rectal en forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención se pueden formular a manera de disolución acuosa o parcialmente acuosa que puede utilizarse luego en forma de aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por vía transdérmica utilizando un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que sea inerte frente al compuesto activo, no sea tóxico para la piel, y que permita la cesión del agente para la absorción sistémica en el torrente circulatorio a través de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y las pomadas pueden ser un líquido viscoso o emulsiones semisólidas del tipo aceite-en-agua o agua-en-aceite. También pueden resultar adecuadas las pastas constituidas por polvos absorbentes dispersados en petróleo, o petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Cabe utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para ceder el principio activo al torrente circulatorio, tales como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el principio activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el principio activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos.
La dosificación a utilizar en el tratamiento de un paciente específico que padece de un estado dependiente las MMPs o el TACE debe ser determinada subjetivamente por el médico tratante. Las variables implicadas incluyen la gravedad de la disfunción, y el tamaño, edad y pauta de respuesta del paciente. El tratamiento generalmente se comenzará con pequeñas dosis, menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se aumenta hasta que se alcance el efecto óptimo en las circunstancias particulares. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial serán determinadas por el médico tratante basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado y los principios médicos estándar. Dosis orales diarias proyectadas son 2 – 500 mg/kg, dosis orales diarias preferidas son 2 - 50 mg/kg, y las dosis orales diarias más preferidas son 5 - 25 mg/kg.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas. En tal forma, la composición está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones acondicionadas, por ejemplo, polvos empaquetados, viales, ampollas, jeringas prellenadas o sobres que contienen líquidos. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o un comprimido por sí mismos, o puede estar constituida por el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada.

Claims (15)

1. Compuesto que tiene la fórmula:
B
en la que B es
33
P y Q son 35 o 350 , con la condición de que cuando
P es 35 , Q es 350 , y viceversa;
T, U, W, y X son cada uno e ellos, independientemente entre sí, carbono o nitrógeno, con tal que cuando T o U es carbono, cualquiera de los dos puede estar opcionalmente sustituido con R^{1};
Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con tal que por lo menos uno de los radicales T, U, W, X, e Y no sea carbono y, además, con tal que no más de 2 de los radicales T, U, W, y X sean nitrógeno;
36 es un anillo de fenilo o es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 átomos
en el anillo,
que puede contener 0-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualquier heteroátomo definido por W o X; donde el anillo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{1};
Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado a fenilo, donde la fracción molecular heteroarilo contiene 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el fenilo, el naftilo, el heteroarilo, o las fracciones moleculares de heteroarilo fusionadas al fenilo, pueden estar opcionalmente monosustituidos con OR^{2} o fenilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, -(CH_{2})_{n}Z, -OR_{2}, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, NO_{2} o Z, donde el alquilo de 1-8 átomos de carbono, el alquenilo de 2-6 átomos de carbono y el alquinilo de 2-6 átomos de carbono están opcionalmente monosustituidos con fenilo;
V es un anillo de heterocicloalquilo saturado, o parcialmente no saturado, de 5-7 átomos en el anillo, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{2};
R^{2} es alquilo de 1-8 átomos de carbono, fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di- o tri-sustituido con halógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V;
n = 1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
B es 37 o una farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
W y X son carbono; y
T es nitrógeno;
U es carbono, opcionalmente sustituido con R^{1};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
P es 38 y Q es 380
39 es fenilo o pirazol, cada uno opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido
con R^{1};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en:
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-7-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-bromoquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-7-bromoquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carbo-
xílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-terc-butilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-metilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 8-etil-4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]quinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-(1-metiletil)quinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-vinilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-nitroquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-8-bromoquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}-6-yodoquinolin-3-carboxílico,
Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}-6-yodoquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[etil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-feniletinilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-6-feniletilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-metoxiquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-bromoquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-bencilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-yodoquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-fenilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-tiofen-2-ilquinolin-3-carbo-
xílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(bifenil-4-sulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7-trifluorometilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[bencil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Clorhidrato de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-fenil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-2-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-4-ilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1-bencil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)-2-tienilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)-3-tienilmetilamino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-(2,4-dimetoxifenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-(2-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(fenoxibencenosulfonil)]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-metoxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[metil-(4-propiloxibencenosulfonil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-
b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-etil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-terc-butil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-1-metil-3-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-
carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-
carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 7-[(4-metoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{[4-(4-clorofeniloxi)bencenosulfonil]metilamino}-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-3-metilisotiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-1-metil-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico,
y la hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridiniloxi)bencenosulfonil]amino}-3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en:
Hidroxiamida del ácido 7-{metil-[4-(4-piridinoloxi)bencenosulfonil]amino}-2- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-
carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-{metil-[4-(4-piridinoloxi)bencenosulfonil]amino}-7- metil-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 7-{metil-[4-(4-piridinoloxi)bencenosulfonil]amino}-2,3- dimetilimidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 2-metil-4-{metil-[4-(4- piridinoloxi)bencenosulfonil]amino}tieno[3,4-b]piridin-3-carboxílico, e
Hidroxiamida del ácido 5-metil-7-{metil-[4-(4- piridinoloxi)bencenosulfonil]amino}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto seleccionado entre:
Hidroxiamida del ácido 4-[(octano-1-sulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-7- trifluorometilquinolin-3-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-[piridin-3-ilmetil(tolueno-4-sulfonil)amino]-7- trifluorometilquinolin-3-carboxílico
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la inhibición de cambios patológicos mediados por las MMPs en un mamífero.
9. Utilización según la reivindicación 8 en la aterosclerosis, la formación de placas ateroscleróticas, la reducción de la trombosis coronaria procedente de la rotura de placas ateroscleróticas, la reestenosis, las osteopenias mediadas por las MMPs, la enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, el envejecimiento de la piel, la angiogénesis, las metástasis de tumores, el crecimiento de tumores, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, la ulceración de la córnea, la curación anormal de heridas, la osteítis deformante, la proteinuria, la enfermedad aórtica aneurísmica, la pérdida degenerativa de cartílago que sigue a una lesión traumática de las articulaciones, la enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, la cirrosis del hígado, la enfermedad glomerular del riñón, la ruptura prematura de membranas fetales, la enfermedad inflamatoria del intestino o la periodontitis.
10. Utilización según la reivindicación 8, en la que el estado mediado por las metaloproteinasas matriz tratado es la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la vitreorretinopatía proliferativa, la retinopatía de la prematuridad, la inflamación ocular, el estafiloma de la córnea, el síndrome de Sjögren, la miopía, los tumores oculares, la angiogénesis/neovascularización ocular y el rechazo de injertos de córnea.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la inhibición de cambios patológicos mediados por el enzima convertidor del TNF-\alpha (TACE) en un mamífero.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que el estado patológico tratado es la artritis reumatoide, el rechazo de injertos, la caquexia, la anorexia, la inflamación, la fiebre, la resistencia a la insulina, el choque séptico, la insuficiencia cardiaca congestiva, la enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, la enfermedad inflamatoria del intestino o la infección por VIH.
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéutico.
14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como medicamento.
15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por una metaloproteinasa matriz.
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