MXPA00003324A - Preparacion y uso de acidos hidroxamicos de heteroarilo biciclicos orto-sulfonamino como metaloproteinasa de matriz e inhibidores de enzima convertidora de factor alfa de necrosis tumoral - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores no peptídicos, de bajo peso molecular, de metaloproteinasas de matriz y la enzima que convierte a TNF-alfa (TACE, enzima que convierte al factor de necrosis tumoral-alfa) de la fórmula (B), en donde (B) es (1), (2) o (3);P y Q son (4) o (5), con la condición de que cuando P es (4), Q sea (5), y viceversa;T, U, W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituida con Rl;Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, W, X y Y no sean carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, W y X sean nitrógeno;(6) es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6átomos en el anillo el cual puede contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en adición a cualquiera de los heteroátomos definidos por W o X, en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1, Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo 0 heteroarilo fusionado a fenilo, en donde laporción de heteroarilo contiene de 5-6átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre;en donde las porciones de fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado con fenilo pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R';R'es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8átomos de carbono, alquenilo de 2-6átomos de carbono, alquinilo de 2-6átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6átomos de carbono,- (CH2)nZ, -OR2 -CN, -COR2, perfluoroalquilo de 1-4átomos de carbono, -CONR2R3, -S(0)xR2-OPO(OR2) OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3 -COOR2, -CONR2R3 -S03H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, SO2NR2R3~NR2COR3 -NR2COOR3, -S02NR2R3, -NR2CONR2R3, -NR3C(=NR3)NR2R3, -SO2NHCOR4,-CONHS02R', -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 o Z;V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, el cual puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con R2;R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8átomos de carbono, alquenilo de 2-6átomos de carbono, alquinilo de 2-6átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6átomos de carbono;perfluoroalquilo de 1-4átomos de carbono, Z o V;R'es alquilo de 1-8átomos de carbono, alquenilo de 2-6átomos de carbono, alquinilo de 2-6átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6átomos de carbono;perfluoroalquilo de 1-4átomos de carbono, Z o V;R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8átomos de carbono, alquenilo de 2-6átomos de carbono, alquinilo de 2-6átomos de carbono, Z o V;n=1 -6;x=0 -2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

PREPARACIÓN Y USO DE ÁCIDOS HIDROXAMICOS DE HETEROARILO BICICLICOS ORTO-SULFONAMINO COMO METALOPROTEINASA DE MATRIZ E INHIBIDORES DE ENZIMA CONVERTIDORA DE FACTOR ALFA DE NECROSIS TUMORAL.

Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de los Estados Unidos SN (no obtenida aún; expediente del apoderado número 33, 194-1-C1) , presentada el 6 de abril de 1998, que es una continuación en parte de la solicitud de patente de los Estados Unidos número 08/944,188 presentada el 6 de octubre de 1997, que reclama el beneficio de prioridad para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Número 60/028,505 presentada el 16 de octubre de 1996.

ANTECEDENTES La presente invención se relaciona al descubrimiento de inhibidores no peptidicos, de bajo peso molecular, novedosos de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo, gelatinasas, estromelisinas y colagenasas) y la enzima que convierte TNF-a (TACE, enzima que convierte el factor de necrosis tumoral-a) que son útiles para el tratamiento de enfermedades en los cuales están implicadas estas enzimas tales como REF.: 33096 artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejido, cicatrización de heridas anormales, enfermedad periodontal, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal. pérdida del cartílago degenerativo que sigue al daño de articulaciones traumáticas, enfermedades de desmielinación del sistema nervioso e infección por VIH. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son un grupo de enzimas que han sido implicadas en la destrucción patológica de tejido conectivo y membranas básales [Woessner, J.F., Jr . FASEB J. 1991, 5, 2145; Birkedal-Hansen, H.; Moore, W.G.I.; Bodden, M.K.; Windsor, L.J.; Birkedal-Hansen, B.; DeCarlo, A.; Engler, J.A. Crit. Rev. Oral Biol., Med. 1993, 4, 197; Ca ston, T.E. Pharmacol . Ther. 1996, 70, 163; Po ell, .C.; Matrisian, L.M. C?r. Top. Microbiol . and Immunol. 1996, 213, 1] . Estas endopeptidasas que contienen cinc consisten de varios subgrupos de enzimas que incluyen colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. De estas clases, las gelatinasas han sido mostradas para ser las MMP más intimamente implicadas con el crecimiento y propagación de tumores, mientras que las colagenasas han sido asociadas con la patogénesis de osteoartritis [Ho ell, D.S.; Pelletier, J.P. En Arthritis and Allied Conditions; McCarthy, D.J.; Koopman, W.J., Eds.; Lea and Febiger Philadelphia, 1993; 12th Edition Vol. 2, pp . 1723 Dean, D.D. Sem. Arthritis Rheum. 1991, 20, 2 Cra for'd, H.C; Matrisian, L.M. Invasión Me tas t. 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323]. Es conocido que el nivel de expresión de gelatinasa es elevado en malignidades, y que la gelatinasa puede degradar la membrana basal que puede llevar a la metástasis tumoral [Po ell, W.C.; Matrisian, L.M. Cur . Top. Microbiol , and Immunol . 1996, 213, 1; Crawford, H.C.; Matrisian, L.M. Invasión Metast. 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323; Hi elstein, B.P.; Cañete-Soler , R.; Bernhard, E.J.; Dilks, D.W.; Muschel, R.J. Invasión Metast. 1994-95, 14, 246; Nuovo, G.J.; MacConnell, P.B.; Simsir, A.; Valea, F.; French, D.L. Cáncer Res. 1995, 55, 267-275; Walther, M.M.; Levy, A.; Hurley, K.; Venzon, D.; Linehen, W.M.; Stetler-Stevenson, W. J. Urol, 1995, 153 {Suppl. 4), 403A; Tokuraku, M: Sato, H.; Murakami, S.; Okada, Y.; Watanabe, Y.; Seiki, M. Jnt. J. Cáncer, 1995, 64, 355; Himeistein, B.; Hua, J.; Bernhard, E.; Muschel, R.J. Proc. Am. Assoc. Cáncer Res. Ann. Meet. 1996, 37, 632; Ueda, Y.; Imai, K.; Tsuchiya, H.; Fujimoto, N.; Nakanishi, I.; Katsuda, S.; Seiki, M.; Okada, Y. Am. J. Pathol. 1996, 148, 611; Gress, T.M.; Mueller-Pillasch, F.; Lerch, M.M.; Friess, H.; Buechler, M.; Adler, G. Jnt. J. Cáncer, 1995, 62, 407; Kawashima, A.; Nakanishi, I.; Tsuchiya, H.; Roessner, A.; Obata, K.; Okada, Y. Virchows Arch., 1994, 424, 547-552]. La angiogénesis, requerida para el crecimiento de tumores sólidos, ha sido recientemente también mostrada para tener un componente de gelatinasa para su patología [Crawford, H.C.; Matrisian, L.M. Invasión Metast. 1994-95, 14, 234; Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 323]. Además, hay evidencia que sugiere que la gelatinasa está implicada en la ruptura de placa asociada con la aterosclerosis [Dollery, C.M.; McEwan, J.R.; Henney, A.M. Circ. Res. 1995, 77, 863; Zempo, N.; Koyama, N.; Kanagy, R.D.; Lea, H.J.; Clowes, A.W. Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 28; Lee, R.T.; Schoen, F.J.; Loree, H.M.; Lark, M.W., Libby, P. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16, 1070]. Otras condiciones mediadas por MMP son restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, cicatrización de heridas anormales, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida de cartílago degenerativo que sigue al daño de articulaciones traumáticas, enfermedades desmielinizantes , del sistema nervioso, cirrosis del higado, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo de injerto córneo. La hipótesis que las MMP son mediadores importantes de la destrucción de tejido que ocurre en la artritis ha sido bastante considerada, ya que se reconoce primero que estas enzimas son capaces de degradar colágenos y proteoglicanos que son los componentes estructurales principales del cartílago [Sapolsky, A.I.; Keiser, H.; Howell, D.S.; Woessner, J.F.; Jr.; J. Cl i n , In ves t . 1976, 58, 1030; Pelletier, J.P.; Martel-Pelletier, J.; Howell, D.S.; Ghandur- Mnaymneh, L.; Enis, J.E.; Woessner, J.F., Jr . Arthri ti s Rhe um . 1983, 26, 63], y continúa para desarrollarse como nuevos MMP para ser identificados. Por ejemplo, se clona la colagenasa-3 (MMP-13) de células de cáncer de mama en 1994, y el primer reporte que estar implicado en la artritis aparece en 1995 [Freiji, J.M.; Diez-Itza, I.; Balbin, M.; Sánchez, L.M.; Blasco, R.; Tolivia, J.; Lopez-Otin, C. J. Bi ol . Chem . 1994, 269, 16766; Flannery, C.R.; Sandy, J.D. 102-17, 41 s t Ann . Mee t . Orth . Res . Soc . Orlando, FL . Febrero 13-16, 1995]. Se acumula evidencia que implica MMP-13 en la patogénesis de artritis. Un componente estructural principal del cartílago articular, colágeno tipo II, es el sustrato preferido para MMP-13 y esta enzima es significativamente más eficiente como colágeno del tipo II de separación que las otras colagenasas [Knauper, V.; Lopez-Otin, B.; Knight, G.; Murphy, G. J. Bi ol . Chem . , 1996, 271 , 1544-1550; Mitchell, P.G.; Magna, H.A.; Reeves, L.M.; Lopresti-Morrow, L.L.; Yocum, S.A.; Rosner. P.J.; Geoghegan, K.F.; Hambor, J.E. J. Clin . Inves t . 1996, 97, 761]. MMP-13 se produce por condrocitos, y niveles elevados de MMP-13 han sido encontrados en los tejidos osteoartríticos humanos [Reboul, P.; Pelletier, J.P.; Hambor, J.; Magna, H.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. Arthri ti s Rheum . 1995, 38 { Suppl . 9) , S268 : Shlopoy, B.V.; Mainardi, C.L.; Hasty, K.A.

Arthri ti s Rh eum . 1995, 38 { Suppl . 9 ) , S313; Reboul, P.; Pelletier, J-P.; Tardif, G.; Cloutier, J-M.; Martel-Pelletier, J. J. Cl in . Inves t . 1996, 97, 2011] . Se describen inhibidores potentes de MMP desde hace 10 años, pero la pobre biodisponibilidad de estos inhibidores de MMP miméticos de sustrato, tempranamente peptídicos preincluyen su evaluación en modelos de animales de artritis. Pueden ser preferidos inhibidores MMP no peptídicos más biodisponibles, para el tratamiento de enfermedades mediadas por MMP. La enzima que convierte TNF-a cataliza la formación de TNF-a de proteína precursora de TNF-a enlazada en la membrana. TNF-a es una citocina pro-inflamatoria que se piensa ahora que tiene un papel en la artritis reumatoide, choque séptico, rechazo de injerto, resistencia a la insulina y a la infección de VIH además de sus propiedades antitumorales documentadas. Por ejemplo, la investigación con anticuerpos anti-TNF-a y animales transgénicos ha demostrado que el bloque la formación de TNF-a inhibe la progresión de artritis [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br . J. Rheuma tol , 1995, 34 , 334; Pharmaproj ec t s , 1996, Therapeutic Updates 1 7 (Oct . ) , 197. Esta observación ha sido recientemente extendida a humanos también. Otras condiciones mediadas por TNF-a son insuficiencia cardíaca congestiva, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, y enfermedad del intestino inflamatorio. Se espera que los inhibidores de moléculas pequeñas de gelatinasa y TACE por lo tanto tengan el potencial para tratar una variedad de estados de enfermedad. Mientras que se ha identificado una variedad de MMP e inhibidores de TACE y se describen en la literatura, la vasta mayoría de estas moléculas son compuestos peptídicos o similares a péptidos que pueden tener biodisponibilidad y problemas farmacocinéticos que pueden limitar su eficacia clínica. Inhibidores oralmente biodisponibles, de larga actuación, potentes, de bajo peso molecular de gelatinasas, colagenasas y/o TACE son por lo tanto altamente deseables para el tratamiento crónico potencial de los estados de enfermedad mencionados en lo anterior. Han sido recientemente descritos y se listan a continuación diversos ácidos hidroxámicos que contienen azufre, no peptídicos. Las patente de los Estados Unidos 5,455,258, 5,506,242 y 5,552,419, así como también la solicitud de patente Europea EP606,046A1 y publicaciones internacionales WIPO WO96/00214 y W097/22587 describen inhibidores de metaloproteinasa de matriz no peptídicos de los cuales el compuesto CGS27023A es representativo. El descubrimiento de este tipo de inhibidor MMP se detalla además por MacPherson, et al . en J. Med. Ch em . , (1997), £0, 2525. Publicaciones adicionales que describen inhibidores de MMP a base de sulfonamida que son variantes de sulfonamida-hidroxamato se muestran a continuación, o los sulfonamida-carboxilatos análogos, son la solicitud de patente Europea EP-757984-A1 y publicaciones internacionales WIPO W095/35275, W095/35276, W096/27583, WO97/19068 y W097/27174.

CGS 27023A Las publicaciones que describen análogos del inhibidor de MMP de ß-sulfonamida-hidroxamato de CGS 27023A en los cuales se ha unido el carbono alfa al ácido hidroxámico en un anillo al nitrógeno de sulfonamida, como se muestra a continuación, incluye las publicaciones internacionales WIPO W096/33172 y WO97/20824.

La solicitud de patente Alemana DEl 9, 542 , 189-Al describe ejemplos adicionales de sulfonamidas cíclicas como inhibidores de MMP. En este caso el anillo que contiene sulfonamida se fusiona a un anillo fenilo para formar una isoquinolina .

Los análogos de inhibidores de MMP de sulfonamida-hidroxamato en los cuales el nitrógeno de sulfonamida ha sido reemplazado por un átomo de carbono, como se muestra en la estructura general posterior, son la solicitud de patente Europea EP-780386-A1 y la publicación internacional WIPO W097/24117.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona inhibidores de MMP TACE que tienen la fórmula B en donde B es con 'a condición que cuando O P es — rJ' > , Q es NHOH ' Y viceversa; X.

T, U, W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituido con R1; Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, W, X y Y no sea carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, W y X sean nitrógeno; es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6 átomos que pueden contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualesquiera heteroátomos definidos por W o X; en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1; es un feniló, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde la porción heteroarilo contiene de 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde las porciones fenilo, naftilo, heteroarilo o fenilo fusionado pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidas con R1; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, —p-ér¿f-rcrsróa-rqúrId"Qé i-44-3rsmos3~ae--cr?r¡ss?ü , "-^CJü R3R , -S (0)xR2-OPO (OR2) OR3, -PO(OR2)R3, -OC(0)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -S03H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -S02NR2R3, -N02, -N(R2)S02R3, -NR2C0NR2R3, -NR2C (=NR3) NR2R3, -S02NHCOR4, -CONHS02R4, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 o Z; V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el cual puede ser opcionalmente mono- o disustituido con R2 ; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R4 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2- 6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; x = 0-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de esta invención se muestran para inhibir las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y la enzima que convierte TNF-a (TACE) y son por lo tanto útiles en el tratamiento de artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejidos, cicatrización de heridas anormales, enfermedad periodontal, rechazo de injerto, resistencia a la insulina, enfermedad ósea e infección de VIH. Pueden ser formadas sales farmacéuticamente aceptables de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las sales pueden también ser formadas de bases orgánicas e inorgánicas, de preferencia sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción acida. Alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo incluyen tanto cadena lineal así como también porciones ramificadas. Las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo incluyen porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo que son insustituidas (carbonos enlazados a hidrógeno, u otros carbonos en la cadena o anillo) o pueden ser mono- o poli-sustituidos con R1. Halógeno significa bromo, cloro, fluoro y yodo. Anillos heteroarilo preferidos incluyen pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol y oxazol. Anillos "heteroarilo fusionado o fenilo" preferidos son indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, benzimidazol , benzotiazol, benzisoxazol y benzoxazol. El término "anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado" significa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático o completamente saturado) que tiene 5-7 átomos en el anillo, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. Los anillos heterocicloalquilo saturados o parcialmente i-nsaturados preferidos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina o pirrolidina. Cuando una porción contiene más que sustituyentes con la misma designación (es decir, fenilo tri-sustituido con R1) cada uno de aquellos sustituyentes (R1 en este caso) pueden ser los mismos o diferentes . Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y alguno de los compuestos de esta invención puede contener uno o más centros asimétricos y pueden de esta forma dar origen a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Mientras que se muestra sin respecto a la estereoquímica en B, la presente invención incluye tales isómeros y diastereoisómeros ópticos; así como también estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Compuestos preferidos de esta invención son aquéllos en los cuales: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos más preferidos de esta invención son aquéllos en los cuales: W y X son carbono; y T es nitrógeno; U es carbono, opcionalmente sustituido con R1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos aún más preferidos de esta invención son aquéllos en los cuales: W y X son carbono; y t es nitrógeno; U es carbono, opcionalmente sustituido con R1 es fenilo o pirazol, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando R5 es Z, se prefiere que Z sea fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente mono-, di- o trisustituido con R1. Se prefiere que la porción Z unida al azufre de la sulfonamida de B, es fenilo opcionalmente mono-sustituido con R1 y R1 es OR2 o Z. Cuando R1 es Z se prefiere que Z sea fenilo, o piridilo, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1. Cuando R1 es OR2, se prefiere que R2 sea alquilo de 1-8 átomos de carbono o Z, con Z que es fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados de acuerdo a los siguientes esquemas a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o materiales de partida que pueden ser preparados utilizando procedimientos de literatura. Se muestran a continuación materiales de partida conocidos típicos (I-XXI) . Estos esquemas, que siguen después de esto, muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención. vp VIII IX XIX xx XXI Compuesto I : a) Springer, RH; Scholten, MB; O'Brien, DE, Novinson, T; Miller, JP; Robins, RK J. Med. Chem. (1982), (3) , 235-42. b) Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D.; et. al. J. Med.

Chem. (1997), 40(17), 2674-2687) . Compuesto I I : Masui, T; TAkura, T; JP 46043792; JP 690307; CAN 76: 59604 Compuesto III: Camparini, A; Ponticelli, F; Tedeschi, P J. Chem.

Soc., Perkin Trans .1 (1982), 10, 2391-4. Compuesto IV: Abdalla, GM; Sowell. JW J. Heterocycl . Chem. (1990) , 27 (5) , 1201-7. Compuesto V: a) Denzel, T; Hoehn, H J. Heterocyclic Chem. (1977), 14, 813-817. b) Al-Shaar, AHM; Chambers, RK; Gilmour, DW; Lythgoe, DJ; McClenaghan, I; Ramsden, CA J. Chem. Soc.; Perkin Trans. I (1992) 21, 2789-2812. c) Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D.; et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2674-2687.

Compuesto VI : a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640-2645. b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807-812. Compuesto VI I : a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640-2645. b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807-812. Compuesto VIII: Richardson, TO; Neale, N; Carwell, N J.

Heterocyclic. Chem. (1995), 32, 359-361. Baker, JM; Huddleston, PR; Keenan, GJ J. Chem Research Miniprint. (1982) 6, 1726-1746. Compuesto IX: a) Forbes, IT; Johnson, CN; Jones, GE; Loudon, J; Nicholass, JM J. Med. Chem (1990) 2640-2645. b) Kan, MA; Guarconi, AE J. Heterocyclic Chem (1977) 14, 807-812. Compuestos X, XI y XII: Elworthy, T.R.; Ford, A.P.D.; et. al. J. Med. Chem. (1997), 40(17), 2674-2687.

Compuesto XIII: Heterocycles, (1997), 45, 980. Compuesto XIV: Yokoyama, Naokata, Eur. Pat. Appl., 61 pp . CODEN: EPXXDW. EP 115469 Al 840808. Compuesto XV: Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene . Eur. Pat.

Appl., 12 pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 Al 891213. Compuesto XVI: Mendes, Etienne; Vernieres, Jean Claude; Simiand, Jacques Edouard; Keane, Peter Eugene. Eur. Pat.

Appl., 12 pp. CODEN: EPXXDW. EP 346207 Al 891213. Compuesto XVII: Morita, Yoshiharu; Wagatsuma, Kazuo, Japan. Kokai, 4 pp. CODEN: JKXXAF. JP 50058094 750520 Showa. Compuestos XVIII y XIX: Armitage, Bernard John; Leslie, Bruce William; Miller, Thomas Kerr; Morley, Christopher. PCT Int. Appl., 110 pp. CODEN: PIXXD2. WO 9500511 Al 950105. Compuesto XX: Minami, S.; Matsumoto, J.; Kawaguchi, K.; Mishio, S.; Shimizu, M.; Takase, Y.; Nakamura, S. (Dainippon Pharmaceutical Co . , Ltd., Japan) Japan.

Kokai. 3pp. CODEN: JKXXAF JP 50014697 750215 Showa . Compuesto XXI: Kihara, N.; Tan, H.; Takei, M.; Ishihara, T. (Mitsui Pechochemical Industries, Ltd., Japan; Suntory, Ltd.) Jpn. Kokai Tokyo Koho. llpp. CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929 Showa.

Los compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando técnicas convencionales conocidas para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. El siguiente esquema (Esquema I) ilustra la secuencia de reacción empleada. En los esquemas que siguen, la porción A se define como la porción heteroarilo bicíclica de B, como se muestra inmediatamente a continuación: A es o r QH Para propósitos de ilustración solamente, en donde el grupo A heteroarilo bicíclico mostrado es una quinolina, se hace reaccionar el etiléster del ácido 4-cloro-7-trifluorometi1quinolin- 3-carboxílico, preparado a partir de la anilina correspondiente, con N-bencil-p-metoxibencensul fonamida, en donde Z es p-metoxibenceno, para proporcionar el sulfonamido-éster N, N-disustituido requerido que es entonces convertido en el ácido hidroxámico correspondientes en dos etapas. Alternativamente, el éster del ácido 4-cloroquinolincarboxílico puede hacerse reaccionar primero con R7-NH2 y luego se hace reaccionar el éster del ácido 4- (R7-amino) quinolincarboxí lico resultante con Z-S02-C1 apropiado. La hidrólisis del éster y la reacción con clorhidrato de hidroxilamina puede entonces dar el compuesto de la invención.

Esquema I .

La funcionalización del anillo quinolina vía un acoplamiento de Heck catalizado con paladio entre la yodoquinolina y tributilvinilestaño se muestra en el Esquema II. Pueden ser acoplados los esteres y amidas de a, ß-insaturados a la haloquinolina vía las reacciones de Heck. Una variedad de otros reactivos de trialquilestaño son fácilmente disponibles y pueden ser utilizados similarmente. Los ácidos borónicos, comercialmente disponibles o fácilmente preparados, pueden también ser acoplados a la yodoquinolina utilizando la reacción de Suzuki.

Esquema II.

Puede también ser realizada la funcionalización de haloquinolinas vía los acoplamientos catalizados con paladio de alquinas, como se ilustra en el Esquema III. La hidrogenación de las alquinas accesa las olefinas y alcanos también.

Esquema III Los Esquemas IV y V ilustran dos métodos para incorporar grupos amino en el sustituyente unido al nitrógeno de sulfonamida de los compuestos de la invención. De esta forma, en el Esquema IV la NH-sulfonamida es alquilada con bromuro de propargilo para proporcionar la sulfonamida de propargilo. Se hace reaccionar esta alquina con paraformaldehído en la presencia de una amina primaria o secundaria y cloruro cuproso para dar la propargil amina que se convierte, como antes, al ácido hidroxámico deseado.

Esquema IV.

(CH2O)p CuCl f HNR5R6 En el Esquema V, la hidrólisis selectiva del éster del grupo de p-carboetoxibencilsulfonamida proporciona un ácido mono-carboxílico . Este ácido puede ser convertido en una amida (no mostrada), seguido por conversión del segundo éster, A-C02R, en el hidroxamato correspondiente, o reducido al alcohol correspondiente con diborano. El alcohol puede ser convertido en la amina análoga vía el bromuro bencílico, seguido por conversión del éster, A-C02R, en el hidroxa ato correspondiente.

Esquema V. 1) PPh3 CBr4 2) HNR5R6 K,CO3 Métodos para sintetizar variaciones de sustituyentes en el grupo sulfonilarilo se muestran en los Esquemas VI a VIII. Como se muestra en el Esquema VI, se sintetizan los grupos biarilsulfonilo por acoplamientos de Suzuki en una bencensul fonamida sustituida con bromo. La bencensulfonamida sustituida con bromo de partida es sintetizada del cloruro de bromobencensulfonilo comercialmente disponible y el ácido con amino o éster con amino, H2N-A-C02R, seguido por la alquilación de la NH-sulfonamida resultante. Alternativamente, se convierte la bromoarilsul fonamida en el ácido borónico correspondiente por el método de Ishiyama, et. al. [J. Org. Chem. (1995), 60, 7508] seguido por acoplamiento con un haluro de arilo apropiado.

Esquema VI . 1. Bis(Pinacolato diboron (dppnPdC KOAc: DMSO ArX 2. HCl ac. PdíPP 3)4 NJHC03 (ac.) Ishiyama. T; Murarx M.; Miyaura, N. DME J. Org. Chem. 1995, 60. 7508.

Se muestran los métodos para sintetizar sulfonilariléteres en los Esquemas VII a IX. En el Esquema VII se sintetizan biariléteres o arilheteroariléteres de partida de los cloruros de sulfonilo conocidos (véase por ejemplo: Zook SE; Dagnino, R; Deason, ME, Bender, SL; Melnick, MJ WO 97/20824) .

Esquema VII Alternativamente, pueden ser preparados los biariléteres de los ácidos borónicos correspondientes o vía los sulfonilfenoles como se muestra en el Esquema VIII .

Esquema VIII Pueden también ser preparados ariléteres vía el desplazamiento del flúor a partir de una para-fluorobencensulfonamida, como se muestra en el Esquema IX. Pueden ser preparados los aril o alquiléteres de esta forma. Esquema IX.

El Esquema X ilustra la síntesis de pirazolpiridinas, isoxazolpiridinas e isotiazolpiridinas de la invención. De esta forma, se condensa un aminopirazol, aminoisoxazol o aminoisotiazol con malonato de ' etoximetileno para proporcionar el intermediario, B. Se convierte este compuesto en la pirazolpiridina, isoxazolpiridina o isotiazolpiridina, C por calentamiento a 240°C. El compuesto C se convierte entonces en el cloro-éster, D, vía la reacción con oxicloruro fosforoso. El desplazamiento del sustituyente de cloro con una sulfonamida entonces da el compuesto E. La hidrólisis del éster y la conversión del carboxilato en el hidroxamato entonces dan el compuesto G. Las sales de los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo a procedimientos estándar.

Esquema X.

Se preparan las pirazol [ 1 , 5-b] pirimidinas de la invención de acuerdo al Esquema XI utilizando reacciones como se describieron para el Esquema X.

Esquema XI .

Los siguientes ejemplos específicos ilustran la preparación de compuestos representativos de esta invención. Los materiales de partida, intermediarios y reactivos son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados siguiendo los procedimientos de literatura estándar por un experto en la técnica de síntesis orgánica.

Ejemplo 1 Etiléster de ácido 4- [bencil- (4-metoxi -bencensulfonil) - amino] -7 -tri luorometil -quinolin-3-carboxilico Se agrega a una solución de 1.85 g (6.67 mmoles) de 4-metoxifenilsulfonamida de N-bencilo en 15 ml de DMF, en una porción, 0.267 g (6.67 mmoles) de hidruro de sodio al 60% y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 15 minutos. Se agrega entonces 4-cloro-7-trifluorometil-3-quinolincarboxilato de etilo (2.02 g, 6.67 mmoles) a la solución en una porción y la mezcla resultante se calienta a 85°C por 24 horas. Se enfría entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vacía en una mezcla de agua (300 ml) y HCl (ÍN, acuoso, 100 ml ) y se extrae con acetato de etilo (2x100 ml ) . Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran in va c uo . El residuo se somete entonces a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 15%-50% para dar 3.11 g (88%) del producto deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 545.1 (M+H) .

Ejemplo 2 Etiléster de ácido 4- [bensil- (4-metoxi-bensensulfonil) - amino] -8-trifluorometil-quinolin-3-carboxilico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 1.012 g (3.34 mmoles) de 4-cloro-8-trifluorometil-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 1.509 g (83%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 545.1 (M+H).

Ejemplo 3 Etiléster de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -6-bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1 , 0.848 g (2.70 mmoles) de 6-bromo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 1.418 g (95%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 557.1 (M+H).

Ejemplo 4 Etiléster de ácido 4- [bencil- ( -metoxi -bencensulf onil ) - amino] -7 -bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 0.777 g (2.47 mmoles) de 7-bromo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 1.169 g (85%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 557.1 (M+H) .

Ejemplo 5 Etiléster de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -6-trifluorometil -quinolin-3-carboxi1ico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 1.216 g (4.02 mmoles) de 4-cloro-6-trifluorometil-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 2.171 g (99%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 545.0 (M+H).

Ejemplo 6 Acido 4- [bensil- (4 -metoxi-bencensul onil ) -amino] -7- trifluorometil -quinolin-3-carboxílico Se agrega a una solución de 1.065 g (2.00 mmoles) del producto del Ejemplo 1 en 4 ml de metanol/THF (1:1) 2 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN y se agita la mezcla resultante a 25°C por 18 horas. Se acidifica entonces la reacción con HCl ÍN y se extrae con acetato de etilo (200 ml ) . Se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in va c uo . Se tritura el residuo resultante con acetato de etilo/hexano (1:9) y se filtra para proporcionar 828 mg (82%) del ácido carboxílico deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 517.1 (M+H) .

Ejemplo 7 Acido 4- [bencil- (4 -metoxi-bencensulfonil ) -amino] -8- trifluorometil -quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 1.255 g (2.64 mmoles) del producto del Ejemplo 2 proporciona 0.988 g (83%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 517.1 (M+H) .

Ejemplo 8 Acido 4- [bencil- (4 -metoxi-bencensulfonil) -amino] -6- bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 1.198 g (2.16 mmoles) del producto del Ejemplo 3 proporciona 0.921 g (81%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 529.0 (M+H).

E j emp lo 9 Acido 4- [bencil- ( 4 -metoxi -bencensul f onil ) -amino ] -7 - bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 0.969 g (1.74 mmoles) del producto del Ejemplo 4 proporciona 0.804 g (87%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 529.0 (M+H) .

Ejemplo 10 Acido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) -amino] -6- trifluorometil -quinolin-3-carboxilico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 2.043 g (3.75 mmoles) del producto del Ejemplo 5 proporciona 1.82 g (88%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 515.0 (M-H) .

Ejemplo 11 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -6-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico Se agrega a una solución de 0.636 g (1.26 mmoles) del producto del Ejemplo 6 en 12.5 ml de diclorometano 0.05 ml de DMF seguido por 1.26 ml (2.52 mmoles) de cloruro de oxalilo 2M y se agita la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente por 1 hora . Se agrega en un matraz separado, 2.6 ml (19 mmoles) de trietilamina a una mezcla de 350 mg a 0°C (13 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina en 14 ml de THF y 3.5 ml de agua. Después de que se ha sido agitada esta mezcla por 15 minutos a 0°C, se agrega la solución de cloruro de ácido a ésta en una porción y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente y se agite por otras 4 horas. Se agrega entonces agua al matraz de reacción y se recolectan 0.488 g (75%) del producto vía la filtración. Espectro de Masa de Electrorrociado 532.1 (M+H) .

Ejemplo 12 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -8-tri luorometil-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.444 g (3.75 mmoles) del producto del Ejemplo 7 proporciona 0.143 g (31%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado como un sólido de color crema. Espectro de Masa de Electrorrociado 532.1 (M+H) .

Ejemplo 13 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -6-bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.527 g (1.00 mmoles) del producto del Ejemplo 8 proporciona 0.367 g (68%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado como un sólido blanquecino. Espectro de Masa de Electrorrociado 541.9 (M+H) .

Ejemplo 14 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -7 -bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.527 g (1.00 mmoles) del producto del Ejemplo 9 proporciona 0.280 g (52%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 541.9 (M+H) .

Ejemplo 15 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi -bencensulfonil) - amino] -6-trifluorometil -quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.527 g (1.06 mmoles) del producto del Ejemplo 10 proporciona 0.435 g (77%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado como un sólido de color crema. Espectro de Masa de Electrorrociado 532.1 (M+H) .

Ej emplo 1 6 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxibencensulfonil) -piridin-3- ilmetilamino]-7-tri luorometil -quinolin-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo la N- ( 3-piridinilmetil ) -4-metoxibencen-sulfonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonamida, se obtiene el intermediario etiléster de ácido 4-[(4-meto ibencensul fonil ) -piridin-3-ilmetilamino] -7-trifluoro-metil-quinolin-3-carboxílico. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y 11, se obtiene el producto del título. Espectro de Masa de Electrorrociado 533.0 (M+H).

Ejemplo 17 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil ) - amino] -8-t-butil-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 1.167 g (4.00 mmoles) de 4-cloro-8-butil-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 1.413 g (66%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 533.3 (M+H) . En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 1.065 g (2.00 mmoles) del éster proporciona 0.478 g (47%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 503.3 (M-H) .

Siguiendo los procedimientos del ejemplo, se obtiene el compuesto del título a partir del ácido carboxílico. Espectro de Masa de Electrorrociado 520.3 (M+H) .

Ejemplo 18 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bensensulfonil) - amino] -8-metil-quinolin-3-carboxíliso En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 1.00 g (4.00 mmoles) de 4-cloro-8-met il-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 0.531 g (27%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 491.3 (M+H) . En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 0.470 g (0.851 mmoles) del éster proporciona 0.160 g (41%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 461.3 (M-H) . Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título a partir del ácido carboxílico. Espectro de Masa de Electrorrociado 478.3 (M+H) .

Ej emplo 19 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4 -metoxi -bencensulf onil ) - amino] -8-etil-quinolin-3-carboxilico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 1.055 g (4.00 mmoles) de 4-cloro- 8-etil-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 0.670 g (33%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco.

Espectro de Masa de Electrorrociado 505.3 (M+H) . En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 0.615 g (1.22 mmoles) del producto del Ejemplo 7 proporciona 0.353 g (60%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 475.3 (M-H) . Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título a partir del ácido carboxílico. Espectro de Masa de Electrorrociado 492.3 (M+H) .

Ejemplo 20 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4 -metoxi -bencensulfonil) - amino] -8- (1-metiletil) -quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1, 1.111 g (4.00 mmoles) de 4-cloro-8-isopropil-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 0.754 g (36%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 519.3 (M+H) . En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 0.686 g (0.127 mmoles) del éster proporciona 0.532 g (82%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 489.2 (M-H). En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.440 g (0.897 mmoles) del ácido hidroxámico proporciona 0.270 g (60%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 506.3 (M+H).

Ejemplo 21 Etiléster de ácido 4- [etil- (4 -metoxi-bencensulfonil ) - amino] -8-yodo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1 y sustituyendo N-etil-4-metoxibencensulfonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonamida, 1.076 g (5.00 mmoles) de 8-yodo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 2.438 g (4.51 mmoles, 90%) del éster de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 541.0 (M+H).

Ejemplo 22 Etiléster de ácido 4- [etil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -8-vinil -quino1in-3-carboxílico Se agrega el producto del Ejemplo 21 (2.438 g, 4.51 mmoles) en 150 ml de DMF tributilvinilestaño (1.43 g, 4.51 mmoles), tetrakis (trifenilfos fina ) paladio ( 0 ) (520 mg, 10%), yoduro cuproso (171 mg, 20%), y 5 ml de trietilamina. Se agita la mezcla bajo N2 y se calienta a 85°C por 18 horas. El producto se vacía en una mezcla (1:1) de 400 ml de bicarbonato de sodio saturado y cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo (2x200 ml ) . Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio. Se somete a cromatografía el residuo utilizando 300 ml de gel de sílice y elución de gradiente con hexano/acetato de etilo (100~0%). Esto proporciona 1.706 g (3.88 mmoles, 86%) del éster de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 441.1 (M+H) .

Ejemplo 23 Etiléster de ácido 4- [metil- (4 -metoxi -bencensul f onil ) - amino ] -6-f eni letinil -quinolin-3-carboxí lico Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 22, y sustituyendo fenilacetileno por vinilestaño, N-etil-4-metoxibencensulfonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonamida, se obtiene el intermediario etiléster de ácido 4- [etil- ( -metoxi-bencensulfonil ) -amino] -6-feniletinil-quinolin-3-carboxí lico a partir de 4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo. Espectro de Masa de Electrorrociado 515.3 (M+H) .

Ejemplo 24 Acido 4- [etil- (4-metoxi-bencensulfonil) -amino] -8-vinil - quinolin-3-sarboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, 1.593 g (3.62 mmoles) del producto del Ejemplo 22 proporciona 1.333 g (89%) del ácido de quinolina deseado como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 411.1 (M-H).

Ejemplo 25 Acido 4- [metil- (4 -metoxi -bencensulfonil) -amino] -6- feniletinil-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 6, se sintetiza el compuesto del titulo a partir del producto del Ejemplo 23. Espectro de Masa de Electrorrociado 485.3 (M-H).

Ejemplo 26 Acido 4- [bencil- (4 -metoxi-bencensulfonil ) -amino] -6- nitro-quinolin-3-carboxilico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 1 y 6, 5.613 g (20.0 mmoles) de 4-cloro-ß-nitro-3-quinolincarboxilato de etilo proporciona 2.676 g (27% para dos etapas) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 492.3 (M-H).

Ejemplo 27 Acido 4- [metil- (4 -metoxi-bencensulfonil ) -amino] -8-bromo- quinolin-3-carboxílico Combinando los procedimientos del Ejemplo 1 y 6, y sustituyendo N-metil-4-metoxibencensul fonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonam?da, se obtiene el intermediario ácido 8-bromo-4- [metil- ( 4-metoxi-bencensul fonil ) -amino] -quinolin-3-carboxílico . Espectro de Masa de Electrorrociado 515.0 (M-H).

Ejemplo 28 Acido 4-{metil- (4- (piridin-4 -iloxi ) -bencensulfonil ] - amino} -6-yodo-quinolin-3-carboxílico Combinando los procedimientos del Ejemplo 1 y 6, y sustituyendo N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) -bencen-sulfonamida se obtiene el intermediario ácido 6-yodo-4- {metil- (4- (piridin-4-iloxi) -bencensulfonil] -amino } -quinolin-3-carboxílico a partir del 6-yodo-4-cloro-3-quinolincarboxilato de etilo. Espectro de Masa de Electrorrociado 559.9 (M-H).

Ejemplo 29 Hidroxiamida de ácido 4- [etil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -8-vinil -quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.484 g (1.17 mmoles) del producto del Ejemplo 24 proporciona 0.360 g (72%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 428.0 (M+H).

Ejemplo 30 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -6-nitro-quinolin-3-carboxílico En la misma forma .como se describe en el Ejemplo 11, 0.825 g (1.67 mmoles) del producto del Ejemplo 26 proporciona 0.227 g (0.446 mmoles, 26%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 509.0 (M+H).

Ej emplo 31 Hidroxiamida de ácido 4- [metil- (4 -metoxi -bencensulf onil ) - amino] -8-bromo-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 0.664 g (1.47 mmoles) del producto del Ejemplo 27 proporciona 0.145 g (0.311 mmoles, 21%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 468.0 (M+H) .

Ejemplo 32 Hidroxiamida de ácido 4-{metil-[4- (piridin-4 -iloxi) - bencensulfonil ] -amino} -6-yodo-quinolin-3-carboxílico Se agrega en gotas 0.69 ml de DMF a una solución de 0°C de 4.5 ml de cloruro de oxalilo (0.90 mmoles, 2M en diclorometano) . Se mantiene el sólido resultante a 0°C por otros 15 minutos y seguido por la adición de 2.50 g (4.46 mmoles) del producto del Ejemplo 28 en 50 ml de DMF. Se agita la mezcla por 1 hora a temperatura ambiente y luego se mantiene a 0°C por 15 minutos adicionales. Se agrega entonces una solución acuosa de hidroxilamina (5 ml, 50%) toda a la vez a la solución anterior y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 3 horas. Se vacía después la mezcla en 300 ml de agua y se extrae con diclorometano (4x100 ml) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (300 ml ) y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentración sobre un evaporador giratorio se somete a cromatografía el residuo utilizando gradiente de metanol en acetato de etilo (20~100%) y se proporcionan 1.36 g (2.36 mmoles, 53%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 576.9 (M+H).

Ejemplo 33 Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-{metil- (4- (piridin-4- iloxi ) -bensensulfonil ] -amino} -6-yodo-quinolin-3- carboxílico Se disuelve el producto del Ejemplo 32 (0.952 g, 1.65 mmoles) en 100 ml de metanol en un reactor Parr. Se agrega después el catalizador de Degussa (10% de Pd-C, 200 mg) bajo N2. Se hidrogena entonces la mezcla (35 psi) por una hora a temperatura ambiente.

Se filtra entonces la mezcla a través de una almohadilla de celita y se concentra en un evaporador giratorio. Se somete a cromatografía el residuo con metanol y acetato de etilo (5~35%). Se disuelve después el producto obtenido en metanol y se burbujea clorhidrato anhidro en la solución por 5 minutos. La eliminación del solvente a través de evaporación giratoria y una bomba de vacío da 0.707 g (1.45 mmoles, 88%) del producto. Espectro de Masa de Electrorrociado 450.9 (M+H).

Ejemplo 34 Hidroxiamida de ácido 4- [etil- (4-metoxi-bencensulfonil) - amino] -6-feniletinil-quinolin-3-carboxílico En la misma forma como se describe en el Ejemplo 11, 2.432 g (5.00 mmoles) del producto del Ejemplo 25 proporciona 2.159 g (86%) del ácido hidroxámico de quinolina deseado. Espectro de Masa de Electrorrociado 502.1 (M+H).

Ejemplo 35 Hidroxiamida de ácido 4- [metil- (4 -metoxi -bencensulfonil) - amino] -6-feniletil-quinolin-3-carboxí1ico Se disuelve el producto del Ejemplo 34 (0.82 g, 164 mmoles) en 50 ml de metanol en un reactor Parr. Se agrega después el Catalizador de Degussa (10% de Pd-C, 200 mg) bajo N2. Se hidrogena la mezcla (45 psi) por una hora a temperatura ambiente. Se filtra entonces la mezcla a través de una almohadilla de celita y se concentra en un evaporador giratorio. Esto da 0.76 g (1.50 mmoles, 92%) del producto. Espectro de Masa de Electrorrociado 506.0 (M+H).

Ej emplo 36 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxi -bencensulf onil ) - piridin-3-ilmetil-amino] -8-metoxi -quinolin-3- carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y agitando con 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el compuesto del título como un polvo amarillo. Espectro de Masa de Electrorrociado 495.3 (M+H) .

Ejemplo 37 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxi -bencensulf onil ) - piridin-3-ilmetil -amino] -8-bromo-quinolin-3- carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y agitando con 4-cloro-8-bromo-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 543.2 (M+H) .

Ejemplo 38 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxi -bencensulf onil ) - piridin-3-ilmetil-amino] -8-bensil-quinolin-3- sarboxí1ico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y agitando con 4-cloro-8-bencil-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el compuesto del título como un polvo beíge. Espectro de Masa de Electrorrociado 555.4 (M+H) .

Ejemplo 39 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxi-bencensulfonil) - piridin-3-ilmetil-amino] -8-yodo-quinolin-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y agitando con 4-cloro-8-yodo-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el compuesto del título como un polvo amarillo. Espectro de Masa de Electrorrociado 590.8 (M+H) .

Ejemplo 40 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxi-bencensulfonil) - piridin-3-ilmetil -amino] -8-feni1 -quinolin-3- carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16 y agitando con 4-cloro-8-fenil-3-quinolincarboxilato de etilo se obtiene el compuesto del título como un polvo beige. Espectro de Masa de Electrorrociado 541.4 (M+H) .

Ejemplo 41 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxi-bencensulfonil ) - piridin-3-ilmetil-amino] -8-tiofen-2-il-quinolin-3- carboxílico Combinando los procedimientos de los Ejemplos 22, 6 y 11 y agitando con etiléster de ácido [(4-metoxi-bencensulfonil) -piridin-3-ílmetil-amino] - 8 -bromo-quinolin-3-carboxílico y 2-tributilestaniltiofeno se obtiene el compuesto del título como un polvo amarillo. Espectro de Masa de Electrorrociado 545.0 (M+H) .

Ejemplo 42 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-bifenil-4-sulfonil) -piridin-3- ilmetil-amino] -7-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo N- (3-piridinilmetil) -4-bromobencensul fonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonamida, se obtiene el intermediario etiléster de ácido 4- [ ( 4-bromobencen-sulfonil) -piridin- 3-ilmeti lamino ] -7-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico. Se agregan a 8.5 ml de dimetiléter de etilenglicol desgasificado, 500 mg (0.85 mmoles) del éster, 110 mg (0.93 mmoles) de ácido fenilborónico , 80 mg (0.07 mmoles) de tetrakis ( tri fenil fosfina) paladio y 1.1 ml (2.2 mmoles) de Na2C03 acuoso 2M y se calienta la mezcla a reflujo bajo nitrógeno por 36 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y concentra in va cuo para dar etiléster de ácido 4- [ (bifenil-4-sulfonil ) -piridin-3-ilmetil-amino ] -7-trifluorometi 1-quinolin- 3-carboxílico . Se convierte este éster al compuesto del título (polvo blanquecino) como se describe en los Ejemplos 6 y 11. Espectro de Masa de Electrorrociado 579.1 (M+H) .

Ejemplo 43 Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-octano-l-sulfonil) -piridin-3- ilmetil -amino] -7-trifluorometil -quinolin-3-carboxílico Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1, 6 y 11 y sustituyendo N- ( 3-piridinilmetil ) -octan-sulfonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonamida se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. Espectro de Masa de Electrorrociado 539.5 (M+H) .

Ejemplo 44 Hidroxiamida de ácido 4- [piridin-3-ilmetil- (toluen-4- sulfonil) -amino] -7-trifluorometil-quinolin-3- carboxílico Combinando los procedimientos de los Ejemplos 1, 6 y 11 y sustituyendo N- ( 3-piridinilmetil ) -toluen-sulfonamida por N-bencil-4-metoxibencensulfonamida se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. Espectro de Masa de Electrorrociado 517.1 (M+H) .

Ejemplo 45 { [ (l-Fenil-5-pirazolil) amino]metilen}malonato de dietilo Se calienta una mezcla de 15.9 g (0.10 moles) de 1-fenil-5-aminopirazol y 21.6 g, (0.10 moles) de etoximetilenmalonato de dietilo a 115-120° en un baño de aceite por 2 horas. Después del enfriamiento, se recristaliza la masa cristalina del hexano caliente que contiene 1% de etanol. El enfriamiento a temperatura ambiente y filtración da 24.8 g (75%) de cristales blanquecinos. P.f. 96-97°C.

Ejemplo 46 4 -Hidroxi -1 -fenil-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5- carboxilato de etilo Se calienta una mezcla de 18.1 g (0.055 moles) de {[( 1-fenil-5-pirazolil ) amino] metilenjmalonato de dietilo y 150 ml de ftalato de dietilo a 240-250° por 1 hora. Se enfría la mezcla y se diluye con hexano. El enfriamiento y filtración da cristales que se lavan con hexano y con hexano-etanol (1:1) para dar 11 g (70%) de cristales blanquecinos, p.f. 149-150°C. A partir de una corrida en pequeña escala similar a 1.75 g, se recristaliza de 110 ml de etanol para dar 1.58 g de cristales blanquecinos, p.f. 149-150°C.

Ejemplo 47 4 -Cloro-1-fenil-1H-pirazol [3, 4 -b] piridin-5-carboxilato de etilo Se lleva a reflujo 1.5 horas una mezcla de .76 g (20.33 mmoles) de 4-hidroxi- 1- fenil-lH-pirazol [ 3, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo y 15.58 g de oxicloruro de fósforo, se enfría y vacía lentamente en hielo triturado. Se filtra la mezcla y el sólido se lava con agua de hielo y se seca para dar 6.0 g de sólido, p.f. 89-91°C.

Ejemplo 48 4-Cloro-l ,3-dimetil-lH-pirazol [3 , -b] piridin-5- carboxilato de etilo Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 45, 46 y 47, comenzando de 1 , 3-dimetil-5-aminopirazol , se prepara el cloro-éster, p.f. 89-90°C.

Ejemplo 49 4- [Bencil- (4 -metoxibencensulfonil ) amino] -1 , 3-dimetil - lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo Se agrega a una solución de 1.16 g (4.2 mmoles) de bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) amina en 6 ml de l-metil-2-pirrolidinona anhidra 0.168 g (4.2 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que cesa la evolución del gas. Se agrega la mezcla precedente a la mezcla de 1.01 g (4 mmoles) de 4-cloro-l , 3-dimetil-pirazol [ 3 , 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo en 2 ml de l-metil-2-pirrolidinona . Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 50°C durante la noche y luego se calienta en un baño de aceite a 100°C por 1.5 días. Se vacía la mezcla en 800 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto con agua, ácido cítrico 2N, agua, salmuera y se seca (Na2S04) . Se elimina el solvente y se somete a cromatografía el residuo sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (2:1) como eluyente para dar 0.64 g del producto como un sólido, p.f. 170-172°C. A partir de una corrida en gran escala de 5.07 g (0.02 mmoles) de 4-cloro-l , 3-dimetil-pirazol [ 3, 4-b] -piridin-5-carboxilato de etilo y 8.0 g (0.0289 mmoles) de bencil- ( 4-metoxibencen-sulfonil ) amina (como anión sódico) en 30 ml de 1-metil-2-pirrolidinona calentada a 90°C por 3 días se obtiene 3.65 g del producto.

Ejemplo 50 Acido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil) amino] -1 , 3- dimetil-lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Se calienta una mezcla de 0.48 g (0.97 mmoles) de 4- [bencil- ( 4 -metoxibencensulfonil ) amino ] -1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 0.29 ml de NaOH ION en 4 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) en un baño de aceite a 70°C por 2 horas y se elimina el solvente bajo vacío. Se disuelve el residuo en 20 ml de H20 y se extrae la solución con 10 ml de éter dietílico. Se agrega la capa acuosa ácido nítrico 2N (pH 4-5) y el sólido precipitado se filtra y se lava con H20 para dar un sólido blanco que se seca bajo vacío durante la noche para dar cristales, p.f. 165-167°C.

Ejemplo 51 Sal de potasio de ácido 4- [bencil- (4 - metoxibecensulfonil) amino] -1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4- b]piridin-5-carboxílico Se lleva a reflujo durante la noche una mezcla de 3.60 g (7.28 mmoles) de 4- [bencil- ( 4-metoxibencen-sul fonil) amino] -1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 0.44 g (7.84 mmoles) de hidróxido de potasio (pellet) en 15 ml de metanol-agua (1:1) . Se agregan 40 mg de hidróxido de potasio adicionales y se lleva a reflujo la mezcla por 4 horas (todos los sólidos disueltos) . Se elimina el solvente bajo vacío y se agrega tolueno y se elimina bajo vacío. Se tritura el residuo con acetato de etilo, se filtra y se lava el sólido con acetato de etilo para dar 3.8 g del producto como un sólido blanco.

Ejemplo 52 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4- metoxibencensulfonil) amino] -1 , 3-dimetil-1H- pirazol [3 , 4-b]piridin-5-carboxíliso Se agrega en gotas a una solución enfriada de 1 ml (2 mmoles) de cloruro de oxalilo en 8 ml de CH2C12 0.154 ml (2 mmoles) de N, N-dimetil formamida y se agita la solución 15 minutos. Se agrega a la solución enfriada precedente 0.504 g (1 mmoles) de sal de potasio de ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) -amino ] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico y se agita la mezcla bajo nitrógeno por 2 horas a temperatura ambiente (solución A) . Se enfría una solución de 0.278 g (4 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina y 0.834 ml (6 mmoles) de trietilamina en 5 ml de H20-tetrahidrofurano (1:4) en un baño de hielo por 20 minutos y se agrega en gotas a esta solución la solución enfriada de A. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se elimina el solvente y se extrae el residuo con CH2C12. Se lava el extracto de CH2C12 con ácido cítrico 2N, H20, NaHC03 ÍN, H20, salmuera y se seca (Na2S04). Se elimina el solvente para dar 0.53 g del sólido. La trituración con acetato de etilo da 0.278 g de sólido blanco, p.f. 184-186°C.

Ejemplo 53 4- [ (4-metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] - 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo Se agrega a una solución de 1.39 g (5 mmoles) de ( 4-metoxibencensulfonil ) ( 3-piridinilmetil ) amina en 4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra 0.2 g (5 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) y se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que cesa la evolución de gas. Se agrega a esta mezcla 1.15 g (4.54 mmoles) de 4-cloro-l , 3-dimetilpirazol [ 3, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo y 2 ml de l-metil-2-pirrolidinona anhidra. Se agita la mezcla en un tubo sellado bajo nitrógeno en un baño de aceite a 90°C por 3 días. Se enfría la mezcla, se vacía en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto con H20, salmuera y se seca (Na2S04) . Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y se lava la almohadilla del filtro con acetato de etilo. Se concentra el filtrado hasta sequedad bajo vacío para dar 1.3 g del sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como solvente da 0.35 g del producto como un sólido, p.f. 152-154°C.

Ejemplo 54 Acido 4- [ (4-metoxibencensulfonil) piridin-3- ilmetilamino] -1 , 3-dimetil -1H-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5- carboxílico Se lleva a reflujo una mezcla de 1.34 g (2.7 mmoles) de 4- [ ( 4-metoxibencensul fonil ) piridin-3-ilmetilamino] -1, 3-dimetil- lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, 2.97 ml de hidróxido de potasio ÍN en 7.8 ml de etanol y 4.83 ml de agua por 20 horas. Se agregan otros 0.54 ml de hidróxido de potasio y se lleva a reflujo la mezcla 4 horas. Se elimina el solvente bajo vacío y se agrega tolueno y se elimina bajo vacío. Se disuelve el residuo en agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la capa acuosa con ácido cítrico 2N y el sólido precipitado se extrae por filtración y se lava con agua. Se seca el sólido bajo vacío para dar 0.98 g de sólido, p.f. 256-258°C.

Ejemplo 55 Sal de potasio de Acido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1,3- dimetil-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Se lleva a reflujo una mezcla de 0.34 g (0.68 mmoles) de 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) -piridin-3-ilmetilamino] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxilato de etilo y 0.748 ml de hidróxido de potasio ÍN en 4 ml de etanol-agua (1:1) por 24 horas. Se elimina el solvente bajo vacío para eliminar el agua y se tritura el residuo con acetato de etilo para dar el producto como un sólido, p.f. 160-167°C.

Ejemplo 60 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibensensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1,3- dimetil-lH-pirazol [3, -b] piridin-5-carboxíliso Se disuelve una muestra de 1.5 g (2.459 mmoles) de ácido 4- [ ( -metoxibencensulfonil ) piridin-3-ilmetilamino] -1, 3-dimetil- lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico en 2.70 ml de KOH ÍN. Se elimina el agua por adiciones repetidas y se elimina de tolueno bajo vacío para dar 1.34 g de sólido (sal de potasio del ácido) . Se enfría una solución de 2.65 ml (5.3 mmoles) de cloruro de oxalilo en un baño de hielo y se agregan en gotas 0.389 ml de N, N-dimetil formamida . Después de 5 minutos, se agregan 1.34 g de la sal de potasio previamente preparada y se agita la mezcla por 10 minutos, en un baño de hielo y luego se deja calentar a temperatura ambiente (mezcla A) . Se enfría una mezcla de 0.737 g (10.6 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina y 2.21 ml (15.9 mmoles) de trietilamina en 9.39 ml de tetrahidrofurano y 2.45 ml de agua en un baño de hielo (mezcla B) . Se enfría la mezcla A en un baño de hielo y se agrega a la mezcla B enfriada y agitada. Se agita la mezcla A y B a 0°C por 10 minutos y se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se elimina el solvente bajo vacío y se diluye el residuo con H20, se acidifica con ácido cítrico 2N y se extrae con dos porciones de 30 ml de CH2C12. Se neutraliza la capa acuosa con NaHC03 sólido para llevar el pH a 7. El sólido que se precipita se filtra y se lava con H20 para dar 0.610 g del producto como un sólido, p.f. 202-204°C. Se extrae el extracto de CH2C12 con ácido cítrico 2N y se neutraliza la capa acuosa con NaHC03 sólido. El sólido precipitado se extrae por filtración y se lava con agua para dar 0.226 g del producto, p.f. 196-198°C. (Espectro de masa (EM) 483.5 (M+l) .

Ejemplo 61 Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil)piridin-3-ilmetilamino] -1,3- dimeti1-1H-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxíliso Se agrega en gotas a una solución de 0.610 g (1.265 mmoles) de hidroxiamida de ácido 4-[(4-metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino ] -1, 3-dimetil-5-carboxí lico en 40 ml de CH2Cl2-metanol (1:1) enfriado a 10°C 1.51 ml de cloruro de hidrógeno 1M en éter dietílico. Se agita la mezcla a 10°C por 10 minutos y se deja calentar a temperatura ambiente por 1 hora. Se elimina el solvente bajo vacío y se agrega dos veces tolueno (2 ml ) y se elimina bajo vacío después de cada adición. Se seca el sólido residual bajo vacío para dar 0.641 g del producto como un sólido, p.f. 170o-174°C.

Ejemplo 62 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4- metoxibencensulfonil) amino] -1-fenil-lH-pirazol [3,4- b] piridin-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49, se hace reaccionar el producto del Ejemplo 47 con bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) amina e hidruro de sodio para proporcionar 4- [bencil- ( 4-metoxibencensul fonil ) amino] -1-fenil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 124°-126°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50, se hidroliza el éster anterior para proporcionar ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -1-fenil-lH-pirazol [ 3, -b] piridin-5-carboxílico . p.f. 108°-110°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, se convierte el ácido carboxílico en el ácido hidroxámico correspondiente, hidroxiamida de ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencensulfonil) amino] -1-fenil-lH-pirazol [3, -b] -piridin-5-carboxílico . p.f. 152°-154°C.

Ejemplo 63 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil)piridin-3-ilmetilamino] -1-fenil - 1H-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se hace reaccionar el producto del Ejemplo 47 con (4-metoxibencensulfonil ) ( 3-piridinilmetil ) amina e hidruro de sodio para proporcionar 4- [ (4-metoxibencensulfonil ) -piridin-3-ilmetilamino] -1-fenil-lH-pirazol [3, 4-b] -piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 89°-91°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, se hidroliza el éster anterior para proporcionar ácido 4- [ ( 4 -metoxibencensulfonil ) piridin-3-i lmeti lamino] -1-feni1-lH-pirazol [ 3 , 4-b] piridin-5-carboxí lico . p.f. 136°-138°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, se convierte el ácido carboxílico en el ácido hidroxámico correspondiente, hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxibencen-sul fonil) piridin-3-ilmetilamino-l- fenil-lH-pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxí lico . p.f. 114°C (descomposición).

Ejemplo 64 Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensul onil) piridin-3-ilmetilamino] -1-fenil - lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-sarboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 61, se convierte el producto del Ejemplo 63 en la sal clorhidrato correspondiente, p.f. 161°C (descomposición).

Ejemplo 65 4 -cloro- 1-fenil -3-metil -1H-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5- carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, comenzando con 1-fenil-3-metil-5-aminopirazol , se obtiene {[( 1-fenil-3-met il-5-pirazolil ) amino ] metilen } -malonato de dietilo, p.f. 70°-72°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, se convierte el malonato de metileno en 4-hidroxi-l-fenil-3-metil-lH-pirazol [3, 4-b ] piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 132°-134°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 47, se convierte el hidroxi-éster en el cloro-éster, 4-cloro-1-fenil- 3-metil-lH-pira zol [3, 4-b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 108°-110°C.

Ejemplo 66 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4- metoxibencensulfonil) amino] -1-fenil-3-metil-lH- pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49, se hace reaccionar el producto del Ejemplo 65 con bencil- ( -metoxibencensulfonil) amina e hidruro de sodio para proporcionar 4- [bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -l-fenil-3-metil-lH-pirazol [3, -b]piridin-5-carboxilato de etilo, p.f. 164°-166°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50, se hidroliza el éster anterior para proporcionar ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -1-fenil-3-metil-lH-pirazol [ 3, 4-b] piridin-5-carboxí lico . p.f. 246°-248°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, se convierte el ácido carboxílico en el ácido hidroxámico correspondiente, hidroxiamida de ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencensulfonil ) amino] -l-fenil-3-metoxi-lH-pirazol- [3, 4-b]piridin-5-carboxílico. p.f. 207°-210°C.

Ejemplo 67 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1-fenil- 3-metil-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se hace reaccionar el producto del Ejemplo 65 con (4-metoxibencensulfonil ) ( 3-piridinilmetil ) amina e hidruro de sodio para proporcionar 4- [ (4-metoxibencensulfonil ) -piridin-3-ilmetilamino] -1-fenil-3-metí 1-lH-pirazol- [3, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo. p.f. 148°-150°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, se hidroliza el éster anterior para proporcionar ácido 4-[ (4-metoxibencensul fonil ) piridin-3-ilmeti lamino] -1-fenil-3-metil-lH-pirazol [3, -b]piridin-5-carboxílico. 235°-236°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, se convierte el ácido carboxílico en el ácido hidroxámico correspondiente, hidroxiamida de ácido 4- [ ( -metoxi-bencensul fonil) piridin- 3-ilmetilamino ] -1-fenil-3-metil-lH-pirazol [ 3, 4-b] piridin-5-carboxí lico . p.f. 192°-194°C.

Ejemplo 68 Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1-fenil- 3-metil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxíliso Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 61, se convierte el producto del Ejemplo 67 en la sal clorhidrato correspondiente, p.f. 225°-226°C.

E emplo 69 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-2-ilmetilamino] -1,3- dimetil-lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 70 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-4-ilmetilamino] -1,3- dimetil-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b] piridín-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 71 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1- isopropil-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carbox lico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 72 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibensensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1-bencil - lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]p?ridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 73 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensul onil) amino-1-bencil-3-metil-1H- pirazol [3 , 4-b]piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título. ^=^jj& Ejemplo 74 Hidroxiamida de ácido 4 -[ (4 -metoxibencensul onil) -2- tienilmetilamino] -1 , 3-dimetil -lH-pirazol [3,4- b] piridin-5 -carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxí lico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 75 Hidroxiamida de ácido 4 -[ (4 -metoxibencensulfonil ) -3- tienilmetilamino] -1 , 3-dimetil -lH-pirazol [3,4- b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 76 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1- (2,4- dimetoxifenil) -3-meti1-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5- carboxílico ^A^,.„. -.¿«fe*,,. ^^^ Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 77 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1- (2- metoxifenil) -3-metil-lH-pirazol [3 , -b] piridin-5- carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [ 3, 4-b] piridin-5-carboxí lico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 78 Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [4- (4- piridiniloxi) bencensulfonil ] amino} -1 , 3-dimetil -1H- pirazol [3,4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sus tituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 79 Hidroxiamida de ácido 4-{metil-[4- (fenoxibencensulfonil) amino] -1 , 3-dimetil-lH- pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 80 Hidroxiamida de ácido 4- [metil- (4- metoxibensensulfonil) amino] -1 , 3-dimetil-lH- pirazol [3 , 4 -b]piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( susti tuido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 81 Hidroxiamida de ácido 4- [metil- (4- propiloxibencensulfonil) amino] -1 , 3-dimetil -1H- pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 82 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibensensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1-metil - 3-fenil-lH-pirazol [3, 4-b] iridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 83 Hidroxiamida de ácido 4-[(4-metoxibencensulfonil)piridin-3-ilmetilamino] -l-etil-3- fenil-lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 84 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -1-ter- butil-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 85 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil ) piridin-3-ilmetilamino] -1 -metil - 3-ter-butil-lH-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 45-68 para la preparación de las hidroxiamidas de ácido ( sustituido-4-amino ) 1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3, -b]piridin-5-carboxílico, se puede preparar el compuesto del título.

Ejemplo 86 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -3- metilisotiazol [5 , 4 -b]piridin-5-carboxílico Se agrega a una mezcla agitada de 0.366 g (8.4 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) en 10 ml de l-metil-2-pirrolidinona seco (en porciones) 2.34 g (8.4 mmoles) de metil ( 4-metoxibencensulfonil ) piridin- 3-ilmetil-amina . Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que cesa la evolución de gas y se agregan 1.80 g (7.0 mmoles) de 4-cloro-3- metilisotiazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo. Se calienta la mezcla a 80-90°C por 44 horas, se elimina el solvente bajo vacío y se diluye el residuo con agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava el extracto con ácido cítrico 2N, H20, NaHC03 ÍN, salmuera y se seca (Na2S04) . Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y se lava la almohadilla con acetato de etilo. Se concentra el filtrado hasta sequedad para dar 2.39 g de 4-[(4- metoxibencensul fonil ) -piridin-3-ilmetilamino] -2- metilisotiazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo como un sólido amarillo, p.f. 142-144°C. Análisis para C23H22N405S2 Calculado: C, 55.4; H, 4.5; N, 11.2 Encontrado: C, 55.5; H, 4.3; N, 11.1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, se hidroliza una muestra de 2.25 g del éster anterior con KOH para dar 0.46 g de ácido 4- [ (4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3-ilmeti lamino] -3-metili sotiazol [5, 4-b]piridin- 5-carboxílico como un sólido blanco, p.f. 234-236°C. Anál i s i s para C2 ?H?8N405 S2 Calculado: C, 53.6; H, 3.9; N, 11.9 Encontrado: C, 53.5; H, 3.8; N, 11.8 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, se convierten 2.0 g del compuesto precedente como la sal de potasio al compuesto del título para dar 0.39 g de sólido blanquecino, p.f. 145-149°C. Se prepara la sal clorhidrato de 0.27 g de la hidroxiamida de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 61 para dar 0.26 g de sólido amarillo, p.f. 224°C (descomposición).

Ejemplo 87 Hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensul onil) piridin-3-ilmetilamino] -3- metilisoxazol [5 , 4-b] piridin-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, se hace reaccionar 1.7 g (7 mmoles) de 4-cloro-3- metilisoxazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo con 2.92 g (0.0105 mmoles) de ( 4-metoxibencensulfonil ) -piridin-3-ilmetil-amina para dar 1.01 g de 4- Carnetoxibencensulfonil ) piridin- 3-il-metilamino ] -3-metil-isoxazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo como un sólido blanco, p.f. 128-130°C. Análisis para C23H22N406S: Calculado: C, 57.3; H, 4.6; N, 11.6 Encontrado: C, 57.3; H, 4.7; N, 11.5 Se agita una mezcla de 1.01 g (2.1 mmoles) del compuesto precedente en 10 ml de tetrahidrofurano y 2.93 ml de NaOH ÍN a temperatura ambiente durante la noche, y se elimina el solvente. Se diluye el residuo con H20 y se acidifica con ácido cítrico 2N (pH 4) . Se extrae por filtración el sólido y se lava con H20 para dar 0.88 g de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) piridin-3-ilmetilamino] -3-metilisoxazol [5, 4-b]piridin-5-carboxílico como un sólido blanco, p.f. 244-246°C. Análisis para C2?H?eN406S: Calculado: C, 55.5; H, 4.0; N, 12.3 Encontrado: C, 55.2; H, 4.0; N, 12.2 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60, se convierte una muestra de 0.86 g (1.89 mmoles) del compuesto precedente al compuesto del título para dar 0.42 g de sólido blanquecino, p.f. 150°C, descomposición. Análisis para C2?H?9N506S: Calculado: C, 53.7; H, 4.1; N, 14.9 Encontrado: C, 53.4; H, 4.5; N, 14.4 Se prepara la sal clorhidrato de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 61 de 0.25 g del compuesto del título para dar un sólido que en trituración con acetato de etilo da 0.27 g de sólido blanquecino, p.f. 212-215°C. Análisis para C2?H?9N506S • HCl : Calculado: C, 49.8; H, 4.0; N, 13.8 Encontrado: C, 49.4; H, 4.1; N, 14.0 Ejemplo 88 Hidroxiamida de ácido 7- [ ( -metoxibencensulfonil) - piridin-3-ilmetilamino] -2 -metiIpirazol [ 1 , 5-a] - pirimidin-6-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, se hace reaccionar 1.8 g (7.5 mmoles) de 7-cloro-2-metilpirazol [ 1 , 5-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo con 2.92 g (10.5 mmoles) de ( 4-metoxibencensul fonil ) -p?ridin-3-ilmetilamino] -2-meti Ipirazol [1, 5-a]pirimidin-6-carboxí lico como un sólido amarillo, p.f. 108-110°C. Análisis para C23H23N505S Calculado: C, 57.4; H, 4.8; N, 14.5 Encontrado: C, 54.5; H, 4.7; N, 14.4 Se agita una mezcla de 1.54 g (3.20 mmoles) del compuesto precedente, tetrahidrofurano (15 ml) y 4.15 ml de NaOH ÍN a temperatura ambiente durante la noche y se elimina el solvente bajo vacío. Se diluye el residuo con H20 y se extrae con éter dietílico y acetato de etilo. Se acidifica la capa acuosa con ácido cítrico 2N (pH 5) y se extrae por filtración el sólido y se lava con H20. Se seca el sólido a 76°C en un horno de vacío para dar 1.03 g de ácido 7-[(4-metoxibencensulfonil ) piridin-3-ilmetilamino ] -2-metil-pirazol [ 1 , 5-a] pirimidin- 6-carboxílico como un sólido blanquecino, p.f. 249-251°C. Aná l i s i s para C2?Hi9N505 S Ca l cul ado : C , 55 . 6 ; H , 4 . 2 ; N, 15 . 4 Encontrado: C, 55.2; H, 4.2; N, 15.6 Se agita una mezcla de 1.0 g (2.2 mmoles) del compuesto precedente, 3 ml de CH3OH«H20 (2:1) y 2.43 ml de KOH ÍN 0.5 horas y se elimina el solvente bajo vacío. Se agrega tolueno (10 ml) tres veces y se elimina el solvente después de cada adición. Se seca el residuo en un horno de vacío y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60 se convierte la sal de potasio al compuesto del título para obtener 0.29 g de sólido amarillo, p.f. 185°C descomposición. Análisis para C2?H20N6O5S ¡sa a Calculado: C, 53.8; H, 4.3; N, 17.9 Encontrado: C, 53.9; H, 4.4; N, 17.3 Se prepara la sal clorhidrato de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 61 de 0.18 g del compuesto del título para dar 0.22 g de sólido amarillo, p.f. 170°C descomposición. Análisis para C2?H20N6O5S • HCl Calculado: C, 50.0; H, 4.2; N, 16.6 Encontrado: C, 48.7; H, 4.4; N, 16.1 Ejemplo 89 Hidroxiamida de ácido 4 -{ [4 - (4 -clorofeniloxi ) bencensulfonil ] metilamino} -1 , 3-dimetil -lH-pirazol [3 , 4-b] - piridin-5-carboxílico Se agrega a 20 ml de una solución de metilamina 2 molar en tetrahidrofurano frío en un baño de hielo una solución de 5.16 g de cloruro de 4- (4- clorofeniloxi ) bencen-sulfonilo en 50 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de CH2C12. Se lleva a reflujo la mezcla por 2 horas y se elimina el solvente bajo vacío y se divide el residuo entre CH2C12-H20 (1:1) . Se separa la capa de CH2C12 y se lava con ácido cítrico 2N, salmuera y se seca (Na2S04) . Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y la almohadilla del filtro se lava con CH2C12. Se concentra el filtrado para dar 4.5 g de N-metil-4- ( 4-clorofenoxi ) bencen-sul fonamida como un sólido amarillo, p.f. 80-83°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53, se hace reaccionar 1.79 g (6 mmoles) del compuesto precedente con 1.29 g (5 mmoles) de 4-cloro-l,3- dimetil-pirazol [ 3 , 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo a 80-90°C por 48 horas para dar 3.12 g de sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano-éter dietílico (2:1) como eluyente da 1.92 g de 4-{[4-(4- clorofeniloxi) bencensulfonil] metilamino } -1 , 3 -dimeti 1- lH-pirazol [ 3, 4-b] iridin-5-carboxilato de etilo como un sólido blanquecino, p.f. 52-55°C. Análisis para C24H23C1N405S Calculado: C, 56.0; H, 4.5; N, 10.9 Encontrado: C, 55.9; H, 4.4; N, 10.6 Se agita una mezcla de 1.90 g (3.69 mmoles) del éster precedente y 4.05 ml (4.06 mmoles) de KOH ÍN en 15 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente por 2 días y luego se agrega 0.75 ml de KOH ÍN y se lleva a reflujo la mezcla durante la noche. Se elimina el solvente bajo vacío y se agrega tolueno (25 ml) al residuo y se elimina bajo vacío. Se tritura el residuo con acetato de etilo y se filtra el sólido y se seca bajo vacío para dar 1.6 g de sal de potasio de ácido 4- { [4- (4-clorofeniloxi) bencensul fonil ] metilamino }-l, 3-dimetil-lH-pirazol [ 3, 4-b] piridin-5-carboxí lico . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, se convierten 1.60 g de la sal de potasio precedente al compuesto del título para obtener 1.82 g de sólido. Se purifica este sólido sobre placas de gel de sílice de capas gruesa con 4% de CH3OH en acetato de etilo como solvente para dar 0.59 g de sólido amarillo claro, p.f. 120°C descomposición . Análisis para C22H2oClN505S • H20 Calculado: C, 51.7; H, 4.3; N, 13.7 Encontrado: C, 51.2; H, 4.0; N, 13.6 Ejemplo 90 Hidroxiamida de ácido 4 -{ [4- (4-clorofeniloxi ) bencensulfonil ] metilamino} -3-metilisotiazol [5,4-b]piridin-5- carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, se hace reaccionar 1.17 g (38.5 mmoles) de N-metil-4- ( -clorofenoxi) bencen-sulfonamida con 0.916 g (3.57 mmoles) de 4-cloro-3-metilisotiazol [ 5, 4-b] iridin-5-carboxilato de etilo por 33 horas para dar un sólido el cual se tritura con acetato de etilo para dar 0.99 g de 4- {[ 4- ( 4-clorofeniloxi ) encensulfonil ] et il-amino }-3-metilisotiazol [5, 4-b]piridin-5-carboxilato de etilo como un sólido blanco, p.f. 117-120°C. Análisis para C23H2oClN3OsS2 Calculado: C, 53.3; H, 3.9; N, 8.1 Encontrado: C, 53.2; H, 3.9; N, 7.8 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54, se lleva a reflujo 16 horas una mezcla de 0.96 g (1.85 mmoles) del compuesto precedente y 2.40 ml de KOH ÍN en 15 ml de tetrahidrofurano-etanol (2:1) y se elimina el solvente bajo vacío. Se agrega tolueno al residuo y se elimina el solvente. Se tritura el residuo con acetato de etilo para dar un sólido el cual se seca bajo vacío para dar 0.80 g de sal de potasio de ácido 4- { [4- (4-clorofeniloxi) -bencensulfonil] metilamino} -3-metilisotiazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxílico . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, se convierte 0.80 g (1.51 mmoles) del compuesto precedente al compuesto del título para dar 0.82 g de sólido. Se somete a cromatografía este sólido sobre placas de gel de sílice de capas gruesa con 4% de CH3OH en acetato de etilo como solvente para dar 0.19 g de sólido el cual se tritura con hexano para dar 0.12 g de 115°C descomposición . Análisis para C2?H?7ClN405S • 1/ 4 de hexano Calculado: C, 51.3; H, 3.9; N, 10.6 ¿£^gte ^a&to»» Encontrado: C, 51.9; H, 4.2; N, 10.4 Ejemplo 91 Hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi) - bencensulfonil ] amino} -1 , 3-dimetil -lH-pirazol [3 , 4-b] - piridin-5-carboxílico Se agrega lentamente una suspensión de 35 g de clorhidrato de cloruro de [ 4- ( 4-piridiniloxi ) -bencensulfonilo a 163 ml de metilamina 2M en tetrahidrofurano. Se agregan 550 ml adicionales de tetrahidrofurano y se lleva a reflujo la suspensión por 3 horas. Se elimina el solvente bajo vacío y se divide el residuo entre CH2C12 y H20. Se separa la capa orgánica, se lava con NaHC03 saturado, salmuera y se seca (Na2S0 ) . Se elimina el solvente para dar 13.11 g de N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) bencensul fonamida, p.f. 125-127°C. Se neutraliza la capa acuosa con NaOH ÍN (sólido precipitado) y se extrae con CH2C12. Se lava el extracto con salmuera y se seca (Na2S04) . Se elimina el solvente para dar unos 15.9 g adicionales de N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) bencensulfonamida . Se agrega una porción de 2.80 g (10.6 mmoles) del compuesto precedente a una suspensión agitada de 0.424 g (10.6 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) en 20 ml de 1-metilpirolidinona seca. Se agita la mezcla hasta que cesa la evolución del gas y se agrega 4-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo seguido por la adición de 20 ml de 1-metilpirrolidinona seca. Se calienta la mezcla a 80-90°C por 58 horas. Se elimina el solvente bajo vacío y se extrae el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se lava el extracto con 100 ml de H20. Se agita el extracto con 40 ml de HCl ÍN por 1 hora y se separa la capa acuosa y se neutraliza (pH 6-7) con NaHC03 ÍN. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava el extracto con H20, salmuera y se seca (Na2S04) • Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y se lava la almohadilla del filtro con acetato de etilo. Se concentra el filtrado hasta sequedad y se cristaliza el residuo con acetato de etilo-hexano para dar 3.43 g de 4- {metil- [4- (4-piridiniloxi) bencensulfonil] amino } -1 , 3-dimetil-lH-pirazol [3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo como cristales amarillos pálidos, p.f. 117-119°C. Anál i s i s para C23H23N505S Ca l cul ado : C , 57 . 4 ; H , 4 . 8 ; N , 14 . 5 Encontrado: C, 57.3; H, 4.7; N, 14.5 Se lleva a reflujo una mezcla de 7.44 g (15.5 mmoles) del compuesto precedente y 18.54 ml de KOH ÍN tfÉdg^^#^^^^ tü?¡ £A&* en 100 ml de tetrahidrofurano-etanol (6:4) durante la noche bajo nitrógeno. Se elimina el solvente y se agrega tolueno y etanol y se elimina el solvente bajo vacío. Se tritura el residuo con éter dietílico, se filtra y se seca el sólido bajo vacío para dar 7.57 g de la sal de potasio de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi) bencensulfonil ] amino} -1, 3-dimetil-lH-pirazol- [ 3, 4-b] piridin-5-carboxí lico . Se disuelve una muestra de 0.18 g del compuesto precedente en H20 y la solución se lleva a pH 6 con ácido cítrico 2N. Se filtra el sólido precipitado, se lava con H20 y se seca bajo vacío para dar 0.045 g de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi) bencensulfonil] amino}-l, 3-dimetil-lH-pirazol- [ 3, 4-b] piridin-5-carboxílico como un sólido blanco, p.f. 171-185°C. Análisis para C2?H?9N505S • H20 Calculado: C, 51.5; H, 4.7; N, 14.3 Encontrado: C, 51.8; H, 4.1; N, 14.2 Se agrega en gotas 0.308 ml (4.0 mmoles) a una mezcla enfriada (0°C) de 2.2 ml (4.4 mmoles) de cloruro de oxalilo en CH2C12 (2M) de N,N-dimetilformamida seguido por la adición de 0.982 g (2 mmoles) de la sal de potasio precedente y 10 ml de CH2C12 (Mezcla A). Se enfría una mezcla de 0.444 ml (8 mmoles) de hidroxilamina en H20 (50% w) , 0.634 ml de trietilamina y 3.50 ml de tetrahidrofurano y se agrega a la Mezcla A enfriada. Después de agitar a 0°C por 15 minutos, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el solvente y se divide el residuo entre 10 ml de CH2C12 y 30 ml de H20. Se extrae por filtración el sólido y se suspende en H20. Se ajusta el pH de la mezcla a pH 6-7 con ácido cítrico 2N, se agita, se filtra y se lava el sólido con H20 y CH2C12 para dar 0.47 g de hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi ) bencensulfonil ] amino } -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxí lico como un sólido blanco, p.f. 147°C descomposición. Análisis para C2?H20N6O5S • H20 Calculado: C, 51.8; H, 4.6; N, 17.3 Encontrado: C, 51.3; H, 4.8; N, 17.4 Se agrega a una muestra enfriada de 2.2 g (4.7 mmoles) del compuesto precedente en 40 ml de CH2C12-CH30H (1:1) 5.64 ml de HCl 1M en éter dietílico. Se agita la mezcla en un baño de hielo por 10 minutos y luego a temperatura ambiente por 1 hora. Se elimina el solvente bajo vacío y se agregan 25 ml de tolueno (dos veces) y se elimina bajo vacío. Se tritura el sólido con 20 ml de metanol para dar 1.60 g del producto del Ejemplo como un sólido blanco, p.f. 197-200°C. Análisis para C2?H20N6O5S • HCl • H20 Calculado: C, 48.2; H, 4.4; N, 16.1 Encontrado: C, 47.7; H, 4.7; N, 15.9 Ejemplo 92 Hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi) - bencensulfonil ] amino} -3-metilisotiazol [5 , 4-b] piridin- 5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, se hace reaccionar 1.28 g (5 mmoles) de 4-cloro-3- metilisotíazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo con 1.4 g (5.3 mmoles) de N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) - bencensulfonamida para dar 2.78 g de un aceite. Se disuelve este aceite en 10 ml de acetato de etilo y se agregan 13 ml de HCl ÍN. Se separa la capa orgánica. Se lleva la capa acuosa a pH 6 con NaOH ÍN y se extrae con 40 ml de CH2C12. Se lava el extracto de CH2C12 con salmuera y se seca (Na2S04) • Se elimina el solvente para dar 1.69 g de sólido el cual se somete a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como solvente para dar 0.95 g de 4- {metil- [ 4- ( 4- piridiniloxi) bencen-sulfonil] amino }-3-metilisotiazol- [5, 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo como un sólido amarillo, p.f. 57-60°C. Análisis para C22H20N4O5S2 Calculado: C, 54.5; H, 4.2; N, 11.6 Encontrado: C, 54.4; H, 4.1; N, 11.2 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50, se lleva a reflujo una mezcla de 0.95 g del éster precedente y 2.8 ml de KOH ÍN en 2.5 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de etanol y se elimina el solvente bajo vacío para dar 1.0 g de sólido. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se hace reaccionar una muestra de 0.82 g de la sal de potasio resultante con hidroxilamina para dar 0.78 g de sólido. La cromatografía sobre placas de gel de sílice de capas gruesa con acetato de etilo-CH3OH (85:15) co o solvente da 0.22 g de hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi) bencensulfonil] amino}-3-metilisotiazol- [5, 4-b]piridin-5-carboxí lico como un sólido blanquecino, p.f. 146°C descomposición. Análisis para C2oH?7N5?5S2 • 1 /2 H20 Calculado: C, 50.0; H, 3.8; N, 14.6 Encontrado: C, 49.7; H, 4.0; N, 13.8 Se agrega a una solución de 0.20 g del compuesto precedente en 3.4 ml de CH2C12-CH30H (1:1) 0.508 ml de HCl ÍN en éter dietílico. Se elimina el solvente bajo vacío y se seca el sólido 20 horas bajo vacío para dar la sal clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino, p.f. 186°C descomposición.

Análisis para C2oH?7N505S2 • HCl • H20 Calculado: C, 45.6; H, 3.8; N, 13.3 Encontrado: C, 45.6; H, 4.1; N, 12.7 Ejemplo 93 Hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi) - bencensulfonil ] amino} -1 -metil-3-fenil-1H-pirazol [3 , 4 -b] piridin-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se hace reaccionar 1.45 g (5.5 mmoles) de N-metil-4- (piridinil-4-oxi ) bencensulfonamida con 1.58 g (5 mmoles) de 4-cloro-l-metil-3-fenil-lH-pirazol [ 3, 4-b] -piridin-5-carboxilato de etilo en 20 ml de 1-metil-pirrolidinona para dar 1.62 g de 4- {metil- [ 4- ( 4-piridmiloxi) bencensulfonil] -amino }-l-metil-3-fenil-lH-pirazol [ 3 , 4-b] piridin-5-carboxilato de etilo como un sólido blanquecino, p.f. 128-131°C. Análisis para C28H25N5?5S Calculado: C, 61.9; H, 4.6; N, 12.9 Encontrado: C, 61.7; H, 4.7; N, 12.8 Se lleva a reflujo una mezcla de 1.60 g (2.94 mmoles) del compuesto precedente y 3.53 ml de KOH ÍN en 8 ml de tetrahidrofurano-etanol (1:1) durante la noche y se elimina el solvente. Se tritura el residuo con éter dietílico para dar 1.62 g de 4- {metil- [ 4- ( 4- ^^tó?ji^fetfíü^^^^^^^í^^^aj^^^ piridiniloxi ) bencensulfonil] amino} -1-metil-3-fenil-lH- pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxilato de potasio como sólido . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se hace reaccionar una muestra de 1.47 g (2.66 mmoles) del compuesto precedente con hidroxilamina para dar 0.49 g de sólido. Se disuelve este sólido (0.45 g) en 15 ml de CH2C12-CH30H (1:1) y se agrega a la solución enfriada 2.26 ml de HCl ÍN en éter dietílico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora y se elimina el solvente para dar la sal clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanquecino, p.f. 195°C descomposición. Análisis para C26H22N605S • HCl • H20 Calculado: C, 53.4; H, 5.0; N, 14.4 Encontrado: C, 53.2; H, 4.3; N, 14.3 Ejemplo 94 Hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi) - bencensulfonil ] amino} -3-metilisoxazol [5 , 4-b]piridin-5- carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se hace reaccionar 1.45 g (5.5 mmoles) de N-metil-4- (piridinil-4-oxi ) bencensulfonamida con 1.20 g (5 mmoles) de 4-cloro-3-metilisoxazol [ 5, 4-b] piridin-5- carboxilato de etilo para dar 1.29 g de 4-{metil-[4- (4-piridiniloxi) -bencensulfonil] amino }-3-metilisoxazol- [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato como un sólido blanquecino, p.f. 155-157°C. Análisis para C22H20N4O6S • 1/2 H20 Calculado: C, 55.3; H, 4.4; N, 11.7 Encontrado: C, 55.2; H, 4.3; N, 11.6 Se lleva a reflujo una mezcla de 1.84 g (3.92 mmoles) del éster precedente y 4.71 ml de KOH ÍN en 10 ml de tetrahidrofurano-etanol (1:1) durante la noche y se elimina el solvente bajo vacío. Se tritura el residuo con éter dietílico y se filtra para dar 1.59 g de 4- {metil- [4-(4-piridiniloxi)bencen-sulfonil] amino } -3-metilisoxazol [ 5, 4-b] piridin-5-carboxilato de potasio como un sólido amarillo pálido. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se hace reaccionar la sal de potasio precedente (1.45 g) con hidroxilamina para dar un sólido. Se divide el sólido entre 30 ml de CH2C12 y 30 ml de H20 y se filtra. Se agita la capa de CH2C12 con ácido cítrico 2N (fase acuosa-pH 6) . El sólido el cual se precipita se filtra y se suspende en H20. Se ajusta la suspensión acuosa a pH 7 con NaHC03 ÍN y se filtra. Se suspende de nuevo el sólido en H20 y se ajusta el pH de la suspensión acuosa a pH 6 con ácido cítrico 2N. Se agita la mezcla y se filtra para dar 0.66 g de hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi) bencensulfonil] amino} -3-metilisoxazol [5, 4-b] -piridin-5-carboxí lico, p.f. 141°C descomposición. Análisis para C26H22N605S • H20 Calculado: C, 58.9; H, 4.4; N, 15.3 Encontrado: C, 56.3; H, 4.3; N, 15.2 Se agrega a una solución enfriada de 0.569 g (1.25 mmoles) de la hidroxiamida precedente en 10 ml de CH2C12-CH30H (1:1) 1.50 ml de HCl ÍN en éter dietílico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora y se elimina el solvente para dar 0.582 g de la sal clorhidrato del compuesto del título como un sólido café claro, p.f. 170°C descomposición. Análisis para C2oH?7N5?6S • HCl • H20 Calculado: C, 47.1; H, 4.0; N, 13.7 Encontrado: C, 47.2; H, 4.5; N, 13.2 Ejemplo 95 Hidroxiamida de ácido 7-{metil- [4- (4-piridiniloxi) - bencensul onil ] amino} -2 -metiIpirazol [1 , 5-a] pirimidin- 6-sarboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, se hace reaccionar 1.19 g (5 mmoles) de 7-cloro-2-metilpirazol [ 1 , 5-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo con 1.45 g (5.5 mmoles) de N-metil-4- (piridinil-4- oxi ) bencensulfonamida (como la sal de sodio) en 20 ml de 1-metilpirrolidinona a 80-90°C por 66 horas. Se elimina el solvente y se divide el residuo entre 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de H20. Se separa la capa 5 orgánica y se agita con 30 ml de HCl ÍN por 1 hora y se filtra. Se separa la capa acuosa y se ajusta el pH a pH 6 con solución de NaHC03 saturado. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava el extracto con salmuera y se seca (Na2S04) . Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y se lava la almohadilla del filtro con acetato de etilo. Se concentra el filtrado hasta sequedad y se suspende el sólido en 50 ml de H20 y se ajusta el pH de la suspensión agitada a pH 7 con NaHC03 ÍN. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava el extracto con salmuera y se seca (Na2S04) . Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratada y se concentra el filtrado hasta sequedad para dar 1.35 g de 7- {metil- [4- 20 (4-piridiniloxi ) -bencensulfonil] amino } -2-metilpirazol- [ 1, 5-a] pirimidin-6-carboxilato de etilo como un sólido amarillo, p.f. 139-144°C. Análisis para C22H2?N405S Calculado: C, 56.5; H, 4.5; N, 15.0 25 Encontrado: C, 56.8; H, 4.6; N, 14.9 ^¡^^¡jí^^^^^^**^^^^^^^^^^^^^é^^^^^^^^^ -j?gg^&^g^^^^^-g^^.

Se agita una mezcla de 1.25 g (2.67 mmoles) del éster precedente y 3.21 ml de KOH ÍN en 15 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla y se lava el sólido con éter dietílico y acetato de etilo para dar 0.5 g de 7-{ etil- [4- (4-piridiniloxi)bencen-sulfonil] amino } -2-metilpirazol [ 1 , 5-a] pirimidin- 6-carboxilato de potasio. Se disuelve una muestra de 0.15 g del compuesto precedente en agua y se ajusta el pH a pH 6 con ácido cítrico 2N. Se filtra la mezcla para dar 0.12 g de ácido 7- {metil- [4- (4-piridiniloxi) bencensulfonil] amino] -2-metilpirazol [ 1 , 5-a] pirimidin- 6-carboxí lico como un sólido blanco, p.f. 246-248°C. Análisis para C20H?7N5O5S Calculado: C, 54.7; H, 3.9; N, 15.9 Encontrado: C, 54.2; H, 4.1; N, 16.4 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se prepara el compuesto del título del ácido carboxílico descrito en lo anterior.

Ejemplo 96 Hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (4-piridiniloxi) - bensensulfonil ] amino} -7-metil-l , 8-naftiridin-3- carboxílico Se calienta una mezcla de 10.8 g (0.1 M) de 2- amino-6-metilpiridina y 23.78 g (0.12 M) de etoximetilenmalonato de dietilo en un baño de aceite (precalentada a 90°C) por 1 hora. Se enfría la mezcla 5 a temperatura ambiente y se recristaliza el sólido de 100 ml de etanol para dar 26.38 g de 2-(2,2- dicarbetoxi-1-vinilamino) -6-metilpiridina, p.f. 102- 104°C. P.f. reportado 107-108°C (Patente de los Estados Unidos 4,166,817 expedida el 4 de septiembre de 1979) . Se cae una solución de 20.79 g del compuesto precedente en 40 ml de Dowtherm (calentada a 80°C) en 100 ml de Dowtherm que ha sido precalentada a 258°C. La temperatura de la mezcla cae a 200°C y después se regresa la temperatura a 250°C (10 minutos), se calienta la mezcla a 250°C por 30 minutos. Se enfría inmediatamente la mezcla a temperatura ambiente y se deja reposar durante la noche. Se filtra la mezcla y se lava el sólido con hexano y CH2C12 para dar 4.24 g de 4-hidroxi-7-metil-l , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido café. Se calienta una mezcla de 4.2 g (0.018 M) del compuesto precedente y 45 ml de P0C13 (0.48 M) a 70- 80°C por 4 horas. Se concentra la solución bajo vacío y se vacía el residuo en hielo triturado. Se neutraliza la mezcla resultante con NaOH 5N a pH 6 y se extrae con éter dietílico (3x250 ml) . Se lava el extracto con salmuera y se seca sobre (Na2S04) . Se elimina el solvente bajo vacío para dar 2.24 g de 4- cloro-7-metil-l , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo, p.f. 72-74°C: p.f. reportado 92-93°C (desc. ) (Patente de los Estados Unidos 4, 166, 817) . Se agrega a una mezcla (bajo nitrógeno) de 0.22 g (5.5 mmoles) de NaH (60% en aceite) en 20 ml de 1-metilpirrolidinona 1.45 g (5.5 mmoles) de N-metil-4- (piridin-4-iloxi) encensulfonamida . Después de que cesa la evolución de gas, se agrega 1.25 g (5 mmoles) de 4-cloro-7-metil-l , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo. Se calienta la mezcla a 80-90°C por 60 horas y se elimina el solvente bajo vacío. Se divide el residuo entre H20 y acetato de etilo y se filtra la mezcla a través de tierra diatomácea. Se separa la capa orgánica del filtrado y se lava con H20 y se seca (Na2S04) . Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra bajo vacío para dar 0.97 g de un sólido café (espectro de masa 265 (75%); 479 (25%). Se separa el producto (espectro de masa (M+H) 479) por cromatografía sobre gel de sílice y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91 se convierte al compuesto del título.

Ejemplo 97 Hidroxiamida de ácido 7- {metil- [4 - (4-piridiniloxi ) - bencensulfonil ] amino} -2 , 3-dimetilimidazol [4,5- b] piridin-6-carboxílico Siguiendo el procedimiento general descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789 (1992) se reduce una mezcla de 1, 2-dimetil-5-nitromidazol (8.46 g; 0.06 M) , etoximetilenmalonato de dietilo (13.08 g; 0.06 M) y 2.11 g de 5% de Pd sobre carbón en 135 ml de dioxano en un Hidrogenador Parr de 35 a 40 psi de hidrógeno por 29 horas. Se filtra la mezcla a través de tierra diatomácea y se elimina el solvente para dar un aceite café. Se disuelve este aceite en 100 ml de HCl 2N y se ajusta el pH a pH 5 con NaOH ION. Se extra la mezcla dos veces con 100 ml de acetato de etilo (extracto descargado) . Se ajusta el pH a pH 7 y se extrae con 150 ml de acetato de etilo y luego se ajusta el pH a pH 9 y extrae de nuevo dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Se combinan los extractos de pH 7 y pH 9 y se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y se concentra el filtrado hasta sequedad para dar 7.61 g de bis (etoxicarbonil) - 1-vini lamino ] -1, 2-dimetilimidazol- ( [ ( 1 , 2-d?metilimidazol-5-il ) aminometilen] malonato de dietilo) como un aceite café. Se lleva a reflujo una mezcla del compuesto precedente (7.9 g) y 35 ml de P0C13 por 7 horas bajo nitrógeno y luego se concentra bajo vacío. Se vacía el residuo negro en hielo triturado (con agitación) y se lleva la mezcla a pH 5 con NaOH 5N. Se extrae la mezcla con 150 ml de acetato de etilo, 200 ml de éter dietílico y 200 ml de CH2C12. Se lava cada extracto con NaHC03 ÍN, salmuera y se seca (Na2S04) . Se combinan las soluciones y se filtran a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado. Se concentra el filtrado hasta sequedad bajo vacío para dar 4.1 g de 7-cloro-2 , 3-dimetilimidazo [ 4 , 5-b] piridin- 6-carboxilato de etilo como un sólido color marrón, p.f. 85-90°C. Una muestra cristalizada de éter dietílico da cristales, p.f. 117-119°C. Análisis para CnH?2ClN302 • 1/2 H20 Calculado: C, 48.8; H, 4.6; N, 15.9 Encontrado: C, 50.3; H, 5.6; N, 16.0 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se calienta una porción de 0.759 g (3 mmoles) del éster precedente a 80-90°C en 14 ml de 1-metilpirrolidinona con la sal de sodio de N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) -bencensulfonamida [de 0.871 g; 3.3 mmoles de N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) bencensulfonamida y 79.2 mg (3.3 mmoles) de NaH (60% en aceite)]. Se calienta la mezcla por 2.5 días a 80-90°C y 3 horas a 100°C y luego se elimina el solvente bajo vacío. Se extrae el residuo con acetato de etilo y se lava el extracto con H20. Se agita la capa orgánica con HCl ÍN (30 ml ) por 0.5 horas y se separa la capa acuosa y se lleva a pH 6 con NaOH 5N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se seca el extracto sobre Na2S04. Se elimina el solvente bajo vacío para dar 1.0 g de un aceite café que contiene el producto 7- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) -bencensulfonil ] amino}-2, 3-dimetilimidazol [4, 5-b]piridin-6-carboxilato de etilo; espectro de masa (EM) 479.1 (M+H) . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se convierte el compuesto precedente al compuesto del título .

Ejemplo 98 Hidroxiamida de ácido 2-metil-4- {metil- [4- (4- piridiniloxi) encensulfonil ] amino} tieno [3 , 4-b] piridin-3-carboxílico Se lleva a reflujo una mezcla de 10.0 g (63.6 mmoles) de 3-aminot iofen-4-carboxilato de metilo 10.1 g ¿s&ák6ffi&» (63.6 mmoles) de ( trans ) -3-etoxicrotonato de etilo y 40 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 50 ml de p-xilenos durante la noche y se elimina el solvente bajo vacío. Se agrega al residuo 20 ml de p-xilenos, y 23.7 ml de NaOC2H5 (21% en peso) (63.6 mmoles) en etanol y se lleva a reflujo la mezcla por 3 horas. Se elimina el solvente, se diluye el residuo con H20 y se ajusta el pH a pH 4 con HCl ÍN. Se filtra el precipitado, se lava con agua y acetato de etilo para dar 4.95 g de ácido 4-hidroxi-2-metil-tieno [ 3 , 4-b] piridin-3-carboxílico como un sólido café. Se disuelve el compuesto precedente (1.4 g) en 10 ml de metanol seco y se burbujea gas HCl en la solución por 10 minutos. Se agita la solución durante la noche a temperatura ambiente y se elimina el solvente bajo vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava la solución con NaHC03 saturado, salmuera y se seca (Na2S04) . Se elimina el solvente para dar un sólido el cual se tritura con acetato de etilo. Se enfría la mezcla y se filtra para dar 0.765 g de 4-cloro-2-metiltieno [ 3 , 4-b] iridin-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, se convierte el compuesto precedente al compuesto del t í tulo .

^¿¿¡^^^ Ejemplo 99 Hidroxiamida de ácido 5-metil-7- {metil- [4- (4- piridiniloxi) bencensulfonil ] amino} -tieno [3 , 2-b] piridin-6-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en J. Med.

Chem. 3_3, 2640 (1990), se lleva a reflujo durante la noche una mezcla de 10 g (63.6 mmoles) de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (10.1 g) (63.6 mmoles) de ( trans ) -3-etoxicrotonato de etilo y 40 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 80 ml de xileno. Se elimina el solvente bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se lava la solución con H20, ácido cítrico 2N, NaHC03 ÍN, salmuera y se seca (Na2S04) . Se somete a cromatografía sobre gel de sílice el sólido 16 g con hexano-acetato de etilo (5:1) para dar 6.65 g de 3- [ (2-metoxicarbonil-3-tienil ) amino] crotonato de etilo como un aceite amarillo. SE agrega a una muestra de 0.269 g (1 mmol) del compuesto precedente en 3.5 ml de xilenos (enfriado en un baño de hielo) 44 mg (1.1 mmoles) de NaH (60% en aceite) . Se lleva a reflujo la mezcla por 3 horas y se elimina el solvente. El residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la capa acuosa (HCl ÍN) a pH 4 y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava el extracto con salmuera, se seca sobre Na2S0 y se elimina el solvente para dar 190 mg de una mezcla (1:1) de 7-hidroxi-5-metiltieno [3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo y 7-hidroxi-5-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carboxilato de etilo como un sólido. Se prepara el éster etílico precedente en la siguiente forma. Se lleva a reflujo una mezcla de 5.0 g (31.8 mmoles) de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo, 5.03 g (31.8 mmoles) de (trans ) -3-etoxicrotonato de etilo y 20 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 50 ml de p-xilenos 1 hora y se deja reposar 2 días a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla bajo vacío y se enfría luego (baño de hielo) . Se agrega a la solución 12.4 ml de una solución de etóxido de sodio (21% en peso) en etanol. Se lleva a reflujo la mezcla por 2 horas y se elimina el solvente. Se divide el residuo entre H20 y éter dietílico y se separa la capa de H20 y se acidifica a pH 4 con HCl ÍN. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava el extracto con salmuera y se seca (Na2S04) . Se elimina el solvente para dar 2.2 g de sólido café. Se tritura el sólido con acetato de etilo, se enfría y filtra para dar 1.0 g de 7-hidroxi-5-metiltieno [3, 2-b]piridin-6-carboxilato de etilo como un sólido color marrón claro (espectro de ma s a ( EM ) 238 (M+H ) .

Se lleva a reflujo una mezcla del compuesto precedente (0.985 g) y 4 ml de P0C13 2 horas y se vacía la mezcla en hielo triturado. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se concentra el extracto hasta sequedad. Se disuelve el residuo en CH2C12 y se lava la solución con H20 y se seca sobre Na2S04. Se filtra la solución a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio hidratado y se concentra el filtrado hasta sequedad para dar 0.62 g de 7-cloro-5- metiltieno [ 3, 2-b] piridin-6-carboxilato de etilo como un aceite amarillo; cromatografía de capa fina sobre gel de sílice; Rf=0.9 de acetato de etilo:hexano (1:1) . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 86, se hace reaccionar el compuesto precedente con N-metil-4- (piridin-4-iloxi ) encensulfonamida para dar 5-metil-7- { metil- [ 4- (4-piridiniloxi) bencensul fonil] amino } tieno- [ 3 , 2-b] piridin- 6-carboxilato de etilo. Como se describe para el Ejemplo 91, se convierte el compuesto precedente al compuesto del título. Se evalúan compuestos representativos de esta invención como inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y enzima que convierte TNF-a (TACE). Los procedimientos de prueba farmacológicamente estándar utilizados, y resultados obtenidos que establecen este perfil biológico se muestran a continuación.

¿-^^^ ¿^^^^^^¿^^^^¡^^^^^^¿^¡^^^¿^^^^^^¿^^ Procedimientos de Prueba para Medir la Inhibición de MMP-1, MMP-9 y MMP-13 Se basan los procedimientos de prueba farmacológicos estándar en el desdoblamiento de sustratos tiopéptidos tales como Ac-Pro-Leu-Gly (2- mercapto-4-metil-pentanoil) -Leu-Gly-Oet por las metaloproteinasas de matriz MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa), que resultan en la liberación de un producto sustrato que reacciona colorimétricamente con DTNB ( 5, 5' -ditiobis ( ácido 2- nitro-benzoico) ) . Se mide la actividad de la enzima por la proporción del incremento de color. Se hace el sustrato de tiopéptido fresco como una provisión de 20 mM en 100% de DMSO y se disuelve el DTNB en 100% de DMSO como una provisión de 100 mM y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Se diluyen tanto el sustrato como el DTNB juntos a 1 mM con amortiguador de sustrato (HEPES 50 mM, pH 7.5, CaCl2 5 mM) antes de uso. Se diluye la provisión de enzima con amortiguador (HEPES 50 mM, pH 7.5, CaCl2 5 mM, Brij al 0.02%) a la concentración final deseada. Se agregan al amortiguador, enzima, vehículo o inhibidor, y DTNB/sustrato en este orden a una placa de 96 pozos (volumen de reacción total de 200 µl) y se monitorea espectrofotométricamente el incremento en color por 5 minutos a 405 nm sobre un lector de placa y se traza el incremento en color sobre tiempo como una línea lineal . Alternativamente, se utiliza un sustrato de 5 péptido fluorescente. En este procedimiento de prueba, el sustrato de péptido contiene un grupo fluorescente y un grupo de enfriamiento rápido. Después del desdoblamiento del sustrato por una MMP, la fluorescencia que se genera es cuantificada en el lector de placa de fluorescencia. En ensayo se corre en un amortiguador de ensayo HCBC (HEPES 50 mM, pH 7.0, Ca+2 5 mM, Brij al 0.02%, Cisteína al 0.5%), con MMP-1, MMP-9 o MMP-13 recombinantes humanos. Se disuelve el sustrato en metanol y se almacena congelado en alícuotas de 1 mM . Para el ensayo, se diluyen el sustrato y enzimas en amortiguador de HCBC a las concentraciones deseadas. Se agregan los compuestos a la placa de 96 pozos que contiene la enzima y se inicia la reacción por la adición del sustrato. Se lee la reacción (excitación de 340 nm, emisión de 444 nm) por 10 minutos y se traza el incremento en fluorescencia sobre tiempo como una línea lineal . Para ya sea los procedimientos de prueba de péptidos fluorescentes o tiopéptidos, la pendiente de ?¿»=tó«aa¿A¡»ws^?¿?¿«^agg^^ j^^-i^1^,^£¡ag¿^^ la línea se calcula y representa la proporción de reacción. La linealidad de la proporción de reacción se confirma (r2>0.85) . La media (x±sem) de la proporción de control se calcula y se compara para significado estadístico (p<0.05) con proporciones tratadas con fármaco utilizando prueba de comparación múltiple de Dunnett' s. Pueden ser generadas las relaciones de dosis-respuesta utilizando dosis múltiples de fármacos y valores de IC50 con 95% de Cl que se estiman utilizando la regresión lineal.

Procedimiento de Prueba de Inhibición de MMP Jn vi vo Se implanta una pieza de dos cm de tubería para diálisis (corte en peso molecular 12-14,000, ancho liso de 10 mm) que contiene enzima de metaloproteinasa de matriz (estromelisina, colagenasa o gelatinasa en 0.5 ml de amortiguador) ya sea ip o sc (en la parte posterior) de una rata (Sprague-Dawley, 150-200 g) o ratón (CD-1, 25-50 g) bajo anestesia. Se administran los fármacos PO, IP, SC o IV a través de una cánula en la vena yugular. Se administran los fármacos en un volumen de dosis de 0.1 a 0.25 ml/animal. Se recolectan los contenidos de la tubería de diálisis y se ensaya la actividad de la enzima. &et& ¡k£&A g$¿á ,.

Se calculan las proporciones de reacción de la enzima para cada tubo de diálisis. Se utilizan tubos de al menos 3 animales diferentes para calcular la media±sem. Significado estadístico (p<0.05) de animales tratados con vehículo contra animales tratados con fármacos se determina por análisis de variación. (Agents and Ac ti ons 21:331, 1987).

Procedimiento de Prueba para Medir la Inhibición de TACE Utilizando placas microtituladoras negras de 96 pozos, cada pozo recibe una solución compuesta de 10 µl de TACE (concentración final 1 µg/ml) . 70 µl de amortiguador Tris, pH 7.4 que contiene 10% de glicerol (concentración final 10 mM) , y 10 µl de solución de compuesto de prueba en DMSO (concentración final 1 µM, concentración de DMSO <1%) y se incuba por 10 minutos a temperatura ambiente. Se inicia la reacción por la adición de un sustrato de peptidilo fluorescente (concentración final 100 µM) para cada pozo y luego se agita en un agitador por 5 segundos. Se lee la reacción (excitación 340 nm, emisión 420 nm) por 10 minutos y se traza el incremento en la fluorescencia sobre tiempo como una línea lineal. La pendiente de la línea se calcula y representa la proporción de reacción. ..-... . ?íßiíta ?im?t*- Se confirma la linealidad de la proporción de reacción (r2>0.85) . Se calcula la media (x±sem) de la proporción de control y se compara para significado estadístico (p<0.05) con proporciones tratadas con fármacos utilizando pruebas de comparación múltiples de Dunnett' s. Pueden ser generadas las relaciones dosis-respuestas utilizando dosis múltiples de fármacos y valores IC50 con 95% de Cl que se estiman utilizando la regresión lineal. Los resultados de la inhibición de metaloproteinasa de matriz in vi vo e i n vi tro anteriores y los procedimientos de prueba farmacológicos estándar de inhibición de TACE se dan en la Tabla I a continuación.

Tabla I. Inhibición de MMP y TACE m-vivo Ejemplo MMP-l l MMP-9» MMP-I31 TACE1 MMP2 i l 172 11 7 >1000 12 933 2 I 190 13 82 15 9 3% 14 108 8 6 24% 15 139 25 12 7% 16 99 6 3 36% 64%(100) 17 3100 8 16 401 18 152 26 627 19 194 2 4 314 0 344 6 9 589 9 200 5 4 0 22 11 467 47 1 225 2 80 456 1 1 24 3 1012 1 1 4 301 9 12 20 5 234 4 5 49 6 46 2 1 226 81%(50) 7 65 -» 1 124 8 100 4 3 336 9 75 2 2 53 0 151 3 4 120 1 136 2 2 161 65%(50) 2 5200 874 37 16% 3 43% 71% 63% 20% 65% 59% 73% 5% 2 45 2.4 1.4 236 74%(100) 39 2.9 2.5 160 53%(50) i^^^^ ij: Tabla I. (continuación) m-vivo Ejemplo MMP- 11 MMP-91 MMP-131 TACE1 MMP2 61 36 2.3 2.3 214 72%(50) 62 1236 5.7 23 46% 63 721 6.8 23 64 913 5.5 19 66 512 0.81 0.27 5%(25) 67 96 3.0 2.4 138±11 68 96 3.0 2.4 1 15±5 80%(50) 86 131 6.9 10.0 1 18±6 87 111 8.9 10 147+5 12%(25) 88 643 10.4 18.7 40.5% 89 116 0.8 1.1 356±15 6%(25) 90 550 2.3 3.0 535±77 39%(25) 91(HC1) 1805 1.8 1.1 38.7% 54%(25) 92 60.2% 12.0 6.1 >1644 30%(25) at 10 µM 93 8786 10.1 3.9 34.9% 49%(25) 94 2548 3.0 3.2 41.6% 12%(25) 1. IC50 nM o % de inhibición a una concentración de 1 µM 2. % de inhibición (dosis, mg/kg), p.o. vs MMP-13 Con base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar descritos en lo anterior, se muestran los compuestos de esta invención para ser inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y enzima que convierte a TNF-a (TACE) y son por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos tales como artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejido, cicatrización de herida anormal, enfermedad periodontal, rechazo de injerto, resistencia a la insulina, enfermedad ósea e infección de VIH. Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento o inhibición de cambios patológicos, mediados por metaloproteinasas de matriz tales como aterosclerosis, formación de placa aterosclerótica, reducción de trombosis coronaria de ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis tumoral, crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración córnea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida del cartílago degenerativo que sigue al daño de la articulación traumática, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis del hígado, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad del intestino inflamatorio, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación Í2~ - ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo de injerto córneo. Compuestos de esta invención pueden ser administrados puros o con un portador farmacéutico a un paciente que necesita de los mismos. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de relleno, alternantes, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, se mezcla el ingrediente activo con un portador que tiene las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas de preferencia contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos pueden utilizarse en soluciones de preparación, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos como en lo anterior, por ejemplo, derivados de celulosa, preferible solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenterál, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se utilizan portadores líquidos estériles en las composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones estériles o suspensiones que pueden ser utilizadas por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente. La administración oral puede ser ya sea en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados rectalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial , los compuestos de esta invención pueden ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que pueden entonces ser utilizados en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite el suministro del agente por absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y U D ?**-Í?¿, *ittm**£u» ~ t*a-J ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semi-sólidas del tipo ya sea el aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de 5 polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo pueden también ser adecuados. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un recipiente que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Se conocen otros dispositivos oclusivos en la literatura. La dosis a ser utilizada en el tratamiento de un paciente específico que sufre una condición dependiente de MMP o TACE debe ser su jetivamente determinada por el médico que lo atiende. Las variables implicadas incluyen la severidad de la disfunción, y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento generalmente será iniciado con pequeñas dosis menores que las dosis óptimas del compuesto. Después de esto se incrementa la dosis hasta que el efecto óptimo, bajo las circunstancias, se alcanza. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico que administra en base en experiencia con el sujeto tratado individual y principios médicos estándar. Las dosis diarias orales proyectadas son 2-500 mg/kg, las dosis diarias orales 5 preferidas son 2-50 mg/kg, y las dosis diarias orales más preferidas son 5-25 mg/kg. Preferentemente la composición farmacéutica es en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición es subió dividida en una unidad de dosis que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos pequeños, ampolletas, jeringas prellenadas o bolsas que 15 contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta a sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . - ^^a^ _a j .,-j-J- - - «?íSáSbn

Claims (2)

1. RE IVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como 5 antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmul a : 10 B en donde B es n la condición que cuando > Y viceversa; 25 j^^^^^fe^^^^^^^^^^^^g^^^^^^«gj¿¿^^^^ ggg¿ T, U, W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituido con R1; Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, , X y Y no sea carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, W y X sean nitrógeno; es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6 átomos que pueden contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualesquiera heteroátomos definidos por W o X; en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1; Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde la porción heteroarilo contiene de 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde las porciones fenilo, naftilo, 5 heteroarilo o fenilo fusionado pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidas con R1; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo 10 de 3-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR2R3, -S (0)xR2-OPO (OR2) OR3, -PO(OR2)R3, -OC(0)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -S03H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -S02NR2R3, -N02, -N(R2)S02R3, -NR2C0NR2R3, -NR2C (=NR3) NR2R3, -S02NHCOR4, 15 -CONHS02R4, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 o Z; V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o 20 S, el cual puede ser opcionalmente mono- o disustituido con R2 ; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de 25 carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; •^^¡^^^Mrfo^^^<¡ajßg»sta^? R4 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2- 6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; x = 0-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque y X son carbono; y .*-B_. YSSáUJ ftJJMM-fei . T es nitrógeno; U es carbono, opcionalmente sustituido con R1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es fenilo o pirazol, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino] -7-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino] -8-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino] -6-bromo-quinolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino] -7-bromo-quinolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensul fonil ) - amino] - 6-tri flúororneti 1-quinolin- 3-carboxílico , Hidroxiamida de ácido 4- [ (4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmetilamino ] -7-trifluorometil-quinolin- 3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino ]-8-t-butil-quinolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulf onil ) - amino ] - 8 -me t i 1-qu i no lin- 3 -carboxílico, Hidroxiamida de ácido 8-etil-4- [bencil- (4-metoxibencen- sulfonil) -amino] -quinolin-3-carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metoxibencensulf onil ) - amino] -8- ( 1-metiletil ) -quinolin-3-carboxílico, -^ *- Hidroxiamida de ácido 4- [etil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino] -8-vinil-quinolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- (4-metox?bencensulfonil ) - 5 amino ] - 6-nitro-quinolin-3-carboxílico , Hidroxiamida de ácido 4- [metil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino ] - 8-bromo-quinolin- 3-carboxílico , Hidroxiamida de ácido 4-{metil- [4- (piridin-4-iloxi) -bencensulfonil] -amino }-6-yodo-quinolin-3-carboxílico, 10 Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-{metil- (4- (piridin- 4-iloxi) -bencensulfonil] -amino }-6-yodo-quinolin-3- carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 4- [etil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino] -6-feniletinil-qui olin-3-carboxílico, 15 Hidroxiamida de ácido 4- [metil- (4-metoxibencensulfonil ) - amino ]-6-feniletil-qumolin-3-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmetil-amino] - 8 -metoxi-quinolin-3- carboxí lico, 20 Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3-ilmetil-amino] - 8-bromo-quinolin- 3- carboxílico, Hidroxiamida dé ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3-ilmetil-amino] -8-bencil-quinolin-3- 25 carboxílico, ?t¿?ét??*e»aáßÍJí tt>aim!s •JUkMtiautí$kte*M*?. ?M ¡lliéMmS¡£g ? ?ám*x. .-- -^-,„ .,_$&Mí^trfíílñÍ&t 'lm._-¿ Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmetil-ami o] -8-yodo-quinolin-3- carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3-ilmeti 1-amino] -8-fenil-quinolin-3- carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmetil-amino] -8-tiofen-2-il-quinolin-3- carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ (bifenil-4-sulfonil ) -piridin- 3-ilmetil-amino] -7-trifluororneti1-quinolin-3- carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ (octan-1-sulfonil ) -piridin-3- ilmetil-amino ] -7-trifluorometi1-quinolin-3- carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [piridin-3-ilmetil- ( toluen-4- sulfonil) -amino ] -7-trifluorometi 1-quinolin- 3- carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencen- sulfonil) amino] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b] - piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida dé ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3- ilmetilamino] -1, 3-dimetil-lH- pirazol [3, -b] -piridin-5-carboxílico, ^ ? ^a^b^?gÜ?tíSlk». Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensul fonil ) piridin- 3-ilmetilamino] -1,3- dimetil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, 5 Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- ( -metoxibencen- sulfonil) amino] -1-fenil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin- 5-carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3- i lmeti lamino] -1-fenil-lH-pirazol [3, 4-b] - 0 piridin-5-carboxílico, Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4-[(4- metoxibencensulfonil) piridin-3-i lmetilamino ] -1- fenil-lH-pirazol [3, 4-b] piridin- 5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [bencil- ( 4-metoxibencen- 15 sulfonil) amino ] - 1-fenil-3-metil- lH-pirazol [ 3 , 4-b] - piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3- ilmeti lamino] -l-fenil-3-metil-lH- pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, 20 Clorhidrato de hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxi- bencensulfonil) piridin-3-ilmetilamino] -l-fenil-3- metil-lH-pirazol [3, 4-b] -piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida dé ácido 4- [ ( 4-metoxibencensul fonil ) - piridin-2-ilmetilamino] -1, 3-dimetil-lH- 25 pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-4- i lmetilamino] -1 , 3-dimetil- 1H- pirazol [3, 4-b] -piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3- ilmetilamino] -1-isopropil-lH- pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmeti lamino] -1-bencil-lH-pirazol [3, 4- b] -piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( -metoxibencensulfonil ) - amino] -l-bencil-3-metil-lH-pirazol [3, 4-b] -piridin- 5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) -2- tieni lmetilamino] -1 , 3-dimetil-lH-pirazol [ 3 , 4-b] - piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( -metoxibencensulfonil ) -3- tienilmeti lamino] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-b] - piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3- i lmetilamino] -1- (2, 4-dimetoxifenil) -3- metil-lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de" ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3- ilmetilamino] -1- ( 2-metoxi fenil ) - 3-meti1- lH-pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) • bencensulfonil] amino } -1 , 3-dimetil- lH-pirazol [3,4- b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( fenoxibencen- sulfonil) amino] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4- b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [metil- ( -metoxibencen- sulfonil) amino] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4- b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [metil- ( 4-propiloxibencen- sulfonil) amino] -1, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4- b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmeti lamino] -l-metil-3-fenil-lH- pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin- 3- i lmeti lamino] -l-etil-3-fenil-lH- pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( -metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmeti lamino] - 1-ter-butil-3-metil- 1H- pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) - piridin-3-ilmetilamino] - 1-meti1-3-ter-buti1-1H- pirazol [3, 4-b] piridin-5-carboxílico , Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) piridin-3-ilmetilamino ] -3-metilisotiazol [5, 4-b] - piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) piridin-3- i lmetilamino ] -3-metilisoxazol [5, -b] - piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 7- [ ( 4-metoxibencensulfonil ) piridin-3-ilmeti lamino] -2 -metiIpirazol [ 1 , 5-a] - pirimidin- 6-carboxílico , Hidroxiamida de ácido 4- { [ 4- (4-clorofeniloxi ) bencensulfonil] metilamino } -1 , 3-dimetil- 1H- pirazol [3, 4-b] piridin- 5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- { [ 4- ( 4-clorofeniloxi ) bencensulfonil] metilamino } -3-metil isotiazol- [5,4- b] piridin-5-carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) bencensulfonil] amino}-!, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4- b] piridin- 5-carboxíl ico, Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) bencensulfonil] amino } -3-metilisotiazol [5,4- b]piridin-5-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) bencensulfonil] amino } - 1 -meti1-3- fenil- 1H- pirazol [3, 4-b]piridin-5-carboxílico, y Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) - bencensulfonil] amino} -3-metilisoxazol [5,4- b]piridin-5-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Hidroxiamida de ácido 7- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) - bencensulfonil] amino } -2-metilpirazol [1,5- a] pirimidin- 6-carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 4- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) - bencensulfonil] amino } -7-metil-l , 8-naftiridin-3- carboxí lico, Hidroxiamida de ácido 7- {metil- [ 4- ( 4-piridiniloxi ) - bencensulfonil] amino } -2 , 3-dimetilimidazo [4,5- b] piridin- 6-carboxílico, Hidroxiamida de ácido 2-metil-4- {metil- [ 4- ( 4- piridiniloxi) bencensulfonil] amino }tieno [3, 4- b] piridin-3-carboxí lico, y Hidroxiamida de ácido 5-metil-7- {metil- [ 4- ( 4- piridiniloxi) bencensulfonil] amino }-tieno [3, 2- b] piridin- 6-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. ^g s^^j^&Éggsjj^j Uso de un ccympuesto de la fórmula ; 10 B en donde B es n 'a condición que cuando Y viceversa; T, U, W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituido con R1; Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, W, X y Y no sea carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, W y X sean nitrógeno; 10 es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6 átomos que pueden contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de 15 cualesquiera heteroátomos definidos por W o X; en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1; Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde la porción heteroarilo 20 contiene de 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátsmos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde las porciones fenilo, naftilo, heteroarilo o fenilo fusionado pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidas con R1; 5 R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR2R3, 10 -S (O) xR2-OPO (OR2) OR3, -PO(OR2)R3, -OC(0)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -S03H, -NR2R3, -NR COR3, -NR COOR3, -S02NR2R3, -N02, -N(R2)S02R3, -NR2CONR2R3, -NR2C (=NR3) NR2R3, -S02NHCOR4, -CONHS02R4, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 o Z; 15 V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, el cual puede ser opcionalmente mono- o disustituido con R2 ; 20 R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; ^^?^^^^j sjtój^^ R4 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2- 6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; x = 0-2 0 una ga]_ fariiunén-p-nmiR aoeptc?be del p?siD, peca la manufactura ds tn iracticaiEptDpera iritair cait?as paDLógxe medidos per petalcpibednasas de matriz enun mapífjexo. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la condición tratada mediada por metaloproteinasa de matriz es aterosclerosis, formación de placa aterosclerótica, reducción de trombosis coronaria de ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis tumoral, crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración córnea, cicatrización de heridas anormales, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida del cartílago degenerativo que sigue al daño de la articulación traumática, enfermedades >* desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis del hígado, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad del intestino inflamatorio, o enfermedad periodontal. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la condición tratada mediada por metaloproteinasa de matriz es degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía 10 diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo de injerto córneo. 15 10. Uso de un compuesto de fórmula: 20 B en donde B es cuando ersa; , U, W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituido con R1; ^s ^e^'^dfe^^^ ^a^?^^f Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, , X y Y no sea carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, W y X sean nitrógeno; es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6 átomos que pueden contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualesquiera heteroátomos definidos por W o X; en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1; Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde la porción heteroarilo contiene de 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde las porciones fenilo, naftilo, heteroarilo o fenilo fusionado pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidas con R1; - ^ ~+? " - m^^«**"^ - ...-?-M- R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, 5 perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR2R3, -S (0) xR2-OPO (OR2) OR3, -PO(OR2)R3, -OC(0)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -S03H, -NR2R3, -NR2C0R3, -NR2C00R3, -S02NR2R3, -N02, -N(R2)S02R3, -NR2C0NR2R3, -NR2C (=NR3) NR2R3, -S02NHCOR4, -CONHS02R4, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 10 o Z; V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, el cual puede ser opcionalmente mono- o di- 15 sustituido con R2 ; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; 20 perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R4 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2- 6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; ^^^^^¿^^j^^ -^^^^^^^^^^^aát^^fr^^^^^^g^^^^t^^^^^^^gág^^g^^gjyg R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; x = 0-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir cambios patológicos mediados por enzima que convierte a TNF-X (TACE) en un mamífero. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la condición tratada es artritis reumatoide, rechazo de injerto, caquexia, anorexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad del intestino inflamatorio o infección por VIH. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la fórmula: B en donde B es la condición que cuando Y viceversa; T, U, W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituido con R1; Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, W, X y Y no sea carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, y X sean nitrógeno; es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6 átomos que pueden contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de cualesquiera heteroátomos definidos por o X; en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1; Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado, en donde la porción heteroarilo contiene de 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde las porciones fenilo, naftilo, heteroarilo o fenilo fusionado pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidas con R1; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR2R3, -S (0)xR2-OPO (OR2) OR3, -PO(OR2)R3, -OC(0)NR2R3, -COOR2, K^. .- ^-f....fj *cAj &te ¿- -CONR2R3, -SO3H, -NR2R3, -NR2COR3, -NR2COOR3, -S02NR2R3, -N02, -N(R2)S02R3, -NR2CONR2R3, -NR2C (=NR3) NR2R3, -S02NHCOR4, -CONHS02R4, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 o Z; V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el cual puede ser opcionalmente mono- o disustituido con R2; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R4 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2- 6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; x = 0-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéutico. ^n^^ xft ORTO-SÜLFONAMINO COMO METALOPROTEINASA DE MATRIZ E INHIBIDORES DE ENZIMA CONVERTIDORA DE FACTOR ALFA DE NECROSIS TOMORAL. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona, inhibidores no peptídicos, de bajo peso molecular, de metaloproteinasas de matriz y la enzima que convierte a TNF-a (TACE, enzima que convierte al factor de necrosis tumoral-a) de la fórmula (B) , en donde (B) es (1), (2) o (3); P y Q son (4) o (5), con la condición de que cuando P es (4), Q sea (5), y viceversa; T, U, 10 W y X son cada uno, independientemente, carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando T o U sean carbono, cualquiera puede ser opcionalmente sustituida con R1; Y es carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que al menos uno de T, U, W, X y Y no 15 sean carbono, y además con la condición de que no más de 2 de T, U, W y X sean nitrógeno; (6) es un anillo fenilo o es un anillo heteroarilo de 5-6 átomos en el anillo el cual puede contener 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en 20 adición a cualquiera de los heteroátomos definidos por W o X, en donde el anillo fenilo o heteroarilo puede ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R1, Z es un fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado a fenilo, en donde la porción de heteroarilo 25 contiene de 5-6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde las porciones de fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo fusionado con fenilo pueden ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R1; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -(CH2)nZ, -OR2, -CN, -COR2, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR2R3, -S (0) xR2-OPO (OR2 ) OR3, -P0(0R2)R3, -OC(0)NR2R3, -COOR2, -CONR2R3, -S03H, -NR2R3, -NR2C0R3, -NR2C00R3, -S02NR2R3, -NR2C0NR2R3, -NR2C (=NR3) NR2R3, -S02NHCOR4, -CONHS02R4, -tetrazol-5-ilo, -S02NHCN, -S02NHCONR2R3 o Z; V es un anillo heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 átomos en el anillo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el cual puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con R2; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R4 es alquilo de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, Z o V; R5 es hidrógeno, alquilo ÉS feáft^í^¡ ? |*^ de 1-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, Z o V; n = 1-6; x = 0-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.