KR20040097375A - 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제 - Google Patents

피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제 Download PDF

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Abstract

식(Ⅰa)(R1a, R2a및 R3내지 R5는 명세서 내에 정의된 바와 동일)로 표현되는 화합물, 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물. 이들은 NAD(P)H에 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한 엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제{Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivative and NAD(P)H oxidase inhibitor containing the same}
중성백혈구(neutrophil) 및 식세포와 같은 면역세포로부터 유도된 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)은 침투된 병원균에 바이오필락티컬하게(biophylactically) 작용할 뿐만 아니라(Babior, B. M., N. Engl. J. Med., 298, 659-668, 721-725, 1978) 염증 또는 순환기 장애의 조직에 파괴적으로 작용하는 것으로 고려된다(Weiss, S. J., N. Engl. J. Med., 320, 365-376, 1989). 중성백혈구에 의한 ROS 생성의 주요 원천은 NAD(P)H 산화효소이고(Hallett, M. B. et al., Immunology Today, 16, 265-268, 1995), 중성백혈구 NAD(P)H 산화효소의 저해는 염증 질환 및 순환기 장애와 같은 중성백혈구 관련 질병의 오르가노파티(organopathy)를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다(Schmid-Schonbein, G. W. et al., Physiology and pathology of leukocyte adherence, New York, Oxford University Press, 1995).
반대로 평활근세포(smooth muscle cell), 섬유아세포 및 혈관 내피 세포와 같은 비-식세포도 NADPH 또는 NADH에 의존적인 산화효소 수퍼옥사이드(superoxide) 음이온(O2 -)을 생성할 수 있는 것으로 보고되었고, 세포 증식, 과투과성(hyperpermeability) 및 수축과 이완과 같은 세포 기능과의 잠재적인 관련성이 제기되었다(Griendling, K. K. et al., Cric. Res.., 86, 494-501, 2000). 산소 자체는 먼저 중성백혈구 NAD(P)H 산화효소와 거의 동일한 것으로 간주되었다. 최근, 중성백혈구 NAD(P)H 산화효소의 멤브레인-구성 인자로서 gp91-phox의 이소좀 유전자가 성공적으로 클론되었다. 현재, Duox(이중 산화효소)가 Nox 1부터 Nox 5까지의 퍼옥시다제 활성의 5 종류의 Nox를 지닌 이소좀으로 알려졌고 Nox-Duox 패밀리를 명백히 형성하여 그의 다양한 조직 및 세포 기능 및 질병 발명에 대한 잠재적인 연관성이 제안되었다(Lambeth, J. D., Curr. Opin. Hematol., 9, 11-17, 2002).
혈관 평활근세포의 NAD(P)H 산화효소 및 혈관 내피 세포는 안지오텐신 Ⅱ(Ang Ⅱ), 시토킨, 트롬빈, PDGF, 인슐린, 기계적 자극, 고혈당 등을 포함한 혈압 조절 호르몬과 같은 만은 자극에 의해 활성화되어 다양한 심혈관질환의 관련성을 예측한다. 자발적 고혈압 래트 모델 또는 Ang Ⅱ의 지속적인 투여에 의한 고혈합 래트 모델이 NAD(P)H 산화효소를 통한 혈관벽 내의 O2 -생성 증가 및 NAD(P)H 산화효소의 저해에 의한 혈압 증가 억제를 초래함이 보고되어 혈압 조절의 NAD(P)H 산화효소의 잠재적 연관성이 제기되었다(Chen, X. et al., Hypertension, 38, 606-611, 2001; Rey, F. E. et al., Circ. Res., 89, 408-414, 2001).
동맥경화증 장애는 혈관 내의 만성 염증성 증식 변화이고 혈관벽 내에 생성된 ROS는 그의 발병 및 발달에 중요한 역할을 한다. NAD(P)H 산화효소의 세포질 성분을 발현하지 못하는 p47phox 넉아웃(knockout) 마우스에서 마우스가 높은 콜레스테롤 로드가 되면 동맥경화증 장애의 발달이 저해됨이 보고되었다(Stokes, K. Y. et al., Circ. Invest., 88, 499-505, 2001; Barry-Lane P. A., et al., J. Clin. Invest., 108, 1513-1522, 2001). ROS는 부푼 상처 후 네오인티마(neointima) 생장에 관련되고 혈관 재협착을 유도한다. 최근, 부푼 상처 후 혈관벽 내의 NAD(P)H 산화효소 활성 증가가 보고되었다(Shi, Y. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 21, 739-745, 2001; Szocs, K. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol., 22, 21-27, 2002). 또한 세포 멤브레인 성분으로서 p22phox의 C242T 유전적 변이에 의한 NAD(P)H 산화효소 저활성(hypoactivity)이 관상동맥질환의 발병률 감소에 연관됨이 보고되었다(Inoue, N. et al., Circulation, 97, 135-137, 1998; Cai, H. et al., Eur. J. Clin. Invest., 29, 744-748, 1999; Cahilly, C. et al., Circ. Res., 86, 391-395, 2000). 이들 보고는 동맥경화증 및 관상동맥질환의 발병 및 발달에 대한 NAD(P)H 산화효소의 잠재적 관련성을 나타낸다. 당뇨 합병증의 발병 및 발달에 대한 ROS의 잠재적 관련성이 나타나 있다. 고혈당 또는 글리케이티드 단백질에 의한 자극이 혈관 내피세포, 평활근세포 등에서 NAD(P)H 산화효소를 통해 산화 스트레스를 증가시킴이 보고되었다(Inoguchi, T. et al., Diabetes, 49, 1939-1945, 2000; Hink, U. et al., Circ. Res., 88, E14-E22, 2001; Wautier, M. et al., Am. J. Physiol., 280, E685-E694, 2001). 또한 NAD(P)H 산화효소 활성과 망막 혈관 내피세포 사이의 연관성이 당뇨병 모델 래트의 망막 혈관 내에서 보고되었다(Ellis, E. A. et al., Free Radic. Biol. Med., 24, 111-120, 1998).
발작과 같은 대뇌순환질환의 경우 백혈구가 조직 손상에 관련됨이 보고되었다(Hartl; R. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 16, 1108-1119, 1996). 대뇌 허혈장애의 감소가 중성백혈구 NAD(P)H 산화효소 활성 결함인 마우스에서 보고되었다(Walder, C. E. et al., Stroke, 28, 2252-2258, 1997). 또한 허혈, 염증, β-아밀로이드 등에 의한 자극이 마이크로글리아세포의 NAD(P)H 산화효소를 활성화함으로서 뉴론독성을 유도할 수 있음이 보고되었다(Spranger, M. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 18, 674-678, 1998; Vianca, V. D. et al., J. Biol. Chem., 274, 15493-15499, 1999; Green, S. P. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21, 374-384, 2001). 이들 결과는 발작 및 신경퇴행성질환에 대한 NAD(P)H 산화효소의 잠재적 관련성을 제안한다.
NAD(P)H 산화효소로부터 생성된 ROS는 세포 증식 및 혈관화에 관련되어 종양 과형성과의 관련을 제안한다(Arnold, R. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 5550-5555, 2001; Arbiser, J. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 715-720, 2002).
전술된 것 이외에 NAD(P)H 산화효소 활성은 신장세포, 위세포, 지방세포, 연골세포 등에서 보고되었고 세포 기능과의 관련성을 제기하였다. 상기 기술된 바와 같이 NAD(P)H 산화효소는 염증 기반 질환, 순환계 장애의 발병 및 발달 및 증식 활성의 증가 즉, 고혈합, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 발작, 허혈질환, 신경퇴행성질혼, 폐순환장애, 신염, 관절염, 염증성질환, 암 등과 널리 관련된다. NAD(P)H 산화효소 저해제가 이들 질환을 억제할 수 있는 가능성이 있다.
피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘 백본을 지닌 화합물이 당분야에 알려져 있다.
일본 공개특허공보 제5-112571은 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R1은 수소 또는 OH;
R2는 수소, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, -CONHR6(R6은 수소, 할로겐 원자를 지닌 페닐, 저급 알킬) 등;
R3은 수소, OH, 저급 알킬 등;
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 또는 할로겐화 저급 알킬; 및
R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시임. 본 공보는 이러한 화합물이 안드로겐 기능의 발현을 저해하고, 비대해진 전립선, 여성 다모증, 남성 대머리, 여드름 등의 치료에 이용됨을 개시한다.
WO 00/59908호은 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R3은 (치환된) 알킬 또는 (치환된) 헤테로아릴; 및
R4및 R3은 수소, 할로겐, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 (치환된) 페틸이다. 이러한 화합물은 부신피질 분비 인자 수용체 길항 기능을 지니고, 그의 이용은 정신질환, 신경질환, 불안증, 트라우마 스트레스, 섭식장애, 순환계질환 등을 포함한다.
일본 공개특허공보 제10-101672는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R1은 수소, (치환된) 저급 알킬, 시클로알킬, 티에닐, 푸릴, 저급 알케닐 또는 (치환된) 페닐; 및 R5는 수소 또는 저급 알킬이다. 이러한 화합물은 아데노신 강화제로 사용된다. 이의 사용은 심장경색 및 뇌경색 치료를 포함한다.
일본 공개특허공보 제7-157485호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오; 및
X, Y, Z는 N 또는 CR3이다. 이러한 화합물은 안지오텐신 Ⅱ 길항제이다. 이의 사용은 발작과 같은 순환계질환 치료를 포함한다.
EP 0328700A1호는 하기 화합물을 개시한다 :
이러한 화합물의 사용은 대뇌순환질환 치료를 포함한다.
WO 00/53605호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 X는 CH 또는 N;
R1및 R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, OH 또는 헤테로시클릴; 및
R5는 수소, 알킬, OH, O-알킬, 할로, 아미노 또는 니트로이다. 이러한 화합물은 티로신 키나제 저해 작용을 지닌다. 이의 사용은 암, 혈관화, 당뇨 합병증, 염증 등의 치료를 포함한다.
WO 98/54093호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R1은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, OH, 할로, 아미노 또는 니트로;
R2및 R3은 수소, (치환된) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, (치환된) 알케닐, (치환된) 알키닐, (치환된) 아릴, (치환된) 헤테로시클릴, 알콕시-NRR, NO2, OH, NH2또는 (치화된) 헤테로아릴; 및
R5는 수소, 알킬, 알콕시, OH, 할로, NO2또는 NH2이다. 이러한 화합물은 티로신 키나제 저해 작용을 지닌다. 이의 사용은 암, 혈관화, 당뇨 합병증, 염증 등의 치료를 포함한다.
일본 공개특허공보 제4-270285호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 Y는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌; 및
Z는 치환된 아세틸, 헤테로시클릭 등이다. 이러한 화합물은 HMGCoA 치환 효소를 저해한다. 이의 사용은 고지혈증 치료를 포함한다.
WO 00/44754호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R2및 R3은 수소, 할로겐, (치한된) 알킬, (치환된) 알케닐, (치화된) 아릴, (치환된) 아랄킬 또는 (치환된) 헤테로시클릭 그룹이고, 또는 함께 알킬렌 그룹을 형성한다.
X는 N 또는 CR4이다. 이러한 화합물은 지방 축적을 저해한다. 이의 사용은 비만, 당뇨병 및 고혈압 치료를 포함한다.
일본 특허공보 제2000-38350호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 E는 N 또는 CR9(R9는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 알콕시);
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, (알킬)아미노, 아릴 또는 헤테로아릴;
J는 NR2R3또는 OR10; 및
G는 C 또는 N이다. A 고리의 헤테로사이클은 하기를 포함한다.
이러한 화합물은 부신피질 분비 인자(CRF) 수용체 길항 기능을 지닌다. 이의 사용은 당뇨병 치료를 포함한다.
일본 공개특허공보 제9-169762호는 하기 화합물을 개시한다 :
상기 R5는 카르복시 또는 저급 알콕시카르복시, (치환된) 카르보닐(치환분은 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬); 및
n은 1-5이다. 이러한 화합물의 기능은 알려져 있지 않다. 이의 사용은 통증 경감, 혈관 당 수치 저하 및 염증, 박테리아성 감염, 암 등의 치료를 포함한다.
Khim. - Farm. Zh(1995), 29(4), 37-38은 (2, 5-디메틸 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-7-yl) 숙신산을 개시한다. 이의 이용은 당뇨병 치료를 포함한다.
본 발명의 목적은 NAD(P)H 산화효소를 저해하는 신규한 화합물 및 상기 화합물로 구성된 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 NAD(P)H-관련 질환을 진단하는데 사용되는 진단 약품뿐만 아니라 약제적 조성물(의사-약품 포함), 동물 약품(가축 약품, 수의 약품, 수산 약품 등) 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적은 고혈압, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 관상동맥장애, 발작, 허혈성심질환, 신경퇴행성질환, 폐순환장애, 신염, 관절염, 염증성질환, 암 등과 같은 염증, 순환계장애, 증가된 증식 활성 등에 의한 질병을 치료하거나 예방하는 것이다.
발명의 요약
본 발명자는 하기 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘 유도체 및 아날로그가 다염성 백혈구 및 혈관 내 NAD(P)H 산화효소 저해 기능을 지님을 발견하였다. NAD(P)H 산화효소의 저해는 활성 효소(ROS, 수퍼옥사이드)의 감소된 생성을 제공하고 다양한 순환계질환(고혈압, 당뇨병, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 관상동맥장애, 발작, 허혈성심질환, 신경퇴행성질환, 폐순환장애, 대뇌순환장애, 신염, 관절염, 염증성질환, 암과 같은 염증, 순환계장애, 증가된 증식 활성 등에 의한 질환) 및 위점막장애(위궤양과 같은)에 영향을 미친다.
본 발명에 따라 하기 항목 1)∼26)이 상기-기술된 목적을 달성하기 위해 제공된다.
1) 하기 식에 의해 표현된 화합물 :
또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물,
상기 식(Ⅰa)에서 R1a, R2a, R3-R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 치환된 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 시클로알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 히드록시, 치환된 알콕시, 치환된 아릴옥시, 치환된 헤테로시클릭 옥시, 치환된 아실, 치환된 단일치환 카르보닐옥시, 치환된 카르바모일, 디아조, 치환된 아미디노, 아지도, 니트로소, 니트로, 치환된 아미노, 치환된 이미노, 시아노, 멀캅토, 치환된 단일치환 티오, 치환된 단일치환 티옥시, 치환된 단일치환 술피닐, 치환된 단일치환 술포닐, 술포 또는 3중치환된 실릴이고, R1a, R2a, R3-R5의 조합은 함께 고리 구조를 형성한다; 하기 (ⅰ)-(x)가 배제되면;
(ⅰ) 상기 R1a이 수소, OH, 저급 알킬, 3∼8의 탄소수를 지닌 시클로알킬, 할로겐화된 저급 알킬 또는 페닐;
R2a는 수소, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 3∼8의 탄소수를 지닌 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 카르복실, 카르복시 저급 알킬, -CONHR6(R6: 수소; 할로겐 원자를 지닌 페닐 또는 저급 알킬), 시아노; 히드록실 그룹, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 및 페닐티오 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 치환분을 지닌 페닐; 페닐 고리 상에 히드록실 그룹 및 저급 알콕시 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 치환분을 지닌 페닐 저급 알킬 그룹; 저급 알카노일옥시 저급 알킬; 벤조일 그룹; 할로겐 원자를 지닌 저급 알카노일 그룹; 또는 페닐 그룹 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 치환분을 지닌 히드록시 저급 알킬 그룹;
R3은 수소 또는 OH;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 할로겐화 저급 알킬;
R5는
및
R6은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물;
(ⅱ) 상기 R1a및 R2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 (치환된) 페닐; 및
R3은 (치환된) 아릴 또는 (치환된) 헤테로아릴인 화합물;
(ⅲ) 상기 R1a는 수소, (치환된) 저급 알킬, 시클로알킬, 티에닐, 푸릴, 저급 알케닐 또는 (치환된) 페닐;
R2a는 수소 또는 저급 알킬; 및
R3은 치환된 아미노인 화합물;
(ⅳ) 상기 R1a는 수소, 알킬, OH, O-알킬, 할로, 아미노 또는 니트로;
R2a는
상기 X는 CH 또는 N이고, R2a상의 질소 원자는 치환되고 ; 및
R3및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, OH 또는 헤테로시클릴인 화합물;
(ⅴ) 상기 R1a는 수소, 알킬, 알콕시, OH, 할로, NO2또는 NH2;
R2a는 수소, (치환된) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, (치환된) 알케닐, (치환된) 알키닐, (치환된) 아릴, (치환된) 헤테로시클릴, 알콕시-NRR, NO2, OH, NH2또는 (치화된) 헤테로아릴;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, OH, 할로, 아미노 또는 니트로;
R5는 수소, (치환된) 알킬, 시클로알킬, 아릴, (치환된) 헤테로시클릴, 할로, OH 또는 (치환된) 헤테로아릴인 화합물;
(ⅵ) 상기 R2a는 치환된 아세틸 또는 헤테로시클릭-치환된 저급 알킬렌 또는저급 알케닐렌; 및
R3은 치환된 페닐인 화합물;
(ⅶ) 상기 R1a및 R2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (치환된) 알킬, (치환된) 알케닐, (치환된) 아릴, (치환된) 아릴킬, (치환된) 헤테로시클릭 그룹 또는 함께 알킬렌 그룹을 형성하고;
R3은 치환된 아미노인 화합물;
(ⅷ) 상기 R1a는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, (알킬)아미노, 아릴 또는 헤테로아릴; 및
R2a는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 알콕시;
R3은 치환된 아미노 또는 치환된 알콕시; 및
R5는 아릴인 화합물;
(ⅸ) R1a는 카르복시, 저급 알콕시카르복시 및 치환된 카르바모일로 구성된 군으로부터 선택된 치환분으로 치환된 저급 알킬; 및
R2는 수소;
R3은 페닐 그룹이 치환된 페닐카르보닐아미노; 및
R4및 R5는 수소인 화합물;
(ⅹ) (2, 5-디메틸-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-7-yl) 숙신산이고;
상기 화합물 (ⅰ)∼(ⅹ) 내의 한정하지 않은 치환분은 어떠한 치환분도 나타냄을 특징으로 하는 화합물
2) 항목 1의 화합물, 상기 R1a또는 R2a중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환된 카르바모일이다.
3) 하기 식으로 표현되는 항목 1의 화합물 :
또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
상기 식(Ⅰ)에서
R1은 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 알릴 저급 알킬; 및
R2는 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 아릴옥시 저급 알킬, 치환된 저급 알킬술포닐, 치환된 아릴술포닐, 치환된 헤테로아릴 저급알킬, 치환된 헤테로시클릭 그룹 저급 알킬 또는 치환된 아미노; 또는
R1및 R2는 인접한 N 원자와 함께 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 치환된 아미노;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 치환된 아릴; 및
R5는 히드록시, 치환된 저급 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 아릴 저급 알케닐, 치환된 시클로알킬 저급 알케닐, 치환된 아릴 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬 저급 알키닐, 치환된 아릴 카르보닐, 치환된 아릴 저급 알킬 카르보닐, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 할로겐, CHO, 치환된 아미노 또는 치환된 이미노; 하기 식으로 표현되는 화합물이 배제되면:
상기 식(Ⅰ')에서
R2'는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐; R3'은 수소 또는 히드록시; R4'는 수소 또는 저급 알킬; 및 R5'는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 더욱 치환된 페닐티오 그룹을 지닌 페닐이다.
4) 하기 식으로 표현되는 항목 3의 화합물 :
또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물,
상기 식(Ⅰ-1)에서 각 치환분은 상기 정의된 바와 같다.
5) 항목 3 또는 4의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R1은 수소; R2는 치환된 아릴이다.
6) 항목 3 또는 4의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R3은 수소 또는 치환된 아미노이다.
7) 항목 3 또는 4의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R4는 수소이다.
8) 항목 3 또는 4의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R5는 치환된 아릴이다.
9) 항목 3 또는 4의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R1은 수소; R2는 치한된 페닐; R3은 수소 또는 치환된 아미노; R4는 수소; R5는 치환된 페닐이다.
10) 항목 9의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 치환된 R1내의 페닐 상의 치환분은 1 종 이상의 치환된 헤테로시클릭 그룹, 저급 알킬 카르보닐, 시클로알킬, 저급 알킬, 치환된 아미노, 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 저급 알킬옥시, 헤테로시클릭 그룹 저급 알칼옥시, 아미노 저급 알킬, 히드록시, 시아노, 카르바모일-헤테로시클릭 그룹-옥시, 시아노 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
11) 항목 10의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R2는 치환된 헤테로시클릭 그룹 페닐이다.
12) 항목 10의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 R2는 치환된 피페라지노 페닐 또는 치환된 피롤리디노 페닐이다.
13) 항목 9의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물, 상기 치환된 R5내의 페닐 상의 치환분은 1 종 이상의 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 아릴 저급 알킬옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 페닐, 페닐옥시, 페닐 저급 알킬, 페닐 저급 알킬아미노, 페닐 저급 알킬티오, 페닐 저급 알케닐, 페닐 카르바모일, 아미노, 시클로알킬 저급 알킬옥시 및 헤테로아릴 저급 알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
14) 항목 1∼13의 어느 한 화합물로 구성된 약제적 조성물
15) 항목 1∼13의 어느 한 화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제
16) 항목 1∼13의 어느 한 화합물로 구성된 NAD(P)H-관련 질환에 대한 예방 또는 치료 약제
17) 상기-기술된 질환이 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환, 대뇌순환장애, 동맥경화증, 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식장애로 구성된 군으로부터 선택됨이 특징인 항목 16의 예방 또는 치료 약제
18) 상기-기술된 질환이 뇌경색 또는 당뇨망막장애임이 특징인 항목 16의 예방 또는 치료 약제
19) 하기 식(Ⅰa)로 표현되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제 :
상기 식에서 R1a, R2a, R3-5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 치환된 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 시클로알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 히드록시, 치환된 알콕시, 치환된 아릴옥시, 치환된 헤테로시클릭 옥시, 치환된 아실, 치환된 단일치환 카르보닐옥시, 치환된 카르바모일, 디아조, 치환된 아미디노, 아지도, 니트로소, 니트로, 치환된 아미노, 치환된 이미노, 시아노, 멀캅토, 치환된 단일치환 티오, 치환된 단일치환 티옥시, 치환된 단일치환 술피닐, 치환된 단일치환 술포닐, 술포 또는 3중치환된 실릴이고 또한 R1a, R2a, R3-5의 조합은 함께 고리 구조를 형성한다.
20) 하기 식(Ⅰ)으로 표현되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제 :
상기 식에서
R1은 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아릴 저급 알킬; 및
R2는 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 아릴옥시저급 알킬, 치환된 저급 알킬술포닐, 치환된 아릴술포닐, 치환된 헤테로아릴 저급 알킬, 치환된 헤테로시클릭 그룹 저급 알킬 또는 치환된 아미노; 또는
R1및 R2는 인접한 N 원자와 함께 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 치환된 아미노;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 치환된 아릴; 및
R5는 히드록시, 치환된 저급 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 아릴 저급 알케닐, 치환된 시클로알키닐 저급 알케닐, 치환된 아릴 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬 저급 알키닐, 치환된 아릴 카르보닐, 치환된 아릴 저급 알킬 카르보닐, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 할로겐, CHO, 치환된 아미노 또는 치환된 이미노이다.
21) 항목 1 내지 20의 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것으로 구성된 NAD(P)H-관련 질환의 예방 또는 치료 방법
22) 상기-기술된 질환은 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환, 대뇌순환장애, 동맥경화증, 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식 장애로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 항목 21의 방법
23) 상기-기술된 질환은 뇌경색 또는 당뇨망막장애임을 특징으로 하는 항목 21의 방법
24) NAD(P)H-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 약품의 제조를 위한 항목 1 내지 20의 어느 한 화합물의 이용
25) 상기-기술된 질환은 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환, 대뇌순환장애, 동맥경화증, 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식 장애로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 항목 24의 이용
26) 상기-기술된 질환은 뇌경색 또는 당뇨망막장애임을 특징으로 하는 항목 24의 이용
본 발명은 의약품, 동물 약품(가축 약품, 수의 약품, 수산 약품 등) 분야에 관한 것이다. 더욱 특별하게는 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘 유도체 및 아날로그 및 NAD(P)H-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 이를 함유한 NAD(P)H 산화효소에 관한 것이다.
본 발명자는 NAD(P)H 산화효소 저해 기능을 제공하는 상기-기술된 백본을 지닌 화합물을 발견하였다. 여기에 사용된 용어는 특별하게 나타내지 않는 한 당분에 통상적으로 사용되는 정의를 지닌다.
여기에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 다른 말과 결합되어 사용시 직쇄 또는 분지된 C1-C20 알킬을 포함한다. 예를 들어 이들은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2, 2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 5-메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 테트라하이드로게라닐, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-노나데실 및 n-에이코사닐을 포함한다. 바람직하게는 이들은 C1-C19 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C6 알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4 알킬을 포함한다.
"치환된 알킬"의 치환분의 바람직한 특정 예는 할로겐, 히드록시, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴옥시, 치환된 단일치환 카르보닐옥시, 치환된 카르바모일, 디아조, 시아노, 치환된 아미노, 치환된 이미노, 치환된 아미디노, 아지도, 니트로, 니트로소, 멀캅토, 치환된 단일치환 티오, 치환된 단일치환 티옥시, 치환된 단일치환 술피닐, 치환된 단일치환 술포닐, 술포 또는 치환된 불포화 알리시클릭 하이드로카본 그룹, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 치환된 헤테로시클릭 옥시, 치환된 아크릴 및 3중치환된 실릴 등을 포함한다.
부가적으로 여기에 사용된 다양한 그룹 내의 "저급"이라는 용어는 그룹 내의 1∼10, 바람직하게는 1∼8, 더욱 바람직하게는 1∼6, 특히 바람직하게는 1∼4의 탄소수를 나타낸다.
여기에 사용된 "치환된 알킬"의 알킬 그룹 내의 수소를 대체하는 치환분의 수는 1∼5, 바람직하게는 1∼3이다. 치환분의 위치는 특별히 한정적인 것은 아니다.
여기에 사용된 "치환된 알케닐"이라는 용어는 직쇄 또는 분지된 C2-C12 알케닐을 포함한다. 이는 이용가능한 위치 내의 이용가능한 수의 이중결합을 지니고, 이중결합의 형상은 (E) 또는 (Z) 형상이다. 이들은 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 게라닐, 1-데세닐, 1-테트라데세닐, 1-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 1-에이코세닐 및 3, 7, 11, 15-테트라메틸-1-헥사데세닐 등을 포함한다. 바람직하게는 이들은 C2-C8 알케닐, 더욱 바람직하게는 C2-C6 알케닐을 포함한다. 이들 중에 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-메틸-2-부테닐이 특히 바람직하다. 여기에 사용된 "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된 "치환된 알케닐" 상의 치환분 수는 1∼5, 바람직하게는 1∼3이다. 치환분의 위치는 특별히 한정적인 것은 아니다.
여기에 사용된 "치환된 알키닐"이라는 용어는 직쇄 또는 분지된 C2-C12 알키닐을 포함한다. 이는 이용가능한 위치 내의 이용가능한 수의 이중결합을 지닌다. 이들은 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파길), 2-부티닐, 2-펜텐-4-이닐 등과 같이 2∼20의 탄소수 및 이중결합을 지닌 알키닐 그룹을 포함한다. 여기에 사용된 "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된 "치환된 알키닐" 상의 치환분 수는 1∼5, 바람직하게는 1∼3이다. 치환분의 위치는 특별히 한정적인 것은 아니다. 상기-기술된 치환분 중에 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 및 아크릴 그룹이 특히 바람직하다.
여기에 사용된 "치환된 아실"이라는 용어는 치환된 카르복실산 및 치환된 옥시카르복실산으로부터 유도된 아실 그룹을 포함한다. 특히, 이들은 식 R6C(O)- 및 R7C(O)- (상기 식에서 R6및 R7은 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹을 나타내고, 이들 각각은 치환됨)으로 표현된다. 바람직하게는 이는 식 R6C(O)-으로 표현되는 그룹이다.
여기에 사용된 R6및 R7로 표현되는 "치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹" 내의 "탄화수소 그룹"은 예를 들어 직쇄 또는 분지된 지방성 탄화수소(알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 등)와 같은 알실릭 그룹 및 직쇄 또는 분지된 불포화 알리시클릭 탄화수소(시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 그룹 등)와 같은 시클릭 그룹 및 아릴 그룹 등을 포함한다.
여기에 사용된 바람직한 "아실"의 특정한 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 푸티릴, 이소푸티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등과 같은 1∼6 탄소수를 지닌 알카노일, 벤조일, 2, 4-디하이드록시페닐 카르보닐 등을 포함한다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된 "치환된 아실"의 아실 그룹 내의 수소를 대체하는 치환분 수는 1∼5, 바람직하게는 1∼3이다. 치환분의 위치는 특별히 한정적인 것은 아니다. 또한 "치환된 아실"의 바람직한 예는 치환된 아세틸, 치환된 벤조일 그룹을 포함하고, 상기 벤조일 그룹 내 벤젠 고리 수소를 대체하는 치환분 및 치환 위치는 예를 들어 2-, 3-, 또는 4-플루오로; 2-, 3- 또는 4-클로로; 2-, 3- 또는 4-브로모; 2-, 3- 또는 4-이오도; 2-, 3- 또는 4-메틸; 2, 3-, 2, 4-, 또는 2, 5-디메틸; 2, 6-, 3, 4- 또는 3, 5-디메틸; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6- 또는 3, 4, 5-트리메틸; 2-, 3- 또는 4-에틸; 2-, 3- 또는 4-메톡시; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- 또는 3, 5--디메톡시; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6- 또는 3, 4, 5-트리메톡시; 2-, 3- 또는 4-에톡시; 2-, 3- 또는 4-프로폭시; 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메톡시; 2-, 3- 또는 4-시아노; 2-, 3- 또는 4-니트로; 또는 이들 치환분 및 치환 위치의 이용가능한 조합을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 실릴"이라는 용어는 대체된 실릴(-SiH3)의 3개 수소를 지닌 그룹을 나타낸다. 3중치환된 실릴은 바람직하게는 치환된, 트라알킬 실릴, 디알킬 모노아릴 실릴 또는 모노알킬 디아릴 실릴이다. 트리알킬 실릴의 특정한 예는 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴 및 t-부틸 디메틸 실릴을 포함한다. 모노알킬 디아릴 실릴의 예는 t-부틸 디페닐 실릴 등을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 지방성 탄화수소 그룹"이라는 용어는 직쇄 또는 분지된 지방성 탄화수소 그룹(알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 등)을 나타낸다.
여기에 사용된 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된 "치환된 알콕시"는 예를 들어 "저급 알콕시", "저급 알케닐옥시" 등을 포함한다.
여기에 사용된, 저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 "저급 알콕시"라는 용어는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 네오부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시 등과 같은 1∼6 탄소수를 지닌 알콕시 그룹을 포함한다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된, 저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 "저급 알케닐옥시"라는 용어는 예를 들어 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-에틸-1-부테닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시, 4-메틸-3-펜테닐옥시 등과 같은 2∼7 탄소수를 지닌 알콕시 그룹을 포함한다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된 "아릴옥시"라는 용어는 특히 페녹시 등과 같이 식 R6O- (상기 식에서 R6는 "치환된 아릴"에 대해 정의됨)로 표현되는 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 단일치환 카르보닐옥시"라는 용어는 특히 알킬 카르보닐옥시, 시클로알킬 카르보닐옥시, 아릴 카르보닐옥시 및 헤테로시클릭 카르보닐옥시 등과 같이 식 R9C(O)O- 및 R10OC(O)O- (상기 식에서 R9및 R10는 "치환된 아실"에 대해 정의됨)로 표현되는 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "알킬 카르보닐옥시"이라는 용어는 예를 들어 메틸 카르보닐옥시, 에틸 카르보닐옥시, 프로필 카르보닐옥시, 이소프로필 카르보닐옥시, 부틸 카르보닐옥시, 이소부틸 카르보닐옥시, t-부틸 카르보닐옥시, 펜틸 카르보닐옥시, 이소펜틸 카르보닐옥시, 네오펜틸 카르보닐옥시, t-펜틸 카르보닐옥시, 헥실 카르보닐옥시 등과 같은 2∼7 탄소수를 지닌 알킬 카르보닐옥시 그룹을 포함한다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
여기에 사용된 "치환된 카르바모일"이라는 용어는 식 R11R12NC(=O)- (상기 식에서 R11및 R12는 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 아릴옥시 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 술포닐, 치환된 아릴 술포닐, 치환된 헤테로아릴 저급 알킬, 치환된 헤테로시클릭 그룹 저급 알킬, 치환된 아미노; 또는 R11및 R12는 인접한 N 원자와 함께 치환된 헤테로사이클을 형성함)로 표현되는 그룹을 포함한다. 특히, "치환된 카르바모일"은 예를 들어 카르바모일, N-모노-저급 알킬 카르바모일, N, N-디-저급 알킬 카르바모일, N-히드록시 카르바모일, N-저급 알콕시 카르바모일, N-히드록시-N-저급 알킬 카르바모일, N-저급 알콕시-N-저릅 알킬 카르바모일, N-페닐 카르바모일 및 N-치환된 페닐 카르바모일 그룹을 포함한다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "N-모노 저급 알킬 카르바모일"은 예를 들어 N-메틸 카르바모일, N-에틸 카르바모일, N-프로필 카르바모일, N-이소프로필 카르바모일, N-펜틸 카르바모일, N-이소펜틸 카르바모일, N-네오펜틸 카르바모일, N-t-펜틸 카르바모일, N-1-에틸프로필 카르바모일 및 N-헥실 카르바모일 등을 포함한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "N, N-디-저급 알킬 카르바모일"은 예를 들어 N, N-디메틸 카르바모일, N-에틸-N-메틸 카르바모일, N, N-디에틸 카르바모일, N-메틸-N-프로필 카르바모일, N-부틸-N-메틸 카르바모일, N-부틸-N-에틸 카르바모일, N-부틸-N-프로필 카르바모일, N-부틸-N-이소프로필 카르바모일, N, N-디부틸 카르바모일, N-에틸-N-프로필 카르바모일, N, N-디프로필 카르바모일, N-이소프로필-N-n-프로필 카르바모일 및 N-이소프로필-N-메틸 카르바모일 등을 포함한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "N-히드록시-N-저급 알킬 카르바모일"은 예를 들어 N-히드록시-N-메틸 카르바모일, N-히드록시-N-에틸 카르바모일, N-히드록시-N-프로필 카르바모일, N-히드록시-N-부틸 카르바모일, N-히드록시-N-이소프로필 카르바모일, N-히드록시-N-이소부틸 카르바모일, N-히드록시-N-sec-부틸 카르바모일, N-히드록시-N-t-부틸 카르바모일, N-히드록시-N-펜틸 카르바모일, N-히드록시-N-이소펜틸 카르바모일, N-히드록시-N-네오펜틸 카르바모일 등과 같이 2∼7 탄소수를 지닌 N-히드록시-N-저급 알킬 카르바모일 그룹을 포함한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "N-저급 알콕시-N-저급 알킬 카르바모일"은 예를 들어 N-메톡시-N-메틸 카르바모일, N-메톡시-N-에틸 카르바모일, N-메톡시-N-프로필 카르바모일, N-메톡시-N-부틸 카르바모일, N-메톡시-N-이소프로필 카르바모일, N-메톡시-N-이소부틸 카르바모일, N-메톡시-N-sec-부틸 카르바모일, N-메톡시-N-t-부틸 카르바모일, N-메톡시-N-펜틸 카르바모일, N-메톡시-N-이소펜틸 카르바모일 및 N-메톡시-N-네오펜틸 카르바모일 등과 같이 3∼13 탄소수를 지닌 N-저급 알콕시-N-저급 알킬 카르바모일 그룹을 포함한다.
상기-기술된 "N-치환된-페닐 카르바모일"에 대한 치환분은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 히드록시 등을 포함하고, 이는 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌다. "N-치환된-페닐 카르바모일"의 바람직한 특정 예는 (4-메틸페닐) 카르바모일, (4-에틸페닐) 카르바모일, (4-히드록시페닐) 카르바모일, (4-메톡시페닐) 카르바모일, (2, 3-디히드록시페닐) 카르바모일, (2, 3-메톡시페닐) 카르바모일, (2, 4-디히드록시페닐) 카르바모일, (2, 4-메톡시페닐) 카르바모일, (2, 6-디히드록시페닐) 카르바모일, (2, 6-메톡시페닐) 카르바모일, (2, 4, 6-트리히드록시페닐) 카르바모일, (2, 4, 6-트리메톡시페닐) 카르바모일, (2, 4-디메톡시-6-히드록시페닐) 카르바모일, (2, 6-디메톡시-4-히드록시페닐) 카르바모일, (2, 6-디히드록시-4-메톡시페닐) 카르바모일, (2, 3, 4-트리메톡시페닐) 카르바모일, (2, 3-디메톡시-4-히드록시페닐) 카르바모일, (2, 4-디메톡시-3-히드록시페닐) 카르바모일, (2, 3-디히드록시-4-메톡시페닐) 카르바모일, (3, 4-디메톡시-2-히드록시페닐) 카르바모일, (2, 4-디히드록시-3-메톡시페닐) 카르바모일, (2, 4-디메톡시-6-메틸페닐) 카르바모일 및 (2, 6-디메톡시-4-메틸페닐) 카르바모일 등을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 아미노"라는 용어는 예를 들어 아미노, 모노-저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 저급 알킬 카르보닐 아미노, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬 아미노, 히드록시 저급 알킬 아미노, 카르바모일 아미노, 저급 알콕시 저급 알킬 아미노, 저급 알킬 술포닐 아미노 및 시클로알킬 아미노 등을 포함한다. "치환된"이라는 용어는 상기-논의된 "알킬"에 대한 "치환된"으로서 정의된다. 상기 치환분은 아미노의 N-원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "모노-저급 알킬 아미노"라는 용어는 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노 및 헥실아미노 등과 같이 2∼20 탄소수를 지닌 모노-저급 알킬 아미노 그룹을 포함한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "디-저급 알킬 아미노"는 예를 들어 디-메틸아미노, 에틸-메틸아미노, 디-에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 이소프로필메틸아미노, 이소프로필에틸아미노, 부틸메틸아미노, 부틸에틸아미노, 이소부틸메틸아미노 및 이소부틸에틸아미노 등과 같이 2∼20 탄소수를 지닌 디-저급 알킬 아미노 그룹을 포함한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "저급 알킬 카르보닐아미노"는 예를 들어 메틸 카르보닐아미노, 에틸 카르보닐아미노, 프로필 카르보닐아미노, 이소프로필 카르보닐아미노, 부틸 카르보닐아미노, 이소부틸 카르보닐아미노, sec-부틸 카르보닐아미노, t-부틸 카르보닐아미노, 펜틸 카르보닐아미노 및 이소펜틸 카르보닐아미노 등과 같이 2∼7 탄소수를 지닌 알킬 카르보닐아미노 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "이미노"라는 용어는 CR13-NH-CR14그룹 또는 CR15=NH 그룹을 나타내고, 상기 R13-R15는 수소, 전술된 "알킬", "아랄킬", "아실", 치환된 아릴 술포닐(알콕시페닐 술포닐과 같이), 알킬 술포닐, 카르바모일 등을 나타낸다.
여기에 사용된 "치환된 이미노" 상의 치환분의 예는 히드록시, 알콕시, "알킬", "아랄킬", "아실", 치환된 아릴 술포닐(알콕시페닐 술포닐과 같이), 알킬 술포닐, 카르바모일 등을 포함한다. "치환된 이미노"는 예를 들어 이미노, 히드록시이미노(옥심), 메틸이미노, 에틸이미노, 디메틸이미노, 벤질이미노, 벤조일옥시이미노, 벤조일이미노, 아세틸이미노, 프로피오닐이미노, tert-부톡시 카르보닐이미노, 메틸 술포닐이미노 및 4-메톡시페닐 술포닐이미노 등을 포함한다. 이미노, 메틸이미노, 디메틸이미노, 디에틸이미노 및 아세틸이미노가 특히 바람직하다.
여기에 사용된 "치환된 아미디노"라는 용어는 -C(=NH)NH2그룹을 나타내고,"치환된 아미디노" 상의 치환분은 "알킬"에 대해 상기 논의된 "치환된"으로서 정의되고, 어떠한 질소 원자도 치환된다.
여기에 사용된 "치환된 포화 또는 불포화 알리시클릭 탄화수소 그룹"은 예를 들어 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알카디에닐 등을 포함한다. 이들은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 방시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노닐, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 바이시클로[4.2.1]노닐, 바이시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등과 같이 3∼20 탄소수를 지닌 시클로알킬 그룹을 포함한다. 상기-기술된 시클로알케닐 그룹의 예는 2-시클로펜틸-1-일(yl), 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일 등과 같이 4∼20 탄소수를 지닌 시클로알케닐 그룹을 포함한다. 상기-기술된 시클로알카디에닐 그룹의 예는 2, 4-시클로펜타디엔-1-일, 2, 4-시클로헥사디엔-1-일 및 2, 5-시클로헥삳엔-1-일 등과 같이 4∼20 탄소수를 지닌 시클로알카디에닐 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 아릴"이라는 용어는 예를 들어 페닐, 인데닐, 나프틸, (1-나프틸 및 2-나프틸 등), 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐 및 플루오레닐(9-플루오레닌 및 1-플루오레닐 등) 등과 같이 6∼20 탄소수를 지닌 아릴 그룹을 포함한다. (치환된) 아릴은 비-치환된 아릴 및 치환된 아릴 모두를 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 페닐"의 벤젠 고리 상의 치환분 및 치환 위치는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-플루오로; 2-, 3- 또는 4-클로로; 2-, 3- 또는 4-브로모; 2-, 3- 또는 4-이오도; 2-, 3- 또는 4-메틸; 2, 3-, 2, 4- 또는 2, 5-디메틸; 2, 6-, 3, 4- 또는 3, 5-디메틸; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6- 또는 3, 4, 5-트리메틸; 2-, 3- 또는 4-에틸; 2-, 3- 또는 4-프로필; 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸; 2-, 3- 또는 4-메톡시; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- 또는 3, 5-디메톡시; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6- 또는 3, 4, 5-트리메톡시; 2-, 3- 또는 4-에톡시; 2-, 3- 또는 4-프로폭시; 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메톡시; 2-, 3- 또는 4-시아노; 2-, 3- 또는 4-니트로; 및 이들 치환분 및 치환 위치의 이용가능한 조합을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 헤테로 시클릭 그룹"이라는 용어 내의 헤테로시클릭 그룹은 고리 시스템을 구성하는 원자로서 산소, 황 또는 질소의 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 헤테로시클릭 그룹을 나타내고, 예를 들어 방향성 모노시클릭 헤테로시클릭 그룹 및 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향성 융합 헤테로시클릭 그룹 및 비-방향성 모노시클릭 헤테로시클릭 그룹 등을 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 그룹의 특정한 예는 푸릴, 티에닐, 피로닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 1, 2, 3-옥사디아졸일, 1, 3, 4-옥사디아졸일, 푸라자닐, 1, 2, 3-티아디아졸일, 1, 2, 4-티아디아졸일, 1, 3, 4-티아디아졸일, 1, 2, 3-트리아졸일, 1, 2, 4-트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 피페라지닐, 피페라디닐 및 피롤리디닐 등을 포함한다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향성 융합 헤테로시클릭 그룹의 특정한 예는 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸일, 벤조이미다졸일, 벤조옥사졸일, 1, 2-벤조이소옥사졸일, 벤조티아졸일, 1, 2-벤조이소티아졸일, 1H-벤조트리아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신노닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸일, α-카르보일닐, β-카라보일닐, γ-카르보일닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피라졸로[1, 5-a]피리딜, 이미다조[1, 2-a]피리딜, 이미다조[1, 5-a]피리딜, 이미다조[1, 2-b]피리다지닐, 이미다조[1, 2-a]피리미디닐, 1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]피리딜 및 1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]피리다지닐 등을 포함한다. 바람직한 헤테로시클릭 그룹은 하기로부터 제거된 하나의 수소를 것을 포함한다 :
상기 수소의 삭제 위치는 어떠한 화학적으로 이용가능한 위치도 되고, 방향성 고리 또는 비-방향성 고리 상에 있다. 더욱 바람직하게는 이는 5∼7 멤버된 N 원자 함유 비-방향성 고리, 예를 들어 피페라지닐, 피레리디닐 또는 피롤리디닐이다.
여기에 사용된 "치환된 헤테로시클릭옥시"는 특히 식 R16O- (상기 식에서 R16은 치환된 시클릭 그룹을 나타냄)로 표현되는 그룹을 포함한다.
"치환된 포화 또는 불포화 아릴시클릭 탄화수소 그룹", "치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로시클릭 그룹" 내의 치환분의 바람직한 특정 예는 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 치화된 저급 알키닐, 할로겐, 히드록시, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴옥시, 치화된 단일치환 카르보닐옥시, 치환된 카르바모일, 디아조, 시아노, 치환된 아미노, 치환된 이미노, 치환된 아미디노, 아지도, 니트로, 니트로소, 멀캅노, 치환된 단일치환 티오, 단일치환 티옥시, 치환된 단일치환 술피닐, 치환된 단일치환 술포닐, 술포, 치환된 포화 또는 불포화 알리시클릭 탄화수소 그룹, 치환된 헤테로시클릭 옥시, 치환된 아실 및 3중치환된 실릴 등을 포함한다. 치환분은 1 내지 3개, 바람직하게는 1개이다. 치환분의 위치는 특별히 한정적인 것은 아니다. 상기-기술된 치환분 중에 저급 알케닐옥시, 저급 알킬 카르보닐옥시 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬 카르보닐 그룹이 바람직하다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "저급 알킬 카르보닐"의 바람직한 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥산오일 등과 같은 2∼6 탄소수를 지닌 알카노일 그룹을 포함한다.
저급 알킬이 전술된 정의와 동일한 의미를 지닌 상기-기술된 "저급 알콕시 카르보닐"의 바람직한 예는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 및 n-부톡시 카르보닐 등과 같은 2∼7 탄소수를 지닌 알콕시 카르보닐 그룹을 포함한다.
다른 치환분은 "치환된 지방성 탄화수소"의 치환분에서 정의된다.
여기에 사용된 "치환된 단일치환 티오"라는 용어는 특히 식 R17S- (상기 식에서 R17은 치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹을 나타냄)로 표현되는 그룹을 포함한다. "단일치환 티오"는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 네오부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 등과 같은 1∼6 탄소수를 지닌 단일치환 티오 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 단일치환 티옥시"라는 용어는 특히 식 R18SO- (상기 식에서 R18은 치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹을 나타냄)로 표현되는 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 단일치환 술폰산"라는 용어는 특히 식 R19S(O)2- (상기 식에서 R19는 치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹을 나타냄)로 표현되는 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 "치환된 단일치환 술핀산"라는 용어는 특히 식 R20S(O)- (상기 식에서 R20은 치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹을 나타냄)로 표현되는 그룹을 포함한다.
여기에 사용된 R17-R20으로 표현되는 "치환된 탄화수소 그룹 또는 헤테로시클릭 그룹" 내의 "탄화수소 그룹"은 예를 들어 직쇄 또는 분지된 지방성 탄화수소 그룹과 같은 비-시클릭 그룹(알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 등) 및 포화 및 불포화 알리시클릭 탄화수소 그룹과 같은 시클릭 그룹(시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알카디에닐 그룹 등) 및 아릴 그룹 등을 포함한다.
상기-기술된 "탄화수소 그룹" 내의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 "치환된 지방성 탄화수소 그룹"에 나타난 바와 동일한 그룹을 포함한다.
상기-기술된 "탄화수소 그룹" 내의 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알카디에닐 그룹의 예는 "치환된 지방성 탄화수소 그룹"에 나타난 바와 동일한 그룹을 포함한다.
상기-기술된 "탄화수소 그룹" 내의 아릴 그룹은 예를 들어 페닐, 인데닐, 나프틸(1-나프틸 및 2-나프틸 등), 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 및 플루오레닐(9-플루오레닐 및 1-플루오레닐) 등과 같이 6∼20 탄소수를 지닌 아릴 그룹을 포함한다.
상기-기술된 "치환된 탄화수소 또는 헤테로시클릭 그룹" 내의 "헤테로시클릭 그룹"은 고리 시스템을 구성하는 원자로서 산소, 황 또는 질소의 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 헤테로시클릭 그룹, 바람직하게는 방향성 헤테로시클릭 그룹을 나타내고, 예를 들어 방향성 모노시클릭 헤테로시클릭 그룹 및 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향성 융합 헤테로시클릭 그룹 등을 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 그룹의 예는 푸릴, 티에닐, 피로닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 1, 2, 3-옥사디아졸일, 1, 3, 4-옥사디아졸일, 푸라자닐, 1, 2, 3-티아디아졸일, 1, 2, 4-티아디아졸일, 1, 3, 4-티아디아졸일, 1, 2, 3-트리아졸일, 1, 2, 4-트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴 등을 포함한다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향성 융합 헤테로시클릭 그룹의 특정한 예는 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸일, 벤조이미다졸일, 벤조옥사졸일, 1, 2-벤조이소옥사졸일, 벤조티아졸일, 1, 2-벤조이소티아졸일, 1H-벤조트리아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신노닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸일, α-카르보일닐, β-카라보일닐, γ-카르보일닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피라졸로[1, 5-a]피리딜, 이미다조[1, 2-a]피리딜, 이미다조[1, 5-a]피리딜, 이미다조[1, 2-b]피리다지닐, 이미다조[1, 2-a]피리미디닐, 1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]피리딜 및 1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]피리다지닐 등을 포함한다. 이들 중에 푸릴, 벤조[b]푸릴, 2H-피란-3-일, 이소벤조푸란, 2H-크로멘-3-일, 크산테닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 2H-푸로[3, 2-b]피란, 시클로펜타[b]피란 및 2H-벤조피라닐 등과 같이 사이클 원자로서 산소 원자만을 포함한 헤테로시클릭 그룹이 더욱 바람직하다.
상기-기술된 "치환된 탄화수소 또는 헤테로시클릭 그룹" 내의 치환분은 "치환된 지방성 탄화수소 그룹" 상의 치환분인 "포화 및 불포화 알리시클릭 탄화수소 그룹", "치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로시클릭 그룹"과 동일한 그룹을 포함한다.
"치환된 지방성 탄화수소 그룹"의 바람직한 특정한 예는 하기 기술된 바와 같은 특히 바람직한 특정한 예에 더하여 예를 들어 이소프로페닐, 2-히드록시-메틸-부틸, 3-히드록시-2-페닐프로필, 3-(2, 4-디히드록시페닐 카르보닐)부틸, 2-메톡시-3-메틸-부틸, 3-메톡시-2-페닐프로필, 2-(2-부테닐옥시)-3-메틸-부틸, 3-(2, 4-디히드록시페닐)프로필, 3-(2, 4-디메톡시페닐 카르보닐)부틸, 2-히드록시-부틸, 2-히드록시-3-메틸-펜틸, 2-메톡시-부틸 및 2-메톡시-3-메틸-펜틸 등을 포함한다.
"치환된 지방성 탄화수소 그룹"의 특히 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2, 2-디메틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 테트라하이드로게라닐, n-데실, n-펩타데실, 트리플루오로메틸, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 게라닐, 2-프로피닐(프로파길) 및 2-부티닐 등 을 포함한다.
여기에 사용된 기호 "*" 는 비대칭 탄소의 존재 및 R 또는 S 입체이성질체 또는 그의 혼합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 다양한 입체이성질체를 포함하고, 이들 모두는 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한 그의 기하학적 이성질체는 시스- 또는 트랜스-이성질체이다.
여기에 사용된 H는 수소를 나타내고, OH는 히드록시를 나타내고, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타내고, i-Pr은 이소프로필을 나타내고, TBS는 테르트-부틸디메틸실릴을 나타내고 SEM은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 나타낸다. Bzl은 벤질을 나타내고, Me는 메틸을 나타내고, Ph는 페닐을 나타내고, MOM은 메톡시메틸을 나타내고, TMS는 트리메틸실릴을 나타내고, 프레닐은 프레닐 그룹(즉, 3-메틸-2-부테닐 그룹)을 나타내고, "프레닐옥시"는 프레닐옥시, "OC6H11-c"는 시클로-헤실옥시를 나타내고, "OC6H11-n"은 직쇄 헥실옥시를 나타내고, Ts는 p-톨루엔술포닐을 나타내고, TBDPS는 테르트-부틸디페닐실릴을 나타내고, But는 테르트-부틸을 나타내고,iPr은 이소프로필을 나타내고, "피콜릴옥시"는 피콜릴옥시를 나타낸다. 또한 "( )2"는 2중-치환을 나타낸다. (치환된) 알킬 또는 (치환된) 아릴 등에서 (치환된)이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않은 기능성 그룹 모두를 나타내는데 사용된다.
치환분 상에 α-수소를 지닌 본 발명의 화합물은 하기 호변체를 포함한다 :
이들 호변체는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 화합물(Ia)는 바람직하게는 화합물(I)이고, 더욱 바람직하게는 (I-1)이다. 화합물(Ia)에서 R1a는 바람직하게는 치환된 카르바모일이고, 더욱 바람직하게는 -CONR1R2이고, R2a는 바람직하게는 수소이다. R1a, R2a및 R3-R5의 조합은 화합물(Ia) 내에서 함께 고리 구조를 형성하고, 상기 고리는 전술된 치환된 헤테로사이클 고리, 치환된 탄화수소 고리를 포함하고 5∼7 멤버된 고리가 바람직하다.
화합물이 상기-기술된 식(I)으로 표현될 때 본 발명의 하나의 실시태양은 R1은 수소; R2는 치환된 아릴; R3은 수소 또는 치환된 아미노; R4는 수소; R5는 치환된 아릴인 화합물이다.
화합물이 상기-기술된 식(I)으로 표현될 때 본 발명의 바람직한 실시태양은 R1은 수소; R2는 치환된 헤테로시클릭 그룹, 저급 알킬카르보닐, 시클로알킬, 저급 알킬, 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환분으로 치환된 아릴; R3은 수소 또는 치환된 아미노; R4는 수소; R5는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 아릴 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 페닐, 페닐옥시, 페닐 저급 알킬, 페닐 저급 알콕시, 페닐 저급 알킬아미노, 페닐 저급 알킬티오, 페닐 저급 알케닐, 페닐 카르바모일, 아미노, 시클로알킬 저급 알콕시 및 헤테로아릴 저급 알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환분으로 치환된 아릴인 화합물이다.
화합물이 상기-기술된 식(I)으로 표현될 때 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 R1은 수소; R2는 치환된 헤테로시클릭, 저급 알킬카르보닐, 시클로알킬, 저급 알킬, 치환된 아미노 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환분으로치환된 페닐; R3은 수소 또는 치환된 아미노; R4는 수소; R5는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 아릴 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 페닐, 페닐옥시, 페닐 저급 알킬, 페닐 저급 알킬아미노, 페닐 저급 알킬티오, 페닐 저급 알케닐, 페닐 카르바모일, 아미노, 시클로알킬 저급 알콕시 및 헤테로아릴 저급 알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환분으로 치환된 페닐인 화합물이다.
상기-기술된 실시태양에서 R2는 바람직하게는 치환된 헤테로시클릭 그룹으로 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 치환된 5∼7 멤버된 N-원자 함유 비-방향성 헤테로시클릭 그룹(예를 들어 피페라지노, 피페리지노 및 피롤리지노)으로 치환된 페닐이다. 이러한 경우 "치환된" 치환분은 헤테로사이클 및/또는 페닐 상의 어떠한 위치에도 존재한다. R3내의 치환된 아미노 상의 치환분은 헤테로원자, 모노- 또는 디-저급 알킬, 치환된 페닐(치환분: 할로겐 등)로 중재된 저급 알킬렌(예를 들어 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-)이다.
화합물이 상기-기술된 식(I)으로 표현될 때 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양은 R1은 수소; R2는 치환된 2-, 3- 및 4-피페라디노-페닐, 치환된 2-, 3- 및 4-피롤리지노-페닐 및 치환된 2-, 3- 및 4-피페리디노-페닐로 구성된 군으로부터 선택; R3은 수소; R4는 수소; R5는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 페닐, 페닐옥시, 페닐 저급 알킬, 페닐 저급 알콕시, 페닐 저급 알킬아미노, 페닐 저급 알킬티오, 페닐 저급 알케닐, 페닐 카르바모일, 아미노, 시클로알킬 저급 알콕시 및 헤테로아릴 저급 알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환분으로 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 "염"은 바람직하게는 약제적으로 수용가능한 염이고, 예를 들어 무기염기염, 유기염기염, 무기산염, 유기산염 및 염기성 또는 산성 아미노산염 등을 포함한다. 무기염기염은 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리성 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리성 지구금속염; 및 알루미늄염, 암모늄염 등을 포함한다. 유기염기염은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민 등의 염을 포함한다. 무기산염은 염산, 불화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 과염소산, 요오드화수소산 등의 염을 포함한다. 유기산염은 포름산, 아세트산, 트리플루오리아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 사과산, 만델산, 아스코르브산, 젖산, 글루콘산, 메탄황산, p-톨루엔황산, 벤젠황산 등의 염을 포함한다. 염기성 아미노산염은 아르기닌, 리신, 오르니틴 등의 염을 포함한다. 산성 아미노산염은 아스파르트산, 글루탐산 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 카이랄 센터(chiral center)를 지니면 선택적으로 활성인 물질로서 존재한다. 유사하게, 상기 화합물이 알케닐 또는 알키닐렌을 지니면 시스- 또는 트랜스-이성질체가 된다. 그의 R- 및 S-이성질체 또는 시스- 또는 트랜스-이성질체의 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함한 R- 및 S-이성질체의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 비대칭 탄소 원자는 알킬 그룹으로서 치환분 내에 존재한다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명이 범위 내에 있다. 특정한 입체이성질체가 바람직할 때 비대칭 센터를 지닌 미리-분리된 시작 물질이 당업자에게 알려진 기술을 이용하여 입체이성질체 반응이 되고 또는 입체이성질체의 혼합물이 제조되어 알려진 기술에 의해 분리된다.
프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 그룹을 지닌 NAD(P)H 산화효소 저해제 활성을 지닌 화합물 및 생리적 조건 하에서 가용매 분해에 의해 생체 내에서 약제적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 유도체이다. 상기 화합물의 산 및 염기 유도체 모두가 활성이나 포유로 내에서의 용해성, 조직 친화성 및 제어된 분비면에서 유리하다(Bungard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). 예를 들어 본래이 산성 화합물과 적당한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르 또는 본래의 산성 화합물과 적당한 아민의 반응에 의해 제조된 아미드와 같은 산 유도체로 구성된 프로드러그는 당업자에게 알려져 있다. 상기 화합물 내에 존재하는 산성 그룹으로부터 유도된 단순한 지방성 또는 방향성 에스테르가 바람직한 프로드러그이다. 산성 그룹의 C1-C6 알킬 에스테르(메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 테르트-부틸 에스테르와 같이), 몰폴리노에틸 에스테르 및 N, N-리틸글리콜아미드 에스테르가 더욱 바람직하다. 예를 들어 메틸 에스테르인 프로드러그는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 일반식(I)으로 표현되는 화합물의 나트륨염과 메틸 요오드화물을 반응시킴으로서 제조된다(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; available as lot No. 28, 956-6). 예를 들어 에틸 에스테르인 프로드러그는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 일반식(Ia)로 표현되는 화합물의 나트륨염과 에틸 요오드화물을 반응시킴으로서 제조된다(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; available as lot No. I-778-0). N, N-디리틸글리콜아미드 에스테르인 프로드러그는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 일반식(Ia)로 표현되는 화합물의 나트륨염과 2-클로로-N, N-디에틸아세트아미드를 반응시킴으로서 제조된다(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; available as lot No. 25, 099-6). 몰폴리노에틸 에스테르인 프로드러그는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 일반식(Ia)로 표현되는 화합물의 나트륨염과 4-(2-클로로에틸)-폴폴린 히드로클로라이드를 반응시킴으로서 제조된다(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; available as lot No. C4, 220-3). 이러한 경우 (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시) 알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르-타입 프로드러그가 제조된다.
"약제적으로 수용가능한"에 의해 포뮬레이션의 다른 성분과 호환가능하거나 그의 수용자에게 유독하지 않은 물질로 정의된다.
본 발명의 의도된 화합물의 "용매화합물"의 대표적 예는 수산화물 및 수산화염을 포함하는 것이 바람직한 수산화물을 지닌 알코올화물을 포함하고, 특히 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헥사하이드레이트 등을 포함한다.
조성물은 약제적 조성물(의사-약품 포함), 동물 약품 종성물(가축 약품, 수의 약품, 수산 약품 등) 등을 포함한다. 즉, 인간 및 동물에서 NAD(P)H 저해제 및 NAD(P)H-관련 질환을 진단하는데 사용되는 진단 약품으로서 유용하다.
본 발명의 조성물을 이용하여 치료되는 질환은 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환(관상동맥질환과 같은), 대뇌순환장애(뇌부종, 뇌경색과 같은), 동맥경화증(아테롬성 동맥경화증과 같이), 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식성질환 등을 포함한다.
하기는 본 발명의 약제적 조성물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 생리적으로 수용가능한 담체 및 정제, 캡슐, 그래뉼, 파우더, 좌약 또는 시럽과 같은 액체 제제, 주사물질, 현탁액, 용액, 스프레이 등과 같은 경구 또는 비경구 투여 고형 제제와 결합된다. 약제적으로 수용가능한 담체는 고형 제제용으로 부형제, 윤활제, 바인더, 붕괴제, 붕괴저해제, 흡수가속제, 흡착제, 습윤제, 용해산 및 안정화제를 포함하고; 액체 제제용으로 용매, 용해산, 현탁제, 등장제, 완충액, 진통제 등을 포함한다. 또한 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가물이 선택적으로 사용된다. 또한 NAD(P)H를 저해하는 다른 물질이 본 발명의 조성물에 결합된다. 비경구 투여의 루트는 정맥 주사, 근육내 주사, 코, 직장, 질, 경피 등이다.
고형 제제용 부형제는 예를 들어 글루코스, 락토스, 슈크로스, D-만니톨, 결정화 셀룰로스, 전분, 탄산칼슘, 약무수성 규산, 염화나트륨, 카올린, 요소 등을 포함한다.
고형 제제용 윤활제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 분말화 붕산, 콜로이드성 규산, 활석 및 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다.
고형 제제용 바인더는 예를 들어 물, 에탄올, 프로판올, 사카로스, D-만니톨, 결정화 셀룰로스, 덱스트린, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 전분 용액, 젤라틴 용액, 폴리비닐 피롤리돈, 인산칼슘, 인산칼륨 및 셀랙 등을 포함한다.
고형 제제용 붕괴제는 예를 들어 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 한천 분말, 라미나란, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 칼슘, 알긴화나륨, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 전분, 스테아르산모노글리세라이드, 락토스 및 글리콜산칼슘피부린 등을 포함한다.
고형 제제용 분괴저해제의 바람직한 예는 수소화 오일, 사카로스, 스테아린, 코코아 버터 및 경화 오일 등을 포함한다.
고형 제제용 흡수가속제는 예를 들어 4가암모늄염기 및 라우릴황산나트륨 등을 포함한다.
고형 제제용 흡착제는 예를 들어 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산 등을 포함한다.
고형 제제용 습윤제는 예를 들어 글리세린, 전분 등을 포함한다.
고형 제제용 분해산은 예를 들어 아르기닌, 글루탐산, 아스파르트산 등을 포함한다.
고형 제제용 안정화제는 예를 들어 인간 혈정 알부민, 락토스 등을 포함한다.
정제 또는 환약이 고형 제제로서 사용될 때 선택적으로는 위 또는 장 물질(사카로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 등과 같이)의 필름으로 코팅된다. 정제는 선택적으로 일반적 정제 스킨, 예를 들어 당의정, 젤라틴-코팅된 정제, 장물질로 코팅된 정제, 필름 코팅된 정제, 이중 코팅된 정제 및 다층 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 캡슐 및 연질 캡슐을 포함한다. 좌약을 형성하기 위해 상기 목록된 첨가물에 더하여 예를 들어 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르, 반-합성 글리세라이드 등이 첨가된다.
액체 제제용 용매의 바람직한 예는 주사 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참기름, 옥수수기름 등을 포함한다.
액체 제제용 분해산의 바람직한 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리아미노메탄, 플로에스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 구연산나트륨 등을 포함한다.
액체 제제용 현탁액의 바람직한 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글리세린 모노스테아레이트 등; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등과 같은 친수성 폴리머를 포함한다.
액체 제제용 등장제의 바람직한 예는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
액체 제제용 완충액의 바람직한 예는 인산염, 아트산염, 탄산염 및 구연산염 등을 포함한다.
액체 제제용 진통제의 바람직한 예는 벤질 알코올, 염화벤잘코늄, 염산프로카인 등을 포함한다.
액체 제제용 방부제의 바람직한 예는 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질알코올, 2-페닐에틸 알코올, 디히드로아세트산, 소르부산 등을 포함한다.
액체 제제용 항산화제의 바람직한 예는 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 및 세스테인 등을 포함한다.
액체 제제가 주사 물질로서 제조되면 바람직하게는 액체 포뮬레이션 및 현탁액이 멸균되고 혈액으로 등장성이 된다. 일반적으로 박테리아 등을 제거하는 구멍 크기를 지닌 필터로 여과하거나 살균제와 혼합시키거나 방사(irradiation)시킴으로서 멸균된다. 또한 이러한 처리 후 동결건조로 고형화되고 사용하기 직전에 멸균수 또는 멸균 주사가능 희석액(염산리도카인 수용액, 생리식염수 및 덱스트로스 수용액, 에탄올 또는 그의 혼합물과 같은)이 첨가된다.
부가적으로, 약제적 조성물은 선택적으로는 착색제, 방부제, 풍미제, 교정제/풍미증가제 등 또는 다른 약제를 포함한다.
여기에 사용된 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 단독 또는 다른 치료제와 결합되어 구성된 의약 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 결합은 병존으로 즉, 혼합물로서 또는 개별적이나 동시에 또는 병존으로; 또는 연속적으로 투여된다. 이는 결합된 약제가 치료 혼합물로서 함께 투여된 프리젠테이션을 포함하고, 또한 결합된 약제가 개별적이나 동시에 투여되는 즉, 동일한 개체 내로 개별적인 정맥주사 라인으로서의 절차를 포함한다. "결합하여" 투여는 첫 번째 주어진 화합물 또는 약제 중의 하나의 개별적 투여후 두 번째 투여가 뒤따르는 것을 더욱 포함한다.
여기에 사용된 "NAD(P)H에 관련된 질환의 징후가 관찰되기 전에 NAD(P)H 산화효소 저해제를 투여하는 것은" 예를 들어 NAD(P)H에 관련된 질환의 조건 또는 징후가 확인되기 전에 상기 논의된 의사의 진단에 따라 NAD(P)H 산화효소 저해제가 투여되거나 각 환자가 상기 조건 또는 징후를 인지하기 전에 NAD(P)H 산화효소 저해제가 투여되는 것을 의미한다.
여기에 사용된 "고혈압"은 가속화된 고혈압, 부신성 고혈압, 양성 고혈압, 경계 고혈압, 본태성 고혈압, 금혈(gold blood) 고혈압, 특발성 고혈압, 불안정성 고혈압, 악성 고혈압, 창백성(pale) 고혈압, 간문 고혈압, 산후 고혈압, 제1기 고혈압, 폐 고혈압, 신장 고혈압, 신혈관 고혈압, 제2기 고혈압 또는 전신 고혈압 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "당뇨 합병증"은 당뇨성 신증 또는 당뇨성 망막증 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "동맥경화증"은 관상동맥경화증, 증식성세동맥경화증, 고혈압동맥경화증, 내측동맥경화증, Monckeberg 동맥경화증, 결절동맥경화증, 폐쇄성동맥경화증, 말초동맥경화증 또는 노령동맥경화증 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "관상동맥질환"은 협심증, 관상동맥류, 관상동맥경화증, 관상혈전증, 관상혈관경련, 심근경색 또는 놀란 심근 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "발작"은 고혈압성 뇌출혈, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 또는 지주막하출혈 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "허혈성질환"은 심근 경색 또는 발작 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "신경퇴행성장애"는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 망막세포변성, 소뇌퇴화, 뇌종양 또는 앞서 관련된 질환 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "폐순환장애"는 폐동맥혈전증, 색전증, 폐부종, 폐고혈압 또는 만성 폐성심 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "신염"은 면역복합 사구체신염, 사구체신염, 면역-관련 사구체신염(즉, 증식성 사구체신염), 만성 사구체신염 또는 증식성 사구체신염 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "관절염"이라는 용어는 류머티스관절염, 만성 류머티스성관절염, 클라미디아관절염, 만성 흡수성관절염, 유미관절염, 장질환-기반 관절염, 사상충관절염, 임질관절염, 통풍성관절염, 헤모필릭관절염, 비대성관절염, 유아만성관절염, 라임관절염, 신생당나귀관절염, 결절성관절염, 조직흑변성관절염, 건선성관절염 또는 화농성관절염 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "염증성질환"은 염증성장질환, 패혈증, 패혈성쇼크, 성인호흡질환증후군, 췌장염, 트라우마에 의해 유도된 쇼크, 기관지천식, 알레르기성비염, 류머티스성관절염, 만성 류머티스성관절염, 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌경색, 심장마비, 심근경색, 건선, 낭포성섬유종, 발작, 급성기관지염, 만성기관지염, 골관절염, 통풍, 척수염, 교착척수염, 로이터증후군, 건선성관절염, 척수염관절염, 유아관절염 또는 유아교착척수염, 반응성관절염, 전염성관절염 또는 전염후관절염, 임균성관절염, 결핵성관절염, 바이러스성관절염, 박테리아에 의한 관절염, 매독성관절염, 라임질환, "맥관염증후군"에 의해 유도된 관절염, 결절성 다발성 동맥염, 과민성맥관염, 류게넥육아종증, 칼슘결정침전관절염, 의사통풍, 비-관절염성 류머티즘, 활액낭염, 건초염, 상과염증(테니스엘보), 관절염의 혼합된 형태, 신경성관절증, 출혈성관절염, 혈관자반병, 비대성골관절증, 다중심세망조직구증식증, 특정한 질환에 의해 유도된 관절염, 혈액 착색, 적혈구질환 및 다른 헤모글로빈비정상증, 과지단백질혈증, 이상감마글로불린혈증, 부갑상선기능항진증, 말단거대증, 가족성지중해열, 베하트질환, 전신자가면역질환낭창 또는 재발성다발성연골염 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
여기에 사용된 "암"은 암종(즉, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프내피세포종, 골막종, 중피종, 에윙육종, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암, 기저세포암, 선암, 한선암, 피지선암, 유두암, 유두선암, 낭성암, 수질암, 기관지암, 신세포암, 간세포암, 담관암, 융모상피암, 정상피종, 배아암, 월름종양, 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소세포성폐암, 방광암 또는 상피암 또는 NAD(P)H 산화효소를 저해하는데 충분한 투여량으로 일반식(Ia)으로 표현되는 화합물의 치료적으로 효과적인 투여량의 포유류 내 투여를 필요로 하는 관련된 질환을 의미한다.
다양한 전달 시스템이 알려져 있고 본 발명의 화합물을 투요하는데 사용될 수 있다(즉, 리포솜, 입자, 마이크로캡슐 등). 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 코내, 경막내 및 경구 루트가 도입 방법으로 제공되나 이에 한정적인 것은 아니다. 화합물 또는 조성물은 선택적인 유리한 루트(즉, 주입 또는 환약 주사에 의한 상피 또는 점막 라이닝을 통한 흡수(즉, 구강 점막, 직장 점막, 창자 점막 등))에 의해 또한 생물학적으로 활성인 약제와 함께 투여된다. 투여는 전신적 또는 국부적이 될 수 있다. 더욱이 본 발명의 약제적 화합물 또는 조성물은 선택적인 적당한 루트에 의해 중추신경계로 도입되는 것이 바람직하다(심실내 및 척수내 주사 포함 : 심실내 주사는 옴마야 저장기와 같은 저장기에 맞추어진 심실 카테테르로 용이하게 수행될 수 있음). 예를 들어 폐 투여는 흡입기 또는 오토마이저를이용한 처방 및 분무된 약제에 의해 이용가능하다.
본 발명의 화합물 투여량은 피험자의 연령, 체중 및 조건 또는 투여 절차에 따라 달라지고, 특별히 한정적인 것은 아니나 성인의 경우 0.1 mg ∼ 1 g, 1∼100 mg, 0.1∼10 mg 등의 경구 투여 및 0.01 mg ∼ 1 g, 바람직하게는 0.01∼100 mg, 0.1∼100 mg, 1∼100 mg, 0.1∼10 mg 등의 비경구 투여가 일반적이다.
본 발명에 사용되는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화합물은 알려진 기술에 의해 제조된다. 상기 기술의 특정한 예는 하기 제조 방법 또는 유사한 방법을 포함한다. 화합물(Ⅰ)의 제조 방법은 화합물(Ⅰa)의 제조 방법에 나타나 있다.
식(Ⅰ)으로 표현되는 본 발명의 화합물은 하기 화합물 A 및 적당한 아민으로부터 합성된다 :
상기 반응은 당업자에게 잘 알려진 아미드화 조건에 따라 수행된다.
화합물 A 내의 치환분 R3-R5는 바람직하게는 할로겐 치환분으로부터 유도된다. 예를 들어 할로겐 치환분은 하기 반응 도식(Ⅰ)에 나타난 바와 같이 Pd/C 및 H2등을 이용한 반응 조건 하에서 수소 원자로 대체된다 :
할로겐 치환분은 하기 반응 도식(Ⅱ)에 나타난 바와 같이 소위 Suzuki 반응에 따라 Pd 복합체 및 아릴 붕산 화합물을 이용하여 아릴로 대체된다 :
또한 예를 들어 화합물 제A-253호와 같은 알키닐 그룹의 도입이 소위 Sonogashira 반응에 따라 Pd 복합체 및 아세틸렌 화합물을 이용하여 이루어진다.
또한 방향성 고리 상의 할로겐을 치환하는 방법이 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어 방향성 고리 상의 수소 원자는 브롬화물 또는 일염화요오드를 이용하여 할로겐화된다.
고리 구조 상의 케톤이 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 할로겐화된다.
본 발명의 화합물(Ⅰ) 상의 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘 고리 구조를 합성하는 방법은 당분야에 알려져 있다. 예를 들어 Novinson, T. ; Robins, R. K.; Matthews, T. R., J. Med. Chem. 20(2), 298-299, 1977 및 Ann. Chim. (Rome), 60, 225, 1970, Ann. Chim. (Rome), 60, 227,1970 참조.
또한피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘 고리 구조는 하기 반응 도식(Ⅳ)에 나타난 바와 같이 피라졸 고리와 에틸렌 메틸렌 말로네이트의 반응 및 수득된 케톤의 할로겐화에 의해 합성된다 :
상기 논의된 바와 같이 본 발명의 상세한 설명은 다양한 실시태양으로 기술되나 본 명세서 내의 특정한 실시태양 및 실시예는 단지 예시를 위한 것일 뿐 본 발명의 범위는 이들 예시적 특정 실시태양 및 실시예에 한정적인 것은 아님이 이해되어야 한다.
(실시예 1) 7-클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
상기 에스테르는 Novinson, T. ; Robins, R. K.; Matthews, T. R., J. Med. Chem. 20(2), 298-299, 1977 에 따라 합성되었다.
(실시예 2) 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
에틸 아세테이트-에탄올(1-1.50 mL) 내의 7-클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(15.0 g), 아세트산나트륨(6.54 g) 및 탄소(656 mg) 상의 10% 팔라듐의 현탁액이 수소 대기 하에서 교반되었다. 반응의 완료 후 반응물이 여과되었고, 진공 내에서 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 내에서 용해되었고 물, 베이킹 소다 수용액 및 소금물로 세척되었고 황산나트륨으로 건조되었고 진공 내에서 농축되었다. 황색 잔여물이 재결정화되어 밝은 황색 바늘모양 결정(9.9 g, 78%)를 산출하였다. mp:114-115℃.
(실시예 3) 3-브로모-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 3-이오도-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
클로로포름(60 mL) 내의 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(6.00 g) 용액에 클로로포름(3 mL) 내의 브롬 용액(1.61 mL)이 얼음-냉각된 조건 하에서 방울로 첨가되었다. 이는 15분간 동일한 온도에서 교반되었고 물(100 mL)이 첨가되었고 베이킹소다로 중성화되었다. 반응 혼합물은 클로로포름으로 추출되었고 추출된 층은 소금물로 세척되었고 이후 황산마그네슘으로 건조되었고 진공 내에서 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화되어 황색 원주형 결정(8.03 g, 95%)을 산출하였다. Mp:113-114℃.
클로로포름(60 mL) 내의 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(1.53 g) 및 5산화요오드(23 mg)의 용액에 1염화요오드(0.07 mL)가 40℃에서 방울로 첨가되었다. 수득된 반응 현탁액은 30분 동안 동일한 온도에서 교반되었고 이후 클로로포름으로 희석되었고 베이킹소다로 중성화되었다. 이는 클로로포름으로부터 추출되었고 추출된 층은 브롬으로 세척되었고 이후 황산나트륨으로 건조되었고 진공 내에서 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화되어 황색 바늘모양 결정(2.13 g, 98%)을 산출하였다. mp:145-146℃.
(실시예 4) 3-브로모-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 및 3-이오도-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산의 합성
메탄올(200 mL) 내의 3-브로모-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(3.00 g) 용액에 2 N 수산화나트륨 용액(11 mL)이 첨가되었고 수득된 현탁액은 30분간 상온에서 교반되었고 이후 얼음-냉각된 조건 하에서 1 N 염산(22 mL)으로 중성화되었다. 메탄올의 감소된-압력 증류법에 의해 수득된 침전물은 여과되었고 물로 세척되었고 건조되어 황색 고형물(2.60 g, 97%)을 산출하였다. Mp: 약 200℃(승화됨).
동일한 방식으로 황색 고형물(1.82 g, 95%)이 3-이오도-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 산출되었다. Mp: 약 215℃(약 200℃에서 승화됨).
(실시예 5) 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
3-브로모-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(18.00 g), 3-클로로페닐 붕산(12.50 g), 인산칼슘(31.12 g) 및 200 ml 디옥산의 혼합물이 질소 대기 하에서 교반되었고 테트라키스(트리페닐피소핀) 팔라듐(0)(1.50 g)이 첨가되었고 3시간 동안 역류하면서 가열되었다. 반응물은 상온으로 냉각되었고 이후 150 mL의 물에 부어졌고 300 ml의 톨루엔으로 추출되었다. 추출물은 포화 식염수로 세척되었고 황산마그네슘으로 건조되었고 진공 내에서 농축되었다. 수득된 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 톨루엔 = 8 : 2)에 의해 정제되어 갈색 원주형 결정인 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(18.05 g, 89%)를 산출하였다. mp: 126-129℃.
(실시예 6) 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산의합성
3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(18.00 g), 120 ml의 메탄올 및 120 ml의 테트라히드로푸란 혼합물에 60 ml의 2 N 수산화나트륨 수용액이 첨가되었고 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응물에 60 ml의 2 N 염산염이 방울로 첨가되었고 침전된 결정은 여과되어 황색 결정인 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산(14.02 g, 86%)을 산출하였다.
(실시예 7) N-2-시클로헥실페닐-3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-아미드의 합성
3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산(0.08 g), 2-시클로헥실아닐린(0.06 g) 및 2 ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물에 1-히드록시 벤조트리아졸(0.05 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(0.07 g)가 첨가되었고 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응물은 20 ml의 물에 부어졌고 80 ml의 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출물은 포화 식염수로 세척되었고 황산마그네슘으로 건조되었고 진공 내에서 농축되었다. 수득된 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 톨루엔 = 1 : 1)에 의해 정제되어 갈색 바늘모양 결정인 N-2-시클로헥실페닐-3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-아미드(0.08 g, 64%)를 산출하였다. mp: 160.2-161.4℃.
(실시예 8) 7-옥소-2-페닐-4, 7-디히드로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
본 화합물은 Ann. Chim. (Rome), 60, 225, 1970에 따라 합성되었다. mp: 256-257℃.
(실시예 9) 2-페닐-7-클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르의 합성
본 화합물은 7-클로로피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 합성 방법에 따라 7-옥소-2-페닐-4, 7-디히드로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성되었다. mp: 135-137℃.
(실시예 10) 2-페닐-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
본 화합물은 전술된 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성 방법에 따라 2-페닐-7-클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성되었다. mp: 180-181℃.
(실시예 11) 2-페닐-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산의 합성
본 화합물은 전술된 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성 방법에 따라 2-페닐-7-클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성되었다.
(실시예 12) N-(2-몰폴리노페닐)메틸 2-페닐-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-아미드의 합성
테트라히드로푸란(10 ml) 내의 2-페닐-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산(120 mg) 및 트리에틸아민(0.091 ml)의 용액에 에틸 클로로카보네이트(0.053 ml)가 -40℃에서 첨가되었다. 이에 테트라히드로푸란(2 ml) 내의 2-몰폴리노벤질아민(115 mg) 용액이 더욱 첨가되어 이후 -20℃로 가열되었다. 반응 용액은 감소된 압력 하에서 증류되었고 이후 물이 이에 첨가되었고 클로로포름으로 추출되었고 유기층이 황산마그네슘으로 건조되었다. 용매의 감소된-압력 증류 후 잔여물은실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 재결정화되어 N-(2-몰폴리노페닐)메틸 2-페닐-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-아미드(142 mg, 69%)를 산출하였다. mp: 190-192℃.
(실시예 13) 2-아미노-4-(3-클로로페닐) 피라졸
본 화합물은 J. Heterocyclic Chem., 32, 291, 1995에 따라 합성되었다.
(실시예14) 7-옥소-3-(3-클로로페닐)-4, 7-디히드로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
아세트산(57 ml) 내의 2-아미노-4-(3--클로로페닐) 피라졸(5.73 g)에 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(6.58 g)이 첨가되었고 5시간 동안 역류하여 가열되었다. 아세트산이 감소된 압력 하에서 증류되었고 이후 에틸 아세테이트(30 ml)가 첨가되었고 혼합물이 15분간 역류하여 가열되었다. 반응물은 냉각되었고 이후 침전물이 여과되어 7-옥소-3-(3-클로로페닐)-4, 7-디히드로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르(7.15 g, 76%)를 산출하였다.
(실시예 15) 3-(3-클로로페닐)-7--클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
본 화합물은 전술된 7--클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성 방법에 따라 7-옥소-3-(3-클로로페닐)-4, 7-디히드로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성되었다. mp: 140-141℃.
(실시예 16) 3-(3-클로로페닐)-7--클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
본 화합물은 전술된 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성 방법에 따라 3-(3-클로로페닐)-7-클로로-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성되었다. mp: 135.5℃.
(실시예 17) 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산의 합성
본 화합물은 전술된 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-카르복실산의 합성 방법에 따라 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 합성되었다. mp: 272-275℃(분해됨).
(실시예 18) N{2-(4-t-부톡시카르보닐 피페라지노) 페닐} 메틸 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-아미드의 합성
본 화합물은 전술된 N-2-시클로헥실페닐-3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-5-아미드의 합성 방법에 따라 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-카르복실산으로부터 합성되었다. mp: 201-202℃(분해됨).
(실시예 19) N-(2-피페라지노페닐) 메틸 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-아미드의 합성
클로로포름(6 ml) 내의 N{2-(4-t-부톡시카르보닐 피페라지노) 페닐} 메틸 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-아미드(300 mg) 및 트리플루오로아세트산(0.42 ml)의 용액이 6시간 동안 역류하여 가열되었다. 반응물은 냉각되었고 얼음 및 2 N 수산화나트륨 수용액(3 ml)이 첨가된 후 클로로포름으로 추출되었다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조된 후 용매가 감소된 압력 하에서 증류되었다. 잔여물은 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 테트라히드로푸란-디이소프로필 에테르로부터 재결정화되어 N-(2-피페라지노페닐) 메틸 3-(3-클로로페닐)-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-6-아미드(220 mg, 90%)가 산출되었다. mp: 185-188℃.
이들 합성 과정은 여기에 명확하게 나타낸 것과 동일한 화합물에 동일한 방식으로 적용가능하다.
(실시예 20) 다양한 합성의 예
본 발명의 화합물은 상기 예에 기술된 절차에 따라 더욱 합성되었다. 녹는점 및1H-NMR은 합성된 화합물의 일부에 대해 측정되었다. NMR은 하기 조건을 이용하여 수행되었다.
1H-NMR 수치는 변성된 디메틸술폭사이드(DMSO-d6), 변성된 클로로포름(CDCl3) 또는 변성된 피리딘(피리딘-d5) 용매 내에서 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하여 측정되었다. δ수치 및 결합 상수(J)는 각각 ppm 및 Hx로 기술되고, s, d, t, q, quint, sext, m 및 br은 각각 단일체, 이중체, 삼중체, 사중체, 오중체, 육중체, 다중체 및 광범위를 나타낸다.
여기에서 합성된 화합물의 구조는 표 1 및 2에 목록된다. 이들은 각 화합물에 대한 녹는점(m.p.(℃)) 및 NMR 수치(측정된 경우)의 결과를 제공한다.
]
(실시예 21) 본 발명의 화합물의 시험관 내 시험
하기 방법에 의해 NAD(P)H 산화효소 활성 상의 본 발명의 대표적인 저해 활성이 시험관 내에서 조사되었다.
(1. 소 대동맥 멤브레인 프랙션의 조정)
소 대동맥 멤브레인 프랙션이 효소 제제로서 사용되었다. 섹션된 소 대동맥 평활근층이 철 제분으로 분쇄되었고 10-배 양의 균질화 완충액(pH 7.4; 20 mM MOPS, 250 mM 스크로스)로 균질화되었고, 프랙션 원심분리된 상청액 1,000 g(15분 4℃), 10,800 g(15분, 4℃) 및 29,000 g(15분, 4℃) 및 60분간 원심분리된 펠렛 100,000 g이 MOPS 완충액(pH 7.4) 내에 재현탁되었다. 이들은 -80℃에서 효소 제제의 원료로서 보관되었다.
(2. NADH/NDPH 산화효소 저해 활성의 측정)
NADH/NDPH 산화효소 활성 및 화합물 저해 활성에 대해 NADH/NDPH 산화효소 반응 내에서 생성된 O2 -가 Griendling et al.(Griendling K, Ollerenshaw JD, Minieri CA, Alexander RW (1994) Angiotensin Ⅱ stimulates NADH and NDPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 74, 1141-1148)에 의한 방법의 개선 버전을 이용하여 루시게닌(lucigenin)으로 화학발광을 측정함으로서 계산되었다. 즉, 디메틸 술폭사이드 내에 용해된 NADH/NDPH 산화효소 제제 및 본 발명의 화합물이 5 μM 루시게닌 및 100 μM NADH를 함유한 20 mM MOPS 완충액(pH 7.4)에 첨가된 후 37℃에서 반응되었다. 효소 반응에 의해 분비된 O2 -에 의한 루시게닌의 여기(excitation)에 의해 생성된 화학발광은 발광 판독기로 검출되었고 효소 활성으로서 측정되었다.
(3. 결과)
본 발명의 하기 예시된 화합물에 있어서, 1 μM 또는 그 이하의 수치가 IC50 수치로서 제공된다 :
A50, A55, A78, A79, A97, A99, A114, A117, A119, A123, A134, A139, A164, A198, A212, A215, A222, A227, A231, A234, A243, A247, A252, A253, A255, A259, A262, A268, A277, A293, A299, A302, A303, A309, A311, A316, A318, A326, A335.
B2-B9, B11, B13, B15-B20, B22, B23, B26, B27, B29, B31-B33, B35-B43, B45-B47, B50-B61, B63-B66, B68, B72, B74, B75, B77, B79, B81-B92, B96, B102, B109-B111, B113, B123, B124, B127, B129-B132, B136-B144, B146-B148, B150, B151, B153-B156, B160, B164-B166, B168, B170-B175, B177, B178, B182, B189, B191-B193, B195-B196, B198-B203, B205-B212, B214-B218, B220-B222, B224, B225, B227-B229, B231-B244, B246, B248, B249, B251, B253, B254, B258, B263-B270, B272-B277, B279, B281, B282, B286, B290-B294, B296-B298, B300, B307, B308, B310-B314, B316-B318, B320-B322, B324-B328, B330-B334.
(실시예 22) 본 발명의 화합물의 생체 내 시험
본 발명의 대표적인 화합물에 의한 NAD(P)H 산화효소 활성의 저해가 생체 내에서 조사되었다. 그 결과로서 본 발명의 화합물이 중성백혈구 및 혈관 내에서 NAD(P)H 산화효소의 저해 활성을 나타내고 순환기질환(염증에 의한 질환, 순환기장애, 증가된 증식 활성 등 즉, 고혈압, 당뇨병, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 관상동맥장애, 발작, 허혈성심질환, 신경퇴행성질환, 폐순환장애, 대뇌순환장애, 신염, 관절염, 염증성질환, 암) 및 위점막장애(위궤양과 같은)를 치료하는 것이 명백해졌다.
본 발명에 따라 중성백혈구 및 혈관 내에서 NAD(P)H 산화효소의 저해 활성을 지닌 신규한 피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘 유도체 및 아날로그가 제공된다. 다양한 순환기장애(염증에 의한 질환, 순환기장애, 증가된 증식 활성 등 즉, 고혈압, 당뇨병, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 관상동맥장애, 발작, 허혈성심질환, 신경퇴행성질환, 폐순환장애, 대뇌순환장애, 신염, 관절염, 염증성질환, 암) 및 위점막장애(위궤양과 같은)가 상기 저해 작용에 의해 치료될 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 식으로 표현되는 화합물 :
    또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물에 있어서,
    상기 식(Ⅰa)에서 R1a, R2a, R3-R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 치환된 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 시클로알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 히드록시, 치환된 알콕시, 치환된 아릴옥시, 치환된 헤테로시클릭 옥시, 치환된 아실, 치환된 단일치환 카르보닐옥시, 치환된 카르바모일, 디아조, 치환된 아미디노, 아지도, 니트로소, 니트로, 치환된 아미노, 치환된 이미노, 시아노, 멀캅토, 치환된 단일치환 티오, 치환된 단일치환 티옥시, 치환된 단일치환 술피닐, 치환된 단일치환 술포닐, 술포 또는 3중치환된 실릴이고, R1a, R2a, R3-R5의 조합은 함께 고리 구조를 형성함을 특징으로 하고; 하기 (ⅰ)-(x)가 배제되면 :
    (ⅰ) 상기 R1a이 수소, OH, 저급 알킬, 3∼8의 탄소수를 지닌 시클로알킬, 할로겐화된 저급 알킬 또는 페닐;
    R2a는 수소, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 3∼8의 탄소수를 지닌 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 카르복실, 카르복시 저급 알킬, -CONHR6(R6: 수소; 할로겐 원자를 지닌 페닐 또는 저급 알킬), 시아노; 히드록실 그룹, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 및 페닐티오 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 치환분을 지닌 페닐; 페닐 고리 상에 히드록실 그룹 및 저급 알콕시 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 치환분을 지닌 페닐 저급 알킬 그룹; 저급 알카노일옥시 저급 알킬; 벤조일 그룹; 할로겐 원자를 지닌 저급 알카노일 그룹; 또는 페닐 그룹 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 치환분을 지닌 히드록시 저급 알킬 그룹;
    R3은 수소 또는 OH;
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 할로겐화 저급 알킬;
    R5는
    및
    R6은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물;
    (ⅱ) 상기 R1a및 R2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 (치환된) 페닐; 및
    R3은 (치환된) 아릴 또는 (치환된) 헤테로아릴인 화합물;
    (ⅲ) 상기 R1a는 수소, (치환된) 저급 알킬, 시클로알킬, 티에닐, 푸릴, 저급 알케닐 또는 (치환된) 페닐;
    R2a는 수소 또는 저급 알킬; 및
    R3은 치환된 아미노인 화합물;
    (ⅳ) 상기 R1a는 수소, 알킬, OH, O-알킬, 할로, 아미노 또는 니트로;
    R2a는
    상기 X는 CH 또는 N이고, R2a상의 질소 원자는 치환되고 ; 및
    R3및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, OH 또는 헤테로시클릴인 화합물;
    (ⅴ) 상기 R1a는 수소, 알킬, 알콕시, OH, 할로, NO2또는 NH2;
    R2a는 수소, (치환된) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, (치환된) 알케닐, (치환된) 알키닐, (치환된) 아릴, (치환된) 헤테로시클릴, 알콕시-NRR, NO2, OH, NH2또는 (치화된) 헤테로아릴;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, OH, 할로, 아미노 또는 니트로;
    R5는 수소, (치환된) 알킬, 시클로알킬, 아릴, (치환된) 헤테로시클릴, 할로, OH 또는 (치환된) 헤테로아릴인 화합물;
    (ⅵ) 상기 R2a는 치환된 아세틸 또는 헤테로시클릭-치환된 저급 알킬렌 또는저급 알케닐렌; 및
    R3은 치환된 페닐인 화합물;
    (ⅶ) 상기 R1a및 R2a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (치환된) 알킬, (치환된) 알케닐, (치환된) 아릴, (치환된) 아릴킬, (치환된) 헤테로시클릭 그룹 또는 함께 알킬렌 그룹을 형성하고;
    R3은 치환된 아미노인 화합물;
    (ⅷ) 상기 R1a는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, (알킬)아미노, 아릴 또는 헤테로아릴; 및
    R2a는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 알콕시;
    R3은 치환된 아미노 또는 치환된 알콕시; 및
    R5는 아릴인 화합물;
    (ⅸ) R1a는 카르복시, 저급 알콕시카르복시 및 치환된 카르바모일로 구성된 군으로부터 선택된 치환분으로 치환된 저급 알킬; 및
    R2는 수소;
    R3은 페닐 그룹이 치환된 페닐카르보닐아미노; 및
    R4및 R5는 수소인 화합물;
    (ⅹ) (2, 5-디메틸-피라졸로-[1, 5-a]-피리미딘-7-yl) 숙신산이고;
    상기 화합물 (ⅰ)∼(ⅹ) 내의 한정하지 않은 치환분은 어떠한 치환분도 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1a또는 R2a중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환된 카르바모일임을 특징으로 하는 화합물
  3. 하기 식으로 표현되는 제 1항의 화합물 :
    또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물에 있어서,
    상기 식(Ⅰ)에서
    R1은 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 알릴 저급 알킬; 및
    R2는 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 아릴옥시 저급 알킬, 치환된 저급 알킬술포닐, 치환된 아릴술포닐, 치환된 헤테로아릴 저급 알킬, 치환된 헤테로시클릭 그룹 저급 알킬 또는 치환된 아미노; 또는
    R1및 R2는 인접한 N 원자와 함께 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 치환된 아미노;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 치환된 아릴; 및
    R5는 히드록시, 치환된 저급 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 아릴 저급 알케닐, 치환된 시클로알킬 저급 알케닐, 치환된 아릴 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬 저급 알키닐, 치환된 아릴 카르보닐, 치환된 아릴 저급 알킬 카르보닐, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 할로겐, CHO, 치환된 아미노 또는 치환된 이미노; 하기 식으로 표현되는 화합물이 배제되면:
    상기 식(Ⅰ')에서
    R2'는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐; R3'은 수소 또는 히드록시; R4'는 수소 또는 저급 알킬; 및 R5'는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 더욱 치환된 페닐티오 그룹을 지닌 페닐임을 특징으로 하는 제 1항의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  4. 하기 식으로 표현되는 제 3항의 화합물 :
    또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물에 있어서,
    상기 식(Ⅰ-1)에서 각 치환분은 상기 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 제 3항의 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 R1은 수소; 및 R2는 치환된 아릴임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 R3은 수소 또는 치환된 아미노임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  7. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 R4는 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물,
  8. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 R5는 치환된 아릴임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  9. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 R1은 수소; R2는 치환된 페닐; R3은 수소 또는 치환된 아미노; R4는 수소; 및 R5는 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  10. 제 9항에 있어서, 상기 치환된 R1내의 페닐 상의 치환분은 1 종 이상의 치환된 헤테로시클릭 그룹, 저급 알킬 카르보닐, 시클로알킬, 저급 알킬, 치환된 아미노, 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 저급 알킬옥시, 헤테로시클릭 그룹 저급 알칼옥시, 아미노 저급 알킬, 히드록시, 시아노, 카르바모일-헤테로시클릭 그룹-옥시, 시아노 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  11. 제 10항에 있어서, 상기 R2는 치환된 헤테로시클릭 그룹 페닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  12. 제 10항에 있어서, 상기 R2는 치환된 피페라지노 페닐 또는 치환된 피롤리디노 페닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  13. 제 9항에 있어서, 상기 치환된 R5내의 페닐 상의 치환분은 1 종 이상의 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 아릴 저급 알킬옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 페닐, 페닐옥시, 페닐 저급 알킬, 페닐 저급 알킬아미노, 페닐 저급 알킬티오, 페닐 저급 알케닐, 페닐 카르바모일, 아미노, 시클로알킬 저급 알킬옥시 및 헤테로아릴 저급 알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  14. 제 1항 내지 제 13항의 어느 한 항의 화합물로 구성된 약제적 조성물
  15. 제 1항 내지 제 13항의 어느 한 항의 화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제
  16. 제 1항 내지 제 13항의 어느 한 항의 화합물로 구성된 NAD(P)H-관련 질환에 대한 예방 또는 치료 약제
  17. 제 16항에 있어서, 상기 질환은 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환, 대뇌순환장애, 동맥경화증, 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식장애로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 예방 또는 치료 약제
  18. 제 16항에 있어서, 상기 질환은 뇌경색 또는 당뇨망막장애임을 특징으로 하는 예방 또는 치료 약제
  19. 하기 식(Ⅰa)로 표현되는 화합물 :
    또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제에 있어서,
    상기 식에서 R1a, R2a, R3-5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알케닐, 치환된 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 시클로알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 히드록시, 치환된 알콕시, 치환된 아릴옥시, 치환된 헤테로시클릭 옥시, 치환된 아실, 치환된 단일치환 카르보닐옥시, 치환된 카르바모일, 디아조, 치환된 아미디노, 아지도, 니트로소, 니트로, 치환된 아미노, 치환된 이미노, 시아노, 멀캅토, 치환된 단일치환 티오, 치환된 단일치환 티옥시, 치환된 단일치환 술피닐, 치환된 단일치환 술포닐, 술포 또는 3중치환된 실릴이고 또한 R1a, R2a, R3-5의 조합은 함께 고리 구조를 형성함을 특징으로 하는 NAD(P)H 산화효소 저해제
  20. 하기 식(Ⅰ)으로 표현되는 화합물 :
    또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제에 있어서,
    상기 식에서
    R1은 수소, 저급 알킬, 치환된 아미노 또는 치환된 아릴 저급 알킬; 및
    R2는 수소, 치환된 저급 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 아릴옥시 저급 알킬, 치환된 저급 알킬술포닐, 치환된 아릴술포닐, 치환된 헤테로아릴 저급 알킬, 치환된 헤테로시클릭 그룹 저급 알킬 또는 치환된 아미노; 또는
    R1및 R2는 인접한 N 원자와 함께 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 치환된 아미노;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 치환된 아릴; 및
    R5는 히드록시, 치환된 저급 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴 저급 알킬, 치환된 시클로알킬 저급 알킬, 치환된 아릴 저급 알케닐, 치환된 시클로알키닐 저급 알케닐, 치환된 아릴 저급 알키닐, 치환된 시클로알킬 저급 알키닐, 치환된 아릴 카르보닐, 치환된 아릴 저급 알킬 카르보닐, 치환된 헤테로시클릭 그룹, 할로겐, CHO, 치환된 아미노 또는 치환된 이미노임을 특징으로 하는 NAD(P)H 산화효소 저해제
  21. 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항의 화합물을 인간을 포함한 동물에 투여하는 것으로 구성된 NAD(P)H-관련 질환의 예방 또는 치료 방법
  22. 제 21항에 있어서, 상기 질환은 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환, 대뇌순환장애, 동맥경화증, 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식장애로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법
  23. 제 21항에 있어서, 상기 질환은 뇌경색 또는 당뇨망막장애임을 특징으로 하는 방법
  24. NAD(P)H-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 20항의 어느 한 항의 화합물의 이용
  25. 제 24항에 있어서, 상기 질환은 염증, 폐순환장애, 허혈성심질환, 대뇌순환장애, 동맥경화증, 당뇨 합병증, 고혈압 및 증식장애로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 이용
  26. 제 24항에 있어서, 상기 질환은 뇌경색 또는 당뇨망막장애임을 특징으로 하는 이용
  27. 제 1항에 있어서, 상기 R1a는 치환된 카르바모일임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  28. 제 1항에 있어서, 상기 R1a는 치환된 카르바모일이고, R2a는 수소임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 프로드러그, 약제적으로 수용가능한 염 또는 용매화합물
  29. 제 27항 또는 제 28항의 화합물로 구성된 약제
  30. 제 27항 또는 제 28항의 화합물로 구성된 NAD(P)H 산화효소 저해제
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