MD3790877T2 - Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1 - Google Patents

Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1

Info

Publication number
MD3790877T2
MD3790877T2 MDE20210231T MDE20210231T MD3790877T2 MD 3790877 T2 MD3790877 T2 MD 3790877T2 MD E20210231 T MDE20210231 T MD E20210231T MD E20210231 T MDE20210231 T MD E20210231T MD 3790877 T2 MD3790877 T2 MD 3790877T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
imidazo
cancer
ethyl
Prior art date
Application number
MDE20210231T
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Kaijiong Xiao
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66625434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3790877(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MD3790877T2 publication Critical patent/MD3790877T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sunt divulgaţi aici compusi cu Formula (I), metode de utilizare a compuşilor ca imunomodulatori, şi compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii. Compuşii sunt utili în tratarea, prevenirea sau amelioararea bolilor sau tulburărilor cum ar fi cancerul sau infecţiile.

Description

Prezenta cerere de brevet revendică beneficiul cererii de brevet provizorie S.U.A. nr. 62/670.249, depusă pe 11 mai 2018; şi al cererii de brevet provizorie S.U.A. nr. 62/688.164, depusă pe 21 iunie 2018.
DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta cerere de brevet se referă la compuşi activi farmaceutic. Divulgarea furnizează compuşi precum şi compoziţii ale acestora şi metode de utilizare. Compuşii modulează interacţiunea proteină/proteină PD-1/PD-L1 şi sunt utili оn tratamentul a diferite boli incluzвnd bolile infecţioase şi cancerul.
BAZELE INVENŢIEI
Sistemul imunitar joacă un rol important în controlarea şi eradicarea bolilor cum ar fi cancerul. Totuşi, celule canceroase dezvoltă adesea strategii pentru a evita sau pentru a suprima sistemul imunitar pentru a favoriza creşterea lor. Un astfel de mecanism este alterarea expresiei moleculelor costimulatoare şi coinhibitoare exprimate pe celule imune (Postow şi colab, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blocarea semnalizării unui inhibitor al punctului de control imunitar, cum ar fi PD-1, s-a dovedit a fi o modalitate de tratament promiţătoare şi eficientă.
Moartea programată a celulei-1 (PD-1), cunoscută de asemenea ca CD279, este un receptor de suprafaţă celulară exprimat pe celulele T activate, celulele T ucigaşe natural, celulele B, şi macrofage (Greenwald şi colab, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki şi Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). El funcţionează ca un sistem intrinsec cu feedback negativ pentru a preveni activarea celulelor T, care în schimb reduc autoimunitatea şi promovează autotoleranţa. Оn plus, se ştie de asemenea că PD-1 joacă un rol critic în supresia răspunsului celulelor T specific antigenului în boli cum ar fi cancerul şi infecţia virală (Sharpe şi colab, Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow şi colab, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
Structura PD-1 constă dintr-un domeniu de tip variabil al imunoglobulinei extracelulare urmat de o regiune transmembranară şi un domeniu intracelular (Parry şi colab, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Domeniul intracelular conţine două situsuri de fosforilare situate într-un motiv inhibitor pe bază de tirozină imunoreceptoare şi un motiv de comutaţie pe bază de tirozină imunoreceptoare, care sugerează că PD-1 reglează negativ semnalele mediate de receptorul celulelor T. PD-1 are doi liganzi, PD-L1 şi PD-L2 (Parry şi colab, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman şi colab, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), şi ei diferă prin tiparele lor de expresie. Proteina PD-L1 este reglată pozitiv pe macrofage şi celule dendritice ca răspuns la lipopolizaharidă şi la tratmentul cu GM-CSF, şi pe celulele T şi celulele B după semnalizarea receptorului celulelor T şi receptorului celulelor B. PD-L1 este de asemenea puternic exprimat pe aproape toate celulele tumorale, şi expresia este crescută suplimentar după tratamentul cu IFN-y (Iwai şi colab, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank şi colab, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De fapt, starea expresiei PD-L1 tumorale s-a arătat că este o prognoză în multiple tipuri de tumori (Wang şi colab, Eur J Surg Oncol 2015; Huang şi colab, Oncol Rep 2015; Sabatier şi colab, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). Оn contrast, expresia PD-L2, este mai restricţionată şi este exprimată în principal de către celulele dendritice (Nakae şi colab, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligarea PD-1 cu liganzii săi PD-L1 şi PD-L2 pe celulele T livrează un semnal care inhibă producţia de IL-2 şi IFN-γ, precum şi proliferarea celulară indusă după activarea receptorului celulelor T (Carter şi colab, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman şi colab, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). Mecanismul implică recrutarea de fosfataze SHP-2 sau SHP-1 pentru a inhiba semnalizarea receptorului celulelor T cum ar fi fosforilarea Syk şi Lck (Sharpe şi colab, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Activarea axei de semnalizare PD-1, atenuează de asemenea fosforilarea buclei de activare PKC-0, care este necesară pentru activarea căilor NF-κB şi AP1, şi pentru producţia de citokine cum ar fi IL-2, IFN-γ şi TNF (Sharpe şi colab, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter şi colab, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman şi colab, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
Câteva linii de dovezi din studiile preclinice pe animale au indicat că PD-1 şi liganzii săi reglează negativ răspunsurile imune. S-a arătat că şoarecii cu deficit de PD-1 dezvoltă glomerulonefrită de tip lupus şi cardiomiopatie dilatată (Nishimura şi colab, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura şi colab, Science 2001, 291:319-322). Utilizвnd un model LCMV de infecţie cronică, s-a arătat că interacţiunea PD-1/PD-L1 inhibă activarea, expansiunea şi achiziţia de funcţii efectoare ale celulelor T CD8 specifice virusului (Barber şi colab, Nature 2006, 439, 682-7). Împreună, aceste date susţin dezvoltarea unei abordări terapeutice de a bloca cascada de semnalizare inhibitoare mediată de PD-1 pentru a augmenta sau „salva» răspunsul celulelor T. Corespunzător, există o necesitate de noi compuşi care să blocheze interacţiunea proteină/proteină PD-1/PD-L1.
REZUMAT
Prezenta divulgare furnizează, inter alia, un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care variabilele constituente sunt definite aici. Prezenta divulgare mai furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus divulgat aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabil farmaceutic sau purtători.
Prezenta divulgare mai furnizează metode de inhibare a interacţiunii PD-1/PD-L1, respectivele metode cuprinzвnd administrarea către un pacient a unui compus divulgat aici, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui stereoizomer al acestuia.
Prezenta divulgare mai furnizează metode pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu inhibarea interacţiunii PD-1/PD-L1, respectiva metodă cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus divulgat aici, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia.
Prezenta divulgare mai furnizează metode de amplificare, stimulare şi/sau creştere a răspunsul imunitar la un pacient, respectiva metodă cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus divulgat aici, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia.
DESCRIERE DETALIATĂ
I. Compuşi
Prezenta divulgare furnizează, inter alia, compuşi cu Formula I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br;
R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri, heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, şi propil.
În unele realizări, este furnizat aici este un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br;
R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri, heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3.
Оn unele realizări, este furnizat aici este un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br;
R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, оn care heteroarilul cu 5 până la 6 membri, heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH.
În unele realizări, R1 este metil, F, Cl, sau Br. În unele realizări, R1 este metil. Оn unele realizări, R1 este F, Cl, sau Br. În unele realizări, R1 este Cl. În unele realizări, R1 este metil sau Cl. În unele realizări, R1 este CN. În unele realizări, R1 este F. În unele realizări, R1 este Br.
În unele realizări, R2 este metil. În unele realizări, R2 este CN. În unele realizări, R2 este F, Cl, sau Br. În unele realizări, R2 este Cl. În unele realizări, R2 este metil, CN, sau Cl. În unele realizări, R2 este F. În unele realizări, R2 este Br.
În unele realizări, R1 este Cl şi R2 este Cl.
Оn unele realizări, R1 este Cl şi R2 este metil.
În unele realizări, R1 este metil şi R2 este Cl.
În unele realizări, R1 este Cl şi R2 este CN.
În unele realizări, R1 este metil şi R2 este metil.
În unele realizări, R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, şi propil.
În unele realizări, R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3.
În unele realizări, R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH.
În unele realizări, cei 1 sau 2 substituenţi pe R3 sunt selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3. În unele realizări, substituentul pe R3 este CONH2. În unele realizări, substituentul pe R3 este SO2NH2. În unele realizări, substituentul pe R3 este COOH. În unele realizări, substituentul pe R3 este OH. În unele realizări, substituentul pe R3 este CON(CH3)2. În unele realizări, substituentul pe R3 este CH3. În unele realizări, substituentul pe R3 este F. În unele realizări, substituentul pe R3 este Cl. În unele realizări, substituentul pe R3 este Br. În unele realizări, substituentul pe R3 este CN. În unele realizări, substituentul pe R3 este etil. În unele realizări, substituentul pe R3 este propil.
În unele realizări, R3 este H.
În unele realizări, R3 este alchil C1-4, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH, OH, şi CON(CH3)2.
În unele realizări, R3 este alchil C1-4, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH.
În unele realizări, R3 este metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, sau 4-carboxibutil.
În unele realizări, R3 este metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil sau 2-carboxi-2-metilpropil.
În unele realizări, R3 este cicloalchil C3-8, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH, OH, şi CH3.
În unele realizări, R3 este cicloalchil C3-8, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH.
În unele realizări, R3 este cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH.
În unele realizări, R3 este aril C6-10-alchil C1-2, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH.
În unele realizări, R3 este ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (4-carboxiciclohexil)etil (de exemplu, (trans-4-carboxiciclohexil)etil sau (cis-4-carboxiciclohexil)etil)), sau 4-carboxi-4-metilciclohexil (de exemplu, cis-4-carboxi-4-metilciclohexil sau trans-4-carboxi-4-metilciclohexil).
În unele realizări, R3 este ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, sau 4-carboxifenetil.
În unele realizări, R3 este heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, şi COOH.
În unele realizări, R3 este heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, şi COOH.
În unele realizări, R3 este (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, sau (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil.
În unele realizări, R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-carboxibutil, (4-carboxiciclohexil)etil (de exemplu, (trans-4-carboxiciclohexil)etil sau (cis-4-carboxiciclohexil)etil)), sau 4-carboxi-4-metilciclohexil (de exemplu, cis-4-carboxi-4-metilciclohexil sau trans-4-carboxi-4-metilciclohexil).
În unele realizări, R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, sau (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil.
În unele realizări, R3 este metil.
În unele realizări, R3 este etil.
În unele realizări, R3 este izopropil.
În unele realizări, R3 este 1,3-dihidroxipropan-2-il.
În unele realizări, R3 este 2,3-dihidroxipropil.
În unele realizări, R3 este 2-hidroxipropil.
În unele realizări, R3 este 2-hidroxietil.
În unele realizări, R3 este 3-hidroxipropil.
În unele realizări, R3 este carboximetil.
În unele realizări, R3 este 3-carboxipropil.
În unele realizări, R3 este 2-carboxi-2-metilpropil.
În unele realizări, R3 este ciclobutil.
În unele realizări, R3 este 4-hidroxiciclohexil.
În unele realizări, R3 este (1-carboxiciclopropil)metil.
În unele realizări, R3 este (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil.
Оn unele realizări, R3 este (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil.
În unele realizări, R3 este (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil.
În unele realizări, R3 este (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil.
În unele realizări, R3 este 4-carboxifenetil.
Оn unele realizări, R3 este (1H-pirazol-3-il)metil.
În unele realizări, R3 este tetrahidro-2H-piran-4-il.
În unele realizări, R3 este 1-carbamoilpiperidin-4-il.
În unele realizări, R3 este 1-sulfamoilpiperidin-4-il.
În unele realizări, R3 este (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil.
În unele realizări, R3 este 4-carboxibutil.
În unele realizări, R3 este (4-carboxiciclohexil)etil (de exemplu, (trans-4-carboxiciclohexil)etil sau (cis-4-carboxiciclohexil)etil)).
În unele realizări, R3 este 4-carboxi-4-metilciclohexil (de exemplu, cis-4-carboxi-4-metilciclohexil sau trans-4-carboxi-4-metilciclohexil).
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care în care:
R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br;
R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3.
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br;
R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH.
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, оn care:
R1 este metil sau Cl;
R2 este metil, CN, sau Cl; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3.
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
R1 este metil sau Cl;
R2 este metil, CN, sau Cl; şi
R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri, au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH.
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, оn care:
R1 este metil sau Cl;
R2 este metil, CN, sau Cl; şi
R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-carboxibutil, (4-carboxiciclohexil)etil (de exemplu, (trans-4-carboxiciclohexil)etil sau (cis-4-carboxiciclohexil)etil)), sau 4-carboxi-4-metilciclohexil (de exemplu, cis-4-carboxi-4-metilciclohexil sau trans-4-carboxi-4-metilciclohexil).
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
R1 este metil sau Cl;
R2 este metil, CN, sau Cl; şi
R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, sau (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil.
În unele realizări, este furnizat aici un compus selectat dintre:
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-izopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic);
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carboxi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiciclopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,2]octan-1-carboxilic;
acid 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic);
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic);
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic);
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; şi
acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer ai acestora.
În unele realizări, este furnizat aici un compus selectat dintre:
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(4-carboxiciclohexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic;
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer ai acestora.
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula I, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt оnlocuiţi cu deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau cu un stereoizomer al acestuia.
În unele realizări, compusul este selectat dintre exemplele furnizate aici.
Este în plus apreciat că anumite caracteristici ale invenţiei, care sunt, pentru claritate, descrise оn context de realizări separate, pot fi de asemenea furnizate în combinaţie într-o singură realizare (în timp ce realizările sunt destinate pentru a fi combinate dacă sunt scrise în mai multe forme dependente). Invers, diferite caracteristici invenţiei care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unei singure realizări, pot fi de asemenea furnizate separat sau în orice subcombinaţie adecvată. Astfel, este avut în vedere ca, caracteristicile descrise ca realizări ale compuşilor cu Formula (I) să poată fi combinate оn orice combinaţie adecvată.
Оn diferite locuri din prezenta descriere, anumite caracteristici ale compuşilor sunt divulgate оn grupuri sau оn intervale. Este specific intenţionat ca o astfel de divulgare să include fiecare şi fiecare subcombinaţie individuală de membri ai unor astfel de grupuri şi intervale. De exemplu, termenul „alchil C1-6» este destinat specific să divulge individual (fără limitare) metil, etil, alchil C3, alchil C4, alchil C5 şi alchil C6.
Termenul „cu n membri», unde n este un număr întreg, descrie de obicei numărul de atomi care formează inelul într-un radical unde numărul de atomi care formează inelul este n. De exemplu, piperidinil este un exemplu al unui inel heterocicloalchil cu 6 membri, pirazolil este un exemplu al unui inel heteroaril cu 5 membri, piridil este un exemplu al unui inel heteroaril cu 6 membri şi 1,2,3,4-tetrahidro-naftalena este un exemplu al unei grupări cicloalchil cu 10 membri.
Оn diferite locuri din prezenta descriere, pot fi descrise variabile care definesc grupări de legătură divalente. Este specific intenţionat ca fiecare substituent de legătură să includă atât formele directe cât şi inverse ale substituentului de legătură. De exemplu, -NR(CR'R»)n- include atвt -NR(CR'R»)n- cвt şi -(CR'R»)nNR- şi este intenţionat să divulge fiecare din formele individuale. Unde structura necesită o grupare de legătură, variabilele Markush listate pentru acea grupare sunt înţelese ca fiind grupări de legătură. De exemplu, dacă structura necesită o grupare de legătură şi definiţia grupării Markush pentru acea variabilă listează „alchil» sau „aril» atunci se înţelege că „alchil» sau „aril» reprezintă o grupare de legătură alchilen sau respectiv o grupare de legătură arilen.
Termenul „substituit» înseamnă că un atom sau grup de atomi оnlocuieşte formal hidrogenul ca un „substituent» ataşat la altă grupare. Termenul „substituit», dacă nu se indică altfel, se referă la orice nivel de substituţie, de exemplu, mono-, di-, tri-, tetra- sau penta-substituţie, unde o astfel de substituţie este permisă. Substituenţii sunt selectaţi оn mod independent, şi substituţia poate fi la orice poziţie accesibilă chimic. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat este limitată de valenţă. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat conduce la o moleculă stabilă chimic. Exprimarea „substituit opţional» înseamnă nesubstituit sau substituit. Termenul „substituit» înseamnă că un atom de hidrogen este îndepărtat şi оnlocuit cu un substituent. Un singur substituent divalent, de exemplu, oxo, poate оnlocui doi atomi de hidrogen.
Termenul „Cn-m» indică un interval care include obiectivele finale, în care n şi m sunt оntregi şi indică numărul de atomi de carbon. Exemplele includ C1-4, C1-6 şi altele asemenea.
Termenul „alchil» utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură saturată care poate fi cu catenă liniară sau ramificată. Termenul „alchil Cn-m», se referă la o grupare alchil având de la n până la m atomi de carbon. O grupare alchil corespunde formal cu un alcan cu o legătură C-H înlocuită cu punctul de ataşare al grupării alchil la restul compusului. În unele realizări, gruparea alchil conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon, de la 1 până la 4 atomi de carbon, de la 1 până la 3 atomi de carbon, sau 1 până la 2 atomi de carbon. Exemplele de radicali alchil includ, dar nu sunt limitate la, grupări chimice cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terţ-butil, izobutil, sec-butil; omologi superiori cum ar fi 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil şi altele asemenea.
Termenul „alchenil» utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată corespunzătoare unei grupări alchil având una sau mai multe legături duble carbon-carbon. O grupare alchenil corespunde formal cu o alchenă cu o legătură C-H înlocuită cu punctul de ataşare al grupării alchenil la restul compusului. Termenul „alchenil Cn-m» se referă la o grupare alchenil având de la n până la m atomi de carbon. În unele realizări, radicalul alchenil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon. Exemplele de grupări alchenil includ, dar nu sunt limitate la, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil şi altele asemenea.
Termenul „alchinil» utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată corespunzătoare unei grupări alchil având una sau mai multe legături triple carbon-carbon. O grupare alchinil corespunde formal cu o alchină cu o legătură C-H înlocuită cu punctul de ataşare al grupării alchil la restul compusului. Termenul „alchinil Cn-m» se referă la o grupare alchinil având de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alchinil includ, dar nu sunt limitate la, etinil, propin-1-il, propin-2-il şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchinil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon.
Termenul „alchilen», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare de legătură alchil divalentă. O grupare alchilen corespunde formal cu un alcan cu două legături C-H înlocuite cu punctele de ataşare ale grupării alchilen la restul compusului. Termenul „alchilen Cn-m» se referă la o grupare alchilen având de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alchilen includ, dar nu sunt limitate la, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil şi altele asemenea.
Termenul „alcoxi», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -O-alchil, în care gruparea alchil este cum s-a definit mai sus. Termenul „alcoxi Cn-m» se referă la o grupare alcoxi, a cărei grupare alchil are de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi (de exemplu, n-propoxi şi izopropoxi), t-butoxi şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Termenul „amino» se referă la o grupare cu formula -NH2.
Termenul „carbamil» se referă la o grupare cu formula -C(O)NH2.
Termenul „carbonil», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare -C(=O)-, care poate fi de asemenea scrisă ca C(O).
Termenul „ciano» sau „nitril» se referă la o grupare cu formula -C=N, care poate fi scrisă de asemenea ca -CN.
Termenii „halo» sau „halogen», utilizaţi singuri sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la fluoro, cloro, bromo şi iodo. În unele realizări, „halo» se referă la un atom de halogen selectat dintre F, Cl, sau Br. În unele realizări, grupările halo sunt F. În unele realizări, grupările halo sunt Cl.
Termenul „haloalchil» aşa cum s-a utilizat оn acest document se referă la o grupare alchil în care unul sau mai mulţi dintre atomii de hidrogen au fost оnlocuiţi cu un atom de halogen. Termenul „haloalchil Cn-m» se referă la o grupare alchil Cn-m având de la n până la m atomi de carbon şi de la cel puţin unul până la {2(n to m)+1} atomi de halogen, care pot fi fie aceiaşi sau fie diferiţi. În unele realizări, atomii de halogen sunt atomi fluoro. În unele realizări, gruparea haloalchil are 1 până la 6 sau 1 până la 4 atomi de carbon. Exemplele de grupări haloalchil includ CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea haloalchil este o grupare fluoroalchil.
Termenul „haloalcoxi», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -O-haloalchil, în care gruparea haloalchil este cum s-a definit mai sus. Termenul „haloalcoxi Cn-m» se referă la o grupare haloalcoxi, a cărei grupare haloalchil are de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări haloalcoxi includ trifluorometoxi şi altele asemenea. Оn unele realizări, gruparea haloalcoxi are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Termenul „oxo» se referă la un atom de oxigen ca substituent divalent, care formează o grupare carbonil când este ataşat la carbon, sau ataşat la un heteroatom formând o grupare sulfoxid sau sulfonă, sau o grupare N-oxid. În unele realizări, grupările heterociclice pot fi substituite opţional cu 1 sau 2 substituenţi oxo (=O).
Termenul „sulfido» se referă la un atom de sulf ca substituent divalent, formând o grupare tiocarbonil (C=S) cвnd este ataşat la carbon.
Termenul „aromatic» se referă la un carbociclu sau heterociclu având unul sau mai multe inele polinesaturate având caracter aromatic (adică, avвnd (4n + 2) electroni π (pi) delocalizaţi, unde n este un număr întreg).
Termenul „aril», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură aromatică, care poate fi monociclică sau policiclică (de exemplu, având 2 inele fuzionate). Termenul „aril Cn-m» se referă la o grupare aril având de la n până la m atomi de carbon în inel. Grupările aril includ, de exemplu, fenil, naftil, indanil, indenil şi altele asemenea. În unele realizări, grupările aril au de la 6 până la aproximativ 10 atomi de carbon. În unele realizări, grupările aril au 6 atomi de carbon. În unele realizări, grupările aril au 10 atomi de carbon. În unele realizări, gruparea aril este fenil. În unele realizări, gruparea aril este naftil.
Termenul „heteroatom» utilizat aici se оnţelege că include bor, fosfor, sulf, oxigen şi azot.
Termenii „heteroaril» sau „heteroaromatic», utilizaţi singuri sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la un heterociclu aromatic monociclic sau policiclic având cel puţin un membru heteroatom оn inel selectat dintre bor, fosfor, sulf, oxigen şi azot. În unele realizări, inelul heteroaril are 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi оn mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, orice N care formează inelul într-un radical heteroaril poate fi un N-oxid. În unele realizări, heteroarilul are 5-14 atomi în inel incluzând atomii de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi оn inel selectaţi оn mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul are 5-14, sau 5-10 atomi în inel incluzвnd atomii de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi оn inel selectaţi оn mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul are 5-6 atomi în inel şi 1 sau 2 membri heteroatomi оn inel selectaţi оn mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul este un inel heteroaril cu cinci membri sau cu şase membri. În alte realizări, heteroarilul este un inel heteroaril biciclic fuzionat cu opt membri, nouă membri sau zece membri. Exemplele de grupări heteroaril includ, dar nu sunt limitate la, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, chinolinil, izochinolinil, naftiridinil (incluzвnd 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- şi 2,6-naftiridină), indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoxazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, şi altele asemenea.
Un inel heteroaril cu cinci membri este o grupare heteroaril avвnd cinci atomi оn inel оn care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2 sau 3) atomi din inel sunt selectaţi оn mod independent dintre N, O şi S. Exemplele de inele heteroaril cu cinci membri includ tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil şi 1,3,4-oxadiazolil.
Un inel heteroaril cu şase membri este o grupare heteroaril avвnd şase atomi оn inel оn care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2 sau 3) atomi din inel sunt selectaţi оn mod independent dintre N, O şi S. Exemple de inel heteroaril cu şase membri sunt piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil şi piridazinil.
Termenul „cicloalchil», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la un sistem inelar de hidrocarbură nearomatică (monociclic, biciclic sau policiclic), care include grupări alchil şi alchenil ciclizate. Termenul „cicloalchil Cn-m» se referă la un cicloalchil care are de la n până la m atomi de carbon membri în inel. Grupările cicloalchil pot include grupări mono sau policiclice (de exemplu, avвnd 2, 3 sau 4 inele fuzionate) şi spirocicluri. Grupările cicloalchil pot avea 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, sau 14 atomi de carbon care formează inelul (C3-14). În unele realizări, gruparea cicloalchil are 3 până la 14 membri, 3 până la 10 membri, 3 până la 6 membri în inel, 3 până la 5 membri în inel, sau 3 până la 4 membri în inel. În unele realizări, gruparea cicloalchil este monociclică. În unele realizări, gruparea cicloalchil este monociclică sau biciclică. În unele realizări, gruparea cicloalchil este o grupare cicloalchil monociclică C3-6. Atomii de carbon care formează inelul unei grupări cicloalchil pot fi opţional oxidaţi pentru a forma o grupare oxo sau sulfido. Grupările cicloalchil includ de asemenea cicloalchilidene. În unele realizări, cicloalchilul este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil. De asemenea incluşi оn definiţia cicloalchilului sunt radicalii care au unul sau mai multe inele aromatice condensate (adică, având o legătură în comună cu) cu inelul cicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de ciclopentan, ciclohexan şi altele asemenea. O grupare cicloalchil conţinвnd un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul, incluzând un atom care formează inelul inelului aromatic fuzionat. Exemplele de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, biciclo[2,2,2]octanil şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea cicloalchil este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil.
Termenul „heterocicloalchil», utilizat singur sau оn combinaţie cu alţi termeni, se referă la un inel sau sistem inelar nearomatic, care poate conţine opţional una sau mai multe grupări alchenilene ca parte a structurii inelare, care au cel puţin un membru heteroatom оn inel selectat оn mod independent dintre bor, azot, sulf, oxigen şi fosfor, şi care au 4-14 membri оn inel, 4-10 membri оn inel, 4-7 membri оn inel, sau 4-6 membri оn inel. Incluse оn termenul „heterocicloalchil» sunt grupările heterocicloalchil monociclice cu 4, 5, 6 şi 7 membri. Grupările heterocicloalchil pot include sisteme inelare mono sau biciclice sau policiclice (de exemplu, având două sau trei inele fuzionate sau în punte) sau spirocicluri. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil este o grupare monociclică având 1, 2 sau 3 heteroatomi selectaţi оn mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. Atomii de carbon care formează inelul şi heteroatomii unei grupări heterocicloalchil pot fi opţional oxidaţi pentru a forma o grupare oxo sau sulfido sau altă legătură oxidată (de exemplu, C(O), S(O), C(S) sau S(O)2, N-oxid etc.) sau un atom de azot poate fi cuaternizat. Gruparea heterocicloalchil poate fi ataşată printr-un atom de carbon care formează inelul sau printr-un heteroatom care formează inelul. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 3 legături duble. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 2 legături duble. De asemenea incluşi оn definiţia heterocicloalchilului sunt radicalii care au unul sau mai multe inele aromatice fuzionate (adică, având o legătură în comun cu) cu inelul heterocicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de piperidină, morfolină, azepină, etc. O grupare heterocicloalchil care conţine un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul incluzând un atom care formează inelul inelului aromatic condensat. Exemplele de heterogrupări cicloalchil includ azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecanil, 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanil, piperidinil, piperazinil, oxopiperazinil, piranil, pirolidinil, chinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrochinolinil, tropanil, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinil, şi tiomorfolino.
Оn anumite locuri, definiţiile sau realizările se referă la inele specifice (de exemplu, un inel azetidină, un inel piridină, etc.). Dacă nu este indicat altfel, aceste inele pot fi ataşate la orice membru din inel cu condiţia ca atunci valenţa atomului să nu fie depăşită. De exemplu, un inel azetidină poate fi ataşat la orice poziţie a inelului, оn timp ce un inel azetidin-3-il este ataşat la poziţia 3.
Compuşii descrişi aici pot fi asimetrici (de exemplu, avвnd unul sau mai mulţi stereocentri). Toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, sunt intenţionaţi dacă nu este indicat altfel. Compuşii prezentei invenţii care conţin atomi de carbon substituiţi asimetric pot fi izolaţi în forme optic active sau racemice. Metodele de cum se prepară formele optic active din materiile prime optic inactive sunt cunoscute în domeniu, cum ar fi prin rezoluţie de amestecuri racemice sau prin sinteză stereoselectivă. Mulţi izomeri geometrici de olefine, legături duble C=N şi altele asemenea pot fi de asemenea prezenţi оn compuşii descrişi aici, şi toţi astfel de izomeri stabili sunt avuţi оn vedere оn prezenta invenţie. Izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor din prezenta invenţie sunt descrişi şi pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate.
Rezoluţia amestecurilor racemice ale compuşilor poate fi efectuată prin oricare din numeroasele metode cunoscute în domeniu. O metodă include recristalizarea fracţională utilizând un acid de rezoluţie chirală care este un acid organic activ optic, care formează sare. Agenţii de rezoluţie adecvaţi pentru metodele de recristalizare fracţională sunt, de exemplu, acizii activi optic, cum ar fi formele D şi L de acid tartric, acid diacetiltartric, acid dibenzoiltartric, acid mandelic, acid malic, acid lactic sau diferiţi acizi camforsulfonici activi optic cum ar fi acidul β-camforsulfonic. Alţi agenţi de rezoluţie adecvaţi pentru metodele de cristalizare fracţională includ formele pure stereoizomeric de α-metilbenzilamină (de exemplu, formele S şi R, sau formele pure diastereomeric), 2-fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2-diaminociclohexan şi altele asemenea.
Rezoluţia de amestecuri racemice poate fi de asemenea efectuată prin eluare pe o coloană ambalată cu un agent de rezoluţie activ optic (de exemplu, dinitrobenzoilfenilglicină). Compoziţia solventului de eluare adecvat poate fi determinată de către o persoană calificată în domeniu.
În unele realizări, compuşii invenţiei au configuraţie (R). În alte realizări, compuşii au configuraţie (S). La compuşii cu mai mult de un centru chiral, fiecare din centrii chirali ai compusului poate fi оn mod independent (R) sau (S), dacă nu se indică altfel.
Compuşii invenţiei includ de asemenea forme tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei singure legături cu o legătură dublă adiacentă împreună cu migraţia concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropici care sunt stări de protonare izomerice având aceeaşi formulă empirică şi încărcare totală. Exemplele de tautomeri prototropici includ perechi cetonă - enol, perechi amidă - acid imidic, perechi lactam - lactim, perechi enamină - imină, şi forme inelare unde un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H- şi 4H- 1,2,4-triazol, 1H- şi 2H-izoindol şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi оn echilibru sau blocate steric într-o formă prin substituţia adecvată.
Compuşii invenţiei pot include de asemenea toţi izotopii atomilor care apar оn compuşii intermediari sau finali. Izotopii includ acei atomi care au acelaşi număr atomic dar numere de masă diferite. De exemplu, izotopii de hidrogen includ tritiu şi deuteriu. Unul sau mai mulţi atomi constituenţi ai compuşilor invenţiei pot fi оnlocuiţi sau substituiţi cu izotopi ai atomilor оn abundenţă naturală sau non-naturală. În unele realizări, compusul include cel puţin un atom de deuteriu. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus al prezentei divulgări pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu deuteriu. În unele realizări, compusul include doi sau mai mulţi atomi de deuteriu. În unele realizări, compusul include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 sau 12 atomi de deuteriu. Metodele sintetice pentru includerea izotopilor оn compuşii organici sunt cunoscute оn domeniu.
Termenul, „compus», aşa cum s-a utilizat оn acest document se оnţelege că include toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii şi izotopii structurilor reprezentate. Se оnţelege de asemenea că termenul se referă la compuşi ai invenţiei, indiferent cum sunt ei preparaţi, de exemplu, sintetic, prin proces biologic (de exemplu, metabolism sau conversie de enzimă), sau o combinaţie a acestora.
Toţi compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, pot fi găsiţi împreună cu alte substanţe cum ar fi apa şi solvenţii (de exemplu, hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolaţi. Cвnd sunt în stare solidă, compuşii descrişi aici şi sărurile acestora pot avea loc în diferite forme şi pot, de exemplu, lua formă de solvaţi, incluzвnd hidraţi. Compuşii pot fi în orice formă de stare solidă, cum ar fi o polimorfă sau solvat, astfel încât, dacă nu se indică clar altfel, referinţa оn specificaţie la compuşi şi sărurile acestora ar trebui să fie înţeleasă ca cuprinzând orice formă de stare solidă a compusului.
În unele realizări, compuşii invenţiei, sau sărurile acestora, sunt substanţial izolaţi. Prin „substanţial izolat» se оnţelege că compusul este cel puţin parţial sau substanţial separat din mediul оn care el a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii invenţiei. Separarea substanţială poate include compoziţii conţinвnd cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97%, sau cel puţin aproximativ 99% din masa compuşilor invenţiei, sau a unei săruri a acestora.
Exprimarea „acceptabil farmaceutic» este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii şi/sau forme de dozare care sunt, оn domeniul raţionamentului medical, adecvate pentru utilizare оn contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animale fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, sau altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
Expresiile, „temperatură ambiantă» şi „temperatura camerei», aşa cum s-au utilizat оn acest document, sunt оnţelese оn domeniu, şi se referă în general la o temperatură, de exemplu, o temperatură de reacţie, care este aproximativ temperatura din camera în care este efectuată reacţia, de exemplu, o temperatură de la aproximativ 20°C până la aproximativ 30°C.
Prezenta invenţie include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Termenul „săruri acceptabile farmaceutic» se referă la derivaţi ai compuşilor divulgaţi în care compusul părinte este modificat prin transformarea unui radical acidic sau bazic existent la forma sa de sare. Exemplele de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, săruri acidice minerale sau organice de reziduuri bazice cum ar fi amine; săruri alcaline sau organice de reziduuri acidice cum ar fi acizi carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta invenţie includ săruri netoxice ale compusului părinte formate, de exemplu, din acizi netoxici anorganici sau organici. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta invenţie pot fi sintetizate din compusul părinte care conţine un radical bazic sau acidic prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin punerea în reacţie a formelor acidice sau bazice libere ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică din baza sau acidul adecvat în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al celor două; în general, este preferat mediul neapos cum ar fi eter, acetat de etil, alcooli (de exemplu, metanol, etanol, izo-propanol sau butanol) sau acetonitril (MeCN). Liste de săruri adecvate sunt găsite în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. a 17-a, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pag. 1418, Berge şi colab., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 şi оn Stahl şi colab., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). În unele realizări, compuşii descrişi aici includ forme de N-oxid.
II. Sinteză
Compuşii invenţiei, incluzând săruri ale acestora, pot fi preparaţi utilizând tehnici de sinteză organică cunoscute şi pot fi sintetizaţi în conformitate cu oricare din numeroasele posibile căi sintetice.
Reacţiile pentru prepararea compuşilor invenţiei pot fi efectuate оn solvenţi adecvaţi care pot fi cu uşurinţă selectaţi de către o persoană calificată în domeniul sintezei organice. Solvenţii adecvaţi pot fi substanţial non-reactivi cu materiile prime (reactanţi), intermediarii sau produsele la temperaturile la care reacţiile sunt efectuate, de exemplu, temperaturi care pot varia de la temperatura de congelare a solventului până la temperatura de fierbere a solventului. O reacţie dată poate fi efectuată într-un solvent sau într-un amestec din mai mult de un solvent. Depinzând de etapa de reacţie particulară, solvenţii adecvaţi pentru o anumită etapă de reacţie pot fi selectaţi de către specialistul calificat.
Prepararea compuşilor invenţiei poate implica protejarea şi deprotejarea diferitelor grupări chimice. Necesitatea de protejare şi deprotejare, şi selecţia grupărilor de protecţie adecvate, pot fi cu uşurinţă determinate de către o persoană calificată în domeniu. Chimia grupărilor de protecţie este descrisă, de exemplu, оn Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith şi colab., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, ed. a 6 -a (Wiley, 2007); Peturssion şi colab., „Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry», J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; şi Wuts şi colab., Protective Groups in Organic Synthesis, ed. a 4-a, (Wiley, 2006).
Reacţiile pot fi monitorizate în conformitate cu orice metodă adecvată cunoscută în domeniu. De exemplu, formarea produsului poate fi monitorizată prin mijloace spectroscopice, cum ar fi spectroscopie de rezonanţă magnetică nucleară (de exemplu, 1H sau 13C), spectroscopie cu infraroşii, spectrofotometrie (de exemplu, UV-vizibil), spectrometrie de masă sau prin metode cromatografice cum ar fi cromatografie de lichide de înaltă performanţă (HPLC) sau cromatografie în strat subţire (TLC).
Compuşii cu formulele 1-8 pot fi sintetizaţi utilizвnd un procedeu prezentat оn Schema 1. Compusul 1-1 protejat cu Boc poate fi deprotejat sub condiţii acidice (de exemplu, acid clorhidric sau acid trifluoroacetic) pentru a furniza amina 1-2. Reacţia de cuplare catalizată încrucişat cu paladiu a compusului 1-2 halo-substituit cu un ester boronic cu formula 1-3 sub condiţii standard (cum ar fi reacţia de cuplare Suzuki, de exemplu, оn prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze adecvate) poate produce compuşi cu formula 1-4. Reacţia aminei 1-4 cu 4-(2-oxoetil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilatul de metil 1-5 sub condiţii de aminare reductivă (de exemplu, triacetoxiborohidrură de sodiu sau sodiu cianoborohidrură ca reactiv de reducere) pentru a genera compuşi cu formula 1-6. După îndepărtarea grupării Boc a compusului 1-6 sub condiţii acidice (de exemplu, acid clorhidric sau acid trifluoroacetic), gruparea R3 poate fi introdusă la amina rezultată prin aminare reductivă cu aldehida sau cetona corespunzătoare pentru a genera compuşi cu formula 1-7. Apoi esterul 1-7 poate fi hidroliza оn condiţii alcaline pentru a furniza compuşii doriţi cu formula 1-8.
Compuşii cu formula 2-4 pot fi sintetizaţi utilizвnd un procedeu prezentat оn Schema 2. Amina liberă din compusul 2-1 poate fi protejată cu Boc. Compusul rezultat poate fi deprotonat cu o bază puternică cum ar fi, dar fără a se limita la, n-butil litiu pentru a genera intermediarul litiu heteroaril corespunzător, care poate reacţiona оn continuare cu un alchilcloroformiat pentru a da esterii cu formula 2-2. Reacţia esterului 2-2 cu anilina halo-substituită 2-3 оn prezenţa unei baze adecvate cum ar fi, dar fără a se limita la, terţ-butoxid de potasiu poate furniza compuşii doriţi cu formula 2-4.
Compuşii cu formula 3-2 pot fi preparaţi оn conformitate cu Schema 3. Compusul halo-substituit 3-1 poate fi convertit la esterul boronic 3-2 sub condiţii standard [de exemplu, оn prezenţa bis(pinacolato)diboronului şi a unui catalizator de paladiu, cum ar fi, acetatul de tetrakis(trifenilfosfin) paladiu(0) şi paladiu(II)].
Compusul 4-4 poate fi preparat оn conformitate cu Schema 4. Alcoolul 4-1 poate fi convertit la aldehida 4-2 оn prezenţa unui oxidant cum ar fi, dar fără a se limita la, periodinan Dess-Martin sau clorocromat de piridiniu. Aldehida 4-2 poate fi extinsă cu un atom de carbon într-o reacţie Wittig cu clorura de (metoximetil)trifenilfosfoniu 4-3 pentru a forma un eter enol, care poate fi hidrolizat suplimentar sub condiţii acidice (de exemplu, acid clorhidric) pentru a furniza compusul dorit 4-4.
III. Utilizarea compuşilor
Compuşii din prezenta divulgare pot inhiba activitatea interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1 şi, astfel, sunt utili оn tratarea bolilor şi tulburărilor asociate cu activitatea PD-1 şi a bolilor şi tulburărilor asociate cu PD-L1 incluzând interacţiunea lor cu alte proteine cum ar fi PD-1 şi B7-1 (CD80). În anumite realizări, compuşii din prezenta divulgare, sau sărurile acceptabile farmaceutic sau stereoizomerii acestora, sunt utili pentru administrarea terapeutică pentru a ameliora, stimula şi/sau creşte imunitate оn cancer, infecţie cronică sau septicemie, incluzând îmbunătăţirea răspunsului la vaccinare. În unele realizări, prezenta divulgare furnizează o metodă pentru inhibarea interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1. Metoda include administrarea la un individ sau la un pacient a unui compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, sau a unui compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui stereoizomer al acestuia. Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi singuri, оn combinaţie cu alţi agenţi sau terapii sau ca adjuvanţi sau neoadjuvanţi pentru tratamentul bolilor sau tulburărilor, incluzând cancerul sau bolile infecţioase. Pentru utilizările descrise aici, poate fi utilizat oricare dintre compuşii din divulgare, incluzвnd oricare din realizările acestora.
Compuşii din prezenta divulgare inhibă interacţiunea proteină/proteină PD-1/PD-L1, conducând la o blocare a căii PD-1. Blocarea PD-1 poate îmbunătăţi răspunsul imunitar la celulele canceroase şi bolile infecţioase la mamifere, inclusiv oameni. În unele realizări, prezenta divulgare furnizează tratamentul unui individ sau un pacient in vivo utilizвnd un compus cu Formula (I) sau o sare sau stereoizomer al acestuia astfel оncвt creşterea tumorilor canceroase este inhibată. Un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, sau un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau o sare sau stereoizomer al acestuia, poate fi utilizat pentru a inhiba creşterea tumorilor canceroase. Alternativ, un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, sau un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau o sare sau stereoizomer al acestuia, poate fi utilizat оn conjuncţie cu alţi agenţi sau tratamente standard ale cancerului, cum s-a descris mai jos. Într-o realizare, prezenta divulgare furnizează o metodă pentru inhibarea creşterii celulelor tumorale in vitro. Metoda include punerea оn contact a celulelor tumorale in vitro cu un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, sau cu un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau cu o sare sau stereoizomer al acestuia. Într-o altă realizare, prezenta divulgare furnizează o metodă pentru inhibarea creşterii celulelor tumorale la un individ sau la un pacient. Metoda include administrarea la individul sau pacientul care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, sau dintr-un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau cu o sare sau a stereoizomer al acestuia.
În unele realizări, este furnizat aici un compus cu Formula (I) pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea cancerului. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus cum s-a enumerat оn oricare dintre revendicări şi descris aici, sau dintr-o sare a acestuia. Exemplele de cancere le includ pe cele a căror creştere poate fi inhibată utilizând compuşi din divulgare şi cancerele care de obicei răspund la imunoterapie.
În unele realizări, prezenta divulgare furnizează o metodă de amplificare, stimulare şi/sau creştere a răspunsul imunitar la un pacient. Metoda include administrarea la pacientul care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus sau compoziţie cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau dintr-o sare a acestuia.
Exemplele de cancere care sunt tratabile utilizвnd compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu se limitează la, cancer osos, cancer pancreatic, cancer la piele, cancer de cap sau gât, melanom malign cutanat sau intraocular, cancer uterin, cancer ovarian, cancer rectal, cancer al regiunii anale, cancer la stomac, cancer testicular, cancer uterin, carcinom al trompelor uterine, carcinom de endometriu, cancer endometrial, carcinom de col uterin, carcinom de vagin, carcinom de vulvă, boală Hodgkin, limfom non-Hodgkin, cancer de esofag, cancer al intestinului subţire, cancer al sistemului endocrin, cancer al glandei tiroide, cancer al glandei paratiroide, cancer al glandei suprarenale, sarcom al ţesutului moale, cancer de uretră, cancer la penis, leucemii cronice sau acute incluzând leucemie mieloidă acută, leucemie mieloidă cronică, leucemie limfoblastică acută, leucemie limfocitară cronică, tumori solide ale copilăriei, limfom limfocitar, cancer de vezică, cancer la rinichi sau uretră, carcinom de pelvis renal, neoplasm al sistemului nervos central (CNS), limfom primar al CNS, angiogeneză tumorală, tumoare a şirei spinării, gliom stem cerebral, adenom pituitar, sarcom Kaposi, cancer epidermoid, cancer al celulelor scuamose, limfom cu celule T, cancere induse de mediu incluzându-le pe cele induse de azbest, şi combinaţii ale cancerelor menţionate. Compuşii din prezenta divulgare sunt de asemenea utili pentru tratamentul cancerelor metastatice, în special a cancerelor metastatice care exprimă PD-L1.
În unele realizări, cancerele tratabile cu compuşi din prezenta divulgare includ melanom (de exemplu, melanom malign metastatic, melanom cutanat), cancer renal (de exemplu carcinom cu celule clare), cancer la prostată (de exemplu adenocarcinom la prostată refractar la hormoni), cancer la sân (de exemplu, carcinom invaziv la sân), cancer la colon, cancer pulmonar (de exemplu cancer pulmonar nonmicrocelular şi cancer pulmonar microcelular), cancer la cap şi gвt cu celule scuamoase (de exemplu, carcinom la cap şi gât cu celule scuamoase), cancer urotelial (de exemplu, cancer la vezică, cancer la vezică invaziv nemuscular (NMIBC)) şi cancere cu instabilitate ridicată la microsateliţi (MSIridicat). Suplimentar, divulgarea include malignităţi refractare sau recurente a căror creştere poate fi inhibată utilizând compuşii din divulgare.
În unele realizări, cancerele care sunt tratabile utilizвnd compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la, tumori solide (de exemplu, cancer la prostată, cancer la colon, cancer la esofag, cancer endometrial, cancer ovarian, cancer uterin, cancer renal, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer gastric, cancer la sвn, cancer pulmonar, cancere de cap şi gât, cancer la tiroidă, glioblastom, sarcom, cancer la vezică, etc.), cancere hematologice (de exemplu, limfom, leucemie cum ar fi leucemia limfoblastică acută (ALL), leucemia mielogenă acută (AML), leucemia limfocitară cronică (CLL), leucemia mielogenă cronică (CML), DLBCL, limfom cu celule de manta, limfom non-Hodgkin (incluzând NHL recidivat sau refractar şi folicular recurent), limfom Hodgkin sau mielom multiplu) şi combinaţii ale cancerelor menţionate.
În unele realizări, cancerele care sunt tratabile utilizând compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la, colangiocarcinom, cancer al canalului biliar, cancer al tractului biliar, cancer la sвn triplu negativ, rabdomiosarcom, cancer pulmonar microcelular, leiomiosarcom, carcinom hepatocelular, sarcom Ewing, cancer la creier, tumoare la creier, astrocitom, neuroblastom, neurofibrom, carcinom cu celule bazale, condrosarcom, sarcom epitelioid, cancer la ochi, cancer al trompelor uterine, cancer gastrointestinal, tumori stromale gastrointestinale, leucemie cu celule păroase, cancer intestinal, cancer cu celule insulă, cancer oral, cancer de gură, cancer de gât, cancer laringeal, cancer de buze, mezoteliom, cancer la gât, cancer al cavităţii nazale, cancer ocular, melanom ocular, cancer pelvic, cancer rectal, carcinom cu celule renale, cancer al glandei salivare, cancer de sinus, cancer spinal, cancer de limbă, carcinom tubular, cancer uretral, şi cancer ureteral.
Оn unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi pentru a trata boala cu celule seceră şi anemia cu celule seceră.
În unele realizări, bolile şi afecţiunile care sunt tratabile utilizвnd compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la cancere hematologice, sarcoame, cancere pulmonare, cancere gastrointestinale, cancere ale tractului genitourinar, cancere hepatice, cancere osoase, cancere ale sistemului nervos, cancere ginecologice, şi cancere la piele.
Exemplele de cancere hematologice includ limfoame şi leucemii cum ar fi leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mielogenă acută (AML), leucemie promielocitară acută (APL), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), limfom cu celule de manta, limfom non-Hodgkin (incluzвnd NHL recidivat sau refractar şi folicular recurent), limfom Hodgkin, boli mieloproliferative (de exemplu, mielofibroză primară (PMF), policitemia vera (PV), şi trombocitoză esenţială (ET)), sindrom mielodisplazic (MDS), limfom limfoblastic acut cu celule T (T-ALL) şi mielom multiplu (MM).
Exemplele de sarcoame includ condrosarcom, sarcom Ewing, osteosarcom, rabdomiosarcom, angiosarcom, fibrosarcom, liposarcom, mixom, rabdomiom, rabdosarcom, fibrom, lipom, harmatom, şi teratom.
Exemplele de cancere pulmonare includ cancer pulmonar nonmicrocelular (NSCLC) (de exemplu, NSCLC cu celule scuamoase), cancer pulmonar microcelular, carcinom bronhogenic (cu celule scuamoase, microcelular nediferenţiat, macrocelular nediferenţiat, adenocarcinom), carcinom alveolar (bronhiolar), adenom bronhial, hamartom condromatos, şi mezoteliom.
Exemplele de cancere gastrointestinale includ cancere de esofag (carcinom, carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom, leiomiosarcom, limfom), de stomac (carcinom, limfom, leiomiosarcom, adenocarcinom), de pancreas (adenocarcinom ductal, insulinom, glucagonom, gastrinom, tumori carcinoide, vipom), de intestin subţire (adenocarcinom, limfom, tumori carcinoide, sarcom Kaposi, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), de intestin gros (adenocarcinom, adenom tubular, adenom vilos, hamartom, leiomiom), şi cancer colorectal (de exemplu, adenocarcinom colorectal).
Exemplele de cancere ale tractului genitourinar includ cancere ale rinichiului (adenocarcinom, tumoare Wilms [nefroblastom]), vezicii şi uretrei (carcinom cu celule scuamoase, carcinom cu celule tranziţionale, adenocarcinom), prostatei (adenocarcinom, sarcom), şi testiculelor (seminom, teratom, carcinom embrional, teratocarcinom, coriocarcinom, sarcom, carcinom cu celule interstiţiale, fibrom, fibroadenom, tumori adenomatoide, lipom). În unele realizări, cancerul este un cancer urologic (de exemplu, carcinom papilar la rinichi, cancer testicular cu celule germinative, carcinom cromofob cu celule renale, carcinom renal cu celule clare, sau adenocarcinom de prostată).
Exemplele de cancere hepatice includ hepatom (carcinom hepatocelular), colangiocarcinom, hepatoblastom, angiosarcom, adenom hepatocelular, şi hemangiom.
Exemplele de cancere osoase includ, de exemplu, sarcom osteogenic (osteosarcom), fibrosarcom, histiocitom fibros malign, condrosarcom, sarcom Ewing, limfom malign (sarcom celular reticular), mielom multiplu, cordom tumoral malign cu celule gigant, osteocronfrom (exostoză osteocartilaginoasă), condrom benign, condroblastom, condromixofibrom, osteom osteoid, şi tumori cu celule gigant.
Exemplele de cancere ale sistemului nervos includ cancere de craniu (osteom, hemangiom, granulom, xantom, osteite deformante), meningită (meningiom, meningiosarcom, gliomatoză), creier (astrocitom, meduoblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom, glioblastom multiform, oligodendrogliom, schwanom, retinoblastom, tumori congenitale), şi măduva spinării (neurofibrom, meningiom, gliom, sarcom), precum şi neuroblastom şi boală Lhermitte-Duclos.
Exemplele de cancere ginecologice includ cancere de uter (carcinom endometrial, de col uterin (carcinom cervical, displazie cervicală pretumorală), de ovare (carcinom ovarian (cistadenocarcinom seros, adenocarcinom seros, cistadenocarcinom mucinos, carcinom neclasificat), tumori celulare granuloase-tecale, tumori celulare Sertoli-Leydig, disgerminom, teratom malign), de vulvă (carcinom cu celule scuamoase, carcinom intraepitelial, adenocarcinom, fibrosarcom, melanom), de vagin (carcinom cu celule clare, carcinom cu celule scuamoase, sarcom botrioid (rabdiosarcom embrional), şi de trompe uterine (carcinom).
Exemplele de cancere la piele includ melanom, carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase (de exemplu, carcinom cutanat cu celule scuamoase), sarcom Kaposi, nevi displazici ai aluniţelor, lipom, angiom, dermatofibrom, şi cheloizi. În unele realizări, bolile şi afecţiunile care sunt tratabile utilizвnd compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la, boala celulei seceră (de exemplu, anemia celulei seceră), cancer la sân triplu negativ (TNBC), sindrom mielodisplazic, cancer testicular, cancer al canalului biliar, cancer la esofag, şi carcinom urotelial.
Blocarea căii PD-1 cu compuşi din prezenta divulgare poate fi de asemenea utilizată pentru tratarea infecţiilor cum ar fi infecţiile virale, cu bacterii, cu fungi şi cu paraziţi. Prezenta divulgare furnizează o metodă pentru tratarea infecţiilor cum ar fi infecţiile virale. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus cum s-a enumerat оn oricare dintre revendicări şi descris aici, dintr-o sare a acestuia. Exemplele de virusuri care determină infecţii tratabile prin metodele din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la, virusul imunodeficienţei umane, virusul papiloma uman, de gripă, virusuri de hepatită A, B, C sau D, adenovirus, poxvirus, virusuri herpes simplex, citomegalovirus uman, virusul sindromului respirator acut sever, virusul ebola, şi virusul pojarului. În unele realizări, virusurile care determină infecţii tratabile prin metodele din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limite la, virusul hepatitei (A, B, sau C), virusul herpes (de exemplu, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, şi CMV, virus Epstein Barr), adenovirus, virus gripal, flavivirusuri, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, coronavirus, virusuri sinctiale respiratorii, virusul oreionului, rotavirus, virusul pojarului, virusul rubeolei, parvovirus, virusul vaccinia, virusul HTLV, virusul dengue, papilomavirus, virusul moluscum, poliovirus, virusul rabic, virusul JC, virusul tuberculozei şi encefalitei arbovirale.
Prezenta divulgare furnizează compuşi cu Formula (I) pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor bacteriene. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau dintr-o sare a acestuia. Exemplele nelimitative de bacterii patogene care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare include clamidia, bacteria ricketsială, micobacteria, stafilococi, streptococi, pneumococi, meningococi şi conococi, klebsiela, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterie, salmonela, bacili, holeră, tetanus, botulism, antrax, ciumă, leptospiroză, şi bacteria bolii Lyme.
Prezenta divulgare furnizează un compus cu Formula (I) pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor cu fungi. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau dintr-o sare a acestuia. Exemplele nelimitative de fungi patogeni care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis şi Histoplasma capsulatum.
Prezenta divulgare furnizează un compus cu Formula (I) pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor cu paraziţi. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau dintr-o sare a acestuia. Exemplele nelimitative de paraziţi patogeni care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, şi Nippostrongylus brasiliensis.
Prezenta divulgare furnizează un compus cu Formula (I) pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea bolilor sau tulburărilor neurodegenerative. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, dintr-un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau dintr-o sare a acestuia. Exemplele nelimitative ale bolilor sau tulburărilor neurodegenerative includ boală Alzheimer, boală Parkinson, boală Huntington, boală prion, boala neuronilor motori, ataxie spinocerebrală şi atrofie musculară spinală.
Se crede că compuşii cu Formula (I), sau oricare din realizările acestora, pot poseda profile farmacologice satisfăcătoare şi proprietăţi biofarmaceutice promiţătoare, cum ar fi profiluri toxicologice, metabolism şi proprietăţi farmacocinetice, solubilitate, şi permeabilitate. Se va оnţelege că determinarea proprietăţilor biofarmaceutice adecvate este оn competenţa unei persoane calificate оn domeniu, de exemplu, determinarea citotoxicităţii оn celule sau inhibarea anumitor ţinte sau canale pentru a determina potenţiala toxicitate.
Termenii „individ» sau „pacient», utilizaţi interschimbabil, se referă la orice animal, incluzând mamifere, preferabil şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, vite, oi, cai, sau primate, şi cel mai preferabil oameni.
Exprimarea „cantitate eficientă terapeutic» se referă la cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care declanşează răspunsul biologic sau medicinal la un ţesut, sistem, animal, individ sau om care este urmărit de un cercetător, veterinar, medic sau alt clinician.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „tratare» sau „tratament» se referă la unul sau mai multe dintre (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării în continuare a patologiei şi/sau simptomatologiei); şi (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei) cum ar fi scăderea severităţii bolii.
În unele realizări, compuşii invenţiei sunt utili în prevenirea sau reducerea riscului de a dezvolta oricare din bolile referite aici; de exemplu, prevenirea sau reducerea riscului de a dezvolta o boală, afecţiune sau tulburare la un individ care poate fi predispus la boală, afecţiune sau tulburare dar încă nu experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii.
Terapii de combinaţie
Terapii ale punctului de control imunitar
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi оn combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imunitar pentru tratamentul bolilor, cum ar fi cancerul sau infecţiile. Exemplele de inhibitori ai punctului de control imunitar includ inhibitori оmpotriva moleculelor punctului de control imunitar cum ar fi CBL-B, CD20, CD122, CD96, CD73, CD47, CSF1R, JAK, delta PI3K, gama PI3K, TAM, arginază, HPK1, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 şi PD-L2. În unele realizări, molecula punctului de control imunitar este o moleculă stimulatoare a punctului de control selectată dintre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR şi CD137 (4-1BB). În unele realizări, molecula punctului de control imunitar este o moleculă inhibitoare a punctului de control selectată dintre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, şi VISTA. În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi utilizaţi оn combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi selectaţi dintre inhibitori KIR, inhibitori TIGIT, inhibitori LAIR1, inhibitori CD160, inhibitori 2B4 şi inhibitori beta TGF.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi utilizaţi оn combinaţie cu unul sau mai mulţi agonişti ai moleculelor punctului de control imunitar, de exemplu, OX40, CD27, GITR, şi CD137 (cunoscut de asemenea ca 4-1BB).
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8, şi CD137 (cunoscut de asemenea ca 4-1BB).
În unele realizări, agonistul lui CD137 este urelumab. În unele realizări, agonistul lui CD137 este utomilumab.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al CD40. În unele realizări, agonistul lui CD40 este CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M, sau Chi Lob 7/4.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al ICOS. În unele realizări, agonistul lui ICOS este GSK-3359609, TTX-2011, sau MEDI-570.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al CD28. În unele realizări, agonistul lui CD28 este teralizumab.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al CD27. În unele realizări, agonistul lui CD27 este varlilumab.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al TLR7/8. În unele realizări, agonistul lui TLR7/8 este MEDI9197.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este anticorpul anti-PD1, anticorpul anti-PD-L1, sau anticorpul anti-CTLA-4.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PD-1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-1. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab, pembrolizumab (cunoscut de asemenea ca MK-3475), pidilizumab, cemiplimab, spartalizumab, camrelizumab, cetrelimab, toripalimab, sintilimab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, sau TSR-042. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab sau pembrolizumab. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este pembrolizumab. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este MGA012. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este SHR-1210. Alţi agenţi anti-cancer includ terapii cu anticorpi cum ar fi 4-1BB (de exemplu urelumab, utomilumab).
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PD-L1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-L1. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-L1 este BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (cunoscut de asemenea ca RG7446), durvalumab (Imfinzi®), atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®),MSB0010718C, tislelizumab, FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, sau LY3300054. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-L1 este MPDL3280A sau MEDI4736.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PD-1 şi PD-L1, de exemplu, un anticorp bispecific anti-PD-1/PD-L1. În unele realizări, anticorpul bispecific anti-PD-1/PD-L1 este MCLA-136.
În unele realizări, inhibitorul este MCLA-145.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al CTLA-4, de exemplu, un anticorp anti-CTLA-4. În unele realizări, anticorpul anti-CTLA-4 este ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, sau CP-675.206.
Оn unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PD-1 şi CTLA-4, de exemplu, un anticorp bispecific anti-PD-1/CTLA-4. În unele realizări, anticorpul anti-PD-1/CTLA-4 este AK104.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al LAG3, de exemplu, un anticorp anti-LAG3. În unele realizări, anticorpul anti-LAG3 este BMS-986016, LAG525, INCAGN2385, sau alfa eftilagimod (IMP321).
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor alf CD73. În unele realizări, inhibitorul lui CD73 este oleclumab. În unele realizări, inhibitorul lui CD73 este MEDI9447.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al TIGIT. În unele realizări, inhibitorul lui TIGIT este OMP-31M32.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al VISTA. În unele realizări, inhibitorul lui VISTA este JNJ-61610588 sau CA-170.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al B7-H3. În unele realizări, inhibitorul lui B7-H3 este enoblituzumab, MGD009, sau 8H9.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al KIR. În unele realizări, inhibitorul lui KIR este lirilumab sau IPH4102.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al A2aR. În unele realizări, inhibitorul lui A2aR este CPI-444.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al TGF-beta. În unele realizări, inhibitorul lui TGF-beta este trabedersen, galusertinib, sau M7824.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PI3K-gama. În unele realizări, inhibitorul lui PI3K-gama este IPI-549.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al CD47. În unele realizări, inhibitorul lui CD47 este Hu5F9-G4 sau TTI-621.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al CD70. În unele realizări, inhibitorul lui CD70 este cusatuzumab sau BMS-936561.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al TIM3, de exemplu, un anticorp anti-TIM3. În unele realizări, anticorpul anti-TIM3 este INCAGN2390, MBG453, sau TSR-022.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al GITR, de exemplu, un anticorp anti-GITR. În unele realizări, agonistul este TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873, sau MEDI6469.
În unele realizări, agonistul unei molecule a punctului de control imunitar este un agonist al OX40, de exemplu, anticorp agonist OX40 sau proteină de fuziune OX40L. În unele realizări, anticorpul anti-OX40 este MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178, sau 9B12. În unele realizări, proteina de fuziune OX40L este MEDI6383.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al CD20, de exemplu, un anticorp anti-CD20. În unele realizări, anticorpul anti-CD20 este obinutuzumab sau rituximab.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi оn combinaţie cu anticorpi bispecifici. În unele realizări, unul dintre domeniile anticorpului bispecific ţinteşte receptorii PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 sau TGFβ. Оn unele realizări, anticorpul bispecific se leagă la PD-1 şi PD-L1. În unele realizări, anticorpul bispecific care se leagă la PD-1 şi PD-L1 este MCLA-136. În unele realizări, anticorpul bispecific se leagă la PD-L1 şi CTLA-4. În unele realizări, anticorpul bispecific care se leagă la PD-L1 şi CTLA-4 este AK104.
În unele realizări, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi оn combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori metabolici ai enzimei. În unele realizări, inhibitorul metabolic al enzimei este un inhibitor de IDO1, TDO, sau arginază. Exemplele de inhibitori IDO1 includ epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 şi LY338196.
Cum s-a prevazut prin descriere, compuşii suplimentari, inhibitorii, agenţii, etc. pot fi combinaţi cu prezentul compus оntr-o formă de dozare singură sau continuă, sau ei pot fi administraţi simultan sau secvenţial ca forme de dozare separate.
II. Terapii оmpotriva cancerului
Creşterea şi supravieţuirea celulelor canceroase pot fi impactate de disfuncţia mai multor căi biologice. Astfel, poate fi util să se combine inhibitori de diferite mecanisme, cum ar fi inhibitori de enzimă, inhibitori de transducţie a semnalului, inhibitori de dinamici cromatine sau modulatori al răspunsului imunitar, pentru a trata astfel de afecţiuni. Ţintirea a mai mult de o cale de semnalizare (sau mai mult de o moleculă biologică implicată într-o cale de semnalizare dată) poate reduce probabilitatea de rezistenţă la medicament care apare într-o populaţie celulară, sau poate reduce toxicitatea tratamentului.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi оn combinaţie cu una sau mai multe alte terapii pentru tratamentul bolilor, cum ar fi cancerul sau infecţiile. Exemplele de boli şi afecţiuni tratabile cu terapiile de combinaţie le includ pe cele cum s-a descris aici. Exemplele de cancere includ tumori solide şi tumori non-solide, cum ar fi tumorile lichide, cancerele de sвnge. Exemplele de infecţii includ infecţii virale, infecţii bacteriene, infecţii fungice sau infecţii cu paraziţi. De exemplu, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi inhibitori ai următoarelor kinaze pentru tratamentul cancerului: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinază, fosforilază kinază, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (alfa, beta, gama, delta, şi multiple sau selective), CSF1R, TRUSĂ, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, kinze TAM (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK şi B-Raf. În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi din următorii inhibitori pentru tratamentul cancerului sau infecţiilor. Exemplele nelimitative de inhibitori care pot fi combinaţi cu compuşii din prezenta divulgare pentru tratamentul cancerului şi infecţiilor includ un inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 sau FGFR4, de exemplu, pemigatinib (INCY54828), INCB62079), un inhibitor EGFR (cunoscut de asemenea ca ErB-1 sau HER-1) (de exemplu erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab, sau panitumumab), un inhibitor VEGFR sau blocant de cale (de exemplu bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), un inhibitor PARP (de exemplu olaparib, rucaparib, veliparib sau niraparib), un inhibitor al JAK (JAK1 şi/sau JAK2, de exemplu, ruxolitinib, baricitinib sau itacitinib (INCB39110)), un inhibitor IDO (de exemplu, epacadostat, NLG919, sau BMS-986205, MK7162), un inhibitor LSD1 (de exemplu, INCB59872 şi INCB60003), un inhibitor TDO, un inhibitor PI3K-delta (de exemplu, Parsaclisib (INCB50465) şi INCB50797), un inhibitor PI3K-gama cum ar fi inhibitorul selectiv PI3K-gama, un inhibitor Pim (de exemplu, INCB53914), un inhibitor EGFR (cunoscut de asemenea ca ErB-1 sau HER-1; de exemplu erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab, sau panitumumab), un inhibitor VEGFR sau blocant de cale (de exemplu bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept), un inhibitor PARP (de exemplu olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, sau niraparib), un inhibitor CSF1R, un inhibitor de tirozin kinază TAM (Tyro-3, Axl, şi Mer), un antagonist al receptorului de adenozină (de exemplu, antagonist al receptorului A2a/A2b), un inhibitor HPK1, un inhibitor al receptorului de chemokine (de exemplu un inhibitor CCR2 sau CCR5), un inhibitor de fosfatază SHP1/2, un inhibitor al deacetilazei histone (HDAC) cum ar fi un inhibitor HDAC8, un inhibitor de angiogeneză, un inhibitor al receptorului de interleukină, inhibitori membri ai familiei terminale bromo şi extra (de exemplu, inhibitori de bromodomeniu sau inhibitori BET cum ar fi INCB54329 şi INCB57643), un inhibitor de arginază (INCB001158), un inhibitor PARP (cum ar fi rucaparib sau olaparib), sitravatinib, o combinaţie de inhibitor B-Raf-inhibitor MEK (cum ar fi encorafenib plus binimetinib, dabrafenib plus trametinib, sau cobimetinib plus vemurafenib), şi un antagonist al receptorului de adenozină sau combinaţii ale acestora.
Оn unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu un agonist TLR7 (de exemplu, imichimod).
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi suplimentar оn combinaţie cu alte metode pentru tratarea cancerelor, de exemplu cu chimioterapie, terapie prin iradiere, terapie ţintită pe tumoare, terapie adjuvantă, imunoterapie sau chirurgie. Exemplele de imunoterapie includ tratamentul cu citokine (de exemplu, interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapie CRS-207, vaccin contra cancerului, anticorp monoclonal, anticorp bispecific sau multispecific, conjugat medicamentos cu anticorp, transfer adoptiv de celule T, agonişti ai receptorului Toll, agonişti STING, agonişti RIG-I, viroterapie oncolitică şi imunomodulare micromoleculară, incluzând talidomidă sau inhibitor al JAK1/2, inhibitor al PI3Kδ şi altele asemenea. Compuşii pot fi administraţi оn combinaţie cu unul sau mai multe medicamente contra cancerului, cum ar fi un agent chimioterapeutic. Exemplele de agenţi chimioterapeutici includ pe oricare dintre: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamină, anastrozol, trioxid de arsenic, asparaginază, azacitidină, bevacizumab, bexaroten, baricitinib, bleomicină, bortezomib, busulfan intravenos, busulfan oral, calusteron, capecitabină, carboplatin, carmustină, cetuximab, clorambucil, cisplatin, cladribină, clofarabină, ciclofosfamidă, citarabină, dacarbazină, dactinomicină, dalteparin sodiu, dasatinib, daunorubicină, decitabină, denileukină, denileukină diftitox, dexrazoxan, docetaxel, doxorubicină, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicină, erlotinib, estramustină, fosfat de etoposidă, etoposidă, exemestan, citrat de fentanil, filgrastim, floxuridină, fludarabină, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabină, gemtuzumab ozogamicină, acetat de goserelin, acetat de histrelin, ibritumomab tiuxetan, idarubicină, ifosfamidă, mezilat de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditozilat, lenalidomidă, letrozol, leucovorin, acetat de leuprolid, levamisol, lomustină, mecloretamină, acetat de megestrol, melfalan, mercaptopurină, metotrexat, metoxsalen, mitomicină C, mitotan, mitoxantronă, nandrolon fenpropionat, nelarabină, nofetumomab, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronat, panitumumab, pegaspargază, pegfilgrastim, pemetrexed disodiu, pentostatin, pipobroman, plicamicină, procarbazină, chinacrină, rasburicază, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, maleat de sunitinib, tamoxifen, temozolomidă, tenipozidă, testolactonă, talidomidă, tioguanină, tiotepa, topotecan, toremifenă, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, muştar de uracil, valrubicină, vinblastină, vincristină, vinorelbină, vorinostat şi zoledronat.
Alţi agenţi anti-cancer includ terapii cu anticorpi cum ar fi trastuzumab (Herceptin), anticorpi la moleculele costimulatoare cum ar fi CTLA-4 (de exemplu, ipilimumab), 4-1BB (de exemplu urelumab, utomilumab), anticorpi la PD-1 şi PD-L1, sau anticorpi la citokine (IL-10, TGF-β, etc.). Exemplele de anticorpi la PD-1 şi/sau PD-L1 care pot fi combinaţi cu compuşi din prezenta divulgare pentru tratamentul cancerului sau infecţiilor cum ar fi infecţiile virale, cu bacterii, cu fungi şi cu paraziţi includ, dar nu sunt limitate la nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab şi SHR-1210.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi suplimentar оn combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi antiinflamatori, steroizi, imunosupresive sau anticorpi terapeutici.
Compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau sărurile acestora pot fi combinate cu un alt agent imunogenic, cum ar fi celule canceroase, antigeni tumorali purificaţi (incluzвnd proteine recombinante, peptide, şi molecule de carbohidraţi), celule, şi celule transfectate cu gene care codifică citokinele stimulatoare imunitare. Exemplele nelimitative de vaccinuri tumorale care pot fi utilizate includ peptide de antigeni melanomici, cum ar fi peptide de gp100, antigeni MAGE, Trp-2, MARTI şi/sau tirozinază, sau celule tumorale transfectate pentru a exprima citokina GM-CSF.
Compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau sărurile acestuia pot fi utilizate оn combinaţie cu un protocol de vaccinare pentru tratamentul cancerului. În unele realizări, celulele tumorale sunt transduse pentru a exprima GM-CSF. În unele realizări, vaccinurile tumorale includ proteine din virusurile implicate în cancere la om cum ar fi virusul papiloma uman (HPV), virusurile hepatitei (HBV şi HCV) şi virusul sarcom herpes Kaposi (KHSV). În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi оn combinaţie cu un antigen specific tumoral cum ar fi proteinele de şoc termic izolate din ţesutul tumoral оnsuşi. În unele realizări, compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau săruri ale acestuia pot fi combinaţi cu imunizarea celulelor dendritice pentru a activa răspunsuri anti-tumorale puternice.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi оn combinaţie cu peptide macrociclice bispecifice care ţintesc celulele efectoare care exprimă receptorul alfa Fe sau gama Fe la celulele tumorale. Compuşii din prezenta divulgare pot fi de asemenea combinaţi cu peptide macrociclice care activează responsivitatea imunitară a gazdei.
Compuşii din prezenta divulgare poate fi utilizaţi оn combinaţie cu transplantul de măduvă osoasă pentru tratamentul unei varietăţi de tumori de origine hematopoietică.
Compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau săruri ale acestuia pot fi utilizaţi оn combinaţie cu vaccinuri, pentru a stimula răspunsul imunitar la patogeni, toxine, şi autoantigeni. Exemplele de patogeni pentru care această abordare terapeutică poate fi în special utilă, includ patogeni pentru care nu există în prezent nici un vaccin eficient, sau patogeni pentru care vaccinurile convenţionale sunt mai puţin decвt complet eficiente. Aceştia includ, dar nu sunt limitaţi la, HIV, hepatită (A, B, & C), gripă, herpes, giardia, malarie, leishmanie, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
Virusurile care determină infecţii tratabile prin metodele din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limite la virusul papiloma uman, gripă, virusuri de hepatită A, B, C sau D, adenovirus, poxvirus, virusuri herpes simplex, citomegalovirus uman, virusul sindromului respirator acut sever, virusul ebola, virusul pojarului, virusul herpes (de exemplu, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, şi CMV, virus Epstein Barr), flavivirusuri, ecovirus, rinovirus, virusul coxsackie, coronavirus, virusul sinctial respirator, mumpsvirus, rotavirus, virusul pojarului, virusul rubeolei, parvovirus, viruaul vaccinia, virusul HTLV, virusul dengue, papilomavirus, virusul moluscum, poliovirus, virusul rabiei, virusul JC şi virusul encefalitei arbovirale.
Bacteriile patogene care determină infecţiile tratabile prin metodele din divulgare includ, dar nu sunt limitate la, clamidia, bacteria ricketsială, micobacterie, stafilococi, streptococi, pneumococi, meningococi şi conococi, klebsiela, proteus, seratia, pseudomonas, legionela, difterie, salmonela, bacili, holeră, tetanus, botulism, antrax, ciumă, leptospiroză, şi bacteria bolii Lyme.
Fungii patogeni care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ, dar nu sunt limitaţi la, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis şi Histoplasma capsulatum.
Paraziţii patogeni care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ, dar nu sunt limitaţi la, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, şi Nippostrongylus brasiliensis.
Cвnd mai mult de un agent farmaceutic este administrat unui pacient, ei pot fi administraţi simultan, separat, secvenţial, sau оn combinaţie (de exemplu, pentru mai mult de doi agenţi).
IV. Formulare, forme de dozare şi administrare
Cвnd sunt utilizaţi ca agenţi farmaceutici, compuşii din prezenta divulgare pot fi administraţi sub formă de compoziţii farmaceutice. Astfel prezenta divulgare furnizează o compoziţie cuprinzând un compus cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau oricare din realizările acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient. Aceste compoziţii pot fi preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic, şi pot fi administrate pe o varietate de căi, depinzând dacă este indicat tratamentul local sau sistemic şi de zona care urmează să fie tratată. Administrarea poate fi topică (incluzând transdermală, epidermală, oftalmică şi la membranele mucoase incluzând livrarea intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, inclusiv prin nebulizator; intratraheală sau intranazală), orală sau parenterală. Administrarea parenterală include administrarea intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intraperitoneală, intramusculară sau prin injecţie sau perfuzie; sau intracranială, de exemplu, intratecală sau intraventriculară. Administrarea parenterală poate fi sub forma unei singure doze bolus, sau poate fi, de exemplu, printr-o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice şi formulările pentru administrare topică pot include plasturi transdermali, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, pulverizatoare, lichide şi pulberi. Purtătorii farmaceutici convenţionali, pe bază apoasă, de pulbere sau uleioasă, agenţii de оngroşare şi altele asemenea pot fi necesare sau dezirabile.
Această invenţie include de asemenea compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, compusul din prezenta divulgare sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, оn combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic sau excipienţi. În unele realizări, compoziţia este adecvată pentru administrare topică. În alcătuirea compoziţiilor invenţiei, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau inclus într-un astfel de purtător în formă de, de exemplu, capsulă, pliculeţ, hвrtie, sau alt recipient. Cвnd excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semisolid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau оntr-un mediu lichid), unguente conţinвnd, de exemplu, până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, supozitoare, soluţii sterile injectabile şi pulberi ambalate steril.
În prepararea unei formulări, compusul activ poate fi măcinat pentru a furniza dimensiunea adecvată a particulei înainte de combinarea cu celelalte ingrediente. Dacă compusul activ este substanţial insolubil, el poate fi măcinat la o dimensiune a particulei mai mică de 200 mesh. Dacă compusul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulei poate fi ajustată prin măcinare pentru a furniza o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu, de aproximativ 40 mesh.
Compuşii invenţiei pot fi măcinaţi utilizând procedee de măcinare cunoscute cum ar fi măcinarea umedă pentru a obţine o dimensiune a particulei adecvată pentru formarea tabletei şi pentru alte tipuri de formulări. Preparările divizate fin (nanoparticule) ale compuşilor invenţiei pot fi preparate prin procedee cunoscute оn domeniu vezi, de exemplu, WO 2002/000196.
Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu şi ulei mineral; agenţi de umectare; de emulsionare şi agenţi de punere оn suspensie; agenţi de conservare cum ar fi metil- şi propilhidroxi-benzoaţi; agenţi de оndulcire; şi agenţi de aromatizare. Compoziţiile invenţiei pot fi formulate astfel încât să asigure eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrare la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde celuloză microcristalină silicificată (SMCC) şi cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, celuloza microcristalină silicificată cuprinde aproximativ 98% celuloză microcristalină şi aproximativ 2% dioxid de siliciu g/g.
În unele realizări, compoziţia este o compoziţie cu eliberare susţinută cuprinzând cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin o componentă selectată dintre celuloză microcristalină, monohidrat de lactoză, hidroxipropil metilceluloză şi oxid de polietilenă. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi celuloză microcristalină, monohidrat de lactoză şi hidroxipropil metilceluloză. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi celuloză microcristalină, monohidrat de lactoză şi oxid de polietilenă. În unele realizări, compoziţia cuprinde оn plus stearat de magneziu sau dioxid de siliciu. În unele realizări, celuloza microcristalină este Avicel PH102™. În unele realizări, monohidratul de lactoză este Fast-flo 316™. În unele realizări, hidroxipropil metilceluloza este hidroxipropil metilceluloză 2208 K4M (de exemplu, Methocel K4 M Premier™) şi/sau hidroxipropil metilceluloză 2208 K100LV (de exemplu, Methocel K00LV™). În unele realizări, oxidul de polietilenă este oxid de polietilenă WSR 1105 (de exemplu, Poliox WSR 1105™).
În unele realizări, este utilizat un procedeu de granulare umedă pentru a produce compoziţia. În unele realizări, este utilizat un procedeu de granulare uscată pentru a produce compoziţia.
Compoziţiile pot fi formulate într-o formă de dozare unitară, fiecare dozaj conţinвnd de la aproximativ 5 până la aproximativ 1.000 mg (1 g), mai uzual de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 500 mg, de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 10 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 50 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 25 mg de ingredient activ. Termenul „formă de dozare unitară» se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca dozaje unitare pentru subiecţii umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat.
Componentele utilizate pentru a formula compoziţiile farmaceutice sunt de puritate ridicată şi sunt substanţial fără potenţiali contaminanţi nocivi (de exemplu, cel puţin de calitate Alimentară Naţională, în general cel puţin de calitate analitică, şi mai uzual cel puţin de calitate farmaceutică). În special pentru consumul uman, compoziţia este preferabil fabricată sau formulată sub standardele Good Manufacturing Practice cum au fost definite în reglementările aplicabile ale U.S. Food and Drug Administration. De exemplu, formulările adecvate pot fi sterile şi/sau substanţial izotonice şi/sau în deplină conformitate cu toate reglementările Good Manufacturing Practice ale U.S. Food and Drug Administration.
Compusul activ poate fi eficient pe un interval de dozare larg şi este în general administrat într-o cantitate eficientă terapeutic. Se va оnţelege, totuşi că, cantitatea compusului de fapt administrat va fi uzual determinată de către un medic, în conformitate cu circumstanţe relevante, incluzвnd afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul actual administrat, vârsta, greutatea, şi răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului şi altele asemenea.
Dozajul terapeutic al unui compus din prezenta invenţie poate varia оn conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care tratamentul este făcut, maniera administrării compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus al invenţiei оntr-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzвnd dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi оntr-o soluţie apoasă de tampon fiziologic conţinând aproximativ de la 0,1 până la aproximativ 10% m/v de compus pentru administrare parenterală. Unele intervale tipice de dozare sunt de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi măsura progresului bolii sau tulburării, starea generală de sănătate a pacientului particular, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea unui excipient, şi calea sa de administrare. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbele de răspuns la doză derivate din sistemele de testare in vitro sau pe modele la animale.
Pentru prepararea compoziţiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie preformulată solidă conţinвnd un amestec omogen dintr-un compus din prezenta invenţie. Cвnd se face referire la aceste compoziţii preformulate ca omogene, ingredientul activ este de obicei dispersat uniform prin compoziţie astfel оncвt compoziţia poate fi cu uşurinţă subdivizată în forme de dozare unitare efectiv egale, cum ar fi tabletele, pilulele şi capsulele. Această preformulare solidă este apoi subdivizată оn forme de dozare unitare de tipul descris mai sus conţinând de la, de exemplu, aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 mg din ingredientul activ al prezentei invenţii.
Tabletele sau pilulele din prezenta invenţie pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a furniza o formă de dozare care să ofere avantajul acţiunii prelungite. De exemplu, tableta sau pilula pot cuprinde o componentă de dozaj interior şi o componentă de dozaj exterior, cea din urmă fiind în forma unei anvelope peste prima. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte să reziste la dezintegrarea din stomac şi să permită componentei interioare să treacă intactă în duoden sau să fie întârziată în eliberare. O varietate de materiale poate fi utilizată pentru astfel de straturi enterice sau acoperiri, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale ca şelac, alcool cetilic şi acetat de celuloză.
Formele lichide оn care compuşii şi compoziţiile prezentei invenţii pot fi încorporate pentru administrare orală sau prin injecţie includ soluţii apoase, siropuri aromate adecvate, suspensii apoase sau uleioase, şi emulsii aromate cu uleiuri comestibile cum ar fi ulei din seminţe de bumbac, ulei de susan, ulei de nucă de cocos, sau ulei de arahide, precum şi elixire şi vehicule farmaceutice similare.
Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii оn solvenţi apoşi sau organici acceptabili farmaceutic, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi acceptabili farmaceutic adecvaţi cum s-a descris mai sus. În unele realizări, compoziţiile sunt administrate pe cale orală sau respiratorie nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile pot fi nebulizate prin utilizarea de gaz inert. Soluţiile nebulizate pot fi respirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o mască facială, cagulă, sau maşină de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile sub formă de soluţie, suspensie, sau pulbere pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care livrează formularea într-o manieră adecvată.
Formulările topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali. În unele realizări, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi dintre, de exemplu, parafină lichidă, polioxietilen alchil eter, propilen glicol, vaselină albă, şi altele asemenea. Compoziţiile purtătoare de creme pot fi pe baza apei în combinaţie cu glicerol şi una sau mai multe alte componente, de exemplu, monostearat de glicerină, monostearat de glicerină PEG şi alcool cetistearilic. Gelurile pot fi formulate utilizвnd alcool izopropilic şi apă, adecvate în combinaţie cu alte componente cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietil celuloză, şi altele asemenea. În unele realizări, formulările topice conţin cel puţin aproximativ 0,1, cel puţin aproximativ 0,25, cel puţin aproximativ 0,5, cel puţin aproximativ 1, cel puţin aproximativ 2 sau cel puţin aproximativ 5% din masa compusului invenţiei. Formulările topice pot fi ambalate adecvat în tuburi de, de exemplu, 100 g care sunt opţional asociate cu instrucţiuni pentru tratamentul afecţiunii selectate, de exemplu, psoriazis sau alte afecţiuni ale pielii.
Cantitatea de compus sau compoziţie administrată unui pacient va varia depinzând de ce este administrat, de scopul administrării, cum ar fi profilaxie sau terapie, de starea pacientului, de maniera de administrare şi altele asemenea. Оn aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui pacient care suferă deja de o boală, într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin opri parţial simptomele bolii şi complicaţiile sale. Dozele eficiente vor depinde de afecţiunea bolii care este tratată precum şi de raţionamentul medicului curant depinzвnd de factori cum ar fi severitatea bolii, vвrsta, greutatea şi afecţiunea generală a pacientului şi altele asemenea.
Compoziţiile administrate unui pacient pot fi sub forma compoziţiilor farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnici de sterilizare convenţionale, sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare aşa cum sunt, sau liofilizate, prepararea liofilizatelor fiind combinată cu un purtător apos steril înainte de administrare. PH-ul preparărilor compusului va fi de obicei între 3 şi 11, mai preferabil de la 5 până la 9 şi cel mai preferabil de la 7 până la 8. Se va înţelege că utilizarea anumitora dintre excipienţii anteriori, purtători sau stabilizatori va conduce la formarea de săruri farmaceutice.
Dozajul terapeutic al unui compus din prezenta invenţie poate varia în conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care tratamentul este făcut, maniera administrării compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus al invenţiei оntr-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzând dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi оntr-o soluţie apoasă de tampon fiziologic care conţine de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% m/v de compus pentru administrare parenterală. Unele intervale tipice de dozare sunt de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi măsura progresului bolii sau tulburării, starea generală de sănătate a pacientului particular, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea unui excipient, şi calea sa de administrare. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbele de răspuns la doză derivate din sistemele de testare in vitro sau pe modele la animale.
V. Compuşi marcaţi şi metode de testare
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utili suplimentar оn investigaţii ale proceselor biologice оn ţesuturi normale şi anormale. Compuşii marcaţi (radio-marcaţi, marcaţi fluorescent, etc.) ar fi utili nu numai оn tehnicile imagistice ci de asemenea оn teste, atвt in vitro cвt şi in vivo, pentru localizarea şi cuantificarea proteinelor PD-1 sau PD-L1 оn mostrele de ţesut, inclusiv uman, şi pentru identificarea liganzilor PD-L1 prin inhibarea legării unui compus marcat.
Compuşii marcaţi izotopic sunt de asemenea utili. Un compus „izotopic» sau „radio-marcat» este un compus al invenţiei unde unul sau mai mulţi atomi sunt оnlocuiţi sau substituiţi cu atomi având o masă atomică sau număr de masă diferite de masa atomică sau numărul de masă găsite de obicei în natură (adică, care apar natural). Radionuclizii adecvaţi care pot fi оncorporaţi оn compuşii prezentei invenţii includ dar nu sunt limitaţi la 3H (scris de asemenea ca T pentru tritiu), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus din prezenta divulgare pot fi оnlocuiţi cu atomi de deuteriu (de exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai unei grupări alchil C1-6 cu Formula (I) pot fi substituiţi opţional cu atomi de deuteriu, cum ar fi -CD3 fiind substituit cu -CH3).
Unul sau mai mulţi atomi constituenţi ai compuşilor prezentaţi aici pot fi оnlocuiţi sau substituiţi cu izotopi ai atomilor оn abundenţă naturală sau nenaturală. Un compus marcat izotopic poate include cel puţin un atom de deuteriu. De exemplu, compusul poate include doi sau mai mulţi atomi de deuteriu, sau 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, sau 1-6 atomi de deuteriu, sau toţi atomii de hidrogen dintr-un compus pot fi оnlocuiţi sau substituiţi cu atomi de deuteriu.
Metodele sintetice pentru includerea izotopilor оn compuşii organici sunt cunoscute оn domeniu (Deuteriu Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey şi Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Compuşii marcaţi izotopic pot fi utilizaţi оn diferite studii cum ar fi spectroscopie RMN, experimente de metabolism, şi/sau teste.
Substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o mai mare stabilitate metabolică, de exemplu, perioadă de înjumătăţire in vivo crescută sau cerinţe de dozaj reduse, şi prin urmare poate fi preferată în unele circumstanţe. (vezi de exemplu, A. Kerekes şi colab. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu şi colab. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Оn particular, substituţia la unul sau mai multe situsuri de metabolism poate oferi unul sau mai multe avantaje terapeutice.
Radionuclidul care este оncorporat оn compuşii instanţi radio-marcaţi va depinde de aplicaţia specifică a acelui compus radio-marcat. De exemplu, pentru testele de marcare a proteinei PD-L1 in vitro şi competiţionale, compuşii care încorporează 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, sau 35S vor fi оn general cei mai utili. Pentru aplicaţii de radioimagistică 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br sau 77Br pot fi utili.
Se оnţelege că un „compus marcat» sau „radio-marcat» este un compus care are încorporat cel puţin un radionuclid. În unele realizări, radionuclidul este selectat din grupul constând din 3H, 14C, 125I, 35S şi 82Br.
Metodele sintetice pentru оncorporarea radio-izotopilor оn compuşii organici sunt bine cunoscute оn domeniu, şi cineva cu calificare obişnuită în domeniu va recunoaşte cu uşurinţă metodele aplicabile pentru compuşii divulgării.
Un compus marcat poate fi utilizat оntr-un test de selecţie, pentru a identifica şi/sau evalua compuşii. De exemplu, un compus nou sintetizat sau identificat (adică, compus de testat) care este marcat, poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a se lega la o proteină PD-L1 prin monitorizarea variaţiei concentraţiei sale când este pus în contact cu proteina PD-L1, prin trasarea marcajului. De exemplu, un compus de testat (marcat) poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a reduce legarea altui compus care este cunoscut că se leagă la o proteină PD-L1 (adică, compus standard). Corespunzător, abilitatea unui compus de testat de a concura cu compusul standard pentru legare la proteina PD-L1 se corelează direct cu afinitatea sa de legare. Invers, în unele alte teste de selecţie, compusul standard este marcat şi compuşii testaţi sunt nemarcaţi. Corespunzător, concentraţia de compus standard marcat este monitorizată pentru a evalua competiţia оntre compusul standard şi compusul de testat, şi astfel este determinată afinitatea relativă de legare a compusului de testat.
VI. Truse
Prezenta divulgare include de asemenea truse farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul sau prevenirea bolilor sau tulburărilor asociate cu activitatea PD-L1 incluzând interacţiunea sa cu alte proteine cum ar fi PD-1 şi B7-1 (CD80), cum ar fi cancerul sau infecţiile, care includ unul sau mai multe recipiente conţinвnd o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), sau cu oricare din realizările acestuia. Astfel de truse pot include în plus una sau mai multe componente diferite ale trusei farmaceutice convenţionale, cum ar fi, de exemplu, recipiente cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, recipiente suplimentare, etc., după cum va fi cu uşurinţă evident celor calificaţi оn domeniu. Instrucţiunile, fie ca inserturi sau fie ca etichete, care indică cantităţile componentelor ce urmează a fi administrate, instrucţiuni pentru administrare, şi/sau instrucţiuni pentru amestecarea componentelor, pot fi de asemenea incluse în trusă.
Pot fi utilizate aici următoarele abrevieri: aq. (apoasă); br (larg); d (dublet); dd (dublet de dubleţi); DCM (diclorometan); DMF (N, N-dimetilformamidă); Et (etil); EtOAc (acetat de etil); g (gram); h (oră); HPLC (cromatografie de lichide de înaltă performanţă); Hz (hertz); J (constantă de cuplare); LCMS (cromatografie de lichide - spectrometrie de masă); m (multiplet); M (molar); MS (spectrometrie de masă); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram); min. (minute); mL (mililitru); mmol (milimol); nM (nanomolar); RMN (spectroscopie de rezonanţă magnetică nucleară); Ph (fenil); r.t. (temperatura camerei), s (singlet); t (triplet sau terţiar); TBS (terţ-butildimetilsilil); tert (terţiar); tt (triplet de tripleţi); TFA (acid trifluoroacetic); THF (tetrahidrofuran); µg (micrograme); µL (microlitri); µM (micromolar); % din masă (masă procentuală).
Invenţia va fi descrisă în mai mare detaliu pe calea exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scopuri ilustrative, şi nu sunt intenţionate să limiteze invenţia în nici o manieră. Cei calificaţi оn domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi modificaţi sau schimbaţi pentru a da оn mod esenţial aceleaşi rezultate. S-a descoperit că compuşii din Exemple inhibă activitatea interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1 în conformitate cu cel puţin un test descris aici.
EXEMPLE
Procedurile experimentale pentru compuşii invenţiei sunt furnizate mai jos. Purificarea LCMS preparativă cu acces deschis a unora dintre compuşii preparaţi a fost efectuată pe sisteme de fracţionare direcţionate în masă Waters. Stabilirea echipamentului de bază, protocoalele şi software-ul de control pentru funcţionarea acestor sisteme au fost descrise în detaliu în literatură. Vezi, de exemplu, Blom, „Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS», K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom şi colab., „Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification», J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; şi Blom şi colab., „Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization», J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Exemplul 1
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
O soluţie de 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridină (Accela, cat #SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol) şi (Boc)2O (3,38 mL, 14,58 mmol) în diclorometan (60 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost stinsă cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extrasă cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculat pentru C12H20N3O2 (M+H)+: m/z = 238,2; găsit 238,2.
Etapa 2: 5-terţ-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilat
S-a adăugat n-butillitiu оn hexani (2,5 M, 7,00 mL, 17,49 mmol) la o soluţie rece (-78°C) de 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 1: 3,46 g, 14,58 mmol) оn tetrahidrofuran (60,0 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la -78°C timp de 10 min înainte de adăugarea de cloroformiat de metil (1,69 mL, 21,87 mmol). După ce a fost agitată la -78°C timp de 30 min, reacţia a fost apoi stinsă cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extrasă cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-80% acetat de etil în hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C14H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; găsit 296,3.
Etapa 3: 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
S-a adaugat terţ-butoxid de potasiu оn THF (1,0 M, 3,39 mL, 3,39 mmol) la o soluţie de 5-terţ-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilat (Etapa 2: 500 mg, 1,69 mmol) şi 3-bromo-2-cloroanilină (350 mg, 1,69 mmol) în tetrahidrofuran (12,0 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluвnd cu 0-50% acetat de etil оn hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C19H23BrClN4O3 (M+H)+: m/z = 469,1/471,1; găsit 469,1/471,1.
Etapa 4: 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 3: 1,0 g, 2,129 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,649 g, 2,55 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) complexat cu diclorometan (1:1) (0,174 g, 0,213 mmol) şi acetat de potasiu (0,522 g, 5,32 mmol) оn 1,4-dioxan (24,0 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu diclorometan, şi apoi filtrat prin Celite. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-30% acetat de etil în hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C25H35BClN4O5 (M+H)+: m/z = 517,2; găsit 517,2.
Etapa 5: 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 3: 900 mg, 1,92 mmol) оn acid trifluoroacetic (4,0 mL) şi diclorometan (8,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Un amestec din reziduul de mai sus, 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 4: 1188 mg, 2,30 mmol), carbonat de sodiu (1015 mg, 9,58 mmol) şi [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (145 mg, 0,19 mmol) оn 1,4-dioxan (12,0 mL) şi apă (6,0 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 2 ore. După ce a fost răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol оn diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C33H37Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 679,2; găsit 679,2.
Etapa 6: 4-formilbiciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
Un amestec de 4-(hidroximetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (PharmaBlock, cat#PBZ3820: 400 mg, 2,17 mmol) şi periodinan Dess-Martin (1381 mg, 3,26 mmol) оn diclorometan (12,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu 20% soluţie apoasă de Na2S2O3 şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 7: 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat terţ-butoxid de potasiu оn THF (1,0 M, 4,39 mL, 4,39 mmol) la o suspensie de cloro(metoximetil)trifenilfosforan (1505 mg, 4,39 mmol) оn tetrahidrofuran (12,0 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de adăugarea de 4-formilbiciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 6: 400 mg, 2,195 mmol). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în tetrahidrofuran (12,0 mL), şi apoi tratat cu HCl în apă (4,0 M, 11 mL, 43,9 mmol) la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 8: 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 7: 43,3 mg, 0,221 mmol) la un amestec de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 5: 100 mg, 0,147 mmol) şi triacetoxiborohidrură de sodiu (94 mg, 0,441 mmol) în diclorometan (1,5 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu diclorometan (1,0 mL) şi acid trifluoroacetic (0,5 mL) la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluвnd cu 0-10% metanol оn diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C39H45Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 759,3; găsit 759,3.
Etapa 9: acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat hidroxid de litiu, monohidrat (11,1 mg, 0,263 mmol) la o soluţie de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 8: 40 mg, 0,053 mmol) în THF/MeOH/apă (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C38H43Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 745,3; găsit 745,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 2H), 9,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J= 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 7,5, 2H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,54 - 3,38 (m, 3H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3,18 - 2,92 (m, 4H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1,58 - 1,48 (m, 4H), 1,45 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).
Exemplul 2
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adaugat tetrahidro-4H-piran-4-onă (2,6 mg, 0,026 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,4 mg, 0,039 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,066 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C43H51Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 829,3; găsit 829,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,92(s, 1H), 8,31 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6, 1H), 7,18 (d, J = 7,6, 1H), 4,56 - 4,18 (m, 4H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,50 - 3,20 (m, 6H), 3,15 - 2,94 (m, 4H), 2,13 - 1,70 (m, 8H), 1,59 - 1,48 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H).
Tabelul 1. Compuşii din Tabelul 1 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 2 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 3 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 759,3 4 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic 773,3 5 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-izopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic 787,3 6 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic 799,3 7 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 871,4 8 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 907,4 9 acid 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 825,3 10 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 819,3 11 acid (R)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 819,3 12 acid (S)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 819,3
Exemplul 13
acid (R)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat (R)-2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,0 mg, 0,026 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin -2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5 -c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,4 mg, 0,039 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol (0,10 mL), şi apoi tratat cu HCl оn 1,4-dioxan (4,0 M, 65,8 µL, 0,263 mmol) la 40°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,5 mg, 0,132 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C41H49Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 803,3; găsit 803,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 2H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6, 2H), 5,53 (br, 1H), 4,55 - 4,12 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,87 - 2,92 (m, 12H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1,58 - 1,47 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Tabelul 2. Compuşii din Tabelul 2 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 13 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 14 acid (S)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 803,3 15 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 789,3 16 acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 803,3
Exemplul 17
4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic)
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[22,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 5,2 mg, 0,026 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,37 mg, 0,039 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,5 mg, 0,132 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TF A) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C48H57Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 911,4; găsit 911,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 2H), 9,93 (s, 2H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,87 - 3,78 (m, 2H), 3,52 - 3,20 (m, 6H), 3,14 - 2,94 (m, 4H), 2,04 - 1,82 (m, 8H), 1,58 - 1,48 (m, 8H), 1,46 (s, 4H), 1,42 - 1,32 (m, 4H).
Tabelul 3. Compuşii din Tabelul 3 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 17 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume/1H RMN Structură LC-MS (M+H)+ 18 acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]hepta n-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 897,4 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,92(s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 2H), 4,58 - 4,45 (m, 2H), 4,36 - 4,18 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 - 3,72 (m, 2H), 3,60 - 3,38 (m, 4H), 3,34 - 3,22 (m, 2H), 3,14 - 2,95 (m, 4H), 2,05 - 1,83 (m, 6H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 8H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H). 19 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 803,3 20 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 831,3 21 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carboxi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 845,3 22 acid 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiciclopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 843,3 23 acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,2] octan-1-carboxilic 911,4 24 acid 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)biciclo[1,1,1] pentan-1-carboxilic 869,4 25 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 893,4 26 acid 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5- il)metil)-1H-pirazol-3-carboxilic 869,3
Exemplul 27
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
S-a adăugat terţ-butoxid de potasiu оn THF (1,0 M, 13,54 mL, 13,54 mmol) la o soluţie de 5-terţ-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilat (Exemplul 1, Etapa 2: 2,00 g, 6,77 mmol) şi 3-bromo-2-metilanilină (1,26 g, 6,77 mmol) în tetrahidrofuran (34,0 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-50% acetat de etil оn hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C20H26BrN4O3 (M+H)+: m/z = 449,1/451,1; găsit 449,1/451,1.
Etapa 2: 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 1: 600 mg, 1,34 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (509 mg, 2,00 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) complexat cu diclorometan (1:1) (109 mg, 0,14 mmol) şi acetat de potasiu (393 mg, 4,01 mmol) оn 1,4-dioxan (13,0 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu diclorometan, şi apoi filtrat prin Celite. Filtratul a fost concentrat, şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-30% acetat de etil în hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C26H38BN4O5 (M+H)+: m/z = 497,3; găsit 497,3.
Etapa 3: 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
O soluţie de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 1, Etapa 3: 1,0 g, 2,129 mmol) оn diclorometan (8,0 mL) şi acid trifluoroacetic (4,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Un amestec din reziduul de mai sus, 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 2: 1,162 g, 2,342 mmol), carbonat de sodiu (1,128 g, 10,64 mmol) şi [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (0,161 g, 0,213 mmol) оn 1,4-dioxan (12,0 mL) şi apă (6,0 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 2 ore. După ce a fost răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C34H40ClN8O4 (M+H)+: m/z = 659,3; găsit 659,4.
Etapa 4: 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 44,7 mg, 0,228 mmol) la un amestec de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 3: 100 mg, 0,152 mmol) şi triacetoxiborohidrură de sodiu (96 mg, 0,455 mmol) în diclorometan (1,5 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu diclorometan (1,0 mL) şi acid trifluoroacetic (0,5 mL) la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluвnd cu 0-10% metanol оn diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C40H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 739,3; găsit 739,3.
Etapa 5: acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7 -tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,068 mmol) la o soluţie de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol) în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C39H46ClN8O4 (M+H)+: m/z = 725,3; găsit 725,3.
Exemplul 28
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat tetrahidro-4H-piran-4-onă (2,7 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 27, Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,6 mg, 0,041 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,068 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C44H54ClN8O5 (M+H)+: m/z = 809,4; găsit 809,4.
Tabelul 4. Compuşii din Tabelul 4 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 28 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 29 acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 739,3 30 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 851,4
Exemplul 31
acid (R)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat (R)-2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,1 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 27, Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,6 mg, 0,041 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol (0,10 mL), şi apoi tratat cu HCl оn 1,4-dioxan (4,0 M, 67,6 µL, 0,271 mmol) la 40°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,7 mg, 0,135 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C42H52ClN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; găsit 783,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 5,55 (br, 1H), 4,55 - 4,14 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 - 2,95 (m, 12H), 2,04 - 1,82 (m, 7H), 1,58 - 1,47 (m, 4H), 1,46 (s, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Tabelul 5. Compuşii din Tabelul 5 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 31 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 32 acid (S)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 783,4 33 acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 769,4
Exemplul 34
4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil)) bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic)
S-a adaugat 4-(2-oxoetil)biciclo[22,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 5,3 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 27, Etapa 4: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,6 mg, 0,041 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,7 mg, 0,135 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C49H60ClN8O6 (M+H)+: m/z = 891,4; găsit 891,4.
Tabelul 6. Compuşii din Tabelul 6 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 34 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 35 acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 877,4 36 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 873,4
Exemplul 37
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin -2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
O soluţie de 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 27, Etapa 2: 254 mg, 0,511 mmol) оn diclorometan (1,0 mL) şi acid trifluoroacetic (0,5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Un amestec din reziduu, 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 1, Etapa 3: 200 mg, 0,426 mmol), carbonat de sodiu (226 mg, 2,129 mmol) şi [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (32,3 mg, 0,043 mmol) оn 1,4-dioxan (2,0 mL) şi apă (2,0 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 2 ore. După ce a fost răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C34H40ClN8O4 (M+H)+: m/z = 659,3; găsit 659,3.
Etapa 2: 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,-5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,-5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 44,7 mg, 0,228 mmol) la un amestec de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 1: 100 mg, 0,152 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (96 mg, 0,455 mmol) în diclorometan (1,5 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu diclorometan (1,0 mL) şi acid trifluoroacetic (0,5 mL) la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluвnd cu 0-10% metanol оn diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C40H48ClN8O4 (M+H)+: m/z = 739,3; găsit 739,3.
Etapa 3: acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,068 mmol) la o soluţie de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 2: 10,0 mg, 0,014 mmol) în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C39H46ClN8O4 (M+H)+: m/z = 725,3; găsit 725,3.
Exemplul 38
acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adaugat tetrahidro-4H-piran-4-onă (2,7 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 37, Etapa 2: 10,0 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,6 mg, 0,041 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,068 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C44H54ClN8O5 (M+H)+: m/z = 809,4; găsită 809,4.
Tabelul 7. Compuşii din Tabelul 7 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 38 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 39 acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 739,3 40 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 851,4
Exemplul 41
acid (R)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
(R)-2-((Terţ-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,1 mg, 0,027 mmol) a fost adăugat la un amestec de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 37, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,6 mg, 0,041 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol (0,10 mL), şi apoi tratat cu HCl оn 1,4-dioxan (4,0 M, 67,6 µL, 0,271 mmol) la 40°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,7 mg, 0,135 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C42H52ClN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; găsit 783,4.
Tabelul 8. Compuşii din Tabelul 8 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 41 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 42 acid (S)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 783,4 43 acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 769,4
Exemplul 44
acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil] -3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat 4-formilbiciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 6: 4,9 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 37, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,6 mg, 0,041 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,7 mg, 0,135 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C48H58ClN8O6 (M+H)+: m/z = 877,4; găsit 877,4.
Tabelul 9. Compuşii din Tabelul 9 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 44 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 45 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 873,4
Exemplul 46
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
S-a adăugat terţ-butoxid de potasiu оn THF (1,0 M, 0,677 mL, 0,677 mmol) la o soluţie de 5-terţ-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilat (Exemplul 1, Etapa 2: 100 mg, 0,339 mmol) şi 2-amino-6-bromobenzonitril (66,7 mg, 0,339 mmol) în tetrahidrofuran (3,0 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluвnd cu 0-50% acetat de etil оn hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C20H23BrN5O3 (M+H)+: m/z = 460,1/462,1; găsit 460,2/462,2.
Etapa 2: 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H -imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 1, Etapa 4: 1078 mg, 2,085 mmol) оn acid trifluoroacetic (2,0 mL) şi diclorometan (4,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Un amestec din reziduul de mai sus, 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 1: 800 mg, 1,738 mmol), carbonat de sodiu (921 mg, 8,69 mmol) şi [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (132 mg, 0,174 mmol) оn 1,4-dioxan (12,0 mL) şi apă (6,0 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 3 ore. După ce a fost răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol оn diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C34H37ClN9O4 (M+H)+: m/z = 670,3; găsit 670,4.
Etapa 3: 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 43,9 mg, 0,224 mmol) la un amestec de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 2: 100 mg, 0,149 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (95 mg, 0,458 mmol) în diclorometan (1,5 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu diclorometan (1,0 mL) şi acid trifluoroacetic (0,5 mL) la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluвnd cu 0-10% metanol оn diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C40H45ClN9O4 (M+H)+: m/z = 750,3; găsit 750,3.
Etapa 4: acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,067 mmol) la o soluţie de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) оn THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C39H43ClN9O4 (M+H)+: m/z = 736,3; găsit 736,3.
Exemplul 47
acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat tetrahidro-4H-piran-4-onă (2,7 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 46, Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,5 mg, 0,040 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (2,8 mg, 0,067 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C44H51ClN9O5 (M+H)+: m/z = 820,4; găsit 820,4.
Tabelul 10. Compuşii din Tabelul 10 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetie stabilite оn Exemplul 47 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 48 acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 750,3
Exemplul 49
acid (R)-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro -1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat (R)-2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,0 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 46, Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,5 mg, 0,040 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol (0,10 mL), şi apoi tratat cu HCl оn 1,4-dioxan (4,0 M, 66,6 µL, 0,267 mmol) la 40°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,6 mg, 0,133 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sarea cu TFA. LC-MS calculat pentru C42H49ClN9O5 (M+H)+: m/z = 794,4; găsit 794,4.
Tabelul 11. Compuşii din Tabelul 11 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 49 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 50 acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 780,3
Exemplul 51
4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis (acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic)
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[22,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 5,2 mg, 0,027 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 46, Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,5 mg, 0,040 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,6 mg, 0,133 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C49H57ClN9O6 (M+H)+: m/z = 902,4; găsit 902,5.
Tabelul 12. Compuşii din Tabelul 12 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 51 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 52 acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 888,4
Exemplul 53
acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 27, Etapa 1: 100 mg, 0,223 mmol) оn acid trifluoroacetic (1,0 mL) şi diclorometan (2,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Un amestec din reziduul de mai sus, 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 27, Etapa 2: 133 mg, 0,267 mmol), carbonat de sodiu (118 mg, 1,113 mmol), şi [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferocen] dicloropaladiu(II) (16,9 mg, 0,022 mmol) оn 1,4-dioxan (1,4 mL) şi apă (0,7 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 2 ore. După ce a fost răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C35H43N8O4 (M+H)+: m/z = 639,3; găsit 639,3.
Etapa 2: 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 46,1 mg, 0,235 mmol) la un amestec de 2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Etapa 1: 100 mg, 0,157 mmol) şi triacetoxiborohidrură de sodiu (100 mg, 0,470 mmol) în diclorometan (1,5 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu diclorometan (1,0 mL) şi acid trifluoroacetic (0,5 mL) la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C41H51N8O4 (M+H)+: m/z = 719,4; găsit 719,4.
Etapa 3: acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat hidroxid de litiu, monohidrat (2,9 mg, 0,070 mmol) la o soluţie de 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol) în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C40H49N8O4 (M+H)+: m/z = 705,4; găsit 705,4.
Exemplul 54
4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic)
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[22,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 5,5 mg, 0,028 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 53, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,8 mg, 0,042 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrat şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,8 mg, 0,139 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C50H63N8O6 (M+H)+: m/z = 871,5; găsit 871,5.
Tabelul 13. Compuşii din Tabelul 13 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 54 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 55 acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic 857,5 56 acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 789,4
Exemplul 57
acid (R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat (R)-2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)propanal (5,2 mg, 0,028 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 53, Etapa 2: 10 mg, 0,014 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,5 mg, 0,040 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol (0,10 mL), şi apoi tratat cu HCl оn 1,4-dioxan (4,0 M, 69,6 µL, 0,278 mmol) la 40°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,8 mg, 0,139 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C43H55N8O5 (M+H)+: m/z = 763,4; găsit 763,4.
Tabelul 14. Compuşii din Tabelul 14 au fost preparaţi оn conformitate cu protocoalele sintetice stabilite оn Exemplul 57 utilizвnd materiile prime adecvate.
# exemplu Nume Structură LC-MS (M+H)+ 58 acid (S)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilic 763,4 59 acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxi etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic 749,4
Exemplul 60
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 4-hidroxiciclohexan-1-onă (6,0 mg, 0,053 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 8: 20 mg, 0,026 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (16,7 mg, 0,079 mmol) în diclorometan (0,30 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da două produse dorite (izomeri cis/trans).
Vвrful 1: timp de retenţie pe LC-MS analitică (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) tr = 1,71 min, LC-MS calculat pentru C45H55Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 857,4; Găsit: 857,4.
Vвrful 2: timp de retenţie pe LC-MS analitică (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) tr = 1,73 min, LC-MS calculat pentru C45H55Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 857,4; Găsit: 857,4;
Etapa 2: acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3yl)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilatul de metil (5 mg, 5,83 µmol) din etapa 1, vвrful 1 şi vârful 2 au fost respectiv tratate cu hidroxid de litiu, monohidrat (1,3 mg, 0,030 mmol) în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) la 30°C timp de 2 ore. Reacţiile au fost purificate prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA.
Compusul 1 (din etapa 1, vвrful 1): LC-MS calculat pentru C44H53Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 843,4; găsit: 843,4.
Compusul 2 (din etapa 1, vвrful 2): LC-MS calculat pentru C44H53Cl2N8O5 (M+H)+: m/z = 843,4; găsit: 843,4.
Exemplul 61
acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adaugat 4-hidroxiciclohexan-1-onă (6,2 mg, 0,054 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 27, Etapa 4: 20 mg, 0,027 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (17,2 mg, 0,081 mmol) în diclorometan (0,30 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da două produse dorite (izomeri cis/trans).
Vвrful 1: timp de retenţie pe LC-MS analitică (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) tr = 1,62 min, LC-MS calculat pentru C46H58ClN8O5 (M+H)+: m/z = 837,4; Găsit: 837,4.
Vвrful 2: timp de retenţie pe LC-MS analitică (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) tr = 1,64 min, LC-MS calculat pentru C46H58ClN8O5 (M+H)+: m/z = 837,4; Găsit: 837,4.
Etapa 2: acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridm-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic
4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilatul de metil (5 mg, 5,97 µmol) din etapa 1, vвrful 1 şi vârful 2 au fost respectiv tratate cu hidroxid de litiu, monohidrat (1,3 mg, 0,030 mmol) în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL) la 30°C timp de 2 ore. Reacţiile au fost purificate prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA.
Compusul 1 (din etapa 1, vвrful 1): LC-MS calculat pentru C45H56ClN8O5 (M+H)+: m/z = 823,4; găsit: 823,4.
Compusul 2 (din etapa 1, vвrful 2): LC-MS calculat pentru C45H56ClN8O5 (M+H)+: m/z = 823,4; găsit: 823,4.
Exemplul 62
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-carboxiciclohexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)ciclohexan-1-carboxilat de metil (4,9 mg, 0,026 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 8: 10 mg, 0,013 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,4 mg, 0,039 mmol) în diclorometan (0,2 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,5 mg, 0,132 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit (vârf major) ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C47H57Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 899,4; găsit 899,4.
Exemplul 63
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
Etapa 1: 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terţ-butoxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil
S-a adăugat 5-oxopentanoat de terţ-butil (34,0 mg, 0,197 mmol) la un amestec de 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 8: 100 mg, 0,132 mmol), şi triacetoxiborohidrură de sodiu (84 mg, 0,395 mmol) în diclorometan (1,2 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C48H61Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 915,4; găsit 915,5.
Etapa 2: acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
O soluţie de 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terţ-butoxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Etapa 1: 10 mg, 10,9 µmol) în tetrahidrofuran (0,15 mL) a fost tratată cu HCl în 1,4-dioxan (4,0 M, 27,3 µL, 0,109 mmol) la 40°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (4,6 mg, 0,109 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C43H51Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 845,3; găsit 845,3.
Exemplul 64
acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic
O soluţie de 4-(2-(2-((3'-(5-(5-(terţ-butoxi)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1] heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 63, Etapa 1: 10 mg, 10,9 µmol) în tetrahidrofuran (0,15 mL) a fost tratată cu HCl în 1,4-dioxan (4,0 M, 27,3 µL, 0,109 mmol) la 40°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat оn DMF (0,15 mL), şi apoi tratat ulterior cu N,N-diizopropiletilamină (9,5 µL, 0,055 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oxid hexafluorofosfat (8,3 mg, 0,022 mmol), şi clorhidrat de dimetilamină (1,4 mg, 0,016 mmol). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, s-a adăugat hidroxid de litiu, monohidrat (4,6 mg, 0,109 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, apoi diluat cu metanol, şi purificat prin LC/MS preparativă la pH 2 (MeCN/apă cu TFA) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C45H56Cl2N9O5 (M+H)+: m/z = 872,4; găsit 872,4.
Exemplul 65
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1- carboxilic
Etapa 1: 5-(cis-4-(terţ-butoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro -1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilat şi metil 5-(trans-4-(terţ-butoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilat de metil
O soluţie de 5-terţ-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dicarboxilat (Exemplul 1, Etapa 2: 0,50 g, 1,693 mmol) оn diclorometan (5,0 mL) şi acid trifluoroacetic (5,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în diclorometan (10,0 mL) şi tratat secvenţial cu N,N-diizopropiletilamină (0,89 mL, 5,08 mmol), triacetoxiborohidrură de sodiu (0,72 g, 3,39 mmol) şi 1-metil-4-oxociclohexan-1-carboxilat de terţ-butil (1,1 g, 4,66 mmol). După ce a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore, reacţia a fost stinsă cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extrasă cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da un amestec de izomeri cis/trans, care a fost separat printr-o coloană chirală preparativă (Fenomenex LUX Sum Cellulose-4) eluând cu 10% EtOH în hexani pentru a da produsul dorit.
Vвrful 1 (cis): timp de retenţie tr = 20,1 min, LC-MS calculat pentru C21H34N3O4 (M+H)+: m/z = 392,3; Găsit: 392,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 11H), 1,21 - 1,14 (m, 2H), 1,13 (s, 3H).
Vвrful 2 (trans): timp de retenţie tr = 24,3 min, LC-MS calculat pentru C21H34N3O4 (M+H)+: m/z = 392,3; Găsit: 392,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,50 (tt, J = 10,6, 3,5 Hz, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 3H).
Etapa 2: cis-4-(2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexan-1-carboxilat de terţ-butil
S-a adăugat terţ-butoxid de potasiu оn THF (1,0 M, 0,56 mL, 0,56 mmol) la o soluţie de 5-(cis-4-(terţ-butoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilat de metil (Step1, Vвrful 1: 110 mg, 0,281 mmol) şi 3-bromo-2-cloroanilină (58,0 mg, 0,281 mmol) în tetrahidrofuran (1,5 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, şi extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-50% acetat de etil în hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C26H35BrClN4O3 (M+H)+: m/z = 565,2/567,2; găsit 565,2/567,2.
Etapa 3: cis-4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexan-1-carboxilat de terţ-butil
O soluţie de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 1, Etapa 4: 164 mg, 0,318 mmol) оn acid trifluoroacetic (0,5 mL) şi diclorometan (1,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Un amestec din reziduul de mai sus, cis-4-(2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-SH-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexan-1-carboxilat de terţ-butil (Etapa 2: 150 mg, 0,265 mmol), carbonat de sodiu (140 mg, 1,325 mmol) şi aduct de [dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu (II) diclorometan (21,6 mg, 0,027 mmol) оn 1,4-dioxan (1,6 mL) şi apă (0,8 mL) a fost purjat cu azot şi apoi agitat la 110°C timp de 2 ore. După ce a fost răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0-10% metanol în diclorometan pentru a da produsul dorit. LC-MS calculat pentru C40H49Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 775,3; găsit 775,4.
Etapa 4: acid 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,1'-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic
S-a adăugat 4-(2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilat de metil (Exemplul 1, Etapa 7: 3,8 mg, 0,019 mmol) la un amestec de cis-4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexan-1-carboxilat de terţ-butil (Etapa 3: 10 mg, 0,013 mmol) şi triacetoxiborohidrură de sodiu (8,2 mg, 0,039 mmol) în diclorometan (0,20 mL). După ce a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol (0,10 mL), şi apoi tratat cu HCl în 1,4-dioxan (4,0 M, 32 µL, 0,129 mmol) la 40°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în THF/MeOH/apă (0,1 mL/0,1 mL/0,05 mL), şi apoi tratat cu hidroxid de litiu, monohidrat (5,4 mg, 0,129 mmol). După ce a fost agitat la 30°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C46H55Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 885,4; găsit 885,4.
Exemplul 66
acid 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo [2,2,1]heptan-1-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizвnd proceduri similare cum s-a descris pentru Exemplul 65 cu 5-(trans-4-(terţ-butoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-l-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilatul de metil (din Exemplul 65, Etapa 1, Vвrful 2) оnlocuind 5-(cis-4-(terţ-butoxicarbonil)-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilatul de metil оn Etapa 2. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol, şi apoi purificat prin purificare prin LC/MS preparativă la pH 2 (MeCN/apă cu TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculat pentru C46H55Cl2N8O6 (M+H)+: m/z = 885,4; găsit 885,4.
Exemplul A. Test de legare PD-1/PD-L1 cu fluorescenţă omogenă rezolvată în timp (HTRF)
Testele au fost efectuate într-o placă de polistiren cu 384 de godeuri, neagră, standard, cu un volum final de 20 µL. Inhibitorii au fost mai întâi diluaţi serial оn DMSO şi apoi adăugaţi la godeurile plăcii înainte de adăugarea altor componente de reacţie. Concentraţia finală de DMSO în test a fost 1%. Testele au fost efectuate la 25°C în tampon PBS (pH 7,4) cu 0,05% Tween-20 şi 0,1% BSA. Proteina PD-L1 recombinantă umană (19-238) cu o etichetă His la C-terminal a fost cumpărată de la AcroBiosystems (PD1-H5229). Proteina PD-1 recombinantă umană (25-167) cu etichetă Fc la C-terminal a fost de asemenea cumpărată de la AcroBiosystems (PD1-H5257). Proteinele PD-L1 şi PD-1 au fost diluate оn tampon de testare şi 10 µL au fost adăugate pe godeurile plăcii. Plăcile au fost centrifugate şi proteinele au fost preincubate cu inhibitori timp de 40 minute. Incubarea a fost urmată de adăugarea a 10 µL de tampon de detecţie HTRF suplimentat cu IgG anti-uman marcat criptat cu Europiu (PerkinElmer-AD0212) specific pentru anticorul Fc şi anti-His conjugat la SureLight®-Aloficocianină (APC, PerkinElmer-AD0059H). După centrifugare, placa a fost incubată la 25°C timp de 60 minute înainte de a fi citită pe un cititor de placă PHERAstar FS (raport 665nm/620nm). Concentraţiile finale оn test au fost - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM IgG anti-uman europiu şi 20 nM anti-His-Aloficocianină. Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei activităţii de control procentuale versus log din concentraţia inhibitoare utilizвnd software-ul GgraphPad Prism 5.0.
Exemplul B. Test de fosfatază care conţine domeniul regiunii 2 de omologie Src (SHP)
Celulele U2OS/PD-L1 (DiscoveRx Corporation) au fost menţinute în mediu McCoy 5A cu adăugarea a 10% FBS, 0,25 µg/ml puromicină. După îndepărtarea mediului de cultură, mediul celular a fost înlocuit cu mediu de test (mediu RPMI1640 cu 1% FBS). Celulele U2OS/PD-L1 au fost apoi adăugate în placa de test cu fund clar, neagră cu 384 de godeuri (plăci de cultură tisulară CELLCOAT®, Greiner Bio-One) la 5000 celule pe godeu оn 20 µL mediu de test. Compuşii testaţi au fost preparaţi prin diluţie serială în DMSO şi 125 nL de compus au fost mai оntвi transferaţi la o placă REMP cu 384 de godeuri (Thermofisher) prin mânuirea lichidului ECHO (Labcyte) urmată de adăugarea a 27,5 µL mediu de test. 5 µL/godeu de compuşi оn mediul de test au fost transferaţi la placa cu celule cu 0,05% DMSO оn testul final la 0,25 µM. Celulele Jurkat-PD-1-SHP (DiscoveRx Corporation) au fost cultivate în mediu RPMI1640 suplimentat cu 10% FBS, 250 µg/ml higromicină B, 500 µg/ml G418. După înlocuirea mediului de cultură cu mediu de test, 5.000 de celule Jurkat-PD-1-SHP în 20 µL au fost dispensate în fiecare godeu. Placa de test a fost incubată la 37°C, 5% CO2 timp de 2 ore înainte de a se adăuga 2,5 µL reactiv 1 PathHunter (DiscoveRx Corporation) la fiecare godeu. Placa de test a fost agitată timp de 1 min la 350 rpm în întuneric urmată de adăugarea a 10 µL de reactiv 2 PathHunter (DiscoveRx Corporation). Semnalul chemiluminiscent a fost înregistrat cu cititorul TopCount (Perkin Elmer) după incubare la temperatura camerei timp de 1 oră. Godeurile cu DMSO au servit ca controale pozitive şi godeurile care nu au conţinut nici o celulă au fost utilizate ca controale negative. Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei procentuale a activităţii de control versus log din concentraţia compusului utilizвnd software-ul GraphPad Prism 6.0.
Exemplul C. Evaluarea factorului nuclear al celulelor T activate (NFAT)
Celulele PD-L1 aAPC/CHO-K1 (Promega) au fost menţinute în mediu F-12 cu adăugarea a 10% FBS, 200 µg/ml higromicină B, 250 µg/ml geneticină (G418). Celulele efectoare Jurkat-PD-1-NFAT (Promega) au fost cultivate în mediu RPMI 1640 suplimentat cu 10% FBS, 100 µg/ml higromicină B, 500 µg/ml G418. Mediul de cultură al celulelor PD-L1 aAPC/CHO-K1 a fost mai întâi înlocuit cu mediu de test (mediu RPMI1640 cu 1% FBS). Celulele PD-L1 aAPC/CHO-K1 au fost apoi adăugate într-o placă de test cu fund clar, albă, cu 384 de godeuri (plăci de cultură tisulară CELLCOAT®, Greiner Bio-One) la 8000 pe godeu оn 10 µL mediu de test. Compuşii testaţi au fost preparaţi prin diluţie serială în DMSO şi 0,8 µL de compuşi testaţi оn DMSO au fost mai оntвi transferaţi la o placă REMP cu 384 de godeuri (Thermofisher) prin PlateMate Plus (Thermofisher) urmată de adăugarea a 50 µL mediu de placare. 5 µL de compuşi оn mediul de test au fost transferaţi la celule cu 0,4% DMSO оn testul final la 2 µM. După îndepărtarea mediului de cultură, 10.000 de celule efectoare Jurkat-PD-1-NFAT în 5 µL mediu de test au fost dispensate în fiecare godeu. Placa de test a fost incubată la 37°C, 5% CO2 timp de 24 ore. După ce placa de test a fost echilibrată la temperatura camerei timp de 15 minute, s-au adăugat 20µL/godeu reactiv Bio-Glo™ (Promega). După 8 minute de incubare la temperatura camerei, luminiscenţa a fost citită cu un cititor de microplacă Pherastar (BMG Labtech). Plierea de inducere (FOI) a fost calculată pe baza raportului dintre luminiscenţa normalizată şi godeurile cu DMSO în fiecare placă de test. Procentajul maxim de inducere a fost raportat pe baza raportului între cea mai mare FOI a fiecărui compus şi FOI maximă a compusului de control în fiecare placă de test. Godeurile cu DMSO au servit ca controale negative şi godeurile care au conţinut compus de control cu cea mai mare FOI au fost utilizate ca controale pozitive. Determinarea EC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei activităţii de control procentuale versus log din concentraţia compusului utilizвnd software-ul GraphPad Prism 6.0.
Exemplul D. Test de internalizare al sвngelui integral PD-L1
Pentru a determina internalizarea PD-L1 оn sвngele uman integral, sвngele normal uman (Biologice Specialty Corp, Colmar. PA) a fost incubat оn prezenţa sau absenţa unui interval de concentraţie al compuşilor testaţi şi a 1 ng/ml interferon γ uman (R&D Systems Inc. Minn. MN) într-o placă cu 96 de godeuri „2ml Test Block» (Corning, Corning NY) timp de 18-20 ore la 370C. Sвngele a fost apoi colorat cu PD-L1 (MIH1, eBiosciences; sau BD Biosciences San Jose, CA), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) timp de 30 minute оn оntuneric la temperatura camerei. Sвngele integral/celulele roşii au fost lizat/fixate (tampon de lizare BD Biosciences) timp de 5 minute la 370C оn оntuneric şi apoi centrifugate la 1600 RPM timp de 5 minute. Celulele au fost resuspendate оn tampon colorat (BD Biosciences, San Jose, CA) şi transferate în plăci cu fund rotund cu 96 de godeuri (Corning). Celulele au fost оncadrate pe CD14+ (BD Biosciences) şi expresia PD-L1 determinată prin intensitatea fluorescentă medie (MFI) (BD LSRFortessa™ X-20). Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei inhibării procentuale a compusului versus log din concentraţia compusului utilizвnd software-ul GraphPad Prism 7.0.
Exemplul E. Farmacocinetici in vivo la şobolani, maimuţe şi cвini
Pentru experimentele farmacocinetice in vivo, compuşii testaţi sunt administraţi şobolanilor masculi Sprague Dawley, cвinilor masculi Beagle, sau maimuţelor masculi şi femele cynomolguss intravenos sau prin gavaj oral. Pentru dozarea IV, compuşii testaţi sunt dozaţi de la 0,5 până la 1 mg/kg utilizând o formulare de 10% dimetilacetamidă (DMAC) în soluţie salină acidulată prin bolus IV pentru şobolani şi perfuzie IV de 5 min sau 10 min pentru cвini şi respectiv maimuţe. Pentru dozarea orală, compuşii testaţi sunt dozaţi de la 1,0 până la 3,0 mg/kg utilizând 5% DMAC în 0,5% metilceluloză în tampon citrat (pH 3,5). Probele de sвnge sunt colectate оnainte de administrare şi la diferite momente de timp până la 24 ore după dozare. Toate probele de sânge sunt colectate utilizând EDTA ca anticoagulant şi centrifugate pentru a obţine mostre de plasmă. Concentraţiile de plasmă ale compuşilor testaţi sunt determinate prin metode LC-MS. Concentraţiile măsurate de plasmă sunt utilizate pentru a calcula parametrii PK prin metode noncompartimentale standard utilizând programul software Phoenix® WinNonlin (versiunea 7.0, Pharsight Corporation).
La şobolani şi maimuţe, dozarea casetei compuşilor testaţi este efectuată pentru a obţine parametrii PK preliminari.
Exemplul F. Rezultate
Compuşi din prezenta divulgare, cum s-a exemplificat оn Exemplele 1-66, au fost evaluaţi оn fiecare din testele de legare HTRF PD-1/PD-L1 (Exemplul A), testul SHP (Exemplul B), testul NFAT (Exemplul C), şi testul de internalizare al sвngelui integral (Exemplul D). Sunt prezentate limitele pentru intervalele de valori observate оn fiecare test. Rezultatele obţinute pentru compuşii testaţi sunt prezentate оn Tabelul 15.
Limite + ++ +++ IC50 a testului de legare HTRF (nM) <= 5 nM >5 până la <=10 >10 până la <=100 IC50 a testului SHP (nM) <= 10 nM > 10 până la < = 100 > 100 până la < = 500 EC50 a testului NFAT (nM) <= 10 nM > 10 până la < = 100 > 100 până la < = 500 IC50 a testului de internalizare al sângelui integral (nM) <= 10 nM > 10 până la < = 100 > 100 până la < = 500
Tabelul 15
Exemplu IC50 de legare HTRF (nM) IC50 SHP (nM) EC50 NFAT (nM) IC50 a sângelui integral (24 ore) (nM) 1 + + ++ + 2 + + ++ ++ 3 + + ++ 4 + + ++ 5 + + + 6 + + ++ 7 + ++ ++ 8 + + ++ +++ 9 + + ++ ++ 10 + + ++ ++ 11 ++ ++ ++ +++ 12 + + ++ ++ 13 + + + ++ 14 + + ++ ++ 15 + + ++ ++ 16 + + + ++ 17 + + ++ ++ 18 + + ++ ++ 19 + + ++ ++ 20 + + ++ ++ 21 + + ++ ++ 22 + + ++ ++ 23 + + ++ +++ 24 + + ++ ++ 25 + ++ ++ +++ 26 + + ++ 27 + + ++ ++ 28 + ++ ++ 29 + + ++ 30 + + ++ ++ 31 + + ++ ++ 32 + ++ ++ 33 + ++ ++ 34 + + ++ ++ 35 + ++ +++ +++ 36 + + ++ ++ 37 + + ++ ++ 38 + + ++ ++ 39 + + ++ 40 + + ++ ++ 41 + + ++ ++ 42 + + ++ ++ 43 + + ++ ++ 44 + + ++ +++ 45 ++ + ++ +++ 46 + + ++ 47 + ++ 48 + + ++ 49 + ++ 50 + ++ 51 + + ++ ++ 52 + ++ +++ 53 + + ++ 54 + + ++ +++ 55 + + ++ 56 + + ++ +++ 57 + + ++ ++ 58 + + ++ +++ 59 + + +++ 60 (compus 1) + + + ++ 60 (compus 2) + + + ++ 61 (compus 1) + + ++ ++ 61 (compus 2) + + ++ ++ 62 + + ++ ++ 63 + ++ ++ 64 + + ++ 65 + + ++ ++ 66 + + + ++
Diferite modificări ale invenţiei, оn plus faţă de cele descrise aici, vor fi evidente celor calificaţi în domeniu din descrierea anterioară. Astfel de modificări sunt de asemenea intenţionate să fie încadrate în domeniul revendicărilor anexate.

Claims (21)

1. Un compus cu Formula I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br; R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri, heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, CH3, F, Cl, Br, CN, etil, şi propil.
2. Compusul conform revendicării 1 având Formula I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, оn care: R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br; R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2-, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri, heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri-alchil C1-2- ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH.
3. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R1 este metil, F, Cl, sau Br; sau (b) R1 este metil; sau (c) R1 este F, Cl, sau Br; sau (d) R1 este Cl.
4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R2 este metil; sau (b) R2 este CN; sau (c) R2 este F, Cl, sau Br; sau (d) R2 este Cl.
5. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R1 este Cl şi R2 este Cl; sau (b) R1 este Cl şi R2 este metil; sau (c) R1 este metil şi R2 este Cl; sau (d) R1 este Cl şi R2 este CN; sau (e) R1 este metil şi R2 este metil.
6. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3; sau (b) R3 este alchil C1-4, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH, OH, şi CON(CH3)2; sau (c) R3 este cicloalchil C3-8, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH, OH, şi CH3; sau (d) R3 este ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (4-carboxiciclohexil)etil, sau 4-carboxi-4-metilciclohexil; sau (e) R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-carboxibutil, (4-carboxiciclohexil)etil, sau 4-carboxi-4-metilciclohexil.
7. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-5, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membrialchil -C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri оn inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH; sau (b) R3 este H; sau (c) R3 este alchil C1-4, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH; sau (d) R3 este metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, sau 4-carboxibutil; sau (e) R3 este metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil sau 2-carboxi-2-metilpropil; sau (f) R3 este cicloalchil C3-8, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH; sau (g) R3 este cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH; sau (h) R3 este aril C6-10-alchil C1-2, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre COOH şi OH; sau (i) R3 este ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, sau 4-carboxifenetil; sau (j) R3 este heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, şi COOH; sau (k) R3 este heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, şi COOH; sau (l) R3 este (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, sau (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil; sau (m) R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, sau (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil.
8. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br; R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3; sau (b) R1 este metil, CN, F, Cl, sau Br; R2 este metil, CN, F, Cl, sau Br; şi R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH; sau (c) R1 este metil sau Cl; R2 este metil, CN, sau Cl; şi R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, OH, CON(CH3)2, şi CH3; sau (d) R1 este metil sau Cl; R2 este metil, CN, sau Cl; şi R3 este H, alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri, în care heteroarilul cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2 şi heterocicloalchilul cu 4 până la 6 membri au fiecare unul sau doi heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S, şi оn care alchil C1-4, cicloalchil C3-8, cicloalchil C3-8-alchil C1-2-, aril C6-10-alchil C1-2, heteroaril cu 5 până la 6 membri-alchil C1-2, şi heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri ai R3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi оn mod independent dintre CONH2, SO2NH2, COOH, şi OH; sau (e) R1 este metil sau Cl; R2 este metil, CN, sau Cl; şi R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil, 4-carboxibutil, (4-carboxiciclohexil)etil, sau 4-carboxi-4-metilciclohexil; sau (f) R1 este metil sau Cl; R2 este metil, CN, sau Cl; şi R3 este H, metil, etil, izopropil, 1,3-dihidroxipropan-2-il, 2,3-dihidroxipropil, 2-hidroxipropil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, carboximetil, 3-carboxipropil, 2-carboxi-2-metilpropil, ciclobutil, 4-hidroxiciclohexil, (1-carboxiciclopropil)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil, (4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)metil, (4-carboxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)metil, (3-carboxibiciclo[1,1,1]pentan-1-il)metil, 4-carboxifenetil, (1H-pirazol-3-il)metil, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1-carbamoilpiperidin-4-il, 1-sulfamoilpiperidin-4-il, sau (3-carboxi-1H-pirazol-5-il)metil.
9. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este selectat dintre: (a) acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-izopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(1-sulfamoilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-((1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (R)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (S)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (R)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (S)-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)--metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; 4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic); acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(carboximetil)-1-metil-4, 5, 6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(3-carboxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-carboxi-2-metilpropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-((1-carboxiciclopropil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,2]octan-1-carboxilic; acid 3-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[1,1,1]pentan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 5-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1H-pirazol-3-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (R)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (S)-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic); acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (R)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (S)-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxifenetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (R)-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic); acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; 4,4'-(((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic); acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dimetil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (R)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid (S)-4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; şi acid 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora; sau (b) acid 4-(2-(2-((3'-(5-(2-(trans-4-carboxiciclohexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(4-carboxibutil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(5-(dimetilamino)-5-oxopentil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; acid 4-(2-(2-((3'-(5-(cis-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; şi acid 4-(2-(2-((3'-(5-(trans-4-carboxi-4-metilciclohexil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
10. Compusul conform revendicării 1, care este 4,4'-(((((2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
11. Compusul conform revendicării 1, care este 4,4'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
12. Compusul conform revendicării 1, care este acid 4-((2-((3'-(5-(2-(4-carboxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-carboxamido)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
13. Compusul conform revendicării 1, care este 4,4'-(((((2-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(azanediil))bis(carbonil))bis(1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5-diil))bis(etan-2,1-diil))bis(acid biciclo[2,2,1]heptan-1-carboxilic), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
14. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-8, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, sau un compus conform oricăreia dintre revendicările 9-13, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic sau purtător.
15. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-8, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, sau un compus conform oricăreia dintre revendicările 9-13, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în inhibarea interacţiunii PD-1/PD-L1.
16. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-8, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, sau un compus conform oricăreia dintre revendicările 9-13, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea unei boli sau tulburari asociate cu inhibarea interacţiunii PD-1/PD-L1.
17. Compusul, sarea, sau stereoizomerul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 16, în care boala sau tulburarea este o boală infecţioasă, inflamaţie, boală autoimună, cancer, sau tulburare neurodegenerativă.
18. Compusul, sarea, sau stereoizomerul pentru utilizare оn conformitate cu revendicarea 16, оn care boala sau tulburarea este cancerul.
19. Compusul, sarea, sau stereoizomerul pentru utilizare оn conformitate cu revendicarea 18, оn care: (a) cancerul este selectat dintre cancer osos, cancer pancreatic, cancer la piele, cancer de cap sau gвt, melanom malign cutanat, melanom malign intraocular, cancer uterin, cancer ovarian, cancer rectal, cancer al regiunii anale, cancer la stomac, cancer testicular, carcinom al trompelor uterine, cancer endometrial, carcinom de col uterin, carcinom de vagin, carcinom de vulvă, limfom non-Hodgkin, cancer de esofag, cancer al intestinului subţire, cancer al sistemului endocrin, cancer de glanđă tiroidă, cancer de glandă paratiroidă, cancer de glandă suprarenală, sarcom al ţesutului moale, cancer de uretră, cancer de penis, leucemii cronice sau acute, tumori solide ale copilăriei, limfom limfocitar, cancer de vezică, cancer al rinichiului, carcinom de pelvis renal, neoplasm al sistemului nervos central (CNS), limfom primar al sistemului nervos central (CNS), angiogeneză tumorală, tumoare a şirei spinării, gliom stem cerebral, adenom pituitar, sarcom Kaposi, cancer epidermoid, cancer al celulelor scuamoase, limfom cu celule T, cancere induse de mediu incluzându-le pe cele induse de azbest, melanom, melanom malign metastatic, cancer renal, carcinom renal cu celule clare, cancer la prostată, adenocarcinom de prostată refractar la hormoni, cancer la sân, cancer la colon, cancer pulmonar, cancer la cap şi gвt cu celule scuamoase, cancer urotelial, cancere cu instabilitate ridicata la microsateliţi (MSIridicat), tumori solide, tumori solide ale cancerului la prostată, tumori solide ale cancerului la colon, tumori solide ale cancerului la esofag, tumori solide ale cancerului endometrial, tumori solide ale cancerului renal, tumori solide ale cancerului hepatic, tumori solide ale cancerului pancreatic, tumori solide ale cancerului gastric, tumori solide ale cancerului la sвn, tumori solide ale cancerului pulmonar, tumori solide ale cancerelor de cap şi gât, tumori solide ale cancerului la tiroidă, tumori solide ale glioblastomului, tumori solide ale sarcomului, tumori solide ale cancerului la vezică, limfom non-Hodgkin recidivat, limfom non-Hodgkin refractar, limfom non-Hodgkin folicular recurent, limfom Hodgkin, colangiocarcinom, cancer al canalului biliar, rabdomiosarcom, leiomiosarcom, carcinom hepatocelular, sarcom Ewing, cancer la creier, tumoare la creier, astrocitom, neuroblastom, neurofibrom, carcinom al celulei bazale, condrosarcom, sarcom epitelioid, cancer la ochi, cancer gastrointestinal, tumori stromale gastrointestinale, leucemie cu celule păroase, cancer intestinal, cancer al celulei insulă, cancer oral, cancer de gură, cancer de gât, cancer laringeal, cancer la buze, mezoteliom, cancer la gât, cancer al cavităţii nazale, cancer ocular, melanom ocular, cancer pelvic, carcinom cu celule renale, cancer al glandei salivare, cancer la sinus, cancer spinal, cancer la limbă, carcinom tubular, cancer ureteral, cancere ale tractului genitourinar, cancere ale sistemului nervos, cancer hematologic, limfoame hematologice, leucemii hematologice, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mielogenă acută (AML), leucemie promielocitară acută (APL), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), limfom cu celule de manta, boli mieloproliferative, mielofibroză primară (PMF), policitemia vera (PV), trombocitoză esenţială (ET), sindrom mielodisplazic (MDS), limfom limfoblastic acut cu celule T (T-ALL), mielom multiplu (MM), sarcom, osteosarcom, angiosarcom, fibrosarcom, liposarcom, mixom, rabdomiom, rabdosarcom, fibrom, lipom, harmatom, teratom, cancer pulmonar nonmicrocelular (NSCLC), cancer pulmonar microcelular, carcinom bronhogenic, carcinom bronhogenic cu celule scuamoase, carcinom bronhogenic nediferenţiat cu celule mici, carcinom bronhogenic nediferenţiat cu celule mari, adenocarcinom bronhogenic, carcinom alveolar (bronhiolar), adenom bronhial, hamartom condromatos, carcinom la esofag cu celule scuamoase, adenocarcinom de esofag, leiomiosarcom de esofag, limfom de esofag, carcinom stomacal, limfom stomacal, leiomiosarcom stomacal, adenocarcinom ductal, insulinom, glucagonom, gastrinom, tumori carcinoide la pancreas, vipom, cancere ale intestinului subtire, adenocarcinom al intestinului subţire, limfom al intestinului subtire, tumori carcinoide ale intestinuli subţire, leiomiom al intestinului subţire, hemangiom al intestinului subţire, lipom al intestinului subţire, neurofibrom al intestinului subţire, fibrom al intestinului subţire, cancere ale intestinului gros, adenocarcinom al intestinului gros, adenom tubular al intestinului gros, adenom vilos al intestinului gros, hamartom al intestinului gros, leiomiom al intestinului gros, cancer colorectal, adenocarcinom de rinichi, tumoare Wilms [nefroblastom], carcinom de vezică cu celule scuamoase, carcinom de vezică cu celule tranziţionale, adenocarcinom de vezică, carcinom de uretră cu celule scuamoase, carcinom de uretră cu celule tranziţionale, adenocarcinom de uretră, adenocarcinom de prostată, sarcom de prostată, cancere testiculare, seminom testicular, teratom testicular, carcinom embrional testicular, teratocarcinom testicular, coriocarcinom testicular, sarcom testicular, carcinom testicular cu celule interstiţiale, fibrom testicular, fibroadenom testicular, tumori adenomatoide testiculare, lipom testicular, cancere hepatice, hepatom, hepatoblastom, adenom hepatocelular, hemangiom, histocitom fibros malign, limfom malign (sarcom celular reticular), cordom tumoral malign cu celule gigant, osteocronfrom (exostoză osteocartilaginoasă), condrom benign, condroblastom, condromixofibrom, osteom osteoid, tumori cu celule gigant, cancere de craniu, osteom, granulom, xantom, osteite deformante, cancere de meninge, meningiom, meningiosarcom, gliomatoze, astrocitom cerebral, meduoblastom cerebral, gliom ceregral, ependimom cerebral, germinom cerebral (pinealoma), glioblastom cerebral, glioblastom multiform cerebral, oligodendrogliom cerebral, schwanom cerebral, retinoblastom cerebral, tumori congenitale cerebrale, cancere ale măduvei spinării, neurofibrom al măduvei spinării, meningiom al măduvei spinării, gliom al măduvei spinării, sarcom al măduvei spinării, boală Lhermitte-Duclos, cancere ginecologice, cancere de uter, carcinom endometrial, displazie cervicală pretumorală, carcinom ovarian, cistadenocarcinom seros, cistadenocarcinom mucinos, carcinom neclasificat, tumori celulare granuloase-tecale, tumori celulare Sertoli-Leydig, disgerminom, teratom malign, carcinom de vulvă cu celule scuamoase, carcinom intraepitelial de vulvă, adenocarcinom de vulvă, fibrosarcom de vulvă, melanom de vulvă, carcinom de vagin cu celule clare, carcinom de vagin cu celule scuamoase, sarcom botrioid, rabdomiosarcom embrional, carcinom cu celule scuamoase, nevi displastici ai aluniţelor, lipom de piele, angiom, dermatofibrom, keloizi, cancer la sвn triplu negativ (TNBC), şi carcinom urotelial; sau (b) cancerul este un cancer metastatic care exprimă PD-L1; sau (c) cancerul este cancer pulmonar; sau (d) cancerul este cancer pulmonar microcelular; sau (e) cancerul este cancer pulmonar nonmicrocelular (NSCLC); sau (f) cancerul este carcinom cu celule scuamoase; sau (g) cancerul este cancer hepatic; sau (h) cancerul este carcinom hepatocelular; sau (i) cancerul este melanom; sau (j) cancerul este cancer de vezică; sau (k) cancerul este cancer de uretră; sau (l) cancerul este cancer renal; sau (m) cancerul este carcinom renal cu celule clare.
20. Compusul, sarea, sau stereoizomerul pentru utilizare оn conformitate cu revendicarea 18, оn care: (a) cancerul este selectat dintre melanom cutanat, carcinom invaziv la sвn, carcinom cu celule scuamoase de cap şi gât, cancer la vezică invaziv nonmuscular (NMIBC), cancer al tractului biliar, cancer pulmonar nonmicrocelular cu celule scuamoase (NSCLC), carcinom de esofag, adenocarcinom stomacal, adenocarcinom colorectal, cancere urologice, carcinom papilar la rinichi, cancer testicular cu celule germinative, carcinom cromofob cu celule renale, adenocarcinom seros, şi carcinom cutanat cu celule scuamoase; sau (b) cancerul este carcinom cutanat cu celule scuamoase.
21. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-8, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, sau un compus conform oricăreia dintre revendicările 9-13, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în amplificarea, stimularea şi/sau creşterea răspunsului imunitar la un pacient.
MDE20210231T 2018-05-11 2019-05-10 Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1 MD3790877T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862670249P 2018-05-11 2018-05-11
US201862688164P 2018-06-21 2018-06-21
PCT/US2019/031728 WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-05-10 Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3790877T2 true MD3790877T2 (ro) 2023-08-31

Family

ID=66625434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20240310T MD4219492T2 (ro) 2018-05-11 2019-05-10 Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MDE20210231T MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2019-05-10 Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20240310T MD4219492T2 (ro) 2018-05-11 2019-05-10 Compuși heterociclici ca imunomodulatori

Country Status (35)

Country Link
US (6) US10618916B2 (ro)
EP (3) EP4219492B1 (ro)
JP (2) JP7328995B2 (ro)
KR (1) KR102806565B1 (ro)
CN (2) CN118908978A (ro)
AU (2) AU2019267824B2 (ro)
BR (1) BR112020022936A2 (ro)
CA (1) CA3099994A1 (ro)
CL (2) CL2020002922A1 (ro)
CO (1) CO2020015437A2 (ro)
CR (1) CR20200614A (ro)
DK (2) DK4219492T3 (ro)
EC (1) ECSP20079887A (ro)
ES (2) ES2943028T3 (ro)
FI (2) FI4219492T3 (ro)
HR (2) HRP20230306T1 (ro)
HU (2) HUE061503T2 (ro)
IL (1) IL278605B2 (ro)
JO (2) JOP20200288A1 (ro)
LT (2) LT3790877T (ro)
MA (1) MA64509B1 (ro)
MD (2) MD4219492T2 (ro)
MX (2) MX2020012045A (ro)
PE (1) PE20211918A1 (ro)
PH (1) PH12020551927A1 (ro)
PL (2) PL4219492T3 (ro)
PT (2) PT3790877T (ro)
RS (2) RS66459B1 (ro)
SA (1) SA520420524B1 (ro)
SG (1) SG11202011165TA (ro)
SI (2) SI4219492T1 (ro)
SM (2) SMT202300127T1 (ro)
TW (2) TWI821288B (ro)
WO (1) WO2019217821A1 (ro)
ZA (1) ZA202403924B (ro)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
TWI649318B (zh) 2013-04-19 2019-02-01 英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TWI850624B (zh) 2015-12-22 2024-08-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3472167T3 (da) 2016-06-20 2022-09-05 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunomodulatorer
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
IL295660A (en) 2016-12-22 2022-10-01 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2929193T3 (es) 2016-12-22 2022-11-25 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3070794A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
US20190292188A1 (en) 2018-02-27 2019-09-26 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
ES2991427T3 (es) 2018-05-04 2024-12-03 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de FGFR y procedimientos para preparar las mismas
EP4219492B1 (en) * 2018-05-11 2024-11-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
CN113166153B (zh) 2018-07-05 2024-11-01 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
MA54947A (fr) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corp Biomarqueurs de kinase 2 dépendant de la cycline et leurs utilisations
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
MA55325A (fr) 2019-06-20 2022-04-27 Chemocentryx Inc Composés pour le traitement de maladies pd-l1
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
MX2022001940A (es) 2019-08-14 2022-05-10 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2.
EP4037773A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN119930610A (zh) 2019-10-11 2025-05-06 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
GEAP202415945A (en) 2019-10-14 2024-04-25 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022006279A2 (pt) 2019-10-16 2022-06-28 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil aminas para o tratamento de doenças pd-l1
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020368393B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
BR112022009031A2 (pt) * 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL294438A (en) 2020-01-03 2022-09-01 Incyte Corp Combined treatment including a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2020418006A1 (en) * 2020-01-03 2022-08-25 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
TWI867137B (zh) 2020-01-07 2024-12-21 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
IL297165A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Incyte Corp Soysag tricyclic CRS inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
US12552811B2 (en) 2020-06-17 2026-02-17 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
JP2023539526A (ja) * 2020-09-02 2023-09-14 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート インターフェロン遺伝子刺激因子ｓｔｉｎｇのアゴニスト
CN114249726A (zh) * 2020-09-21 2022-03-29 深圳微芯生物科技股份有限公司 联苯类化合物、其制备方法及应用
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CN114698376B (zh) * 2020-10-29 2022-10-18 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4240739A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
KR20230157940A (ko) 2020-12-29 2023-11-17 인사이트 코포레이션 A2a/a2b 저해제, pd-1/pd-l1 저해제 및 항-cd73 항체를포함하는 병용 요법
CN116710460B (zh) * 2021-01-18 2025-09-19 上海齐鲁制药研究中心有限公司 联苯衍生物及其应用
WO2022161421A1 (zh) 2021-02-01 2022-08-04 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CA3224674A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Pei Gan Tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023049831A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
CN114209815B (zh) * 2021-11-22 2024-04-26 山东大学 一种药物组合物及其制备方法和应用
JP2024542248A (ja) 2021-11-22 2024-11-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤とｋｒａｓ阻害剤を含む併用療法
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
TW202340215A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商英塞特公司 Ｆｇｆｒ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
CA3242373A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Holosymmetric biphenyl derivative, and preparation method therefor and use thereof
TW202346308A (zh) * 2022-04-26 2023-12-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 作為免疫調節劑的聯苯類化合物的鹽型、晶型及其製備方法
CN119137119A (zh) * 2022-04-26 2024-12-13 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的晶型及其制备方法
CA3258613A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Triazolo tricyclic compounds used as DGK inhibitors
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024196989A1 (en) * 2023-03-20 2024-09-26 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Anti-malarial therapy
EP4698542A1 (en) 2023-04-18 2026-02-25 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
TW202517247A (zh) 2023-08-24 2025-05-01 美商英塞特公司 雙環ｄｇｋ抑制劑
US20250114346A1 (en) 2023-10-09 2025-04-10 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025096738A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025122545A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
WO2025122695A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation Combination therapy comprising dgk inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors

Family Cites Families (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
JPH0611031Y2 (ja) 1988-02-27 1994-03-23 タマパック株式会社 ゴルフ用パッティンググリーン
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
AU2745899A (en) 1998-03-05 1999-09-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
ATE372337T1 (de) 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
ATE361297T1 (de) 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
WO2001081312A2 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
DE60105023T2 (de) 2000-06-28 2005-08-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Nassvermahlungsverfahren
AU2001294515A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
US20040058938A1 (en) 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
DE60112609T2 (de) 2000-12-15 2006-01-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
ATE297910T1 (de) 2001-03-14 2005-07-15 Lilly Co Eli Retinoid x rezeptormodulatoren
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
EP1385847B1 (en) 2001-04-27 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP1423389B1 (en) 2001-09-07 2007-06-06 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002334969A1 (en) 2001-10-09 2003-04-22 Sylvie Barchechath Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
CA2461369A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Arylsulphonyl-substituted tetrahydro-and-hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
NZ575692A (en) 2002-04-11 2009-10-30 Vertex Pharma Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3-NS4 Protease
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
EP1541563A4 (en) 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
AU2003261834A1 (en) 2002-08-30 2004-05-04 Bf Research Institute, Inc. Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
US7153863B2 (en) 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
US7582630B2 (en) 2002-10-15 2009-09-01 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as GSK-3 inhibitors
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
PL378813A1 (pl) 2003-04-11 2006-05-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nowe związki heterocykliczne przydatne w leczeniu stanów zapalnych i zaburzeń alergicznych: sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
EP1643991B1 (en) 2003-07-11 2014-03-12 Merck Patent GmbH Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
EP1644335A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
US20100267778A1 (en) 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1670787B1 (en) 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US7449582B2 (en) 2003-10-08 2008-11-11 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
JP2007534652A (ja) 2003-12-23 2007-11-29 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト ３−トリフルオロメチルピコリン酸アニリドおよび殺菌剤としてのその使用
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
CN1930159A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2－a]吡啶化合物
AU2005221140A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity
JP2007531753A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
JP2007536217A (ja) 2004-04-06 2007-12-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ケラチン染色化合物、それらを含有するケラチン染色組成物、及びそれらの使用
WO2005103022A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Transtech Pharma, Inc. Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2577413A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with hepatitis c virus
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
MX2007011041A (es) 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1878727A4 (en) 2005-04-28 2013-11-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
CN101263142A (zh) 2005-05-20 2008-09-10 阿雷生物药品公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN101346357B (zh) 2005-10-25 2014-04-02 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
US20090281120A1 (en) 2005-12-12 2009-11-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2007102531A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 併用薬
US8097617B2 (en) 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008011557A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Borchardt Allen J Heteroaryl inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
US8263648B2 (en) 2006-09-11 2012-09-11 Mylan Laboratories Ltd. Diebenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008057254A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
CN101535264B (zh) 2006-11-08 2012-11-28 百时美施贵宝公司 吡啶酮化合物
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
US20100004301A1 (en) 2006-12-14 2010-01-07 Benjamin Pelcman Benzoxazoles Useful in the Treatment of Inflammation
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
PE20091225A1 (es) 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
EP2689780A1 (en) 2007-04-24 2014-01-29 Shionogi & Co., Ltd. Intermediates for aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CN101855222A (zh) 2007-05-10 2010-10-06 通用电气健康护理有限公司 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
MX2010002885A (es) 2007-09-20 2010-04-01 Amgen Inc Derivados de acido 1-(4-(bencilbenzamido)-bencil)-azetidin-3-carbo xilico y compuestos relacionados como moduladores de receptores de s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
BRPI0821086A2 (pt) 2007-12-19 2014-10-07 Syngenta Participations Ag Compostos inseticidas
US8492379B2 (en) 2007-12-21 2013-07-23 The University Of Sydney Translocator protein ligands
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
BRPI0906962B8 (pt) 2008-01-18 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composto de aminodiidrotiazina fundido
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
CN101959889A (zh) 2008-02-26 2011-01-26 诺瓦提斯公司 作为cxcr2抑制剂的杂环化合物
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
CA2724842A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds
MX2010012961A (es) 2008-05-29 2011-03-03 Sirtris Pharmaceuticals Inc Star Imidazopiridina y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
BRPI0919377A2 (pt) 2008-09-26 2016-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígeno do memso, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, método de produzir o referido anticorpo ou fragmento, uso dos mesmos, e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
CN102325752B (zh) 2008-12-19 2015-02-04 百时美施贵宝公司 咔唑和咔啉激酶抑制剂
BRPI0922565A2 (pt) 2008-12-19 2015-12-15 Bristol Myers Squibb Co compostos de carbazol carboxamida úteis como inibidores de cinase
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
KR20100101055A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
AU2010233917B2 (en) 2009-04-02 2015-07-02 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
CA2756759C (en) 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
MX336687B (es) 2009-06-30 2016-01-28 Siga Technologies Inc Tratamiento y prevencion de infecciones del virus del dengue.
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
CN102712647B (zh) 2009-10-16 2018-04-24 梅琳塔治疗公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
JPWO2011078221A1 (ja) 2009-12-24 2013-05-09 味の素株式会社 イミダゾピリダジン化合物
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP5995728B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
ES2572387T3 (es) 2010-03-18 2016-05-31 Pasteur Institut Korea Compuestos anti-infecciosos
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP6261340B2 (ja) 2010-11-18 2018-01-17 リガンド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 造血成長因子模倣体の使用
CN103261188A (zh) 2010-12-17 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2012093101A1 (en) 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013008095A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
EP2766358B1 (en) 2011-10-13 2016-06-22 Novartis AG Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
EP2768833A4 (en) 2011-10-20 2015-04-15 Sirtris Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC AZA-HETEROCYCLES AND ANALOGUES AS MODULATORS OF SIRTUINS
CN104024260A (zh) 2011-10-21 2014-09-03 托伦特药物有限公司 作为gpbar1受体调节剂的新型取代的咪唑并嘧啶
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20150011751A1 (en) 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
SMT201800571T1 (it) 2012-03-15 2019-01-11 Celgene Car Llc Sali di un inibitore di chinasi del recettore del fattore di crescita dell’epidermide
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN105121418A (zh) 2012-04-20 2015-12-02 吉利德科学公司 苯并噻唑-6-基乙酸衍生物及其治疗hiv感染的用途
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
BR112014029578B1 (pt) 2012-06-18 2019-10-22 Sumitomo Chemical Co composto heterocíclico fundido, composição e método de controle de peste
US9630976B2 (en) 2012-07-03 2017-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes
BR112015000675B1 (pt) 2012-07-13 2022-07-12 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazopiridina como moduladores da atividade de tnf
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EP2892899B1 (en) 2012-09-06 2018-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
JP6666147B2 (ja) 2012-09-26 2020-03-13 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US9657024B2 (en) 2012-11-21 2017-05-23 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation, differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
KR20150109429A (ko) 2013-01-22 2015-10-01 시에나 바이오테크 에스.피.에이. Bace1 억제제로서의 플루오로-[1,3]옥사진
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
US9657082B2 (en) 2013-01-31 2017-05-23 Thomas Jefferson University PD-L1 and PD-L2-based fusion proteins and uses thereof
EP2963037B1 (en) 2013-02-27 2019-03-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
JP6374889B2 (ja) 2013-03-08 2018-08-15 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
US20160050895A1 (en) 2013-03-13 2016-02-25 Australian Nuclear Science And Technology Organization Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
AU2014239585B2 (en) 2013-03-14 2019-04-04 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
WO2014159959A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
HUE039473T2 (hu) 2013-03-14 2019-01-28 Curadev Pharma Private Ltd Kinurenin útvonal inhibitorok
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
JP6325078B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環式化合物およびその使用
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
MX355943B (es) 2013-06-26 2018-05-07 Abbvie Inc Carboxamidas primarias como inhibidores de btk.
MX2015017821A (es) 2013-07-02 2016-04-15 Syngenta Participations Ag Heterociclos bi-o triciclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre.
SG11201600108PA (en) 2013-07-17 2016-02-26 Otsuka Pharma Co Ltd Cyanotriazole compounds
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
CU24362B1 (es) 2013-09-06 2018-10-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
HRP20181251T1 (hr) 2013-09-06 2018-10-05 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,3,4-oksadiazola i 1,3,4-tiadiazola kao imunomodulatori
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
EP3089972B1 (de) 2014-01-03 2018-05-16 Bayer Animal Health GmbH Neue pyrazolyl-heteroarylamide als schädlingsbekämpfungsmittel
CA2938152A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
EA201691727A1 (ru) 2014-02-25 2017-01-30 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
RS60878B1 (sr) 2014-04-04 2020-11-30 Iomet Pharma Ltd Derivati indola za upotrebu u medicini
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170244049A1 (en) 2014-05-14 2017-08-24 President And Fellows Of Harvard College Organic light-emitting diode materials
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
JP2017530959A (ja) 2014-09-17 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｃａｒｍ１阻害剤およびその使用
AU2015317566B2 (en) 2014-09-19 2019-10-10 Mackay Medical Foundation The Presbyterian Church In Taiwan Mackay Memorial Hospital Benzo-heterocyclic compounds and their applications
WO2016057500A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
CA2968884A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016116525A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10633370B2 (en) 2015-10-21 2020-04-28 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 ATPase
US9603950B1 (en) 2015-10-25 2017-03-28 Institute Of Nuclear Energy Research Compounds of imaging agent with HDAC inhibitor for treatment of Alzheimer syndrome and method of synthesis thereof
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
SG10202111399YA (en) 2015-12-22 2021-11-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
CN108463109B (zh) 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
TWI850624B (zh) 2015-12-22 2024-08-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109414410B (zh) 2016-04-22 2022-08-12 因赛特公司 Lsd1抑制剂的制剂
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7093311B2 (ja) 2016-06-20 2022-06-29 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド ペグ化ブタインターフェロンおよびその使用方法
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
DK3472167T3 (da) 2016-06-20 2022-09-05 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunomodulatorer
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7184756B6 (ja) 2016-08-30 2022-12-20 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物および処置方法
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CA3046578A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2929193T3 (es) * 2016-12-22 2022-11-25 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1
EP3558963B1 (en) 2016-12-22 2022-03-23 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
NZ754364A (en) 2016-12-22 2023-04-28 Calithera Biosciences Inc Compositions and methods for inhibiting arginase activity
IL295660A (en) 2016-12-22 2022-10-01 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CA3070794A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
US11787766B2 (en) 2017-08-18 2023-10-17 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound having PD-L1 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
US20210040118A1 (en) 2018-04-03 2021-02-11 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4219492B1 (en) 2018-05-11 2024-11-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EA202190516A1 (ru) 2018-08-15 2021-07-02 Муншайн Солюшнз Ас Способ и устройство подачи жидкости в хвостовую трубу обсадной колонны
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
AU2019373702A1 (en) 2018-11-02 2021-06-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
CA3128426A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Immunomodulators, compositions and methods thereof
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
EP4031573A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Transgene Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides and il-2 with an anti-pd-l1 antibody
EP4037773A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
MX2022013808A (es) 2020-05-04 2023-02-09 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion triple para mejorar la eliminacion de celulas cancerigenas en canceres con baja inmunogenicidad.
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP4240739A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022133176A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Incyte Corporation Oral formulation for a pd-l1 inhibitor
WO2023049831A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JOP20200288A1 (ar) 2020-11-11
IL278605B2 (en) 2025-03-01
EP4520328A3 (en) 2025-04-16
HRP20250173T1 (hr) 2025-04-11
SI3790877T1 (sl) 2023-06-30
SMT202300127T1 (it) 2023-05-12
SA520420524B1 (ar) 2024-02-15
PL4219492T3 (pl) 2025-03-24
AU2019267824B2 (en) 2023-10-05
JOP20230318A1 (ar) 2023-12-07
US10906920B2 (en) 2021-02-02
CN118908978A (zh) 2024-11-08
JP2023162216A (ja) 2023-11-08
BR112020022936A2 (pt) 2021-02-02
PE20211918A1 (es) 2021-09-28
DK3790877T3 (da) 2023-04-24
US11414433B2 (en) 2022-08-16
AU2023227554A1 (en) 2023-09-28
MX2023013685A (es) 2024-01-08
SG11202011165TA (en) 2020-12-30
US12187743B2 (en) 2025-01-07
CL2021002995A1 (es) 2022-06-24
PT3790877T (pt) 2023-05-10
MA64509B1 (fr) 2025-02-28
KR20210018282A (ko) 2021-02-17
EP3790877A1 (en) 2021-03-17
DK4219492T3 (da) 2025-02-03
PL3790877T3 (pl) 2023-06-12
US20220348594A1 (en) 2022-11-03
IL278605A (ro) 2021-01-31
US20260035388A1 (en) 2026-02-05
CN112752756B (zh) 2024-06-25
PH12020551927A1 (en) 2021-06-14
ES3014294T3 (en) 2025-04-21
ECSP20079887A (es) 2021-03-31
EP4219492B1 (en) 2024-11-27
SI4219492T1 (sl) 2025-04-30
CO2020015437A2 (es) 2021-01-18
EP3790877B1 (en) 2023-03-01
US20210115068A1 (en) 2021-04-22
EP4219492A1 (en) 2023-08-02
HUE061503T2 (hu) 2023-07-28
EP4520328A2 (en) 2025-03-12
MX2020012045A (es) 2021-03-29
US10618916B2 (en) 2020-04-14
LT3790877T (lt) 2023-05-10
US20250084104A1 (en) 2025-03-13
US20190345170A1 (en) 2019-11-14
SMT202500077T1 (it) 2025-03-12
WO2019217821A1 (en) 2019-11-14
TWI821288B (zh) 2023-11-11
FI4219492T3 (fi) 2025-02-17
FI3790877T3 (fi) 2023-05-09
ZA202403924B (en) 2025-04-30
AU2019267824A1 (en) 2021-01-07
CN112752756A (zh) 2021-05-04
RS64188B1 (sr) 2023-06-30
TW202425987A (zh) 2024-07-01
HUE070093T2 (hu) 2025-05-28
CL2020002922A1 (es) 2021-04-16
JP2021524842A (ja) 2021-09-16
RS66459B1 (sr) 2025-02-28
IL278605B1 (en) 2024-11-01
HRP20230306T1 (hr) 2023-05-12
KR102806565B1 (ko) 2025-05-14
CA3099994A1 (en) 2019-11-04
US20200277309A1 (en) 2020-09-03
MD4219492T2 (ro) 2025-04-30
PT4219492T (pt) 2025-02-25
CR20200614A (es) 2021-04-27
TW201946626A (zh) 2019-12-16
JP7328995B2 (ja) 2023-08-17
LT4219492T (lt) 2025-03-10
ES2943028T3 (es) 2023-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12187743B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7675777B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
HK40098390A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40098390B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40097413A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40097413B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40049005A (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
HK40049005B (en) Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators