CN104024260A - 作为gpbar1受体调节剂的新型取代的咪唑并嘧啶 - Google Patents

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CN104024260A CN201280064135.3A CN201280064135A CN104024260A CN 104024260 A CN104024260 A CN 104024260A CN 201280064135 A CN201280064135 A CN 201280064135A CN 104024260 A CN104024260 A CN 104024260A
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维贾伊·乔泰瓦利
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萨默尔·加尔萨西
达温德·图利
沙伊莱什·德什潘德
阿妮塔·乔杜里
希塔尔库马尔·桑巴德
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Abstract

本发明涉及式(I)的新型取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶化合物、它们的药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物。本发明还包括所述化合物的药用组合物以及用于制备新型化合物的方法。本发明进一步涉及上述化合物在制备用作药剂的药物中的应用。(式I)

Description

作为GPBAR1受体调节剂的新型取代的咪唑并嘧啶
技术领域
本发明涉及式(I)的新型取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶化合物，它们的药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物。本发明还包括所述化合物的药用组合物以及制备所述组合物的方法。本发明还涉及上述化合物在制备用作药剂的药物中的应用。
背景技术
糖尿病是其中由于胰岛素分泌不足以控制血糖和/或对胰岛素的响应不足(胰岛素抵抗)所引起的血糖水平升高的临床病况。由于与统称为代谢综合征的一系列疾病(包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常和高血压)有关，II型糖尿病(NIDDM)对全球健康的威胁不断提高。全球研究的数据显示2011年患有糖尿病的人数已达到令人吃惊的3.66亿，并且460万死于糖尿病(International Diabetes Federation,Sept,2011)。肥胖症是与糖尿病有关的常见代谢综合征，它是造成可预防死亡的第二主要原因，它由导致能量摄取和能量消耗之间不平衡的遗传、行为和环境因素的复杂相互作用所造成。已明确报道患有代谢综合征的患者对冠心病和中风具有更高的风险(Grundy等人，Circulation,112:2735,2005)。
目前，以从第一水平的单独或与治疗剂组合的饮食和/或锻炼疗法开始至胰岛素注射的几种水平治疗II型糖尿病和肥胖症。
如显示发病率和并发症提高的数字所表明的，已证明可用的疗法不足以满足目前对糖尿病、肥胖症及相关代谢病症的治疗的需要。因此，需要可以治疗原发病况(如糖尿病和肥胖症)并且降低相关并发症(如代谢综合征)风险的更好的治疗方法。
胆汁酸在饮食脂质的吸收和胆固醇分解代谢中起到重要作用。近年来，胆汁酸作为信号分子的重要作用已显现出来，从而可以激活胆汁酸受体以引发信号通路并调节基因表达。胆汁酸是包括法尼醇X受体(FXR)和TGR5(Gpbar1)在内的多种受体的配体。通过激活这些受体，胆汁酸可以调节其自身合成、储存、肝肠循环以及甘油三酯、胆固醇、能量和葡萄糖的体内平衡(homeostasis)。
TGR5，在文献中称为Gpbar1、GPR131或BG37，其被鉴别为响应于胆汁酸的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等人，JBC2003,278,9435)。TGR5是普遍表达的，但其表达水平在不同组织中是不同的，其中在肝、肠、棕色脂肪组织和脾中的表达较高。Watanabe(Nature2006,439,7075)显示向小鼠施用胆汁酸提高棕色脂肪组织中的能量消耗，预防肥胖症和胰岛素抵抗。胆汁酸结合至TGR5并诱导甲状腺激素激活酶2型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶(thyroid hormone activating enzyme type 2idothyronine deiodinase)(D2)，其将局部可用的甲状腺素(T4)转化为三碘化甲状腺氨酸(T3)，从而导致能量消耗提高，但不会导致循环甲状腺激素水平变化(Trends in pharmacological sciences,30,11,2009570-580)。
除了TGR5参与能量体内平衡外，还已报道膜受体的胆汁酸激活促进鼠肠内分泌细胞系中高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma等人，BBRC2005,329,386-390)。GLP-1在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放。研究还表明GLP-1是正常葡萄糖体内平衡所必需的。另外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥几种作用，其包括1)提高葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖产生，3)减少胃排空和4)减少食物摄入以及体重减轻。
还已表明通过对巨噬细胞源性泡沫细胞形成的作用，TGR5的激活防止在Ldlr-/-小鼠(常用动脉粥样硬化小鼠模型)中动脉粥样硬化病变的形成(Pols等人，2011Cell Metabolism14,747–757)。TGR5在分离的人白细胞中的静息CD14+单核细胞、贴壁肺泡巨噬细胞和肝脏中的库柏法(Kupffer)细胞中高度表达，表明TGR5在调节炎症中的可能作用。在库柏法细胞中(Keitel等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,372,1,78-84,2008)和过表达TGR5的THP-1细胞中(Kawamata等人，Journal of Biological Chemistry,278,11,9435-9440,2003)TGR5的激活抑制脂多糖-(LPS-)诱导的细胞因子的产生，表明TGR5是通过BA抑制巨噬细胞功能的介体(mediator)。由于低度炎症促进代谢综合征的发展，因此TGR5受体的这些作用在代谢综合征中是非常相关的。因此，TGR5激动剂已在代谢综合征以及血管和肝脏炎症病况如动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的干预中显示出可能性(Pols等人，2011J Hepatol.2011Jun；54(6):1263-72)。
实验证据得出以下事实：TGR5可以在2型糖尿病和能量代谢和炎症以及泡沫细胞形成中起到可能的作用，这使它成为心血管代谢病症(包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病)治疗的新型有吸引力的目标。
最近，Evans等人已公开了作为TGR5受体激动剂的3-芳基-4-异噁唑甲酰胺，它是用于代谢病症如II型糖尿病及其相关并发症的可能有用的治疗剂(JMC,2009,vol52,no24,7962-65)。
US 20080031968公开了治疗人的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自甲状腺机能减退；无肥胖症或糖尿病情况下发生的高甘油三酯血症；甲状腺功能障碍；甲状腺激素抵抗；低T3综合征；威尔逊氏综合征；抑郁；注意力缺失症；无糖尿病或肥胖症情况下发生的胰岛素抵抗；无糖尿病或肥胖症情况下发生的葡萄糖不耐受；高血压；不育；心功能不全；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病；孤独症；和衰老过程；所述方法包括向所述人施用治疗有效量的G蛋白偶联受体TGR5的激动剂。
WO 2004067008公开了作为TGR5受体激动剂的稠合杂环化合物，它在治疗多种疾病中是有用的。
国际公开WO 2008067222A1公开了作为TGR5调节剂有用的吡咯并[1,2-a][1,4-二氮杂衍生物以及治疗和预防代谢、心血管和炎性疾病的方法。
WO 2011057145和WO 2011113606公开了如咪唑并吡啶的某些有机化合物、其合成和使用其治疗或预防受试者中肺结核或抑制植物种中真菌生长的方法。
在本领域中，仍需要提供作为TGR5调节剂的新型小化合物。
本发明所述的化合物提供了结合至Gpbar1受体并因此对心血管代谢病症(包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病)的治疗有用的新型取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶化合物。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了式(I)的新型化合物，
它们药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物；
其中，
n＝0或1；
m＝0、1、2或3；
Y＝CH、N或S，其中含有Y基团的环可以可选地通过-NH、-N(烷基)、O或S连接到咪唑环；
Alk是可选取代的直链烷基、支链烷基或者环烷基；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、-CF3、-OCF3、-N(R4)(CO-烷基)、-N(R4)(SO2-芳基)、-N(R4)(SO2-杂芳基)、-N(R4)(SO2-杂环基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)(C(O)O-芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂环基)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂环基)、-N(R4)SO2N(R4)(R4)、-N(R4)SO2N(R4)(芳基)、-N(R4)SO2N(R4)(杂芳基)、-N(R4)SO2N(R4)(杂环基)、-OC(O)(R4)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-S(R4)、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、-N(R4)(R4)、-N(R4)(芳基)、-N(R4)(杂芳基)、-N(R4)(杂环基)、-C(O)(R4)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)N(R4)(R4)、-C(O)N(R4)(芳基)、-C(O)N(R4)(杂芳基)、-C(O)N(R4)(杂环基)、-C(O)O-(R4)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2(杂环基)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、-SO2N(R4)(杂芳基)、-SO2N(R4)(杂环基)、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基、CF3、-OCF3、-氨基、-O(C1-8烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-S(R4)、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、-C(O)O-(R4)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、-SO2N(R4)(杂芳基)、-SO2N(R4)(杂环基)、芳基、杂芳基和杂环基；或
当存在于相邻碳原子上时，R1和R2可以结合在一起形成环烯基、芳基、杂芳基或杂环基环；
R3选自由以下组成的组：氢、氰基、硝基、羟基、-O(C1-8烷基)、-OCF3、-N(R4)(CO-R4)、-N(R4)(CO-芳基)、-N(R4)(CO-杂芳基)、-N(R4)(SO2-R4)、-N(R4)(SO2-CF3)、-N(R4)(SO2-芳基)、-N(R4)(SO2-杂芳基)、-N(R4)(SO2-杂环基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)(C(O)O-芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂环基)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-S(R4)、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、-N(R4)(R4)、-N(R4)(芳基)、-N(R4)(杂芳基)、-N(R4)(杂环基)、-C(O)(R4)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)N(R4)(R4)、-C(O)N(R4)(芳基)、-C(O)N(R4)(杂芳基)、-C(O)N(R4)(杂环基)、-C(O)O-(R4)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、S(O)-(C1-8烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2(杂环基)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、-SO2N(R4)(杂芳基)、-SO2N(R4)(杂环基)和-SO2N(R4)(环烷基)；和
R4是氢或C1-8烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)的新型化合物，
它们药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物；
其中，
n＝0或1；
m＝0、1、2或3；
Y＝CH、N或S，其中含有Y基团的环可以可选地通过-NH、-N(烷基)、O或S连接到咪唑环；
Alk是可选取代的直链烷基、支链烷基或者环烷基；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、-CF3、-OCF3、-N(R4)(SO2-芳基)、-N(R4)(SO2-杂芳基)、-N(R4)(SO2-杂环基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)(C(O)O-芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂环基)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)SO2N(R4)(芳基)、_-O(芳基)、-S(R4)、-N(R4)(R4)、-N(R4)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)N(R4)(R4)、-C(O)N(R4)(芳基)、-SO2(芳基)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-8烷基、羟基、CF3、-OCF3、-氨基、-O(C1-8烷基)、-O(芳基)、-S-芳基、-C(O)O-(R4)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、芳基、杂芳基和杂环基；或
当存在于相邻碳原子上时，R1和R2可以结合在一起形成环烯基、芳基、杂芳基或杂环基环；
R3选自由以下组成的组：氢、氰基、硝基、羟基、-O(C1-8烷基)、-N(R4)SO2(芳基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(芳基)、-N(R4)(R4)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O-(R4)、-SO2(芳基)和-SO2N(R4)(芳基)；和
R4是氢或C1-8烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)的新型化合物，
它们药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物；
其中，
n＝0或1；
m＝0、1或2；
Y＝CH、N或S，其中含有Y基团的环可以可选地通过-NH或O连接到咪唑环；
Alk是可选取代的直链烷基、支链烷基或者环烷基；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、-CF3、-OCF3、-N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(R4)、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、C1-8烷基、羟基、-O(C1-8烷基)、-C(O)O-(R4)、-SO2N(R4)(R4)和杂环基；或
当存在于相邻碳原子上时，R1和R2可以结合在一起形成环烯基环；
R3选自由以下组成的组：氢、羟基、-N(R4)(C(O)O-R4)、N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)(R4)、-C(O)(杂环基)、C(O)O-(R4)和SO2(芳基)；和
R4是氢或C1-8烷基。
在另一个实施方式中，本发明涉及如上所述的化合物，然而，仅包括其药用盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了化合物N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物。
在另一个实施方式中，本发明提供了化合物N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物。
在另一个实施方式中，本发明包括在制备式(I)的化合物中有用的合成中间体以及用于制备这些中间体的方法。
本发明的另一个实施方式是如在本文的方案I和II所述的制备式(I)的化合物的方法。
本发明的另一个实施方式是包含式(I)的化合物的药物组合物，其可选地与药用佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明的另一个实施方式是通过将治疗有效量的式(I)的化合物给予至需要其的哺乳动物来治疗心血管代谢病症的方法，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
本发明的另一个实施方式是式(I)的化合物在制备用于治疗心血管代谢病症的药物中的应用，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
本发明的另一个实施方式是包含N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物的药物组合物，其可选地与药用佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明的另一个实施方式是包含N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物的药物组合物，其可选地与药用佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明的另一个实施方式是通过将治疗有效量的N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物给予至需要其的哺乳动物来治疗心血管代谢病症的方法，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
本发明的另一个实施方式是通过将治疗有效量的N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物给予至向需要其的哺乳动物来治疗心血管代谢病症的方法，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
本发明的另一个实施方式是N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物在制备用于治疗心血管代谢病症的药物中的应用，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
本发明的另一个实施方式是N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物在制备用于治疗心血管代谢病症的药物中的应用，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
本发明的另一个实施方式提供了式(I)的化合物用于制备式(I)的化合物的盐、多晶形物、水合物和溶剂化物的应用。
具体实施方式
在一个实施方式中，本发明提供了式(I)的新型化合物，
它们的药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、Y、m和n是如本文以上所限定的。
在上式(I)内特别关心的具体化合物的种类由如下所示的化合物及其药用盐组成：
在优选的实施方式中，本发明提供了选自下列的化合物：
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物用于制备式(I)的化合物的盐、同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物的应用。
在优选的实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物用于制备式(I)的化合物的盐、多晶形物、水合物和溶剂化物的应用。
在另一个实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物的多晶形物的制备方法，包括将式(I)的化合物与适合的溶剂或溶剂的混合物接触。
本发明的另一个实施方式提供了式(I)的化合物的盐的制备方法，包括可选地在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下，将式(I)的化合物与适合的酸或碱接触。
限定：
除非在具体情况中另外限制，否则将以下定义应用于如在整个说明书中所使用的术语：
本文所使用的术语“化合物”是指由本文所公开的通式所涵盖的任何化合物。本文所描述的化合物可以含有一个或多个双键，并因此可以作为同分异构体、立体异构体，如几何异构体、E和Z异构体存在，并且可以具有不对称碳原子(光学中心)并因此可以作为对映异构体、非对映异构体存在。因此，本文所描述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的立体异构体，其包括立体异构纯的形式(例如，几何异构纯的)和立体异构混合物(外消旋物)。本文所描述的化合物可以作为构象异构体(如椅式或船式)存在。所述化合物也可以以几种互变异构形式存在，其包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子量与自然界通常存在的原子量不同。可以引入到本发明所述的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合式)存在。一般地，化合物可以是水合物或溶剂化物。某些化合物可以以多晶(multiple crystalline)或无定形形式存在。可以通过本领域中已知的技术制备多晶型物。优选地，在适合的温度用适合的溶剂或溶剂混合物处理式(I)的化合物以产生式(I)的化合物是多晶型物。式(I)的化合物的多晶型物是结晶或无定形形式并且可以通过本领域中已知的技术如XRPD或IR光谱表征。一般地，对于本文中所考虑的用途来说，所有物理形式是等价的，并且旨在包含在本发明的范围和精神内。
除非本文中另外说明或明显与背景相矛盾，否则在描述本发明的背景中(具体地，在以下权利要求的背景中)，术语“一个”(a)和“一种”(an)“该”(the)以及类似所指对象的应用将视为包括单数和复数两者。
另外，应理解当显示化合物的部分结构时，破折号(“-”)表示所述部分结构与该分子其余部分连接的点。
如本文所述的本发明的化合物的命名法是基于 (产品版本：12)IUPAC NAME的。
“药用盐”是指化合物的盐，其具有该母体化合物所需的药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、环戊基丙酸(cyclopentanepropionic acid)、草酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、辛二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、邻苯二甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸(muconic acid)等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或者与有机碱配位形成的盐，有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺等。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等(参见，例如，Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”,Journalof Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
如本文所使用的，术语“多晶型物”涉及具有相同化学式、相同盐类型并且具有相同水合物/溶剂化物形式但是具有不同结晶性质的化合物。
如本文所使用的，术语“水合物”涉及具有键合至化合物的一定数量的水分子的化合物。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”涉及具有键合至化合物的一定数量的溶剂分子的化合物。
如本文所使用的，术语“取代的”包括通过由指定取代基的单取代和多取代，其达到了这种单取代或多取代(包括在相同位点处的多取代)是在化学上允许的并且意味着指定原子上任何一个或多个氢被从指定基团中所选的基团替代的程度，只要不超过指定原子的正常价态，并且该取代产生稳定的化合物，例如，当取代基是酮时，那么该原子上的两个氢被取代。本文所描述的所有取代基(R、R1、R2……)和它们的其他的取代基可以在任何杂原子或碳原子上连接到主要结构，其使得形成稳定的化合物。
如本文所使用的，“卤代”或“卤素”取代基是一价卤素基团，其选自氯代、溴代、碘代和氟代。
单独或与另一个基团结合使用的术语“烷基”或“Alk”是指环状、支链或直链饱和脂肪烃基团，其可以是可选取代的。当下标用于表示烷基时，该下标是指基团可以含有的碳原子个数。例如，“C1-C8”将表示在结构中含有1至8个碳的任何烷基。烷基可以是直链、支链或环状的。所述烷基或“alk”可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自由以下组成的组：-OH、-SH、-COOH、-氧代、-硫代、-卤代、-氨基、-单(C1-3烷基)氨基、-二(C1-3烷基)氨基、-S(C1-3烷基)、-芳基、-杂芳基和-C1-3烷氧基。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接到母体分子部分的如本文以上所定义的任何烷基。
术语“芳基”是指为6至10元单环或双环含碳环系统的芳香性基团，其可以是未取代的或取代的。所述芳基可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、氰基、-N(R4)(R4)、-OH、-OC1-8烷基、-OCF3、-CF3、-NO2、-SC1-8烷基、-S(O2)C1-8烷基、-COOH、-CON(R4)(R4)，其中R4是如本文以上所限定的。
术语“胺”是指NH2，其可选地被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、杂环、脲或氨基甲酸酯取代。
术语“环烯基”是指通过除去单个氢原子而衍生自含有3-20个碳原子的单环或双环不饱和碳环化合物的单价基团。
术语“杂芳基”是指为5至10元单环或双环体系的、具有至少一个杂原子并且可以是未取代的或取代的芳基。如本文所使用的术语“杂原子”包括氧、硫和氮。所述杂芳基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、氰基、-N(R4)(R4)、-OH、-OC1-8烷基、-OCF3、-CF3、-NO2、-SC1-8烷基、-S(O2)C1-8烷基、-COOH、-CON(R4)(R4)，其中R4是如本文以上所限定的。
术语“杂环基”是指为5-10元单环或双环体系的、具有至少一个杂原子并且可以是未取代的或取代的完全或部分饱和的环基。如本文所使用的术语“杂原子”包括氧、硫和氮。所述杂环基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自由以下组成的组：卤代、氰基、-N(R4)(R4)、-OH、-OC1-8烷基、-OCF3、-CF3、-NO2、-SC1-8烷基、-S(O2)C1-8烷基、-COOH、-CON(R4)(R4)，其中R4是如本文以上所定义的。
如本文所使用的术语“接触”包括合并在一起、使其接触或放在一起接触、混合、相互作用、反应、悬浮、溶解或不止一种上述行为。
如本文所使用的，术语“哺乳动物”表示人或动物如猴、灵长类、狗、猫、马、牛等。
如本文所使用的术语“治疗”(treating)或“诊治”(treatment)任何疾病或病症是指将化合物给予需要其的哺乳动物。就完全或部分预防或延迟疾病或病症或者其病征或症状的发作而言，可以给予化合物以提供预防作用；和/或可以给予化合物以提供疾病或病症和/或可归因于该疾病或病症的病征或症状的部分或完全治愈。
短语“治疗有效量”表示当给予至患者用于治疗疾病时，足以使所述治疗对该疾病有效的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、给予的方式、疾病及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而改变。
除非上下文要求，否则在整个说明书和所附权利要求中，应理解将包括性地理解单词“包含”和“包括”及其变化形式如“含有”等。也就是说，使用这些单词可以表示包括未具体列举的一种或多种要素(element)。
在另一个实施方式中，本发明提供了用于制备式(I)的化合物的方法。
给出了以下反应方案以公开根据本发明的化合物的合成。
可以通过在以下方案I和II中所描述的方法制备式(I)的化合物。
方案-I
在步骤(h)中，可以通过以下制备式(I)的化合物：在80℃至130℃范围内的温度下在极性质子溶剂或非极性无质子溶剂(如甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中的无机碱或有机碱(如三乙胺、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾或1'8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)的存在下，使式(VI)的化合物与适当的仲胺反应4h至10h以产生式(I)的化合物。
在替代方法中，可以通过以下制备式(I)的化合物：在80℃至130℃范围内的温度下在极性质子溶剂或非极性无质子溶剂(如甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中的无机碱或有机碱(如三乙胺、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾或1'8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)的存在下，使式(VI)的化合物与适当的伯胺反应4h至10h以获得相应的酰胺衍生物。在0℃至60℃范围内的温度下，在极性质子溶剂或非极性无质子溶剂(如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈)中的无机碱或有机碱(如N-乙基二异丙胺、三乙胺、碳酸铯或碳酸钾)的存在下，使所获得的酰胺衍生物与适当的卤代烷反应30分钟至4小时的一段时间以产生式(I)的化合物。
在步骤(i)中，可替代地，在0℃至60℃的范围内的温度下，用极性质子溶剂(如乙醇、甲醇、异丙醇)中的无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)处理式(VI)的化合物1h至12h以得到相应的羧酸，在0℃至60℃的温度下，在存在位于极性质子溶剂或非极性无质子溶剂(如四氢呋喃、乙腈或N,N二甲基甲酰胺)中的催化的量的二甲基甲酰胺的情况下，将所述羧酸用N-乙基二异丙胺、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨丙基)-3-碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)或者苯并三唑-1-基-氧三(二甲基氨)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)；或者用亚硫酰氯或草酰氯进一步处理1至3h，然后加入适当的胺并在存在无机碱或有机碱(如三乙胺或碳酸钾)的情况下在室温下搅拌1h至12h以获得式(I)的化合物。
在替代方法中，在室温下，在溶剂(如四氢呋喃、乙腈或甲苯)中的有机碱或无机碱(如N-乙基二异丙胺、三乙胺或碳酸钾)的存在下，将如步骤(i)中所得的相应的羧酸用氯甲酸烷基酯处理1h至4h的一段时间以获得混合酸酐，在0℃至110℃范围内的温度下，将所述酸酐与适当的胺反应1h至6h的一段时间以获得式(I)的化合物。
在步骤(g)中，通过在90℃至140℃的范围内的温度下，使式(IV)化合物与极性质子溶剂或无质子溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基2-吡咯烷酮)中的式(V)反应4-12h来制备式(VI)的化合物。
在步骤(f)中，在室温下，在催化剂(如乙酸铵)的存在下并且在适合的溶剂(如二乙醚、二异丙醚或1,4-二噁烷)中通过使式(III)的化合物与适合的卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺)反应1-12小时来制备式(IV)的化合物。
在步骤(e)中，在惰性气氛下，在0℃至60℃范围内的温度下，在无机碱或有机碱(如吡啶、乙醇钠、氢氧化钠或无水氯化镁)的存在下并且在非极性无质子溶剂或极性无质子溶剂(如甲苯、四氢呋喃)中，通过使酰基氯与烷基乙酰醋酸酯反应1-12小时来制备式(III)的化合物。另外，用适合的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)在醇溶剂(如乙醇、甲醇或异丙醇)中处理所述产物。
在步骤(c，d)中，可替代地，通过以下制备式(III)的化合物，在惰性气氛下，在0℃至60℃的范围内的温度下，在无机碱或有机碱(如三乙胺、吡啶、乙醇钠、氢氧化钠或无水氯化镁)的存在下并且在非极性无质子溶剂或极性无质子溶剂(如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃)中，通过使酰基氯与异亚丙基丙二酸酯(米氏酸)反应1-12h以获得式(II)的化合物，并将所述化合物在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中回流。
在步骤(b)中，可替代地，在惰性气氛下，在-20℃至60℃的范围内的温度下，在适合的碱(如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)的存在下在非极性无质子溶剂或极性无质子溶剂(如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，通过使酰基氯与烷基乙酸酯反应1-6小时来制备式(III)的化合物。
在步骤(a)中，可替代地，在惰性气氛下，在-20℃至100℃的范围内的温度下，在适合的碱(如氢化钠、叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)的存在下在非极性无质子溶剂或极性无质子溶剂(如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮)中，通过使苯乙酮衍生物与二烷基碳酸酯或者氯甲酸烷基酯反应1-12小时来制备式(III)的化合物。
方案–II
在步骤(k)中，在30℃至140℃的范围内的温度下，在无机碱或有机碱(如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或碳酸铯)的存在下在非极性无质子溶剂或极性无质子溶剂(如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)中，通过使式(IX)的化合物与适当的苯酚、苯硫酚和苯胺反应1-12小时来制备式(XI)的化合物。
可以通过如方案I中所描述的类似方式，从式(XI)的化合物制备式(I)的化合物。
在步骤(j)中，通过以下制备式(IX)的化合物：在90℃至140℃的范围内的温度下，在极性质子溶剂或极性无质子溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基2-吡咯烷酮)中通过使式(V)的化合物与二烷基溴代丙二酸酯反应4-12小时来获得羟基环化产物，在惰性气氛下，在20℃至100℃的范围内的温度下，用三氯氧化磷在无质子溶剂(如甲苯、四氢呋喃)中处理所述羟基环化产物1-12小时。
在步骤(m)中，在30℃至140℃的范围内的温度下，在极性质子溶剂(如乙醇、异丙醇)中，通过使式(VIII)的化合物与三乙胺反应1-12小时来制备式(XI)的化合物。
在步骤(o)中，通过在30℃至80℃的范围内的温度下，在碱(如三乙胺或吡啶)的存在下，在非极性无质子溶剂(如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷)中，使用醋酸铜作为催化剂，使式(X)的化合物与芳基硼酸反应4-12小时来制备式(XI)的化合物。
在步骤(n)中，在90℃至140℃的范围内的温度下，在极性质子或极性无质子溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基2-吡咯烷酮)中，通过使式(V)的化合物与氰乙酸烷基酯(如氰乙酸乙酯)反应4-12小时以获得氨基环化产物来制备式(X)的化合物。
在步骤(l)中，在惰性气氛下，在100℃至140℃的范围内的温度下，用2-氯嘧啶衍生物处理式(VII)的化合物1-4小时来制备式(VIII)的化合物。通过文献(ARKIVOC2005(xiv),59-70)中所给出的程序制备式(VII)的化合物。
对于每一个所公开的化合物组提供了一般合成方法。普通技术人员将认识到取代适当修饰的含有多种取代基的起始材料。使用常规合成有机技术或微波技术，普通技术人员将从购买的或者可以使用已知方法容易地制备的起始材料容易地合成根据本发明公开的化合物。
使用适合的材料，根据如本文以上所描述方案的程序制备了本发明所述的新型化合物，并且通过以下具体实施例对所述化合物进行了进一步举例说明。不应将实施例认为或视作是对所述本发明的范围的限制。
实施例：
实施例1
制备N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物编号32)
步骤A：制备3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在氮气氛下，在温度(0℃-5℃)下，在1小时内向搅拌的4-氟苯乙酮(20g，144mmol)和碳酸二乙酯(85ml，720mmol)的溶液中分部分地加入氢化钠(6.9g，144mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并倒入冰冷的水(150ml)中，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩以获得30g的为棕色粘稠油的标题产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.18(3H,t),4.10-4.14(2H,q),4.20(2H,s),7.61-7.64(2H,d),7.94-7.97(2H,d).
m/z＝211(M+H)+
步骤B：制备2-溴-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在5-10℃，向搅拌的3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(30g，144mmol)在二乙醚(150ml)中的溶液中分部分地加入N-溴代琥珀酰亚胺(25.2g，144mmol)，然后加入乙酸铵(2.2g，28.8mmol)。在室温(25℃-27℃)下搅拌反应混合物4h。过滤反应混合物并用碳酸氢钠水溶液洗涤(2×50ml)滤液并且最后用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩以获得30g的为棕色粘稠油的标题产物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16(3H,t),4.20-4.23(2H,q),6.68(1H,s),7.43-7.45(2H,m),8.10-8.14(2H,m).
m/z＝289,291(M+2H)+
步骤C：制备2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
在90℃下，向搅拌的2-溴-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(30g，104mmol)在异丙醇(150ml)中的溶液中加入2-氨基嘧啶(9.8g，104mmol)，并且再搅拌6小时。将反应混合物冷却至30℃并除去异丙醇。在冷乙酸乙酯(50ml)中搅拌粗产物，过滤固体以获得为棕色固体的标题化合物(35g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.20-1.24(3H,t),4.27-4.32(2H,q),7.30-7.34(2H,t),7.37-7.39(1H,q),7.87-7.91(2H,m),8.80-8.82(1H,dd),9.59-9.61(1H,dd).
m/z＝286(M+H)+
步骤D：制备2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸
在10℃，向35g(120mmol)2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯在甲醇(150ml)中的搅拌溶液中缓慢加入氢氧化钠水溶液(9.8g，240mmol在50ml水)中并在室温下(30-32℃)搅拌4小时。用水(100ml)使反应混合物终止。在40℃，真空除去甲醇，并用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤水层。用2N盐酸将水层酸化至pH3-4，并过滤分离的固体，用水洗涤，真空干燥以获得19g为棕色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.29-7.39(4H,m),7.89-7.92(2H,t),8.77-8.79(1H,dd),9.65-9.67(1H,dd),13.4(1H,bs).
m/z＝258(M+H)+
步骤E：制备N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
在氮气氛下，向2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(11g，40mmol)在甲苯(100ml)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(6.3ml，80mmol)，然后加入2-3滴的N,N二甲基甲酰胺。在60℃搅拌反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物并将所得粗产物溶在二氯甲烷(80ml)中，并在0℃逐滴滴加至4-氯苯胺(5.1g，40mmol)和三乙胺(17ml，120mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在室温(28-30℃)下搅拌反应混合物4小时并过滤分离的固体，用水(2×30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)和乙酸乙酯(2×30ml)洗涤。然后，真空干燥固体以获得9.0g的为橘红色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.22-7.25(1H,q),7.29-7.33(2H,t),7.39-7.41(2H,d),7.62-7.64(2H,d),7.94-7.97(2H,q),8.70-8.72(1H,dd),9.25-9.27(1H,dd),10.50(1H,bs).
m/z＝367(M+H)+
实施例2
制备N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物编号7)
向N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(9g，24mmol)(如实施例1中所制备的)在N,N二甲基甲酰胺(45ml)中的搅拌溶液中分部分地加入碳酸铯(15.9g，48mmol)并搅拌30分钟，然后在0-10℃加入碘代甲烷(10.34g，72mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌4h。将反应混合物在搅拌下倒入冰水中。过滤所得固体，用水洗涤(2×30ml)并在真空下干燥以获得7.0g的为浅橘红色固体状的所需化合物。
(CDCl3)δ:3.41(3H,s),6.32-6.34(2H,m),6.85-6.88(2H,d),7.03-7.07(3H,m),7.33-7.37(2H,m),8.66-8.67(1H,m),9.01-9.03(1H,dd).
m/z＝381(M+H)+
实施例3
制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物编号11)
步骤A：制备3-氧-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯
以实施例1的步骤A中所描述的类似方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22-1.24(3H,t),4.17-4.22(2H,q),4.21(2H,s),7.48-7.51(1H,m),7.81-7.86(1H,m),8.07-8.09(1H,dd),8.64-8.66(1H,dd).
m/z＝194(M+H)+
步骤B：制备2-溴-3-氧-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯
以实施例1的步骤B中所描述的类似方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12-1.16(3H,t),4.18-4.23(2H,q),6.42(1H,s),7.70-7.73(1H,q),8.07-8.08(2H,d),8.71-8.72(1H,dd).
m/z＝272(M+H)+,274(M+2H)+
步骤C：制备2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
以实施例1的步骤C中所描述的类似方式制备标题化合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.12(3H,t),4.19-4.25(2H,q),7.39-7.40(1H,m),7.80-7.82(1H,dd),8.68-8.70(1H,d),8.82-8.84(1H,dd),9.50-9.52(1H,dd).
m/z＝269(M+H)+
步骤D：制备2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸
以实施例1的步骤D中所描述的类似方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.29(1H,m),7.61(1H,dd),8.13(1H,m),8.42-8.55(1H,m),8.76(2H,s),10.00-10.02(1H,d).
m/z＝239(M-H)+
步骤E：制备N-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
在10℃，向2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.5g，2.1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中加入N-二异丙基乙胺(1.1ml，6mmol)、1-羟基苯并三唑(0.56g，4.2mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨)丙基碳二酰亚胺盐酸盐(0.768g，4.2mmol)并搅拌30分钟，然后加入4-氯苯胺(0.33g，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，加入水(20ml)并过滤沉淀固体，真空干燥以获得0.35g的为黄色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(1H,s),7.27(2H,s),7.37-7.39(1H,d),7.51(1H,s),7.77-7.79(2H,d),8.03(1H,d),8.75-8.82(2H,d),10.34(1H,s),14.95(1H,s).
m/z＝350(M+H)+
步骤F：制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3- 甲酰胺
向N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.35g，1mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中部分地加入氢化钠(0.1g，2mmol)并搅拌30分钟，然后在10-15℃加入碘代甲烷(0.28g，2mmol)。将反应混合物在10℃搅拌4h。真空浓缩反应混合物并加入冰水，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用硫酸钠干燥。使用30％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液在柱色谱上纯化粗产物以获得0.2g的为淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.39(3H,s),6.98-7.04(4H,m),7.20-7.23(1H,m),7.38-7.41(1H,t),7.76(1H,m),7.82-7.84(1H,t),8.65-8.67(1H,m),8.68-8.69(1H,d),8.98-9.0(1H,d).
m/z＝364(M+H)+
实施例4
制备N-(2,4-二氟苯)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物编号46)
步骤A：制备2-羟基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
将2-氨基嘧啶(40g，421mmol)在乙醇(200ml)中的搅拌溶液中加入溴代丙二酸二乙酯(125.7g，526mmol)并回流24h。真空浓缩反应混合物，并加入乙酸乙酯(100ml)。将反应混合物搅拌30分钟，并过滤分离的固体，用己烷洗涤(2×50ml)并真空干燥以获得45g的为棕色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.48(3H,t),4.47-4.52(2H,q),7.14-7.17(1H,m),8.74-8.77(1H,m),9.61-9.64(1H,dd).
m/z＝208(M+H)+
步骤B：制备2-氯代咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
将2-羟基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(45g，217mmol)在三氯氧磷(phosphorus oxychloride)(260ml，2.71mol)中回流8小时。冷却并真空浓缩反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中和反应混合物并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层并真空浓缩。将所得粗产物在己烷(100ml)中搅拌并过滤分离的固体以获得23.0g棕色固体状的所需化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46-1.48(3H,t),4.47-4.52(2H,q),7.14-7.17(1H,m),8.74-8.77(1H,m),9.61-9.64(1H,dd).
m/z＝226(M+H)+
步骤C：制备2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
向12.5g(55mmol)2-氯代咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯在N,N-二甲基乙酰胺(60ml)中的搅拌溶液中加入4-氟苯酚(7.8g，69mmol)并在140℃加热10小时。真空浓缩反应混合物，并用水终止(200ml)，并用乙酸乙酯萃取反应混合物(3×200ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩以获得粗产物。将粗产物在己烷(100ml)中搅拌并过滤分离的固体以获得4.2g的为棕色固体的所需产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.46-1.48(3H,t),4.47-4.52(2H,q),7.28-7.33(5H,m),8.68-8.70(1H,dd),9.57-9.59(1H,dd).
m/z＝302(M+H)+
步骤D：制备2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸
在10℃-12℃，向2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.8g，12.6mmol)在乙醇(25ml)中的搅拌溶液中缓慢加入氢氧化钠(1g，25.2mmol)在水中(10ml)的水溶液，并在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物以除去乙醇，并加入水(10ml)。用乙酸乙酯洗涤水层(2×100ml)并用稀盐酸将水层的pH调节至5。过滤分离的固体，用水洗涤并真空干燥以获得2.0g的为棕色固体的所需产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.46-1.48(3H,t),4.47-4.52(2H,q),7.28-7.33(5H,m),8.68-8.70(1H,dd),9.57-9.59(1H,dd),13.2(1H,bs).
m/z＝274(M+H)+
步骤E：制备N-(2,4-二氟苯)-2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲 酰胺
在10℃-15℃，向2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.2g，0.7mmol)、N-二异丙基乙胺(0.4ml，2.2mmol)、1-羟基苯并三唑(0.56g，4.2mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨)丙基碳二酰亚胺盐酸盐(0.28g，1.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中，加入2,4-二氟苯胺(0.11g，0.7mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。用水(20ml)稀释反应混合物并过滤分离的固体，真空干燥以获得0.11g的为棕色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.13-7.18(1H,t),7.32-7.41(4H,m),7.49-7.52(2H,m),8.00-8.06(1H,m),8.71-8.73(1H,dd),9.17(1H,s),9.72-9.74(1H,dd).
m/z＝338.5(M+H)+
步骤F：制备N-(2,4-二氟苯)-2(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶 -3-甲酰胺
向N-(2,4-二氟苯)-2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.26mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中分部分地加入氢化钠(0.03g，0.52mmol)并搅拌30分钟。在10-15℃加入碘代甲烷(0.3g，7.8mmol)并搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，并加入冷水并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的二氯甲烷层并真空蒸发以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液在柱色谱上纯化粗产物以获得0.05g的为浅棕色固体的所需产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.46(3H,s),6.73-6.79(4H,m),6.97-6.99(2H,m),7.06-7.09(1H,m),7.17-7.20(1H,m),8.57-8.58(1H,m),9.28-9.30(1H,dd).
m/z＝399(M+H)+
通过使用如上所述的合成方案，以类似的方式制备了本发明下列代表 性化合物：
表-1：
组合疗法
本发明的化合物可以与在式(I)的化合物对其有用的疾病或病况的治疗/预防/抑制或改善中使用的其他药物结合给予。这些其他药物可以与式(I)的化合物同时或顺序给予。当式(I)的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选除式(I)的化合物之外含有这些其他药物的药物组合物。因此，根据本发明所述的药物组合物包括除式(I)的化合物之外，还含有一种或多种其他活性成分的那些。
药物组合物
在本发明的另一个实施方式中，提供了包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物的药物组合物。当有可能没有任何制剂直接单独或组合给予治疗有效量的式(I)的化合物时，通常的做法是给予处于包含药用赋形剂和至少一种活性成分的药物剂量形式的化合物。可以通过多种途径给予这些剂量形式，包括口服、局部、透皮、皮下、肌内、静脉内、腹膜内、鼻内、肺等。
口服组合物可以处于固体或液体剂量形式。固体剂量形式可以包含颗粒、小包、小袋或分离的单元，如片剂、多颗粒单元、胶囊(软和硬明胶)等。液体剂量形式可以处于酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆等形式。可以根据本领域中已知的用于组合物生产的任何方法制备设计用于口服使用的组合物，并且这些药物组合物除活性成分之外可以含有赋形剂，如稀释剂、崩解剂、粘结剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、助悬剂、乳化剂、螯合剂、稳定剂、风味剂、甜味剂、着色剂等。适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、纤维素及其衍生物，如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素、磷酸二钙、甘露糖醇、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、多种胶如阿拉伯胶、黄芪胶、黄原胶、海藻酸盐及其衍生物、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、矿物油、单硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、淀粉羟基乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、多种乳化剂，如聚乙二醇、山梨糖醇、脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙基嵌段共聚物、聚乙氧基脂肪酸单酯、二酯及其混合物。
可以根据常规药物实践，通过将活性物质溶解或悬浮在载体中来配置注射用无菌组合物，载体如注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇及其他乙二醇、醇类、天然存在的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油或合成的脂肪载体如油酸乙酯等。根据需要，可以引入缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、络合剂如纤维素衍生物、肽、多肽和环糊精等。
除立即释放剂量形式之外，剂量形式可以具有活性成分的缓慢释放、延迟释放或控制释放。
当然，实现治疗效果所需的活性成分的量将随具体的化合物、给予途径、治疗的受试者和治疗的具体病症或疾病而改变。本发明所描述的化合物可以以每天0.001至1500mg/kg、优选地每天0.01至1500mg/kg、更优选地每天0.1至1500mg/kg、最优选地每天0.1至500mg/kg的剂量口服或肠胃外给予。用于成年人的剂量范围一般为每天5mg至35g并且优选地每天5mg至2g。
在分离的单元中提供的剂量表现形式可以方便地含有适量的本发明的化合物，所述化合物在该剂量或作为多次该剂量(例如，含有5mg至1500mg的单元)是有效的。
生物测试：
体外筛选：
(A)cAMP反应元件(CRE)-报告子测定
用人TGR5(oriGene)和CRE-荧光素酶报告子载体转染CHO细胞(ATCC)。用载体对照或测试化合物(浓度10μM)处理经转染细胞5小时，然后裂解细胞。监测细胞裂解液的荧光素酶活性。荧光素酶活性的提高被认为是TGR5激活的结果。结果表示为与载体对照相比的倍数诱导。
结果：
表2中总结了结果，其中+表示当在10μM浓度测试时相对于载体对照的1.5-2倍诱导，而++、+++、++++分别表示2-3倍、3-4倍和>4倍的诱导。
表-2
(B)cAMP测量分析：
用人TGR5载体(oriGene)转染CHO细胞(ATCC)。用载体对照或测试化合物处理经转染细胞1小时，然后裂解细胞。使用α筛选cAMP测定试剂盒(Alphascreen cAMP assay kit)(Perkin Elmer)测量细胞裂解液中的cAMP水平，并且结果表示为EC50值并总结于表3中。
表-3
(C)测量高血糖素样肽-1(GLP-1)：
将人肠内分泌细胞系(NCI-H716)与载体或测试化合物一起孵育1小时。在孵育期结束时，通过GLP-1ELISA试剂盒(Millipore)测量培养基中所分泌的GLP-1的水平。结果总结为相对于载体对照，GLP分泌的增加倍数，如表4所示。
表–4
体内研究：
i)评价糖尿病仓鼠中测试化合物对葡萄糖耐量的单一剂量效力
ii)评价糖尿病仓鼠和DIO小鼠中测试化合物对重复剂量的效力。
i)评价测试化合物对葡萄糖耐量的单一剂量效力：
TGR5受体激活致使GLP-1的分泌，其反过来刺激胰腺β细胞释放胰岛素并因此有效地控制了餐后葡萄糖偏移(glucose excursion)。因此，可以通过在OGTT期间测试化合物通过刺激葡萄糖刺激的胰岛素分泌对降低血浆葡萄糖的影响来评价效力。因此，在糖尿病仓鼠模型中评价了OGTT期间测试化合物对葡萄糖降低的影响。
在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，评价糖尿病仓鼠模型中测试化合物降低血浆葡萄糖的潜力，其中通过向高脂饮食(HFD)喂养的葡萄糖不耐动物给予低剂量链脲佐菌素(STZ)来诱导糖尿病。糖尿病仓鼠显示出受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌和比正常动物高的血浆葡萄糖偏移，其在葡萄糖负荷(load)后超过2小时仍保持升高。因此，动物模型可以用于评价测试化合物通过刺激葡萄糖刺激的胰岛素分泌来降低血浆葡萄糖的可能。在研究当天禁食6小时后，以2ml/kg的剂量体积将测试化合物或载体口服给予至各个处理组的仓鼠。剂量给予后，采集葡萄糖负荷前的血液样品。以5ml/Kg的剂量体积，口服给予40％溶液的葡萄糖负荷。在15、30、60和120分钟，通过眼眶后丛(retroorbital plexus)采集血液样品。葡萄糖负荷后，分离血浆用于葡萄糖测量。葡萄糖负荷后，评价通过治疗的血浆葡萄糖的百分比变化和葡萄糖变化％的AUC。
表-5：OGTT期间，化合物对糖尿病仓鼠中葡萄糖偏移的影响
ii)评价糖尿病仓鼠和DIO小鼠中测试化合物对重复剂量的效力。
TGR5在调节能量消耗中通过脱碘酶2(Dio2)的TGR5-依赖性诱导来提高T4向T3的细胞转化从而提高基础代谢来起作用。Dio2是其蛋白产物为酶2-碘化甲状腺原氨酸脱碘酶或D2的基因。D2实际上将局部可用的甲状腺素(T4)转化为三碘化甲状腺氨酸(T3)，从而导致能量消耗提高，但不会导致循环甲状腺激素水平变化。TGR5还被认为在肝窦内皮细胞以及在库柏法细胞中表达。TGR5激活通过提高肠胰岛素分泌引起葡萄糖刺激的胰岛素释放，提高能量消耗，抑制细胞因子产生，引起体重降低，改善胰岛素抵抗和血糖谱并减少肝脂质沉着症。因此，TGR5激活有可能改善与肥胖症和2型糖尿病有关的多种心血管代谢风险因素。因此，在糖尿病仓鼠和具有这些代谢紊乱的小鼠模型中评价了测试化合物的效力。
a)糖尿病仓鼠中的效力研究
将糖尿病仓鼠随机分成两个处理组，即载体处理组和测试化合物处理组。然后，用本发明的化合物7或载体处理所述动物2周以评价所述化合物的效力可能。在治疗期间，评价OGTT期间处理对葡萄糖偏移和胰岛素分泌、体重变化以及禁食和随机血浆甘油三酯(TG)的影响。通过间接量热仪(Oxymax System,Columbus Instruments)监测21小时内的氧消耗(VO2)来评价化合物的反复给予对能量消耗的影响。使用OGTT期间估计的禁食葡萄糖和胰岛素水平来评价胰岛素抵抗指数，HOMA-IR。
类似地，在糖尿病仓鼠中使用本发明的化合编号50进行为期4周的研究。
在糖尿病仓鼠中，如通过HOMA-IR的减少和血浆TG水平的减少所表明的，用化合物编号7处理提高了能量消耗、降低了体重、降低了葡萄糖偏移并且改善了胰岛素响应于口服葡萄糖负荷的分泌，改善了胰岛素抵抗(表6)。用化合物编号7处理还将HDL:LDL的比值改善了24％(HDL增加7％并且非HDL和LDL分别减少24％和14％)。类似地，在糖尿病仓鼠中，化合物编号50提高了能量消耗，降低了体重，降低了葡萄糖偏移并且减少了血浆TG水平(表7)。用化合物编号50处理还显示HDL:LDL的比值改善了16％，并且非HDL和LDL分别减少了24％和16％。
b)DIO小鼠中的效力研究
通过先前在6-8周龄时饲喂高脂饮食(来自脂肪的45.5％千卡，Research Diet)，使雄性C57Bl/6J小鼠胰岛素抵抗。在饲喂高脂饮食6-8周后，将具有相似体重和空腹血糖的动物进一步随机分至处理组。然后，用化合物7处理动物以评价处理期间的效力潜能。评价了处理对OGTT期间的葡萄糖偏移和胰岛素分泌、空腹血糖和胰岛素、脂质谱和体重的影响。通过间接量热仪(Oxymax System,Columbus Instruments)监测24小时内的氧消耗(VO2)和二氧化碳释放(VCO2)来评价化合物对能量消耗的提高。
类似地，用本发明的化合物编号50在DIO小鼠中进行研究。
在DIO小鼠中，如通过HOMA-IR的减少和血浆TG水平的减少所表明的，用化合物编号7处理提高了能量消耗、降低了体重、降低了葡萄糖偏移并且改善了胰岛素对口服葡萄糖负荷响应的分泌，改善了胰岛素抵抗(表8)。类似地，在DIO小鼠中，如通过HOMA-IR的减少所表明的，用化合物编号50处理提高了能量消耗、降低了体重、降低了葡萄糖偏移并且改善了胰岛素对口服葡萄糖负荷响应的分泌，改善了胰岛素抵抗(表9)。
表6：糖尿病仓鼠中反复给予时化合物编号7对多个代谢参数的影响
表7：糖尿病仓鼠中反复给予时化合物编号50对多个代谢参数的影响
表8：DIO小鼠中反复给予时化合物编号7对多个代谢参数的影响
表9：DIO小鼠中反复给予时化合物编号50对多个代谢参数的影响

Claims (15)

1.N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药用盐。
2.一种药物组合物，包含与药用佐剂、稀释剂或载体结合的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
3.一种通过将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予至需要其的哺乳动物来治疗心血管代谢病症的方法，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗心血管代谢病症的药物中的应用，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
5.式(I)的化合物，
它们药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变
异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物；
其中，
n＝0或1；
m＝0、1、2或3；
Y＝CH、N或S，其中包含Y基团的环可以可选地通过-NH、-N(烷基)、O或S连接到咪唑环；
Alk是可选取代的直链烷基、支链烷基或者环烷基；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、-CF3、-OCF3、-N(R4)(CO-烷基)、-N(R4)(SO2-芳基)、-N(R4)(SO2-杂芳基)、-N(R4)(SO2-杂环基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)(C(O)O-芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂环基)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂环基)、-N(R4)SO2N(R4)(R4)、-N(R4)SO2N(R4)(芳基)、-N(R4)SO2N(R4)(杂芳基)、-N(R4)SO2N(R4)(杂环基)、-OC(O)(R4)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-S(R4)、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、-N(R4)(R4)、-N(R4)(芳基)、-N(R4)(杂芳基)、-N(R4)(杂环基)、-C(O)(R4)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)N(R4)(R4)、-C(O)N(R4)(芳基)、-C(O)N(R4)(杂芳基)、-C(O)N(R4)(杂环基)、-C(O)O-(R4)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2(杂环基)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、-SO2N(R4)(杂芳基)、-SO2N(R4)(杂环基)、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基、CF3、-OCF3、-氨基、-O(C1-8烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-S(R4)、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、-C(O)O-(R4)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、-SO2N(R4)(杂芳基)、-SO2N(R4)(杂环基)、芳基、杂芳基和杂环基；或
当存在于相邻碳原子上时，R1和R2可以结合在一起形成环烯基、芳基、杂芳基或杂环基环；
R3选自由以下组成的组：氢、氰基、硝基、羟基、-O(C1-8烷基)、-OCF3、-N(R4)(CO-R4)、-N(R4)(CO-芳基)、-N(R4)(CO-杂芳基)、-N(R4)(SO2-R4)、-N(R4)(SO2-CF3)、-N(R4)(SO2-芳基)、-N(R4)(SO2-杂芳基)、-N(R4)(SO2-杂环基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)(C(O)O-芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂环基)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂芳基)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环基)、-S(R4)、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、-N(R4)(R4)、-N(R4)(芳基)、-N(R4)(杂芳基)、-N(R4)(杂环基)、-C(O)(R4)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)N(R4)(R4)、-C(O)N(R4)(芳基)、-C(O)N(R4)(杂芳基)、-C(O)N(R4)(杂环基)、-C(O)O-(R4)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、S(O)-(C1-8烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2(杂环基)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、-SO2N(R4)(杂芳基)、-SO2N(R4)(杂环基)和SO2N(R4)(环烷基)；和
R4为氢或C1-8烷基。
6.根据权利要求5所述的式(I)的化合物，其中，
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、-CF3、-OCF3、-N(R4)(SO2-芳基)、-N(R4)(SO2-杂芳基)、-N(R4)(SO2-杂环基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)(C(O)O-芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂芳基)、-N(R4)(C(O)O-杂环基)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)SO2N(R4)(芳基)、_-O(芳基)、-S(R4)、-N(R4)(R4)、-N(R4)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)N(R4)(R4)、-C(O)N(R4)(芳基)、-SO2(芳基)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-8烷基、羟基、CF3、-OCF3、-氨基、-O(C1-8烷基)、-O(芳基)、-S-芳基、-C(O)O-(R4)、-SO2N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(芳基)、芳基、杂芳基和杂环基；和
R3选自由以下组成的组：氢、氰基、硝基、羟基、-O(C1-8烷基)、-N(R4)SO2(芳基)、-N(R4)(C(O)O-R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)C(O)N(R4)(芳基)、-N(R4)(R4)、-C(O)(杂环基)、-C(O)O-(R4)、-SO2(芳基)和-SO2N(R4)(芳基)。
7.根据权利要求5所述的式(I)的化合物，其中，
m＝0、1或2；
Y＝CH、N或S，其中含有Y基团的环可以可选地通过-NH或O连接到咪唑环；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-8烷基、羟基、-O-C1-8烷基、-CF3、-OCF3、-N(R4)(R4)、-SO2N(R4)(R4)、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自由以下组成的组基团：卤素、C1-8烷基、羟基、-O(C1-8烷基)、-C(O)O-(R4)、-SO2N(R4)(R4)和杂环基；或
当存在于相邻碳原子上时，R1和R2可以结合在一起形成环烯基环；和
R3选自由以下组成的组：氢、羟基、-N(R4)(C(O)O-R4)、N(R4)C(O)N(R4)(R4)、-N(R4)(R4)、-C(O)(杂环基)、C(O)O-(R4)和SO2(芳基)。
8.根据权利要求5所述的化合物，其选自由以下组成的组：
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(4-{甲基[(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)羰基]氨基}苯基)乙酸；
2-(4-氯苯基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N,2-双(4-氯苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
2-(二苯基-4-基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(二苯基-4-基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2,6-二苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(3,4-二羟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(2,4-二氯苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N,2-双(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(3,4-二羟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-苯氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氰基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氰基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯氧基)-N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(2,6-二氯苯氧基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(5-氯苯硫-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(5-氯苯硫-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-N,2-双(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-N-(4-氟苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
{2-(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}氨基甲酸甲酯；
{3-[(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}氨基甲酸甲酯；
6-(氨基甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(氨基甲酰氨基)-N,2-双(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
6-(氨基甲酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[4-(丙-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[4-(丙-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(2,6-二羟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(2,6-二羟苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(苯硫-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(苯硫-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(呋喃-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(呋喃-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-5-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[(4-氯苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-[(4-氯苯基)氨基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[(3-氟-4-羟基苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-6-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
{3-[(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}甲基氨基甲酸甲酯；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[甲基(丙-2-基氨基甲酰)氨基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基-N-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-羟基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯-2-羟基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
3-[(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(苯基磺酰基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
4-[{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]羰基}(甲基)氨基]苯甲酸乙酯；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(1:1)；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺硫酸盐(1:1)；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(1:1)；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺甲磺酸盐(1:1)；
2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-环己基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(二苯基-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(4-{3-[(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-{4-[(甲基氨基甲酰)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-{4-[(苯基氨磺酰基)氨基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-氟苯基)氨基]苯基}-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-{4-[甲基(苯基)氨基甲酰]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-{4-[(4-氟苯基)氨磺酰基]苯基}-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基}-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-甲基-2-苯基-N-[4-(苯基氨磺酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(苯基羰基)氨基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(苯基磺酰基)氨基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(苯基氨基甲酰)氨基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(苯基氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药用盐
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(1:1)
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺苯磺酸盐(1:1)
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-6-羟基-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-5-羟基-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-7-羟基-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟-3-羟基苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-(4-氯-3-羟基苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
9.根据权利要求8所述的化合物，其选自：
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N,2-双(4-氟苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-N-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药用盐。
10.一种药物组合物，包含与药用佐剂、稀释剂或载体结合的治疗有效量的一种或多种根据权利要求5所述的化合物。
11.一种通过将治疗有效量的根据权利要求5所述的式(I)的化合物给予至需要其的哺乳动物来治疗心血管代谢病症的方法，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
12.根据权利要求5所述的式(I)的化合物在制备用于治疗心血管代谢病症的药物中的应用，所述心血管代谢病症包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。
13.根据权利要求5所述的式(I)的化合物在制备式(I)的化合物的盐、多晶形物、水合物和溶剂化物中的应用。
14.根据权利要求5所述的式(I)的化合物的多晶形物的制备方法，其包括使式(I)的化合物与适合的溶剂或溶剂的混合物接触。
15.参考说明书随附实施例在本文中描述的式(I)的化合物、其制备方法和药物组合物。
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