JP4208959B1 - PDE5阻害剤として使用されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)誘導体 - Google Patents
PDE5阻害剤として使用されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1H NMRに関して使用するとき、記号「δ」は1H NMR化学シフトを指す。
一実施形態では、本発明は、次の構造を有する化合物
上述のように、カルボキシピペリジン化合物は、遊離酸の形態でも、塩の形態でもよい。カルボキシピペリジン化合物の異なる塩形態は、互いに異なる物理的性質を有する場合もある。したがって、カルボキシピペリジン化合物の特定の塩形態の選択は、たとえば、(一定範囲の温度および/または湿度にわたるものなどの)化合物の安定性、化合物の溶解性、ならびに薬物製品に影響を及ぼし得る他の化合物の物理的性質に潜在的に影響しかねない。また、カルボキシピペリジン化合物の塩は一般に、対応する遊離酸形態よりも水への溶解性が高い。
本出願では、カルボキシピペリジン化合物という用語(ならびに対応する構造)は、1−(1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボン酸のすべての互変異性体を含むものとする。カルボキシピペリジン化合物の代表格の互変異性体を以下に示す。
本発明はさらに、ある状態に罹患している、または罹患しやすい対象において、その状態を、その対象に治療有効量のカルボキシピペリジン化合物を投与することによって治療する方法を含む。一実施形態では、治療は予防的治療である。別の実施形態では、治療は姑息的治療である。さらに別の実施形態では、治療は回復的治療である。
(対応する治療方法および医薬組成物を含めて)カルボキシピペリジン化合物は、たとえば、ヒト、他の霊長類(たとえばサル、チンパンジー)、コンパニオンアニマル(たとえばイヌ、ネコ、ウマ)、家畜(たとえばヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ)、実験動物(たとえばマウス、ラット)、野生および動物園の動物(たとえばオオカミ、クマ、シカ)などの哺乳類対象での使用に適する。一実施形態では、対象は哺乳類対象である。別の実施形態では、対象はヒトである。
特定の理論に拘泥するものではないが、カルボキシピペリジン化合物は、PDE5酵素の阻害剤であると仮定される。さらに、カルボキシピペリジン化合物は、PDE5酵素の作用を阻害して、細胞内のcGMPレベルを増大させるとも仮定される。細胞内cGMPレベルのこの増大によって、細胞内のカルシウムシグナル伝達が減少し、するとこれによって脈管平滑筋が弛緩し、血圧が低下する。
カルボキシピペリジン化合物は、一般に治療有効量で投与する。一実施形態では、カルボキシピペリジン化合物は、PDE5酵素阻害量で投与する。カルボキシピペリジン化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。医学的状態の進行を防ぎもしくは阻止し、または医学的状態を治療するのに必要なカルボキシピペリジン化合物の治療有効量は、当業者によって、医薬品業界でよく知られた前臨床的および臨床的手法を使用して容易に突き止められる。
別の実施形態では、本発明は、(単位投与量錠または単位投与量カプセルなどの)医薬として使用するためのカルボキシピペリジン化合物を含む。
上で言及した状態の治療では、カルボキシピペリジン化合物は、それ自体を遊離酸化合物として投与することができる。別の実施形態では、カルボキシピペリジン化合物は、それ自体を遊離酸化合物の1種または複数の薬学的に許容できる塩として投与することができる。別の実施形態では、カルボキシピペリジン化合物は、それ自体を遊離酸化合物と遊離酸化合物の1種または複数の薬学的に許容できる塩の混合物として投与することができる。
カルボキシピペリジン化合物は、上で前もって論述した様々な状態を治療する他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。カルボキシピペリジン化合物と他の治療薬は、(同じ剤形または別々の剤形で)同時に投与してもよいし、逐次投与してもよい。したがって、一実施形態では、本発明は、そのような状態に罹患している、または罹患しやすい対象において、その状態を、その対象に治療有効量のカルボキシピペリジン化合物および1種または複数の追加の治療薬を投与することによって治療する方法を含む。別の実施形態では、本発明は、カルボキシピペリジン化合物と、1種または複数の追加の治療薬と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含む。
本発明はさらに、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、カルボキシピペリジン化合物を含む第1の剤形と、第1の剤形のための容器とを含む。別の実施形態では、キットは、カルボキシピペリジン化合物を含む第1の剤形と、第2の治療薬を含む第2の剤形とを含む。
カルボキシピペリジン化合物は、以下で記載する合成スキームおよび実験手順で例示する方法を使用して調製することができる。一般合成スキームは、例示目的で提供するものであり、限定するものではない。カルボキシピペリジン化合物の調製に使用する出発材料は、市販されており、または当業者によく知られているごく普通の方法(「COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS」第I〜VI巻(Wiley−Interscienceより出版)などの標準の参考書に示されている方法など)によって調製することもできる。
スキーム1は、カルボキシピペリジン化合物の遊離酸を調製する一般手順の概略を述べるものである。
スキーム2は、カルボキシピペリジン化合物の遊離酸を調製するための代替一般手順の概略を述べるものである。
N.効力および選択性アッセイ
方法1:ヒト血小板PDE5酵素阻害シンチレーション近接アッセイ
インビトロアッセイを使用して、試験化合物によるPDE5酵素活性の阻害を評価することができる。以下でより詳細に記載するとおり、このアッセイは、試験化合物のPDE5 IC50値(すなわち、PDE5酵素を触媒とする、cGMPをGMPにする加水分解を、非阻害対照の活性を基準として50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度)を測定するものである。
試薬
緩衝液A: 20mMのトリス−HCl、5mMのMgCl2、pH7.4
緩衝液B: 2mg/mlのBSAの入った緩衝液A(酵素緩衝液)
cGMP基質: アッセイにおける最終濃度500nM
加える3H標識された基質の量は、[3H]cGMPの比放射能に応じて決まり、cGMP基質は、冷えたcGMPの緩衝液A中10mM保存物で希釈して、このアッセイの最終基質濃度を500nMとする。
PDE酵素: 緩衝液B中に調製。希釈倍率は酵素活性によって決定する。
SPAビーズ: dH2O中に調製した20mg/ml懸濁液。
阻害(%)=[(平均最大値−化合物の値/(平均最大値−平均最小値)]×100。
IC50値は、酵素活性対化合物濃度のシグモイド用量反応曲線から決定する。
試験化合物のPDE5 IC50は、方法1とは異なる代替インビトロアッセイで、以下で述べるとおりに測定することもできる。
PDE5 IC50アッセイ:96ウェルマイクロタイタープレートフォーマット
試薬
緩衝液A: 20mMトリス−HCl、5mM MgCl2、pH7.4
緩衝液B: 2mg/mlの緩衝液A中BSA(酵素緩衝液)
cGMP基質: アッセイにおける最終濃度50nM
加える3H標識された基質の量は、[3H]cGMPの比放射能に応じて決まり、基質は緩衝液Aに希釈する。
PDE酵素: 緩衝液B中に調製。希釈倍率は酵素活性によって決定する。
SPAビーズ: dH2O中に調製した4mg/ml懸濁液。
試験化合物によるPDE6酵素活性の阻害は、PDE5酵素の代わりに、ヒト、ウシ、またはイヌの網膜から単離した半精製したPDE6酵素を使用する以外は、方法1のインビトロアッセイに従って測定することができる。このアッセイは、試験化合物のPDE6 IC50値(すなわち、PDE6酵素を触媒とする、[3H]cGMPを5’ヌクレオチド[3H]GMPにする加水分解を、非阻害対照の活性を基準として50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度)を測定するものである。[3H]GMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズに結合し、シンチレーション計数によって検出される。
20mMのHepes(Sigma) 2.383グラム
1mMのEDTA(Sigma) 0.186グラム
300mlのHPLC(Acros)または二重脱イオン水に溶解させる。
100mMのPMSF(Sigma) 0.174グラム/10mlエタノール
5mlのPMSF溶液をゆっくりと緩衝液に加えて沈殿を回避する。
250mMのスクロース(Fisher)42.78グラムを加える。
体積を500mlに調整し、溶解するまで攪拌する。
1M NaOHを使用してpHを7.2に調整する。
4℃で保存する。
試験化合物によるPDE6酵素活性の阻害は、PDE5酵素の代わりに、ヒト、ウシ、またはイヌの網膜から単離した半精製したPDE6酵素を使用する以外は、方法1Aのインビトロアッセイに従って測定することもできる。このアッセイは、試験化合物のPDE6 IC50値(すなわち、PDE6酵素を触媒とする、[3H]cGMPを5’ヌクレオチド[3H]GMPにする加水分解を、非阻害対照の活性を基準として50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度)を測定するものである。[3H]GMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズに結合し、シンチレーション計数によって検出される。
試験化合物によるPDE11酵素活性の阻害は、PDE5酵素の代わりに、Sf9昆虫細胞中で発現させたPDE11酵素を使用する以外は、方法1のインビトロアッセイに従って測定することができる。このアッセイは、試験化合物のPDE11 IC50値(すなわち、PDE11酵素を触媒とする、[3H]cGMPを5’ヌクレオチド[3H]GMPにする加水分解を、非阻害対照の活性を基準として50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度)を測定するものである。[3H]GMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズに結合し、シンチレーション計数によって検出される。
(a)発現:転移されたPDE−11A1(配列番号1)を含有するバキュロウイルス発現ベクター(pFastBac系、Invitrogen)を使用して、200mlのSf9昆虫細胞(Invitrogen、米国カリフォルニア州Carlsbad)(1×106/ml)を感染効率2で感染させる(4×107pfu/ml)。220rpmで振盪しながら27℃で48時間インキュベートする。4℃で10分間、2000rpmでペレット化して、感染細胞を収集する。精製の準備ができるまで感染細胞ペレットを−80℃で保存する。解凍した細胞ペレットを、1×107細胞/ml(=20mMのHepes(pH7.2)、1mMのEDTA、20mMのスクロース、150mMのNaCl、およびプロテアーゼ阻害剤錠からなる20mlの緩衝液)に再懸濁する。十分に混合し、氷上で10分間静置する。氷上で5×5秒間超音波処理する。混合物をSS34に入れて4℃で10分間、12000rpmで回転させる。不溶性のペレットを−80℃で保存し、可溶性材料の精製へと進める。
試験化合物によるPDE11酵素活性の阻害は、PDE5酵素の代わりにSf9昆虫細胞中で発現させたPDE11酵素を使用する以外は、方法1Aのインビトロアッセイに従って測定することもできる。このアッセイは、試験化合物のPDE11 IC50値(すなわち、PDE11酵素を触媒とする、[3H]cGMPを5’ヌクレオチド[3H]GMPにする加水分解を、非阻害対照の活性を基準として50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度)を測定するものである。[3H]GMPは、ケイ酸イットリウムSPAビーズに結合し、シンチレーション計数によって検出される。
エキソビボアッセイを使用して、試験化合物に暴露したラット大動脈環の直接の弛緩を測定することができる。以下でより詳細に述べるように、PDE5活性を阻害する試験化合物は、大動脈環をジエチルトリアミンNONOアート(「DETA−NO」としても知られているジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート)などの安定な外因性の一酸化窒素供与体に暴露したときに惹起される大動脈環の弛緩を、cGMPシグナルを増強することによって(すなわち、PDE5酵素を触媒とする、cGMPをGMPにする加水分解を阻害することによって)誘発する。このアッセイは、試験化合物のEC50値(すなわち、試験化合物の最大可能有効反応の50%を生じる試験化合物の濃度)を測定するものである。
方法4を変更して、試験化合物に暴露したラット大動脈環の直接の弛緩を測定するための代替プロトコルを提供することができる。この代替法は、以下で記載するように方法4とは異なる。
予めカニューレ処理した意識下の自然発症高血圧ラット(「SHR」)モデルにおいて、全身動脈圧に対する試験化合物の効果を評価することができる。このアッセイは、自動化された血液サンプラー(「ABS」)システムを使用して行う。Culex(商標)ABSシステム(Bioanalytical System,Inc.、米国インディアナ州West Lafayette)は、ラップトップコンピュータ、4つの制御ユニット、および代謝ケージを含む。このABSシステムでは、動物に必要以上のストレスを引き起こすことなく、単一のラットから複数の血液サンプルを採取できるようになる。また、ABSシステムでは、バイオマーカーの特定に使用できる可能性のある尿サンプルの採取が可能になる。この手法を通して、意識下の無拘束SHRラットにおいて有効性および標準の薬物動態の研究を同時に行って、血漿遊離薬物濃度または潜在的なバイオマーカーと薬理学的効果(平均動脈圧の低下)との関係を明確にする。
サンプルの調製:血漿サンプル(50μLの未知の対照またはブランク)を、10μLのアセトニトリル:水または試験化合物の標準液と、また150μLの内標準液(アセトニトリル中に100ng/mLの試験化合物)と混合する。混合物を3000rpmで5分間遠心分離し、125μLの上清を96ウェルプレートに移す。窒素流中で溶媒を蒸発させ、残渣を80μLのアセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(20:80v/v)で再形成する。
自然発症高血圧ラット(「SHR」)モデルにおいて、遠隔測定を使用して、全身動脈圧に対する試験化合物の効果を評価することができる。SHRラットは、酸素が機器の内側のチャンバーを通過するとき一定範囲の百分率を上回るイソフルランを送達するように較正したイソフルラン麻酔機器によってイソフルランガスで麻酔する。動物を導入チャンバーに入れ、イソフルランを4〜5%で投与して、外科的な水準の麻酔に到達するようにする。次いで、外科的な手順を踏む間ノーズコーンから1〜2%で維持し、イソフルランは、手術台上のより小さいイソフルラン麻酔装置によって送達する。
方法7:小核アッセイ
インビトロ小核アッセイを使用すると、試験化合物の変異原性の潜在性を判定することができる。このアッセイでは、静止期細胞の原形質中にある小核などの小さい膜結合型DNA断片の生成を測定することによって、試験化合物に暴露された結果として生じる染色体異常を検出する。
インビトロ構造的染色体異常アッセイを使用すると、ヒト末梢リンパ球において、哺乳類の代謝的な活性化を加えまたは加えずに、試験化合物が構造的および数的な染色体異常を誘発し得るかどうかを評価することができる。
1.陽性対照は、一致する媒体対照と比べて、染色体異常を有する細胞の百分率の統計学的に有意な増加を誘発し、誘発される頻度が、公開されたまたは歴史上のデータと同等である。
2.媒体対照培養物は、異常を有する細胞が≦3%、または公開されたもしくは歴史上のデータと同等であるとみなされるパーセンテージを有する。
3.最高投与量レベルで分裂指数の約50%の抑制が認められる。この必要条件は、最大可溶性濃度または最高許容投与量で明らかな細胞傷害性が実現されることのなかった試験化合物には適用できない。
試験化合物の毒性を、ラットモデルで評価することができる。この試験では、体重が175g〜200gの間である雄の6〜8週齡Charles River SD/IGSラットに、経口強制栄養によって1日1回、7日間連続して投与したときの、試験化合物の潜在的な毒性および全身暴露性を決定する。この試験は、Xybion Path/Tox System(Xybion Medical Systems Corporation、米国ニュージャージー州Cedar Knolls)を使用して行う。
(Ames試験としても知られている)サルモネラ変異原性試験を使用すると、試験化合物の変異原性の潜在性を判定することができる。このアッセイでは、試験化合物に暴露した細菌の突然変異速度を測定する。たとえば、Ames,B.N.、Durston,W.E.、Yamasaki,E.、およびLee,F.D.(1973年)の「Carcinogens are mutagens:a simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection.」、Proc.Natl Acad.Sci.USA、第70巻、2281〜2285ページ)を参照されたい。一部の癌原物質は、DNAに共有結合することのできる求電子種に酵素的に変換されると、活性化するようになる。このAmesアッセイでは、フェノバルビタール(PB)/5,6−ベンゾフラボン(BF)またはAroclor 1254で前処理して、薬物を新陳代謝するそのような酵素活性を誘発したラットの肝臓から、S9(9000g上清)画分を調製する。
方法11:静脈内投与および経口投与の後の雄スプラーグドーリーラットにおける単一用量薬物動態および経口生体利用度
in vivoモデルを使用して、試験化合物の単一用量の薬物動態学的特性および絶対的な経口生体利用度を評価することができる。以下でより詳細に記載するように、クロスオーバー試験計画において、試験化合物をスプラーグドーリー(SD)ラットに静脈内投与または経口投与し、得られる薬物動態学的特性および経口生体利用度を測定する。
方法12:SHRラット併用療法
カルボキシピペリジン化合物の反復経口投薬が血圧低下に与える効果、ならびにカルボキシピペリジン化合物とアンジオテンシン変換酵素阻害剤エナラプリルの共投与がより一層の血圧低下をもたらし得るかどうかを評価するための試験を行った。この試験は、方法Fに記載のとおりに遠隔計測器で記録される自然発症高血圧ラット(SHR)を、単独および組合せのカルボキシピペリジン化合物(経口で1日1回1mg/kg)およびエナラプリル(飲料水中0.007%)で7日間治療することからなるものであった(図1)(n=12/群)。カルボキシピペリジン化合物は、媒体処置群と比較して、1日目に投与前のベースライン値から11±1mmHg血圧を低下させた。血圧の低下は、7日間持続し、7日目に投与前のベースラインより9±1mmHg低いままであった。
Claims (21)
- 遊離酸である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物の遊離酸を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシン変換酵素阻害剤をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記状態が心血管の状態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記の心血管の状態が高血圧である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記の心血管の状態が心不全である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記の心血管の状態が狭心症である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のアンジオテンシン変換酵素阻害剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のアンジオテンシンII受容体拮抗薬をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記状態が心血管の状態である、請求項16に記載の使用。
- 前記心血管の状態が高血圧である、請求項17に記載の使用。
- 前記心血管の状態が心不全である、請求項17に記載の使用。
- 前記心血管の状態が狭心症である、請求項18に記載の使用。
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