KR20080063830A - Ｐｄｅ5 억제제로서 사용되는피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-5-일 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 및 그의 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112008033228662-PCT00069
본 발명은 추가로 화학식 I과 관련된 제약 조성물, 치료 방법 및 합성 방법을 포함한다. 화학식 I은 PDE5 효소를 억제하는 데 사용된다.
PDE5 억제제, 피라졸로[4,3-D]피리미딘-5-일, 고혈압, 심혈관 질환

Description

ＰＤＥ5 억제제로서 사용되는 피라졸로[4,3-Ｄ]피리미딘-5-일 유도체 {PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDIN-5-YL) DERIVATIVE USED AS PDE5 INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물 또는 그의 염을 사용하는 치료 방법, 및 상기 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 화합물 및 그의 염은 시클릭 구아닐레이트 모노포스페이트-특이적 포스포디에스테라제 5형 ("PDE5") 효소를 억제한다.
고혈압은 다른 생리학적 문제들 중에서도 졸중, 심근 경색증, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장애의 위험 증가와 관련된 질병이다. 고혈압 및 관련 생리학적 문제들을 치료하기 위한 다양한 약리학적 카테고리 내에서 이용가능한 다수의 약물에도 불구하고, 모든 환자가 원하는 바와 같이 효율적으로 또는 안전하게 이러한 약물에 반응하는 것은 아니다. 고혈압 및/또는 관련 질병의 치료를 위한 추가의 치료제들이 여전히 요구된다.
고혈압의 치료에 유용하다고 문헌에 보고된 치료제의 한 종류는 PDE5 효소의 억제제 ("PDE5 억제제")이다. 일반적으로, 혈관 내피 세포는 혈관 평활근 세포에 작용하여 구아닐레이트 시클라제의 활성화 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP")의 축적을 야기하는 산화질소를 분비한다. cGMP의 축적은 근육을 이완시키고 혈관을 확장시켜 혈압을 강하시킨다. cGMP는 cGMP-특이적 포스포디에스테라제에 의한 구아노신 5'-모노포스페이트 ("GMP")의 가수분해로 불활성화된다. cGMP의 불활성화에 관련된 하나의 cGMP-포스포디에스테라제가 PDE5 효소이다. PDE5 효소의 억제제는 cGMP 가수분해 속도를 감소시킨다. 상기 cGMP 가수분해의 감소는 산화질소의 작용을 증강시켜 혈압을 떨어뜨린다.
PDE5 억제제인 화합물은 문헌에 보고되어 있다. 예를 들면, WO2005049616은 피라졸로[4,3-d]피리미디닐 화합물의 한 종류를 보고한다. WO2005049617은 피라졸로[4,3-d]피리미디닐 화합물의 다른 종류를 보고한다. WO2004096810은 피라졸로[4,3-d]피리미디닐 화합물의 다른 종류를 보고한다. EP 1348707은 피라졸로[4,3-d]피리미디닐 화합물의 다른 종류를 보고한다.
PDE5 억제제인 추가의 화합물을 확인하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 고혈압 및/또는 관련 생리학적 문제를 앓고 있거나 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 데에 사용할 수 있으며, 이러한 대상체에 이용가능한 치료 선택권의 범위를 확장시킨다.
발명의 요약
한 실시양태에서, 본 발명은 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 추가 치료제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질병으로는 심혈관 질병, 대사 질병, 중추 신경계 질병, 폐 질환, 성기능 장애, 통증, 및 신기능 장애가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1종 이상의 추가 치료제, 및 제약상 허용되는 담체를 대상체에 투여함으로써 대상체에서 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질병으로는 심혈관 질병, 대사 질병, 중추 신경계 질병, 폐 질환, 성기능 장애, 통증, 및 신기능 장애가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다. 상기 질병으로는 심혈관 질병, 대사 질병, 중추 신경계 질병, 폐 질환, 성기능 장애, 통증, 및 신기능 장애가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 포함한다.
도 1은 의식이 있는 자연발생 고혈압 래트 모델에서 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 (1 mg/kg 1일 경구 용량) 단독 및 에날라프릴과의 조합의 반복 경구 투여가 혈압에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 2는 의식이 있는 자연발생 고혈압 래트 모델에서 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산 (1 mg/kg 1일 경구 용량) 단독 및 에날라프릴과의 조합의 반복 경구 투여가 24시간 뇨 cGMP에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
본 실시양태의 상세한 설명은 단지, 당업자들이 본 발명을 특정 용도의 요건에 가장 잘 맞도록 수많은 형태로 채택하여 적용할 수 있도록 당업자들에게 본 발명, 그의 원리 및 그의 실제 적용을 알게 하려는 것이다. 그러므로 본 발명은 본 명세서에 기재된 실시양태로 제한되지 않으며, 다양하게 변형될 수 있다.
A. 약어 및 정의
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 기호 "δ"는 1H NMR 화학적 이동을 의미한다.
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 약어 "br"은 넓은 1H NMR 신호를 의미한다.
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 약어 "d"는 이중선 1H NMR 피크를 의미한다.
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 약어 "m"은 다중선 1H NMR 피크를 의미한다.
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 약어 "q"는 사중선 1H NMR 피크.
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 약어 "s"는 단일선 1H NMR 피크를 의미한다.
1H NMR과 관련하여 사용되었을 때, 약어 "t"는 삼중선 1H NMR 피크를 의미한다.
약어 "BSA"는 소 혈청 알부민을 의미한다.
약어 "CDI"는 카르보디이미드를 의미한다.
약어 "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미한다.
약어 "DBAD"는 디벤질아조디카르복실레이트를 의미한다.
약어 "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미한다.
약어 "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산을 의미한다.
약어 "HRMS"는 고분해능 질량 분석법 (전기분무 이온화 양성 스캔)을 의미한다.
약어 "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미한다.
약어 "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 의미한다.
약어 "m/z"는 질량 스펙트럼 피크를 의미한다.
약어 "NaN(TMS)2"는 나트륨 헥사메틸디실라지드를 의미한다.
약어 "pfu"는 플라크-형성 단위를 의미한다.
약어 "Pt/C"는 탄소상 백금을 의미한다.
약어 "PMSF"는 페닐메틸설포닐 플루오라이드를 의미한다.
약어 "SPA"는 섬광 근접 분석을 의미한다.
약어 "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
약어 "Tris-HCl"은 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로라이드를 의미한다.
용어 "cGMP-매개 질병"은 cGMP에 의한 직접 조절을 통해서든 신호화 경로의 한 요소로서 cGMP의 간접 조절을 통해서든 cGMP에 의해 매개되는 모든 질병을 의미한다.
용어 "PDE5-매개 질병"은 PDE5 효소에 의해 매개되는 모든 질병을 의미한다.
용어 "고혈압 대상체"는 고혈압의 증상을 앓고 있거나, 고혈압을 예방하거나 제어하기 위해 치료하지 않는다면 고혈압 질병에 걸리기 쉬운, 고혈압이 있는 대상체를 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 대상체에게 유해하지 않은 담체를 의미한다. 이러한 담체는 화학 약제의 수송 또는 운반에 관련된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 바람직한 조성물은 투여 방법에 따라 달라진다.
용어 "치료 유효량"은 조사자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하게 할 약물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "치료" (및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료하는")는 대상체의 완화적, 회복적, 및 예방적 치료를 포함한다. 용어 "완화적 치료"는 질병을 치유하지 않고 대상체에서 질병의 작용 또는 세기를 진정시키거나 감소시키는 치료를 의미한다. 용어 "예방적 치료" (및 상응하는 용어 "예방 치료")는 대상체에서 임상전 나타나는 질병의 개시를 완전히 예방하거나 임상전 나타나는 질병 단계의 개시를 예방하는 것을 의미한다. 용어 "회복적 치료"는 대상체에서 질병의 진행을 정지시키거나, 질병의 병리학적 발현을 감소시키거나 질병을 완전히 제거하는 치료를 의미한다.
B. 카르복시피페리딘 화합물
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure 112008033228662-PCT00001
,
및 상기 화합물의 염 (특히 제약상 허용되는 염)을 포함한다. 상기 화합물의 상응하는 명칭은 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산이다. 달리 기술하지 않는 한, 상기 화합물, 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 그의 호변이성질체 형태를 본 출원에서 집합적으로 "카르복시피페리딘 화합물"이라 일컫는다. 카르복시피페리딘 화합물은 예를 들면 PDE5 효소의 억제제로서 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 카르복시피페리딘 화합물의 유리 산 형태에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 카르복시피페리딘 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
WO2004096810은 카르복시피페리딘 화합물을 총칭적으로 포함하는 화합물 종류를 보고한다. WO2004096810이 상기 종류 내의 특정 화합물의 예를 제시하지만, 카르복시피페리딘 화합물 자체는 개시하지 않는다. 그러나, 카르복시피페리딘 화합물은 WO2004096810에 기재된 특정 화합물에 비해 적어도 하나 이상의 상이한 성질을 갖는다. 이러한 성질로는 예를 들면, 효능 (예를 들어 보다 증가된 시험관내, 시험관외, 및/또는 생체내 효력), 안전성 (예를 들어 보다 증가된 선택성 및/또는 보다 낮은 독성), 약물동력학적 성질 (예를 들어 Cmax, 보다 긴 반감기 및/또는 보다 낮은 클리어런스), 및 제조 특성 (예를 들어 합성의 용이함 및/또는 출발 물질의 이용성)이 포함된다.
C. 염
상기 언급한 바와 같이, 카르복시피페리딘 화합물은 유리산 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 카르복시피페리딘 화합물의 상이한 염 형태는 서로에 대해 상이한 물성을 가질 수 있다. 따라서, 카르복시피페리딘 화합물의 특정 염 형태의 선택은 예를 들면 화합물 안정성 (예컨대 소정 범위의 온도 및/또는 습도에 대한), 화합물 용해도, 및 약품에 영향을 줄 수 있는 기타 화합물 물성에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. 또한, 카르복시피페리딘 화합물의 염은 일반적으로 상응하는 유리산 형태보다 큰 수용해도를 가질 것이다.
카르복시피페리딘 화합물의 염을 인간 또는 동물 대상체에 투여하는 경우 (예를 들면 시험관내 시험에 사용하는 것과 반대됨), 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 일반적으로 인간 소비에 적합하다고 여겨지는 염 (특히 비독성 염)을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 상응하는 유리산의 염기 부가염 및 산 부가염을 포함한다. 이들 염은 전형적으로 카르복시피페리딘 화합물의 유리산으로부터 통상적인 방법으로 제조된다.
카르복시피페리딘 화합물의 예시적인 염기 부가염으로는 금속염 및 유기염이 포함된다. 금속염으로는 알칼리 금속 (Ia족) 염 (예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 (IIa족) 염 (예컨대 칼슘 및 마그네슘 염), 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속염 (예컨대 알루미늄 및 아연 염)이 포함된다. 유기염으로는 2급, 3급 및 4급 아민 (예컨대 트로메타민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 클로로프로카인 및 콜린)으로부터 제조된 염 및 양이온 아미노산 (예컨대 아르기닌, 리신, 및 히스티딘)으로부터 제조된 염이 포함된다.
적합한 산 부가염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로플루오라이드, 히드로요오다이드, 보레이트, 플루오로보레이트, 포스페이트, 히드로젠 포스페이트, 디히드로젠 포스페이트, 글리세로포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 메타포스페이트, 니트레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 비설페이트, 설페이트, 도데실설페이트, 설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 시클로헥실아미노설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 캄포르설포네이트, 아세테이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 알제네이트, 트리플루오로아세테이트, 페닐아세테이트, 벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 베실레이트, 부티레이트, β-히드록시부티레이트, 캄포레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 글리콜레이트, 글루카메이트, 글루쿠로네이트, 글루셉테이트, 헵타노에이트, 글리코헵타노에이트, 헥사노에이트, 히벤제이트, 이세티오네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이느, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피루베이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파닐레이트, 타르트레이트, 갈락타레이트, 토실레이트, 우로네이트, 갈락토우로네이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
적합한 염의 검토에 대해서는 ["Handbook of Pharmaceutical Satls: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조한다.
D. 호변이성질체
본 출원에 사용된 용어 "카르복시피페리딘 화합물" (및 상응하는 구조)은 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산의 모든 호변이성질체적 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 카르복시피페리딘 화합물의 대표적인 호변이성질체를 하기에 나타낸다:
Figure 112008033228662-PCT00002
E. 치료 방법
본 발명은 또한 카르복시피페리딘 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여함으로써 질병을 가지고 있거나 질병에 걸리기 쉬운 대상체에서 상기 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 예방적 치료이다. 다른 실시양태에서, 치료는 완화적 치료이다. 또다른 실시양태에서, 치료는 회복적 치료이다.
다른 실시양태에서, 질병은 PDE5-매개 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 cGMP-매개 질병이다. 그러므로, 예를 들어 불충분한 cGMP가 주 요인이고 생산 또는 작용이 PDE5 효소에 반응하여 조절되는 질병은 cGMP에 의해 매개되는 장애라 여겨질 것이다.
다른 실시양태에서, 질병은 심혈관 질병, 대사 질병, 중추 신경계 질병, 폐 질환, 성기능 장애, 통증 및 신기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 질병은 고혈압 (본태성 고혈압, 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압, 이차성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 당뇨병 관련 고혈압, 아테롬성 동맥경화증 관련 고혈압 및 신혈관성 고혈압을 포함함); 고혈압과 관련된 합병증 (혈관 기관 손상, 울혈성 심부전, 협심증, 졸중, 녹내장 및 신장 기능 장애를 포함함); 심장판막 기능부족; 안정, 불안정 및 변형 (프린쯔메탈(Prinzmetal)) 협심증; 말초 혈관 질환; 심근 경색증; 졸중 (졸중 회복을 포함함); 혈전색전성 질환; 재협착; 동맥경화증; 아테롬성 동맥경화증; 바이패스 후 혈관협착; 혈관성형술 (경피 경혈관 혈관성형술 및 경피 경혈관 관상동맥 혈관성형술을 포함함); 고지질혈증; 저산소성 혈관수축; 혈관염 (가와사키 증후군을 포함함); 심부전 (울혈성 심부전, 대상부전 심부전, 수축기 심부전, 이완기 심부전, 좌심실 심부전, 우심실 심부전, 및 좌심실 비대를 포함함); 레이노 현상; 전자간증; 임신으로 유발되는 고혈압; 심근병증; 및 동맥 폐쇄성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 고혈압이다.
다른 실시양태에서, 질병은 폐 고혈압이다.
다른 실시양태에서, 질병은 폐동맥 고혈압이다.
다른 실시양태에서, 질병은 심부전이다.
다른 실시양태에서, 질병은 이완기 심부전이다.
다른 실시양태에서, 질병은 수축기 심부전이다.
다른 실시양태에서, 질병은 협심증이다.
다른 실시양태에서, 질병은 혈전증이다.
다른 실시양태에서, 질병은 졸중 (졸중 회복을 포함함)이다.
다른 실시양태에서, 질병은 내피 기능장애와 관련된 질병 (죽상경화성 병변, 심근 허혈, 말초 허혈, 심장판막 기능부족, 폐동맥 고혈압, 협심증, 혈전, 혈관 바이패스 후의 혈관 합병증, 혈관 확장, 혈관 재침투화, 및 심장 이식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병을 포함함)이다.
다른 실시양태에서, 질병은 증후군 X; 당뇨 (I형 및 II형 당뇨를 포함함); 인슐린 내성; 인슐린 내성 증후군 (인슐린 수용체 장애, 랩손-멘덴홀(Rabson-Mendenhall) 증후군, 레프레카니즘, 코벌링-더니간(Kobberling-Dunnigan) 증후군, 세이프(Seip) 증후군, 로렌스(Lawrence) 증후군, 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증, 소마토스타틴종, 지방위축성 당뇨, β-세포 독소 유도성 당뇨, 그레이브병, 하시모토 갑상선염 및 특발성 에디슨병을 포함함); 내당능 장애; 당뇨 합병증 (당뇨성 괴저, 당뇨성 관절병증, 당뇨성 신병증, 당뇨성 사구체경화증, 당뇨성 피부병, 당뇨성 신경병증, 말초 당뇨성 신경병증, 당뇨성 백내장, 및 당뇨성 망막병증을 포함함); 고혈당증; 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 인슐린 내성이다.
다른 실시양태에서, 질병은 신병증이다.
다른 실시양태에서, 질병은 혈관 치매; 두개뇌 외상; 뇌 경색증; 뇌혈관 사고, 치매; 집중 장애; 알츠하이머병; 파킨슨병; 근외측 경화증; 헌팅톤병; 다발 경화증; 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob)병; 불안증; 우울증; 수면 장애; 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 중추 신경계 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 알츠하이머병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 파킨슨병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 근외측 경화증이다.
다른 실시양태에서, 질병은 집중 장애이다.
다른 실시양태에서, 질병은 천식; 급성 호흡 곤란; 낭성 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환; 기관지염; 및 만성 가역적 폐 폐색으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐 질환이다.
다른 실시양태에서, 질병은 통증이다. 다른 실시양태에서, 질병은 급성 통증이다. 급성 통증의 예로는 손상 또는 수술과 관련된 급성 통증이 포함된다. 다른 실시양태에서, 질병은 만성 통증이다. 만성 통증의 예로는 신경병증 통증 (포진후 신경통 및 말초, 암성 또는 당뇨성 신경병증과 관련된 통증을 포함함), 수근관 증후군, 요통 (추간판탈출증 또는 파열된 추간판 또는 요추 면관절, 천장 관절, 부척추근 또는 후종인대의 이상과 관련된 통증을 포함함), 두통, 암성 통증 (뼈 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증과 같은 종양 관련 통증을 포함함) 또는 암 치료법과 관련된 통증 (화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군, 방사선치료후 증후군, 면역요법과 관련된 통증 또는 호르몬 요법과 관련된 통증을 포함함), 관절염 통증 (골관절염 및 류마티스성 관절염 통증을 포함함), 만성 수술후 통증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, HIV 신경병증, 환상 사지 통증, 중추성 졸중후 통증 및 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍과 관련된 통증이 포함된다. 다른 실시양태에서, 질병은 침해수용성 통증 (중추 신경계 외상, 좌상/염좌, 화상, 심근 경색증 및 급성 췌장염으로부터의 통증, 수술후 통증 (모든 유형의 수술 절차 이후의 통증), 외상후 통증, 신산통, 암성 통증 및 요통을 포함함)이다. 다른 실시양태에서, 질병은 염증과 관련된 통증 (관절염 통증 (예를 들어 골관절염 및 류마티스성 질환 통증), 강직 척추염, 내장 통증 (염증성 대장 질환, 기능성 대장 장애, 위식도 역류, 소화불량, 과민성 대장 증후군, 기능성 복부 통증 증후군, 크론병, 회장염, 궤양 대장염, 월경곤란증, 방광염, 췌장염 및 골반 통증을 포함함))이다. 다른 실시양태에서, 질병은 근골격 장애로부터 유발되는 통증 (근육통, 섬유근통, 척추염, 혈청반응-음성 (비-류마티스성) 관절병, 비관절성 류마티즘, 근이영양증, 글리코겐 분해, 다발성근염 및 화농성근염을 포함함)이다. 다른 실시양태에서, 질병은 심장 및 혈관 통증 (협심증, 심근경색, 승모판 협착증, 심막염, 레이노 현상, 공피증 및 골격근 허혈에 의해서 야기된 통증을 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 질병은 두부 통증 (편두통, 예를 들어 전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통, 혼합형 두통 및 혈관장애와 연관된 두통과 같은 두통; 치통, 이통, 구강작열감 증후군 및 측두하악골 근막통을 포함하는 구강안면 통증을 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 질병은 성기능 장애 (발기부전 (기질적 또는 심리적); 남성 발기 기능장애; 음핵 기능장애; 척수 손상 후의 성기능 장애; 여성 성적 흥분 장애; 여성 성교 오르가즘 기능장애; 여성 성교 통증 장애; 및 여성 성욕 감소 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 성기능 장애를 포함함)이다.
다른 실시양태에서, 질병은 남성 발기 기능장애이다.
다른 실시양태에서, 질병은 신기능 장애 (급성 신부전, 만성 신부전; 신병증 (예를 들어 당뇨성 신병증); 세뇨관간질 장애; 사구체병증; 및 신장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 신기능 장애를 포함함)이다. 다른 실시양태에서, 질병은 암성 악액질; 종양 전이 및 신생물로 이루어진 군으로부터 선택된 암 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 골다공증이다.
다른 실시양태에서, 질병은 호두까기 식도; 항문 열창; 위장 운동 장애; 과민성 대장 증후군 및 치핵으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질병이다. 다른 실시양태에서, 질병은 방광 출구 폐색; 실금 및 양성 전립선 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 비뇨기과 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 건선; 두드러기 및 피부 괴사로부터 선택된 피부 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 망막 질환; 황반 변성 및 녹내장으로부터 선택된 눈의 질병이다.
다른 실시양태에서, 질병은 질산염 불내증이다.
다른 실시양태에서, 질병은 대머리이다.
다른 실시양태에서, 질병은 월경곤란증 (원발성 및 속발성); 불임증 및 미숙아 출산으로 이루어진 군으로부터 선택된 부인과 질병이다. 다른 실시양태에서, 질병은 속발성 월경곤란증이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 치료 유효량의 카르복시피페리딘 화합물을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 체중 감소를 유도하거나 체중 감소를 유지하는 방법을 포함한다.
F. 대상체
카르복시피페리딘 화합물 (상응하는 치료 방법 및 제약 조성물을 포함함)은 예를 들면, 포유동물 대상체, 예컨대 인간, 기타 영장류 (예를 들어 원숭이, 침팬지), 반려 동물 (예를 들어 개, 고양이, 말), 가축 (예를 들어 염소, 양, 돼지, 소), 실험실 동물 (예를 들어 마우스, 래트), 및 야생 및 동물원 동물 (예를 들어 늑대, 곰, 사슴)에 사용하기에 적합하다. 한 실시양태에서, 대상체는 포유동물 대상체이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
G. 가정된 메카니즘
특정 이론에 구속되지 않으면서, 카르복시피페리딘 화합물은 PDE5 효소의 억제제라고 가정한다. 추가로, 카르복시피페리딘 화합물은 PDE5 효소의 작용을 억제하여 세포내 cGMP 수준을 증가시킨다고 가정한다. 상기 세포내 cGMP 수준 증가는 세포내 칼슘 신호화를 감소시키고, 이는 차례로 혈관 평활근 이완 및 혈압 감소를 야기한다.
H. 투여 및 투여량
카르복시피페리딘 화합물은 일반적으로 치료 유효량으로 투여한다. 한 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 PDE5 효소 억제량으로 투여한다. 카르복시피페리딘 화합물은 임의의 적합한 경로로 상기 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로 그리고 의도된 치료에 유효한 투여량으로 투여할 수 있다. 의학적 상태를 예방하거나 이의 진행을 저지하거나 치료하기 위해 요구되는 카르복시피페리딘 화합물의 치료상 유효한 투여량은 당업자가 의료 분야에서 통상적인 전임상적 및 임상적 접근을 이용하여 쉽게 확인할 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 계획은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 질병의 중증도; 투여 경로; 및 사용된 특정 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자를 기초로 한다. 따라서, 투여량 계획은 구체적인 상황을 기초로 달라질 수 있다. 1일 당 체중 1 kg 당 카르복시피페리딘 화합물 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 투여량 수준이 상기 언급된 질병의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물의 1일 총 투여량 (단일 또는 분할 용량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다 (즉, 화합물의 mg/체중 1 kg). 다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물의 1일 총 용량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 다른 실시양태에서, 1일 총 용량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 다른 실시양태에서, 1일 총 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 상기 투여량은 체중이 약 65 kg 내지 약 75 kg인 평균 인간 대상체를 기초로 한다. 의사는 상기 범위를 벗어나는 체중을 가진 대상체, 예를 들어 유아에 대한 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 카르복시피페리딘 화합물의 투여는 원하는 1일 용량을 달성하기 위하여 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복할 수 있다.
편리함을 위해, 카르복시피페리딘 화합물은 단일 투여형으로 투여할 수 있다. 원한다면, 단위 투여형을 1일에 다수 용량 사용하여 1일 총 용량을 증가시킬 수 있다. 단위 투여형은 예를 들면 카르복시피페리딘 화합물 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250 또는 500 mg을 함유하는 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 한 실시양태에서, 단위 투여형은 카르복시피페리딘 화합물 약 0.01 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여형은 카르복시피페리딘 화합물 약 0.05 mg 내지 약 250 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여형은 카르복시피페리딘 화합물 약 0.1 mg 내지 약 100 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여형은 카르복시피페리딘 화합물 약 0.5 mg 내지 약 50 mg을 함유한다.
I. 의약의 제조에서의 용도
다른 실시양태에서, 본 발명은 의약 (예를 들어 단위 투여량 정제 또는 단위 투여량 캡슐제)으로서 사용하기 위한 카르복시피페리딘 화합물을 포함한다.
추가로, 본 발명은 치료 방법을 논의한 상기 단락에서 확인된 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 의약 (예를 들어 단위 투여량 정제 또는 단위 투여량 캡슐제)의 제조를 위한 카르복시피페리딘 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, 질병은 고혈압이다.
J. 제약 조성물
상기 언급된 질병의 치료를 위해, 카르복시피페리딘 화합물을 유리산 화합물 자체로 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 유리산 화합물 자체의 하나 이상의 제약상 허용되는 염으로서 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물을 유리산 화합물 자체 및 유리산 화합물 자체의 1종 이상의 제약상 허용되는 염의 혼합물로서 투여할 수 있다.
본 발명은 추가로 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 유리산 형태인 카르복시피페리딘 화합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 카르복시피페리딘 화합물의 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 유리산 형태인 카르복시피페리딘 화합물 및 카르복시피페리딘 화합물의 1종 이상의 제약상 허용되는 염의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 카르복시피페리딘 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 담체는 고체, 액체, 또는 둘 다일 수 있고, 카르복시피페리딘 화합물 0.05 중량% 내지 95 중량%를 함유할 수 있는 단위 투여형, 예를 들면 정제로서 카르복시피페리딘 화합물과 제제화될 수 있다. 다른 약리학적 활성 성분도 존재할 수 있다.
카르복시피페리딘 화합물은 임의의 적합한 경로로, 바람직하게는 상기 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로 그리고 의도된 치료에 유효한 투여량으로 투여할 수 있다. 카르복시피페리딘 화합물 및 상응하는 조성물은 예를 들면 경구, 직장, 비경구, 또는 국소 투여될 수 있다.
고체 투여형의 경구 투여는 예를 들면 각각 본 발명의 하나 이상의 화합물의 예정된 양을 함유하는 개별 단위, 예를 들어 경질 또는 연질 캡슐제, 환약, 사세제, 로젠지제, 또는 정제로 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태로 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 경구 투여형은 설하, 예를 들면 로젠지제이다. 이러한 고체 투여형에서, 카르복시피페리딘 화합물은 보통 1종 이상의 보조제와 배합된다. 캡슐제, 정제, 및 환약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여형으로 존재할 수 있다. 경구 투여용 액체 투여형으로는 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어 감미제), 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여형을 포함한다. "비경구 투여"에는 예를 들면 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입이 포함된다. 주사용 제제 (예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여형을 포함한다. 예를 들면, "국소 투여"에는 예컨대 경피 패치 또는 이온도입 디바이스를 통한 경피 투여, 안내 투여, 또는 비측 또는 흡입 투여가 포함된다. 또한 국소 투여용 조성물로는 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림이 포함된다. 국소 제제는 피부 또는 기타 발병 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 경피 디바이스를 통해 투여하는 경우, 투여는 저장소 및 다공질 막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 변종의 패치를 이용하여 달성할 것이다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제로는 예를 들면 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁된 점안액이 포함된다. 비측 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자가 짜거나 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터 배출되는 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 가압 용기 또는 적합한 추진체의 사용을 통한 분무기로부터의 에어로졸 분무 발현으로서 편리하게 전달된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여형을 포함한다. 이러한 직장 투여형은 예를 들면 좌제의 형태로 존재할 수 있다.
제약 업계에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식도 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 공지된 제약 기술, 예를 들어 유효 제제화 및 투여 절차로 제조할 수 있다. 유효 제제화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 당업계에 공지되어 있고, 표준서에 기재되어 있다. 약물의 제조는 예를 들면 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975]; [Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
K. 조합물 및 조합 요법
카르복시피페리딘 화합물은 또한 상기 논의된 다양한 질병을 치료하기 위해 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 카르복시피페리딘 화합물 및 다른 치료제(들)은 동시에 (동일한 투여형 또는 별개의 투여형으로) 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 카르복시피페리딘 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 대상체에게 투여함으로써 질병을 가지고 있거나 질병에 걸리기 쉬운 대상체에서 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 카르복시피페리딘 화합물, 1종 이상의 추가 치료제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 아스피린과 함께 투여할 수 있다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공동투여할 수 있다. 적합한 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드 (예를 들어 마이크로지드(MICROZIDE)™ 및 오레틱(ORETIC)™), 히드로플루메티아지드 (예를 들어 살루론(SALURON)™), 베메타니드 (예를 들어 부멕스(BUMEX)™), 토르세미드 (예를 들어 데마덱스(DEMADEX)™), 메톨라존 (예를 들어 자록솔린(ZAROXOLYN)™), 클로로티아지드 (예를 들어 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 및 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 트리암테렌 (예를 들어 디레니움(DYRENIUM)™), 에타크린산 (예를 들어 에데크린(EDECRIN)™), 클로르탈리돈 (예를 들어 히그로톤(HYGROTON)™), 푸로세미드 (예를 들어 라식스(LASIX)™), 인다파미드 (예를 들어 로졸(LOZOL)™), 및 아밀로리드 (예를 들어 미다모(MIDAMOR)™ 및 모두레틱(MODURETIC)™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 안지오텐신 전환 효소 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제의 예로는 퀴나프릴 (예를 들어 아큐프릴(ACCUPRIL)™), 페린도프릴 (예를 들어 아세온(ACEON)™), 캅토프릴 (예를 들어 카포텐(CAPOTEN)™), 에날라프릴 (예를 들어 바소테크(VASOTEC)™), 에날라프릴라트(ENALAPRILAT)™, 라미프릴 (예를 들어 알타세(ALTACE)™), 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴 (예를 들어 모노프릴(MONOPRIL)™), 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴 (예를 들어 로텐신(LOTENSIN)™), 리시노프릴 (예를 들어 프리니빌(PRINIVIL)™ 및 제스트릴(ZESTRIL)™), 스피라프릴, 트란돌라프릴 (예를 들어 마비크(MAVIK)TM), 페린데프, 펜토프릴, 모엑시프릴 (예를 들어 우니바스크(UNIVASC)TM), 파시도트릴, S-알리메르캅토캅토프릴, 및 피보프릴이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 안지오텐신 II 수용체 차단제와 공동투여할 수 있다. 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제의 예로는 칸데사탄 (예를 들어 아타칸드(ATACAND)™), 에프로사탄 (예를 들어 테베텐(TEVETEN)™), 이르베사탄 (예를 들어 아베프로(AVEPRO)™), 로사탄 (예를 들어 코자(COZAAR)™), 올메사탄, 올메사탄 메독소밀 (예를 들어 베니카(BENICAR)™), 타소사탄, 텔미사탄 (예를 들어 미카디스(MICARDIS)™), 발사탄 (예를 들어 디오반(DIOVAN)™), 졸라사탄, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657, 및 TA-606이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 칼슘 채널 차단제와 공동투여할 수 있다. 적합한 칼슘 채널 차단제의 예로는 니페디핀 (예를 들어 아달라트(ADALAT)™, 아달라트 CC(ADALAT CC)™ 및 프로카디아(PROCARDIA)™), 베라파밀 (예를 들어 칼란(CALAN)™, 코베라-HS(COVERA-HS)™, 이소프틴 SR(ISOPTIN SR)™ 및 베렐란(VERELAN)™), 딜티아젬 (예를 들어 카르디젬(CARDIZEM)™, 카르디젬 CD(CARDIZEM CD)™, 카르디젬 LA(CARDIZEM LA)™, 카르디젬 SR(CARDIZEM SR)™, 딜라코(DILACOR)™, 티아메이트(TIAMATE)™ 및 티아작(TIAZAC)™), 이스라디핀 (예를 들어 디나서크(DYNACIRC)™ 및 디나서크 CR(DYNACIRC CR)™), 암로디핀 (예를 들어 노바스크(NORVASC)™), 펠로디핀 (예를 들어 플렌딜(PLENDIL)™), 니솔디핀 (예를 들어 설라(SULAR)™), 베프리딜 (예를 들어 바스코(VASCOR)™), 바타니디핀, 클레비디핀, 레르카니디핀, 딜리티아젬 및 NNC-55-0396이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 베타 차단제와 공동투여할 수 있다. 적합한 베타 차단제의 예로는 티몰롤 (예를 들어 블로카르덴(BLOCARDEN)™), 카르테올롤 (예를 들어 카르트롤(CARTROL)™), 카르베딜롤 (예를 들어 코레그(COREG)™), 나돌롤 (예를 들어 코르가드(CORGARD)™), 프로프라놀롤 (예를 들어 이노프란 XL(INNOPRAN XL)™), 베탁솔롤 (예를 들어 켈론(KERLONE)™), 펜부톨롤 (예를 들어 레바톨(LEVATOL)™), 메토프롤롤 (예를 들어 로프레소르(LOPRESSOR)™ 및 토프롤-XL(TOPROL-XL)™), 아테놀롤 (예를 들어 테노르민(TENORMIN)™), 핀돌롤 (예를 들어 비스켄(VISKEN)™), 및 비소프롤롤이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 알파 차단제와 공동투여할 수 있다. 적합한 알파 차단제의 예로는 프라조신, 독사조신 (예를 들어 카르두라(CARDURA)™), 페녹시벤자민 (예를 들어 디벤질린(DIBENZYLINE)™), 테라조신 (예를 들어 히트린(HYTRIN)™), CDRI-93/478 및 CR-2991이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 알파-베타 차단제와 공동투여할 수 있다. 적합한 알파-베타 차단제의 예로는 라베탈롤 (예를 들어 노르모딘(NORMODYNE)™ 또는 트란데이트(TRANDATE)™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 알도스테론 수용체 길항제와 공동투여할 수 있다. 적합한 알도스테론 수용체 길항제의 예로는 에플레레논 (예를 들어 인스프라(INSPRA)™) 및 스피로노락톤 (예를 들어 알닥톤(ALDACTONE)™)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 레닌 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 레닌 억제제의 예로는 알리스키렌 (SPP 100), SPP-500/600 및 YS-004-39이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 중추 항아드레날린제와 공동투여할 수 있다. 적합한 중추 항아드레날린제의 예로는 메틸도파 (예를 들어 알도메트(ALDOMET)™), 클로니딘 (예를 들어 카타프레스(CATAPRES)™ 또는 카타프레스-TTS(CATAPRES-TTS)™), 구안파신 (예를 들어 테넥스(TENEX)™), 및 구아나벤즈 (예를 들어 위텐신(WYTENSIN)™)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 글리코시드/수축촉진제와 공동투여할 수 있다. 적합한 글리코시드/수축촉진제의 예는 디곡신 (예를 들어 라녹신(LANOXIN)™)이다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 인간 B-형 나트륨이뇨 펩티드와 공동투여할 수 있다. 적합한 인간 B-형 나트륨이뇨 펩티드의 예는 네시리티드 (예를 들어 나트레코(NATRECOR)™)이다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 유기 질산염 또는 산화질소 공여체와 공동투여할 수 있다. "산화질소 공여체"는 일산화질소 종을 공여, 방출 및/또는 직간접적으로 전달하고/하거나 생체내에서 산화질소 또는 내피-유도 이완 인자 (EDRF)의 내생적 생산을 촉진하고/하거나 생체내에서 산화질소 또는 EDRF의 내생적 수준을 상승시키는 화합물을 의미한다. 이는 산화질소 신타제에 대한 기질인 화합물도 포함한다. 적합한 산화질소 공여체의 예로는 S-니트로소티올, 니트라이트, 니트레이트, N-옥소-N-니트로스아민, SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186 및 그의 유사체, 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 몰시도민, SIN-1 및 산화질소 신타제의 각종 동종효소의 기질이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 브래디키닌 효능제와 공동투여할 수 있다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제와 공동투여할 수 있다. 적합한 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제의 예는 BAY-41-8543이다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 중성 엔도펩티다제 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 중성 엔도펩티다제 억제제의 예로는 오마파트릴라트, 파시도트릴, 믹산프릴, 삼파트릴라트, Z13752A,
Figure 112008033228662-PCT00003
이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 엔도텔린 길항제와 공동투여할 수 있다. 적합한 엔도텔린 길항제의 예로는 암브리센탄, 다루센탄, J-104132, SPP-301, TBC-3711, YM-62899, YM-91746 및 BMS-193884가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 3-히드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A 리덕타제 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 3-히드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A 리덕타제 억제제의 예로는 플루바스타틴 (예를 들어 레스콜(LESCOL)™), 아토르바스타틴 (예를 들어 리피토(LIPITOR)™), 로바스타틴 (예를 들어 알토코(ALTOCOR)™ 또는 메바코(MEVACOR)™), 프라바스타틴 (예를 들어 프라바콜(PRAVACHOL)™), 로수바스타틴 (예를 들어 크레스토(CRESTOR)™), 및 심바스타틴 (예를 들어 조코(ZOCOR)™)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 니아신 또는 1종 이상의 니코틴산 유도체와 공동투여할 수 있다. 적합한 니아신 또는 니코틴산 유도체의 예로는 니아코(NIACOR)™, 니아스판(NIASPAN)™, 니콜라(NICOLAR)™, 및 SLO-니아신(SLO-NIACIN)™이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 피브린산 유도체와 공동투여할 수 있다. 적합한 피브린산 유도체의 예로는 클로피브레이트 (예를 들어 아트로미드-S(ATROMID-S)™), 겜피브로질 (예를 들어 로피드(LOPID)™), 및 페노피브레이트 (예를 들어 트리코(TRICOR)™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 담즙산 격리제와 공동투여할 수 있다. 적합한 담즙산 격리제의 예로는 콜레스티폴 (예를 들어 콜레스티드(COLESTID)™), 콜레스티라민 (예를 들어 로콜레스트(LOCHOLEST)™, 프레발리트(PREVALITE)™, 퀘스트란(QUESTRAN)™, 및 퀘스트란 라이트(QUESTRAN LIGHT)™), 콜레세벨람 (예를 들어 웰콜(WELCHOL)™)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 에제티미브 (예를 들어 제티아(ZETIA)™)이다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 억제제의 예는 토르세트라피브이다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 첨단(apical) 나트륨-의존성 담즙산 공동수송체 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 첨단 나트륨-의존성 담즙산 공동수송체 억제제의 예로는 SD-5613, AZD7806 및 264W94가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 알파 글루코시다제 억제제와 공동투여할 수 있다. 적합한 알파 글루코시다제 억제제의 예로는 미글리톨 (예를 들어 글리세트(GLYSET)™) 및 아카보스 (예를 들어 프레코스(PRECOSE)™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 비구아니드와 공동투여할 수 있다. 적합한 비구아니드의 예로는 로시글리타존 (예를 들어 아반다메트(AVANDAMET)™) 및 메트포르민 (예를 들어 글루코파지(GLUCOPHAGE)™ 및 글루코파지 XR(GLUCOPHAGE XR)™)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 인슐린과 공동투여할 수 있다. 적합한 인슐린의 예로는 휴마로그(HUMALOG)™, 휴마로그 50/50™, 휴마로그 75/25™, 휴물린(HUMULIN) 50/50™, 휴말린(HUMALIN) 75/25™, 휴말린 L™, 휴말린 N™, 휴말린 R™, 휴말린 R U-500™, 휴말린 U™, 일레틴 II 렌테(ILETIN II LENTE)™, 일레틴 II NPH™, 일레틴 II 레귤라™, 란투스(LANTUS)™, 노볼린(NOVOLIN) 70/30™, 노볼린 N™, 노볼린 R™, 노보로그(NOVOLOG)™, 벨로설린(VELOSULIN) BR™, 및 엑수베라(EXUBERA)™가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 메글리트니드와 공동투여할 수 있다. 적합한 메글리트니드의 예로는 레파글리니드 (예를 들어 프란딘(PRANDIN)™) 및 나테글리니드 (예를 들어 스타릭스(STARLIX)™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 설포닐우레아와 공동투여할 수 있다. 적합한 설포닐우레아의 예로는 글리메피리드 (예를 들어 아마릴(AMARYL)™), 글리부리드 (예를 들어 디아베타(DIABETA)™, 글리나제 프레스타브(GLYNASE PRESTAB)™ 또는 미크로나제(MICRONASE)™), 및 글리피지드 (예를 들어 글루코트롤(GLUCOTROL)™ 및 글루코트롤 XL™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 티아졸리딘디온과 공동투여할 수 있다. 적합한 티아졸리딘디온의 예로는 피오글리타존 (예를 들어 악토스(ACTOS)™) 및 로시클리타존 (예를 들어 아반디아(AVANDIA)™)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 카르복시피페리딘 화합물은 1종 이상의 알파-2-델타 리간드와 공동투여할 수 있다. 적합한 알파-2-델타 리간드의 예로는 가바펜틴, 프레가발린 (예를 들어 리리카(LYRICA)TM), [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)-(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산), (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프랄린, 및 (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프랄린이 포함된다.
L. 키트
본 발명은 추가로 상기 기재된 치료 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 제1 투여형을 위한 용기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 제2 치료제를 포함하는 제2 투여형을 포함한다.
다른 실시양태에서, 키트는 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 안지오텐신 전환 효소 억제제를 포함하는 제2 투여형을 포함한다.
다른 실시양태에서, 키트는 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 안지오텐신 II 수용체 길항제를 포함하는 제2 투여형을 포함한다.
다른 실시양태에서, 키트는 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 알도스테론 수용체 길항제를 포함하는 제2 투여형을 포함한다.
다른 실시양태에서, 키트는 카르복시피페리딘 화합물을 포함하는 제1 투여형 및 산화질소 공여체를 포함하는 제2 투여형을 포함한다.
M. 화합물 합성
카르복시피페리딘 화합물은 하기 기재된 합성 반응식에 예시된 방법 및 실험 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 일반적인 합성 반응식을 예시의 목적으로 제시하나, 이에 제한되는 것을 의도하지는 않는다. 카르복시피페리딘 화합물을 제조하기 위해 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 당업자에게 공지된 일상적 방법 (예를 들어 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscience 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 개시된 방법)으로 제조할 수 있다.
반응식 1은 카르복시피페리딘 화합물의 유리산의 제조를 위한 일반적 절차를 약술한다.
Figure 112008033228662-PCT00004
반응식 2는 카르복시피페리딘 화합물의 유리산의 제조를 위한 또다른 일반적 절차를 약술한다.
Figure 112008033228662-PCT00005
하기 실시예는 카르복시피페리딘 화합물의 유리산의 합성을 예시한다.
실시예 1
Figure 112008033228662-PCT00006
1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산
단계 1: 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112008033228662-PCT00007
1L 플라스크에 3-에틸-4-니트로피라졸-5-카르복스아미드 (EP 1176142, 18쪽에 기재된 바와 같이 제조함) (15.0 g, 81 mmol), 트리페닐포스핀 (25.6 g, 97.8 mmol), 및 테트라히드로푸란 (120 mL)을 넣었다. 플라스크를 0℃ 조에 놓음으로써 생성된 혼합물을 냉각시키고, 2-에톡시에탄올 (9.5 ml, 98 mmol)을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (90 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (22.5 g, 97.8 mmol)의 용액을 2.5시간에 걸쳐 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 추가의 시간 동안 냉각시키면서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 6M 염산 (40 ml)으로 처리하고, 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 에틸 아세 테이트와 물 사이에서 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 생성된 점성의 오일을 2-프로판올로 처리한 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 생성된 물질을 2-프로판올로 처리하고 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과하고, 차가운 2-프로판올로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 16.5 g을 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112008033228662-PCT00008
단계 1로부터 얻은 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (15.0 g, 58 mmol), 5% 탄소상 백금 (0.75 g), 및 이소프로필 아세테이트 (150 mL)를 합하고, 혼합물을 수소 80 psi하에서 약 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 아세토니트릴로 세정하고, 여액을 농축하였다. 물질을 궁극적으로 결정화하여 표제 화합물의 수화물로서 13.7 g을 수득하였다.
단계 3: 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온
Figure 112008033228662-PCT00009
아세토니트릴 (123 mL) 중 카르보닐디이미다졸 (12.3 g, 76.1 mmol)의 혼합물을 50℃로 가온하였다. 단계 3에서 제조된 4-아미노-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (13.2 g, 58 mmol)를 1시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하고, 첨가하는 동안 혼합물의 온도를 75℃로 증가시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 12.8 g을 수득하였다.
단계 4: 5,7-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008033228662-PCT00010
단계 3으로부터 얻은 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (25.2 g, 100 mmol)의 혼합물을 PhPOCl2 (195 g, 1000 mmol)로 처리하고, 135℃에서 20시간 동안 교반하면서 N2하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 140℃에서 추가의 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 (600 g)/물 (200 mL) 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이를 3시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물 (2 x 100 mL)로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (300 mL)에 현탁시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, pH를 1-2로 조정하였다. 이어서, 10% NaHCO3 (125 mL)를 첨가하고 (이로써 pH가 약 7이 됨), 층을 분리하였다. 유기층을 물 (400 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 23 g을 수득하였다.
단계 5: N-[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112008033228662-PCT00011
2-아미노-4-피콜린 (4.32 g, 40 mmol) 및 단계 4로부터 얻은 5,7-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (5.78 g, 20 mmol)의 혼합물을 THF (25 mL)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 교반하고, 온도가 5℃ 미만에서 유지되게 하는 속도로 THF 중 1 M LiN(TMS)2 (40 mL, 40 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, pH 6-7이 달성될 때까지 10% 시트르산 용액으로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 부분적으로 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인 여과로 수집하고, 물 (40 mL)로 세척하였다. 고체를 60℃ 미만의 온도의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 7.0 g을 수득하였다.
단계 6: 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라 졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure 112008033228662-PCT00012
단계 5로부터 얻은 N-[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민 (5.42 g, 166 mmol), 이소니페코티산 (85.9 g, 665 mmol), 탄산세슘 (162 g, 498 mmol), 및 DMSO (55 mL)의 혼합물을 125℃에서 교반하면서 가열하였다. 20시간 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (165 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (55 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 다른 부분의 에틸 아세테이트 (55 mL)로 처리하였다. 층을 다시 분리하고, 수층을 6 M HCl을 사용하여 pH 약 5로 만들었다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공중에 건조하여 표제 화합물 5.5 g을 수득하였다.
Figure 112008033228662-PCT00013
다르게는, 단계 5로부터 얻은 N-[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민의 혼합물을 이소니페코티산 (1 내지 10 당량) 및 염기와 합하고, 반응이 완료될 때까지 100 내지 125℃에서 용매 중에 가열할 수 있다. 적합한 염기로는 탄산세슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 포함 된다. 적합한 용매로는 DMSO 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 염기성 용액을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출할 수 있다 (1 내지 3회). 잔류 염기성 층을 HCl로 pH 5로 산성화한다. 혼합물을 대략 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과해 내고, 물로 세척하고, 진공중에 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 2
Figure 112008033228662-PCT00014
1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산
단계 1: 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112008033228662-PCT00015
1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 실시예 1, 단계 1에 따라 제조하였다.
단계 2: 4-아미노-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112008033228662-PCT00016
에탄올 (110 mL) 중 단계 1로부터 얻은 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (5.70 g, 22 mmol) 및 수산화팔라듐 (1.0 g)의 혼합물을 약 10분 간격으로 4개의 동등하지 않은 부분으로 포름산암모늄 (7.01 g, 111 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.45 g을 수득하였다.
Figure 112008033228662-PCT00017
단계 3: 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온
Figure 112008033228662-PCT00018
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 단계 2로부터 얻은 4-아미노-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.44 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 카르보닐디이미다졸 (1.92 g, 11.9 mmol)로 처리하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 물을 사용하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.04 g을 수득하였다. MS (ESI) m/z 253.
단계 4: 5,7-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘의 제조
Figure 112008033228662-PCT00019
단계 3에서 제조된 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (7.2 g) 및 옥시염화인 (200 mL)과 N,N-디메틸포름아미드 1 소적의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물에 얼음을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 증발하여 5,7-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 2.09 g을 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고체화하였다. LCMS m/z 289.
단계 5: 1-(1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조
Figure 112008033228662-PCT00020
단계 4에서 제조된 5,7-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3- d]피리미딘 (1 mmol), 2-아미노-4-피콜린 (2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3 mmol), 및 N-메틸피롤리돈 (1 mL)을 2개의 반응 용기 각각에 첨가하였다. 각 용기를 150℃에서 15분 동안 CEM 디스커버(Discover) 마이크로파로 조사(irradiate)하였다. 이소니페코티산 (3 mmol)을 각 반응 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 180℃에서 조사하였다. 두 반응 용기의 내용물을 합하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 염산 (1M)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 다시 진탕하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염산 (1M)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 증발하였다. 포화 탄산나트륨을 첨가하여 수층의 pH를 약 6으로 상승시킨 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 상기 유기 잔류물에 첨가하고, 증발시켰다. 용액을 2개의 뱃치에서 15분에 걸쳐 10-95% 아세토니트릴/물 (염산)의 구배를 이용하는 배리안 다이나맥스(Varian Dynamax) C-18 컬럼 (250 x 41.4 mm)상의 RP-HPLC로 정제하였다. 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물 0.26 g을 수득하였다.
Figure 112008033228662-PCT00021
프로토콜
N. 효력 및 선택성 분석
방법 1: 인간 혈소판 PDE5 효소 억제 섬광 근접 분석
시험 화합물에 의한 PDE5 효소 활성의 억제를 평가하기 위해 시험관내 분석을 사용할 수 있다. 하기 보다 구체적으로 기재하는 바와 같이, 상기 분석은 시험 화합물에 대한 PDE5 IC50 값 (즉, 억제되지 않은 대조군의 활성에 대하여 cGMP의 GMP로의 PDE5 효소-촉매 가수분해를 50%까지 억제하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도)을 측정한다.
분석에 사용하기 위한 PDE5 효소는 [Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998]에 기재된 바와 같이 [Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979]의 방법을 적절히 변형시켜 인간 혈소판으로부터 수득할 수 있다. 인간 혈소판으로부터 단리된 PDE5 효소는 [3H]cGMP (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences))의 5' 뉴클레오티드 [3H]GMP로의 가수분해를 촉매하기 위해 사용할 수 있다. [3H]GMP는 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시즈)에 결합하며, 섬광 계수에 의해 검출된다. 더욱 구체적으로, 상이한 농도에서의 시험 화합물의 효과는 기질 (비표지된 것 대 [3H]-표지된 것이 3:1 비율인 cGMP 또는 cAMP)의 존재하에 화합물을 고정된 양의 PDE5 효소와 접촉시킴으로써 상기 분석에서 평가할 수 있다. 섬광 계수는 상대적 PDE5 효소 활성을 결정하기 위해 상기 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 그 후, PDE5 효소 활성의 억제를 억제되지 않은 대조군의 총 PDE5 효소 활성에 대해 계산한다.
PDE5 IC50 분석: 96-웰 미세역가 플레이트 포맷
시약
완충액 A:?20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH 7.4
완충액 B: 완충액 A (효소 완충액) 중의 2 mg/ml BSA
cGMP 기질: 분석물 중 500 nM의 최종 농도
첨가된 3H-표지된 기질의 양은 [3H]cGMP의 구체적인 활성에 따라 달라지며, cGMP 기질은 분석물 중 500 nM의 최종 기질 농도를 위하여 완충액 A 중에서 차가운 cGMP 10 mM 원액으로 희석한다.
PDE 효소: 완충액 B에서 제조함. 희석 인자는 효소 활성으로 결정한다.
SPA 비드: dH2O 중에서 제조된 20 mg/ml 현탁액.
양성 대조군 음성 대조군 표준/시험 화합물
2 ㎕ 100% DMSO 2 ㎕ 100% DMSO 2 ㎕ 표준/시험 화합물
25 ㎕ 완충액 A 25 ㎕ 완충액 A 25 ㎕ 완충액 A
25 ㎕ 효소 25 ㎕ 완충액 B 25 ㎕ 효소
50 ㎕ 기질 50 ㎕ 기질 50 ㎕ 기질
반응중지용 50 ㎕ SPA 반응중지용 50 ㎕ SPA 반응중지용 50 ㎕ SPA
표준 및 시험 화합물의 원액을 100% DMSO 중에서 5 mM로 제조하였다. 화합물을 10-포인트 ½ 로그 희석 포맷을 이용하여 희석 플레이트에서 연속 희석하였다. 화합물 희석물 2 ㎕를 분석 플레이트의 웰에 두 벌로 첨가하였다. 100% DMSO 2 ㎕를 지정된 대조군 웰에 첨가하였다. 완충액 A 25 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 완충액 B 25 ㎕를 음성 대조군 웰에 첨가하였다. 효소 25 ㎕를 나머지 웰에 첨가하였다. 기질 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 60분 동안 30 ℃에서 플레이트 진탕기에서 인큐베이션하였다. SPA 비드 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중지하였다. 플레이트를 다시 밀봉하고, 15분 동안 진탕하여 비드가 GMP 생성물에 결합하게 하였다. 비드를 30분 동안 정치시킨 후, NXT 탑카운트(TopCount) 섬광 계수기에서 판독하였다. 플레이트-기준 스크리닝에 대한 곡선 맞춤 적용으로 데이타를 분석하였다. 상기 분석에서 억제율(%)을 다음과 같이 계산하였다:
억제율 (%) = [(평균 최대값 - 화합물 값 / (평균 최대값 - 평균 최소값)] x 100.
효소 활성 대 화합물 농도의 S자형 용량-반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다.
카르복시피페리딘 화합물을 방법 1에 따라 시험하였다. 측정된 상응하는 PDE5 IC50 값을 표 A에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00022
이전에 WO2004096810의 실시예에 개시된 화합물을 방법 1에 따라 시험하였다. 측정된 상응하는 PDE5 IC50 값을 표 B에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00023
Figure 112008033228662-PCT00024
Figure 112008033228662-PCT00025
Figure 112008033228662-PCT00026
Figure 112008033228662-PCT00027
Figure 112008033228662-PCT00028
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방법 1A: 별법의 인간 혈소판 PDE5 효소 억제 섬광 근접 분석
시험 화합물의 PDE5 IC50은 또한 하기 기재하는 바와 같이 방법 1과 상이한 별법의 시험관내 분석으로 측정할 수 있다:
PDE5 IC 50 분석: 96-웰 미세역가 플레이트 포맷
시약
완충액 A: 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH 7.4
완충액 B: 완충액 A (효소 완충액) 중의 2 mg/ml BSA
cGMP 기질: 분석물 중 50 nM의 최종 농도
첨가된 3H-표지된 기질의 양은 [3H]cGMP의 구체적인 활성에 따라 달라지며, 이는 완충액 A 중에서 희석된다.
PDE 효소: 완충액 B에서 제조함. 희석 인자는 효소 활성으로 결정한다.
SPA 비드: dH2O 중에서 제조된 4 mg/ml 현탁액.
양성 대조군 음성 대조군 표준/시험 화합물
3 ㎕ 100% DMSO 3 ㎕ 100% DMSO 3 ㎕ 표준/시험 화합물
27 ㎕ 완충액 A 27 ㎕ 완충액 A 27 ㎕ 완충액 A
30 ㎕ 효소 30 ㎕ 완충액 B 30 ㎕ 효소
30 ㎕ 기질 30 ㎕ 기질 30 ㎕ 기질
반응중지용 30 ㎕ SPA 반응중지용 30 ㎕ SPA 반응중지용 30 ㎕ SPA
표준 및 시험 화합물의 원액을 100% DMSO 중에서 2 mM로 제조하였다. 최초 IC50 스크린을 위해 시험 화합물을 분석물 중의 출발 농도가 2 μM이도록 10-포인트 1/5 로그 희석 포맷을 이용하여 희석 플레이트에서 연속 희석하고, 확인용 IC50을 10-포인트 1/3 로그 희석을 이용하여 수행하였다. 완충액 A 27 ㎕를 분석 플레이트의 웰에 첨가하였다. 희석물 플레이트로부터, 희석된 화합물 3 ㎕를 두 벌로 전달하거나, 100% DMSO 3 ㎕ (양성 및 음성 대조군의 경우)를 첨가하였다. 효소 30 ㎕를 첨가하였다. 음성 대조군 웰의 경우, 완충액 B를 효소 대신 대체하였다. 표지된 기질 30 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다.
60분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 이트륨 실리케이트 비드 30 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 비드는 조밀하여, 플레이트에 첨가하는 동안 일정한 교반이 요구되었다. 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 진탕기에서 15분 동안 진탕하여 비드가 GMP 생성물에 결합하게 하였다.
비드를 30분 동안 정치시킨 후, 플레이트를 NXT 탑카운트 섬광 계수기로 판독하고, 데이타를 하기와 같이 분석하였다. 각 플레이트에서의 0% 및 100% 대조군의 평균을 이용하여 억제율(%) 값을 계산하였다. 이어서, 기호논리적(logistic) S자형 용량-반응 모델의 4-파라미터의 추정치를 화합물에 대한 웰-수준 억제율(%) 값을 이용하여 계산하였다. 4-파라미터 기호논리적 모델에 대한 식은 Y = ( (a - d) / (1 + ( X / c) ^ b) ) + d와 같이 표현될 수 있는데, 여기서 Y는 반응이고, X는 농도이고, a는 하부 점근선 (최소 반응)이고, d는 상부 점근선 (최대 반응)이고, c는 모델 IC50 (X와 동일한 단위)이고, b는 기울기이다 (문헌 [De Lean, A., P. J. Munson, and D. Rodbard ("Simultaneous analysis of families of sigmoidal curves: application to bioassay, radioligand assay, and phaysiological dose-response curves." Am. J. Physiol. 235(2): E97-E102, 1978]에 기재된 바와 같음). 상기 추정치를 사용하여 50% 억제에 해당하는 농도를 계산하였다.
카르복시피페리딘 화합물을 방법 1a에 따라 시험하였다. 측정된 상응하는 PDE5 IC50 값을 표 C에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00054
이전에 WO2004096810의 실시예에 개시된 화합물을 방법 1a에 따라 시험하였다. 측정된 상응하는 PDE5 IC50 값을 표 D에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00055
방법 2: 인간 망막 PDE6 효소 억제 섬광 근접 분석 (SPA)
시험 화합물에 의한 PDE6 효소 활성의 억제를 방법 1의 시험관내 분석에 따라, 그러나 PDE5 효소 대신에 인간, 소 또는 개의 망막으로부터 단리된 반-정제된 PDE6 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 상기 분석으로 시험 화합물에 대한 PDE6 IC50 값 (즉, 억제되지 않은 대조군의 활성에 대하여 [3H]cGMP의 5' 뉴클레오티드 [3H]GMP로의 PDE6 효소-촉매 가수분해를 50%까지 억제하는 데에 요구되는 시험 화합물의 농도)을 측정하였다. [3H]GMP는 이트륨 실리케이트 SPA 비드에 결합하며, 섬광 계수에 의해 검출되었다.
PDE6 정제: PDE6은 소의 눈으로부터 얻은 가용성 간상체 PDE6/간상체 외절(Outer Segment) PDE6 (찰스 리버 리미티드(Charles River Ltd), 프랑스); 개의 눈으로부터 얻은 추체(Cone) PDE6 (LAS); 또는 인간의 눈으로부터 얻은 가용성 간상체 및 추체 PDE6 (I.I.A.M.)으로부터 단리되고 정제될 수 있다.
균질화 완충액
20mM Hepes (시그마) 2.383 g
1mM EDTA (시그마) 0.186 g
HPLC (아크로스(Acros)) 또는 이중 탈이온수 300 ml에 용해.
100mM PMSF (시그마) 0.174 g/10 ml 에탄올
침전을 피하기 위하여 PMSF 용액 5 ml를 완충액에 서서히 첨가.
250mM 수크로스 (피셔(Fisher)) 첨가 42.78 g
부피를 500 ml로 조정하고 용해될 때까지 교반.
1M NaOH를 이용하여 pH를 7.2로 조정.
4℃에서 저장.
망막의 제조: 안구를 부드러워질 때까지 그리고 각막 및 수정체가 깨끗해질 때까지 해동시켰다. 안구를 각막이 최상에 위치하도록 지지하면서, 홍채 높이 아래에서 결막을 통해 작게 절개하였다. 절개는 방수액이 절단부를 통해 빠져나가기에 충분해야 한다. 예리한 가위를 사용하여, 들어올렸을 때 펄럭이도록 각막 주위를 절단하였다. 작은 후크를 사용하여, 망막이 빠지지 않도록 주의하면서 동시에 수정체를 끌어당기고 안와에서 온화하게 빼내었다. 망막이 저절로 안와 기저로 떨어지게 하였다.
망막을 조심스럽게 들어 올리고, 시신경을 위치시켰다. 시신경을 뚫고, 망막을 균질화 완충액 수 ml를 함유하는 작은 접시로 옮겼다. 망막을 완충액 표면에 온화하게 띄우고, 모든 뚜렷한 착색 물질들을 홍채에서 제거하였다. 망막을 깨끗한 완충액이 있는 제2 접시에 놓아 마지막 색소 흔적을 제거한 후, 50 ml 코닝 코스타(Corning Costar) 원심분리 튜브 (시그마)로 옮기고 얼음에서 유지하였다.
망막으로부터의 PDE6 단리 및 정제: 소 망막 당 균질화 완충액 2 ml 및 개 및 인간의 망막 당 1 ml로 하였다. 수동 균질화기를 사용하여 3 x 5초 파열로 각 파열 사이에 얼음으로 냉각시키면서 균질화하였다. 균질화물을 수술용 거즈 2층을 통해 여과하였다. 100,000 g에서 60분 동안 4℃에서 회전시켰다. 부피가 충분하다면 0.22 μM 스터릴(Steril)-D 팩을 통해 또는 0.22 μM 주사기-말단 필터 (예를 들어 밀렉스(Millex)®-GV)를 통해 시토졸을 여과하였다. FPLC (파마시아 FPLC LKB/FRAC-100, 파마시아) 또는 분취액으로 작업하고, 필요에 따라 액체 질소에 저장하였다.
방법 2A: 별볍의 인간 망막 PDE6 효소 억제 섬광 근접 분석 (SPA)
시험 화합물에 의한 PDE6 효소 활성의 억제를 방법 1A의 시험관내 분석에 따라, 그러나 PDE5 효소 대신에 인간, 소 또는 개의 망막으로부터 단리된 반-정제된 PDE6 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 상기 분석으로 시험 화합물에 대한 PDE6 IC50 값 (즉, 억제되지 않은 대조군의 활성에 대하여 [3H]cGMP의 5' 뉴클레오티드 [3H]GMP로의 PDE6 효소-촉매 가수분해를 50%까지 억제하는 데에 요구되는 시험 화합물의 농도)을 측정하였다. [3H]GMP는 이트륨 실리케이트 SPA 비드에 결합하며, 섬광 계수에 의해 검출되었다.
방법 3: 인간 재조합 PDE11 효소 억제 섬광 근접 분석 (SPA)
시험 화합물에 의한 PDE11 효소 활성의 억제는 방법 1의 시험관내 분석에 따라, 그러나 PDE5 효소 대신에 Sf9 곤충 세포에서 발현되는 PDE11 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 상기 분석으로 시험 화합물에 대한 PDE11 IC50 값 (즉, 억제되지 않은 대조군의 활성에 대하여 [3H]cGMP의 5' 뉴클레오티드 [3H]GMP로의 PDE11 효소-촉매 가수분해를 50%까지 억제하는 데에 요구되는 시험 화합물의 농도)을 측정한다. [3H]GMP는 이트륨 실리케이트 SPA 비드에 결합하며, 섬광 계수에 의해 검출된다.
PDE11 발현 및 정제:
(a) 발현: 전치된 PDE-11A1 (서열 1) (pFastBac 시스템, 인비트로젠) (4x107 pfu/ml)을 함유하는 바큘로바이러스 발현 벡터를 이용하여 2의 감염다중도로 Sf9 곤충 세포 (인비트로젠(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 카를스배드) (1x106/ml) 200 ml를 감염시켰다. 27℃에서 220 rpm 진탕으로 48시간 동안 인큐베이션하였다. 2000 rpm으로 10분 동안 4℃에서 펠렛화하여 감염된 세포를 수거하였다. 감염된 세포 펠렛을 -80℃에서 정제를 위해 준비될 때까지 저장하였다. 해동된 세포 펠렛을 1x107 세포/ml (= 20 mM Hepes (pH7.2), 1 mM EDTA, 20 mM 수크로스, 150 mM NaCl 및 프로테아제 억제제 정제로 이루어진 20 ml 완충액)로 재현탁시켰다. 철처히 혼합하고, 얼음 위에 10분 동안 두었다. 5 x 5초 동안 얼음 위에서 초음파처리하였다. 혼합물을 12,000 rpm으로 10분 동안 4℃에서 SS34 중에서 회전시켰다. 불용성 펠렛을 -80℃에서 저장하고, 가용성 물질을 정제 단계로 진행시켰다.
(b) 정제: 빈 컬럼을 TBS로 2회 세정함으로써 컬럼 (1.0 cm 직경, 콘테스(Kontes))을 제조하였다. 이어서, 비드 (안티-플래그(Anti-FLAG) M2 아가로스(Agarose), 시그마)를 TBS와 혼합하고, 컬럼에 첨가하여 비드가 가라앉게 하였다. 컬럼을 0.1M 글리신 (pH 3.5) 3 컬럼 부피로 세척하였다. 이어서, 컬럼을 TBS (건조하지 않게 함) 5 컬럼 부피로 세척하였다. 추출물을 컬럼에 적용하고, 추출물이 중력 흐름에 의해 들어가게 하였다. 상기 흐름을 재적용시켰다. 컬럼을 TBS 15 컬럼 부피로 세척하였다. 단백질을 FLAG 펩티드 (시그마) 5 x 1ml 분취액 (즉, TBS 중의 100ug/ml)으로 용출시켰다. 잔류 단백질을 1ml 0.1M 글리신으로 용출시키고, 즉시 25ul 1M Tris pH8을 첨가하여 중화시켰다.
방법 3A: 별법의 인간 재조합 PDE11 효소 억제 섬광 근접 분석 (SPA)
시험 화합물에 의한 PDE11 효소 활성의 억제는 방법 1A의 시험관내 분석에 따라, 그러나 PDE5 효소 대신에 Sf9 곤충 세포에서 발현되는 PDE11 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 상기 분석으로 시험 화합물에 대한 PDE11 IC50 값 (즉, 억제되지 않은 대조군의 활성에 대하여 [3H]cGMP의 5' 뉴클레오티드 [3H]GMP로의 PDE11 효소-촉매 가수분해를 50%까지 억제하는 데에 요구되는 시험 화합물의 농도)을 측정한다. [3H]GMP는 이트륨 실리케이트 SPA 비드에 결합하며, 섬광 계수에 의해 검출된다.
카르복시피페리딘 화합물을 방법 2, 방법 2A, 방법 3, 및 방법 3A에 따라 시험하였다. 측정된 상응하는 PDE6 및 PDE11 IC50 값을 표 E에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00056
이전에 WO2004096810의 실시예에 개시된 화합물을 방법 2, 방법 2A, 방법 3, 및 방법 3A에 따라 시험하였다. 측정된 상응하는 PDE6 및 PDE11 IC50 값을 표 F에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00057
시험 화합물의 유효성을 평가하기 위해 사용할 수 있는 추가 분석으로는 하기 기재하는 방법 4, 방법 4A, 방법 5 및 방법 6이 포함된다:
방법 4: 환상 대동맥(Aortic Ring) 분석
시험 화합물에 노출된 래트 환상 대동맥의 직접적인 이완을 측정하기 위해 시험관외 분석을 사용할 수 있다. 하기 보다 구체적으로 기재하는 바와 같이, PDE5 활성을 억제하는 시험 화합물은 환상 대동맥이 안정된 외인성 산화질소 공여체, 예를 들어 디에틸트리아민 NONOate (디아젠-1-이움-1,2-디올레이트, 또한 "DETA-NO"로도 공지되어 있음)에 노출될 때, 발생된 cGMP 신호를 증대시킴으로써 (즉, cGMP의 GMP로의 PDE5 효소-촉매 가수분해를 억제함으로써) 환상 대동맥의 이완을 유도한다. 상기 분석으로 시험 화합물의 EC50 값 (즉, 시험 화합물에 대한 최대 가능한 유효 반응의 50%를 제공하는 시험 화합물의 농도)을 측정한다.
수컷 스프라그-돌리 래트 (250-350g)를 CO2 기체를 이용하여 질식시키고, 그의 흉부 대동맥을 조심스럽게 잘라내고, 크렙스 완충액에 놓았다. 이어서, 대동맥을 결합 조직이 없도록 조심스럽게 해부하고, 각각 3-4 mm 길이의 8 구획으로 나누었다.
환상 대동맥을 안정 장력 1 g 하의 워터 자켓 (37℃) 15 mL 조직 조에서 평행 스테인레스 강철 와이어 사이에 매달았다. 등장성 장력 변환기를 이용하여 장력을 측정하고, 포네마(Ponemah) 조직 플랫폼 시스템을 이용하여 기록하였다. 화합물 시험 전에 각 제제를 적어도 60분 동안 평형에 도달하게 하였다. 이 시간 동안, 조직을 또한 200 uM NG-모노메틸 L-아르기닌 ("L-NMMA")과 인큐베이션하고, 인큐베이션 매질을 매 15 내지 20분마다 충전하였다 (각 조직 조에서 최종 농도가 200uM에서 유지되도록 각 세척 후 L-NMMA를 첨가함).
평형화 기간 후, 각 조직에 대해 기저 장력을 기록하였다. 페닐에페린 (1 uM)에 대한 혈관수축제 반응을 평가하고, 페닐에페린에 대한 반응이 최대에 도달했을 때, 후속적으로 혈관 재활성을 아세틸콜린 (1 uM)을 시도하여 평가하였다. 다른 세척 기간 후, 혈관수축제 노르아드레날린 (25 nM)을 각 조에 첨가하고 조직이 안정된 톤을 달성하기에 충분한 기간 (약 15분) 동안 조직을 인큐베이션 한 후 제2 기저 값을 기록하였다. 외인성 산화질소 구동을 안정 산화질소 공여체인 DETA-NO를 이용하여 공급하였다. DETA-NO의 농도를 적정하여 (반-로그 증가에서 누적으로) 노르아드레날린으로 발생된 예비수축의 대략 5 내지 15% 이완을 달성하였다. 전형적으로 5 용량/환(ring)을 이용하여 누적 농도-반응 곡선을 하나의 환에서 구축하였고, 각 첨가 사이에는 15분을 두었다.
방법 4A: 별법의 환상 대동맥 분석
방법 4를 시험 화합물에 노출된 래트 환상 대동맥의 직접 이완을 측정하기 위한 별법의 프로토콜을 제공하도록 변형시킬 수 있다. 상기 별법의 방법은 하기 기재한 바와 같이 방법 4와 상이하다:
별법의 방법에서, 환을 제조하기 전에 손가락 사이에서 혈관 내강을 온화하게 문질러 내피를 먼저 제거하였다 (노출된(denuded) 환). 안정 장력을 2 g으로 설정하고, 페닐에페린 최대 농도 (1 μM)에 대한 혈관수축제 반응을 평가한 다음, (세척 기간 후) 페닐에프린 300 nM 2회 추가로 노출시켰다. 각 조직에서 0.1 내지 300 nM의 농도 범위에 걸친 노르아드레날린에 대한 농도-반응 관계를 구축하였다. 다른 세척 기간 후, 조직을 화합물 시험을 위해 노르아드레날린의 EC90 농도로 수축시켰다.
방법 5: 쿨렉스(Culex)™ 분석
전신 동맥압에 대한 시험 화합물의 효과는 의식이 있는 미리-삽관된 자연발생 고혈압 래트 ("SHR") 모델에서 평가할 수 있다. 상기 분석은 자동 혈액 샘플러 ("ABS") 시스템을 사용하여 수행하였다. 쿨렉스™ ABS 시스템 (바이오어날리티칼 시스템, 인크.(Bioanalytical System, Inc.), 미국 인디아나주 웨스트 라파예트)은 랩탑 컴퓨터, 4개의 제어 유닛 및 대사 우리(cage)를 포함한다. 상기 ABS 시스템은 동물에게 과도한 스트레스를 유발하지 않으면서 단일 래트로부터 다수의 혈액 샘플을 수집할 수 있다. 또한, ABS 시스템은 바이오마커 확인에 잠재적으로 사용될 수 있는 뇨 샘플의 수집을 허용한다. 상기 접근을 통해, 효능 및 표준 약동학 연구를 의식이 있는 억제되지 않은 SHR 래트에서 동시에 수행하여 혈장 유리 약물 농도 또는 잠재적 바이오마커(들)과 약리학적 효과 (평균 동맥압의 감소) 사이의 관계를 규정하였다.
12 내지 16주령의 체중 약 300 g의 SHR 래트에 양쪽 경정맥 및 우측 경동맥의 수술적 삽관을 수행하였다. 수술 회복 후, 동물을 쿨렉스™ 우리에 놓고, 동물이 움직일 때 카테터가 꼬이지 않도록 우리내 운동을 제어하는 센서가 있는 운동-반응성 암(arm)에 속박시켰다. 우측 경정맥 카테터와 혈액 샘플링을 위한 쿨렉스™ 멸균 튜브 세트 사이를 연결하고, 화합물 투여를 위한 좌측 경정맥 카테터와 우측 경동맥에 있는 카테터를 혈압 모니터링을 위한 압력 변환기에 연결시켰다. 카테터의 개방성을 유지하기 위하여, 매 12분 마다 또는 샘플링 수행 사이에 카테터에 20 μL 헤파린 염수 (10 단위/mL)를 흐르게 하는 쿨렉스™의 "텐드(tend)" 기능으로 우측 경정맥 캐뉼라를 유지하고, 좌측 경정맥 캐뉼라를 헤파린 염수 (20 단위/mL)로 채웠다. 혈압이 기록되지 않는 경우 연장된 튜브로 직접 또는 혈압 모니터링 동안 압력 변환기를 통해 헤파린 염수를 서서히 주입함으로써 우측 경동맥 캐뉼라의 개방성을 유지하였다. 화합물 평가 전 적어도 2시간 동안 동물을 순응시켰다. 시험 화합물은 정맥내로 또는 경구 위관영양법으로 투여할 수 있다. 쿨렉스™ 소프트웨어를 사용하여 혈액 샘플링 프로토콜 (샘플링 시간 및 부피)을 프로그래밍하였다. 각 동물에서 배출된 혈액의 총량은 750 μL/24시를 넘지 않을 것이며, 2주 내에 10 mL/kg를 넘지 않을 것이다. 심박수, 혈압, 및 약물 농도를 모니터링하였다. 전신 동맥압 및 심박수를 실험 프로토콜을 바탕으로 6 내지 24시간 동안 혈압 및 심박수 기록용 데이타 획득 시스템을 통한 압력 변환기인 포네마(PONEMAH) (고울드 인스트루먼트 시스템(Gould Instrument System), 미국 오하이오주 밸리 뷰)로 기록하였다. 화합물의 효능을 평가하기 위하여 평균 동맥압 (1차 종결점)을 분석하였다.
하기 기재하는 LC/MS/MS 방법을 이용하여 혈장 약물 농도를 측정하고 잠재적 바이오마커를 평가하기 위하여, 혈액 샘플을 분석하였다.
LC/MS/MS 방법
샘플 제조: 혈장 샘플 (50 μL 미지의 대조군 또는 블랭크)을 10 μL 아세토니트릴:물 또는 시험 화합물의 표준 용액 및 내부 표준 용액 (아세토니트릴 중 시험 화합물 100 ng/mL) 150 μL와 혼합하였다. 혼합물을 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액 125 μL를 96웰 플레이트로 옮겼다. 용매를 질소 스트림하에 증발시키고, 잔류물을 80 μL 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 (20:80 v/v)로 재구성하였다.
각 제조된 샘플 20 μL 부피를 피노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 4 μm MAX-RP 2.0 x 75 mm 컬럼에 주입하고, 0.1% 수성 포름산 (이동상 A) 내지 아세토니트릴 (이동상 B)의 구배 용출을 이용하여 0.4 mL/분으로 용출시켰다. 구배 프로그램은 90% 이동상 A의 최초 적용, 이후 주사 후 0.2 내지 1.15분에 75% 이동상 B로의 직선 구배로 이루어지며, 2.0분까지 75% 이동상 B에서 유지되었다. 이동상은 2.00 내지 2.10분에 90% 이동상 A로 직선으로 다시 변화되며, 다음 주사는 3.00분에 수행하였다. 검출은 전이 m/z 454.00 (MH+ 시험 화합물) → m/z 408.00, m/z 466.24 (MH+ 시험 화합물) → 409.33의 다중 반응 모니터링이 있는 양이온 전기분무 (ESI)를 이용하여 질량 분광계로 수행하였다. 이온 분무 전압은 5000으로 설정하였다. 내부 표준에 대한 분석체의 피크 면적 비율을 이용하여 교정 곡선을 구축하였다. 대상체 농도는 교정 곡선에 대한 피크 면적 비율로부터의 역 예측으로 결정하였다.
방법 6: 라디오 송신기의 이식 및 자연발생 고혈압 래트에서의 원격측정법에 의한 그 후의 혈압 스크리닝
전신 동맥압에 대한 시험 화합물의 효과를 원격측정법을 이용하여 자연발생 고혈압 래트 ("SHR") 모델에서 평가할 수 있다. 기계의 내부 챔버를 통해 산소를 통과시킬 때 소정 범위의 퍼센트의 이소플루란을 전달하도록 정해진 이소플루란 마취 기계를 통해 SHR 래트를 마취시켰다. 동물을 유도 챔버에 놓고, 수술적 단계의 마취에 도달하도록 4-5%의 이소플루란을 투여하였다. 이어서, 이를 수술 테이블에 있는 보다 작은 이소플루란 마취 장치를 통해 이소플루란을 전달하면서, 노즈콘(nose cone)을 통해 수술 절차 동안 1-2%로 유지시켰다.
마취제 투여 후, 래트에 시판되는 멸균 라디오-원격측정법 유닛 (데이타 사이언시즈, 인터내셔날(Data Sciences, International), 미국 55113-1136 미네소타주 로즈빌)으로 무균 절차를 이용하여 송신기를 이식하였다. 수술 전에 수술 부위를 면도하고, 다이알(Dial)™ 브랜드 항생제 용액 (4% 클로르헥시딘 글루코네이트 및 4% 이소프로필 알콜을 함유함)으로 문지른 후, 요오드 (10%) 분무 용액을 도포하였다. 2.5 내지 3.0 cm 개복술을 수행하고, 라디오-원격측정법 유닛을 복부에 이식하고, 카테터 팁을 복부 대동맥에 삽입하였다. 베이비 와이트라너(Baby Weitlaner) 견인기를 사용하여 연조직을 유지시켰다. 복부 대동맥의 1 cm 구획을 부분적으로 절개하고, 상기 구획을 간단하게 교차하여 집게로 집고, 21-게이지 바늘로 뚫고, 송신기 카테터 팁을 혈관으로 도입시키고, 단일 4.0 실크 봉합선을 인접한 허리근에 묶어 고정시켰다. 이어서, 송신기 몸체를 복강으로 삽입하고, 동시에 이어진 4.0 실크 봉합선을 종결시키면서 복근 벽에 고정하였다. 피하의 연속적 4.0 흡수성 봉합선으로 피부 층을 폐쇄시켰다. 폐쇄시에 마르케인의 피하 (s.c.) 투여, 이어서 요오드의 국소 도포를 각각 봉합선으로 및 그 주위로 투여하였다. 의식을 되찾기 전에 모든 래트에 부프레노르핀 @ 0.05 mg/kg의 수술후 s.c. 주사를 놓았다. 0.300 kg 래트에 대한 전형적인 용량 부피는 0.050 ml일 것이다. 래트는 부프레노르핀 투여 전에 수술 마취로부터 완전히 회복되어야 한다. 이어서, 동물에게 의심되는 수술후 통증이 있다고 증명되지 않는 한 연속 2일 동안 1일 1회 동일한 용량을 투여하였다.
수술 후, 래트를 우리에 돌려보내고, 종이 깔짚이 있는 고체 바닥 우리에 개별적으로 수용하였다. 7일 이상의 기간은 실험 절차 전 회복이 시작되는 것을 허용하였다. 래트는 전형적으로 수술 후 수일 동안 고혈압이고, 수술후 대략 7번째 날까지 "정상혈압" 수준으로 되돌아 온다는 것이 관찰되었다. 시험 시간 전반에 걸쳐 이들에게 표준 래트 사료를 공급하고, 물을 자유롭게(ad libitum) 공급하였다.
시험 화합물을 끝이 공모양인 스테인레스 강철, 2½ 인치, 18 게이지 위관영양법 바늘을 사용하여 위관영양법을 통해 위내 (i.g.) 투여하였다. 단일 1일 투여에 대해, 표적 부피는 3.33 ml/kg, i.g.이었다. 시험 화합물에 대한 용량 부피는 대략 1 ml/래트이었다. 시험 화합물을 투여하는 비히클은 50mM 시트레이트 완충액 pH=5.0 중의 메틸셀룰로스 (0.5%) + 트윈 80 (0.1%)이었다.
혈압 데이타는 데이타 사이언시즈 인터내셔날의 데이타 획득 프로그램 (버전 3.0)을 사용하여 수득할 것이다. 전체 연구 동안 1일 당 24시간에 1.5-3분 간격으로 5초 지속기간 동안 혈압 샘플을 기록하였다. 상기 데이타를 데이타 사이언시즈의 데이타 분석 소프트웨어로 원하는 시간 간격의 평균으로 처리하였다. 모든 다른 데이타 단순화는 마이크로소프트 엑셀™ 스프레드시트에서 수행하였다.
O. 독성 분석
방법 7: 소핵(Micronucleus) 분석
시험관내 소핵 분석은 시험 화합물의 돌연변이발생 잠재성을 결정하기 위해 사용할 수 있다. 상기 분석은 간기 세포의 세포질에서 작은 막-결합 DNA 단편, 예를 들어 소핵의 형성을 측정함으로써 시험 화합물에의 노출에 의해 발생하는 염색체 이상을 검출한다.
분석은 대사 활성화의 부재 및 존재하에 상이한 시험 조건하에서 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 이용하여 수행하였다. 상기 스크리닝 분석과 시험관내 세포유전학 사이의 결과 일치도는 약 85%이었다. 24시간 또는 3시간 연속 처치를 이용하여 직접적 (-S9) 시험을 수행한 반면, 대사 활성화를 이용한 (+S9) 시험은 3시간 처치를 포함하였다. 염색체상해(clastogenicity)는 노출 후 (세포질분열-차단된 이핵 세포에서) 제1 간기에서의 소핵 세포의 수 증가로 나타내어 진다. 결과를 시험 화합물이 생산하는 세포독성 (이핵 세포의 비율로 측정함)의 수치와 비교하였다. 시험의 정당성을 증명하기 위하여, 음성 (비히클-처리) 및 양성 (공지된 반응물) 대조군은 과거 확립된 범위 내에서 반응할 것이 요구되었다.
음성 - 음성 결과로는 분석의 특정 종말점에 의해 정의되는 유전독성 위험이 없음이 확인된다 (예컨대, 음성 시험관내 소핵). 음성 반응을 나타내는 시험 화합물은 하기 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있는 분석용 특정 평가 기준을 만족시키지 않았다: 1) 음성 (비히클) 대조군과 비교할 때, 특정 분석 종말점에서 재현가능한 농도 의존적 증가 및/또는 2) 대조군에 비해 특정 종말점에서 최소 배수의 증가를 달성하는 하나 이상의 시험 농도.
양성 - 양성 결과로는 분석의 특정 종말점에 의해 정의되는 유전독성 위험이 확인된다 (예컨대, 양성 시험관내 소핵). 양성 반응을 나타내는 시험 화합물은 하기 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있는 분석용 특정 평가 기준을 만족하였다: 1) 음성 (비히클) 대조군과 비교할 때, 특정 분석 종말점에서 재현가능한 농도 의존적 증가 및/또는 2) 대조군에 비해 특정 종말점에서 최소 배수의 증가를 달성하는 하나 이상의 시험 농도.
불분명 - 불분명 결과란 시험 화합물을 정당한 분석 시험 또는 시험들 (즉 분석 허용성 기준 만족)에서 평가하였으나, 확립된 평가 기준에 의해 정의되는 음성 또는 양성 결과를 나타내지 않는 상황에 대한 것이다. 이는 추가 반복 시험 또는 케이스에 따라서 최후의 확인 시험이 요구되는 약한 양성 반응의 존재를 시사할 수 있다.
미결 - 미결 결과란 시험 화합물을 정당하지 않은 분석 시험 (즉, 기술적 이유로 분석 허용성 기준 불만족, 예를 들어 음성 또는 양성 대조군이 적절히 반응하지 않음)으로 평가한 상황에 대한 것이다. 정당한 분석 시험 결과를 확립하기 위하여 반복 시험이 추천된다.
카르복시피페리딘 화합물을 방법 7에 따라 시험하고, 불분명 결과를 얻었다.
이전에 WO2004096810의 실시예에 개시된 화합물을 방법 7에 따라 시험하였다. 상응하는 소핵 분석 결과를 표 G에 보고한다.
Figure 112008033228662-PCT00058
시험 화합물의 독성을 평가하기 위해 사용할 수 있는 추가 분석으로는 (예를 들어 소핵 분석으로 불분명 결과를 얻은 경우) 하기 기재하는 방법 8, 방법 9, 및 방법 10이 포함된다:
방법 8: 인간 말초 림프구에서의 시험관내 구조 염색체 이상
시험관내 구조 염색체 이상 분석은 인간 말초 림프구에서 포유동물 대사 활성화의 존재 및 부재하에 구조적 및 수적 염색체 이상을 유도하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용할 수 있다.
농도 계산은 상응하는 모이어티 인자 1.000을 바탕으로 하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해 및 희석시켰고, 이는 시험 화합물 (1% 최종 농도)을 전달하기 위해 사용된 것과 동일한 부피로 비히클 대조군을 제공할 것이다.
건강한 수컷 지원자로부터 얻은 헤파린처리된 인간 말초 정맥 혈액을 배양 매질에 첨가한 후, 피토헤마글루티닌 M (시그마 케미칼 캄파니, 미국 미주리주 세인트 루이스)을 첨가하여 림프구의 세포 분열을 촉진하였다. 일차 배양액을 시험 화합물로 처리하기 전 적어도 46시간 동안 인큐베이션하였다.
하기 양성 대조군을 사용하였다:
Figure 112008033228662-PCT00059
하기 처리를 사용하였다:
Figure 112008033228662-PCT00060
분석을 위해 하기 투여량 수준을 선택하였다:
Figure 112008033228662-PCT00061
각 농도 및 비히클 대조군에 대한 세포의 단일 배양액을 조제하였다. 수거 전에 세포 배양액을 0.1 ㎍/mL 콜세미드(Colcemid)® (시바, 스위스)에 2시간 동안 노출시켰다. 세포를 원심분리로 수거하고, 저장성(hypotonic) 용액에서 팽창시킨 후, 메탄올:빙초산 고정 용액에 고정시켰다. 고정된 세포 현탁액을 젖은 현미경 슬라이드에 떨어뜨리고, 건조시키고, 지엠사(Giemsa)로 염색하였다. 시험된 약물의 각 농도에 대해, 배양액 당 적어도 2개의 슬라이드를 제조하였다.
세포독성은 염색체 형태학의 평가 및 유사분열 억제 (유사분열 인덱스)로 측정하였다. 유사분열 인덱스는 중기 세포의 비율에 대해 조건 당 1000개 세포를 계산함으로써 모든 처리 조건에 대해 결정하였다.
염색체 이상을 계산하기 위해 선택된 최대 농도는 분석가능한 중기 세포의 충분한 수가 예상되는 가장 높은 용량이었다. 가능하다면, 선택되는 가장 높은 용량은 유사분열 인덱스를 대략 50%까지, 그러나 70% 이하 감소로 억제할 것이다.
각 시험 조건하에서 하나 이상의 농도를 동시적인 비히클 및 양성 대조군과 함께 분석하기 위해 선택하였다. 슬라이드는 블라인드 형태로 분석하지 않았다. 연구 관리자의 판단으로, 최초 평가를 완료한 후 추가의 시험 농도를 평가하여 효과의 추가 해명 (즉, 이상 증가 또는 이상 없음)을 제공할 수 있다.
분석을 위해 선택된 가장 높은 시험 농도는 하기 기준 중 하나를 만족시켜야 한다: (1) 비히클 대조군에 비해 유사분열 인덱스의 대략 50% 감소를 제공, (2) 불완전한 용해도의 증거를 나타냄, 또는 (3) 5000 ㎍/mL 또는 10 mM (더 낮은 쪽)의 최대 농도와 등가임. 가능하다면, 각 배양액으로부터 100개의 허용되는 배수염색체(diploid) 중기 세포를 염색체 손상에 대해 평가하였다. 상기에 대한 예외는 데이타 수집 동안 비정상 세포의 빈도가 명백히 증가하는 것 (즉, 10개 초과의 이상 세포가 첫번째 50개의 허용되는 세포에서 기록됨)이며, 이 경우 추가의 분석을 중단하였다. 분석을 위해 선택된 중기 세포는 무손상(intact)이어야 하고 (즉, 46±2개의 염색체), 최소의 중첩 염색체를 가져야 한다. 또한, 염색체는 개별 암 및 동원체 구역이 쉽게 확인될 수 있도록 연장되어 보여야 한다. 각 중기 세포는 기록된 세포 당 존재하는 비정상의 유형(들) 및 수를 통해 정상 또는 비정상으로 분류하였다. 비정상 세포의 경우, 슬라이드의 단계 X 및 Y 버니어 좌표를 기록하였다. 구조 염색체 이상은 염색분체 파괴 (Ct brk), 염색분체 단편 (Ct Frg), 교환, 링, 이동원체 및 전위 (R)를 포함하는 염색분체 손상, 염색체 파괴 (CsBrk), 염색체 단편 (Cs Frg) 및 다중 파괴 (M)로 분류하였다. 또한, 분쇄된 염색체 (PV)를 갖는 세포를 총 이상 항목에 수집하였다. 갭을 함유하는 세포를 기록하였으나 총 이상 항목에는 포함시키지 않았다. 각 처리 조건 및 동시적 비히클 대조군에 대해 다배수체 및 핵내배가(endoreduplicated) 세포의 수를 평가함으로써 수적 염색체 이상을 결정하였다. 가능하다면 1000개의 중기 세포/배양물을 계산하고 다배수체 또는 핵내배가 중기 세포의 수를 표로 만듦으로써 다배수체 인덱스를 수득하였다.
음성 대조군으로부터 얻은 총 이상 세포와 비교한 각 처리 군으로부터 얻은 이상 세포의 총 수에 대한 피셔의 이그잭트(Exact) 단측(1-tailed) 시험을 통계 분석으로 사용하였다. 0.05 이하의 p-값을 통계학적으로 유의하다고 간주하였다.
하기 기준을 만족하는 경우 분석이 정당하다고 간주하였다:
1. 양성 대조군은 동시적인 비히클 대조군과 비교했을 때 염색체 이상을 가진 세포의 퍼센트에서 통계학적으로 유의한 증가를 유도하며, 유도된 빈도는 공개된 또는 과거의 데이타와 비슷하다.
2. 비히클 대조군 배양액은 이상이 있는 세포가 3% 이하 또는 공개된 또는 과거의 데이타와 비슷하다고 여겨지는 퍼센트로 존재한다.
3. 가장 높은 용량 수준에서 유사분열 인덱스의 대략 50% 억제가 관찰된다. 상기 요건은 최대 가용성 농도 또는 최고 허용가능 용량에서 분명한 세포독성을 달성할 수 없는 시험 화합물에는 적용불가능하다.
방법 9: 수컷 SD/IGS 래트에서의 7일 경구 위관영양법 독성 연구
래트 모델에서 시험 화합물의 독성을 평가할 수 있다. 상기 연구는 경구 위관영양법에 의해 1일 1회 연속 7일 동안 체중이 175g 및 200g인 6 내지 8주령 수컷 찰스 리버(Charles River) SD/IGS 래트에 투여할 때의 시험 화합물의 잠재적 독성 및 시험 화합물에의 전신 노출을 결정한다. 상기 연구는 시비온 패쓰/톡스 시스템(Xybion Path/Tox System) (시비온 메디칼 시스템즈 코퍼레이션(Xybion Medical Systems Corporation), 미국 뉴저지주 체다 놀스)을 사용하여 수행하였다.
시험 화합물을 7일 동안 1회 경구로 위관영양법으로 체중 1 kg 당 10 mL의 부피로 투여하였다. 시험 화합물을 3개의 래트 군 (n=5)에 각각 30 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 및 500 mg/kg/일의 용량으로 투여하였다. 대조군 군 (n=5)에는 비히클 (50 mM 포스페이트 완충액 중의 0.5% 메틸셀룰로스 (w/v) 및 0.1% 폴리소르베이트 80 (v/v))을 투여하였다. 경구 경로가 인간에서 의도되는 노출 경로이기 때문에 경구 경로를 사용하였다. 시험 화합물의 적절한 양을 50 mM 시트레이트 완충액 중의 0.5% 메틸셀룰로스 (w/v) 및 0.1% 폴리소르베이트 80 (v/v)에 현탁시켰다. 투여 현탁액 pH는 3 내지 9에서 유지하였다.
모든 동물을 제1일에 투여 후 1, 3, 8, 및 24시간에 연속적으로 출혈시켰다. 뇨를 대사 분석을 위해 대략 24시간 동안 수집하였다. 처리전 기간 동안 1일 1회 생존 및 사망 분석을 수행하였다. 매일 투여 전 1-3시간에 임상 신호를 관찰하였다. 7일 후 동물을 사혈(exsanguination)을 통해 안락사시켰다. 죽은 것으로 관찰되는 동물을 냉장보관하고, 가능한 가장 이른 시간에 (작업 시간 내) 부검하였다. 마지막 체중, 혈액 샘플 및 기관 중량은 죽은 것으로 관찰되는 동물로부터 취하지 않았다. 희생된 빈사상태의/계획되지 않은/계획된 동물을 부검에 즉시 도입시키고, 뇨 샘플을 제외한 체중, 혈액 샘플, 및 모든 임상 병증 샘플을 취하였다.
다양한 조직 (부신, 대퇴골, 뇌, 맹장, 결장, 십이지장, 부고환, 심장, 회장, 공장, 신장, 간, 췌장, 대퇴 두갈래 골격근, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 허리 척수 및 장간막 임파선)을 칭량하고, 급속 동결하고 염색하고 고정할 것이다. 현미경 검사 후, 육안 비정상이 있는 수집된 조직을 포르말린에 잔류시켰다. 육안 비정상이 있는 수집된 모든 조직을 진행시키고, 병리학자가 이를 현미경으로 조사하였다. 조직을 손질하고, 끼우고, 구획화하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 이를 병리학자가 병리학자의 판단에 따라 현미경으로 조사하였다. 골수 도말표본을 제조하고, 라이트(Wright) 염색법으로 염색하였다. 개별 동물의 조직 변화 특성을 설명하기 위하여, 병리학자의 요청에 따라 추가 조직 수집, 구획화, 염색 및 현미경 조사를 수행하였다.
임상적 관찰, 체중, 육안 부검 관찰 및 조직병리학적 발견사항을 시비온 패쓰/톡스 시스템에 입력시켰다.
방법 10: 바이오룸(BioLum) 아메스(Ames) 유전자 돌연변이 분석
살모넬라 돌연변이발생 시험 (아메스 시험으로도 공지됨)은 시험 화합물의 돌연변이발생 잠재성을 결정하기 위해 사용할 수 있다. 상기 분석은 시험 화합물에 노출된 박테리아의 돌연변이 비율을 측정한다. 예를 들면, [Ames,B.N., Durston,W.E., Yamasaki,E. and Lee,F.D. (1973) carcinogens are mutagens: a simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 70, 2281-2285)]을 참조한다. 몇몇 발암물질들은 DNA에 공유 결합할 수 있는 친전자성 종으로 효소적으로 변환되는 경우 활성화된다. 아메스 분석에서, 페노바비탈 (PB)/5,6-벤조플라본 (BF) 또는 아로클로(Aroclor) 1254로 미리 처리된 래트의 간으로부터 S9 (9000g 상청액) 분획을 제조하여 상기 약물이 효소 활성을 대사하도록 유도하였다.
바이오룸 아메스 분석은 표준 박테리아 (아메스) 유전자 돌연변이 분석의 고처리량 스크리닝 버전이다. 시험의 정당성을 입증하기 위하여, 음성 (비히클-처리) 및 양성 (공지된 반응물) 대조군이 확립된 과거 범위 내에서 반응하도록 요구되었다.
음성 - 음성 결과로는 분석의 특정 종말점에 의해 정의되는 유전독성 위험이 없음이 확인된다 (예컨대, 음성 시험관내 소핵). 음성 반응을 나타내는 시험 화합물은 하기 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있는 분석용 특정 평가 기준을 만족시키지 않았다: 1) 음성 (비히클) 대조군과 비교할 때, 특정 분석 종말점에서 재현가능한 농도 의존적 증가 및/또는 2) 대조군에 비해 특정 종말점에서 최소 배수의 증가를 달성하는 하나 이상의 시험 농도.
양성 - 양성 결과로는 분석의 특정 종말점에 의해 정의되는 유전독성 위험이 확인된다 (예컨대, 양성 시험관내 소핵). 양성 반응을 나타내는 시험 화합물은 하기 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있는 분석용 특정 평가 기준을 만족하였다: 1) 음성 (비히클) 대조군과 비교할 때, 특정 분석 종말점에서 재현가능한 농도 의존적 증가 및/또는 2) 대조군에 비해 특정 종말점에서 최소 배수의 증가를 달성하는 하나 이상의 시험 농도.
불분명 - 불분명 결과란 시험 화합물을 정당한 분석 시험 또는 시험들 (즉 분석 허용성 기준 만족)에서 평가하였으나, 확립된 평가 기준에 의해 정의되는 음성 또는 양성 결과를 나타내지 않는 상황에 대한 것이다. 이는 추가 반복 시험 또는 케이스에 따라서 최후의 확인 시험이 요구되는 약한 양성 반응의 존재를 시사할 수 있다.
미결 - 미결 결과란 시험 화합물을 정당하지 않은 분석 시험 (즉, 기술적 이유로 분석 허용성 기준 불만족, 예를 들어 음성 또는 양성 대조군이 적절히 반응하지 않음)으로 평가한 상황에 대한 것이다. 정당한 분석 시험 결과를 확립하기 위하여 반복 시험이 추천된다.
P. 약동학/약력학 연구
방법 11: 정맥내 및 경구 투여 후 수컷 스프라그-돌리 래트에서의 단일 용량 약동학 및 경구 생체이용률
생체내 모델은 시험 화합물의 단일 용량 약동학 성질 및 절대적 경구 생체이용률을 평가하기 위해 사용할 수 있다. 하기 보다 구체적으로 기재하는 바와 같이, 시험 화합물을 교차 연구 디자인으로 스프라그-돌리 (SD) 래트에 정맥내 또는 경구로 투여하고, 얻어진 약동학 성질 및 경구 생체이용률을 측정하였다.
수컷 래트에 2.0 mg/kg 용량을 현탁액 (증류수 중의 0.5% 메틸셀룰로스/0.1% 트윈 80)으로서 경구로 (n=2) 위관영양법으로 투여하였다. 72시간 세척 기간 후, 동일한 래트에 2.0 mg/kg 용량 볼러스를 정맥내로 (n=2) 용액 (70% PEG 400/20% 0.05 M 시트레이트 완충액 pH 3/10% 에탄올)으로서 투여하였다. 연속 혈액 샘플 (혈장에 대해)을 각 경로에 대한 투여 후 24시간에 걸쳐 각 래트로부터 수집하였다. LC/MS/MS 방법을 이용하여 1.2 (-534에 대해) ng/mL를 정량 하한 (LLOQ)으로 하여 시험 화합물의 혈장 농도를 결정하였다. 시험 화합물의 약동학 파라미터를 비구획 방법을 이용하여 혈장 농도-시간 데이타로부터 결정하였다.
LC/MS/MS: 1) 컬럼: 히퍼소(Hyperso); AQUASIL C-18 2.1x20mm, 3.0㎛; 2) 이동상: 수성 0.1% 포름산을 함유한 물, 유기물: 아세토니트릴; 이온화: +ESI (API 4000). MRM: m/z 494.4 → m/z 394.0 (WO2004096810에서의 실시예 261), m/z 509.44 → m/z 409.80 (WO2004096810에서의 실시예 263), m/z 495.33 → m/z 395.20 (WO2004096810에서의 실시예 262),. 검출 한계는 0.12 ng/mL (WO2004096810에서의 실시예 261), 1.3 ng/mL (WO2004096810에서의 실시예 263) 및 0.11 ng/mL (WO2004096810에서의 실시예 262).
왓슨(Watson) (버젼 6.4.0.04)을 사용하여 평균 시험 화합물 농도, 상응하는 표준 편차 (SD), 및 변화 계수 백분율 (%CV)을 계산하고, 약동학 파라미터 (비구획 방법으로 유도됨) 및 적절하다면 관련 통계 (평균, SD & CV%) (n=2이기 때문에, SD 또는 CV가 계산되지 않음)를 추정하였다. 정량 한계 이하 농도 (BLQ)는 영 (0)으로 보고하고, 평균 농도 및 AUC 추정치의 평가에 사용하였다. 피크 혈장 농도 (Cmax) 및 피크 농도까지 도달 시간 (tmax)을 개별 혈장 농도-시간 프로파일로부터 직접 기록하였다. 혈장 농도 시간 곡선의 마지막 로그-직선 단계는 데이타 점들의 직선 회귀로 확인하였다. 마지막 반감기 (t½)는 ln(2)을 마지막 로그-직선 단계의 기울기 절대값으로 나누어 계산하였다. 시간 0에서 마지막 정량가능한 농도의 시간 (t)까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 [AUC(0-t)]을 직선 사다리꼴 방법을 이용하여 결정하였다. 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 [AUC(0-∞)]은 AUC(0-t)에 외삽 면적을 더한 값으로 결정하였다. 외삽 면적은 마지막 관찰된 혈장 농도를 마지막 로그-직선 단계의 기울기로 나눈 값으로 결정하였다. 정상 상태에서의 분포 부피 (Vdss)가 CL × MRT (여기서 MRT (평균 체류 시간)은 AUMC(0-∞)/AUC(0-∞)로 정의됨)로 계산되는 경우, 전신 혈장 클리어런스 (CL)는 용량/AUC(0-∞)로 계산한다. 절대 PO 생체이용률 (F)은 주어진 교차 연구 디자인에서 IV 투여 후 개별 동물의 용량-정규화된 AUC(0-∞)에 대한 PO 투여 후 개별 동물의 용량 정규화된 AUC(0-∞)의 비율로서 계산된다. 피크 혈장 농도 (Cmax), 피크 농도까지 도달 시간 (tmax), 마지막 반감기 (t1/2), 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선하 면적 [AUC(0-∞)], 정상 상태 분포 부피 (Vdss), 전신 혈장 클리어런스 (CL), 및 절대 PO 생체이용률 (F)을 표 C에 나타낸다.
카르복시피페리딘 화합물을 방법 11에 따라 시험하고, 결과를 표 H에 보고하였다. 이전에 WO2004096810의 실시예에 개시된 화합물을 방법 11에 따라 시험하였다. 상기 화합물에 대한 결과를 또한 표 H에 보고하였다.
Figure 112008033228662-PCT00062
Q. 생물학적 프로토콜 - 안지오텐신 전환 효소 억제제와의 공동투여
방법 12: SHR 래트 조합 치료법
혈압 강하에 대한 카르복시피페리딘 화합물의 반복된 경구 투여의 효과 및 카르복시피페리딘 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제 에날라프릴의 공동투여가 추가의 혈압 강하를 야기하는 지를 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 연구는 방법 F에 기재된 바와 같은 원격계측되는 자연발생 고혈압 래트 (SHR)를 7일 동안 카르복시피페리딘 화합물 (1 mg/kg 1일 1회 경구) 및 에날라프릴 (음료수 중의 0.007%) 단독 및 조합으로 처리하는 것으로 이루어진다 (도 1) (n=12/군). 카르복시피페리딘 화합물은 비히클 처리군에 비해 제1일에 투여전 기저 값으로부터 혈압을 11 ± 1 mmHg까지 감소시켰다. 혈압 감소는 7일 기간 동안 지속되었고, 제7일에 투여전 기저 아래에서 9 ± 1 mmHg에서 유지되었다.
에날라프릴은 또한 비히클 처리군에 비해 투여전 기저 값으로부터 혈압을 감소시켰고, 제7일에 22 ± 2 mmHg의 최대 감소를 가졌다. 카르복시피페리딘 화합물과 에날라프릴의 조합은 모든 날에 각 약제를 단독으로 사용하여 혈압이 감소된 것보다 더 많이 혈압을 감소시켰다.
뇨 cGMP 기계적 바이오마커의 변화를 제9일에 24시간 기간에 걸쳐 평가하였다. cGMP는 0-24시간 뇨 수집에서 카르복시피페리딘 화합물 및 카르복시피페리딘 화합물 + 에날라프릴 조합 군 둘 다에서 비히클 처리군에 비해 상승하였다 (도 2) (n=12/군).
본 출원에서 언급된 모든 문헌은 거명하는 것에 의해 마치 전문이 완전히 기재된 것과 같이 본원에 분명히 포함된다. 본 발명 또는 그의 바람직한 실시양태(들)의 요소를 도입할 때에, 관사 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "가진"은 포괄적 용어로서, 나열된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Pfizer Inc <120> 1-(1-(2-ETHOXYETHYL)-3-ETHYL-7-(4-METHYLPYRIDIN-2-YLAMINO)-1H-PYR AZOLO[4,3-D]PYRIMIDIN-5-YL)PIPERIDINE-4-CARBOXYLIC ACID AND SALTS THEREOF <130> PC033153A <150> 60/735320 <151> 2005-11-10 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 1518 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggactaca aggacgacga cgacaaggga tcccggtccg agatgtcccc aaagtgcagt 60 gctgatgctg agaacagttt caaagaaagc atggagaaat catcatactc cgactggcta 120 ataaataaca gcattgctga gctggttgct tcaacaggcc ttccagtgaa catcagtgat 180 gcctaccagg atccgcgctt tgatgcagag gcagaccaga tatctggttt tcacataaga 240 tctgttcttt gtgtccctat ttggaatagc aaccaccaaa taattggagt ggctcaagtg 300 ttaaacagac ttgatgggaa accttttgat gatgcagatc aacgactttt tgaggctttt 360 gtcatctttt gtggacttgg catcaacaac acaattatgt atgatcaagt gaagaagtcc 420 tgggccaagc agtctgtggc tcttgatgtg ctatcatacc atgcaacatg ttcaaaagct 480 gaagttgaca agtttaaggc agccaacatc cctctggtgt cagaacttgc catcgatgac 540 attcattttg atgacttttc tctcgacgtt gatgccatga tcacagctgc tctccggatg 600 ttcatggagc tggggatggt acagaaattt aaaattgact atgagacact gtgtaggtgg 660 cttttgacag tgaggaaaaa ctatcggatg gttctatacc acaactggag acatgccttc 720 aacgtgtgtc agctgatgtt cgcgatgtta accactgctg ggtttcaaga cattctgacc 780 gaggtggaaa ttttagcggt gattgtggga tgcctgtgtc atgacctcga ccacagggga 840 accaacaatg ccttccaagc taagagtggc tctgccctgg cccaactcta tggaacctct 900 gctaccttgg agcatcacca tttcaaccac gccgtgatga tccttcaaag tgagggtcac 960 aatatctttg ctaacctgtc ctccaaggaa tatagtgacc ttatgcagct tttgaagcag 1020 tcaatattgg caacagacct cacgctgtac tttgagagga gaactgaatt ctttgaactt 1080 gtcagtaaag gagaatacga ttggaacatc aaaaaccatc gtgatatatt tcgatcaatg 1140 ttaatgacag cctgtgacct tggagccgtg accaaaccgt gggagatctc cagacaggtg 1200 gcagaacttg taaccagtga gttcttcgaa caaggagatc gggagagatt agagctcaaa 1260 ctcactcctt cagcaatttt tgatcggaac cggaaggatg aactgcctcg gttgcaactg 1320 gagtggattg atagcatctg catgcctttg tatcaggcac tggtgaaggt caacgtgaaa 1380 ctgaagccga tgctagattc agtagctaca aacagaagta agtgggaaga gctacaccaa 1440 aaacgactgc tggcctcaac tgcctcatcc tcctcccctg ccagtgttat ggtagccaag 1500 gaagacagga actaataa 1518

Claims (21)

  1. 하기 구조
    Figure 112008033228662-PCT00063
    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 유리 산인 화합물.
  3. 제1항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  4. 하기 구조
    Figure 112008033228662-PCT00064
    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물의 유리 산을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제를 더 포함하는 제약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제를 더 포함하는 제약 조성물.
  9. 하기 구조
    Figure 112008033228662-PCT00065
    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 심혈관 질환, 대사 질환, 중추 신경계 질환, 폐 질환, 성기능 장애, 통증 및 신기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환이 심혈관 질환인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 고혈압인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심부전인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 협심증인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  16. 심혈관 질환, 대사 질환, 중추 신경계 질환, 폐 질환, 성기능 장애, 통증 및 신기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 하기 구조
    Figure 112008033228662-PCT00066
    를 갖는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환이 심혈관 질환인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 고혈압인 용도.
  19. 제17항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심부전인 용도.
  20. 제18항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 협심증인 용도.
  21. 하기 구조
    Figure 112008033228662-PCT00067
    를 갖는 제2 화합물을 이소니페코트산과 접촉시켜 하기 구조
    Figure 112008033228662-PCT00068
    를 갖는 제1 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 제1 화합물의 제조 방 법.
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