CN116731030A - 几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的合成方法及抗肿瘤的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种几种呋喃并嘧啶‑布洛芬杂合衍生物的合成方法及抗肿瘤的应用，应该aza‑wittig反应、分子内环化、取代反应、水解酸化反应等反应，以稠合三氮唑、酰肼、双酰肼、噁二唑为键桥键链接，制备方法简单，高效的合成了不同系列的呋喃并嘧啶‑布洛芬杂合衍生物。通过CCK8法体外药效学试验证明目标化合物对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞系的增殖抑制活性。测试结果显示目标化合物对两种细胞都显示出良好的增殖抑制活性，其结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及基于布洛芬先导化合物，设计、合成不同系列的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物及其抗肿瘤活性研究。通过CCK8法体外对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞系增殖抑制活性测试，结果显示：目标化合物对两种细胞都显示出良好的增殖抑制活性，其中化合物10h、12a、13c对肺癌细胞(A549)的活性最为优异，IC50分别为0.039μM、0.038μM、0.068μM。化合物10c、13c、13i对肝癌细胞(HepG2)的活性最为优异，IC50分别为0.021μM、0.144μM、0.232μM。均优于抗肿瘤对照药物吉非替尼。
背景技术
癌症严重威胁着人类的健康，据世界卫生组织(WHO)统计，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例，预计到2030年因癌症死亡的人数将达到1320万人[1]。在癌症的治疗过程中为了增加药物的疗效或减轻药物毒副作用通常会采用联合用药的方式。研究表明，癌症的发展与炎症密切相关，炎症反应的持续发生在癌症的引发、促进、转移等过程中起到重要的作用[2]。因此在癌症的治疗过程中常伴随着抗炎治疗。抗炎药物作为预防给药时可以降低肿瘤发生率，用作治疗给药时可以减慢肿瘤发展进度、降低死亡率[3]，但抗炎治疗并不能杀伤肿瘤细胞，需联合抗肿瘤药物进行常规治疗[4]。因此我们想要联合抗癌药物和抗炎药物设计出一种新型的小分子化合物以期达到“1+1>2”的效果。
布洛芬作为一种非甾体抗炎药通过非选择性抑制环氧化酶(COX)、减少前列腺素的合成表现出较好的抗炎镇痛作用，在临床上通常用于治疗头痛、牙痛等[5,6]，但长期使用布洛芬会导致严重的胃肠道损害和肾功能不全等副作用。该副作用主要是布洛芬结构中游离羧酸和与COX-1的抑制作用有关[7]。另外，研究表明COX-2在胃癌、肝癌、肺癌和前列腺癌中过表达，将其抑制能降低癌症发展的风险[8]。因此，近年来，基于布洛芬先导化合物的结构修饰备受关注，通过对布洛芬羧基修饰可以提升布洛芬对COX-2的选择性。利用前药原理将羧基修饰成其酯基、酰胺基等，以减小羧基对胃肠道的刺激，或利用拼合原理(Combinationprinciples)将布洛芬与具有相似或不同药理作用的药物通过共价键相连，以增强布洛芬的抗炎活性或产生新的药理活性[9-11]。
另外，呋喃并嘧啶作为一类重要的杂环化合物，在结构上是嘌呤的生物等排体，通常作为抗肿瘤药物设计的模板，具有如抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化及抑制血小板聚集等多种生物活性[12-16]，在不同的疾病中起着重要的作用，近年来尤以其抗肿瘤作用而备受瞩目。
活性亚结构拼接作为强效抗肿瘤药物新实体设计的有效工具，为多靶点药物的研发提供了新的思路[17]。根据拼合原理将两个或多个药物药效基团通过化学键进行连接得到一个新分子，所形成的拼合分子通常会继承参与拼合的药效基团的药理活性，并同时降低药效基团的毒副作用[18]。
基于以上原因，我们基于布洛芬先导化合物，设计、合成了三种系列的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物，即呋喃并嘧啶并三唑-布洛芬杂合衍生物(10a-10h和12a-12b)；呋喃并嘧啶-酰肼(双酰肼)-布洛芬杂合衍生物(11a-11g和13a-13m)；呋喃并[2,3-d]嘧啶-1,3,4-噁二唑-布洛芬杂合衍生物(13a-13m)。通过CCK8法，分别测试了三类目标化合物对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞系的增殖抑制活性。结果显示目标化合物对两种细胞都显示出良好的增殖抑制活性，其中化合物10h、12a、13c对肺癌细胞(A549)的活性最为优异，IC50分别为0.039μM、0.038μM、0.068μM。化合物10c、13c、13i对肝癌细胞(HepG2)的活性最为优异，IC50分别为0.021μM、0.144μM、0.232μM，均优于对照药物吉非替尼。
参考文献
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发明内容
本发明提供了一种几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的合成方法及抗肿瘤的应用，该类化合物以布洛芬为先导化合物，2-氨基-5-甲基-呋喃-3,4-二甲酸乙酯等起始原料，运用aza-Wittig反应等反应，在乙醇钠，三氯氧磷，碳酸钾等催化下，设计合成了呋喃并嘧啶并三唑-布洛芬杂合衍生物(10a-10h和12a-12b)；呋喃并嘧啶-酰肼(双酰肼)-布洛芬杂合衍生物(11a-11g和13a-13m)；通过CCK8法体外药效学试验证明目标化合物对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞系的增殖抑制活性。
1.本发明所述的不同系列的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物，其特征在于该类化合物的结构如下所示:
1.1呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-布洛芬杂合衍生物(10a-10h)
1.2呋喃并[2,3-d]嘧啶-布洛芬-酰肼杂合衍生物(11a-11g)
1.3呋喃并[2,3-d]嘧啶--布洛芬-双酰肼杂合衍生物(13a-13m)
1.4呋喃并[2,3-d]嘧啶-1,3,4-噁二唑-布洛芬类化合物(14a-14e)
其中：
化合物10a为2-甲基-4-酮-5-苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10b为2-甲基-4-酮-5-对甲苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10c为2-甲基-4-酮-5-(4-氟苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10d为2-甲基-4-酮-5-(3,5-二甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10e为2-甲基-4-酮-5-间甲苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10f为2-甲基-4-酮-5-(5-氯-2-甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10g为2-甲基-4-酮-5-(3-氯-4-甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10h为2-甲基-4-酮-5-(4-三氟甲氧基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物11a为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(间甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11b为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(对甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11c为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(3,5-二甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11d为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(3,4-二氯苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11e为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11f为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-氯苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11g为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物12a为8-甲基-5-(苯基氨基)-3-(1-(4-异丁基苯基)乙基)呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲酸乙酯
化合物12b为8-甲基-5-(5-氯-2甲基苯基氨基)-3-(1-(4-异丁基苯基)乙基)呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲酸乙酯
化合物13a为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13b为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13c为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13d为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13e为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13f为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二正丙胺基-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13g为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13h为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(4-氯苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13i为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(5-氯-2甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13j为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13k为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(间甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13l为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13m为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(对甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物14a为5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉-N-p-对苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
化合物14b为N4,N4-二乙基-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-N2-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
化合物14c为5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉-N-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
化合物14d为N-(4-氯苯基)-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
化合物14e为N-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
本发明还提供了一种几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的抗肿瘤的应用，具体是：三系列呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物10a-10h、11a-11g、12a-12b、13a-13m和14a-14e在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，化合物对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞都表现出潜在的抗肿瘤活性，其中化合物10h、12a、13c对肺癌细胞(A549)的活性最为优异，IC50分别为0.039μM、0.038μM、0.068μM。化合物10c、13c、13i对肝癌细胞(HepG2)的活性最为优异，IC50分别为0.021μM、0.144μM、0.232μM。均优于对照药物吉非替尼的抗肿瘤作用。
有益效果：
本发明所述的一种几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的合成方法及抗肿瘤的应用，涉及基于布洛芬先导化合物和呋喃并嘧啶药效骨架，应该aza-wittig反应、分子内环化、取代反应、水解酸化反应等反应，以稠合三氮唑、酰肼、双酰肼、噁二唑为键桥键链接，制备方法简单，高效的合成了不同系列的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物。通过CCK8法体外药效学试验证明目标化合物对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞系的增殖抑制活性。测试结果显示目标化合物对两种细胞都显示出良好的增殖抑制活性，其中化合物10h、12a、13a对肺癌细胞(A549)的活性最为优异，IC50分别为0.039μM、0.038μM、0.068μM。化合物10c、13c、13i对肝癌细胞(HepG2)的活性最为优异，IC50分别为0.021μM、0.144μM、0.232μM，均优于对照药物吉非替尼。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例中方法如无特殊说明均为常规方法，使用的试剂，如无特殊说明均是常规市售试剂或按常规方法配制的试剂；
本发明所述不同系列的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物，其合成路线如下：
1、中间体的合成
2、目标化合物的合成
本发明所述不同系列的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物及用途，主要制备方法按下列步骤进行：
1、中间体的合成
中间体布洛芬酰肼2的制备：
参考文献方法，在室温条件下，称取4.12g(20mmol)布洛芬于100mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)直至布洛芬完全溶解，在瓶口装上含有碱石灰的干燥管以吸收尾气，搅拌反应24h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完毕后用旋转蒸发仪除去未反应的SOCl2，得到淡黄色油状液体，即为布洛芬甲酰氯1。产物1不经纯化，在冰浴下，用分液漏斗缓慢向圆底烧瓶中滴加30mL无水甲醇(CH3OH)，常温搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完毕后，用旋转蒸发仪除去过量的CH3OH，得到无色油状液体(即布洛芬甲酯)。向该无色液体中加入30mL无水乙醇(EtOH)作为溶剂，搅拌状态下滴加5.01g(100mmol)水合肼(N2H4·H2O)，于70℃油浴下回流搅拌反应8h，TLC法检测反应进程。反应完毕，将反应体系倒入冰水中搅拌，析出白色固体，抽滤，滤饼用EtOH重结晶，得到布洛芬酰肼2，白色固体，产率92％，m.p:82-83℃(参考文献[60]m.p:80-82℃)，将固体干燥，备用。
中间体3的制备：
参考文献方法，在100mL圆底烧瓶中加入3.39g(30mmol)氰乙酸乙酯和6.5ml(45mmol)三乙胺，以20mL乙醇作溶剂。在冰浴下，慢慢滴加4.93g(30mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，搅拌反应约2h后有大量白色固体析出，继续至反应完全，抽滤，滤饼用EtOH:H2O(v:v＝1:1)重结晶得到2-氨基-5-甲基-呋喃-3,4-二甲酸乙酯3，白色固体，产率87％，m.p:83-84℃，(文献值:85-86℃)。干燥，备用。
中间体4的制备：
参考文献方法，称取2-氨基-5-甲基-呋喃-3,4-二甲酸乙酯(3)2.41g(10mmol)，三苯基膦3.93g(15mmol)，六氯乙烷3.56g(15mmol)于100mL反应瓶中，以30mL干燥的乙腈作溶剂。在冰浴条件下，慢慢滴入4.2mL(30mmol)三乙胺。滴加完毕后继续反应2h，TLC检测，反应完全后，将体系液倒入冰水中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用EtOH:H2O(v:v＝2:1)重结晶制得膦亚胺4，白色固体，产率64％，m.p:133-135℃(文献值:169-170℃)，干燥，备用。
中间体5a-5j的制备：
将5.01g(10mmol)膦亚胺4溶解于20mL的二氯甲烷中，滴加不同取代基的芳香族异氰酸酯10mmol，在0-5℃下，静置反应20h至反应完全。另取100mL烧瓶，加入15mL的无水乙醇和1.75g(20mmol)氨水(NH3·H2O)，在搅拌状态下将上述反应完全的反应体系转移至此100mL烧瓶中。反应至产生大量固体后抽滤，滤饼用乙醇冲洗得到中间体呋喃并嘧啶-4-酮衍生物5a-5j，白色固体，无需纯化干燥后用于下一步反应。
中间体6a-6j的制备：
称取得到的中间体呋喃并嘧啶酮衍生物5a-5j 10mmol于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，95℃回流反应5h，TLC法检测，反应完全后将反应体系倒入冰水中搅拌，产生大量的固体，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗得到中间体4-氯-呋喃并嘧啶衍生物6a-6j，白色固体，干燥后用于下一步反应。
中间体7a–7m的制备：
于100ml圆底烧瓶中，加入得到的中间体6a-6j 10mmol和2.76g(20mmol)无水碳酸钾(K2CO3)，以30mL无水乙腈做溶剂，搅拌状态下滴加15mmol仲胺(如吗啉、N-甲基派嗪、二乙胺、二正丙胺等)，于75℃下反应约4h，TLC检测，反应完全后将反应体系倒入冰水中搅拌，析出大量的固体，待冰完全溶化后抽滤，滤饼用水和乙醇冲洗得到中间体7a-7m，干燥备用。
中间体8a-8m的制备：
于100ml圆底烧瓶中，加入得到的中间体7a-7m 10mmol和0.80g(20mmol)氢氧化钠(NaOH)，以50mL70％的乙醇溶液(VEtOH:VH2O＝7:3)做溶剂，于75℃下反应约6h，TLC检测，反应完全后向体系中滴加稀盐酸至大量固体析出，体系成酸性，继续搅拌反应2h后抽滤，滤饼用水冲洗得到中间体8a-8m，干燥备用。
2、目标化合物的合成
化合物10a-10h的制备
称取将1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加不同取代基的芳香族异氰酸酯2mmol，在0-5℃下，静置反应约20h至反应完全，室温下加入0.44g(2mmol)布洛芬酰肼2反应半小时后，减压脱溶至体系呈油状。混合体系再加入20mL无水乙醇，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物10a-10h，白色固体。
化合物11a的制备
称取中间体4-氯-呋喃并嘧啶衍生物(6a)3mmol于50mL圆底烧瓶中，以20mL无水乙腈做溶剂，搅拌状态下滴加1.00g(15mmol)水合肼(N2H4·H2O)，于60℃反应约5h，体系中生成大量白色固体，抽滤，滤饼用乙醇冲洗得中间体4-酰肼-呋喃并嘧啶衍生物7n，干燥备用。
称取0.41g(2mmol)布洛芬于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)至布洛芬，搅拌反应24h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完毕后用旋转蒸发仪除去未反应的SOCl2，得到淡黄色油状液体，即为布洛芬甲酰氯1，不经纯化，加入4-肼基-呋喃并嘧啶衍生物7n 2mmol，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，后常温下搅拌反应约24h，TLC法检测反应进程。反应完全后用旋转蒸发仪脱去溶剂，固体残渣倒入冰水中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用EtOH:CH2Cl2(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物(11a)，白色固体。
化合物11b-11g、12a-12b的制备
称取中间体4-氯-呋喃并嘧啶衍生物6b-6i 3mmol、0.83g(6mmol)无水碳酸钾(K2CO3)和1.32g(6mmol)布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗得到目标化合物11b-11g、12a-12b，白色固体。
化合物13a-13m的制备
称取中间体8a-8m 2mmol于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应约20h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后除去过量的氯化亚砜，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9a-9m，不经纯化，加入0.44(2mmol)布洛芬酰肼2，20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应约4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用旋转蒸发仪除去溶剂，将其倒入冰水中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用EtOH:CH2Cl2(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13a-13m。
化合物14a-14e的制备
称取得到的目标化合物13a-13m(1mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，80℃回流反应6h，TLC法检测反应进程。反应完全后将反应体系倒入冰水中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗，干燥后用EtOH:CH2Cl2(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物14a-14e，白色固体。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂:所有试剂均为市售的分析纯；
实施例4
中间体5a-5j的制备：
将实施例3得到的5.01g(10mmol)膦亚胺4溶解于20mL的二氯甲烷中，滴加不同取代基的芳香族异氰酸酯10mmol，在0-5℃下，静置反应20h至反应完全。另取100mL烧瓶，加入15mL的无水乙醇和1.75g(20mmol)氨水(NH3·H2O)，在搅拌状态下将上述反应完全的反应体系转移至此100mL烧瓶中。反应至产生大量固体后抽滤，滤饼用乙醇冲洗得到中间体呋喃并嘧啶-4-酮衍生物5a-5j，白色固体。
实施例5
中间体6a-6j的制备：
称取实施例4得到的中间体呋喃并嘧啶酮衍生物5a-5j 10mmol于50ml圆底烧瓶中，加入10ml三氯氧磷，95℃回流反应5h，TLC法检测，反应完全后将反应体系倒入冰水中搅拌，产生大量的固体，待冰完全溶化后抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗得到中间体4-氯-呋喃并嘧啶衍生物6a-6j，白色固体。
实施例6
中间体7a-7m的制备：
于100ml圆底烧瓶中，加入实施例5得到的中间体6a-6j 10mmol和2.76g(20mmol)无水碳酸钾，以30mL无水乙腈做溶剂，搅拌状态下滴加30mmol仲胺(如吗啉、N-甲基派嗪、二乙胺、二正丙胺等)，于75℃下反应约4h，TLC检测，反应完全后将反应体系倒入冰水中搅拌，析出大量的固体，待冰完全溶化后抽滤，滤饼用水和乙醇冲洗得到中间体7a-7m。
实施例7
中间体8a-8m的制备：
于100ml圆底烧瓶中，加入实施例6得到的中间体7a-7m 10mmol和0.80g(20mmol)氢氧化钠(NaOH)，以50mL70％的乙醇溶液(VEtOH:VH2O＝7:3)做溶剂，于75℃下反应约6h，TLC检测，反应完全后向体系中滴加稀盐酸至大量固体析出，体系成酸性，继续搅拌反应2h后抽滤，滤饼用水冲洗得到中间体8a-8m，白色固体。
实施例8
目标化合物10a的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.24g(2mmol)苯基异氰酸酯，在0-5℃下，静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物10a为2-甲基-4-酮-5-苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：93％，白色固体，m.p:191-192℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.21-1.30(m,3H,CH3),1.51(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.72-1.79(m,1H,CH),2.34(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.45(s,3H,CH3),4.02(d,J＝8.0Hz,1H,CH),4.20(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),6.94-7.04(m,3H,ArH),7.13-7.16(m,4H,ArH),7.26(ds,s,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.14,14.21,17.44,18.43,22.41,22.42,30.12,44.98,58.44,60.82,97.11,110.62,120.30,123.84,127.14,128.69,129.60,136.93,140.48,149.30,155.70,155.89,162.79,163.33.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C29H30N4O4(498.2267),found:521.2173(M+Na)+.
实施例9
目标化合物10b的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.27g(2mmol)对甲基苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得到白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10b)2-甲基-4-酮-5-对甲苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：87％，白色固体，m.p:196-198℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.89(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.22(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.54(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.79-1.86(m,1H,CH),2.29(s,3H,CH3),2.39-2.47(m,5H,CH2 and CH3),3.98(q,J＝8.0Hz,1H,CH),4.13(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),7.01-7.10(m,6H,ArH),7.26-7.35(m,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.92,14.20,18.06,20.86,22.42,30.19,44.62,45.04,60.67,77.27,96.93,110.76,120.74,127.25,129.29,129.72,133.94,134.18,138.49,140.78,149.72,155.45,155.64,162.61,163.61.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H32N4O4(512.2424),found:535.2330(M+Na)+.
实施例10
目标化合物10c的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.27g(2mmol)对氟苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10c)2-甲基-4-酮-5-(4-氟苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：94％，白色固体，m.p:167-169℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.22-1.33(m,3H,CH3),1.50(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.73-1.76(m,1H,CH),2.33(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.50(s,3H,CH3),4.02(bs,s,1H,CH),4.23(d,J＝8.0Hz,2H,OCH2),6.84-7.26(m,8H,ArH).13CNMR(100MHz,CDCl3CDCl3)δ(ppm):14.21,18.44,22.38,28.60,30.15,42.29,44.29,44.96,46.02,60.89,66.32,74.24,84.44,97.12,115.20,115.42,122.19,123.72,126.24,127.14,129.57,149.40,155.72,162.80.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C29H29FN4O4(516.2173),found:517.2249(M+H)+.
实施例11
目标化合物10d的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.29g(2mmol)3,5-二甲基苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10d)2-甲基-4-酮-5-(3,5-二甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：83％，白色固体，m.p:180-181℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.25(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.55(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.78-1.85(m,1H,CH),2.25(s,6H,2×CH3),2.39-2.43(m,5H,CH2 and CH3),3.95-4.01(m,1H,CH),4.13-4.18(m,2H,OCH2),6.71(s,1H,ArH),6.85(s,2H,ArH),7.08-7.37(m,4H,ArH),7.26(ds,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.87,14.21,18.06,21.40,22.41,30.23,44.66,45.14,60.71,77.27,96.99,110.73,118.44,126.14,127.27,129.70,136.55,138.43,140.68,149.60,155.40,155.66,162.65,163.57,175.38.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H34N4O4(526.2580),found:527.2652(M+H)+.
实施例12
目标化合物10e的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.27g(2mmol)间甲基苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10e)2-甲基-4-酮-5-间甲苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：86％，白色固体，m.p:131-133℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.89(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.27(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.56(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.82-1.85(m,1H,CH),2.30(s,3H,CH3),2.41-2.45(m,5H,CH2 and CH3),3.98(q,J＝8.0Hz,1H,CH),4.16-4.24(m,2H,OCH2),6.88-6.90(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.01(s,1H,ArH),7.09-7.16(m,1H,ArH),7.01(s,1H,ArH),7.36-7.38(m,J＝8.0Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.84,14.23,17.98,21.49,22.41,30.21,44.87,45.09,60.73,97.12,110.79,113.92,117.78,121.13,125.20,127.26,128.72,129.82,136.61,138.70,140.95,149.47,155.24,155.80,162.66,163.47,172.23.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H32N4O4(512.2424),found:513.2507(M+H)+.
实施例13
目标化合物10f的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.33g(2mmol)5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10f)2-甲基-4-酮-5-(5-氯-2-甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：92％，白色固体，m.p:169-171℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.85(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.29(s,3H,CH3),1.42(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.67-1.79(m,2H,CH2),2.11(s,1H,CH),2.33-2.58(m,6H,2×CH3),3.84(d,J＝8.0Hz,1H,CH),4.22-4.34(m,2H,OCH2),7.02(s,4H,ArH),7.35(d,J＝4.0Hz,2H,ArH),7.56-7.79(m,1H,ArH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.69,14.59,17.27,19.03,22.65,30.14,44.80,56.51,60.48,103.43,110.47,110.82,119.63,127.86,128.99,130.42,131.49,137.30,139.27,139.60,140.27,141.79,143.83,155.04,155.36,163.12,169.82.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H31ClN4O4(546.2034),found:547.2109(M+H)+.
实施例14
目标化合物10g的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.33g(2mmol)3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱去二氯甲烷，再加入15mL无水乙醇作溶剂，滴加几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤得白色固体，用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10g)2-甲基-4-酮-5-(3-氯-4-甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：74％，白色固体，m.p:196-198℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.18-1.24(m,3H,CH3),1.52(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.76-1.83(m,1H,CH),2.25(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),2.41(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),3.91(q,J＝8.0Hz,1H,CH),4.11-4.19(m,2H,OCH2),7.02-7.11(m,4H,ArH),7.16(s,1H,ArH),7.19(s,1H,ArH),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.03,14.22,17.74,19.44,22.41,30.17,43.35,45.03,60.88,83.96,97.36,106.95,110.71,118.80,120.86,127.15,129.85,130.84,134.20,135.54,141.03,146.24,149.19,156.02,162.72,163.23,173.08.MS(m/z,％)Anal.Calcd forC30H31ClN4O4(546.2034),found:569.2234(M+Na)+.
实施例15
目标化合物10h的制备
称取实施例3得到的1.00g(2mmol)膦亚胺4溶解于10mL的二氯甲烷中，滴加0.41g(2mmol)4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯，在0-5℃下静置反应20h至反应完全，后于室温下加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，室温下反应半小时后，减压脱溶至体系呈油状。后加入20mL蒸馏乙醇作溶剂，滴加10滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1mol/L)，室温下搅拌反应至有固体析出，抽滤，白色固体用CH2Cl2/CH3CH2OH重结晶得目标化合物(10h)2-甲基-4-酮-5-(4-三氟甲氧基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，产率：87％，白色固体，m.p:187-188℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.21(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.55(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.78-1.88(m,1H,CH),2.41(s,3H,CH3),2.44(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),4.02(q,J＝8.0Hz,1H,CH),4.06-4.11(m,2H,OCH2),7.09-7.12(m,4H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.38(d,J＝8.0Hz,3H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.90,14.10,18.01,22.34,22.36,30.24,44.69,45.03,60.72,97.59,110.84,121.56,121.67,121.75,127.32,129.80,135.47,138.25,141.04,145.30,149.43,155.34,155.99,162.41,163.28,175.23.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H29F3N4O5(582.2090),found:583.2172(M+H)+.
实施例16
目标化合物化合物11a的制备
称取1.04g(3mmol)化合物6a于50mL圆底烧瓶中，以20mL无水乙腈做溶剂，搅拌状态下滴加1.00g(10mmol)水合肼(N2H4·H2O)，于60℃反应约5h，体系中生成大量白色固体，抽滤，滤饼用乙醇冲洗得中间体2-(间甲基苯基氨基)-4-肼基-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯7n，干燥备用。
称取0.41g(2mmol)布洛芬于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应24h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完毕后用旋转蒸发仪除去过量的SOCl2，得到淡黄色油状液体，即为布洛芬甲酰氯1。产物1不经纯化，加入0.68g(2mmol)中间体2-(间甲基苯基氨基)-4-肼基-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯7n，20mL干燥的CH2Cl2。在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺至体系呈弱碱性，后常温下搅拌反应，TLC法检测反应进程。反应完全后用旋转蒸发仪除脱溶至体系呈油状或有固体析出，然后将其转如冰水中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用EtOH:CH2Cl2(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(间甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯11a，产率：64％，白色固体，m.p:155-156℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.37-1.44(m,3H,CH3),1.58(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.80-1.89(m,1H,CH),2.35(s,3H,CH3),2.48(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.62(s,3H,CH3),3.67-3.72(m,1H,CH),4.35-4.40(m,2H,OCH2),6.68(s,1H,NH),6.81-6.85(m,1H,ArH),7.12-7.20(m,4H,ArH),7.26-7.31(m,2H,ArH),7.44(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.17(d,J＝4.0Hz,1H,NH),10.13(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.29,14.59,18.57,21.62,22.43,30.26,44.93,45.14,61.66,92.09,108.60,116.57,119.92,123.25,127.56,128.67,129.56,137.87,138.54,139.37,140.90,154.91,157.04,157.09,165.00,166.78,171.36.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H35N5O4(529.2689),found:530.2764(M+H)+.
实施例17
目标化合物11b的制备
称取1.04g(3mmol)实施例5得到的化合物6b、0.83g(6mmol)无水碳酸钾和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，30mL无水乙腈，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物11b为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(对甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯，产率：77％，白色固体，m.p:222-224℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.38(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.58(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.80-1.88(m,1H,CH),2.32(s,3H,CH3),2.46(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),3.66-3.71(m,1H,CH),4.33-4.39(m,2H,OCH2),6.76(s,1H,NH),6.97-7.13(m,4H,ArH),7.26-7.30(m,2H,ArH),7.33-7.38(m,2H,ArH),8.20(d,J＝4.0Hz,1H,NH),10.09(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.28,14.58,18.56,20.83,22.42,30.23,44.93,45.09,61.65,91.90,108.60,119.70,127.55,129.29,129.58,131.94,136.85,137.87,140.91,154.91,156.95,157.23,165.01,166.84,171.36.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H35N5O4(529.2689),found:530.2759(M+H)+.
实施例18
目标化合物11c的制备
称取1.08g(3mmol)实施例5得到的化合物6c、0.83g(6mmol)无水碳酸钾和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物11c为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(3,5-二甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯，产率：62％，白色固体m.p:162-164℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.42-1.47(m,3H,CH3),1.60(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.85-1.91(m,1H,CH),2.34(s,6H,2×CH3),2.51(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.65(s,3H,CH3),3.71-3.76(m,1H,CH),4.38-4.44(m,2H,OCH2),6.70(s,1H,NH),7.11-7.16(m,4H,ArH),7.29-7.34(m,3H,ArH),8.28(s,1H,NH),10.21(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.29,14.60,18.56,21.55,22.43,30.18,30.28,44.87,45.03,45.17,61.75,91.91,108.64,117.25,124.47,127.59,129.20,129.55,137.87,138.43,140.89,157.18,164.96,166.70,171.40.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H37N5O4(543.2846),found:544.2930(M+H)+.
实施例19
目标化合物11d的制备
称取1.20g(3mmol)实施例5得到的化合物6d、0.83g(6mmol)无水碳酸钾和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物11d为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(3,4-二氯苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯，产率：71％，白色固体，m.p:220-221℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.30-1.37(m,3H,CH3),1.52(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.75-1.81(m,1H,CH),2.41(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.50(s,3H,CH3),3.71-3.76(m,1H,CH),4.27(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),6.85-7.11(m,4H,ArH),7.18-7.27(m,3H,ArH),7.55(s,1H,NH),8.32(s,1H,NH),9.93(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.19,14.59,18.71,22.45,30.30,44.78,45.17,61.87,92.64,108.43,117.85,119.66,124.44,127.52,127.64,129.23,129.53,129.97,132.03,138.08,139.05,140.87,157.62,164.79,166.00,172.65.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C29H31ClN5O4(583.1753),found:584.1826(M+H)+.
实施例20
目标化合物11e的制备
称取1.25g(3mmol)实施例5得到的化合物6e、0.83g(6mmol)无水碳酸钾(K2CO3)和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物11e为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯，产率：86％，白色固体，m.p:228-229℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.40(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.59(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.82-1.89(m,1H,CH),2.47(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.63(s,3H,CH3),3.67-3.73(m,1H,CH),4.39(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),6.78(s,1H,NH),7.08-7.16(m,4H,ArH),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.52(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.97(d,J＝8.0Hz,1H,NH),10.16(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.26,14.61,18.59,22.39,30.23,44.98,45.06,61.76,92.53,108.66,119.32,120.22,121.63,127.56,129.64,137.75,138.22,141.05,143.87,155.17,156.77,157.32,165.03,166.60,171.58.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H32F3N5O5(599.2356),found:600.2430(M+H)+.
实施例21
目标化合物11f的制备
称取1.10g(3mmol)实施例5得到的化合物6f、0.83g(6mmol)无水碳酸钾(K2CO3)和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物11f为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-氯苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯，产率：83％，白色固体，m.p:240-241℃。
1H NMR(400MHz,PY)δ(ppm):0.84(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.19(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.73(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.77-1.84(m,1H,CH),2.43(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.47(s,3H,CH3),4.17-4.25(m,3H,CH and OCH2),7.45(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.59(s,2H,ArH),7.64(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.22(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),10.36(s,1H,NH),10.49(d,J＝8.0Hz,1H,NH),11.73(s,1H,NH.13C NMR(100MHz,PY)δ(ppm):13.85,14.21,19.58,22.18,22.21,30.12,44.63,44.85,48.52,61.52,92.55,108.77,120.95,125.88,127.67,128.69,129.53,139.61,140.33,140.54,156.94,158.06,165.06,167.16,173.47.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C29H32ClN5O4(549.2143),found:550.2213(M+H)+.
实施例22
目标化合物11g的制备
称取1.05g(3mmol)实施例5得到的化合物6、0.83g(6mmol)无水碳酸钾(K2CO3)和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物11g为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯，产率：85％，白色固体，m.p:234-236℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):0.90(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.39(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.58(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.81-1.88(m,1H,CH),2.46(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),3.67-3.72(m,1H,CH),4.37(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),6.74(s,1H,NH),6.88-6.98(m,2H,ArH),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.37-7.44(m,2H,ArH),8.13(d,J＝4.0Hz,1H,NH),10.10(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):14.26,14.57,18.60,22.40,30.23,44.92,45.07,61.69,92.17,108.61,115.17,115.39,121.08,121.16,127.56,129.58,135.45,137.82,140.95,155.15,157.05,157.10,159.60,165.00,166.70,171.60.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C29H32FN5O4(533.2438),found:534.2515(M+H)+.
实施例23
目标化合物12a的制备
称取0.99g(3mmol)实施例5得到的化合物6h、0.83g(6mmol)无水碳酸钾(K2CO3)和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物12a为8-甲基-5-(苯基氨基)-3-(1-(4-异丁基苯基)乙基)呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲酸乙酯，产率：79％，白色固体，m.p:208-209℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.42(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.63(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.85-1.91(m,1H,CH),2.49(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.66(s,3H,CH3),3.82(d,J＝4.0Hz,1H,CH),4.39-4.44(m,2H,OCH2),7.07(t,J＝8.0Hz,1H,NH),7.17(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.29-7.36(d,J＝8.0Hz,5H,ArH),7.58(d,J＝4.0Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):14.27,14.60,18.47,22.44,30.23,36.52,44.90,45.09,61.97,89.24,103.67,108.83,119.63,122.96,127.62,128.86,129.64,137.74,140.97,141.56,154.49,164.87,167.29,172.31.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C29H31N5O3(497.2427),found:520.3268(M+Na)+.
实施例24
目标化合物12b的制备
称取1.14g(3mmol)实施例5得到的化合物6i、0.83g(6mmol)无水碳酸钾(K2CO3)和1.32g(6mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2于100mL圆底烧瓶中，以30mL无水乙腈做溶剂，75℃下反应约8h，析出大量的固体，趁热抽滤，滤饼用乙醇冲洗后干燥，二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物12b为8-甲基-5-(5-氯-2甲基苯基氨基)-3-(1-(4-异丁基苯基)乙基)呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲酸乙酯，产率：69％，白色固体，m.p:223-225℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.43(t,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.59(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.82-1.91(m,1H,CH),2.30(s,3H,CH3),2.46(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.68(s,3H,CH3),3.81(s,1H,CH),4.43(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),6.95-7.03(m,1H,NH),7.14(d,J＝4.0Hz,3H,ArH),7.29(s,1H,Ar H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.18(s,1H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(pp m):14.27,14.65,17.79,18.47,22.42,30.21,44.76,45.05,63.10,81.94,83.73,93.98,108.83,127.52,129.38,129.63,131.31,131.74,132.11,137.71,140.92,154.96,156.49,164.93,174.81,179.84,197.64.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C30H32ClN5O3(545.2194),found:546.2269(M+H)+.
实施例25
目标化合物13a的制备
称取0.71g(2mmol)实施例7得到的中间体8a于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9a。产物9a不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13a为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：62％，白色固体，m.p:183-185℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.58(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.77-1.82(m,1H,CH),2.40(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.45(s,3H,CH3),3.17(s,4H,2×CH2),3.43(s,4H,2×CH2),3.67-3.72(m,1H,CH),6.96(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.19(s,1H,NH),7.23-7.28(m,4H,ArH),7.68(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.62(d,J＝8.0Hz,1H,NH),10.86(d,J＝8.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.44,18.42,22.39,30.18,44.99,45.05,49.74,65.85,95.34,108.20,118.94,122.27,127.26,128.85,129.90,137.10,139.82,141.36,155.09,156.14,159.27,160.84,167.66,170.33.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H36N6O4(556.2798),found:557.2878(M+H)+.
实施例26
目标化合物13b的制备
称取0.74g(2mmol)实施例7得到的中间体8b于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9b。产物9b不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13b为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：87％，白色固体，m.p:243-246℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.86(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.40(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.77-1.84(m,1H,CH),2.24(s,3H,CH3),2.42(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.46(s,3H,CH3),3.50(s,4H,2×CH2),3.61(s,4H,2×CH2),3.68-3.74(m,1H,CH),7.09(q,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.29(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.59(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),9.20(s,1H,NH),10.12(s,1H,NH),10.30(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.95,18.44,20.34,22.16,29.61,42.67,44.23,47.71,65.93,93.38,111.09,118.74,127.08,128.80,128.83,129.72,138.21,138.63,139.48,148.64,155.95,158.50,162.67,168.00,173.03.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C32H38N6O4(570.2955),found:571.3024(M+H)+.
实施例27
目标化合物13c的制备
称取0.73g(2mmol)实施例7得到的中间体8c于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9c。产物9c不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13c为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：46％，白色固体，m.p:211-212℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.63(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.82-1.89(m,1H,CH),2.15(s,3H,CH3),2.33(s,4H,2×CH2),2.47(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.59(s,3H,CH3),3.32(d,J＝4.0Hz,4H,2×CH2),3.70-3.75(m,1H,CH),7.02(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.15(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.26(s,1H,NH),7.29-7.34(m,4H,ArH),7.71(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.88(s,1H,NH),8.58(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.51,18.56,22.40,30.19,44.95,45.04,45.91,49.57,53.88,95.58,108.16,118.92,122.13,127.34,128.81,129.82,137.17,139.86,141.23,147.05,156.14,159.23,161.04,167.66,170.06.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C32H39N7O3(569.3114),found:570.3183(M+H)+.
实施例28
目标化合物13d的制备
称取0.71g(2mmol)实施例7得到的中间体8d于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9d。产物9d不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13d为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：72％，白色固体，m.p:195-196℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),0.98(t,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.61(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.82-1.89(m,1H,CH),2.33(s,3H,CH3),2.46(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.56(s,3H,CH3),3.24-3.33(m,4H,2×CH2),3.70-3.75(m,1H,CH),7.12(t,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.26-7.29(m,2H,ArH),7.57(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.90(s,1H,NH),8.84(s,1H,NH),12.21(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):11.99,13.41,18.51,20.77,22.39,30.17,44.87,45.06,45.52,97.11,99.99,108.61,118.86,127.26,129.20,129.72,131.29,137.47,137.55,141.05,156.22,159.52,160.34,167.67,169.82.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C32H40N6O3(556.3162),found:557.3238(M+H)+.
实施例29
目标化合物13e的制备
称取0.90g(2mmol)实施例7得到的中间体8e于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9e。产物9e不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13e为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：54％，白色固体，m.p:220-222℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.65(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.81-1.90(m,1H,CH),2.13(s,3H,CH3),2.23(s,4H,2×CH2),2.47(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.53(s,3H,CH3),3.28(s,4H,2×CH2),3.72-3.78(m,1H,CH),7.16(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.26-7.32(m,3H,ArH and NH),7.77(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.49(s,1H,NH),8.69(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.26,18.58,22.39,30.18,44.92,45.04,45.86,48.98,53.92,94.86,108.58,119.51,121.57,121.93,127.34,129.84,137.08,139.08,141.33,143.54,153.96,155.67,159.64,160.17,167.26,170.38.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C33H38F3N7O4(653.2937),found:654.3014(M+H)+.
实施例30
目标化合物13f的制备
称取0.76g(2mmol)实施例7得到的中间体8f于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9f。产物9f不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13f为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二正丙胺基-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：59％，白色固体，m.p:200-202℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.37-1.46(m,4H,2×CH2),1.62(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.83-1.89(m,1H,CH),2.33(s,3H,CH3),2.46-2.49(m,5H,CH2 and CH3),3.16(t,J＝8.0Hz,4H,2×CH2),3.71-3.76(m,1H,CH),7.12(q,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.26-7.30(m,2H,ArH),7.59(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.21(s,1H,NH),8.80(s,1H,NH),11.73(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):11.34,13.21,18.62,20.25,20.76,22.39,30.19,44.90,45.07,52.67,97.19,109.07,118.73,127.32,129.09,129.71,130.94,137.41,137.95,141.10,152.70,155.92,159.81,160.16,167.46,169.99.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C34H44N6O3(584.3475),found:585.3555(M+H)+.
实施例31
目标化合物13g的制备
称取0.68g(2mmol)实施例7得到的中间体8g于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9g。产物9g不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13g为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：82％，白色固体，m.p:124-126℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),0.95(t,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.62(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.78-1.89(m,1H,CH),2.46(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),3.21-3.32(m,4H,2×CH2),3.71-3.76(m,1H,CH),6.99(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.26-7.31(m,4H,ArH),7.73(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.38(s,1H,NH),8.99(d,J＝4.0Hz,1H,NH),12.15(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):12.06,13.22,18.55,22.40,30.21,44.70,44.77,45.06,58.45,109.00,118.57,121.56,127.28,128.58,129.69,137.42,140.43,141.08,155.80,159.54,159.97,167.29,169.99.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H38N6O3(542.3005),found:543.3076(M+H)+.
实施例32
目标化合物13h的制备
称取0.78g(2mmol)实施例7得到的中间体8h于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9h。产物9h不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13h为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(4-氯苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：73％，白色固体，m.p:265-266℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):0.86(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.40(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.77-1.84(m,1H,CH),2.41(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.48(s,3H,CH3),3.52(s,4H,2×CH2),3.62(s,4H,2×CH2),3.69-3.74(m,1H,CH),7.11(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.30(t,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.77(d,J＝12.0Hz,2H,ArH),9.51(s,1H,NH),10.15(s,1H,NH),10.35(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.40,17.85,21.58,29.05,42.08,43.64,47.15,65.36,93.28,110.54,119.37,123.75,126.50,127.68,128.22,138.03,138.91,139.21,148.40,154.97,157.89,162.03,167.20,172.48.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H35ClN6O4(590.2408),found:591.2494(M+H)+.
实施例33
目标化合物13i的制备
称取0.83g(2mmol)实施例7得到的中间体8i于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9i。产物9i不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13i为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(5-氯-2甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：69％，白色固体，m.p:250-256℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.86(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.42(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.77-1.84(m,1H,CH),2.23(s,3H,CH3),2.41(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.48(s,3H,CH3),2.74(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),3.36(s,8H,4×CH2),3.71-3.76(m,1H,CH),7.05(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.21(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.78(s,1H,ArH),8.70(s,1H,NH),10.28(s,1H,NH),10.41(s,1H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.63,18.04,18.84,22.67,30.12,42.61,43.17,44.70,44.79,52.63,94.76,111.22,123.50,123.66,127.60,129.35,129.91,130.20,132.04,139.02,139.89,140.02,150.10,156.85,158.49,163.08,168.69,173.86.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C33H40ClN7O3(617.2881),found:618.2958(M+H)+.
实施例34
目标化合物13j的制备
称取0.80g(2mmol)实施例7得到的中间体8j于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9j。产物9j不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13j为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：89％，白色固体，m.p:174-176℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.59(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.76-1.82(m,1H,CH),2.28(s,3H,CH3),2.39-2.42(m,5H,CH2 and CH3),3.19(s,4H,2×CH2),3.40(s,4H,2×CH2),3.67-3.73(m,1H,CH),7.08-7.11(m,3H,ArH),7.19-7.25(m,3H,ArH),7.34-7.36(m,1H,ArH),7.93(s,1H,NH),8.66(s,1H,NH),10.86(s,1H,NH).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.19,18.53,19.35,22.40,30.20,44.88,45.04,49.15,65.95,94.24,108.77,117.20,119.34,127.28,129.18,129.90,130.85,134.24,137.02,138.87,141.40,153.10,155.34,159.89,166.98,170.77,179.19.MS(m/z,％)Anal.Calcdfor C32H37ClN6O4(604.2565),found:605.2641(M+H)+.
实施例35
目标化合物13k的制备
称取0.74g(2mmol)实施例7得到的中间体8k于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9k。产物9k不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13k为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(间甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：61％，白色固体。m.p:205-206℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.66(d,J＝4.0Hz,3H,CH3),1.83-1.89(m,1H,CH),2.35(s,3H,CH3),2.47(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),3.24(t,J＝4.0Hz,4H,2×CH2),3.50(t,J＝4.0Hz,4H,2×CH2),3.71-3.80(m,1H,CH),6.84(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.15-7.22(m,3H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.55-7.60(m,2H,ArH),8.47(s,1H,NH),8.83(d,J＝4.0Hz,1H,NH),10.97(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.26,18.44,18.53,21.70,22.38,30.18,44.84,45.03,49.34,65.88,94.55,108.46,115.91,119.51,122.80,127.24,128.61,129.84,137.15,138.38,140.02,141.31,155.98,159.60,160.30,167.38,170.40.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C32H38N6O4(570.2955),found:571.3026(M+H)+.
实施例36
目标化合物13l的制备
称取0.78g(2mmol)实施例7得到的中间体8l于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9l。产物9l不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13l为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：86％，白色固体，m.p:105-106℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.07(t,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.59(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.82-1.89(m,1H,CH),2.30(s,3H,CH3),2.47(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.68(s,3H,CH3),3.35-3.40(m,4H,2×CH2),3.67-3.74(m,1H,CH),6.92-6.96(m,2H,ArH),7.08-7.15(m,3H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.27(s,1H,ArH),8.40(d,J＝4.0Hz,1H,NH),8.52(d,J＝4.0Hz,1H,NH),11.85(d,J＝4.0Hz,1H,NH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):11.97,13.78,17.58,18.44,22.38,30.19,44.97,45.04,46.64,99.56,108.01,119.84,122.26,124.55,127.24,129.80,131.06,132.01,137.35,138.70,141.14,156.09,157.48,158.60,161.36,168.00,169.61.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C32H39ClN6O3(590.2772),found:591.2836(M+H)+.
实施例37
目标化合物13m的制备
称取0.76g(2mmol)实施例7得到的中间体8m于50mL圆底烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2)，搅拌反应20-48h，用薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完全后脱去溶剂，析出固体，即为中间体呋喃并嘧啶甲酰氯9m。产物9m不经纯化，加入0.44g(2mmol)实施例1得到的布洛芬酰肼2，以20mL干燥的CH2Cl2作为溶剂，在冰浴下，用分液漏斗缓慢滴入无水三乙胺((C2H5)3N)至体系呈弱碱性，搅拌反应4h，TLC法检测反应进程。反应完全后用除去溶剂，固体残渣，倒入冰水中搅拌析出固体，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物13m为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(对甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼，产率：57％，白色固体，m.p:226-228℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):0.84(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.39(d,J＝8.0Hz,3H,CH3),1.76-1.82(m,1H,CH),2.15(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),2.40(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.45(s,3H,CH3),3.38(s,4H,4×CH2),3.51(s,4H,4×CH2),3.68-3.73(m,1H,CH),7.04-7.10(m,4H,NH and ArH),7.29(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.59(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),9.19(s,1H,ArH),10.16(s,1H,NH),10.33(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):18.17,23.76,25.57,27.41,34.86,47.87,49.47,50.97,52.31,59.50,61.96,98.50,116.44,123.88,132.34,134.03,134.84,143.54,143.90,144.68,153.70,161.15,163.54,167.79,173.22,178.16.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C33H41N7O3(583.3271),found:(M+H)+.(没做)
实施例38
目标化合物14a的制备
称取0.57g(1mmol)实施例26得到的目标化合物13b于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，80℃回流反应6h，TLC法检测反应进程。反应完全后除去过量的三氯氧磷，固体残渣倒入冰水中搅拌，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗，干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物14a为5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)1,3,4-噁二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉-N-p-对苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺，产率：94％，白色固体，m.p:168-169℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.82-1.90(m,4H,CH3and CH),2.32(s,3H,CH3),2.47(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.52(s,3H,CH3),3.10-3.22(m,4H,2×CH2),3.47(t,J＝4.0Hz,4H,2×CH2),4.39(q,J＝8.0Hz,1H,CH),6.91(s,1H,NH),7.14(q,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.27(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.26,19.12,20.76,22.38,30.14,37.17,45.01,48.31,66.17,94.29,100.92,119.42,127.14,129.35,129.79,131.89,137.02,137.08,141.58,152.67,156.41,159.44,160.23,168.84,169.52.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C32H36N6O3(552.2849),found:553.2933(M+H)+.
实施例39
目标化合物14b的制备
称取0.54g(1mmol)实施例31得到的目标化合物13g于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，80℃回流反应6h，TLC法检测反应进程。反应完全后除去过量的三氯氧磷，固体残渣倒入冰水中搅拌，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗，干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物14b为N4,N4-二乙基-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)1,3,4-噁二唑-2-基)-6-甲基-N2-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，产率：87％，白色固体，m.p:113-114℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88-0.91(m,12H,4×CH3),1.80-1.86(m,4H,CH3and CH),2.45-2.48(m,5H,CH2 and CH3),2.93-3.01(m,2H,CH2),3.09-3.16(m,2H,CH2),4.38(q,J＝8.0Hz,1H,CH),6.98-7.01(m,2H,NH andArH),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.25-7.32(m,4H,ArH),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):12.89,13.08,19.05,22.34,30.23,37.13,43.26,44.99,94.26,101.14,118.87,121.89,127.13,128.78,129.66,137.20,140.05,141.29,152.14,156.04,158.65,160.68,168.56,169.62.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H36N6O2(524.2900),found:525.2972(M+H)+.
实施例40
目标化合物14c的制备
称取0.56g(1mmol)实施例25得到的目标化合物13a于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，80℃回流反应6h，TLC法检测反应进程。反应完全后除去过量的三氯氧磷，固体残渣倒入冰水中搅拌，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗，干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物14c为5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)1,3,4-噁二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉-N-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺，产率：89％，白色固体，m.p:176-178℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝4.0Hz,6H,2×CH3),1.82-1.90(m,4H,CH3and CH),2.47(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.54(s,3H,CH3),3.11-3.23(m,4H,2×CH2),3.47(t,J＝4.0Hz,4H,2×CH2),4.39(q,J＝8.0Hz,1H,CH),7.02(t,2H,NH andArH),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.26-7.33(m,4H,ArH),7.59(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.30,19.11,22.40,30.17,37.17,45.01,48.31,66.16,94.46,100.93,119.11,122.29,127.15,128.86,129.80,136.99,139.68,141.60,152.83,156.18,159.39,160.19,168.72,169.53.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H34N6O3(538.2692),found:539.2767(M+H)+.
实施例41
目标化合物14d的制备
称取0.59g(1mmol)实施例32得到的目标化合物13h于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，80℃回流反应6h，TLC法检测反应进程。反应完全后除去过量的三氯氧磷，固体残渣倒入冰水中搅拌，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗，干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物14d为N-(4-氯苯基)-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)1,3,4-噁二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺，产率：84％，白色固体，m.p:188-190℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.82-1.90(m,4H,CH3and CH),2.47(d,J＝4.0Hz,2H,CH2),2.54(s,3H,CH3),3.09-3.22(m,4H,2×CH2),3.47(t,J＝4.0Hz,4H,2×CH2),4.39(q,J＝8.0Hz,1H,CH),6.98(s,1H,NH),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.26-7.29(m,4H,ArH),7.54(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.29,19.08,22.38,22.40,30.16,37.16,44.99,48.27,66.13,94.68,100.94,120.27,127.05,127.13,128.79,129.80,136.96,138.27,141.62,153.00,155.90,159.35,160.09,168.61,169.56.MS(m/z,％)Anal.Calcd for C31H33ClN6O3(572.2303),found:573.2383(M+H)+.
实施例42
目标化合物14e的制备
称取0.60g(1mmol)实施例34得到的目标化合物13j于50ml圆底烧瓶中，加入2ml三氯氧磷(POCl3)，80℃回流反应6h，TLC法检测反应进程。反应完全后除去过量的三氯氧磷，固体残渣倒入冰水中搅拌，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌反应2h抽滤，滤饼用水冲洗，干燥后用二氯甲烷/乙醇(V:V＝1:1)重结晶得到目标化合物14e为N-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)1,3,4-噁二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺，产率：90％，白色固体，m.p:197-198℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.91(d,J＝8.0Hz,6H,2×CH3),1.82-1.90(m,4H,CH3and CH),2.33(s,3H,CH3),2.48(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.55(s,3H,CH3),3.10-3.23(m,4H,2×CH2),3.48(t,J＝6.0Hz,4H,2×CH2),4.40(q,J＝8.0Hz,1H,CH),6.97(s,1H,NH),7.12-7.22(m,4H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.87(d,J＝2.0Hz,1H,ArH).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):13.30,19.06,19.32,22.39,22.41,30.17,37.16,44.99,48.33,66.19,94.55,100.90,117.33,119.64,127.14,129.44,129.81,130.78,134.28,136.94,138.54,141.64,152.96,155.86,159.26,160.13,168.65,169.56.
实施例43
本发明所述的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的抗肿瘤活性筛选测定：
CCK-8法检测细胞存活率：
选取对数期生长的肿瘤细胞，移去旧培养基，PBS洗涤细胞三次，用0.25％胰蛋白酶在室温或37℃下消化至细胞间隙变大，消化完毕，加入含10％胎牛血清的完全培养基终止消化并轻轻将贴壁细胞吹打下来，转移至15ml离心管内，1000r/min离心5分钟，弃去上清，加入3ml完全培养基制备单细胞悬液。取10μl单细胞悬液于细胞计数板上计数。计数完毕后用DMEM完全培养基将细胞悬液中细胞浓度稀释为5×104个/ml备用。
取96孔板，在最外围加入一圈PBS，将上述细胞悬液以5000个/孔接种于96孔板中(即每孔100μl)，接种完毕，于37℃，5％CO2中静置培养24小时。然后移去旧培养基，PBS洗一次，加入含有不同浓度受试化合物的培养基100μl，每个浓度设立5个复孔，以不加药的培养基作为对照组，吉非替尼作为阳性对照，培养48小时后移去旧培养基，PBS洗一次，每孔加入含10μl增强型CCK-8溶液的培养基100μl，以加了相应量培养基和增强型CCK-8溶液但没有加入细胞的孔作为空白对照，放入培养箱中孵育，分别在1小时、2小时、4小时，用酶标仪在450nm处测定其吸光度(A)
计算公式:
则某种浓度下受试化合物的抑制率＝[1-(A药物-A空白)/(A对照-A空白)]×100％。将浓度和抑制率数据导入SPSS软件中，即可算出该药物的IC50值。
样品处理:样品用二甲基亚砜溶解，低温保存，二甲基亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内：
数据处理及结果说明:本课题研究通过CCK8法检测了所有目标化合物(10a-10h、11a-11g、12a-12b、13a-13m、14a-14e)对A549肺癌细胞以及HepG2肝癌细胞的增殖抑制作用，所得到的IC50值如下表所示：
表1所有目标化合物对A549和HepG2的增殖抑制活性
从表中可以看出：35种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物对A549肺癌细胞和HepG2肝癌细胞均具有较好的增殖抑制作用。在两种细胞中，目标化合物普遍对肺癌细胞(A549)具有更好的增殖抑制作用，部分化合物的活性更优于阳性对照药吉非替尼。初步比较几种不同的目标化合物，呋喃并嘧啶-三唑-布洛芬类化合物活性相对较好，其次是呋喃并嘧啶-酰肼/双酰肼-布洛芬类化合物，而呋喃并嘧啶-噁二唑-布洛芬类化合物的活性相对较低。
在化合物10a-10h中，化合物10a、10f、10h对A549的抑制作用相对较强IC50值分别为：0.106μmol/L、0.112μmol/L、0.039μmol/L，化合物10c、10f、10h对HepG2的抑制作用相对较强IC50值分别为：0.021μmol/L、0.604μmol/L、0.314μmol/L，均优于对照药物吉非替尼。活性结构分析显示与取代基R的相关性，吸电子基有利活性的提高，即R吸电子基(-F,-OCF3)>H>给电子基。在化合物11a-11g、12a-12b中，化合物11a、11g、12a对A549的抑制作用相对较强IC50值分别为：0.122μmol/L、0.096μmol/L、0.038μmol/L，化合物11f对HepG2的抑制作用相对较强IC50值为：0.332μmol/L，且均优于对照药物吉非替尼。在化合物13a-13i中，化合物13a、13c、13e、13i对A549的抑制作用相对较强IC50值分别为：0.442μmol/L、0.068μmol/L、0.480μmol/L、0.334μmol/L，化合物13c、13i、13l对HepG2的抑制作用相对较强IC50值分别为：0.144μmol/L、0.232μmol/L、0.274μmol/L，且均优于对照药物吉非替尼。在化合物13a-13i中，活性结构分析显示与取代基X的相关性，当X为派嗪基取代时普遍较好，为二正丙胺基时增殖抑制效果较差。在化合物14a-14e中，化合物14e对A549的抑制作用相对较强IC50值为：2.452μmol/L；化合物14d对HepG2的抑制作用相对较强IC50值为：1.231μmol/L，效果与对照药物吉非替尼相当。
Claims (4)
1.结构式如下所示的呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物：
其中：
R选自H、卤素、CH3、NO2等1个或多个原子或原子团的取代；
XY选自ArO(S)和RO(S)、NHR(Ar)和NR1R2；Ar含不同取代的芳基；NHR(Ar)和NR1R2包含不同取代的芳氨基和有1-8个碳原子的脂肪直链(支链)伯胺和仲胺取代基。
2.根据权利要求1所述的几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的合成方法，其特征在于：含呋喃并嘧啶-布洛芬药效骨架化合物为如下任一结构：
1.1呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-布洛芬杂合衍生物(10a-10h)
1.2呋喃并[2,3-d]嘧啶-布洛芬-酰肼杂合衍生物(11a-11g)
1.3呋喃并[2,3-d]嘧啶--布洛芬-双酰肼杂合衍生物(13a-13m)
1.4呋喃并[2,3-d]嘧啶-1,3,4-噁二唑-布洛芬类化合物(14a-14e)
其中：
化合物10a为2-甲基-4-酮-5-苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10b为2-甲基-4-酮-5-对甲苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10c为2-甲基-4-酮-5-(4-氟苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10d为2-甲基-4-酮-5-(3,5-二甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10e为2-甲基-4-酮-5-间甲苯基-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10f为2-甲基-4-酮-5-(5-氯-2-甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10g为2-甲基-4-酮-5-(3-氯-4-甲基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物10h为2-甲基-4-酮-5-(4-三氟甲氧基苯基)-8-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
化合物11a为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(间甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11b为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(对甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11c为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(3,5-二甲基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11d为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(3,4-二氯苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11e为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11f为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-氯苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物11g为4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)肼基)-2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基-呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
化合物12a为8-甲基-5-(苯基氨基)-3-(1-(4-异丁基苯基)乙基)呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲酸乙酯
化合物12b为8-甲基-5-(5-氯-2甲基苯基氨基)-3-(1-(4-异丁基苯基)乙基)呋喃并[3,2-e][1,3,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲酸乙酯
化合物13a为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13b为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13c为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13d为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13e为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13f为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二正丙胺基-2-(对苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13g为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13h为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(4-氯苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13i为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(5-氯-2甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13j为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13k为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-吗啉-2-(间甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13l为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-二乙胺基-2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物13m为N’-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-6-甲基-4-(4-甲基派嗪-1-基)-2-(对甲基苯基氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
化合物14a为5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉-N-p-对苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
化合物14b为N4,N4-二乙基-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-N2-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
化合物14c为5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉-N-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
化合物14d为N-(4-氯苯基)-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺
化合物14e为N-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(5-(1-(4-异丁基苯基)乙基)-1,3,4-噁二唑基-2-基)-6-甲基-4-吗啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-胺。
3.一种如权利要求1或2所述的几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的抗肿瘤的应用，其特征在于：三系列呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物10a-10h、11a-11g、12a-12b、13a-13m和14a-14e在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.一种如权利要求1或2所述的几种呋喃并嘧啶-布洛芬杂合衍生物的抗肿瘤的应用，其特征在于：化合物对A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞都表现出潜在的抗肿瘤活性，其中化合物10h、12a、13c对肺癌细胞(A549)的活性最为优异，IC50分别为0.039μM、0.038μM、0.068μM。化合物10c、13c、13i对肝癌细胞(HepG2)的活性最为优异，IC50分别为0.021μM、0.144μM、0.232μM。
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