CN104829497B - 一种双胍类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种双胍类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双胍类化合物，其结构如式I所示：其中，R选自H、C1‑10烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羰基、C1‑6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。本发明还提供了所述双胍类化合物的制备方法、部分化合物的单晶，以及该双胍类化合物的用途，经动物试验证实其能显著改善酒精性或非酒精性脂肪肝，因此可用于酒精性或非酒精性脂肪肝及其相关疾病的治疗。

Description

一种双胍类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种双胍类化合物及其制备方法，以及治疗酒精性或非酒精性脂肪肝方面的应用。
背景技术
依据是否长时间过量饮酒，临床上把脂肪肝分为酒精性脂肪肝病和非酒精脂肪肝病两种。酒精性脂肪肝病(英文名为alcohol fatty liver disease，简称AFLD)，它是指人体较长时间过量饮用乙醇等所导致的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的百分之五，或是在组织学上每单位面积有三分之一以上的肝细胞发生脂肪变性，临床表现为肝脏细胞内的脂肪沉积，严重者会造成人体酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化，甚至诱发肝癌。长时间酗酒的还可诱发肝细胞坏死，最终肝功能衰竭而亡。而非酒精性脂肪性肝病(英文名为non-alcoholic fatty liver disease，简称NAFLD)是肝脏病理改变类似于酒精性脂肪肝病而无饮酒史的一类慢性肝脏疾病，它包含了不同的疾病发展时段，从先期的单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)到脂肪性肝纤维化甚至肝硬化。目前，非酒精性脂肪性肝病是肝硬化和肝癌的主要病因，脂肪肝患者中肝纤维化的发生率在百分之三十左右，并且约有百分之十的患者可发展成为肝硬化。全球大多数脂肪肝患者都是非酒精性脂肪性肝病患者。对于酒精性和非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚未完全阐明，故目前还缺乏有效的治疗手段和药物。临床迫切需要开发出毒性较小、疗效较佳的酒精性与非酒精性脂肪肝病治疗剂新药。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗酒精性与非酒精性脂肪肝病的结构新颖的双胍类化合物，及其制备方法和应用。
本发明提供了一种双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物的结构如式I所示：
其中，R选自H、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。
所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子的烷基。包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。
所述的“烷氧基”、“烷硫基”、“烷氧基羰基”等中涉及的烷基定义如上所述。
所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃、10个碳原子的双环芳烃、14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-4个取代基。芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基。
所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。
所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基。
所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。
优选地，式I中的R选自H、C1-10烷基、C1-6烷氧基或选自下列结构单元中的任一种：
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-6羰基。
更优选地，所述的双胍类化合物选自：
N＂-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66102)；
N＂-辛烷基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66106)；
N＂-甲基苯基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66110)；
N＂-甲基(4-甲基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66110)；
N＂-甲基(3,5-二甲基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66112)；
N＂-甲基(4-叔丁基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66113)；
N＂-甲基(4-异丙基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66117)；
N＂-甲基(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66203)；
N＂-甲基(2-氟苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66301)；
N＂-甲基(3-氟苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66303)；
N＂-甲基(4-氟苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66304)；
N＂-甲基(3-三氟甲基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66400)；
N＂-甲基(4-三氟甲氧基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66403)；
N＂-甲基(3-氰基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66505)；
N＂-甲基(4-氰基苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66506)；
N＂-甲基(4-氯苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66601)；
N＂-甲基(3-氯苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66602)；
N＂-甲基(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-66901)；
N＂-甲基(2,3-二氯苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-661001)；
N＂-甲基(2-氰基-联苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
(化合物编号RL-661088)。
以上各优选化合物的化学结构式如表1所示，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准。
表1
本发明还提供了所述的双胍类化合物的制备方法，包括以下步骤：1,1-二甲基双胍盐酸盐与卤代烷或取代芳环苄卤在碱、催化剂的存在下反应生成所述的双胍类化合物，包括N＂-烷烃-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺或N＂-甲基(取代苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺或N＂-甲基(取代联苯基)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺。化学反应式见图1。
本发明还提供了所述的双胍类化合物的光学异构体、晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
所述的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐可以由化合物中带正电荷的部分与具有相反电性的带负电荷形成；或者由化合物中带负电荷的部分与正电荷形成。所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸，所述的有机酸选自乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸。
所述的“前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式I的至少一种化合物或其盐。
所述的双胍类化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及所述的双胍类化合物或所述的双胍类化合物的光学异构体、晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
本发明还提供了所述的双胍类化合物、所述的双胍类化合物的光学异构体、晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药的制药用途。
第一方面，所述的药用于治疗酒精性或非酒精性脂肪肝。
第二方面，所述的药用于治疗酒精性或非酒精性脂肪肝相关疾病，例如肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等。
第三方面，所述的药用于：
a)降低酒精性或非酒精性脂肪肝患者的血清ALT、AST、TG或TC的含量；或
b)减少酒精性或非酒精性脂肪肝患者的脂肪变性肝细胞数量。
本发明还提供了一种式I化合物的单晶，所述的式I化合物为N＂-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺，所述的单晶表征如下：
晶系：单斜晶系
空间群：P 21/n
晶胞尺寸：
α＝90°
β＝110.601(4)°
γ＝90°
体积：
Z＝4。
所述的单晶分子结构如附图10所示。
本发明还提供了所述的单晶的制备方法，包括以下步骤：将N＂-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺纯品加入二氯甲烷，加热溶解澄清，加入热环己烷，加热，放冷，慢慢析晶，得所述的单晶。
本发明优点在于：
1、首次制备得到式I化合物，动物试验证实显示该类化合物普遍具有显著的体外活性，治疗酒精性和非酒精性脂肪肝效果良好；
2、首次获得部分式I化合物的单晶，稳定性好。
附图说明
图1.本发明双胍类化合物的化学反应式。
图2.实施例21各组大鼠体质量、肝质量、肝指数。
图3.实施例21各组大鼠血清ALT、AST、TC、TG指标。
图4.实施例22各组大鼠体质量、肝质量、肝指数。
图5.实施例22各组大鼠血清ALT、AST、TC、TG指标。
图6.本发明式I化合物的晶体的粉末X-射线衍射光谱图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图7-图9.具体每个峰位数据。其中，图8、9续接图7。
图10.RL-66102的单晶分子结构图。
具体实施方式
本发明人经过研究制备了一种如式I所示的结构新颖的化合物，并证实式I化合物具有防治酒精性与非酒精性脂肪肝的作用，同时制备得到部分式I化合物的晶体，发现该晶体具有较好的稳定性。在此基础上完成了本发明。
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：RL-66102的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍4g(24mmol)、二氯甲烷50ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后，加碘化钾3小粒，再滴加3-溴丙烯2.9g/2.1ml(24mmol)，10分钟左右滴完，磁力搅拌，1小时后跑板(展开剂：二氯甲烷:甲醇:甲酸＝4.3:0.7:3dr)。共反应20小时，后处理。反应液移至分液漏斗中，分岀二氯甲烷与水相。水相以每次二氯甲烷20ml提取，共提三次。合并二氯甲烷液，蒸干二氯甲烷得粗品油状物2.3g。粗品用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品0.75g。再以反相硅胶(流动相：0.01mmol磷酸氢钾与水)柱层析得纯品目标物0.35g。产率：8.6％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ6.50(s,4H),5.86–5.79(m,1H),5.18(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.09(dq,J＝10.3,1.5Hz,1H),3.74(t,J＝5.4Hz,2H),2.93(s,6H).HRMS[M+H]170.23。
实施例2：RL-66106的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)、二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml搅拌，澄清后再加入溴辛烷2.31g(12mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应30小时，后处理。反应液移至分液漏斗中，分岀二氯甲烷与水相。水相以每次二氯甲烷20ml提取，共提三次。合并二氯甲烷液，蒸干二氯甲烷得粗品油状物1.6g。粗品用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品0.95g。再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得纯品目标物0.45g。产率:15.51％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ6.86(s,4H),3.04(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.92(s,6H),1.46(m,2H),1.26(s,10H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS[M+H]242.16。
实施例3：RL-66110的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)、二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入溴苄2.05g(12mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应18小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷2ml洗涤，干燥，得无色固体0.9g。将固体于150ml乙腈中加热溶解，过滤，放冷，析晶，得无色固体0.42g。产率16.0％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),5.21(s,4H),4.17(s,2H),2.78(s,6H).HRMS[M+H]220.35。
实施例4：RL-66111的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入4-甲基溴苄8.94g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应22小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体5.3g。将固体于500ml乙腈中加热溶解，过滤，放冷，析晶，得无色固体1.9g。产率16.86％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.15(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),5.16(s,4H),4.10(s,2H),2.75(s,6H),2.23(s,3H).HRMS[M+H]234.39。
实施例5：RL-66112的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后，加碘化钾3小粒，再滴加3,5-二甲基溴苄4.78g(24mmol)，10分钟左右滴完，磁力搅拌，室温，共反应15小时，后处理。反应液移至分液漏斗中，分岀二氯甲烷与水相。水相以每次二氯甲烷25ml提取，共提三次。合并二氯甲烷液，蒸干二氯甲烷得粗品油状物2.7g。粗品用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品1.6g。再以中压柱反相反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得纯品目标物0.95g。产率15.99％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ6.88(s,2H),6.82(s,1H),6.39(s,3H),4.19(s,2H),2.87(s,6H),2.24(s,6H),1.58(s,1H).HRMS[M+H]248.19。
实施例6：RL-66113的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入4-叔丁基溴苄10.97g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应26小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷3ml洗涤，干燥，得无色固体3.2g。将固体于80ml丙酮中加热溶解，过滤，放冷，析晶，得无色固体1.23g。产率9.25％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.31(s,4H),4.13(s,2H),2.78(s,6H),1.26(s,9H).HRMS[M+H]276.43。
实施例7：RL-66117的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)、二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入4-异丙基溴苄2.56g(12mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应17小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷2ml洗涤，干燥，得无色固体0.85g。将固体于50ml丙酮中加热溶解，过滤，放冷，析晶，得无色固体0.32g。产率10.19％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),5.97(s,4H),4.18(s,2H),2.84(s,6H),2.80(m,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS[M+H]262.41。
实施例8：RL-66203的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入3-甲氧基溴苄2.41g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应15小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体3.5g。将固体于250ml乙腈中加热溶解，过滤，放冷，析晶，得无色固体1.3g。产率10.80％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),5.56(s,4H),4.16(s,2H),3.70(s,3H),2.80(s,6H).HRMS[M+H]250.27。
实施例9：RL-66301的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入2-氟氯苄6.98g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应16小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷10ml洗涤，干燥，得无色固体3.5g。滤液浓缩掉三分之二，剩余滤液放置析晶，过滤，干燥，得固体1.1g。合并固体以300ml乙腈加热溶解，趁热过滤，放冷，析晶，得无色结晶2.5g。产率21.82％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.0Hz,1H),7.02(m,1H),5.21(s,4H),4.18(s,2H),2.78(s,6H).HRMS[M+H]238.32。
实施例10：RL-66303的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入3-氟溴苄9.1g(48.3mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，共反应25小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷10ml洗涤，干燥，得无色固体7.6g。滤液浓缩掉三分之二，剩余滤液放置析晶，过滤，干燥，得固体0.8g。合并固体乙腈重结晶，得无色固体4.6g。产率40.1％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.24(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),7.11(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.21(s,4H),4.17(s,2H),2.77(s,6H).HRMS[M+H]238.10。
实施例11：RL-66304的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、乙腈100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入4-氟氯苄9.13g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应16小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷10ml洗涤，干燥，得无色固体4.3g。滤液浓缩掉三分之二，剩余滤液放置析晶，过滤，干燥，得固体0.3g。合并固体以500ml乙腈加热溶解，趁热过滤，放冷，析晶，得无色结晶3.2g。产率27.92％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.29(dd,J＝8.4,5.9Hz,2H),7.02(m,2H),5.18(s,4H),4.12(s,2H),2.76(s,6H).HRMS[M+H]238.23。
实施例12：RL-66400的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)、乙腈25ml，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入3-三氟甲基溴苄2.86g(12mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应25小时，后处理。无固体，反应液中加入二氯甲烷10ml，分层，于分液漏斗中分去水层，有机层5ml水洗，有机层浓缩至干，得油状物1.6g。硅胶柱层析，流动相：二氯甲烷/甲醇＝100/5，得无色固体0.6g。产率17.4％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),7.59(m,1H),7.47(d,J＝5.5Hz,2H),5.25(s,4H),4.25(s,2H),2.81(s,6H).HRMS[M+H]288.27。
实施例13：RL-66403的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入4-三氟甲氧基溴苄12.31g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应8小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体7.5g。滤液浓缩掉三分之二，剩余滤液放置析晶，过滤，干燥，得固体1.5g。合并固体乙腈500ml重结晶，得无色固体3.9g。产率26.63％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(s,4H),4.17(s,2H),2.77(s,6H).HRMS[M+H]304.27。
实施例14：RL-66505的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入3-氰基溴化苄9.47g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应18小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体6g。固体以乙腈500ml重结晶，得无色固体2.1g。产率17.80％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),5.39(s,4H),4.23(s,2H),2.82(s,6H).HRMS[M+H]245.27。
实施例15：RL-66506的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，冰浴，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入4-氰基溴化苄9.47g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应6小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体1g。滤液浓缩掉三分之二，剩余滤液放置析晶，过滤，干燥，得固体1.7g。合并固体甲醇重结晶，得无色固体2.1g。产率17.8％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),5.41(s,4H),4.27(s,2H),2.82(s,6H).HRMS[M+H]245.17。
实施例16：RL-66601的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(12mmol)、二氯甲烷100ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后，加碘化钾3小粒，再滴加对氯溴苄9.92g(48.3mmol)，10分钟左右滴完，磁力搅拌，室温，共反应19小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体5.6g。将固体于220ml乙腈中加热溶解，放冷，析晶，得无色固体2.1g。产率17.13％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.28(s,4H),4.16(s,2H),2.79(s,6H).HRMS[M+H]254.62。
实施例17：RL-66602的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入3-氯溴苄9.92g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应22小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体7.9g。将固体于500ml乙腈中加热溶解，放冷，析晶，得无色固体3.6g。产率29.36％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.34(s,1H),7.24(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),5.22(s,4H),4.15(s,2H),2.77(s,6H).HRMS[M+H]254.56。
实施例18：RL-66901的合成
于250ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后再加入3,4-二氯氯苄9.44g(48.3mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应20小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体4.9g。将固体于350ml乙腈中加热溶解，放冷，析晶，得无色固体2.8g。产率20.12％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(m,1H),5.21(s,4H),4.13(s,2H),2.77(s,6H).HRMS[M+H]289.05。
实施例19：RL-661001的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍4g(24mmol)、二氯甲烷60ml，加入25％氢氧化钠20ml，搅拌，澄清后再加入2,3-二氯氯苄4.69g(24mmol)、碘化钾3小粒，磁力搅拌，室温，共反应12小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体2.8g。将固体于100ml乙腈中加热溶解，放冷，析晶，得无色固体1.6g。产率23.12％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,4H),4.22(s,2H),2.81(s,6H).HRMS[M+H]289.21。
实施例20：RL-661088的合成
于100ml圆底瓶中，加入盐酸二甲双胍8g(48.3mmol)、二氯甲烷100ml，加入25％氢氧化钠40ml，搅拌，澄清后，加碘化钾3小粒，再滴加2-氰基-4'-溴甲基联苯13.14g(48.3mmol)，10分钟左右滴完，磁力搅拌，室温，共反应21小时，后处理。反应瓶中见固体，过滤，二氯甲烷5ml洗涤，干燥，得无色固体7.9g。将固体于500ml乙腈中加热溶解，放冷，析晶，得无色固体2.9g。产率18.73％。产物的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.46(s,4H),5.25(s,4H),4.27(s,2H),2.82(s,6H).HRMS[M+H]321.27。
实施例21：RL-66类衍生物在大鼠酒精性肝损伤中的保护作用试验
根据大鼠酒精性肝损伤的特点，在本部分实验中，我们检测了RL-66类衍生物在大鼠酒精性肝损伤中的保护作用。
1材料
1.1实验动物
SD大鼠，雄性，体重200-230g左右，购自上海斯莱克动物科技公司。饲养于第二军医大学IVC系统中。实验期间，保持动物房室温在22℃左右，相对湿度70％左右，早8点至晚8点自动照明。动物自由进食，自由饮水。所有实验动物的使用，都得到第二军医大学动物管理机构的同意，符合相关的管理准则。所有的动物都得到了人性化的对待。
1.2主要试剂、受试化合物与仪器
1,1-二甲基双胍盐酸盐(韶远化学科技(上海)有限公司)，红星二锅头(北京二锅头酒业股份有限公司生产)，生理盐水(北京双鹤药业)，羧甲基纤维素钠(上海生工生物科技有限公司)，血脂检测试剂盒(上海正康生物科技有限公司)，实施例1-20制备的RL-66类衍生物(RL-66102、RL-66106、RL-66110、RL-66111、RL-66112、RL-66113、RL-66117、RL-66203、RL-66301、RL-66303、RL-66304、RL-66400、RL-66403、RL-66505、RL-66506、RL-66601、RL-66602、RL-66901、RL-661001、RL-661088)，7600型日立全自动生化分析仪(株式会社日立高新技术)。
2实验方法
2.1动物分组
选用外形符合健康标准，体重在200-230g之间的SD雄性大鼠为试验对象，观察喂养3天后，剔除不合格鼠，随机分为阴性对照组、模型对照组、RL-66类衍生物组，每组10只。
2.2动物给药情况
阴性对照组饲喂常规饲料，同时每日给予蒸馏水；模型对照组给予自制高脂饲料(含10％猪油、1％胆固醇与0.5％胆盐)，同时每日上午二次给予38％食用白酒(7g.kg-1.d-1，红星二锅头勾兑)灌胃造模，自由饮水，共10周；RL-66类衍生物组给予自制高脂饲料(含10％猪油、1％胆固醇与0.5％胆盐)，同时每日上午二次给予38％食用白酒(7g.kg-1.d-1，红星二锅头勾兑)，自由饮水，共10周，从第五周起，实验组每日上午给予RL-66类衍生物，采用0.5％羧甲基纤维素钠将RL-66类衍生物混匀后灌胃给药。时间在上午8:30至10:30之间；给药剂量根据预实验结果，RL-66类衍生物按250mg/kg，连续给药5周。
试验期间记录大鼠活动、毛色、饮食、粪便、死亡等情况。所有大鼠第10周末禁食，于12h后称体质量，再经水合氯醛麻醉后迅速经下腔静脉取血，而后处死，取肝脏称质量，计算肝指数(％)。肝指数(肝指数＝脏器质量/体质量×100％)，测定结果经统计学处理求出平均值和标准差。
2.3数据统计与分析
统计学处理，计量资料用表示，组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。
3结果
3.1一般情况
实验第十周末，阴性对照组大鼠活泼，皮毛整齐、光泽，食欲好，体质量进行性增加。模型对照组大鼠食欲减退，体质量增长慢，皮毛光泽差，有激惹征象，部分大鼠粪便不成形；从九周后渐出现精神萎靡，嗜睡，有脱毛斑秃现象，部分大鼠出现行走不稳，醉酒现象。RL-66类衍生物组大鼠比模型对照组精神有改善，食欲较好，粪便成形，体质量增长低于阴性对照组，食欲、皮毛、精神、醉酒现象等情况较模型对照组有改善。在实验过程中，各组均未有大鼠死亡。
3.2各组大鼠体质量、肝质量和肝指数的变化
实验第十周末，所有大鼠禁食，于12h后称体质量，再经水合氯醛麻醉后迅速经下腔静脉取血，而后处死。大鼠解剖后，阴性对照组见大鼠肝脏颜色深红，表面光滑，边缘锐利，质地较软；模型对照组见大鼠肝脏色蜡黄，体积增大，边缘钝、质软，表面见黄色颗粒状表征；RL-66类衍生物组见大鼠肝脏表面光滑，色淡黄，边缘较钝，黄色颗粒状表现不明显。各组大鼠体质量、肝质量和肝指数的数值见表2，图2。
表2各组大鼠体质量、肝质量和肝指数的数值
分组 大鼠数(只) 体质量(克) 肝质量(克) 肝指数(％)
阴性对照组 10 585.36±55.16 20.80±3.45 3.55±0.59
模型对照组 10 411.16±27.15 19.03±1.52 4.63±0.37
RL-66102 10 468.09±31.22 16.43±2.09 3.51±0.45
RL-66106 10 453.33±27.61 15.97±1.93 3.52±0.43
RL-66110 10 443.19±30.83 16.15±1.87 3.64±0.42
RL-66111 10 448.56±27.99 16.82±2.13 3.75±0.47
RL-66112 10 451.18±28.78 17.01±1.79 3.77±0.40
RL-66113 10 455.64±30.22 15.86±2.11 3.48±0.46
RL-66117 10 460.33±29.55 15.69±1.90 3.40±0.41
RL-66203 10 439.27±27.88 16.37±2.21 3.73±0.50
RL-66301 10 469.47±29.07 15.27±1.83 3.25±0.39
RL-66303 10 463.19±31.02 16.77±1.77 3.62±0.38
RL-66304 10 459.94±28.65 16.09±2.01 3.50±0.44
RL-66400 10 442.55±29.07 16.89±1.76 3.82±0.40
RL-66403 10 440.77±28.66 15.69±1.88 3.56±0.43
RL-66505 10 437.63±29.11 16.43±2.03 3.75±0.46
RL-66506 10 415.85±30.13 19.25±1.77 4.63±0.43
RL-66601 10 462.71±26.85 15.22±1.73 3.29±0.37
RL-66602 10 468.99±33.70 15.73±1.91 3.35±0.41
RL-66901 10 470.17±27.86 15.15±1.87 3.22±0.40
RL-661001 10 465.51±31.85 16.86±2.05 3.62±0.44
RL-661088 10 456.66±27.31 16.42±1.90 3.60±0.42
盐酸二甲双胍 10 446.57±43.67 15.63±2.46 3.50±0.55
3.3各组大鼠血脂指标的数值
实验第十周末，所有大鼠禁食，经水合氯醛麻醉后迅速于下腔静脉取血，制备血清，检测血清ALT、AST、TC、TG指标。各组大鼠血脂指标的数值见表3，图3。
表3各组大鼠血脂指标的数值
分组 鼠数(只) ALT(U/L) AST(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L)
阴性对照组 10 35.38±1.42 34.88±11.58 1.26±0.06 0.38±0.03
模型对照组 10 71.23±9.12 230.01±12.08 1.73±0.08 1.36±0.11
RL-66102 10 36.07±1.89 35.64±9.73 1.29±0.09 0.37±0.05
RL-66106 10 42.17±3.01 46.24±10.05 1.32±0.08 0.51±0.07
RL-66110 10 37.23±5.36 36.97±7.34 1.37±0.08 0.49±0.07
RL-66111 10 38.03±8.27 37.18±10.24 1.38±0.05 0.42±0.06
RL-66112 10 38.62±9.48 39.03±11.21 1.40±0.08 0.43±0.09
RL-66113 10 40.06±7.29 38.16±9.45 1.39±0.07 0.41±0.07
RL-66117 10 37.68±7.23 40.37±9.17 1.42±0.09 0.44±0.08
RL-66203 10 40.01±6.24 38.77±11.03 1.37±0.07 0.42±0.09
RL-66301 10 35.62±1.18 34.69±8.23 1.27±0.07 0.40±0.05
RL-66303 10 39.25±4.24 37.19±6.51 1.36±0.06 0.38±0.06
RL-66304 10 38.09±2.98 39.45±7.15 1.38±0.09 0.41±0.07
RL-66400 10 40.62±5.19 38.96±7.49 1.41±0.07 0.42±0.09
RL-66403 10 39.05±7.01 40.23±9.25 1.42±0.09 0.41±0.05
RL-66505 10 41.29±8.14 39.67±7.08 1.39±0.07 0.43±0.09
RL-66506 10 67.55±6.62 225.18±11.31 1.70±0.08 1.22±0.11
RL-66601 10 36.24±4.63 38.87±9.14 1.37±0.06 0.51±0.06
RL-66602 10 38.75±5.36 39.04±6.27 1.38±0.08 0.47±0.04
RL-66901 10 35.96±1.27 35.38±7.16 1.28±0.09 0.41±0.04
RL-661001 10 41.26±6.34 41.36±5.39 1.42±0.07 0.53±0.08
RL-661088 10 45.86±9.27 44.52±8.17 1.48±0.06 0.59±0.07
盐酸二甲双胍 10 39.23±2.37 40.02±9.26 1.39±0.05 0.53±0.07
注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯。
4结论
根据以上实验结果，本实验模型对照组大鼠酒精性脂肪肝症状较重。解剖后模型对照组见大鼠肝脏色蜡黄，体积增大，边缘钝、质软，表面见黄色颗粒状表征；RL-66类衍生物组(除RL-66506二组外)见大鼠肝脏表面光滑，色淡黄，边缘较钝，黄色颗粒状表现不明显。本实验模型组大鼠血清中的ALT、AST、TG、TC的含量均较阴性对照组大鼠明显升高，而RL-66类衍生物组除(RL-66506二组外)，其余组大鼠血清ALT、AST、TG、TC的含量明显降低，肝脏损伤程度明显减轻，脂肪变性肝细胞较模型对照组明显减少，RL-66类衍生物可降低大鼠血清总胆固醇、甘油三脂等指标。结论：除RL-66506二组外，RL-66类衍生物能明显减轻乙醇导致的大鼠肝损伤，改善大鼠肝组织脂肪病变，防治乙醇诱导的肝损伤，对酒精性脂肪肝具有一定的治疗作用。
实施例22：RL-66类衍生物在大鼠非酒精性肝损伤中的保护作用试验
根据大鼠非酒精性肝损伤的特点，在本部分实验中，我们检测了RL-66类衍生物在大鼠非酒精性肝损伤中的保护作用。
1材料
1.1实验动物
SD大鼠，雄性，体重150-190g左右，购自上海斯莱克动物科技公司。饲养于第二军医大学IVC系统中。实验期间，保持动物房室温在22℃左右，相对湿度70％左右，早8点至晚8点自动照明。动物自由进食，自由饮水。所有实验动物的使用都得到第二军医大学动物管理机构的同意，符合相关的管理准则。所有的动物都得到了人性化的对待。
1.2主要试剂、受试化合物与仪器
1,1-二甲基双胍盐酸盐(韶远化学科技(上海)有限公司)，生理盐水(北京双鹤药业)，羧甲基纤维素钠(上海生工生物科技有限公司)，血脂检测试剂盒(上海正康生物科技有限公司)，实施例1-20合成的RL-66类衍生物(RL-66102、RL-66106、RL-66110、RL-66111、RL-66112、RL-66113、RL-66117、RL-66203、RL-66301、RL-66303、RL-66304、RL-66400、RL-66403、RL-66505、RL-66506、RL-66601、RL-66602、RL-66901、RL-661001、RL-661088)，7600型日立全自动生化分析仪(株式会社日立高新技术)。
2实验方法
2.1动物分组
选用外形符合健康标准，体重在150-190g之间的SD雄性大鼠为试验对象，观察喂养1周后，剔除不合格鼠，随机分为阴性对照组、模型对照组、RL-66类衍生物组，每组10只。
2.2动物给药情况
阴性对照组饲喂常规饲料，同时每日给予蒸馏水；模型对照组给予自制高脂饲料(20.7％的干酪素、5％的猪油、60％的果糖、8％的纤维素、5％的混合矿物质和1％的混合维生素，每1千克饲料中含50mg的铁)喂养雄性SD大鼠，灌胃造模，自由饮水，共10周；RL-66类衍生物组给予自制高脂饲料(20.7％的干酪素、5％的猪油、60％的果糖、8％的纤维素、5％的混合矿物质和1％的混合维生素，每1千克饲料中含50mg的铁)，自由饮水，共10周，从第四周起，实验组每日上午给予RL-66类衍生物，采用0.5％羧甲基纤维素钠将RL-66类衍生物混匀后灌胃给药。时间在上午8:30至10:30之间；给药剂量根据预实验结果，RL-66类衍生物按250mg/kg，连续给药5周。
试验期间记录大鼠活动、毛色、饮食、粪便、死亡等情况。所有大鼠第10周末禁食，于12h后称体质量，再经水合氯醛麻醉后迅速经下腔静脉取血，而后处死，取肝脏称质量，计算肝指数(％)。肝指数(肝指数＝脏器质量/体质量×100％)，测定结果经统计学处理求出平均值和标准差。
2.3数据统计与分析
统计学处理，计量资料用表示，组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。
3结果
3.1一般情况
在实验过程中，各组均未有大鼠死亡。实验第十周末，阴性对照组大鼠活泼，皮毛整齐、光泽，食欲好，体质量进行性增加。模型对照组大鼠食欲减退，体质量增长慢，皮毛光泽差，部分大鼠粪便不成形。RL-66类衍生物组大鼠比模型对照组精神有改善，食欲较好，粪便成形，体质量增长低于阴性对照组，食欲、皮毛、精神现象等情况较模型组有改善。
3.2各组大鼠体质量、肝质量和肝指数的变化
实验第十周末，所有大鼠禁食，于12h后称体质量，再经水合氯醛麻醉后迅速经下腔静脉取血，尔后处死。大鼠解剖后，阴性对照组见大鼠肝脏颜色深红，表面光滑，边缘锐利，质地较软；模型对照组大鼠肝脏表面见黄色颗粒状表征；RL-66类衍生物组见大鼠肝脏表面光滑，黄色颗粒状表现不明显。各组大鼠体质量、肝质量和肝指数的数值见表4与图4。
表4各组大鼠体质量、肝质量和肝指数的数值
分组 大鼠数(只) 体质量(克) 肝质量(克) 肝指数(％)
阴性对照组 10 496.12±36.27 15.67±2.45 3.16±0.49
模型对照组 10 605.71±43.77 25.36±2.09 4.19±0.35
RL-66102 10 575.43±31.71 21.27±1.47 3.70±0.26
RL-66106 10 586.90±34.27 22.39±1.76 3.81±0.30
RL-66110 10 596.82±29.88 21.44±1.84 3.59±0.30
RL-66111 10 578.97±35.58 22.62±1.15 3.90±0.20
RL-66112 10 602.27±40.89 22.45±2.43 3.73±0.40
RL-66113 10 562.73±30.48 21.68±1.97 3.85±0.35
RL-66117 10 573.53+27.58 20.78±2.17 3.65±0.38
RL-66203 10 569.71±38.27 22.03±1.86 3.87±0.33
RL-66301 10 573.24±36.11 20.77±2.46 3.62±0.43
RL-66303 10 548.62±38.51 21.37±2.09 3.90±0.38
RL-66304 10 570.86±35.24 21.67±1.83 3.80±0.32
RL-66400 10 585.03±29.74 21.95±1.27 3.75±0.22
RL-66403 10 557.43±34.33 22.12±1.12 3.97±0.20
RL-66505 10 584.37±36.24 22.37±1.38 3.83±0.24
RL-66506 10 610.24±43.78 24.91±1.69 4.08±0.28
RL-66601 10 594.25±37.15 22.72±2.74 3.82±0.46
RL-66602 10 542.29±28.67 20.96±1.63 3.87±0.30
RL-66901 10 556.47±34.72 19.76±1.37 3.55±0.25
RL-661001 10 579.38±35.68 22.67±1.41 3.91±0.24
RL-661088 10 585.75±29.61 23.11±1.86 3.95±0.32
盐酸二甲双胍 10 593.75±33.11 21.62±2.73 3.64±0.46
3.3各组大鼠血脂指标的数值
实验第十周末，所有大鼠禁食，经水合氯醛麻醉后迅速于下腔静脉取血，制备血清，检测血清ALT、AST、TC、TG指标。各组大鼠血脂指标的数值见表5与图5。
表5各组大鼠血脂指标的数值
注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯。
4结论
根据以上实验结果，模型对照组大鼠体重、肝指数(肝重/体重)均显著高于阴性对照组(P<0.05)。RL-66类衍生物组大鼠体重较模型组略有减轻，肝重较模型对照组显著减轻(P<0.05)，但仍显著高于对照组(P<0.01)。本实验模型对照组大鼠血清中的ALT、AST、TG、TC的含量均较阴性对照组大鼠明显升高，而RL-66类衍生物组大鼠血清ALT、AST、TG、TC的含量明显降低，RL-66类衍生物可降低大鼠血清总胆固醇、甘油三脂等指标。结论：RL-66类衍生物能明显改善大鼠肝组织脂肪病变，对非酒精性脂肪肝具有一定的治疗作用。
实施例23 RL-66102单晶的制备(一)
RL-66102纯品0.2g加入二氯甲烷5ml，加热溶解澄清，加入热环己烷10ml，加热，放冷，慢慢析晶，得单晶化合物。晶体物送复旦大学分析测试中心测试单晶结构。
一、X-射线晶体学的单晶分析
1.实验方法
293K温度下，在装备有石墨-单色化Mo Kα辐射()的BRUKER SMARTCCD衍射仪上收集制备的RL-66102单晶的晶体数据。使用整个数据集测定最终晶胞参数。
2.实验结果
RL-66102单晶的晶体数据见表6，分级原子坐标见表7。本领域技术人员应知晓，坐标的轻微变化是可能的，并且被认为在本发明的公开范围之内。
表6 RL-66102单晶的晶体数据
上述表6中晶体数据翻译如下，当中英文存在不一致时，以表6记载的英文内容为准。
表7 RL-66102单晶的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数()，U(eq)被定义为正交化Uij张量迹线的三分之一
二、RL-66102单晶的粉末X-射线衍射
1.实验方法
使用Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪获得粉末X-射线衍射，辐射为Cu靶。
2.实验结果
RL-66102单晶的粉末X-射线衍射光谱图见图6，图7-9为具体每个峰位数据，图7-9中的Height即图6中的Y轴，为计数。RL-66102单晶在12.1°、17.7°、20.6°、24.3°、25.3°、27.0°、29.2°、31.6°、32.6°、39.0°、46.6°的衍射角出现峰，具体结果以图6-9为准。
实施例24 RL-66102单晶的制备(二)
RL-66102纯品0.2g加入二氯甲烷10ml，加热溶解澄清，加入热环己烷50ml，加热，放冷，慢慢析晶，得单晶化合物。该单晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例23得到的单晶一致。
实施例25 RL-66102单晶的制备(三)
RL-66102纯品0.2g加入二氯甲烷4ml，加热溶解澄清，加入热环己烷100ml，加热，放冷，慢慢析晶，得单晶化合物。该单晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例23得到的单晶一致。
实施例26 RL-66102单晶的稳定性实验
1实验方法
常温条件将RL-66102单晶放置在30℃条件下15天，分别于第5、10、15天取样测定粉末X-射线衍射光谱图，判断RL-66102单晶的稳定性。
2实验结果
在30℃条件下15天，RL-66102单晶稳定，外观保持不变，粉末X-射线衍射光谱图未发生明显变化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物选自以下化合物中的任一种：
N’-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-苯基甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(4-甲基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(4-叔丁基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(4-异丙基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(3-甲氧基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(2-氟苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(3-氟苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(4-氟苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(3-三氟甲基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(4-三氟甲氧基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(3-氰基苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(4-氯苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(3-氯苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(3,4-二氯苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(2,3-二氯苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺、
N’-(2-氰基-联苯基)甲基-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺。
2.权利要求1所述的双胍类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1,1-二甲基双胍盐酸盐与卤代烷或取代芳环苄卤在碱、催化剂的存在下反应生成所述的双胍类化合物。
3.权利要求1所述的双胍类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐。
4.根据权利要求3所述的双胍类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸，所述的有机酸选自乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸。
5.权利要求1所述的双胍类化合物、权利要求3所述的双胍类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐的制药用途，其特征在于，所述的药用于治疗酒精性或非酒精性脂肪肝。
6.权利要求1所述的双胍类化合物、权利要求3所述的双胍类化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐的制药用途，其特征在于，所述的药用于：
a)降低酒精性或非酒精性脂肪肝患者的血清ALT、AST、TG或TC的含量；或
b)减少酒精性或非酒精性脂肪肝患者的脂肪变性肝细胞数量。
7.一种式I化合物的单晶，其特征在于，所述的式I化合物为N’-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺，所述的单晶表征如下：
晶系：单斜晶系
空间群：P 21/n
晶胞尺寸：
α＝90°
β＝110.601(4)°
γ＝90°
体积：
Z＝4。
8.权利要求7所述的单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将N’-(2,3-丙烯)-N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨酸酰胺纯品加入二氯甲烷，加热溶解澄清，加入热环己烷，加热，放冷，慢慢析晶，得所述的单晶。
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