CN108884124A - 碳硼烷化合物及其使用方法 - Google Patents

碳硼烷化合物及其使用方法 Download PDF

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CN108884124A CN201680066395.2A CN201680066395A CN108884124A CN 108884124 A CN108884124 A CN 108884124A CN 201680066395 A CN201680066395 A CN 201680066395A CN 108884124 A CN108884124 A CN 108884124A
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W·塔吉克斯
P·巴图尼克
D·塞德拉克
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Abstract

本文公开了包含二碳‑闭式‑十二硼烷的化合物。该化合物可为例如雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一些示例中，该化合物可为选择性ERβ激动剂。本文还提供了通过向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐来治疗、预防或改善受治疗者中的癌症、抑制受治疗者中肿瘤生长、治疗受治疗者中的炎性疾病、治疗受治疗者中的神经退行性疾病、治疗受治疗者中的精神紊乱、或它们的组合的方法。

Description

碳硼烷化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月17日提交的美国临时申请No.62/219,998的权益，该美国临时申请据此全文以引用方式并入本文。
背景技术
雌激素可影响多种组织的生长、分化和功能。例如，雌激素不仅在雌性和雄性生殖系统，而且在骨维持、中枢神经系统和心血管系统中发挥着重要作用。由于雌激素在非生殖组织例如骨、脑和泌尿生殖道中的有益作用，如果其没有严重的不利影响(例如增加乳腺癌、子宫内膜癌、血栓栓塞和中风的风险)，则雌激素将为理想的药物。
雌激素化合物的生理功能很大程度上由雌激素受体亚型α(ERα)和β(ERβ)进行调节。这两种ER亚型的活性通过内源性激素17β-雌二醇或合成非激素化合物与配体结合结构域的结合来控制。
在人类中，这两种受体亚型均表达于多种细胞和组织中，并且其可控制各种器官系统(例如生殖、骨骼、心血管和中枢神经系统)以及特定组织(例如乳房以及前列腺和卵巢的子隔室)中的生理功能。ERα主要存在于哺乳动物腺体、子宫、卵巢(泡膜细胞)、骨、雄性生殖器官(睾丸和附睾)、前列腺(基质)、肝脏和脂肪组织中。相比之下，ERβ主要存在于前列腺(上皮)、膀胱、卵巢(颗粒细胞)、结肠、脂肪组织和免疫系统中。这两种亚型在心血管和中枢神经系统中均有显著表达。两种雌激素受体亚型例如在卵巢发育和功能以及心血管系统的保护中存在一些常见的生理作用。α亚型对哺乳动物腺体和子宫以及骨骼稳态维持和代谢调节有更显著的作用。β亚型似乎对中枢神经和免疫系统有更显著的影响，并且其通常抵消了诸如乳房和子宫的组织中ERα-促进的细胞増生。
诱导或抑制细胞雌激素响应的化合物具有作为药物开发的生化工具和候选的潜在价值。大多数雌激素受体调节剂对ER亚型而言是非选择性的，但已提出具有ER亚型选择性的化合物将是有用的。然而，具有ER亚型特异性的化合物的开发仍然构成一项主要挑战，因为这两种亚型的配体结合结构域在结构和氨基酸序列中极为相似。
发明内容
本文公开了包含二碳-闭式-十二硼烷的化合物。本文公开了式I的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R1以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R1为取代或未取代的C4-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R1不为(CH2)5CH(CH3)2或NH2。
在式I的一些示例中，碳硼烷簇可被杂原子取代。在式I的一些示例中，碳硼烷簇可被同位素标记的原子(即放射性标记的原子)取代。在式I的一些示例中，碳硼烷簇可同位素富集一个或多个硼-10原子(10B)。
在式I的一些示例中，Q可为：
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式I的一些示例中，X为OH。
在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C6-C10烷基。在式I的一些示例中，R1为C6-C10羟烷基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C3-C16烷芳基。在式I的一些示例中，R1为C3-C16羟基烷芳基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C8-C20烷芳基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C8-C20烷基环烷基。在式I的一些示例中，R1为C8-C20羟基烷芳基环烷基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C5-C10酰基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的支链C4-C10烷基。在式I的一些示例中，R1为支链C4-C10羟烷基。
在式I的一些示例中，化合物可为式II的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R1为取代或未取代的C4-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R1不为(CH2)5CH(CH3)2或NH2。
在式II的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。
在式II的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式II的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式II的一些示例中，X为OH。
在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C6-C10烷基。在式II的一些示例中，R1为C6-C10羟烷基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C3-C16烷芳基。在式II的一些示例中，R1为C3-C16羟基烷芳基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C8-C20烷芳基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C8-C20烷基环烷基。在式II的一些示例中，R1为C8-C20羟基烷芳基环烷基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C5-C10酰基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的支链C4-C10烷基。在式II的一些示例中，R1为支链C4-C10羟烷基。
在式II的一些示例中，化合物可为式III的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R5为取代或未取代的C2-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、取代或未取代的C2-C19烷芳基、或取代或未取代的C3-C19烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
在式III的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式III的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式III的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式III的一些示例中，X为OH。
在式III的一些示例中，Y为OH。在式III的一些示例中，Y为O。
在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C3-C9烷基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C6-C9烷基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C2-C15烷芳基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C8-C20烷芳基环烷基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的支链C2-C9烷基。
本文还公开了式IV的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且以对位构型连接到Q上；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R6为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R6不为CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(CH2)5CH(CH3)2、或NH2。
在式IV的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式IV的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式IV的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式IV的一些示例中，Q可为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式IV的一些示例中，X为OH。
在式IV的一些示例中，Y为OH。在式IV的一些示例中，Y为O。
在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的C6-C10烷基。在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的C2-C15烷芳基。在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的C8-C20烷芳基环烷基。在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的支链C3-C10烷基。
在式IV的一些示例中，化合物可为式V的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R6为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R6不为CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(CH2)5CH(CH3)2、或NH2。
在式V的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式V的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式V的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式V的一些示例中，X为OH。
在式V的一些示例中，Y为OH。在式V的一些示例中，Y为O。
在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的C6-C10烷基。在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的C2-C15烷芳基。在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的C8-C20烷芳基环烷基。在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的支链C3-C10烷基。
本文还公开了式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R7以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R7为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代或未取代的C2-C14炔基、取代或未取代的C1-C14酰基、或NR3R4；
R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、OH、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
在式VI的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式VI的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式VI的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式VI的一些示例中，Q可为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式VI的一些示例中，X为OH。
在式VI的一些示例中，R7为取代或未取代的C1-C7烷基。在式VI的一些示例中，R7为C1-C7羟烷基。
在式VI的一些示例中，R8-R12独立地为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分。在式VI的一些示例中，R8-R12各自为H。在式VI的一些示例中，R8、R10和R12各自为H，并且R9和R10与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环状部分。
在式VI的一些示例中，化合物可为式VII的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R7为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代或未取代的C2-C14炔基、取代或未取代的C1-C14酰基、或NR3R4；
R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、OH、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
在式VII的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式VII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式VII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式VII的一些示例中，X为OH。
在式VII的一些示例中，R7为取代或未取代的C1-C7烷基。在式VII的一些示例中，R7为C1-C7羟烷基。
在式VII的一些示例中，R8-R12独立地为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分。在式VII的一些示例中，R8-R12各自为H。在式VII的一些示例中，R8、R10和R12各自为H，并且R9和R10与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环状部分。
本文还公开了式VIII的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R13以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R13为取代或未取代的C1-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、或取代或未取代的C1-C20酰基；以及
R14、R15和R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C1-C18炔基、取代或未取代的C2-C18芳基、取代或未取代的C3-C18环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R14和R15、R14和R16、或R15和R16与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分，
前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；以及
前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在式VIII的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式VIII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式VIII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。在式VIII的一些示例中，Q为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式VIII的一些示例中，X为OH。
在式VIII的一些示例中，R13为取代或未取代的C4-C8烷基。在式VIII的一些示例中，R13为C4-C8羟烷基。
在式VIII的一些示例中，R14-R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；并且前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在式VIII的一些示例中，化合物可为式IX的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R13为取代或未取代的C1-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、或取代或未取代的C1-C20酰基；以及
R14、R15和R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C1-C18炔基、取代或未取代的C2-C18芳基、取代或未取代的C3-C18环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R14和R15、R14和R16、或R15和R16与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分，
前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；以及
前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在式IX的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式IX的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式IX的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式IX的一些示例中，X为OH。
在式IX的一些示例中，R13为取代或未取代的C4-C8烷基。在式IX的一些示例中，R13为C4-C8羟烷基。
在式IX的一些示例中，R14-R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；并且前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在一些示例中，化合物可选自：
以及它们药学上可接受的盐。在一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在一些示例中，本文所公开的化合物可对雌激素受体β(ERβ)具有800nM或更小的EC50。在一些示例中，本文所公开的化合物可对雌激素受体β(ERβ)具有6nM或更小的EC50。在一些示例中，本文所公开的化合物可具有亚纳摩尔范围内的EC50(例如小于1nM的EC50，0.5nM或更小的EC50，或0.1nM或更小的EC50)。
在一些示例中，本文所公开的化合物可具有8或更大的ERβ-与-ERα激动剂比率。在一些示例中，本文所公开的化合物可具有400或更大的ERβ-与-ERα激动剂比率。
本文所公开的一些化合物对ERβ的选择性超过ERα，因此对ERβ产生激动活性，而对ERα没有不期望的影响。因此，该化合物可用于治疗各种ERβ-相关的(ERβ-介导的)疾病，例如癌症、炎性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、良性前列腺增生和骨质疏松症。
本文还提供了治疗、预防或改善受治疗者中癌症的方法。该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐。在一些示例中，癌症可选自乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和前列腺癌。本文所述的治疗或预防癌症的方法还可包括用一种或多种附加试剂(例如抗癌剂或电离辐射)治疗。
本文还描述了抑制受治疗者中肿瘤生长的方法。该方法包括使肿瘤的至少一部分与治疗有效量的本文所述的化合物或组合物接触，并且任选地包括用治疗有效量的电离辐射来照射肿瘤的至少一部分的步骤。
本文还描述了治疗受治疗者的炎性疾病的方法。该方法可包括向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。在一些示例中，炎性疾病选自关节炎和炎性肠病。本文所述的治疗炎性疾病的方法还可包括用一种或多种附加试剂(例如抗炎剂)治疗。
本文还公开了治疗受治疗者的神经退行性疾病的方法。该方法可包括向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。
本文还公开了治疗受治疗者的精神紊乱的方法。该方法可包括向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。
本文还公开了在受治疗者体内或周围使表达ERβ的细胞或细胞群成像的方法。该方法可包括向受治疗者施用一定量的如本文所述的化合物或组合物；并且对化合物或组合物进行检测。
在附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据下面的描述和附图以及权利要求，本发明的其他特征、目标和优点将显而易见。
具体实施方式
通过参考以下对所公开主题和其中所包括的示例的具体方面的详细描述，可以更容易地理解本文所述的化合物、组合物和方法。
在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应当理解，下文描述的方面不限于特定的合成方法或特定试剂，因此当然可有所变化。另外应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体方面的目的，并非旨在进行限制。
而且，在整个说明书中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容据此全文以引用方式并入本申请中以更全面地描述所公开内容所属领域的现状。本发明所公开的参考文献所包含的材料也单独且具体地通过引用方式并入本文，这些材料在引用文献所依据的句子中进行了讨论。
一般定义
在本说明书和随后的权利要求书中，将提及的许多术语将被定义为具有下列含义。
在本说明书的整个说明和权利要求书中，词语“包括”以及该词语的其它形式，诸如“含有”和“包含”是指“包括但不限于”，而非意图排除例如其它添加物、组分、整数或步骤。
如具体实施方式和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。因此，例如，对“一种组合物”的提及包括两种或更多种这种组合物的混合物，对“一种试剂”的提及包括两种或更多种这种试剂的混合物，对“该组分”的提及包括两种或更多种这种组分的混合物，等等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
在本文中，范围可被表示为从“约”一个具体的值，和/或到“约”另一个具体的值。“约”意指值的5％之内，例如，值的4％、3％、2％或1％之内。当表示这样的范围时，另一个方面包括从一个具体的值和/或到其他具体的值。相似地，当采用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个方面。还应当理解，每个范围的端值相对于另一个端值以及独立于另一个端值都是有意义的。
可以理解，在整个说明书中，标识符“第一”和“第二”仅用于帮助区分本发明所公开的主题的各个组分和步骤。标识符“第一”和“第二”并非旨在暗示由这些术语修饰的组分或步骤的任何特定顺序、数量、优选性或重要性。
如本文所用，“受治疗者”意指个体。因此，“受治疗者”可包括驯养的动物(例如猫、狗等)、牲畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)和鸟。“受治疗者”也可包括哺乳动物，诸如灵长类或人。因此，受治疗者可以是人类患者或兽医患者。术语“患者”是指接受临床医生(例如内科医生)治疗的受治疗者。
术语“抑制”是指活性、响应、病症、疾病或其它生物参数有所下降。这可包括但不限于活性、响应、病症或疾病的完全消融。例如，这也可包括相比于天然或对照水平，活性、响应、病症或疾病降低10％。因此，相比于天然或对照水平，所述降低可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、或其间的任何减少量。
“降低”或其它形式的词，诸如“减少”或“减小”意指使事件或特征(例如肿瘤生长)下降。应当理解，这通常与一些标准或预期值相关，换言之，这是相对的，但对将提及的标准或相对值并非总是必须的。例如，“降低肿瘤生长”意指相对于标准或对照，肿瘤的生长速率有所降低。
“预防”或其它形式的词，诸如“防止”或“抑制”意指停止特定事件或特征，以稳定或延缓特定事件或特征的发展或进展，或使特定事件或特征发生的可能性最小化。预防不需要与对照比较，原因是其通常例如比降低要更绝对。如本文所用，可减少但不预防某些事物，但也可预防在减少的某些事物。同样，可预防但不减少某些事物，但也可减少在预防的某些事物。应当理解，除非另外明确指明，否则在使用减少或预防的情况下，也明确公开了其它词语的使用。例如，术语“预防”或“抑制”可指预先阻止或减慢疾病或病症的发作、或者降低疾病或病症的严重程度的治疗。因此，如果某种治疗可以治疗具有某种疾病症状的受治疗者中的这种疾病，则该种治疗还可以预防或抑制尚未遭受所述症状中的一些或全部症状的受治疗者中的这种疾病。
术语“治疗”是指对患者进行的意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或障碍的医疗管理。该术语包括积极治疗，即治疗特别指向疾病、病理状况或障碍的改善，并且还包括病因治疗，即治疗指向去除相关疾病、病理状况或障碍的病因。此外，该术语包括缓解性治疗，即被设计用于减轻症状而非治愈疾病、病理状况、或障碍的治疗；预防性治疗，即涉及使相关疾病、病理状况或障碍的发展最小化或者部分或完全抑制的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对相关疾病、病理状况或障碍的改善的另一种特定疗法的治疗。
术语“抗癌的”是指在任何浓度下处理或控制细胞増殖和/或肿瘤生长的能力。
术语“治疗有效”是指所用组合物的量为足以改善疾病或障碍的一个或多个病因或症状的量。此类改善仅需要降低或改变，而不一定消除。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应、或与合理的效/险比相当的其它问题或并发症。
化学定义
除非另外指明，本文所用术语将在本领域中具有其惯用含义。在定义本文所述的通式之内的可变位置时提及的有机部分(例如术语“卤素”)是指有机部分所涵盖的各取代基的集合性术语。基团或部分之前的前缀Cn-Cm表示每种情况下其紧随的基团或部分中可能的碳原子数。
如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许取代基。在一个广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、以及芳族和非芳族的取代基。示例性取代基包括例如下文所述的那些。适当有机化合物的允许的取代基可为一个或多个并且相同或不同。出于本公开的目的，化合物或部分中存在的杂原子(例如氮)可具有满足杂原子化合价的氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何允许取代基。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的允许取代基。另外，术语“取代”或“被取代”所包括的隐含前提条件是此类取代根据取代的原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定的化合物(例如，不自发地经历如通过重排、环化、消除等进行的转化的化合物)。
“Z1”、“Z2”、“Z3”和“Z4”在本文中用作表示各种特定取代基的通用符号。这些符号可为任何取代基，而不限于本文所公开的那些，并且当其在一个实例中被定义为某些取代基时，其可在另一个实例中被定义为某些其它取代基。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链饱和烃部分。除非另外指明，否则C1-C24(例如C1-C22、C1-C20、C1-C18、C1-C16、C1-C14、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、或C1-C4)烷基基团是预期的。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基-乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基-乙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基、己基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-甲基-戊基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、1,1-二甲基-丁基、1,2-二甲基-丁基、1,3-二甲基-丁基、2,2-二甲基-丁基、2,3-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、1-乙基-丁基、2-乙基-丁基、1,1,2-三甲基-丙基、1,2,2-三甲基-丙基、1-乙基-1-甲基-丙基、以及1-乙基-2-甲基-丙基。烷基取代基可以是未取代的或者被一个或多个化学部分取代。烷基基团可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于羟基、卤素、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基、磺酰基、砜、亚砜、或硫醇(如下文所述)，前提条件是所述取代基是空间相容的，并且满足化学键合和应变能的原则。
在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团两者；然而，还通过鉴定烷基基团上的特定取代基，在本文对取代的烷基基团特定地赋予名称。例如，术语“卤代烷基”具体地指被一种或多种卤化物(卤素；例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基”具体地指被一个或多个烷氧基基团(如下所述)取代的烷基基团。术语“烷基氨基”具体地指被一个或多个氨基基团(如下所述)取代的烷基基团，等等。当“烷基”用于一个实例且特定术语如“烷基醇”用于另一个实例时，并不意味着暗示术语“烷基”也不指特定术语如“烷基醇”等。
该实践也用于本文所述的其它基团。换言之，当术语诸如“环烷基”指未取代和取代的环烷基部分两者时，取代的部分可在本文另外特别指明；例如，特定取代的环烷基可被称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可被具体地称为例如“卤代烷氧基”，特定取代的烯基可为例如“烯基醇”等。同样，使用一般术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的实践并不意味着暗示一般术语也不包括特定术语。
如本文所用，术语“烯基”是指包含双键的不饱和直链或支链烃部分。除非另外指明，否则C2-C24(例如C2-C22、C2-C20、C2-C18、C2-C16、C2-C14、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、C2-C4)烯基基团是预期的。烯基基团可包含多于一个不饱和键。示例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。术语“乙烯基”是指具有结构-CH＝CH2的基团；1-丙烯基是指具有结构-CH＝CH-CH3的基团；并且2-丙烯基是指具有结构-CH2-CH＝CH2的基团。非对称结构诸如(Z1Z2)C＝C(Z3Z4)旨在包括E和Z异构体两者。这可以在存在不对称烯烃的本文结构式中推断出，或者其可由键符号“＝”明确指示。烯基取代基可以是未取代的或者被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的示例包括例如烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基、磺酰基、砜、亚砜、或硫醇(如下文所述)，前提条件是所述取代基是空间相容的，并且满足化学键合和应变能的原则。
如本文所用，术语“炔基”表示包含三键的直链或支链烃部分。除非另外指明，否则C2-C24(例如C2-C22、C2-C20、C2-C18、C2-C16、C2-C14、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、C2-C4)炔基基团是预期的。炔基基团可包含多于一个不饱和键。示例包括C2-C6-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。炔基取代基可以是未取代的或者被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的示例包括例如烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基、磺酰基、砜、亚砜、或硫醇(如下文所述)。
如本文所用，术语“芳基”以及衍生术语如芳氧基是指包含3至20个碳原子的一价芳族碳环基团的基团。芳基基团可包括单环或多个稠环。在一些实施方案中，芳基基团包括C6-C10芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。在一些实施方案中，芳基基团可为苯基、茚满基或萘基基团。术语“杂芳基”被定义为包含具有至少一个引入芳族基团环内的杂原子的芳族基团的基团。杂原子的示例包括但不限于氮、氧、硫和磷。术语“非杂芳基”包括在术语“芳基”中，定义了包含不含杂原子的芳族基团的基团。芳基或杂芳基取代基可以是未取代的或者被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的示例包括例如烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、醛、氨基、羧酸、环烷基、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基、磺酰基、砜、亚砜、或硫醇(如本文所述)。术语“联芳基”是一种特定类型的芳基基团并且包括在芳基的定义之中。联芳基是指经由稠环结构键合在一起的两个芳基基团，如萘，或者经由一个或多个碳-碳键连接的两个芳基基团，如联苯基。
如本文所用，术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳族碳基环。环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是其中环中的至少一个碳原子被杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)取代的如上文定义的环烷基基团。环烷基基团和杂环烷基基团可为取代或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基、磺酰基、砜、亚砜、或硫醇(如本文所述)。
如本文所用，术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成并包含至少一个双键(即C＝C)的非芳族碳基环。环烯基基团的示例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的一类环烯基基团，并且包括在术语“环烯基”的含义之内，其中环中的至少一个碳原子被杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)取代。环烯基基团和杂环烯基基团可为取代或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基、磺酰基、砜、亚砜、或硫醇。
本文所用术语“环状基团”是指芳基基团、非芳基基团(即环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基基团)、或两者。环状基团具有一个或多个可被取代或未取代的环系。环状基团可包含一个或多个芳基基团、一个或多个非芳基基团、或一个或多个芳基基团和一个或多个非芳基基团。
如本文所用，术语“酰基”由式-C(O)Z1表示，其中Z1可为如上所述的氢、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。如本文所用，术语“酰基”可与“羰基”互换使用。贯穿本说明书，“C(O)”或“CO”是C＝O的简写符号。
如本文所用，术语“烷氧基”是指式Z1-O-的基团，其中Z1为如上所定义的未取代或取代的烷基。除非另外指明，否则其中Z1为C1-C24(例如C1-C22、C1-C20、C1-C18、C1-C16、C1-C14、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4)烷基基团的烷氧基基团是预期的。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基-甲氧基、丁氧基、1-甲基-丙氧基、2-甲基-丙氧基、1,1-二甲基-乙氧基、戊氧基、1-甲基-丁氧基、2-甲基-丁氧基、3-甲基-丁氧基、2,2-二-甲基-丙氧基、1-乙基-丙氧基、己氧基、1,1-二甲基-丙氧基、1,2-二甲基-丙氧基、1-甲基-戊氧基、2-甲基-戊氧基、3-甲基-戊氧基、4-甲基-戊氧基、1,1-二甲基-丁氧基、1,2-二甲基-丁氧基、1,3-二甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丁氧基、2,3-二甲基-丁氧基、3,3-二甲基-丁氧基、1-乙基-丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基-丙氧基、1,2,2-三甲基-丙氧基、1-乙基-1-甲基-丙氧基、以及1-乙基-2-甲基-丙氧基。
如本文所用，术语“醛”由式—C(O)H表示。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”由式—NZ1Z2表示，其中Z1和Z2各自可为如本文所述的取代基，例如上述的氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。“酰氨基”为—C(O)NZ1Z2。
如本文所用，术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。如本文所用，“羧化物”或“羧基”基团由式—C(O)O-表示。
如本文所用，术语“酯”由式—OC(O)Z1或—C(O)OZ1表示，其中Z1可为上述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“醚”由式Z1OZ2表示，其中Z1和Z2可独立地为上述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“酮”由式Z1C(O)Z2表示，其中Z1和Z2可独立地为上述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“卤化物”或“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“羟基”由式—OH表示。
如本文所用，术语“硝基”由式—NO2表示。
如本文所用，术语“甲硅烷基”由式—SiZ1Z2Z3表示，其中Z1、Z2和Z3可独立地为上述氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“磺酰基”由式—S(O)2Z1表示的磺基-氧基基团，其中Z1可为上述氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”由式—S(O)2NH—表示。
如本文所用，术语“硫醇”由式—SH表示。
如本文所用，术语“硫基”由式—S—表示。
如本文所用，Me是指甲基基团；OMe是指甲氧基基团；并且i-Pr是指异丙基基团。
如本文所用，“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”等(其中n为一些整数)可独立地具有一个或多个以上列出的基团。例如，如果R1为直链烷基基团，则烷基基团中的一个氢原子可任选地被羟基基团、烷氧基基团、胺基团、烷基基团、卤化物等取代。根据所选的基团，可将第一基团引入第二基团内，或者作为另外一种选择，第一基团可侧挂(即连接)于第二基团。例如，关于短语“包含氨基基团的烷基基团”，可将氨基基团引入烷基基团的主链内。作为另外一种选择，可将氨基连接到烷基基团的主链上。选定基团的性质将确定第一基团是否嵌入或连接到第二基团上。
除非相反地说明，否则具有仅示为实线而非楔形或虚线的化学键的式提供了每种可能的立体异构体或立体异构体的混合物(例如，每种对映体、每种非对映体、每种内消旋化合物、外消旋的混合物、或非手性混合物)。
现在详细地参考所公开的材料、化合物、组合物、制品和方法的具体方面，其示例在后面的实施例和附图中示出。
化合物
本文公开了包含二碳-闭式-十二硼烷的化合物。二碳-闭式-十二硼烷(本文也称为“碳硼烷”)是包含两个碳原子和十个硼原子的二十面体簇，其中这两种原子均是六配位的。在碳硼烷中，根据簇中碳原子的位置，存在3种异构体，即1,2-二碳-闭式-十二硼烷(邻碳硼烷)、1,7-二碳-闭式-十二硼烷(间碳硼烷)和1,12-二碳-闭式-十二硼烷(对碳硼烷)。这些结构在硼化合物中很独特，因为它们可具有较高的热稳定性和疏水性，例如与烃相当。
碳硼烷可用于例如10硼中子俘获疗法(BNCT)。BNCT已被开发为用于胶质瘤和黒素瘤的疗法。当用热中子(慢中子)照射10B时，发射具有2.4MeV能量的α射线，并且原子分解成7Li和4He。α射线的范围为约10μm，其对应于细胞的直径。因此，效应被预期为仅摄入10B原子的细胞被破坏并且其它细胞未被破坏。就BNCT的开发而言，重要的是采用中子辐射以能够破坏细胞的浓度使癌细胞选择性地摄取10B原子。为此目的，其它碳硼烷骨架已被利用，利用的碳硼烷骨架具有较低的毒性和较高的10B含量，并且易于合成。此外，已合成了包含邻碳硼烷的核酸前体、氨基酸和卟啉并进行评估。
本文公开了式I的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R1以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R1为取代或未取代的C4-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R1不为(CH2)5CH(CH3)2或NH2。
在式I的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式I的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式I的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式I的一些示例中，Q可为：
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式I的一些示例中，X为OH。
在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C6-C10烷基。在式I的一些示例中，R1为C6-C10羟烷基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C3-C16烷芳基。在式I的一些示例中，R1为C3-C16羟基烷芳基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的C5-C10酰基。在式I的一些示例中，R1为取代或未取代的支链C4-C10烷基。在式I的一些示例中，R1为支链C4-C10羟烷基。
在式I的一些示例中，化合物可为式II的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R1为取代或未取代的C4-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R1不为(CH2)5CH(CH3)2或NH2。
在式II的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。
在式II的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式II的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式II的一些示例中，X为OH。
在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C6-C10烷基。在式II的一些示例中，R1为C6-C10羟烷基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C3-C16烷芳基。在式II的一些示例中，R1为C3-C16羟基烷芳基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的C5-C10酰基。在式II的一些示例中，R1为取代或未取代的支链C4-C10烷基。在式II的一些示例中，R1为支链C4-C10羟烷基。
在式II的一些示例中，化合物可为式III的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R5为取代或未取代的C2-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、取代或未取代的C2-C19烷芳基、或取代或未取代的C3-C19烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
在式III的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式III的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式III的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式III的一些示例中，X为OH。
在式III的一些示例中，Y为OH。在式III的一些示例中，Y为O。
在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C3-C9烷基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C6-C9烷基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的C2-C15烷芳基。在式III的一些示例中，R5为取代或未取代的支链C2-C9烷基。
本文还公开了式IV的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和以对位构型连接到Q上；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R6为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为 OH时，R6不为CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(CH2)5CH(CH3)2、或NH2。
在式IV的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式IV的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式IV的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式IV的一些示例中，Q可为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式IV的一些示例中，X为OH。
在式IV的一些示例中，Y为OH。在式IV的一些示例中，Y为O。
在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的C6-C10烷基。在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的C2-C15烷芳基。在式IV的一些示例中，R6为取代或未取代的支链C3-C10烷基。
在式IV的一些示例中，化合物可为式V，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R6为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R6不为CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(CH2)5CH(CH3)2、或NH2。
在式V的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式V的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式V的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式V的一些示例中，X为OH。
在式V的一些示例中，Y为OH。在式V的一些示例中，Y为O。
在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的C6-C10烷基。在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的C2-C15烷芳基。在式V的一些示例中，R6为取代或未取代的支链C3-C10烷基。
本文还公开了式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R7以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R7为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代或未取代的C2-C14炔基、取代或未取代的C1-C14酰基、或NR3R4；
R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、OH、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
在式VI的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式VI的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式VI的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式VI的一些示例中，Q可为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式VI的一些示例中，X为OH。
在式VI的一些示例中，R7为取代或未取代的C1-C7烷基。在式VI的一些示例中，R7为C1-C7羟烷基。
在式VI的一些示例中，R8-R12独立地为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分。在式VI的一些示例中，R8-R12各自为H。在式VI的一些示例中，R8、R10和R12各自为H，并且R9和R10与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环状部分。
在式VI的一些示例中，化合物可为式VII的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R7为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代或未取代的C2-C14炔基、取代或未取代的C1-C14酰基、或NR3R4；
R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、OH、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
在式VII的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式VII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式VII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式VII的一些示例中，X为OH。
在式VII的一些示例中，R7为取代或未取代的C1-C7烷基。在式VII的一些示例中，R7为C1-C7羟烷基。
在式VII的一些示例中，R8-R12独立地为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分。在式VII的一些示例中，R8-R12各自为H。在式VII的一些示例中，R8、R10和R12各自为H，并且R9和R10与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环状部分。
本文还公开了式VIII的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R13以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R13为取代或未取代的C1-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、或取代或未取代的C1-C20酰基；以及
R14、R15和R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C1-C18炔基、取代或未取代的C2-C18芳基、取代或未取代的C3-C18环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R14和R15、R14和R16、或R15和R16与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分，
前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；以及
前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在式VIII的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式VIII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式VIII的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。在式VIII的一些示例中，Q为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
在式VIII的一些示例中，X为OH。
在式VIII的一些示例中，R13为取代或未取代的C4-C8烷基。在式VIII的一些示例中，R13为C4-C8羟烷基。
在式VIII的一些示例中，R14-R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；并且前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在式VIII的一些示例中，化合物可为式IX的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R13为取代或未取代的C1-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、或取代或未取代的C1-C20酰基；以及
R14、R15和R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C1-C18炔基、取代或未取代的C2-C18芳基、取代或未取代的C3-C18环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R14和R15、R14和R16、或R15和R16与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分，
前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；以及
前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在式IX的一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在式IX的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在式IX的一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在式IX的一些示例中，X为OH。
在式IX的一些示例中，R13为取代或未取代的C4-C8烷基。在式IX的一些示例中，R13为C4-C8羟烷基。
在式IX的一些示例中，R14-R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；并且前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
在一些示例中，化合物可选自：
以及它们药学上可接受的盐。在一些示例中，碳硼烷簇可包括杂原子。在一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的原子(即放射性标记的原子)。在一些示例中，碳硼烷簇可包括同位素标记的硼原子(例如10B)。
在一些示例中，本文所公开的化合物可对雌激素受体β(ERβ)具有800nM或更小(例如700nM或更小、600nM或更小、500nM或更小、400nM或更小、300nM或更小、200nM或更小、100nM或更小、90nM或更小、80nM或更小、70nM或更小、60nM或更小、50nM或更小、40nM或更小、30nM或更小、20nM或更小、10nM或更小、9nM或更小、8nM或更小、7nM或更小、6nM或更小、5nM或更小、4.5nM或更小、4nM或更小、3.5nM或更小、3nM或更小、2.5nM或更小、2nM或更小、1.5nM或更小、1nM或更小、0.9nM或更小、0.8nM或更小、0.7nM或更小、0.6nM或更小、0.5nM或更小、0.4nM或更小、0.3nM或更小、0.2nM或更小、或0.1nM或更小)的EC50。
在一些示例中，本文所公开的化合物可对ERβ具有1pM或更大(例如0.1nM或更大、0.2nM或更大、0.3nM或更大、0.4nM或更大、0.5nM或更大、0.6nM或更大、0.7nM或更大、0.8nM或更大、0.9nM或更大、1nM或更大、1.5nM或更大、2nM或更大、2.5nM或更大、3nM或更大、3.5nM或更大、4nM或更大、4.5nM或更大、5nM或更大、6nM或更大、7nM或更大、8nM或更大、9nM或更大、10nM或更大、20nM或更大、30nM或更大、40nM或更大、50nM或更大、60nM或更大、70nM或更大、80nM或更大、90nM或更大、100nM或更大、200nM或更大、300nM或更大、400nM或更大、500nM或更大、600nM或更大、或700nM或更大)的EC50。
化合物对ERβ的EC50的范围可以是从上述任何最小值到上述任何最大值。例如，本文所公开的化合物可对ERβ具有1pM至800nM(例如1pM至400nM、400nM至800nM、1pM至300nM、1pM至200nM、1pM至100nM、1pM至50nM、1pM至20nM、1pM至10nM、1pM至6nM、1pM至5nM、1pM至2nM、1pM至1nM、1pM至0.7nM、1pM至0.5nM、1pM至0.2pM、或1pM至0.1nM)的EC50。
在一些示例中，本文所公开的化合物为选择性ERβ激动剂。在一些示例中，选择性ERβ激动剂是对ERβ的EC50低于雌激素受体α(ERα)的化合物。在一些示例中，化合物的选择性可表示为ERβ-与-ERα激动剂比率，其为化合物对ERα的EC50除以化合物对ERβ的EC50。在一些示例中，本文所公开的化合物可具有8或更大(例如10或更大、20或更大、30或更大、40或更大、50或更大、60或更大、70或更大、80或更大、90或更大、100或更大、150或更大、200或更大、250或更大、300或更大、350或更大、400或更大、450或更大、500或更大、600或更大、700或更大、800或更大、900或更大、1000或更大、1100或更大、1200或更大、1300或更大、1400或更大、1500或更大、2000或更大、2500或更大)的ERβ-与-ERα激动剂比率。
在一些示例中，本文所公开的化合物可具有3000或更小(例如2500或更小、2000或更小、1500或更小、1400或更小、1300或更小、1200或更小、1100或更小、1000或更小、900或更小、800或更小、700或更小、600或更小、500或更小、450或更小、400或更小、350或更小、300或更小、250或更小、200或更小、150或更小、100或更小、90或更小、80或更小、70或更小、60或更小、50或更小、40或更小、30或更小、20或更小、或10或更小)的ERβ-与-ERα激动剂比率。
化合物在ERβ上的ERβ-与-ERα激动剂比率的范围可以是从上述任何最小值到上述任何最大值。例如，化合物可具有8至3000(例如8至1500、1500至3000、400至3000、500至3000、600至3000、700至3000、800至3000、900至3000、1000至3000、或2000至3000)的ERβ-与-ERα激动剂比率。
本文还公开了包含本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文还公开了所公开化合物的药学上可接受的盐和前药。药学上可接受的盐包括根据化合物上存在的特定取代基用酸或碱制备的所公开的化合物的盐。在本文所公开的化合物的碱性或酸性足以形成稳定的非毒性酸或碱盐的条件下，将化合物作为盐施用可为适当的。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠、钾、钙、铵或镁盐。生理上可接受的酸加成盐的示例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、碳酸、硫酸和有机酸，如乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、扁桃酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、丙二酸、抗坏血酸、α-酮戊二酸、α-乙二醇磷酸、马来酸、甲苯磺酰基酸、甲磺酸等的盐。因此，本文公开了盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-乙二醇磷酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。可使用本领域公知的标准方法获得化合物的药学上可接受的盐，例如，通过使足够的碱性化合物如胺与合适的酸反应，得到生理上可接受的阴离子。也可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
制备方法
本文所述的化合物可根据有机合成或其变型形式领域的技术人员已知的多种方式制备，如本领域技术人员所理解的那样。本文所述的化合物可由易得的原料制备。最佳反应条件可随着使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域的技术人员确定。
本文所述化合物的变型形式包括如对每种化合物所述的各种构成部分的加入、除去或移动。类似地，当分子中存在一个或多个手性中心时，分子的手性可以被改变。另外，化合物合成可涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的使用以及适当保护基团的选择可由本领域的技术人员确定。保护基团的化学结构可见于例如Wuts and Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley&Sons,2006，其全文以引用方式并入本文。
用于制备所公开的化合物和组合物的原料和试剂可购自商业供应商，例如Katchem(Prague,Czech Republic)、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI)、AcrosOrganics(Morris Plains,NJ)、Fisher Scientific (Pittsburgh,PA)、Sigma(St.Louis,MO)、Pfizer(New York,NY)、GlaxoSmithKline(Raleigh,NC)、Merck(Whitehouse Station,NJ)、Johnson&Johnson(New Brunswick,NJ)、Aventis(Bridgewater,NJ)、AstraZeneca(Wilmington,DE)、Novartis(Basel,Switzerland)、Wyeth (Madison,NJ)、Bristol-Myers-Squibb(New York,NY)、Roche(Basel,Switzerland)、Lilly(Indianapolis,IN)、Abbott(Abbott Park,IL)、Schering Plough(Kenilworth,NJ)、或Boehringer Ingelheim(Ingelheim,Germany)，或者根据以下参考文献中所列的方法通过本领域技术人员已知的方法制备，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(JohnWiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley andSons,1991)；March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第4版)；以及Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。其它材料如本文所公开的药物赋形剂可购自商业来源。
制备本文所述的化合物的反应可在溶剂中进行，该溶剂可由有机合成领域的技术人员来选择。在实施反应的条件(即温度和压力)下，溶剂可能与原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。产物或中间体形成可根据本领域已知的任何合适的方法来监测。例如，可通过光谱手段，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外-可见)、或质谱法，或者通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测产物形成。
使用方法
本文还提供了使用本文所述的化合物或组合物的方法。本文还提供了在对其有需要的受治疗者中治疗疾病或病理的方法，包括向受治疗者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物或组合物。
本文还提供了治疗、预防或改善受治疗者中癌症的方法。该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物和组合物或其药学上可接受的盐可用于治疗人类(如儿科和老年人群)和动物(例如兽医应用)中的癌症。所公开的方法可任选地包括鉴定患有癌症或者可能需要治疗癌症的患者。本文所述化合物和组合物可治疗的癌症类型的示例包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。另外的示例包括肛门、胆管、骨、骨髓、肠(包括结肠和直肠)、眼、胆囊、肾、口腔、喉、食道、胃、睾丸、子宫颈、间皮瘤、神经内分泌、阴茎、皮肤、脊髓、甲状腺、阴道、外阴、子宫、肝、肌肉、血液细胞(包括淋巴细胞和其它免疫系统细胞)的癌症和/或肿瘤。本文所述化合物和组合物可治疗的癌症的另外示例包括癌、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、间皮瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、肺癌、白血病(急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病及其它)、以及淋巴瘤(何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。在一些示例中，癌症可选自乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌。
本文所述的治疗或预防癌症的方法还可包括用一种或多种附加试剂(例如抗癌剂或电离辐射)治疗。如本文所述的一种或多种附加试剂以及化合物和组合物或其药学上可接受的盐可以任何次序施用，包括同时施用，以及以最多至相隔数天的时间相间隔次序施用。该方法还可包括一次以上施用如本文所述的一种或多种附加试剂和/或化合物和组合物或其药学上可接受的盐。如本文所述的一种或多种附加试剂以及化合物和组合物或其药学上可接受的盐可通过相同或不同的途径施用。当用一种或多种附加试剂治疗时，可将如本文所述的化合物和组合物或其药学上可接受的盐结合到包含一种或多种附加试剂的药物组合物中。
例如，可将如本文所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐结合到具有如下附加抗癌剂的药物组合物中：13-顺式-视黄酸、2-氨基-6-巯嘌呤、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氟尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、异维甲酸、放线菌素-D、阿霉素、氟尿嘧啶(Adrucil)、安归宁、氢化可的松、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、硫酸长春碱(Alkaban-AQ)、马法兰、全反式视黄酸、α干扰素、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、尼鲁米特、阿那曲唑、阿糖胞嘧啶、安然爱斯普、阿可达、瑞宁得、依西美坦、三氧化二砷、天冬酰胺酶、ATRA、阿瓦斯丁、BCG、BCNU、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、BiCNU、博莱霉素、争光霉素、硼替佐米、白消安、白舒非、C225、甲酰四氢叶酸钙、坎帕斯、伊立替康、喜树碱-11、卡培他滨、Carac、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀植入膜剂(Carmustine wafer)、康士得、CCNU、CDDP、CeeNU、柔红霉素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、嗜橙菌因子、克拉屈滨、可的松、更生霉素、CPT-11、环磷酰胺、氨鲁米特、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、赛德萨-U(Cytosar-U)、环磷酰胺、达卡巴嗪、放线菌素D、α达贝泊汀、道诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素脂质体、柔红霉素脂(DaunoXome)、地卡特隆、泼尼松龙(Delta-Cortef)、强的松、地尼白介素、阿糖胞苷脂质体注射剂(DepoCyt)、氟美松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、Dexasone(地塞米松)、右雷佐生、DHAD、DIC、Diodex、多西他赛、盐酸多柔比星脂质体(Doxil)、亚德里亚霉素、阿霉素脂质体、羟基脲胶囊(Droxia)、DTIC、DTIC-Dome、醋酸甲泼尼龙(Duralone)、5-氟尿嘧啶(Efudex)、醋酸亮丙瑞林、表阿霉素、乐沙定、爱施巴、Emcyt、雌莫司汀胶囊(Epirubicin)、阿法依泊汀、爱必妥、欧文氏菌源性L-天门冬酰胺酶、雌莫司汀、阿米福汀、凡毕复、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟他胺、雷洛昔芬、依西美坦、法乐通、氟维司群(Faslodex)、弗隆、非格司亭、氟尿苷、福达华、氟达拉滨、Fluoroplex、氟二氧嘧啶、氟二氧嘧啶(霜剂)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、FUDR、氟维司群、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、健择、格列卫、醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林混悬剂(Lupron Depot)、甲基苄肼、Maxidex、氮芥、氮芥盐酸盐、Medralone、甲基强的松龙、梅格施、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、巯乙磺酸钠、美司钠、氨甲叶酸、甲氨蝶呤钠、甲基泼尼松龙、Mylocel、来曲唑、环磷酰胺、培非格司亭、迈格乐(Neumega)、非格司亭、尼鲁米特(Nilandron)、尼鲁他胺、氮芥、他莫昔芬(Novaldex)、米托蒽醌、奥曲肽、醋酸奥曲肽、Oncospar、长春灭瘟碱、地尼白介素(Ontak)、Onxal、奥普瑞白介素、Orapred、强体松、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸二钠、阿利维A酸、伯尔定、强的松龙(Pediapred)、聚乙二醇化干扰素、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、佩乐能、PEG-L-天冬酰胺酶、苯丙氨酸氮芥、顺铂(Platinol)、顺铂-AQ(Platinol-AQ)、强的松龙、强的松、泼尼松龙、甲苄肼、普罗克里特、阿地白介素、具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan 20、巯基嘌呤、雷洛昔芬、甲氨蝶呤、美罗华、利妥昔单抗、Roveron-A(干扰素α-2a)、Rubex、柔红霉素盐酸盐、善得定、善龙(Sandostatin LAR)、沙格司亭、氢化可的松琥珀酸钠(Solu-Cortef)、甲强龙、STI-571、链脲佐菌素、它莫西芬、蓓萨罗丁、紫杉酚、泰素帝、替莫唑胺胶囊、替莫唑胺、替尼泊苷、TESPA、萨力多胺、反应停、TheraCys、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤药片(Thioguanine Tabloid)、硫代磷酰胺、噻替哌、三胺硫磷、TICE、拓扑杀、拓扑替康、托瑞米芬、赫赛汀、维甲酸(Tretinoin)、甲氨蝶呤(Trexall)、三氧化砷片、TSPA、VCR、长春花碱、万珂、依托泊甙、维甲酸(Vesanoid)、亮丙瑞林、长春碱、硫酸长春碱、硫酸长春醛碱、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、VLB、VP-16、威猛、卡培他滨、链佐星、替伊莫单抗、右雷佐生、诺雷德、唑来膦酸、择泰、卡莫司汀植入膜剂(Gliadel wafer)、格列卫、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子、氟甲睾酮、赫塞汀、地塞米松、克瘤灵、六甲嘧胺、HMM、美新、羟基脲、醋酸氢化可的松(Hydrocort Acetate)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可通(Hydrocortone phosphate)、羟基脲、替伊莫单抗、替坦异贝莫单抗、伊达比星、去甲氧基柔红霉素、Ifex、IFN-α、异环磷酰胺、IL 2、IL-11、甲磺酸伊马替尼、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b(PEG缀合物)、白介素2、白介素-11、甘乐能(干扰素α-2b)、甲酰四氢叶酸、苯丁酸氮芥、沙格司亭、亮丙瑞林、新长春碱、克拉屈滨、脂质体阿糖胞苷、泼尼松、环己亚硝脲、L-PAM、L-溶肉瘤素、强的松、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、甲基泼尼松龙(M-Prednisol)、MTC、MTX、盐酸氮芥、氮芥、密吐霉素、马勒兰、易瑞沙、伊立替康、他扎罗汀、天冬酰胺酶、醋酸氢化可的松(Lanacort)、L-天冬酰胺酶和LCR。附加的抗癌剂还可例如包括生物药物，如抗体。
许多肿瘤和癌症具有存在于肿瘤或癌细胞的病毒基因组。例如，埃-巴二氏病毒(EBV)与许多哺乳动物恶性肿瘤相关联。本文所公开的化合物也可单独使用或与诸如更昔洛韦、叠氮胸苷(AZT)、拉米夫定(3TC)等的抗癌剂或抗病毒剂联合使用，以治疗感染有可造成细胞转化的病毒的患者并且/或者治疗患有与细胞中存在的病毒基因组相关的肿瘤或癌症的患者。本文所公开的化合物还可与肿瘤疾病的基于病毒的治疗联合使用。
本文还描述了抑制受治疗者中肿瘤生长的方法。该方法包括使肿瘤的至少一部分与治疗有效量的本文所述的化合物或组合物接触，并且任选地包括用治疗有效量的电离辐射来照射肿瘤的至少一部分的步骤。如本文所用，术语电离辐射是指包含如下粒子或光子的辐射：具有足够的能量，或者可经由核相互作用产生足够能量，从而产生电离。电离辐射的一个示例是x辐射。治疗有效量的电离辐射是指在与本文所述的化合物联合施用时引起细胞损伤或死亡増加的电离辐射的剂量。电离辐射可根据如本领域已知的方法递送，包括施用放射性标记的抗体和放射性同位素。
本文还描述了治疗受治疗者的炎性疾病的方法。该方法可包括向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。炎性疾病包括但不限于寻常痤疮、强直性脊柱炎、哮喘、自身免疫疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、克隆氏病、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、炎性肠病、盆腔炎、银屑癣、再灌注损伤、类风湿性关节炎、肉样瘤病、血管炎、间质性膀胱炎、1型过敏症、系统性硬化、皮肌炎、多肌炎和包涵体肌炎。在一些示例中，炎性疾病选自关节炎和炎性肠病。
本文所述的治疗炎性疾病的方法还可包括用一种或多种附加试剂(例如抗炎剂)治疗。如本文所述的一种或多种附加试剂以及化合物和组合物或其药学上可接受的盐可以任何次序施用，包括同时施用，以及以最多至相隔数天的时间相间隔次序施用。该方法还可包括一次以上施用如本文所述的一种或多种附加试剂和/或化合物和组合物或其药学上可接受的盐。如本文所述的一种或多种附加试剂以及化合物和组合物或其药学上可接受的盐可通过相同或不同的途径施用。当用一种或多种附加试剂治疗时，可将如本文所述的化合物和组合物或其药学上可接受的盐结合到包含一种或多种附加试剂的药物组合物中。
本文还公开了治疗受治疗者的神经退行性疾病的方法。该方法可包括向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、阿尔珀斯病、贝敦氏症、Benson综合征、脑-眼-面-骨骼(COFS)综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、痴呆、弗里德赖希共济失调、格-施-沙病、亨廷顿舞蹈病、路易体综合症、利氏病、单肢肌萎缩、运动神经元病、多系统萎缩症、视性眼阵挛-肌阵挛、进行性多灶性白质脑病、帕金森氏症、朊病毒病、原发性进行性失语、进行性核上性麻痹、脊髓小脑型共济失调、脊髓性肌萎缩、库鲁病以及希-德二氏综合征。
本文还公开了治疗受治疗者的精神紊乱的方法。该方法可包括向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或组合物。精神紊乱包括但不限于注意缺失紊乱(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、神经性厌食症、焦虑症、双极障碍、暴食症、抑郁症、失眠症、神经性疼痛、躁狂症、强迫性神经失调(OCD)、恐慌症、经前焦虑性障碍(PMDD)、心境障碍、血清素综合征、精神分裂症和季节性情绪失调。
本文所述的化合物也可用于治疗其它ERβ-相关的(ERβ-介导的)疾病，包括心血管疾病(例如心脏病发作、心力衰竭、缺血性中风、心律失常)、良性前列腺增生症和骨质疏松症。
本文还公开了在受治疗者体内或周围使表达ERβ的细胞或细胞群成像的方法。该方法可包括向受治疗者施用一定量的如本文所述的化合物或组合物；并且对化合物或组合物进行检测。该检测可包括本领域已知的方法，例如，正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)、X-射线、显微镜法、计算机断层扫描(CT)。在一些示例中，化合物或组合物还可包含可检测的标记，诸如放射标记、荧光标记、酶标记等。在一些示例中，可检测标记可包含放射性标记，例如10B。此类成像方法可用于例如评估疾病的程度和/或治疗剂的靶标。
如本文所述的方法和化合物可用于预防性和治疗性治疗两者。如本文所用，术语治疗或处理包括预防；延缓发作；发病后病征或症状恶化的消减、消除或延缓；以及预防复发。为了预防性应用，将如本文所述的治疗有效量的化合物和组合物或其药学上可接受的盐在发病前(例如，在疾病或障碍的明显迹象之前)、早期发作期间(例如，在疾病或障碍的初始迹象和症状之时)、或疾病或障碍发展确立后施用给受治疗者。预防性施用可在疾病或障碍症状显现前数天至数年发生。治疗性治疗包括在诊断出疾病或障碍之后，向受治疗者施用治疗有效量的如本文所述的化合物和组合物或其药学上可接受的盐。
组合物、制剂和施用方法
所公开的化合物和包含其的组合物体内施用可通过本领域技术人员目前或预期已知的任何合适的方法和技术来实现。例如，可将所公开的化合物以生理上或药学上可接受的形式进行配制，并且通过本领域已知的任何合适的途径施用，包括例如经口、经鼻、经直肠、局部和经肠胃外施用途径。如本文所用，术语肠胃外包括例如通过注射皮下、真皮内、静脉内、肌内、腹膜内和胸骨内施用。所公开的化合物或组合物的施用可为单次施用，或以如本领域的技术人员可容易确定的连续或不同的间隔施用。
本文所公开的化合物和包含其的组合物也可利用脂质体技术、缓释胶囊、植入泵和可生物降解的容器来施用。有利的是，这些递送方法可在延长的时段内提供一致的剂量。也可将化合物以其盐衍生物形式或晶体形式施用。
本文所公开的化合物可根据制备药学上可接受的组合物的已知方法进行配制。制剂在本领域技术人员公知且易得的大量资料中详细描述。例如，E.W.Martin的Remington’sPharmaceutical Science(1995)描述了可与所公开的方法结合使用的制剂。一般来讲，本文所公开的化合物可被配制成使得治疗有效量的化合物与合适的赋形剂相混合，从而有利于化合物的有效施用。所用组合物也可呈多种形式。这些包括例如固体、半固体和液体剂型，例如片剂、丸剂、粉末、液体溶液或悬浮液、栓剂、注射和输注溶液、以及喷剂。优选的形式取决于预期施用模式和治疗应用。该组合物还优选包括本领域技术人员已知的常规药学上可接受的载体和稀释剂。与化合物一起使用的载体或稀释剂的示例包括乙醇、二甲基亚砜、甘油、氧化铝、淀粉、盐水、以及等同形式的载体和稀释剂。为了给期望的治疗性治疗提供此类剂量的施用，本文所公开的组合物可有利地包含按包括载体或稀释剂的总组合物的重量计约0.1重量％至100重量％的一种或多种受试化合物的总和。
适于施用的制剂包括例如含水无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与预期受体的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和増稠剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可在使用之前在仅需要无菌液体载体(例如注射用水)条件的冷冻干燥(冻干)条件下储存。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒剂、片剂等制备。应当理解，除了上文具体提及的赋形剂之外，本文所公开的组合物还可包括关系到所考虑制剂类型的本领域常规的其它试剂。
本文所公开的化合物和包含其的组合物可通过与细胞直接接触或经由载体方式递送到细胞中。用于向细胞递送化合物和组合物的载体方式是本领域已知的，并且包括例如将组合物胶囊包封于脂质体部分中。用于递送本文所公开的化合物和组合物的另一种方式包括使化合物连接到靶向递送至靶细胞的蛋白质或核酸上。美国专利No.6,960,648和美国专利申请公布No.20030032594和20020120100公开了可偶联于另一组合物并允许组合物跨生物膜转运的氨基酸序列。美国专利申请公布No.20020035243还描述了用于跨细胞膜转运生物部分进行细胞内递送的组合物。也可将化合物引入聚合物中，其示例包括用于颅内肿瘤的聚(D-L丙交酯-共-乙交酯)聚合物；聚[双(对羧基苯氧基)丙烷:癸二酸]，摩尔比为20:80(如GLIADEL中所用)；软骨素；甲壳质；和脱乙酰壳多糖。
为了治疗肿瘤疾病，可将本文所公开的化合物与其它抗肿瘤或抗癌物质和/或辐射和/或光动力疗法和/或外科疗法联合施用于有治疗需要的患者，以除去肿瘤。可将这些其它物质或治疗以与本文所公开的化合物相同或不同的时间给出。例如，可将本文所公开的化合物与有丝分裂抑制剂诸如紫杉酚或长春碱、烷基化剂诸如环磷酰胺或异环磷酰胺、抗代谢物诸如5-氟尿嘧啶或羟基脲、DNA嵌入剂诸如阿霉素或博莱霉素、拓扑异构酶抑制剂诸如依托泊苷或喜树碱、抗血管形成剂诸如血管抑素、抗雌激素诸如它莫西芬、和/或其它抗癌药或抗体分别诸如格列卫(Novartis Pharmaceuticals Corporation)和赫塞汀(Genentech,Inc.)、或免疫治疗剂诸如易普利姆玛和硼替佐米联合使用。
在某些示例中，可将本文所公开的化合物和组合物任选地与药学上可接受的载体如惰性稀释剂联合在一个或多个解剖位置如不希望的细胞生长部位(诸如肿瘤部位或良性皮肤生长物，例如注射或局部施用于肿瘤或皮肤生长物)进行局部施用。可将本文所公开的化合物和组合物任选地与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂)或用于口服递送的可同化的食用载体例如经静脉内或经口联合全身性施用。其可被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可被压制成片剂，或者可直接随患者饮食中的食物引入。对于口服治疗性施用，可将活性化合物和一种或多种赋形剂结合，并且以可吸收的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、气溶胶喷雾等形式使用。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可包含以下物质：粘合剂，诸如黄蓍胶、金合欢、玉米淀粉或明胶；稀释剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；以及甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素，或者可添加调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除了以上类型的材料之外，其还可包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、药丸或胶囊可涂覆有明胶、蜡、紫胶、或糖等。糖浆或酏剂可包含活性化合物、蔗糖或果糖(作为甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、染料和调味剂，如樱桃或橙风味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应当在所用的量下是药学上可接受的并且基本上无毒。此外，可将活性化合物引入缓释制剂和装置中。
本文所公开的化合物和组合物(包括其药学上可接受的盐或前药)可通过输注或注射经静脉内、肌内、或腹膜内施用。可在任选地与无毒表面活性剂混合的水中制备活性剂或其盐的溶液。还可在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯和它们的混合物以及油中制备分散体。在常规储存和使用条件下，这些制剂可包含用于防止微生物生长的防腐剂。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，其适用于临时制备任选地胶囊包封于脂质体中的无菌可注射或可输注溶液或分散体。最终剂型应当为无菌流体并且在制造和储存条件下很稳定。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯、以及它们的适宜混合物。适当的流动性可例如通过形成脂质体，通过在分散体情况下维持所需粒度，或通过使用表面活性剂来维持。任选地，微生物作用的防止可由各种其它抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等达到。在许多情况下，优选地包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的长效吸收可通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶达到。
无菌可注射溶液如下制备：根据需要将本文所公开的化合物和/或试剂以所需量与各种其它以上列举的成分一起引入适当溶剂中，然后进行过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分与先前无菌过滤的溶液中存在的任何附加期望成分的粉末。
对于局部施用，可将本文所公开的化合物和试剂作为液体或固体施用。然而，通常期望将它们与皮肤病学可接受的载体(可为固体或液体)作为组合物来联合局部施用到皮肤上。可将本文所公开的化合物和试剂和组合物局部施用到受治疗者的皮肤上，以减小恶性或良性生长物的尺寸(并且可包括完全除去)，或者治疗感染部位。可将本文所公开的化合物和试剂直接施用于生长或感染部位。优选地，将化合物和试剂以诸如膏剂、霜剂、洗剂、溶液、酊剂等的制剂施用到生长或感染部位。
可用的固体载体包括微细粉碎的固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中化合物可任选地借助于无毒表面活性剂以有效的水平溶解或分散。可添加辅剂诸如芳香剂和附加抗微生物剂，以针对给定用途最优化性质。所得的液体组合物可例如从用于浸渍绷带和其它敷料的吸收垫施用，或者使用泵型或气溶胶喷涂器喷涂到受感染的区域上。
也可将増稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料与液体载体一起使用，以形成直接施用到使用者皮肤上的可涂敷糊剂、凝胶、软膏剂、皂等。
本文所公开的化合物和试剂和药物组合物的可用剂量可通过在动物模型中比较其体外活性与体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的。
组合物施用的剂量范围大到足以产生症状或障碍受到影响的期望效应。剂量不应大到引起不良副作用，例如不希望的交叉反应、过敏反应等。一般来讲，剂量将随患者的年龄、状况、性别和疾病程度而变化，并且可由本领域的技术人员确定。剂量可由个体医师根据任何禁忌(counterindications)事件进行调整。剂量可以变化，并且可在一天或几天内每天给予一次或多次剂量施用。
本发明还公开了药物组合物，包含与药学上可接受的赋形剂组合的本文所公开的化合物。包含一定量化合物的适于口服、局部或非肠道施用的药物组合物构成优选的方面。施用给患者，尤其是人的剂量应当足以在合理的时间帧内在患者体内实现疗效而无致死毒性，并且优选地导致不超过可接受水平的副作用或发病率。本领域的技术人员将认识到，剂量将取决于多各因素，包括受治疗者的状况(健康状态)、受治疗者的体重、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率、治疗比、以及病理状态的严重程度和阶段。
还公开了在一个或多个容器中包含本文所公开的化合物的试剂盒。所公开的试剂盒可任选地包括药学上可接受的载体和/或稀释剂。在一个实施方案中，试剂盒包括如本文所述的一种或多种其它组分、助剂或辅剂。在另一个实施方案中，试剂盒包括一种或多种抗癌剂，诸如本文所述的那些试剂。在一个实施方案中，试剂盒包括说明如何施用试剂盒中化合物或组合物的说明书或包装材料。试剂盒的容器可为任何合适的材料，例如玻璃、塑料、金属等，并为任何合适的尺寸、形状或构造。在一个实施方案中，本文所公开的化合物和/或试剂在试剂盒中提供为固体，例如片剂、丸剂或粉末形式。在另一个实施方案中，本文所公开的化合物和/或试剂在试剂盒中提供为液体或溶液。在一个实施方案中，试剂盒包括安瓿或注射器，所述安瓿或注射器包含液体或溶液形式的本文所公开的化合物和/或试剂。
已经描述了本发明的多个实施方案。然而应当理解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可以作出各种修改。相应地，其他实施方案在以下权利要求的范围内。
实施例
提出下面的实施例，以说明根据所公开主题的方法和结果。这些实施例并非旨在包括本所公开主题的所有方面，而是说明代表性的方法和结果。这些实施例并非旨在排除对本领域技术人员显而易见的等同和变型形式。
已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一定的误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度是℃或为环境温度，压力是大气压或接近大气压。存在反应条件例如组分浓度、温度、压力和其它反应范围和条件的多种变化和组合，其可用于优化由所述方法获得的产物的纯度和收率。仅需要合理和常规的实验对此类工艺条件进行最优化。
1H-和13C-NMR光谱使用Bruker AVIII400HD NMR光谱仪或Bruker DRX400NMR光谱仪在俄亥俄州立大学药学院(The Ohio State University College of Pharmacy)，或者使用Bruker Ascend 700MHz NMR在俄亥俄州立大学校园化学仪器中心(Ohio StateUniversity Campus Chemical Instrumentation Center)记录。化学位移(δ)基于内部氘代氯仿或氘代丙酮，以ppm为单位记录。耦合常数以Hz记录。13C NMR光谱是完全去耦的。用Mnova Lite SE(Mestrelab Research,Bajo,Spain)分析NMR光谱。在Thomas Hoover“UNI-MELT”毛细管熔融设备上获得熔点。在JASCO J-810分光光度计上测量旋光度。精确的高分辨率质谱使用Waters Micromass LCT质谱仪或Waters Micromass Q-TOF II质谱仪从俄亥俄州立大学校园化学仪器中心、使用Waters Micromass Q-TOF micro质谱仪或Thermo LTQOrbitrap质谱仪从俄亥俄州立大学药学院、或使用Waters Micromass 70-VSE质谱仪从伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校质谱实验室(University of Illinois Urbana-ChampaignMass Spectrometry Laboratory)获得。就所有含碳硼烷的化合物而言，报道了对应于理论同位素模式的最强峰的实测质谱。测量的模式与计算的模式一致。
硅胶60(0.063-0.200mm)用于重力柱色谱。试剂级溶剂用于硅胶柱色谱。得自Dynamic Adsorbents(Norcross，GA)的用硅胶60F254(0.25-mm层厚度)预涂敷的玻璃底TLC板用于TLC。利用紫外光实现一般化合物可视化以用于TLC。通过用0.06％PdCl2/1％HCl溶液喷涂该板并在120℃下加热使含碳硼烷的化合物选择性可视化，其由于Pd2+还原为Pd0而导致缓慢(15-45s)形成了灰点。通过在具有基于Windows的数据采集和Hitachi二极管阵列检测器(L-2455)的Hitachi HPLC系统(L-2130)上使用由Chiral Technologies(PA,USA)供应的CHIRAL IB-3柱(250×4.6mm，3μm粒度)，实施手性分析型HPLC。HPLC级溶剂用于HPLC。
用于反应的无水溶剂直接购自Acros Organics(Morris Plains,NJ)或SigmaAldrich(Milwaukee,WI)。其它溶剂和化学品可购自标准供应商。除非另外指明，否则所有反应均在氩气气氛下进行。
实施例1
在0℃下，向1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(Endo Y等人Chemistry&Biology,2001,8,341-355)(500mg，2mmol)的无水二甲氧基乙烷(DME，40mL)溶液中添加正丁基锂(1mL，2.5mmol，2.5M溶液于己烷中)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。在0℃下添加0.49mL(3.0mmol)量的1-碘庚烷。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物小心地倾注到60mL的1M HCl中并用乙酸乙酯萃取。用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机相，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂，并且通过硅胶柱色谱(己烷，Rf:0.38)纯化残余物，得到550mg(79％)呈白色固体的产物，熔点为45-46℃。
方案1：1-(4-甲氧基苯基)-12-庚基-1,12-二碳-闭式-十二硼烷的合成：
1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.08-1.28(m,10H,5×CH2),1.64(m,2H,C碳硼烷-CH2),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.74(s,3H,OCH3),6.67(d,2H,芳族，J＝9.0Hz),7.11(d,2H，芳族，J＝9.0Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.21,22.73,29.02,29.24,29.67,31.82,38.05,55.39,80.92,113.36,128.49,128.97,159.61。精确质谱HRMS(EI+)：C16H32B10O(M)+的理论值m/z：348.3465；实测值：348.3461。
实施例2
在0℃下，向1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(Endo Y等人Chemistry&Biology,2001,8,341-355)(500mg，10mmol)的无水二甲氧基乙烷DME(100mL)溶液中添加正丁基锂(4.8mL，12mmol，2.5M溶液于己烷中)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。在0℃下添加1.83mL(13mmol)量的1-庚醛。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物小心地倾注到150mL的1M HCl中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂，并且通过柱色谱(己烷/EtOAc，19/1，v/v，Rf:0.43)纯化残余物，得到3.0g(82％)的白色固体，熔点为104-105℃。
方案2：(RS)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1- 醇的合成：
1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t,3H,CH3),1.15-1.30(m,8H,4×CH2),1.38-1.47(m,2H,CH2),1.59(br.s,1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.47(m,1H,CH),3.74(s,3H,OCH3),6.68(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.12(d,2H，芳族，J＝9.0Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.20,22.71,26.59,28.98,31.83,36.92,55.39,73.10,83.53,86.36,113.41,128.43,128.84,159.73。精确质谱HRMS(EI+)：C16H32B10O2(M)+的理论值m/z：364.3414；实测值：364.3423。
实施例3
对于合成(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]丁烷-1-醇，将对合成(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用500mg(2mmol)1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(Endo Y等人Chemistry&Biology,2001,8,341-355)作为原料。
方案3：(RS)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]丁烷-1- 醇的合成：
收率：500mg(78％，白色固体)，Rf：0.33(己烷/EtOAc，19/1，v/v)，熔点：96-97℃。1HNMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.16-1.27(m,4H,2×CH2),1.35-1.39(m,2H,CH2),1.45-152(m,2H,CH2),1.59(br.s,1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.49(m,1H,CH),3.74(s,3H,OCH3),6.68(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.12(d,2H，芳族，J＝9.0Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ13.75,19.82,38.94,55.40,72.84,83.54,86.34,113.42,128.43,128.84,159.73。精确质谱HRMS(EI+)：C13H26B10O2(M)+的理论值m/z：322.2943；实测值：322.2929。
实施例4
对于(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-6-甲基庚烷-1-醇的合成，将对合成(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用1g(4mmol)1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(Endo Y等人Chemistry&Biology,2001,8,341-355)和0.75g(5.85mmol)的6-甲基庚醛(Kuhnke J&Bohlman F.,Tetrahedron Lett.1985,26,3955-3958)作为原料。
方案4：(RS)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-6-甲基 庚烷-1-醇的合成
收率：1.16mg(77％，白色固体)，Rf：0.49(己烷/EtOAc，19/1，v/v)，熔点：95-96℃。1H NMR(CDCl3)：δ0.85(s,3H,CH3),0.86(s,3H,CH3),1.11-1.28(m,6H,3×CH2),1.39-1.44(m,2H,CH2),1.47-1.53(m,1H,CH),1.45-152(m,2H,CH2),1.58(br.s,1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.47(m,1H,CH),3.74(s,3H,OCH3),6.68(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.12(d,2H，芳族，J＝9.0Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ22.71,22.78,26.89,27.08,28.04,36.94,38.95,55.40,73.10,83.54,86.39,113.42,128.43,128.84,159.73。精确质谱HRMS(EI+)：C17H34B10O2(M)+的理论值m/z：378.3571；实测值：378.3576。
实施例5
对于(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-3-苯基丙-1-醇的合成，将对合成(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用250mg(1mmol)1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(Endo Y等人Chemistry&Biology,2001,8,341-355)和0.17g(1.5mmol)的3-苯基庚醛作为原料。
方案5：(RS)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-3-苯基 丙-1-醇的合成
收率：344mg(90％，白色固体)，Rf：0.27(己烷/EtOAc，19/1，v/v)，熔点：123-124℃。1H NMR(CDCl3)：δ01.49-1.77(m,2H,CH2),1.69(br.s,1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),2.51-2.83(m,2H,CH2),3.48(m,1H,CH),3.74(s,3H,OCH3),6.68(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.11(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.14(d,2H，芳族),7.20(t,1H，芳族),7.28(t,2H，芳族)。13CNMR(CDCl3)：δ32.69,38.29,55.39,72.31,83.64,86.02,113.42,126.19,128.41,128.52,128.61,128.77,141.15,159.74。精确质谱HRMS(EI+)：C18H28B10O2(M)+的理论值m/z：384.3102；实测值：38.3101。
实施例6
对于(RS)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]甲醇的合成，将对合成(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用450mg(1.8mmol)1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(Endo Y等人Chemistry&Biology,2001,8,341-355)和100g(0.69mmol)的5-甲酰基茚满作为原料。在反应之后，仅使用己烷通过柱色谱初始回收过量的1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷。
方案6：(RS)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二 硼烷-12-基]甲醇的合成
收率：240mg(79％，白色固体)，Rf：0.28(己烷/EtOAc，19/1，v/v)，熔点：123-124℃。1H NMR(CDCl3)：δ1.85-3.0(br.m,10H,BH),2.06-2.10(m,3H,CH2,OH),2.89(m,4H,2×CH2),3.74(s,3H,OCH3),4.46(s,1H,CH),6.66(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),6.92(d,1H，芳族),7.03(s,1H，芳族),7.09(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.15(d,2H，芳族)。13C NMR(CDCl3)：δ25.56,32.77,32.95,55.39,76.11,83.65,85.84,113.39,122.74,123.95,124.92,128.41,128.86,138.24,144.29,144.95,159.71。精确质谱HRMS(EI+)：C19H28B10O2(M)+的理论值m/z：396.3102；实测值：396.3096。
实施例7
使氯铬酸吡啶嗡(PCC，2.0g，9.34mmol)悬浮于无水DCM(50mL)中。然后添加(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇(1.7g，4.67mmol)的无水DCM(15mL)溶液，给出深色反应混合物，将其在室温下搅拌过夜。添加二乙醚(60m)后添加分子筛，接着搅拌1小时。滗出上清液并用无水醚(3×20mL)洗涤不溶性残余物。使合并的有机相通过硅酸镁载体短柱，然后进行蒸发。通过硅胶柱色谱(己烷，Rf:0.13)纯化残余物，得到1.6g(95％)白色蜡状固体，熔点为36-37℃。
方案7：1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-酮的合 成：
1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.14-1.46(m,8H,4×CH2),1.85-3.0(br.m,10H,BH),2.39(m,2H,C(O)-CH2),3.74(s,3H,OCH3),6.69(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.10(d,2H，芳族，J＝8.9Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.14,22.58,23.60,28.51,31.60,39.39,55.41,83.75,85.64,113.50,128.28,128.73,159.92,195.48。精确质谱HRMS(EI+)：C16H30B10O2(M)+的理论值m/z：362.3257；实测值：362.3254。
实施例8
将硼烷-四氢呋喃络合物(16.5mL，16.5mmol，1.0M溶液于THF中，用0.005M N-异丙基-N-甲基-叔丁胺(NIMBA)稳定化)，然后将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷[(S)-MeCBS](1.65mL，1.65mmol，1.0M溶液于甲苯中)添加到15mL无水THF中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并且在25℃下2h时段内缓慢地添加含1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-酮(600mg，1.65mmol)的15mL无水THF。将反应混合物在室温下搅拌另外6小时，然后通过分小批加入2.0M HCl(30mL)小心地猝灭以控制H2产生。添加乙醚(50mL)，并用盐水和饱和NaHCO3洗涤有机相。使有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，19/1，v/v)纯化残余物，得到白色固体。基于手性HPLC(CHIRALPAK IB-3[Chiral Technologies,INC.]，己烷/DCM[9/1]，1mL流速)，以及对应Mosher酯的1H NMR光谱分析，对映体过量(ee)被估计为>85％。通过分析对应Mosher酯的1H NMR光谱来确定绝对构型。
方案8：(R)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇的 合成：
收率：440mg(73％)，Rf：0.43(己烷/EtOAc，19/1，v/v)，熔点：95-96℃，[α]D 20℃＝+27°(0.1，DCM)。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.15-1.31(m,8H,4×CH2),1.38-1.48(m,2H,CH2),1.58(br.s,1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.47(m,1H,CH),3.74(s,3H,OCH3),6.68(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.12(d,2H，芳族，J＝9.0Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.20,22.72,26.60,28.98,31.83,36.92,55.40,73.10,83.53,86.39,113.42,128.43,128.85,159.73。精确质谱HRMS(EI+)：C16H32B10O2(M)+的理论值m/z：364.3414；实测值：364.3417。
实施例9
对于(R)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇的合成，将对合成(s)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用500mg(1.38mmol)的1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-酮和1.38mL(1.38mmol，1.0M溶液于甲苯)的(R)-MeCBS。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，19/1，v/v)纯化残余物，得到白色固体。基于手性HPLC(CHIRALPAK IB-3[Chiral Technologies,INC.]，己烷/DCM[9/1]，1mL流速)，对映体过量(ee)被估计为>85％。绝对构型的分配来源于对(S)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇的Mosher酯的1H-NMR光谱分析。
方案9：(R)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇的 合成
收率：400mg(80％)，Rf：0.43(己烷/EtOAc，19/1，v/v)，熔点：95-96℃，[α]D 20℃＝-24°(0.1，DCM)。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.15-1.31(m,8H,4×CH2),1.38-1.47(m,2H,CH2),1.57(br.s,1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.47(m,1H,CH),3.74(s,3H,OCH3),6.68(d,2H，芳族，J＝9.0Hz),7.12(d,2H，芳族，J＝9.0Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.20,22.72,26.60,28.99,31.83,36.92,55.40,73.10,83.54,86.39,113.42,128.43,128.85,159.73。精确质谱HRMS(EI+)：C16H32B10O2(M)+的理论值m/z：364.3414；实测值：364.3406。
实施例10
在0℃下，向1-(4-甲氧苯基)-12-庚基-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(600mg，1.72mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入三溴化硼(3.4mL，3.4mmol，1M溶液于DCM中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，小心地倾注到冰冷的1M HCl(60mL)中并用DCM萃取。用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机相，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)纯化残余物，得到白色固体。可通过从戊烷或己烷中重结晶来实现进一步纯化(-20℃)。
方案10：1-(4-羟基苯基)-12-庚基-1,12-二碳-闭式-十二硼烷的合成：
收率：380mg(66％)，Rf：0.36(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：114-115℃。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.08-1.29(m,10H,5×CH2),1.64(m,2H,C碳硼烷-CH2),1.85-3.0(br.m,10H,BH),4.68(br.s,1H,OH),6.60(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.07(d,2H，芳族，J＝8.8Hz)。13CNMR(CDCl3)：δ14.20,22.73,29.02,29.23,29.67,31.87,38.04,80.82,80.98,81.21,114.83,128.76,129.30,155.59。精确质谱HRMS(ESI)：C15H29B10O(M-1)-的理论值m/z：333.3216；实测值：333.3213。
实施例11
在0℃下，向(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇(570mg，1.57mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入三溴化硼(4.7mL，4.7mmol，1M溶液于DCM中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，小心地倾注到冰冷的1M HCl(60mL)中并用DCM萃取。用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机相，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)纯化残余物，得到白色固体。可通过从己烷/异丙醇[24:1]中重结晶来实现进一步纯化，并用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。
方案11：(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇 的合成：
收率：400mg(73％)，Rf：0.23(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：129-130℃。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.14-1.30(m,8H,4×CH2),1.38-1.45(m,2H,CH2),1.62-1.63(m,～2H,OH&H2O),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.46(m,1H,CH),4.96(br.s,1H,OH),6.61(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.07(d,2H，芳族，J＝8.9Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.19,22.71,26.58,28.97,31.82,36.91,73.14,83.57,86.37,114.90,128.68,129.06,155.82。精确质谱HRMS(ESI)：C15H31B10O2(M+1)-的理论值m/z：351.3329；实测值：351.3322。
实施例12
将对合成(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用450mg(1.4mmol)(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]丁烷-1-醇作为原料。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)进行产物纯化，得到白色固体。可通过从己烷/异丙醇[24:1]中重结晶来实现进一步纯化，并用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。
方案12：(RS)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]丁烷-1- 醇的合成：
收率：265mg(62％)，Rf：0.22(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：184-185℃。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.15-1.26(m,2H,CH2),1.33-1.51(m,2H,CH2),1.55(br.s,～2H,OH&H2O),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.48(m,1H,CH),4.69(br.s,～1H,OH),6.61(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.07(d,2H，芳族，J＝8.8Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ13.75,19.82,38.95,72.86,83.41,86.39,114.90,128.71,129.15,155.75。精确质谱HRMS(ESI)：C12H23B10O2(M-1)-的理论值m/z：307.2701；实测值：307.2700。
实施例13
将对合成(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用550mg(1.46mmol)(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-6-甲基庚烷-1-醇作为原料。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)进行产物纯化，得到白色固体。可通过从己烷/异丙醇[24:1]中重结晶来实现进一步纯化，并用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。
方案13：(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-6-甲基庚 烷-1-醇的合成：
收率：340mg(72％)，Rf：0.23(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：120-121℃。1H NMR(CDCl3)：δ0.84(s,3H,CH3),δ0.85(s,3H,CH3),1.10-1.28(m,6H,3×CH2),1.38-1.45(m,2H,CH2),1.46-1.52(m,1H,CH),1.61(br.s,～2H,OH&H2O),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.47(m,1H,CH),4.88(br.s,～1H,OH),6.61(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.07(d,2H，芳族，J＝8.8Hz)。13CNMR(CDCl3)：δ22.71,22.78,26.88,27.07,28.04,36.93,38.94,73.13,83.33,86.38,114.90,128.69,129.09,155.80。精确质谱HRMS(ESI)：C16H31B10O2(M-1)-的理论值m/z：363.3322；实测值：363.3331。
实施例14
将对合成(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用250mg(0.65mmol)(RS)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-3-苯基丙-1-醇作为原料。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)进行产物纯化，得到白色固体。可通过从己烷/异丙醇[24:1]中重结晶来实现进一步纯化，并用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。
方案14：(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]-3-苯基 丙-1-醇的合成
收率：200mg(83％)，Rf：0.15(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：135-136℃。1H NMR(CDCl3)：δ01.49-1.77(m,2H,CH2),1.70(br.s,～1H,OH),1.85-3.0(br.m,10H,BH),2.50-2.78(m,2H,CH2),3.48(m,1H,CH),4.81(br.s,1H,OH),6.60(d,2H,芳族，J＝8.8Hz),7.06(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.14(d,2H，芳族)，7.19(t,1H，芳族),7.28(t,2H，芳族)。13C NMR(CDCl3)：δ32.68,38.29,72.35,83.56,86.01,126.20,128.52,128.61,128.68,129.04,141.12,155.78。精确质谱HRMS(ESI)：C17H25B10O2(M-1)-的理论值m/z：369.2852；实测值：369.2851。
实施例15
将对合成(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用280mg(0.63mmol)(RS)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]甲醇作为原料。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)进行产物纯化，得到白色固体。可在悬浮液冷却至0℃之后，通过使产物在己烷/异丙醇[24:1]中的悬浮液回流来实现进一步纯化，用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。
方案15：(RS)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二 硼烷-12-基]甲醇的合成
收率：240mg(89％)，Rf：0.19(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：231℃(分解)。1H NMR(丙酮-d6)：δ1.9-3.0(br.m,10H,BH),2.06(m,～2H,CH2),2.88(m,～4H,2×CH2),4.68(s,H,OH),4.99(m,1H,CH),6.66(d,2H，芳族，J＝8.6Hz),6.97(d,1H，芳族),7.05(d,2H，芳族，J＝8.9Hz),7.08(s,1H，芳族),7.13(d,2H，芳族),8.51(s,H,OH)。13C NMR(丙酮-d6)：δ26.41,33.09,33.31,75.96,84.58,88.01,115.65,123.59,124.21,125.86,128.30,129.09,140.63,144.24,144.71,158.58。精确质谱HRMS(ESI)：C18H25B10O2(M-1)-的理论值m/z：381.2852；实测值：381.2855。
实施例16
在0℃下，向1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-酮(630mg，1.74mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入三溴化硼(5.2mL，5.2mmol，1M溶液于DCM中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，小心地倾注到冰冷的1M HCl(60mL)中并用DCM萃取。用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机相，并且经MgSO4干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)纯化残余物，得到白色固体。可通过从戊烷或己烷中重结晶来实现进一步纯化(-20℃)。
方案16：1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-酮的合 成：
收率：520mg(86％)，Rf：0.31(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：79-80℃。1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t,3H,CH3),1.12-1.27(m,6H,3×CH2),1.39-1.46(m,2H,CH2),1.55-3.40(br.m,10H,BH),2.39(t,2H,C(O)-CH2),5.11(br.s,1H,OH),6.62(d,2H，芳族，J＝8.7Hz),7.05(d,2H，芳族，J＝8.9Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.09,22.52,23.53,28.44,31.54,39.40,83.61,85.83,114.95,128.49,128.87,155.99,195.87。精确质谱HRMS(ESI)：C15H27B10O2(M-1)-的理论值m/z：347.3001；实测值：347.3014。
实施例17
将对合成(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用300mg(0.825mmol)(S)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇作为原料。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)进行产物纯化，得到白色固体。可在悬浮液冷却至0℃之后，通过使产物在己烷/异丙醇[24:1]中的悬浮液回流来实现进一步纯化，用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。根据对应Mosher酯的1H NMR光谱分析，对映体过量(ee)被估计为>85％。通过分析对应Mosher酯的1H NMR光谱来确定绝对构型。
方案17：(S)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇 的合成
收率：220mg(76％)，Rf：0.23(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：120-121℃，[α]D 20℃＝+23°(0.1，DCM)。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.15-1.30(m,8H,4×CH2),1.39-1.45(m,2H,CH2),1.66-1.71(m,～2H,OH&H2O),1.85-3.0(br.m,10H,BH),3.46(m,1H,CH),5.08(br.s,1H,OH),6.61(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.07(d,2H，芳族，J＝8.9Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.19,22.70,26.58,28.97,31.81,36.90,73.16,83.49,86.33,114.90,128.67,129.03,155.84。精确质谱HRMS(ESI)：C15H29B10O2(M-1)-的理论值m/z：349.3165；实测值：349.3162。
实施例18
将对合成(RS)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇所述的过程和条件进行调整，使用300mg(0.825mmol)(R)-1-[1-(4-甲氧苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇作为原料。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，9/1，v/v)进行产物纯化，得到白色固体。可在悬浮液冷却至0℃之后，通过使产物在己烷/异丙醇[24:1]中的悬浮液回流来实现进一步纯化，用冰冷的戊烷洗涤所得的残余物。根据对应Mosher酯的1H NMR光谱分析，对映体过量(ee)被估计为>85％。通过分析对应Mosher酯的1H NMR光谱来确定绝对构型。
方案18：(R)-1-[1-(4-羟基苯基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷-12-基]庚烷-1-醇 的合成
收率：180mg(62％)，Rf：0.23(己烷/EtOAc，9/1，v/v)，熔点：120-121℃，[α]D 20℃＝-28°(0.1，DCM)。1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t,3H,CH3),1.15-1.30(m,8H,4×CH2),1.39-1.45(m,2H,CH2),1.68-1.76(m,～2H,OH&H2O),1.9-3.0(br.m,10H,BH),3.47(m,1H,CH),5.17(br.s,1H,OH),6.61(d,2H，芳族，J＝8.8Hz),7.07(d,2H，芳族，J＝8.9Hz)。13C NMR(CDCl3)：δ14.19,22.70,26.58,28.96,31.81,36.90,73.17,83.50,86.31,114.90,128.67,129.01,155.86。精确质谱HRMS(ESI)：C15H29B10O2(M-1)-的理论值m/z：349.3165；实测值：349.3158。
实施例19
雌激素受体β(ERβ)激动剂在如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的癌症治疗中潜在地用作肿瘤抑制剂。此类试剂也可用于治疗炎性疾病，诸如关节炎和炎性肠病以及一些神经退化性和精神疾病。
合成二十二种化合物(表2)的文库(例如，如上所述或使用源于其的方法)，并且对雌激素受体β(ERβ)选择性激动活性在体外进行生物学评估。二十二种化合物的文库基于参考化合物(表1)合成。在合成结构(表2)内，用碳硼烷簇替换内源性配体E2的B和C环。碳硼烷的疏水性特征和球形几何形状可在増强配体与雌激素受体的结合亲和力中发挥作用。
除了三种参考化合物(表1)和二十二种合成化合物的文库(表2)之外，Thirumamagal,BTS等人(Bioconj.Chem.2006,17,114-1150)所描述的三种化合物也包括在ERβ选择性激动活性的体外评估之中(表3)。
在ERα和ERβ细胞基报告基因测定中，各种化合物的选择性和效能经由体外测试实施。所选化合物的活性在HEK293细胞中基于细胞的报道基因测定中进行测定。选择HEK293细胞系，因为其不以显著水平表达内源性ERα或ERβ。
使HEK293细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素(ThermoFisher Scientific,MA,USA)的无酚红DMEM中以单层进行繁殖，并在37℃的5％CO2潮湿气氛中温育。就在转染之前，将生长培养基更换为补充有经活性炭/葡聚糖处理过的4％HyClone胎牛血清(GEHealthcare Life Sciences,USA)和2mM谷氨酰胺(饥饿培养基)的无酚红DMEM。采用编码人全长ERα或ERβ的表达载体并采用含有3个重复的雌激素应答元件(ERE)，继之以pGL4载体(Promega,USA)中最小的单纯性疱疹病毒胸苷激酶启动子的报告载体来转染细胞。荧光素酶充当报道基因。转染在10cm培养皿(Nunc)中在饥饿培养基中进行。在24小时后，将细胞用胰蛋白酶消化、计数并以4μl总培养基体积中1500个细胞/孔接种到经细胞培养物处理的白色立方体1536-孔板(Corning Inc.,NY,USA)中。将待测试的化合物用MSO稀释，并利用声学分配器Echo 520(Labcyte)转移到细胞中。将化合物在10μM至100pM的范围内的至少12个不同的浓度点处进行测试，一式三份。根据制造商规程，在化合物与Britelite plus荧光素酶报道基因测定试剂(Perkin Elmer，USA)一起温育24小时后，测定荧光素酶活性。在Envison多模式读板机(Perkin Elmer，USA)上测量荧光素酶信号。使用内置的LIMS系统ScreenX和GraphPad软件采集和处理数据。使用回归函数(剂量响应，可变斜率)来计算EC50值。该测定的描述汇总于表4中。
针对雌激素受体β(ERβ)选择性激动活性的化合物体外评估结果汇总于表5中。化合物04的实验表明，其对ERα的EC50>5000nM并对ERβ的EC50为46nM，指示出较高的ERβ选择性。化合物05的实验表明，其对ERα的EC50>5000nM并对ERβ的EC50为64nM，指示出较高的ERβ选择性。
结果(表5)表明，合成文库的活性碳硼烷基化合物是保留E2的对羟苯基环(A环)的那些，以允许与受体发生氢键-和π-堆积相互作用。该结果进一步表明，合成文库中的活性化合物是包含17β-羟基的E2的D环被烷基-或1-羟烷基基团取代的那些。后一结构元件似乎与对ERβ的选择性相关。
该文库中一种有前景的化合物为1-(4-羟基苯基)-12-(1-羟基庚基)-1,12-二碳-闭式-十二硼烷(06)。在人胚肾(HEK)细胞中，在基于荧光素酶报告基因的细胞测定中对该化合物的评估(Sedlak,D.等人Comb.Chem.High T.Scr.2011,14,248-266)导致对ERβ的EC50为5nM且ERβ-与-ERα激动剂比率为1,800。为进行比较，标准ERβ选择性激动剂二芳基丙腈(DPN)的EC50为6.3nM且ERβ-与-ERα激动剂比率为358。
表1：参考化合物：
表2：化合物的合成文库：
表3：得自Thirumamagal BTS等人Bioconj.Chem.2006,17,114-1150的化合物
实施例20
类固醇受体家族由六个进化上高度保守，但结构相关的受体组成。类固醇受体的天然配体在结构上甚至更相关，并且尽管其相似性较高，它们也可极具选择性地结合其专用靶标。例如，皮质醇是糖皮质素受体的配体，并且其不与雌激素受体相互作用。
如上所讨论，碳硼烷衍生物的文库基于在宽浓度范围内的特性示出ERβ优先于ERα的活性。然而，这些碳硼烷衍生物是一类新的人工制备的ERβ配体并且在结构上与天然雌性激素不相关，可具有不同的活性特征，并且可与类固醇受体家族的其余成员(例如与雄激素受体)相互作用。这种不希望的活性具有意义深远的生物学后果。
为了评估碳硼烷化合物对其它类固醇受体的脱靶活性，以与上述雌激素受体(ER)报告基因测定相同的方式进行基于雄性激素受体(AR)和糖皮质素受体(GR)细胞的荧光素酶报告基因测定(Sedlak,D.等人Comb.Chem.High T.Scr.2011,14,248-266)。受试化合物为E2、DPN、PPT、01、02、03、04、05、06、07、08、09、10、11、12、13、20、21、22、23、24和25。AR和GR测定的描述汇总于表4中。这些测定采用在骨肉瘤U2OS细胞系中表达全长AR或GR的稳定报道细胞系进行，所述细胞系不具有这些受体的内源性表达。在激动剂和拮抗剂模式下进行实验，以检测化合物与受体的所有可能相互作用。在拮抗剂模式中，对于AR和GR报道基因测定，在将化合物分别添加至2nM或10nM的最终浓度后，将二氢睾酮(DHT)或地塞米松(DHT)添加到细胞培养物中。在测试的浓度范围(100μM至100pM)内，并未检测到受试化合物对AR或GR的激动或拮抗活性，表明碳硼烷衍生物的活性仅限于ERβ。
实施例21
与ERα和ERβ报道基因测定并行，通过对HEK293细胞运行活力测定来评估化合物的体外细胞毒性，以确保所得结果的可比较性。将未转染的HEK293细胞以5000个细胞/孔接种到384-孔板中，添加化合物，并且所有后续步骤的时序与报告基因测定中完全相同。受试化合物为E2、DPN、PPT、01、02、03、04、05、06、07、08、09、10、11、12、13、20、21、22、23、24和25。在化合物与细胞一起温育24h后，通过使用荧光素酶细胞活力测定ATPlite 1step(PerkinElmer,USA)测定样品中的ATP水平，对细胞活力进行测量。结果汇总于表6中，并且示出化合物无毒，或者其在最高测试浓度(IC50>20μM)下示出边缘细胞毒性。
表6：HEK293活力测定中化合物的体外细胞毒性结果。
试验1，试验2＝对于报道的多个试验的化合物，据信试验2数据更可靠，但在此报道所有数据以求完整。
低＝检测到活性，但活性低到无法报告精确值。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与所公开的发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中引述的出版物及其中引述的材料明确地以引用方式并入。
本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来探知本文所述发明的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在由以下权利要求书涵盖。

Claims (70)

1.一种由式I定义的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R1以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R1为取代或未取代的C4-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、C1-C20酰基、—C(O)N R3R4、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基；
前提条件是当X为OH时，R1不为(CH2)5CH(CH3)2或NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式II定义，或为其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R1为取代或未取代的C4-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、C1-C20酰基、—C(O)N R3R4、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基；
前提条件是当X为OH时，R1不为(CH2)5CH(CH3)2或NH2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X为OH。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C6-C10烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为C6-C10羟烷基。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C3-C16烷芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-C16羟基烷芳基。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C8-C20烷芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为C8-C20羟基烷芳基。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C5-C10酰基。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代或未取代的支链C4-C10烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为支链C4-C10羟烷基。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式III定义，或为其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R5为取代或未取代的C2-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、取代或未取代的C2-C19烷芳基、或取代或未取代的C3-C19烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中X为OH。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中Y为OH。
17.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中Y为O。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物，其中R5为取代或未取代的C3-C9烷基。
19.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物，其中R5为取代或未取代的C6-C9烷基。
20.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物，其中R5为取代或未取代的C2-C15烷芳基。
21.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物，其中R5为取代或未取代的支链C2-C9烷基。
22.一种由式IV定义的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且以对位构型连接到Q上；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R6为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R6不为CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(CH2)5CH(CH3)2、或NH2。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Q为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的化合物，其中所述化合物由式V定义，或为其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
关于Y的虚线表示键可为如化合价所允许的单键或双键；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
Y为O、OR2’、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R6为取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、或取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或NR3R4；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R2’为H或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基；
前提条件是当X为OH时，R6不为CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、(CH2)5CH(CH3)2、或NH2。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中X为OH。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中Y为OH。
27.根据权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中Y为O。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中R6为取代或未取代的C6-C10烷基。
29.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中R6为取代或未取代的C2-C15烷芳基。
30.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中R6为取代或未取代的C8-C20烷芳基环烷基。
31.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中R6为取代或未取代的支链C3-C10烷基。
32.一种由式VI定义的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R7以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R7为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代或未取代的C2-C14炔基、取代或未取代的C1-C14酰基、或NR3R4；
R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、OH、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Q为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的化合物，其中所述化合物由式VII定义，或为其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R7为取代或未取代的C1-C14烷基、取代或未取代的C2-C14烯基、取代或未取代的C2-C14炔基、取代或未取代的C1-C14酰基、或NR3R4；
R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、OH、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分；
R2为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；以及
R3和R4独立地选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C2-C20烷芳基、取代或未取代的C4-C20烷基环烷基、或取代或未取代的C1-C20酰基。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的化合物，其中X为OH。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的化合物，其中R7为取代或未取代的C1-C7烷基。
37.根据权利要求32-36中任一项所述的化合物，其中R7为C1-C7羟烷基。
38.根据权利要求32-37中任一项所述的化合物，其中R8-R12独立地为H、OH、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基，或者其中如化合价所允许，R8和R9、R9和R10、R10和R11、或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物，其中R8-R12各自为H。
40.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物，其中R8、R10和R12各自为H，并且R9和R10与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环状部分。
41.一种式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
Q为取代或未取代的二碳-闭式-十二硼烷簇，并且和R13以对位构型连接到Q上；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R13为取代或未取代的C1-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、或取代或未取代的C1-C20酰基；以及
R14、R15和R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C1-C18炔基、取代或未取代的C2-C18芳基、取代或未取代的C3-C18环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R14和R15、R14和R16、或R15和R16与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分，
前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；以及
前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Q为
其中
●为碳原子或硼原子；以及
○为C-H、C-卤素、C-烷基、C-OH、C-NH2、B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的化合物，其中所述化合物由式IX定义，或为其药学上可接受的盐：
其中
●为碳原子；
○为B-H、B-卤素、B-烷基、B-OH、或B-NH2；
X为OH、NHR2、SH、或S(O)(O)NHR2；
R13为取代或未取代的C1-C19烷基、取代或未取代的C2-C19烯基、取代或未取代的C2-C19炔基、或取代或未取代的C1-C20酰基；以及
R14、R15和R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C1-C18炔基、取代或未取代的C2-C18芳基、取代或未取代的C3-C18环烷基、取代或未取代的C1-C20酰基、或NR3R4，或者其中如化合价所允许，R14和R15、R14和R16、或R15和R16与它们所连接的原子一起形成任选地包括1至3个杂原子的3-10元取代或未取代的环状部分，
前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；以及
前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的化合物，其中X为OH。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的化合物，其中R13为取代或未取代的C4-C8烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R13为C4-C8羟烷基。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的化合物，其中R14-R16独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基，前提条件是R14、R15和R16中的至少两者不为氢、卤素或羟基；并且前提条件是当X为OH并且R13为C5烷基时，R14、R15和R16不为H、甲基和甲基。
48.一种化合物，选自：
以及它们药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中所述化合物对雌激素受体β(ERβ)具有800nM或更小的EC50。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中所述化合物对雌激素受体β(ERβ)具有6nM或更小的EC50。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有8或更大的ERβ-与-ERα激动剂比率。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有400或更大的ERβ-与-ERα激动剂比率。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中所述碳硼烷簇包括杂原子。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中所述碳硼烷簇包括同位素标记的原子。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中所述同位素标记的原子包括10B。
56.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述同位素标记的原子包括键合到所述碳硼烷簇上的放射性卤素。
57.一种药物组合物，包含根据权利要求1-56中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
58.一种治疗受治疗者中的癌症的方法，包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和前列腺癌。
60.根据权利要求58或权利要求59所述的方法，还包括向所述受治疗者共施用抗癌剂。
61.一种抑制受治疗者中肿瘤生长的方法，包括使所述肿瘤的至少一部分与治疗有效量的根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物接触。
62.一种治疗受治疗者中的炎性疾病的方法，包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述炎性疾病选自关节炎和炎性肠病。
64.根据权利要求62或权利要求63所述的方法，还包括向所述受治疗者共施用抗炎剂。
65.一种治疗受治疗者中神经退行性疾病的方法，包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
66.一种治疗受治疗者中精神紊乱的方法，包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
67.一种在受治疗者体内或周围使表达ERβ的细胞或细胞群成像的方法，所述方法包括：向所述受治疗者施用一定量的根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物；并且检测根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或根据权利要求57所述的组合物。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述细胞或细胞群指示癌症、炎性疾病、神经退行性疾病、精神紊乱、或它们的组合。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述炎性疾病选自关节炎和炎性肠病。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111554862A (zh) * 2020-05-21 2020-08-18 南京工业大学 一种碳硼烷类共价有机框架材料的修饰隔膜与锂硫电池
CN113347979A (zh) * 2018-12-03 2021-09-03 俄亥俄州创新基金会 碳硼烷化合物、碳硼烷类似物及其使用方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017049307A1 (en) * 2015-09-17 2017-03-23 Ohio State Innovation Foundation Carborane compounds and methods of use thereof
DE102015220700A1 (de) * 2015-10-22 2017-04-27 Universität Leipzig Neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung
US20230346814A1 (en) * 2020-03-11 2023-11-02 Ohio State Innovation Foundation Methods of modulating t-cell activation using carboranes and carborane analogs
WO2022092068A1 (ja) * 2020-10-30 2022-05-05 京都府公立大学法人 カルボラン化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6838574B1 (en) * 1999-01-22 2005-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Dicarba-closo-dodecarborane derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002535247A (ja) 1998-11-26 2002-10-22 ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト 輸送系複合体
EP1140054B1 (en) 1999-01-08 2005-03-16 Marvin B. Bacaner Bretylium compositions and kits, and their use in preventing and treating cardiovascular conditions
US6960648B2 (en) 2000-10-13 2005-11-01 Universite De Lausanne Intracellular delivery of biological effectors
US7033597B2 (en) 2000-10-13 2006-04-25 Université de Lausanne Intracellular delivery of biological effectors
RU2003127114A (ru) * 2001-02-09 2005-03-27 Хироюки КАГЕТИКА (JP) Производное дикарба-клозо-додекаборана
JP3824058B2 (ja) * 2001-05-23 2006-09-20 独立行政法人産業技術総合研究所 カルボランスーパークラスターおよびその製造方法
ATE362471T1 (de) 2001-11-19 2007-06-15 Lilly Co Eli Substituierte benzopyrane als selektive agonisten am östrogenrezeptor-beta
US7674783B2 (en) 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
WO2005099704A1 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Methods for the treatment of hypertension
KR100884489B1 (ko) 2007-02-21 2009-02-18 원광대학교산학협력단 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US8461303B2 (en) 2007-08-02 2013-06-11 Gilead Biologics, Inc. LOX and LOXL2 inhibitors and uses thereof
DE102007038930B4 (de) 2007-08-13 2013-12-05 Universität Leipzig Neue chemische Verbindung und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie
JP2010208996A (ja) 2009-03-11 2010-09-24 Okayama Univ 置換フェニルプロピオン酸誘導体を含有する医薬組成物
CZ2011676A3 (cs) 2011-10-24 2013-05-02 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy
WO2017049307A1 (en) * 2015-09-17 2017-03-23 Ohio State Innovation Foundation Carborane compounds and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6838574B1 (en) * 1999-01-22 2005-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Dicarba-closo-dodecarborane derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347979A (zh) * 2018-12-03 2021-09-03 俄亥俄州创新基金会 碳硼烷化合物、碳硼烷类似物及其使用方法
CN111554862A (zh) * 2020-05-21 2020-08-18 南京工业大学 一种碳硼烷类共价有机框架材料的修饰隔膜与锂硫电池
CN111554862B (zh) * 2020-05-21 2022-04-01 南京工业大学 一种碳硼烷类共价有机框架材料的修饰隔膜与锂硫电池

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