CN102725264B - 双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有N4-N5取代的式1所示的双胍衍生物或其可药用盐、其制备方法和包含所述双胍衍生物作为活性成分的药物组合物。与常规药物相比，甚至低剂量的本发明双胍衍生物也显示出极佳的AMPKα活化作用和癌细胞增殖抑制作用，这使其可用于治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症等。

Description

双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及与常规药物相比显示极佳5’-AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)活化作用和癌细胞增殖抑制作用的双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
糖尿病的特征为持续高血糖，它是影响碳水化合物和脂类代谢的疾病。该疾病因高血糖导致的血流异常和糖利用降低导致的全身并发症而恶化。糖尿病由胰岛素缺陷或胰岛素抗性诱导，将由胰岛素抗性引起的糖尿病称为2型糖尿病。
2型糖尿病由在递送糖到细胞的过程中胰岛素功能的失常所引起，该失常的原因是胰岛素受体数减少或经受体的信号转导系统缺陷，这种病症被称为胰岛素抗性，2型糖尿病因血液胰岛素过多而直接破坏血管并且加重代谢综合征。
已经使用多种药物来治疗2型糖尿病。但除甲福明二甲双胍外，药物在降低血糖方面仅部分有效，并且不足以有效预防严重并发症(例如失明、瘫痪、内出血、肾衰竭、外周神经病变、足溃疡等)。例如基于磺酰脲的药物使胰腺分泌胰岛素以降低血糖。基于磺酰脲的药物的治疗作用很快消失。而且，基于磺酰脲的药物诱导脂代谢异常，从而导致动脉硬化、增重和由低血糖引起的脑损伤。此外，由于基于格列酮的药物解决脂肪组织的胰岛素抗性问题而将其与甲福明联用，但它具有损伤视网膜血管的副作用。由于这些原因，使用基于格列酮的药物需要特别小心。
甲福明不诱导低血糖，而且其解决了脂肪组织、肝组织和肌肉组织的胰岛素抗性问题，它起到大大降低血糖并且降低糖基化血红蛋白水平的功能。
此外，已知甲福明使对碳水化合物和脂类代谢进行生理学控制的AMP活化的蛋白激酶活化，并且已报道其降低血糖水平、改善脂类状态且使月经失调、排卵和妊娠正常化。此外，已证明在使用甲福明治疗p53基因缺陷的癌细胞时，甲福明活化癌细胞的AMPK酶并且改变代谢能量通路，从而使癌细胞因不能适应改变的代谢通路而最终死亡[MonicaBuzzai等，Systemic Treatment with the Antidiabetic drug MetforminSelectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth，Cancer Res 2007；67：(14)]。
此外，Josie MM Evans报道了以下结论的研究：与未施用甲福明的2型糖尿病患者相比，施用甲福明的患者患癌症的风险更低[Josie MM，Evans et al.BMJ.2005，330，1304-1305]。此外，Samantha L.Browker报道与口服磺酰脲或施用胰岛素的2型糖尿病患者相比，口服甲福明的患者的癌症死亡率更低[Samantha L等，Diabetes mellitus Care.2006，29，254-258]。
越来越多的临床证据表明癌症干细胞参与癌症的复发和转移。肿瘤组织中癌症干细胞的含量为0.2％以下，但癌症干细胞不能通过常规抗癌化学疗法去除。甲福明对癌症干细胞有抗癌作用并且有极佳的耐受性。针对甲福明的近期研究称，当单独施用抗癌药物多柔比星时，癌症干细胞几乎没有变化，但与甲福明一起施用时，它们去除癌症干细胞[Heather A.Hirsch等，Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells，and ActsTogether with Chemotherapy to Block Tumor Growth and ProlongRemission，Cancer Res 2009；69：(19)October 1，2009]。
然而，甲福明通常一天施用3次，单次剂量约为500mg或更高。因此，为了将甲福明制备为一天施用一次的持续释放片剂，该片剂应含有约1500mg或更高的甲福明，但这样的片剂对于大部分患者来说太大而无法服用。此外，由于目前上市的延长释放制剂包含约750mg的甲福明，所以应服用至少2片。由于这些原因，对于比常规甲福明显示更佳药理作用且具有改进的生理化学特性的基于甲福明的物质存在需要。
公开内容
技术问题
本发明旨在提供与常规药物相比以低剂量施用时显示极佳AMPK活化作用和癌细胞增殖抑制作用的新双胍衍生物或其可药用盐，以及其制备方法。
本发明还旨在提供包含上述化合物作为活性成分的药物组合物，以治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症等。
技术方案
本发明的一个方面提供具有N4-N5取代的式1所示双胍衍生化合物或其可药用盐。
[式1]
在式1中，R1、R2和R3独立地为氢或选自以下的非氢取代基：未取代或被选自C5-12芳基、C5-12杂芳基、C3-10环烷基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代的C1-12烷基，C1-12烷氧基，C2-4烯基，C3-10环烷基，羟基，卤素，C5-12芳基和C5-12杂芳基；而且所述芳基和杂芳基是未取代的或被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代。此处，芳基和杂芳基的非氢取代基可以进一步被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素取代。
本文所用的“被取代”的基团是指其中至少一个氢原子被至少一个非氢原子基团替代的基团，前提是该基团必须满足化合价要求并且因该取代产生化学稳定的化合物。在本说明书中，除非特别描述为“未取代”，应理解所有取代基是取代或未取代的。本发明的双胍中的R1至R3取代基各自可以被至少一个上述取代基进一步取代。
“烷基”是指直链和支链的饱和烃，通常具有特定数目的碳原子(例如，1至12个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。“烯基”是含有至少一个双键的烷基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、烯丙基等。烷基或烯基可以通过任何环原子连接到母体基团或基质上，除非这样的连接会破坏化合价要求。同样，烷基或烯基可以包含至少一个非氢取代基，除非这样的取代会破坏化合价要求。
“环烷基”是指饱和的单环和多环烃环，通常具有包括环的特定数目的碳原子(例如C3-10环烷基是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子作为环成员的环烷基)。环烷基可以通过任何环原子连接到母体或基质，除非这样的连接会破坏化合价要求。同样，环烷基可以包含至少一个非氢取代基，除非这样的取代会破坏化合价要求。
“芳基”是指一价和二价芳族基团，分别包括5元和6元单环芳族基团，“杂芳基”是指一价和二价芳族基团，分别包括含有独立地选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的5元和6元单环芳族基团。单环芳基和杂芳基的实例包括但不限于苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基等。芳基和杂芳基还包括二环基团、三环基团等，包括稠合的上述5元和6元环。多环芳基和杂芳基的实例包括但不限于异喹啉基、萘基、联苯基、蒽基、芘基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲哚嗪基等。芳基和杂芳基可以通过任何环原子连接到母体基团或基质，除非这样的连接会破坏化合价要求。同样，芳基和杂芳基可以包含至少一个非氢取代基，除非这样的取代会破坏化合价要求。芳基和杂芳基的非氢取代基还可以被另外的非氢取代基取代。
“烷氧基”是指烷基-O-。此处，烷基与以上定义的相同。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基可以通过任何环原子连接到母体基团或基质，除非这样的连接会破坏化合价要求。同样，烷氧基可以包含至少一个非氢取代基，除非这样的取代会破坏化合价要求。
“羟基”是指-OH，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在本发明的式1化合物中，R1、R2和R3可以独立地为氢或选自以下的非氢取代基：C1-12烷基、C2-4烯基、C3-10环烷基、C5-12芳基和C5-12杂芳基。
此处，C1-12烷基可以是直链或支链的C1-12烷基，其未被取代或者被至少一个非氢取代基取代。当烷基被非氢取代基取代时，烷基可以为但不限于具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。此处，用于烷基的非氢取代基可以选自C5-12芳基、C5-12杂芳基、C3-10环烷基、羟基和卤素，但本发明不限于此。非氢取代基还可以被进一步取代或者是未取代的。例如芳基和杂芳基可以是未取代的或者被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代。此处，芳基和杂芳基的非氢取代基可以进一步被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素取代。
在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢或选自以下的非氢取代基：未取代的C1-7烷基，被选自C5-12芳基、C5-12杂芳基、C3-10环烷基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，未取代的C2-4烯基，未取代的C3-10环烷基，羟基，卤素，C5-12芳基和C5-12杂芳基；所述芳基和杂芳基是未取代的或被选自C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代。此处，芳基和杂芳基的非氢取代基可以进一步被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素取代。
在一个实施方案中，R1是选自以下的非氢取代基：未取代的C1-7烷基，被C5-12芳基或C5-12杂芳基取代的C1-6烷基，未取代的C2-4烯基，未取代的C3-10环烷基，C5-12芳基，和C5-12杂芳基；R2是未取代的C1-7烷基，被C5-12芳基取代的C1-6烷基，C5-12杂芳基，或氢；以及R3是选自以下的非氢取代基：未取代的C1-7烷基，被C5-12芳基或C5-12杂芳基取代的C1-6烷基，未取代的C3-10环烷基，C5-12芳基和C5-12杂芳基；所述芳基和杂芳基可以是未取代的或被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代。此处，芳基和杂芳基的非氢取代基可以进一步被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素取代。
在一个实施方案中，R1是选自以下的非氢取代基：未取代的C1-7烷基，被C5-12芳基或C5-12杂芳基取代的C1-6烷基，未取代的C2-4烯基，未取代的C3-10环烷基，C5-12芳基和C5-12杂芳基；R2是未取代的C1-7烷基，被C5-12芳基取代的C1-6烷基，C5-12杂芳基或氢；以及R3是选自以下的非氢取代基：未取代的C1-7烷基，被C5-12芳基或C5-12杂芳基取代的C1-6烷基，未取代的C3-10环烷基，C5-12芳基和C5-12杂芳基；所述芳基和杂芳基可以是未取代的或被选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代。此处，芳基和杂芳基的非氢取代基可以进一步被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素取代，并且所述芳基和杂芳基可以选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基和萘基。
在一个实施方案中，式1的化合物可以是N4-丁基-N5-环庚基双胍、N4-丙基-N5-甲基双胍、N4-己基-N5-甲基双胍、N4-烯丙基-N5-甲基双胍、N4-苄基-N5-甲基双胍、N4-(苯乙基)-N5-甲基双胍、N4-己基-N5-(丁-2-基)双胍、N4-(苯乙基)-N5-(丁-2-基)双胍、N4，N5-二丁基双胍、N4-己基-N5-丁基双胍、N4-异丙基-N5-丁基双胍、N4-(丁-2-基)-N5-丁基双胍、N4-烯丙基-N5-丁基双胍、N4-环戊基-N5-丁基双胍、N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-丁基双胍、N4-金刚烷基-N5-丁基双胍、N4-(4-溴)苯基-N5-丁基双胍、N4-苄基-N5-丁基双胍、N4-(2-氯)苄基-N5-丁基双胍、N4-(3-氯)苄基-N5-丁基双胍、N4-(4-氯)苄基-N5-丁基双胍、N4-(4-甲氧基)苄基-N5-丁基双胍、N4-(3，4-二氯)苄基-N5-丁基双胍、N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-丁基双胍、N4-((4-氯)苯乙基)-N5-丁基双胍、N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-环己基双胍、N4-(苯乙基)-N5-环己基双胍、N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-苯基双胍、N4-烯丙基-N5-苄基双胍、N4-环戊基-N5-苄基双胍、N4-环庚基-N5-苄基双胍、N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-苄基双胍、N4-丁基-N5-(苯乙基)双胍、N4-1-金刚烷基-N5-(苯乙基)双胍、N4-苯基-N5-(苯乙基)双胍、N4-(4-氯)苯基-N5-(苯乙基)双胍、N4-(4-三氟甲基)苯基-N5-(苯乙基)双胍、N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍、N4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍、N4-苄基-N5-(苯乙基)双胍、N4-(4-氟)苄基-N5-(苯乙基)双胍、N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-(苯乙基)双胍、N4，N5-二(苯乙基)双胍、N4-甲基-N5，N5-(苄基)(甲基)双胍、N4-丁基-N5，N5-(苄基)(异丙基)双胍、N4-(4-甲氧基)苄基-N5，N5-(1-萘基甲基)(甲基)双胍、N4-(苯乙基)-N5，N5-(苯乙基)(甲基)双胍、N4-(苯乙基)-N5，N5-(丁基)(乙基)双胍、N4-(苯乙基)-N5，N5-二己基双胍或N4-(苯乙基)-N5，N5-(丁基)(苄基)双胍。
同时，本发明式1化合物的可药用盐可以是用有机酸或无机酸形成的酸加成盐。有机酸的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯二甲酸、水杨酸、蒽基酸、二氯乙酸、氨氧乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸，无机酸的实例包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。上述酸加成盐可以通过制备盐的常用方法制备，包括a)将式1化合物与酸直接混合，b)将化合物和酸之一溶解于溶剂或水化溶剂中，将所得溶液与其他要素混合，或c)分别将式1化合物和酸溶解在溶剂或水化溶剂中，然后将它们混合。
当式1化合物具有如羧基和磺酸基的酸性基团时，该化合物可以形成两性离子盐，这种盐的实例包括碱金属盐(即钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(即钙盐、镁盐等)、基于无机酸的盐(即铝盐、铵盐等)和碱加成盐(即基于三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙烯二胺的盐等)。此外，式1化合物的盐可以是基于碱性氨基酸的盐(即基于精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸的盐)或基于酸性氨基酸的盐(即基于阿斯巴甜的盐)。
在一个实施方案中，式1化合物的可药用盐可以是具有选自以下的酸的盐：甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯二甲酸、水杨酸、蒽基酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨氧乙酸、盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
本发明式1的化合物可以通过多种方法制备。
在一个实施方案中，式1化合物的制备方法包括使式2化合物与式3化合物在至少一种有机溶剂中在碱的存在下反应，得到式4的化合物；然后在催化剂的存在下用式5化合物使式4化合物脱硫，得到式1的化合物。
[式1]
[式2]
[式3]
R1-NCS
[式4]
[式5]
在这些式中，R1、R2和R3与式1中定义的相同。而且，式3中的NCS是异硫氰酸酯。
在制备方法中，碱可以选自但不限于三乙胺、三乙基酰胺和二异丙基乙胺，有机溶剂可以选自但不限于二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。
同时，用于脱硫反应中的催化剂可以是氧化汞、碘甲烷、碘甲烷/氮化银、碘甲烷/氯化汞、过氧化物、铜或锌，优选是氧化汞，但本发明不限于此。
该方法可以如反应方案1所示，将分步骤说明该方案。
[反应方案1]
在式1化合物的制备方法中，用作中间产物的式4化合物硫脲可以通过使式2的取代的胺与式3的化合物在至少一种有机溶剂中在碱的存在下反应来制备。此外，可以在至少一种有机溶剂中在催化剂的存在下用式5化合物使式4化合物脱硫，从而获得式1的化合物。
可以使用三甲胺或二异丙基乙胺作为式4的硫脲化合物的制备中使用的碱，可以使用二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺作为有机溶剂。反应温度为0℃至室温。
将以上获得的式4的硫脲化合物溶于至少一种有机溶剂(即甲醇、乙醇、1，4-二噁烷或二甲基甲酰胺)后，添加催化剂，然后搅拌回流混合物。在这里，催化剂的量相对于式4化合物为约1至2摩尔当量，式5化合物的量相对于式4化合物为约1至3摩尔当量，反应温度在所用溶剂的回流温度范围内(即，对于乙醇为室温至90℃)。当反应完成时，过滤所得产物，用酸(如盐酸)将反应溶液的pH控制为约4至5。浓缩并且纯化所得溶液，从而得到式1化合物或其可药用盐。
与常规药物相比，仅小剂量的这样获得的式1化合物或其可药用盐可以显示降低血糖和降低脂类浓度的作用，因此，其可用于治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征等。
本发明的另一方面提供包含式1化合物或其可药用盐作为活性成分的药物。
本发明的又一方面提供包含式1化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以治疗选自以下的疾病：糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症、式1化合物或其可药用盐治疗上述疾病的用途，以及治疗疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式1化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，糖尿病可以是非胰岛素依赖型糖尿病。
在一个实施方案中，癌症可以是乳癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌症、前列腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
本发明的药物组合物除活性成分外还包含至少一种可药用载体。本发明所用“可药用载体”是指已知的可药用赋形剂，其用于配制施用于患者的药用活性化合物，并且在使用条件下基本无毒且无刺激性。通过标准药学实践以及活性化合物的溶解性、化学特性和所选的施用途径确定赋形剂的准确量。
可以使用适合且生理可接受的辅剂(例如赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、光亮剂、调味剂等)将本发明的药物组合物配制为适当形式以用于期望的施用方法。
所述药物组合物可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、注射剂或液体剂的形式，但本发明不限于此。
同时，在本发明中，“患者”是指具有特定疾病、异常或病症的温血动物如哺乳动物，例如包括人、猩猩、小鼠、大鼠、狗、牛、鸡、猪、山羊等，但本发明不限于此。
此外，“治疗”包括暂时或永久缓解症状、消除症状起因以及预防或减少症状发生，疾病、异常或病症的进展，但本发明不限于此。
本发明药物组合物活性成分的有效量是指治疗疾病所需的量。因此，有效量可受多种因素的控制，如疾病的类型和严重性，活性成分和组合物中所含的其他成分的种类和含量，制剂类型，患者的年龄、体重、一般医疗状况、性别和饮食，施用的持续时间和途径，组合物的释放速率，治疗方案和同时施用的药物。例如，对于体重为60kg的成年男性，可以以0.5至100mg/kg体重的剂量范围每天一次至几次施用式1化合物。然而，剂量可以根据上述多种因素而异，在一些情况下，可以施用比上述组合物剂量更低或更高的剂量。
[有利作用]
与常规药物相比，本发明式1的双胍衍生物可以在低剂量下显示极佳的AMPK活化作用和癌细胞增殖抑制作用，因此其可用于治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症等。
[最佳实施方式]
本发明的优势和特征以及证明它们的方法将通过详细描述的以下实施例解释。但是，应明确理解本发明不限于此，本发明可以以其他方式多样地体现和实施。显然的是以下实施例是为了使本发明的公开内容完整并且向本领域技术人员完整解释本发明的范围，本发明仅由权利要求的范围限定。
实施例
实施例1：N4-丁基-N5-环庚基双胍的制备
(1-1)1-异硫氰酸丁烷的合成
在0℃下经15分钟向通过将丁基胺(6.7ml，68.3mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20ml)而制备的溶液中缓慢添加通过将二硫化碳(4.1ml，68.3mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10ml)而制备的溶液。向混合的反应溶液中添加三甲基胺(9.53ml，68.3mmol)后，在室温下搅拌反应混合物1小时。向混合溶液中添加氯甲酸乙酯(6.5ml，68.3mmol)并搅拌2小时。在确认反应完成后，向反应容器中添加水(20ml)，然后添加2N氢氧化钠水溶液(20ml)。分离有机层后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取水层。用盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，从而得到黄色液体1-异硫氰酸丁烷(6.2g，78％)。将化合物用于后续反应而无需进一步的纯化步骤。
(1-2)1-丁基-3-环庚基硫脲的制备
在0℃下经15分钟向通过将1-环庚基胺(3.3ml，26.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)而制备的溶液中缓慢添加通过将1-异硫氰酸丁烷(3.0ml，26.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)而制备的溶液。向混合的反应溶液中添加三乙胺(7.3ml，52.1mmol)后，在室温下搅拌2小时。在确认反应完成后，向反应溶液中添加蒸馏水(10ml)，然后添加1N HCl水溶液以进行中和。分离有机层后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取水层。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩。通过快速柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化浓缩的有机层，从而得到作为黄色液体(4.1g，68％)的目标化合物。将化合物用于后续反应。
(1-3)盐酸N4-丁基-N5-环庚基双胍的制备
伴随搅拌向以上步骤(1-2)中获得的化合物(4.1g，18.0mmol)的乙醇溶液(20ml)中添加氧化汞(II)(7.8g，36.1mmol)和盐酸胍(5.2g，54.0mmol)。将混合溶液回流搅拌12小时，冷却反应混合物并用硅藻土545过滤。浓缩滤液，通过快速柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化浓缩的滤液。将所得化合物溶于6N甲醇盐酸溶液中，然后在减压下浓缩，从而获得作为白色固体的目标化合物(2.0g，38％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.53(br s，2H)，6.63(br s，3H)，3.54(m，1H)，2.99(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)，1.56(m，2H)，1.38-1.49(m，8H)，1.23-1.37(m，4H)，0.83(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 209-210℃
通过与实施例1所述相同的方法合成硫脲，不同之处是使用对应于目标化合物的胺化合物，而非实施例1的步骤(1-1)和(1-2)中所用的1-丁基胺和1-庚基胺，按照与实施例1步骤(1-3)相同的方法制备实施例2至50的目标化合物。
实施例2：盐酸N4-丙基-N5-甲基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.45(brs，2H)，6.70(br s，3H)，3.03(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(d，3H，J＝4.2Hz)，1.46(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 170-171℃
实施例3：盐酸N4-己基-N5-甲基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.46(br s，2H)，6.72(br s，3H)，3.06(t，2H，J＝6.6Hz)，2.66(d，3H，J＝4.2Hz)，1.44(m，2H)，1.22-1.31(m，6H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例4：盐酸N4-烯丙基-N5-甲基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.65(br s，1H)，7.42(d，1H，J＝4.2Hz)，6.71(br s，3H)，5.82(m，1H)，5.18(ddd，1H，J＝16.8，1.2，1.2Hz)，5.09(ddd，1H，J＝10.2，1.2，1.2Hz)，3.75(m，2H)，2.68(d，3H，J＝4.2Hz)；mp 156-157℃
实施例5：盐酸N4-苄基-N5-甲基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.90(br s，1H)，7.51(d，1H，J＝4.8Hz)，7.25-7.34(m，5H)，6.79(br s，3H)，4.35(d，2H，J＝5.4Hz)，2.71(d，3H，J＝4.8Hz)；mp113-115℃
实施例6：盐酸N4-(苯乙基)-N5-甲基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.53(br s，1H)，7.47(br s，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，6.74(br s，2H)，3.30(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.8Hz)，2.66(d，3H，J＝4.8Hz)；mp 126-127℃
实施例7：盐酸N4-己基-N5-(丁-2-基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.41(br s，1H)，7.24(br s，1H)，6.58(br s，3H)，3.53(m，1H)，3.04(dt，2H，J＝6.0，6.0Hz)，1.43(m，4H)，1.27(m，6H)，1.07(d，3H，J＝4.2Hz)，0.85(m，6H)；mp 175-176℃
实施例8：盐酸N4-(苯乙基)-N5-(丁-2-基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.49(br s，1H)，7.21-7.35(m，6H)，6.64(br s，3H)，3.53(m，1H)，3.30(m，2H)，2.80(t，2H，J＝6.6Hz)，1.43(m，2H)，1.05(dd，3H，J＝6.6，2.4Hz)，0.83(td，3H，J＝7.8，2.4Hz)；mp 181-183℃
实施例9：盐酸N4，N5-二丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ3.11(m，4H)，1.47(tt，4H，J＝7.2，7.2Hz)，1.30(m，4H)，0.88(t，6H，J＝7.8Hz)；mp 112-114℃
实施例10：盐酸N4-己基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.55(br s，2H)，6.68(br s，3H)，3.04(m，4H)，1.44(m，4H)，1.23-1.32(m，8H)，0.85(m，6H)
实施例11：盐酸N4-异丙基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.44(br s，1H)，7.34(d，1H，J＝4.8Hz)，6.61(br s，3H)，3.67(m，2H)，3.00(m，2H)，1.40(tt，2H，J＝7.8，7.8Hz)，1.25(m，2H)，1.05(d，6H，J＝6.6Hz)，0.83(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 173-175℃
实施例12：盐酸N4-(丁-2-基)-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.49(br s，1H)，7.34(br s，1H)，6.62(br s，3H)，3.52(m，1H)，3.04(dt，2H，J＝6.6，6.6Hz)，1.44(m，4H)，1.29(m，2H)，1.06(d，3H，J＝6.6Hz)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，0.83(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 193-194℃
实施例13：盐酸N4-烯丙基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.60(br s，1H)，7.49(br s，1H)，6.70(br s，3H)，5.82(ddt，1H，J＝17.4，10.8，5.4Hz)，5.18(dd，1H，J＝17.4，1.8Hz)，5.09(dd，1H，J＝10.8，1.8Hz)，3.72(dd，2H，J＝5.4，5.4Hz)，3.06(dt，2H，J＝7.2，7.2Hz)，1.44(m，2H)，1.28(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 113-115℃
实施例14：盐酸N4-环戊基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.80(br s，2H)，6.88(br s，3H)，3.85(m，1H)，3.05(m，2H)，1.81(m，2H)，1.63(m，2H)，1.43(m，6H)，1.29(m，2H)，0.85(t，3H，J＝6.6Hz)；mp 190-191℃
实施例15：盐酸N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.68(br s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.2Hz)，7.59(br s，1H)，6.81(br s，3H)，6.41(dd，1H，J＝3.3，1.2Hz)，6.32(d，1H，J＝3.3Hz)，4.30(d，2H，J＝5.4Hz)，3.06(dt，2H，J＝6.6，6.6Hz)，1.44(m，2H)，1.28(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 113-114℃
实施例16：盐酸N4-金刚烷基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.29(br s，1H)，7.10(br s，1H)，6.57(br s，2H)，3.21(dt，2H，J＝6.6，6.6Hz)，2.08(m，2H)，2.06(m，2H)，1.93(m，5H)，1.50-1.68(m，6H)，1.47(m，3H)，1.31(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 193-194℃
实施例17：盐酸N4-(4-溴)苯基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.93(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.47(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16(d，2H，J＝9.0Hz)，7.13(br s，3H)，3.13(dt，2H，J＝6.0，6.0Hz)，1.49(m，2H)，1.34(m，2H)，0.55(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 195-196℃
实施例18：盐酸N4-苄基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.02(br s，1H)，7.66(br s，1H)，7.24-7.36(m，5H)，6.83(br s，3H)，4.33(d，2H，J＝6.6Hz)，3.08(m，2H)，1.45(m，2H)，1.28(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例19：盐酸N4-(2-氯)苄基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，1H，J＝6.0，4.5Hz)，7.61(br s，1H)，7.44(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.29-7.39(m，3H)，6.77(brs，3H)，4.40(d，2H，J＝5.4Hz)，3.11(m，2H)，1.49(m，2H)，1.31(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 147-148℃
实施例20：盐酸N4-(3-氯)苄基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.02(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.51(d，1H，J＝0.6Hz)，7.30-7.37(m，2H)，7.27(d，1H，J＝7.2Hz)，6.81(br s，3H)，4.34(s，2H)，3.09(t，2H，J＝6.6Hz)，1.46(m，2H)，1.28(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例21：盐酸N4-(4-氯)苄基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.89(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(br s，3H)，4.27(d，2H，J＝4.4Hz)，3.03(dt，2H，J＝4.4，4.4Hz)，1.41(m，2H)，1.23(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 113-115℃
实施例22：盐酸N4-(4-甲氧基)苄基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(br s，3H)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，4.27(d，2H，J＝5.4Hz)，3.73(s，3H)，3.10(dt，2H，J＝6.6，6.6Hz)，1.46(m，2H)，1.28(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.2)
实施例23：盐酸N4-(3，4-二氯)苄基-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.08(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝1.8HZ)，7.64(br s，1H)，7.39(dd，1H，J＝7.8，1.8HZ)，7.31(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，6.84(br s，3H)，4.33(s，2H)，3.09(t，2H，J＝6.6Hz)，1.45(m，2H)，1.28(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例24：盐酸N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-丁基双胍
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(t，1H，J＝5.6Hz)，7.45(t，1H，J＝4.8Hz)，7.31(m，1H)，6.87-6.93(m，2H)，3.28(m，2H)，3.03(m，2H)，2.97(t，2H，J＝7.2Hz)，1.40(m，2H)，1.24(m，2H)，0.83(td，3H，J＝7.6，1.2HZ)；mp 131-133℃
实施例25：盐酸N4-(4-氯)苯乙基)-N5-丁基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.52(m，2H)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(br s，3H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.2Hz)，1.42(m，2H)，1.26(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 123-124℃
实施例26：盐酸N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-环己基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，8.47(br s，1H)，7.92(m，1H)，7.87(br s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，5.39(s，2H)，3.88(m，1H)，1.70(m，4H)，1.57(m，1H)，1.04-1.31(m，5H)；mp 265-266℃
实施例27：盐酸N4-(苯乙基)-N5-环己基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.31(m，2H)，7.24(m，3H)，6.80(br s，3H)，3.38(m，1H)，3.30(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.8Hz)，1.79(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55(m，1H)，1.10-1.27(m，5H)；mp 183-184℃
实施例28：盐酸N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-苯基双胍
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(br s，1H)，8.58(d，1H，J＝1.6Hz)，8.50(dd，1H，J＝5.2，1.6Hz)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝7.8，5.2Hz)，7.31(m，2H)，7.00(m，3H)，4.57(s，2H)；mp 189-190℃
实施例29：盐酸N4-烯丙基-N5-苄基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.02(br s，1H)，7.76(br s，1H)，7.24-7.39(m，5H)，6.88(br s，3H)，6.83(m，1H)，5.19(d，1H，J＝17.4Hz)，5.10(d，1H，J＝10.2Hz)，4.33(d，2H，J＝5.4Hz)，3.76(m，2H)
实施例30：盐酸N4-环戊基-N5-苄基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.84(t，1H，J＝6.0Hz)，7.55(d，1H，J＝7.2Hz)，7.25-7.38(m，5H)，6.70(br s，3H)，4.33(d，2H，J＝6.0Hz)，3.86(m，1H)，1.86(m，2H)，1.64(m，2H)，1.48(m，4H)；mp 166-167℃
实施例31：盐酸N4-环庚基-N5-苄基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.79(t，1H，J＝5.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.36(m，5H)，6.68(br s，3H)，4.31(d，2H，J＝5.4Hz)，3.60(m，1H)，1.83(m，2H)，1.60(m，2H)，1.46-1.58(m，6H)，1.37(m，2H)；mp 210-202℃
实施例32：盐酸N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-苄基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.02(br s，1H)，7.93(br s，1H)，7.61(d，1H，J＝1.8Hz)，7.25-7.39(m，5H)，6.91(br s，3H)，6.42(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.32(d，1H，J＝2.4Hz)，4.35(s，4H)；mp 116-117℃
实施例33：盐酸N4-丁基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.46(t，1H，J＝4.8Hz)，7.44(t，1H，J＝4.8Hz)，7.26(m，2H)，7.19(m，3H)，6.62(br s，3H)，3.25(m，2H)，3.01(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7.8Hz)，1.39(m，2H)，1.23(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 178-179℃
实施例34：盐酸N4-金刚烷基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.35(m，5H)，7.14(br s，1H)，6.58(br s，3H)，3.20(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.2Hz)，1.82-2.01(m，9H)，1.56-1.68(m，6H)；mp251-252℃
实施例35：盐酸N4-苯基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.65(br s，1H)，7.23-7.38(m，6H)，7.16(m，2H)，7.09(m，1H)，7.06(br s，2H)，3.38(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)；mp 232-233℃
实施例36：盐酸N4-(4-氯)苯基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.35(m，10H)，6.94(br s，3H)，3.41(m，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)；mp 115-116℃
实施例37：盐酸N4-(4-三氟甲基)苯基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.06(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20-7.34(m，5H)，7.10(t，1H，J＝5.4Hz)，6.69(br s，2H)，3.31(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)；mp 150-151℃
实施例38：盐酸N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.88(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.60(m，1H)，7.21-7.32(m，5H)，6.83(br s，3H)，6.42(m，1H)，6.31(m，1H)，4.32(s，2H)，3.31(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)
实施例39：盐酸N4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.84(br s，1H)，7.54(br s，1H)，7.21-7.32(m，5H)，6.85-6.89(m，2H)，6.75(m，4H)，5.99(s，2H)，4.22(s，2H)，3.32(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)；mp 168-169℃
实施例40：盐酸N4-苄基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.87(t，1H，J＝6.0Hz)，7.53(t，1H，J＝5.4Hz)，7.17-7.31(m，10H)，6.71(br s，3H)，4.29(2H，J＝6.0Hz)，3.29(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.8Hz)；mp 165-166℃
实施例41：盐酸N4-(4-氟)苄基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.96(t，1H，J＝6.0Hz)，7.62(t，1H，J＝5.4Hz)，7.10-7.34(m，9H)，6.80(br s，3H)，4.31(d，2H，J＝5.4Hz)，3.31(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.2Hz)；mp 125-127℃
实施例42：盐酸N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.56(br s，2H)，7.36(dd，1H，J＝5.4，0.6Hz)，7.21-7.32(m，5H)，6.97(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，6.90(d，1H，J＝3.6Hz)，6.73(br s，3H)，3.28-3.42(m，4H)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz)，2.79(t，2H，J＝7.8Hz)；mp 183-185℃
实施例43：盐酸N4，N5-二(苯乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.47(t，1H，J＝5.4Hz)，7.15-7.28(m，5H)，6.64(brs，1H)，3.25(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.2Hz)；mp 183-184℃
实施例44：盐酸N4-甲基-N5，N5-(苄基)(甲基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.78(q，1H，J＝4.2Hz)，7.26-7.38(m，5H)，6.66(br，3H)，4.51(s，2H)，2.84(s，3H)，2.73(d，3H，J＝4.2Hz)；mp 120-122℃
实施例45：盐酸N4-丁基-N5，N5-(苄基)(异丙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.60(br s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，6.67(br s，3H)，4.58(s，2H)，4.45(m，1H)2.99(m，2H)，1.33(m，2H)，1.09(d，6H，J＝6.6Hz)，1.06(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 170-171℃
实施例46：盐酸N4-(4-甲氧基)苄基-N5，N5-(1-萘基甲基)-(甲基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.29(br s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)7.87(d，2H，J＝7.8Hz)，7.52(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝7.8，7.2Hz)，7.33(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，6.86(d，2H，J＝7.8Hz)，6.82(br s，3H)，4.93(s，2H)，4.26(d，2H，J＝6.0Hz)，3.70(s，3H)，2.83(s，3H)；mp 125-127℃
实施例47：盐酸N4-(苯乙基)-N5，N5-(苯乙基)(甲基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.67(br s，1H)，7.17-7.28(m，10H)，6.56(br s，3H)，3.42(t，2H，J＝7.2Hz)，3.22(m，2H)，2.83(s，3H)，2.76(m，4H)；mp 144-145℃
实施例48：盐酸N4-(苯乙基)-N5，N5-(丁基)(乙基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.53(br s，1H)，7.20-7.31(m，5H)，6.50(br s，3H)，3.31(dt，2H，J＝7.2，7.2Hz)，3.23(m，4H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，1.43(m，2H)，1.23(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.8Hz)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)；mp 228-229℃
实施例49：盐酸N4-(苯乙基)-N5，N5-二己基双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.51(br s，1H)，7.15-7.26(m，5H)，6.50(br s，3H)，3.17-3.21(m，6H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，1.39(m，4H)，1.14-1.25(m，12H)，0.82(t，6H，J＝7.2Hz)；mp 138-140℃
实施例50：盐酸N4-(苯乙基)-N5，N5-(丁基)(苄基)双胍
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.71(br s，1H)，7.19-7.36(m，10H)，6.67(br s，3H)，4.55(s，2H)，3.29(m，2H)，3.17(t，2H，J＝7.8Hz)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，1.37(m，2H)，1.16(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.8Hz)；mp 184-185℃
[实验实施例]
根据以下实验实施例，评价本发明实施例中所述方法合成的化合物的癌细胞增殖抑制作用和AMPK活化作用。
实验实施例1：测量抑制癌细胞增殖的作用
使用源自人结直肠癌的HCT116细胞，通过使用溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)试剂，测量50％的细胞生长被抑制时的浓度值(细胞生长抑制浓度，GIC50)来确定双胍衍生物对癌细胞增殖的抑制作用。
首先，将HCT116细胞放入96孔板，在含有10％胎牛血清的DMEM培养基中孵育24小时，直至每孔的细胞计数为约5000。然后，为获得每种化合物的GIC50值，用100μM(或200μM)、25μM、6.25μM、1.56μM或0.39μM的化合物处理每个培养基，然后孵育48小时。为了确定化合物处理后存活的细胞，向每个培养基中添加MTT，再孵育3小时。用二甲亚砜(DMSO)溶解产生的甲臜晶体，在560nm测量溶液的吸光度。孵育48小时后，未施用化合物之板孔的细胞计数与施用实施例所合成化合物之板孔的细胞计数的比值表示每种施用浓度的细胞活力(％)，用50％的生长被抑制时计算的化合物浓度值(GIC50)来确定对癌细胞增殖的抑制作用。
表1示出癌细胞生长抑制作用的结果。
实验实施例2：测量对AMPK活化的作用
使用源自人乳癌细胞的MCF7细胞，使用AMPKα免疫测定试剂盒(Invitrogen，货号KHO0651)来确认双胍衍生物对AMPK的活化作用。
将MCF7细胞放入6孔板，于提供有5％CO2的孵育箱中在含有10％牛血清的DMEM培养基中孵育，直至细胞计数为约5×105。用50μM实施例中合成的衍生物处理每个培养基，孵育细胞24小时。然后，通过AMPKα免疫测定试剂盒操作手册中所示的方法裂解细胞，通过蛋白质测定产生20μg的细胞裂解物。通过AMPKα免疫测定试剂盒操作手册中所示的方法确定细胞裂解物中AMPKα第172位苏氨酸残基(Thr172)的磷酸化水平，从而获得结果。双胍衍生物的对AMPKα的活化程度表示为相对于未施用双胍衍生物所培养的细胞中的磷酸化AMPKα，在实施例所合成化合物存在下的培养基中磷酸化AMPKα的程度。
此外，使用甲福明作为对照组用与实验实施例2所述相同的方式进行实验，将对AMPK活化的作用的结果与施用1mM甲福明时对AMPK活化的作用相比较。
结果示于表2
因此，可见实施例中合成的衍生物在抑制癌细胞增殖的作用方面有效抑制癌细胞特别是结直肠癌细胞的活力。此外，观察到在浓度低于对照组甲福明20倍时显示更高AMPK活化作用的化合物可具有比对照组至少强20倍的活化作用。

Claims (7)

1.式1的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中，R1是选自以下的非氢取代基：被苯基取代的C1-6烷基，被呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基取代的C1-6烷基，未取代的或被卤素或被卤素取代的C1-4烷基取代的苯基，以及未取代的C3-10环烷基，
所述被苯基取代的C1-6烷基是未取代的或被选自C1-4烷氧基或卤素的至少一个非氢取代基取代，
R2是未取代的C1-7烷基或氢，以及
R3是被苯基或萘基取代的C1-6烷基，或者
所述式1的化合物是N4-甲基-N5，N5-(苄基)(甲基)双胍。
2.权利要求1的式1的化合物或其可药用盐，其中所述式1的化合物是N4-环戊基-N5-苄基双胍；N4-环庚基-N5-苄基双胍；N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-苄基双胍；N4-1-金刚烷基-N5-(苯乙基)双胍；N4-苯基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(4-氯)苯基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(4-三氟甲基)苯基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍；N4-苄基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(4-氟)苄基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-(苯乙基)双胍；N4，N5-二(苯乙基)双胍；N4-甲基-N5，N5-(苄基)(甲基)双胍；N4-(4-甲氧基)苄基-N5，N5-(1-萘基甲基)(甲基)双胍或N4-(苯乙基)-N5，N5-(苯乙基)(甲基)双胍。
3.制备式1化合物的方法，其包括：
使式2化合物与式3化合物在至少一种有机溶剂中在碱的存在下反应，得到式4的化合物；以及
在催化剂的存在下用式5化合物使式4化合物脱硫，得到式1的化合物，
[式1]
[式2]
[式3]
R1-NCS
[式4]
[式5]
其中，R1是选自以下的非氢取代基：被苯基取代的C1-6烷基，被呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基取代的C1-6烷基，未取代的或被卤素或被卤素取代的C1-4烷基取代的苯基，未取代的C3-10环烷基，
所述被苯基取代的C1-6烷基是未取代的或被选自C1-4烷氧基或卤素的至少一个非氢取代基取代，
R2是未取代的C1-7烷基或氢，以及
R3是被苯基或萘基取代的C1-6烷基，或者
所述式1的化合物是N4-甲基-N5，N5-(苄基)(甲基)双胍，而且
其中NCS指异硫氰酸酯；
其中所述碱选自三乙胺、三甲胺和二异丙基乙胺，以及所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺；
其中所述催化剂是氧化汞、碘甲烷、碘甲烷/硝酸银、碘甲烷/氯化银、过氧化物、铜或锌。
4.药物组合物，其包含式1化合物或其可药用盐作为活性成分以治疗癌症。
5.权利要求6的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、注射剂或液体剂的形式。
6.式1化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症之药物中的用途。
7.权利要求9的式1化合物或其可药用盐的用途，其中所述癌症是乳癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌症、前列腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
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