KR20110081095A - 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N4-N5-치환된 하기 화학식 1로 표시되는 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 바이구아나이드　유도체는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
[화학식 1]

Description

바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{BIGUANIDE DERIVATIVES, METHODS OF PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내는 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 지속적인 고혈당 증상을 특징으로 하는 질환으로, 탄수화물 대사 이상과 지질 대사 이상이 주요 병태이며, 고혈당으로 인한 혈류장애와 당이용 저하로 인한 전신적 합병증이 악화되어가는 질환이다. 이러한 당뇨병 병태는 인슐린의 결핍 또는 인슐린의 내성 때문에 유발되며, 인슐린 내성으로 인해 발생되는 당뇨병을 제2형 당뇨병이라 한다.
제2형 당뇨병은 인슐린 수용체가 감소하거나 수용체를 통한 신호 전달체계의 결함으로 인해 인슐린이 세포 속으로 당을 운반해주는 기능을 발휘하지 못하게 된 상태, 즉, 인슐린이 내성을 일으킨 상태로 인해 유발되며, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)으로 인한 직접적인 혈관 파괴 및 대사증후군(metabolic syndrome)을 악화시킨다.
이러한 제2형 당뇨병을 치료하기 위하여 많은 종류의 당뇨병 약물이 사용되어 왔다.　 그러나 바이구아나이드계 메트포르민(metformin)을 제외한 다른 약물들은 혈당강하 작용에는 일부 효과가 있으나, 시력 상실, 심장 마비, 뇌졸중, 신부전, 말초신경 장애, 족부 궤양 등의 중대한 합병증을 예방하기엔 그 효능이 부족하였다. 예를 들면, 설포닐우레아(sulfonylurea)계 약물은 췌장에서 인슐린을 강제로 분비시켜 혈당을 강하시키는 약물로, 그 약물 효과가 빨리 사라지며 지질대사를 비정상화시켜 동맥경화, 체중증가, 저혈당으로 인한 뇌 손상을 유발한다는 단점이 있다.　 또한, 글리타존(glitazone)계 약물은 주로 지방 조직에 대한 인슐린 내성 문제만을 해결하여 메트포르민과 병용요법을 실시해야 하며, 망막혈관 파괴 등의 부작용을 유발하므로 사용상 매우 주의를 요하는 단점이 있다.
　반면 메트포르민은 저혈당을 유발하지 않고, 지방조직, 간조직 및 근육 조직 모두에서 인슐린 내성문제를 해결하며, 우수한 혈당강하 및 당화헤모글로빈수치 저하 작용을 나타낸다.
또한, 메트포르민(Metformin)은 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시키는 것으로 알려져 있는데, 이를 통해 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순, 배란 및 임신을 정상화시키는 것으로 보고되어 있다. 뿐만 아니라, p53 유전자가 결여된 암세포에 메트포르민을 처리하면 메트포르민이 암세포의 AMPK 효소를 활성화시켜 에너지 대사 경로를 변경시킴으로써, 변경된 대사 경로에 적응치 못하여 암세포가 사멸한다는 것이 실험으로 입증된 바 있다[Monica Buzzai, et al. Systemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14)].
또한, Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자에게 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 내놓았다[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305]. 또한 Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 설포닐우레아 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다[Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].
암의 재발 및 전이와 관련하여 암 줄기세포가 관여한다는 임상적 증거가 증가하고 있다. 암 조직 내에서 암 줄기세포는 0.2% 이하이지만, 기존의 항암 화학요법은 암 줄기세포를 제거하지 못하는 문제점이 있다. 메트포르민은 이러한 암 줄기세포에 항암효과를 나타내며 내약성이 매우 우수하다. 이와 관련한 최근의 연구에서 항암제인 독소루비신 단독투여시는 암 줄기세포가 변화가 거의 없는 반면 메트포르민은 암 줄기세포를 제거한다고 보고된 바 있다[Heather A. Hirsch et al., Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission, Cancer Res 2009; 69: (19). October 1, 2009].
하지만 메트포르민은 1일 3회 투약하는 것이 일반적이며, 1회 용량이 약 500 mg 이상이므로 이를 1일 1회용으로 서방화 하려면 메트포르민을 약 1,500 mg 이상 함유하는 정제가 요구되는데, 이 경우 정제의 크기가 너무 커서 복용하는데 어려움이 있다. 또한, 현재 시판되는 지속성 제제의 경우 1정에 메트포르민을 약 750 mg만 함유하기 때문에 투약 시 2정 이상을 복용해야 하는 문제가 있다. 이로써 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 물리화학적 성질이 개선된 메트포르민계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 N4-N5-치환된 하기 화학식 1의 바이구아나이드 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; C1 - 12알콕시; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
여기에서, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸 등을 포함한다. "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 나타낸다. 알케닐기의 예는 제한 없이 에텐일, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 알릴 등을 포함한다. 알킬 또는 알케닐은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기 또는 알케닐기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 다환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 - 10사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"아릴"은 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말하며, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 일환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 페닐, 피리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 등을 포함한다. 아릴기 및 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 융합된 5- 및 6-원 고리를 포함한 이환 기, 삼환 기 등을 포함한다. 다환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 이소퀴놀린일, 나프틸, 바이펜일, 안트라센일, 피렌일, 카바졸릴, 벤족사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀸올린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일, 인돌리진일 등을 포함한다. 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 아릴기 및 헤테로아릴기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비-수소 치환기를 포함할 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비-수소 치환기는 또한 추가적인 비-수소 치환기로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"하이드록시"는 -OH를 나타내고, "할로겐"은 플로로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물에서, 상기 R1, R2, R3은 각각 독립적으로, C1 - 12알킬; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기이거나 수소일 수 있다.
여기에서, 상기 C1 - 12알킬은 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 12의 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 비수소치환기로 치환될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 여기에서, 알킬의 비수소치환기로는 이에 제한되는 것은 아니나, C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 비수소치환기들은 또한 추가로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있으며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있으며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있으며,아릴 및 헤테로아릴은 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 벤조다이옥솔일, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N4-프로필-N5-메틸 바이구아나이드; N4-헥실-N5-메틸 바이구아나이드; N4-알릴-N5-메틸 바이구아나이드; N4-벤질-N5-메틸 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5-메틸 바이구아나이드; N4-헥실-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드; N4,N5-디부틸 바이구아나이드; N4-헥실-N5-부틸 바이구아나이드; N4-이소프로필-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(부탄-2-일)-N5-부틸 바이구아나이드; N4-알릴-N5-부틸 바이구아나이드; N4-사이클로펜틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-아다만틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(4-브로모)페닐-N5-부틸 바이구아나이드; N4-벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(2-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(3-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(4-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(4-메톡시)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(3,4-디클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-((4-클로로)펜에틸)-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-페닐 바이구아나이드; N4-알릴-N5-벤질 바이구아나이드 염산염; N4-사이클로펜틸-N5-벤질 바이구아나이드; N4-사이클로헵틸-N5-벤질 바이구아나이드; N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-벤질 바이구아나이드; N4-부틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-1-아다만틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(4-클로로)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(4-트리플로로메틸)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(4-플로로)벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4,N5-디(펜에틸) 바이구아나이드; N4-메틸-N5,N5-(벤질)(메틸) 바이구아나이드; N4-부틸-N5,N5-(벤질)(이소프로필) 바이구아나이드; N4-(4-메톡시)벤질-N5,N5-(메틸)(1-나프틸메틸) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5,N5-(메틸)(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5,N5-(부틸)(에틸) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5,N5-디헥실 바이구아나이드; 또는 N4-(펜에틸)-N5,N5-(벤질)(부틸) 바이구아나이드일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 아이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다.　 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합시키거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 카르복실기 및 술폰산기와 같은 산성기를 갖는 경우, 화합물은 양쪽이온성 염이 되며, 그러한 염은 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염 및 마그네슘염 등),　무기산계 염(예: 알루미늄염 및 암모늄염 등), 및 염기성 부가염(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민계 염)일 수 있다.　 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 염기성 아미노산계 염(예: 아르기닌, 라이신 및 오르니틴계 염) 및 산성 아미노산계 염(예: 아스파르트산계 염)일 수 있다.　
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 몇몇 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서,
하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4의 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 5의 화합물과 탈황반응을 시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 식들에서, R1, R2 , 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 3에서, NCS는 이소티오시아네이트를 나타낸다.
상기 제조방법에서, 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유기용매는 이에 제한되는 것은 아니나, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 디메틸포름아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
한편, 상기 탈황반응에 사용되는 촉매로는 이에 제한되는 것은 아니나, 산화수은, 아이오도메탄, 아이오도메탄/질산은, 아이오도메탄/염화수은, 퍼옥사이드, 구리 또는 아연을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 산화수은을 사용할 수 있다.
상기 제조 방법은 예를 들어 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure pat00007

화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 4의 티오우레아 화합물은 화학식 2의 치환된 아민을 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 화학식 3과 반응시켜 화학식 4의 티오우레아 화합물로 변환하여 얻을 수 있다. 그리고 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 촉매 존재 하에 화학식 5의 화합물과 탈황반응을 시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 4의 티오우레아 화합물 제조시 사용되는 염기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있고, 유기용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온까지의 범위이다.
상기에서 얻어진 화학식 4의 티오우레아 화합물을 적당한 유기용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 또는 디메틸 포름아마이드 등)에 용해한 후, 촉매를 넣고 혼합물을 환류 교반한다.　 이때 촉매의 양은 화합물 4에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 화학식 5의 양은 화합물 4에 대해 1 내지 2몰 당량이며, 반응온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 에탄올의 경우 실온 내지 90 ℃까지)이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타내기 때문에 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.　
한 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 간암, 폐암, 혈액암, 전립선암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 또는 자궁내막암일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 60kg인 성인 남성을 기준으로 kg 당 0.5 내지 100mg 범위의 용량으로 투여할 수 있다. 그러나, 투여 용량은 앞서 예시한 다양한 인자에 따라 변화할 수 있으며, 경우에 따라 상기 투여량 범위보다 적은 양 또는 많은 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[ 실시예 ]　
실시예 1: N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00008
(1-1) 1-이소티오시아네이토부탄의 합성
0 ℃에서 부틸아민 (6.7 mL, 68.3 mmol)의 1,2-다이클로로에탄 (20 mL) 용액에 카본다이설파이드(4.1 mL, 68.3 mmol)의 1,2-다이클로로에탄 (10 mL) 용액을 15분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합 용액에 트리에틸아민 (9.53 mL, 68.3 mmol)을 가하고 반응 용기를 실온으로 옮겨 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합 용액에 에틸클로로포메이트(6.5 mL, 68.3 mmol)를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응 용기에 물(20 mL)을 가하고 2 N 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 물층을 다이클로로메탄(3 X 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 노란색 액체의 1-이소티오시아네이토부탄 (6.2 g, 78%)을 얻었다. 상기 화합물은 다른 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
(1-2) 1- 부틸-3-사이클로헵틸티오우레아의 합성
0 ℃에서 1-이소티오시아네이토부탄 (3.0 g, 26.0 mmol)의 다이클로로메탄 (5 mL) 용액을 1-사이클로헵틸아민 (3.3 mL, 26.0 mmol)의 다이클로로메탄 (20 mL) 용액에 천천히 가하였다. 상기 혼합 용액에 트리에틸아민 (7.3 mL, 52.1 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응용액에 증류수 (10 mL)을 가한 후, 1 N HCl수용액을 가하여 중화하였다. 유기층을 분리하고 물층을 다이클로로메탄 (3 X 20 mL)으로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제하여 노란색 액체의 목적 화합물 (4.1 g, 68%)을 얻었다. 상기 화합물은 다른 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
(1-3) N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산 염의 합성
상기 단계 1-2에서 얻은 화합물 (4.1 g, 18.0 mmol)을 에탄올 (20 mL) 용액에서 교반하면서 산화수은(II) (7.8 g, 36.1 mmol)과 구아니딘 염산염 (5.2 g, 54.0 mmol)을 가하였다. 상기 혼합 용액을 12시간 동안 환류 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트 545를 사용하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 농축액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 상기 화합물에 6 N 염산 메탄올 용액 (3 mL)를 가하여 녹인 후, 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 (2.0 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.53(br s, 2H), 6.63(br s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.99(t, 2H,J = 7.2 Hz), 1.76(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.38-1.49(m, 8H), 1.23-1.37(m, 4H), 0.83(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 209-210 ℃
상기 실시예 1의 단계 (1-1)과 (1-2)에서 각각1-부틸아민과1-헵틸아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 아민 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 티오우레아를 합성하였고, 상기 실시예 1의 단계 (1-3)과 동일한 방법에 의해 하기 실시예 2 내지 50의 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 2: N4-프로필-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00009
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.45(br s, 2H), 6.70(br s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.67(d, 3H, J = 4.2 Hz), 1.46(m, 2H), 0.85(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 170-171 ℃
실시예 3: N4-헥실-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00010
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.46(br s, 2H), 6.72(br s, 3H), 3.06(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.66(d, 3H, J = 4.2 Hz), 1.44(m, 2H), 1.22-1.31(m, 6H), 0.86(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 4: N4-알릴-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00011
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65(br s, 1H), 7.42(d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.71(br s, 3H), 5.82(m, 1H), 5.18(ddd, 1H, J = 16.8, 1.2, 1.2 Hz), 5.09(ddd, 1H, J = 10.2, 1.2, 1.2 Hz), 3.75(m, 2H), 2.68(d, 3H, J = 4.2 Hz) ; mp 156-157 ℃
실시예 5: N4-벤질-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00012
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.90(br s, 1H), 7.51(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.25-7.34(m, 5H), 6.79(br s, 3H), 4.35(d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.71(d, 3H, J = 4.8 Hz) ; mp 113-115 ℃
실시예 6: N4-(펜에틸)-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00013
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ7.53(br s, 1H), 7.47(br s, 1H), 7.30(m, 3H), 7.22(m, 3H), 6.74(br s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66(d, 3H, J = 4.8 Hz) ; mp 126-127 ℃
실시예 7: N4-헥실-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00014
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ7.41(br s, 1H), 7.24(br s, 1H), 6.58(br s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.04(dt, 2H, J = 6.0, 6.0 Hz), 1.43(m, 4H), 1.27(m, 6H), 1.07(d, 3H, J = 4.2 Hz), 0.85(m, 6H) ; mp 175-176 ℃
실시예 8: N4-(펜에틸)-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00015
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.49(br s, 1H), 7.21-7.35(m, 6H), 6.64(br s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.80(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.43(m, 2H), 1.05(dd, 3H, J = 6.6, 2.4 Hz), 0.83(td, 3H, J = 7.8, 2.4 Hz) ; mp 181-183 ℃
실시예 9: N4,N5-디부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00016
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.11(m, 4H), 1.47(tt, 4H, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.30(m, 4H), 0.88(t, 6H, J = 7.8 Hz) ; mp 112-114 ℃
실시예 10: N4-헥실-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00017
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.55(br s, 2H), 6.68(br s, 3H), 3.04(m, 4H), 1.44(m, 4H), 1.23-1.32(m, 8H), 0.85(m, 6H)
실시예 11: N4-이소프로필-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00018
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.44(br s, 1H), 7.34(d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.61(br s, 3H), 3.67(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.40(tt, 2H, J = 7.8, 7.8 Hz), 1.25(m, 2H), 1.05(d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.83(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 173-175 ℃
실시예 12: N4-(부탄-2-일)-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00019
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.49(br s, 1H), 7.34(br s, 1H), 6.62(br s, 3H), 3.52(m, 1H), 3.04(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.44(m, 4H), 1.29(m, 2H), 1.06(d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87(t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.83(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 193-194 ℃
실시예 13: N4-알릴-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00020
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.60(br s, 1H), 7.49(br s, 1H), 6.70(br s, 3H), 5.82(ddt, 1H, J = 17.4, 10.8, 5.4 Hz), 5.18(dd, 1H, J = 17.4, 1.8 Hz), 5.09(dd, 1H, J = 10.8, 1.8 Hz), 3.72(dd, 2H, J = 5.4, 5.4 Hz), 3.06(dt, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.44(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 113-115 ℃
실시예 14: N4-사이클로펜틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00021
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80(br s, 2H), 6.88(br s, 3H), 3.85(m, 1H), 3.05(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.43(m, 6H), 1.29(m, 2H), 0.85(t, 3H, J = 6.6 Hz) ; mp 190-191 ℃
실시예 15: N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00022
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.68(br s, 1H), 7.60(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.59(br s, 1H), 6.81(br s, 3H), 6.41(dd, 1H, J = 3.3, 1.2 Hz), 6.32(d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.30(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.06(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.44(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 113-114 ℃
실시예 16: N4-아다만틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00023
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.29(br s, 1H), 7.10(br s, 1H), 6.57(br s, 2H), 3.21(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.08(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.93(m, 5H), 1.50-1.68(m, 6H), 1.47(m, 3H), 1.31(m, 2H), 0.89(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 193-194 ℃
실시예 17: N4-(4-브로모)페닐-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00024
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.93(br s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.47(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.16(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.13(br s, 3H), 3.13(dt, 2H, J = 6.0, 6.0 Hz), 1.49(m, 2H), 1.34(m, 2H), 0.55(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 195-196 ℃
실시예 18: N4-벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00025
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.24-7.36(m, 5H), 6.83(br s, 3H), 4.33(d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 19: N4-(2-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00026
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.88(dd, 1H, J = 6.0, 4.5 Hz), 7.61(br s, 1H), 7.44(dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.29-7.39(m, 3H), 6.77(br s, 3H), 4.40(d. 2H, J = 5.4 Hz), 3.11(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.88(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 147-148 ℃
실시예 20: N4-(3-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00027
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.51(d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.30-7.37(m, 2H), 7.27(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.81(br s, 3H), 4.34(s. 2H), 3.09(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.46(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 21: N4-(4-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00028
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.89(br s, 1H), 7.51(br s, 1H), 7.36(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70(br s, 3H), 4.27(d, 2H, J = 4.4 Hz), 3.03(dt, 2H, J = 4.4, 4.4 Hz), 1.41(m, 2H), 1.23(m, 2H), 0.82(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 113-115 ℃
실시예 22: N4-(4-메톡시)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00029
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.25(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.94(br s, 3H), 6.89(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.27(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73(s, 3H), 3.10(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.46(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, 3H, J = 7.2)
실시예 23: N4-(3,4-디클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00030
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(br s, 1H), 7.71(d, 1H, J = 1.8 HZ), 7.64(br s, 1H), 7.39(dd, 1H, J = 7.8, 1.8 HZ), 7.31(dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.84(br s, 3H), 4.33(s, 2H), 3.09(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.45(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 24: N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48(t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.45(t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.31(m, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.97(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.83(td, 3H, J = 7.6, 1.2 HZ) ; mp 131-133 ℃
실시예 25: N4-((4-클로로)펜에틸)-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure pat00032
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(m, 2H), 7.51(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70(br s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.42(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 123-124 ℃
실시예 26: N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염
Figure pat00033
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.47(br s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.87(br s, 1H), 7.54(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.40(dd, 1H, J = 7.2, 4.8 Hz), 5.39(s, 2H), 3.88(m, 1H), 1.70(m, 4H), 1.57(m, 1H), 1.04-1.31(m, 5H) ; mp 265-266 ℃
실시예 27: N4-(펜에틸)-N5-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염
Figure pat00034
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.31(m, 2H), 7.24(m, 3H), 6.80(br s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.80(t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.79(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.10-1.27(m, 5H) ; mp 183-184 ℃
실시예 28: N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-페닐 바이구아나이드 염산염
Figure pat00035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(br s, 1H), 8.58(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.50(dd, 1H, J = 5.2, 1.6 Hz), 7.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41(dd, 1H, J = 7.8, 5.2 Hz), 7.31(m, 2H), 7.00(m, 3H), 4.57(s, 2H) ; mp 189-190 ℃
실시예 29: N4-알릴-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00036
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.24-7.39(m, 5H), 6.88(br s, 3H), 6.83(m, 1H), 5.19(d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.10(d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.33(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.76(m, 2H)
실시예 30: N4-사이클로펜틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00037
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.25-7.38(m, 5H), 6.70(br s, 3H), 4.33(d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.86(m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.48(m, 4H) ; mp 166-167 ℃
실시예 31: N4-사이클로헵틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00038
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.43(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25-7.36(m, 5H), 6.68(br s, 3H), 4.31(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.60(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.46-1.58(m, 6H), 1.37(m, 2H) ; mp 210-202 ℃
실시예 32: N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure pat00039
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.93(br s, 1H), 7.61(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.25-7.39(m, 5H), 6.91(br s, 3H), 6.42(dd, 1H, J = 2.4, 1.8 Hz), 6.32(d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.35(s, 4H) ; mp 116-117 ℃
실시예 33: N4-부틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00040
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.46(t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.44(t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.26(m, 2H), 7.19(m, 3H), 6.62(br s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.75(t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.39(m, 2H), 1.23(m, 2H), 0.83(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 178-179 ℃
실시예 34: N4-1-아다만틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00041
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.35(m, 5H), 7.14(br s, 1H), 6.58(br s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82-2.01(m, 9H), 1.56-1.68(m, 6H) ; mp 251-252 ℃
실시예 35: N4-페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00042
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65(br s, 1H), 7.23-7.38(m, 6 H), 7.16(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.06(br s, 2H), 3.38(m, 2H), 2.85(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 232-233 ℃
실시예 36: N4-(4-클로로)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00043
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.35(m, 10H), 6.94(br s, 3H), 3.41(m, 2H), 2.83(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 115-116 ℃
실시예 37: N4-(4-트리플로로메틸)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00044
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06(br s, 1H), 8.04(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.75(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.34(m, 5H), 7.10(t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.69(br s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.70(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 150-151 ℃
실시예 38: N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00045
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.88(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.21-7.32(m, 5H), 6.83(br s, 3H), 6.42(m, 1H), 6.31(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.80(t, 2H, J = 7.2 Hz)
실시예 39: N4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00046
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(br s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.21-7.32(m, 5H), 6.85-6.89(m, 2H), 6.75(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.32(m, 2H), 2.79(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 168-169 ℃
실시예 40: N4-벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00047
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.87(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.53(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.17-7.31(m, 10H), 6.71(br s, 3H), 4.29(2H, J = 6.0 Hz), 3.29(m, 2H), 2.77(t, 2H, J = 7.8 Hz) ; mp 165-166 ℃
실시예 41: N4-(4-플로로)벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00048
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.96(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.62(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.10-7.34(m, 9H), 6.80(br s, 3H), 4.31(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.31(m, 2H), 2.81(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 125-127 ℃
실시예 42: N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00049
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.56(br s, 2H), 7.36(dd, 1H, J = 5.4, 0.6 Hz), 7.21-7.32(m, 5H), 6.97(dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz), 6.90(d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.73(br s, 3H), 3.28-3.42(m, 4H), 3.00(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.79(t, 2H, J = 7.8 Hz) ; mp 183-185 ℃
실시예 43: N4,N5-디(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00050
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.47(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.15-7.28(m, 5H), 6.64(br s, 1H), 3.25(m, 2H), 2.73(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 183-184 ℃
실시예 44: N4-메틸-N5,N5-(벤질)(메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00051
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.78(q, 1H, J = 4.2 Hz), 7.26-7.38(m, 5H), 6.66(br, 3H), 4.51(s, 2H), 2.84(s, 3H), 2.73(d, 3H, J = 4.2 Hz) ; mp 120-122 ℃
실시예 45: N4-부틸-N5,N5-(벤질)(이소프로필) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00052
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.60(br s, 1H), 7.23-7.34(m, 5H), 6.67(br s, 3H), 4.58(s, 2H), 4.45(m, 1H) 2.99(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.09(d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.06(m, 2H), 0.77(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 170-171 ℃
실시예 46: N4-(4-메톡시)벤질-N5,N5-(메틸)(1-나프틸메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00053
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(br s, 1H), 7.94(d, 1H. J = 7.8 Hz) 7.87(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.52(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.33(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.22(d, 2H, J =7.8 Hz), 6.86(d, 2H, J =7.8 Hz), 6.82 (br s, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.83 (s, 3H) ; mp 125-127 ℃
실시예 47: N4-(펜에틸)-N5,N5-(메틸)(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00054
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.67(br s, 1H), 7.17-7.28(m, 10H), 6.56(br s, 3H), 3.42(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.22(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.76(m, 4H) ; mp 144-145 ℃
실시예 48: N4-(펜에틸)-N5,N5-(부틸)(에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00055
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.53(br s, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 6.50 (br s, 3H), 3.31(dt, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.23 (m, 4H), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.43(m, 2H), 1.23(m, 2H), 1.04(t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.87(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 228-229 ℃
실시예 49: N4-(펜에틸)-N5,N5-디헥실 바이구아나이드 염산염
Figure pat00056
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.51(br s, 1H), 7.15-7.26(m, 5H), 6.50(br s, 3H), 3.17-3.21(m, 6H), 2.79 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.39(m, 4H), 1.14-1.25(m, 12H), 0.82(t, 6H, J = 7.2 Hz) ; mp 138-140 ℃
실시예 50: N4-(펜에틸)-N5,N5-(벤질)(부틸) 바이구아나이드 염산염
Figure pat00057
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.71(br s, 1H), 7.19-7.36(m, 10H), 6.67(br s, 3H), 4.55(s, 2H), 3.29(m, 2H), 3.17(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.83(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.37(m, 2H), 1.16(m, 2H), 0.80(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 184-185 ℃
[ 시험예 ]　
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 암세포 증식 억제 효과 및 AMPKα 활성화 효과를 평가하였다.
시험예 1: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, GIC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, HCT116 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 24시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 GIC50값을 구하기 위해서 100 uM(또는 200 uM), 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM 그리고 0.39 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 3시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 트리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드(DMSO)를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (GIC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 GIC50 (uM)
@ HCT116		 실시예 GIC50 (uM)
@ HCT116
Metformin HCl 2172 - -
1 >200 26 >100
2 >100 27 >100
3 >100 28 >100
4 >100 29 >200
5 >100 30 >200
6 >100 31 >100
7 >100 32 >100
8 >100 33 6.5
9 >100 34 18.7
10 30.3 35 104.7
11 >100 36 9.3
12 >200 37 12.4
13 >200 38 >100
14 >100 39 >100
15 >200 40 85.6
16 34.7 41 42.8
17 126.3 42 76.0
18 >200 43 70.2
19 >100 44 >100
20 54.1 45 >100
21 13.5 46 99.1
22 >100 47 >100
23 35.3 48 >100
24 >100 49 >100
25 26.5 50 59.1
시험예 2: AMPKα 활성화 효과 측정
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포를 사용하였고, AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPKα (5'-AMP-activated protein kinase alpha) 활성화 효과를 확인하였다.
MCF7 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 배양하고 세포수가 약 5X105개가 되도록 6웰 플레이트에 넣은 후, 5% CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 상기 실시예에서 합성한 유도체들을 50 uM로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 다음으로 AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법으로 세포를 용해한 후, 단백질 정량을 통해 20 ug의 세포 용해물을 수득한 후, AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법에 따라 상기 세포 용해물로부터 AMPKα 트레오닌 172잔기 (Thr172)의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 얻었다. 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPKα 활성화 정도는 바이구아나이드 유도체를 처리하지 않은 상태로 배양된 세포에서의 인산화된 AMPKα 대비, 상기 실시예에서 합성된 화합물들의 존재 하에서 배양된 세포에서의 인산화된 AMPKα 의 정도로 나타내었다.
또한, 대조군으로 메트포르민을 사용하여 (시험예 2)와 동일한 방법으로 실험을 수행하였고, AMPKα 활성화 효과의 결과는 1 mM 메트포르민 처리시 활성화되는 AMPKα 의 효과와 비교하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 AMPK 활성화
0 50 uM fold
Metformin HCl 6.8 21.5 (@ 1mM) 3.2
1 5.3 21.1 4.0
2 6.8 6.5 1.0
3 6.8 35.5 5.2
4 6.8 5.3 0.8
5 6.8 10.8 1.6
6 6.8 33.1 4.9
7 6.8 39.5 5.8
8 6.8 18.4 2.7
9 6.8 25.6 3.8
10 5.3 38.1 7.2
11 6.8 4.2 0.6
12 5.3 8.1 1.5
13 5.3 20.5 3.9
14 6.8 23.2 3.4
15 5.3 19.4 3.7
16 5.3 35.3 6.7
17 6.8 26.3 3.9
18 5.3 9.6 1.8
19 6.8 19.1 2.8
20 4.9 7.2 1.5
21 　 N.D 　
22 6.8 29.9 4.4
23 2.5 19.5 7.8
24 6.8 29.9 4.4
25 2.5 16.7 6.7
26 6.8 15.4 2.3
27 6.8 18.7 2.7
28 6.8 6.7 1.0
29 5.3 5.5 1.0
30 5.3 7.3 1.4
31 6.8 44.6 6.6
32 6.8 16.9 2.5
33 　 N.D 　
34 2.5 20.8 8.3
35 6.8 9.0 1.3
36 　 N.D 　
37 2.5 10.2 4.1
38 6.8 22.0 3.2
39 6.8 6.4 0.9
40 5.3 20.5 3.9
41 2.5 10.1 4.0
42 5.3 31.5 5.9
43 5.3 23.8 4.5
44 6.8 12.8 1.9
45 6.8 7.1 1.0
46 5.3 19.5 3.7
47 6.8 7.2 1.1
48 6.8 6.6 1.0
49 6.8 35.2 5.2
50 5.3 21.4 4.0
결론적으로, 암세포 증식 억제 효과에 있어서 상기 실시예에서 합성된 유도체들이 암세포 특히, 대장암 세포의 생존을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다. 또한, AMPKα 활성화에 있어서 대조군인 메트포르민보다 20배 낮은 농도에서도 더 좋은 AMPKα 활성화 효과를 보이는 화합물들은 대조군보다 적어도 20배 이상 효과가 좋은 것으로 판단할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00058

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, C5 - 12아릴, C5 - 12헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬; C1 - 12알콕시; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
    비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.

  3. 제2항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
    R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬, C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
    R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된 것이며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 벤조다이옥솔일, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이
    N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드;
    N4-프로필-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-헥실-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-알릴-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-벤질-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-헥실-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드;
    N4,N5-디부틸 바이구아나이드;
    N4-헥실-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-이소프로필-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(부탄-2-일)-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-알릴-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-사이클로펜틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-아다만틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(4-브로모)페닐-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(2-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(3-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(4-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(4-메톡시)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(3,4-디클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-((4-클로로)펜에틸)-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-사이클로헥실 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5-사이클로헥실 바이구아나이드;
    N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-페닐 바이구아나이드;
    N4-알릴-N5-벤질 바이구아나이드 염산염;
    N4-사이클로펜틸-N5-벤질 바이구아나이드;
    N4-사이클로헵틸-N5-벤질 바이구아나이드;
    N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-벤질 바이구아나이드;
    N4-부틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-1-아다만틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(4-클로로)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(4-트리플로로메틸)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(4-플로로)벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4,N5-디(펜에틸) 바이구아나이드; N4-메틸-N5,N5-(벤질)(메틸) 바이구아나이드;
    N4-부틸-N5,N5-(벤질)(이소프로필) 바이구아나이드;
    N4-(4-메톡시)벤질-N5,N5-(메틸)(1-나프틸메틸) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5,N5-(메틸)(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5,N5-(부틸)(에틸) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5,N5-디헥실 바이구아나이드; 또는
    N4-(펜에틸)-N5,N5-(벤질)(부틸) 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 5의 화합물과 탈황반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

    [화학식 1]
    Figure pat00059

    [화학식 2]
    Figure pat00060

    [화학식 3]
    Figure pat00061

    [화학식 4]
    Figure pat00062

    [화학식 5]
    Figure pat00063


    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
    C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; C1 - 12알콕시; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있고,
    상기 NCS는 이소티오시아네이트를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유기용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 촉매는 산화수은, 아이오도메탄, 아이오도메탄/질산은, 아이오도메탄/염화수은, 퍼옥사이드, 구리 또는 아연인 방법.
  10. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 의약.
  11. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 간암, 폐암, 혈액암, 전립선암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 또는 자궁내막암인 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 정제, 캅셀제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015026215A1 (ko) * 2013-08-23 2015-02-26 가톨릭대학교 산학협력단 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2015167243A1 (ko) * 2014-04-29 2015-11-05 가톨릭대학교 산학협력단 면역질환 치료효과를 갖는 신규한 화합물 및 이의 용도
US10100006B2 (en) 2014-04-29 2018-10-16 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Compound having immune disease treatment effect and use thereof
US10369121B2 (en) 2013-08-23 2019-08-06 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating immune diseases or inflammatory diseases, containing biguanide derivative compound as active ingredient
US11465989B2 (en) 2014-04-17 2022-10-11 ImmunoMet Therapeutics, Inc. Guanidine compounds and use thereof

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011083999A2 (ko) 2010-01-06 2011-07-14 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
US9321742B2 (en) 2011-08-08 2016-04-26 Immunomet Therapeutics Inc. N1-cyclic amine-N5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
ES2869423T3 (es) * 2011-08-08 2021-10-25 Immunomet Therapeutics Inc Derivados de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituidos y composición farmacéutica que comprende los mismos
CA2913736A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Compounds and methods of treating cancer
JP6397407B2 (ja) 2012-07-19 2018-09-26 ドレクセル ユニバーシティ 細胞タンパク質ホメオスタシスを調節するためのシグマ受容体リガンド
WO2014123364A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
KR102034899B1 (ko) * 2013-02-07 2019-10-22 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
US10272055B2 (en) * 2014-03-06 2019-04-30 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods
US20160120876A1 (en) * 2014-04-28 2016-05-05 Chi-Ying Huang Pharmaceutical composition for treatment of cancer using phenothiazine
CN104230760B (zh) * 2014-09-02 2016-07-06 浙江工业大学 N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物及制备方法和应用
CN104262205B (zh) * 2014-09-02 2017-04-12 浙江工业大学 N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用
KR102216701B1 (ko) 2014-11-20 2021-02-18 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
CZ307146B6 (cs) * 2015-03-31 2018-02-07 Kkcg Se Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
US10215554B2 (en) * 2015-04-17 2019-02-26 Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University Apparatus and method for non-contact sample analyzing using terahertz wave
CN107635963B (zh) * 2015-04-30 2020-11-20 伊谬诺米特医疗有限公司 胍化合物及其用途
CN104961656B (zh) * 2015-05-27 2017-01-25 山西大学 一种双胍化合物及其制备方法
CN104829497B (zh) * 2015-06-01 2017-07-18 上海仁力医药科技有限公司 一种双胍类化合物及其制备方法和应用
CN104829496B (zh) * 2015-06-01 2017-03-15 高尔医药科技(上海)有限公司 双胍类化合物及其制备方法与应用
CN104926695B (zh) * 2015-06-01 2017-05-31 上海仁力医药科技有限公司 防治辐射损伤的化合物rl‑66301、单晶及其制备方法和应用
KR101949451B1 (ko) 2015-10-13 2019-05-10 주식회사 이노파마스크린 염증성 장 질환 및 아토피 피부염 치료용 조성물
KR101796479B1 (ko) 2016-06-24 2017-11-13 주식회사 인코스팜 피부 염증 또는 노화를 개선하는 신규 자가포식작용 활성화 유도 화합물
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
WO2018106907A1 (en) * 2016-12-08 2018-06-14 Novatarg, Inc. Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therary
CN106986791A (zh) * 2017-05-11 2017-07-28 杜剑平 一种治疗肿瘤的药物化合物及其制备方法和应用
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases
CN108030777B (zh) * 2017-12-05 2019-11-12 湖南师范大学 氯胍在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108785106B (zh) * 2018-06-05 2021-03-16 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种胶状含银磷酸钙纳米复合材料及其制备方法和应用
JP7358403B2 (ja) 2018-06-05 2023-10-10 アンスティテュ・クリー ビグアニジルラジカルを含む新規化合物及びその使用
CN111018748A (zh) * 2019-12-27 2020-04-17 广东省生物医药技术研究所 化合物(s)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用
US11091426B1 (en) 2020-05-05 2021-08-17 United Arab Emirates University Cycloheptylamine derivatives as anti-diabetic agents
US20230416196A1 (en) 2020-11-18 2023-12-28 Institut Curie Dimer of biguanidines and their therapeutic uses
US20240067603A1 (en) * 2020-12-16 2024-02-29 Regents Of The University Of Minnesota Cubanyl biguanide compounds
CN113354561B (zh) * 2021-04-17 2023-03-28 中山大学 双胍衍生物及其应用与制剂
CN114605291B (zh) * 2022-04-10 2023-11-14 烟台大学 蒽甲基-双胍类抗癌化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB607720A (en) 1945-12-31 1948-09-03 Arthur Donald Ainley Manufacture of biguanide derivatives
DE833959C (de) 1946-01-25 1952-03-13 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wertvollen Biguanidderivaten
US2531404A (en) * 1948-02-25 1950-11-28 Ici Ltd Biguanide compounds
US2631146A (en) * 1952-11-13 1953-03-10 American Cyanamid Co Biguanide salts of penicillin
US2768204A (en) * 1956-02-27 1956-10-23 American Cyanamid Co Guanylchloroformamidine hydrochlorides
DE1291331B (de) * 1964-10-16 1969-03-27 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von Biguanidsalzen aus Guanidinen
US3366650A (en) * 1965-10-07 1968-01-30 Squibb & Sons Inc Tetra-and penta-fluoro-phenyl- and phenylalkyl-biguanides and salts thereof
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
JPS5283906A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Hoffmann La Roche Biguanide salt
US4183958A (en) * 1978-09-26 1980-01-15 Gaf Corporation Fungicidal 1-(alkoxyphenyl)-5-(substituted phenyl) biguanide compounds
CA2064664C (en) * 1991-04-05 2000-01-11 Hiroshi Ishikawa Biguanide derivatives, manufacturing method thereof, and disinfectants containing the derivatives
JP2662343B2 (ja) * 1991-06-19 1997-10-08 大塚製薬株式会社 モノビグアナイド誘導体とこの誘導体を含有した消毒薬
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
KR101363679B1 (ko) 2002-09-20 2014-02-14 안드렉스 랩스 엘엘씨 약제학적 정제
KR100774774B1 (ko) * 2006-07-20 2007-11-07 일동제약주식회사 메트포르민 서방성 제제 및 그 제조방법
EP2109447B1 (en) * 2007-01-29 2015-06-10 HanAll Biopharma Co., Ltd. N, n- dimethyl imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20090005513A (ko) * 2007-07-09 2009-01-14 한올제약주식회사 메트포르민 말론산염, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는약제학적 조성물
EP2150528A2 (en) * 2008-01-23 2010-02-10 USV Limited Process for preparation of proguanil hydrochloride
WO2009148623A2 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
KR101041428B1 (ko) * 2008-10-13 2011-06-14 한국화학연구원 Ｎ1-2-티오펜-2-일에틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101083300B1 (ko) * 2008-10-13 2011-11-14 한국화학연구원 Ｎ1-벤조［1,3］다이옥솔-5-일메틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2011083999A2 (ko) 2010-01-06 2011-07-14 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015026215A1 (ko) * 2013-08-23 2015-02-26 가톨릭대학교 산학협력단 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US10369121B2 (en) 2013-08-23 2019-08-06 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating immune diseases or inflammatory diseases, containing biguanide derivative compound as active ingredient
US10716771B2 (en) 2013-08-23 2020-07-21 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Corporation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating immune diseases or inflammatory diseases, containing biguanide derivative compound as active ingredient
US11465989B2 (en) 2014-04-17 2022-10-11 ImmunoMet Therapeutics, Inc. Guanidine compounds and use thereof
WO2015167243A1 (ko) * 2014-04-29 2015-11-05 가톨릭대학교 산학협력단 면역질환 치료효과를 갖는 신규한 화합물 및 이의 용도
US10100006B2 (en) 2014-04-29 2018-10-16 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Compound having immune disease treatment effect and use thereof

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