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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des
Biguanids der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder beliebige organische Reste sowie X einen
Säurerest bedeuten.
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Es ist noch keine Verfahrensweise bekannt, nach der sich Guanidine
mit nennenswerter Ausbeute in Biguanide überführen lassen.
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Sowohl Nencki als auch B. Rathke berichten, daß sie vergeblich versucht
haben, auch nur Spuren von Biguanid beim Erhitzen von Guanidinkarbonat oder freiem
Guanidin zu erhalten (Ber. Dtsch. Chem.
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Ges., Bd. 12, 1879, S. 776 bis 784). Dagegen haben Bamberger und
Dieckmann mitgeteilt, daß Biguanid in geringem Maße gebildet wird, wenn man Guanidinhydrochlorid
während einiger Minuten auf 185"C erhitzt (a. a. O., Bd. 25, 1892, S. 543 bis 546).
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Die unbefriedigende Ausbeute liegt darin begründet, daß Biguanidsalze
sich leicht, bei Wärmezufuhr sogar quantitativ in Guanidinsalze aufspalten, worauf
letzten Endes die Darstellungsverfahren von Guanidinsalzen aus Dicyandiamid und
Ammonsalzen beruhen (Org. Synth. Col., Vor. 1, 2. Auflage, 1948, s. 302).
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Bisher erhält man Biguanid bzw. dessen Salze am besten dadurch, daß
man Dicyandiamid mit Ammonsalzen schmilzt. Sowohl die Isolierung als auch die Reinigung
der Biguanidsalze nach diesem Verfahren bereitet große Schwierigkeiten; die Ausbeute
ist nach einer kürzlich veröffentlichten Standardmethode mit 15,4% der Theorie sehr
mäßig (Inorg. Synth., Bd. 7, S. 56 bis 58).
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Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet nun die Herstellung von
Biguanidsalzen aus Guanidin bzw. dessen Derivaten in guter Ausbeute; es ist dadurch
gekennzeichnet, daß man 1,2,3-Trihydro-2-bora-1,3,5-triazine, die durch Umsetzung
von Guanidin und/oder substituierten Guanidinen mit äquimolaren Mengen eines Borsäureesters
nach Patent 1 233 875 (1. Stufe) hergestellt worden sind, mit alkoholischer Säure
umsetzt (2. Stufe) und das so erhaltene Gemisch aus Biguanidsalz und Borsäureester
in bekannter Weise durch Destillation trennt, und daß man das dabei erhaltene Borsäureester-Abfalldestillat
mit dem in der 1. Stufe erhaltenen Borsäureester-Abfalldestillat vereinigt und mit
neuem, gegebenenfalls substituiertem Guanidin umsetzt.
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Es ist zweckmäßig, die 2. Stufe bei erhöhter Temperatur und/oder
im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Das Verfahren kann auch mit Borsäure an Stelle
von Borsäureester durchgeführt werden; in diesem Fall ist die Verwendung von Guanidinkarbonat
an Stelle von Guanidin möglich. Die nach der 2. Stufe in fester Form abgeschiedene
Borsäure wird vor der Destillation abfiltriert.
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Die Herstellung der 1,2,3-Trihydro-2-bora-1,3,5-triazine ist Gegenstand
des deutschen Patents 1 233 875.
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Man erhält diese Verbindungen durch Erhitzen von Guanidinen mit äquimolaren
Mengen eines Borsäureesters. Man kann aber auch zunächst Verbindungen aus Borsäureester
und Guanidinen durch Umsetzung des Borsäureesters und des Guanidins in einem wasserfreien,
organischen flüssigen Medium im Molverhält-
nis herstellen und diese Guanidin-Borsäureester-Ver
bindungen durch Erhitzen in 1, 2, 3-Trihydro-2-bora 1, X, 5-triazine überführen.
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Schließlich ist es bereits bekannt, die Trennung vor Biguanidsalzen
und Borsäureestern durch Destilla tion vorzunehmen (J. Am. Chem. Soc., 84, S. 2529
bis 2534 El 962]).
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Der Reaktionsverlauf sei an Hand der Zeichnung erläutert (vgl. Schema
1).
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In der 1. Stufe wird ein Gemisch aus äquimolaren Mengen des Guanidins
(A) und des Borsäureesters (B gelöst in Alkohol (C), durch Erhitzen nach Patent
1 233 875 in 1,2,3-Trihydro-2-bora-1,3,5-triazin (D] übergeführt. Das Gemisch der
bei der Reaktionstemperatur flüchtigen Reaktionsprodukte (E) wird in einer gekühlten
Vorlage quantitativ aufgefangen. Es besteht neben dem betreffenden Alkohol aus einem
äquimolaren Gemisch von Borsäureester und Ammoniak.
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Das zurückbleibende 1 ,2,3-Trihydro-2-bora-1 ,3,5-triazin (D) wird
in der 2. Stufe mit alkoholischer Säure (C, F) solvolytisch in das der Säure entsprechende
Biguanidsalz (G) und Borsäureester (H) zerlegt. Durch einfache Destillation wird
dann der Borsäureester vom Biguanidsalz vollständig abgetrennt.
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Die Spaltung des l,2,3-Trihydro-2-bora-1,3,5-triazins kann bei Raumtemperatur
oder auch erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Reaktionsgefäßen durchgeführt
werden. Zweckmäßigerweise verwendet man berechnete Mengen Säure und einen Alkoholüberschuß.
Dabei erhält man nach der destillativen Trennung ein Borsäureester-Alkohol-Gemisch
(H). Dieses wird mit dem Gemisch (E) vereinigt und dann Guanidin (A) zugegeben.
Beim Erhitzen dieser Mischung wird zunächst Ammoniak (K) gasförmig in Freiheit gesetzt
und überschüssiger Alkohol (C) durch Destillation abgetrennt; weiteres Erhitzen
führt schließlich aus den vorhandenen Reaktionspartnern (A, B, C) zur Bildung von
neuem 1,2,3-Trihydro-.2-bora- 1 5-triazin (D).
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Da bei der Reaktion aus 2 Mol Guanidin unter Ammoniakabspaltung jeweils
1 Mol Biguanid gebildet wird, erhält man bei der Verwendung einer einheitlichen
Guanidinborverbindung jeweils die symmetrischen Biguanide. So entsteht aus unsubstituiertem
Guanidin unsubstituiertes Biguanid, aus monosubstituierten Guanidinen symmetrisch
1,5-disubstituierte Biguanide und aus asymmetrisch disubstituierten Guanidinen symmetrisch
1,1 ,5,5-tetrasubstituierte Biguanide.
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Erhitzt man dagegen ein Gemisch aus zwei verschiedenen Guanidinboresterverbindungen
(wobei es auf die Verschiedenheit der Guanidine ankommt), so erhält man prinzipiell
drei verschiedene Biguanide, nämlich zwei symmetrische und ein asymmetrisches.
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In diesen Fällen müssen die Biguanide voneinander getrennt werden,
was mit Hilfe üblicher Trennverfahren, z. B. fraktionierter Kristallisation, gelingt.
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Auf diese Weise entstehen bei Verwendung eines Gemisches monosubstituierter
und nicht substituierter Guanidine monosubstituierte Biguanide.
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In analoger Weise verläuft die Biguanidsynthese, wenn man statt der
Guanidin-Borsäureester borsaure Guanidinsalze einsetzt. An die Stelle der Borsäureester
tritt hier sinngemäß Borsäure (vgl. Schema 2); die Spaltung des 1 ,2,3-Trihydro-2-bora-i,3,5-triazins
kann sowohl mit wäßrigen als auch mit alkoholischen Säuren durchgeführt werden.
Die dabei erhaltene
feste Borsäure wird durch Filtration vom leichter
löslichen Biguanidsalz abgetrennt und erneut mit Guanidinen zu den guanidinborsauren
Salzen um-@esetzt. letztere brauchen nicht isoliert zu werden.
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Es werden deren alkoholische Lösungen direkt wieder auf Biguanid verarbeitet.
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Zur Synthese von unsubstituierten Biguanidsalzen eignet sich beispielsweise
ein Salz, welches sowohl aus freiem Guanidin und Borsäure in alkoholischer Lösung
als auch aus Guanidinkarbonat und Borsäure durch Kochen mit Alkoholen erhalten werden
kann und folgende Konstitution besitzt:
Beispiel 1 Biguanidhydrochlorid (bzw. Sulfat oder Dihydrochlorid) nach dem Guanidin-Borsäureester-Verfahren
(vgl. Schema I) Eine Lösung von 118 Gewichtsteilen Guanidin (A) in 200 Volumteilen
Methanol (C) wird unter Kühlung mit 208 Gewichtsteilen Borsäuretrimethylester dTrimethylborat)
(B) versetzt. Nach 5 bis 6stündigem Stehen wird ungeachtet der kristallinen Abscheidung
unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit überschüssiges Methanol (C) abdestilliert.
Das zurückbleibenL-e Re-@ctionsgemisch wird 1,5 Stunden auf 190°C erhitzt, wobei
das Gemisch der sich abspaltenden flüchtigen Reaktionsprodukte (E) in einer gekühlten
Vorlage quantitativ aufgefangen wird. Der kristalline Thermolysenrückstand (D) wird
mit 500 Gewichtsteilen einer 2molaren methanolischen Chlorwasserstofflösung (C,
F) übergossen und im geschlossenen Reaktionsgefäß @bis 6 Stunden bie 50 bis 60°C
gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch im siedenden Wasserbad der Destillation
unterworfen, wobei man bis zur Trockne abdestilliert (Destillat H). Als Rückstand
bleiben 121 Gewichtsteile des gewünschten Biguanidhydrochlorids zurück. Aus Alkohol
umkristallisiert, schmilzt es bei 2340 C. Ausbeute: 88,5% der Theorie.
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Das Gemisch (E) wird mit dem Destillat (H) vereinigt. Die so erhaltene
Lösung enthält den gesamten eingesetzten Borsäureester (B) und wird wieder mit 118
Gewichtsteilen Guanidin (A) in Methanol umgesetzt. Der hierbei frei werdende, gasförmige
Ammoniak (K) (16 bis 17 Gewichtsteile) und der Uberschuß des als Lösungsmittel eingesetzten
Methanols wird durch Erwärmen ausgetrieben bzw. abdestilliert.
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Der Rückstand wird, wie oben beschrieben, erneut auf Biguanid verarbeitet.
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Durch Umkristallisieren des Hydrochlorids aus überschüssiger 15%iger
Schwefelsäure erhält man Biguanidsulfatdihydrat, aus konzentrierter Salzsäure Biguaniddihydrochlorid.
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Aus dem Hydrochlorid läßt sich in bekannter Weise die freie Biguanidbase
und aus ihr jedes beliebige Biguanidsalz herstellen.
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Beispiel 2 Biguanidnitrat nach dem Guanidin-Borsäure-Verfahren (vgl.
Schema 2) Zu einer Lösung von 118 Gewichtsteilen Guanidin (a) in 100 Volumteilen
Mcthanol (c) fügt man unter Rtihren und Kühlen eine heiß gesättigte methanoli-
sche
Lösung von 123,6 Gewichtsteilen Borsäure (b), erwärmt 1/2 Stunde am Rückfluß und
destilliert überschüssiges Methanol (c) ab. Dann erhitzt man innerhalb einer halben
Stunde auf 1600C, hält jeweils 1/2 Stunde auf 160, 180 und 200°C, wobei man das
Destillat bzw. Sublimat (e) wie im Beispiel 1 auffängt.
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Der Thermolysenrückstand (d) wird mit 220 Volumteilen Salpetersäure
(D = 1,18) (f 40 Minuten auf 70 bis 80°C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch
auf 0 bis - 5°C gekühlt und die abgeschiedene Borsäure (h) = 58 Gewichtsteile =
94% der Theorie durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird im Vakuum vorsichtig
zur Trockne gebracht.
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Der Rückstand enthält noch geringe Mengen Borverbindungen. Zu deren
Entfernung wird der Rückstand mit 100 Volumteilen Methanol versetzt und das Gemisch
destilliert. Man erhält ein Destillat (i), das wenig Methylborat enthält. Es bleiben
110 Gewichtsteile Biguanidnitrat zurück, das sich bei 185 bis 1920 C zersetzt. Ausbeute:
67% der Theorie.
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In den vereinigten Destillaten (e und i) wird die Borsäure (h) gelöst.
Diese Lösung enthält die gesamte eingesetzte Borsäure (b) zum geringen Teil als
Borsäureester und ergibt nach Umsetzung mit 118 Gewichtsteilen C nidin (a) neues
Ausgangsgemisch.
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Beispiel 3 1 ,5-Dimethylbiguanidhydrochlorid (vgl. Schema 1) Zu einer
Lösung von 146 Gewichtsteilen Methylguanidin (A) in 250 Volumteilen Methanol (C)
gibt man unter Kühlen 208 Gewichtsteile Trimethylborat (B) und destilliert nach
1 stundigem Stehen bei Raumtemperatur überschüssiges Methanol ab. Nun erhitzt man
den kristallinen Rückstand 2 Stunden auf 170°C, wobei man analog dem Beispiel 1
das Destillat bzw.
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Sublimat (E) in einer gekühlten Vorlage auffängt.
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Der Rückstand (D) wird mit 60n Gewichtsteilen 2molarer methanolischer
Chiorwasserstoffiösung (C, F) 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann wird bis zur Trockne
abdestilliert [Destillat (H)]. als Rückstand bleiben 135 Gewichtsteil = 1,5-Dimethylbiguanidhydrochlorid
in Form eines nur schwer kristallisierenden hochvisk osen DIs. Fp. (aus Methanol-Aceton):
219 bis 224°C, Ausbeute: 81,6% der Theorie.
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(E) wird mit (H) vereinigt (diese Löusng enthält den gesamten eingesetzten
Borsäureester), mit einer methanolischen Lösung von 146 Gewichtsteilen Methylguanidin
(A) versetzt und erneut wie oben zur Biguanidsynthese eingesetzt.
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Beispiel 4 1,1 ,5,5-Tetraäthylbiguanidhydrochlorid (vgl. Schema 1)
Zu einer- Lösung von 115 Gewichtsteilen reinem 1,l-Diäthylguanidin (A) in 100 Volumteilen
Methanol (C) gibt man unter Külen 208 Gewichtsteile einer 50%igen methanolischen
Trimethylboratolösung (B) und destilliert überschüssiges Methanol (C) ab. Dann erhitzt
man weiter 2 Stunden auf 180 bis 190" C, wobei man die sich abspaltenden Reaktionsprodukte
(E) analog den Beispielen 1 und 3 in einer gekühlten Vorlage auffängt. Der Rückstand
(D) wird mit 250 Volumteilen einer 2molaren methanolischen Chlorwasserstofflösung
(C, F) versetzt und 10 Stunden bei 40 bis 50 C stehengelassen. Dann wird schonend
zur Trockne abdestilliert [Destillat (H)], wobei man 98,3 Gewichtsteile
des
1,1,5,5-Tetraäthylbiguanidhydrochlorids als farblose, zähviskose Masse erhält. Ausbeute:
7904> der Theorie.
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Die Destillate (E) und (H), die den eingesetzten Borester (B) praktisch
quantitativ enthalten, werden vereinigt und wieder mit 115 Gewichtsteilen l,1-Diäthylguanidin
(A) umgesetzt.
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Beispiel 5 Herstellung der Hydrochloride des Biguanids, des Monomethylbiguanids
und des 1 ,5-Dimethylbiguanids nebeneinander (vgl. Schema 1) Eine Lösung von 59
Gewichtsteilen Guanidin (A) und 73 Gewichtsteilen Methylguanidin (A) in 150 Volumteilen
Methanol (C) versetzt man unter Kühlen mit 208 Gewichtsteilen Trimethylborat (B).
Ungeachtet der kristallinen Abscheidung destilliert man das Lösungsmittel ab. Den
Rückstand erhitzt man 1.5 Stunden auf 180 bis 185-C und trennt die sich abspaltenden
Reaktionsprodukte (E) ab. Den Thermolysenrückstand erhitzt man 1 Stunde mit etwa
600 Gewichtsteilen einer 2molaren methanolischen Chlorwasserstofflösung (C, F) und
destiliert dann schonend bis zur Trockene. Das Destillat (H) vereinigt man mit (E);
diese Lösung enthält nun den gesamten eingesetzten Borester und kann direkt mit
Guanidin (A) und Methylguanidin (A) erneut zu Biguanid umgesetzl werden.
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Der Rückstand (115 Gewichtsteile) ist ein Gemisch der Hydrochloride
des unsubstituierten, des monomethylsubstituierten und des symmetrisch 1,5-dimethylsubstituierten
Biguanids. Durch mehrfache fraktionierte Kristallisation aus Methanol und Butanol
kann man die Hydrochloride des unsubstituierten Biguanids (29%). des monomethylsubstitierten
Bignanids (23%) und des 1,5-Dimethylbiguanids (19%) rein erhalten. Mehtylguanoidin
und Guanidin wurden in diesem Beispiel im Molverhältnis 1:1 eingesetzt.
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Durch Variation des Molverhältnisses der verwen-
deten Guanidine kann
man den prozentualen Antei bestimmter Biguanide im Gemisch erhöhen ode erniedrigen.