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Verfahren zur Darstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen der Alkaloide der Morphiumgruppe.
Es wurde gefunden, dass man zu therapeutisch wertvollen Verbindungen von Allialoiden der Morphiumgruppe gelangen kann, wenn man die Alkaloide der Morphiumgruppe, z. B.
Morphin, Diazetylmorphin, Aethylmorphin, oder deren Derivate einerseits, sowie Diallylbarbitursäre und Arylalkylbarbitursäuren andererseits entweder in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Salze in molekularen Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Lösungs- oder Verdünnungsmittel, aufeinander einwirken lässt. Die nach vorliegendem Verfahren darstellbaren neuen Körper sind wohlkristallisierte, scharf charakte- risierte chemische Verbindungen von ganz bestimmter Zusammensetzung, die sich als therapeutisch sehr wertvoll erwiesen haben.
Die therapeutische Wirkung entspricht nicht etwa nur der Summe der Wirkungen der in den neuen Verbindungen enthaltenen Komponenten, sondern übersteigt die letztere in mehrfacher Beziehung um ein Vielfaches, wobei d selben gleichzeitig völlig unerwartete Wirkungen, die den Komponenten als solchen gar nicht /ukommen, auslösen. Die Toxizität der neuen Verbindungen ist gegenüber derjenigen der
Komponenten nicht gesteigert, sondern vielmehr herabgesetzt. Die neuen Verbindungen insbesondere diejenigen aus Diacetylmorphin bzw.
Aethylmorphin mit Diallylbarbitursäure, haben sich selbst in sehr geringen Dosen als hervorragende Mittel zur Erzeugung eines anhaltenden Dämmerschlafes erwiesen, wobei bcmerkanswerterweise unter der Geburt mit
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Die Anwendung geschieht per os in Form von Tabletten, deren Geschmack nicht unangenehm ist. Die neuen Verbindungen eignen sich also sowohl für die klinische, wie für die allgemeine ärztliche Praxis und stellen eine wertvolle Bereicherung des Arzneischatzes dar.
Das Verfahren wird durch folgende Beispiele erläutert :
Beispiel l.
30#3 g Morphin werden mit 20#8 g Diallylbarbitursäure (Dial) in 300 cm3 Aceton während einer halben Stunde gekocht und nach dem Abkühlen der freiwilligen Kristallisation
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Nadeln vom Schmelzpunkt 258) ab, die sich in heissem Wasser, Alkohol, Methylalkohol Aceton und Essigäther leicht lösen. In Petroläther ist die neue Verbindung unlöslich. Sie gibt mit den üblichen Alkaloidreagentien charakteristische Reaktionen.
Beispiel2.
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in 200 g Methylalkohol eine halbe Stunde am Rtickflusskühler gekocht und die LÖsung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand, welcher blasig erstarrt, wird aus Mssignther umkristallisiert, wobei die gebildete Diacetylmorphin-Diallylbarbitursäure
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in groben Nadeln auskristallisiert. Die neue Verbindung stellt weisse Kristalle vom Schmelz. punkt 186 C vor und ist in Alkohol, Methylalkohol, Essigäther, Chloroform und Aceton' leicht löslich, während sie in Petroläther unlöslich ist. Mit den üblichen Alkaloidreagentien werden charakteristische Reaktionen erhalten.
Beispiel 3.
33#1 g Aethylmorphin in Form der Base werden mit 20-8 g Diallylbarbitursäure und 200 cm3 Aceton während einer halben Stunde am Rückflusskühler gekocht. Die Lösung wird der freiwilligen Kristallisation überlassen, wobei sich die Aethylmorphin-Diallyl. barbitursäure als kristallinische Masse ausscheidet. Dieselbe ist in fast allen organischen
Lösungsmitteln ausser Petroläther leicht löslich und gibt mit den üblichen Alkaloid.
Reagentien charakteristische Reaktionen.
Beispiel 4.
34#3 g Allylmorphin-Base werden mit 20#8 Diallylbarbitursäure in 300 9 Methyl- alkohol (wasserfrei) einige Zeit am Rückflusskühler gekocht und hierauf die Lösung im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei die Allylmorphin-Diallylbarbitursäure in wohlausgebildeten Kristallen erhalten wird, die sich in Alkohol, Methylalkohol, Aceton und Chloroform leicht lösen, während sie in Petrol- äther unlöslich sind..
Beispiel 6.
Wässerige Lösungen von 36#7 g Aethylmorphin, Chlorhydrat (Dionin) und 23 g Diallyl. barbitursaurem Natrium werden vereint und die klare Mischung längere Zeit gekocht. Beim
Abkühlen kristallisiert die Aethylmorphin-Diallylbarbitursäure in wohlausgebildeten Kri- stallen aus. Die Verbindung besitzt die im Beispiel 3 angegebenen Eigenschaften.
Beispiel 6.
37 g Aethylmorphin in Form der Base werden mit 23 g Diallylbarbitursäure während kurzer Zeit zusammengeschmolzen. Beim Anreiben des glasigen Reaktionsproduktes mit
Alkohol, Aether oder Aceton wandelt eS sich in eine farblose Kristallmasse von Aethyi- morphin-Diallylbarbitursäure um.
Beispiel 7.
69#6 g Phenyläthylbarbitursäure und 99#3 y Aethylmorphin werden mit 200 g Benzol am Rückflusskühler eine halbe Stunde gekocht. Beim Erkalten scheidet sich die Aethyl- morphin-Phenyläthylbarbitursäure im Form weisser Nadeln aus, die bei 870 C schmelzen. Die
Verbindung ist im Wasser ziemlich schwer, in den gebräuchlichen organischen Lösung- mitteln leicht löslich.
Beispiel 8.
69'6 g Phenyläthylbarbitursäure und 95#1 g Codein werden mit 200 g absolutem
Alkohol eine halbe Stunde am Röckflusskühler gekocht, hierauf erkalten gelassen, wobei sich die Codein-Phonyläthylbarbitursäure in Form weisser Kristalle ausscheidet. Die neue
Verbindung schmilzt bei 800 C, ist in Wasser ziemlich schwer, in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich.
An Stelle der in den Beispielen angegebenen Alkaloide können die verschiedenen anderen Alkaloide der Morphiumgruppe, wie z. B. Benzylmorphin (Peronin), oder die ver- schiedenen Derivate der Morphiumalkaloide, wie z. B. deren Hydrierungsprodukte, ferner
Apomorphin, Apocodein usw. verwendet werden. Ferner können an Stelle der in den Bei- spielen 7 und 8 verwendeten die verschiedensten anderen Arylalkylbarbitursäuren ver- wendet werden.
PATENT. ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen der Alkaloide der Morphiumgruppe, darin bestehend, dass man die Alkaloide der Morphiumgrllppe oder deren Derivate mit Diallylbarbitnrsäure entweder in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Salze in molekularen Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter
Lösungs- oder Verdünnungsmittel aufeinander einwirken lässt.