DE1944121A1 - Neue Glyoxylsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika - Google Patents

Neue Glyoxylsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika

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DE1944121A1
DE1944121A1 DE19691944121 DE1944121A DE1944121A1 DE 1944121 A1 DE1944121 A1 DE 1944121A1 DE 19691944121 DE19691944121 DE 19691944121 DE 1944121 A DE1944121 A DE 1944121A DE 1944121 A1 DE1944121 A1 DE 1944121A1
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glyoxylic acid
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DE19691944121
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Delourme Jean Maurice R Alfred
Jean-Pierre Fourneau
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HOUDE LAB
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HOUDE LAB
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    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Köln, den 26.8.1969 Kl/Ax
Laboratoire Houde,
15, Rue Olivier-Metra, 75 Paris (Prankreich).
Neue Glyoxylsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika
Die Erfindung "betrifft neue G-lyoxylsäurederivate mit wertvollen ,pharmakologischen Eigenschaften, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und therapeutische Zubereitungen, die diese Derivate enthalten.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Produkte der Reaktion von 1 Mol einer Verbindung der JOrmeI
(A)
. UHR
mit 1 Mol einer Verbindung der Formel HO
OH - COOR« (B)
HO*'
In diesen Formeln stehen R und H1, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen • niederen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, und R" ist ein
009812/1917
-2 - ■ :
Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe. ":"■·.-
Das Heaktionsprodukt ist je nach den verwendeten Verbindungen (A) und (B)
a) eine Verbindung der Formel
M-R R"
. COOR»
oder ein reziprokes Salz der eis- und transrFormen dieser Verbindung, wenn Rf = H, oder
b) eine Verbindung der Formel . /
· wenn in den Ausgangsverbindungen (A) und (B) R1 = H " und R" = OH, oder
c) ein Gemisch der oben unter a) und b) genannten Verbindungen.
Wenn beispielsweise R" in der Ausgangsverbindung (A) ein .·· Wasserstoffatom ist, ist das Reaktionsprodukt im wesentlichen eine Verbindung der Formel (C) oder, wenn R1'= H, ein reziprokes Salz. Wenn in deir-Ausgangsverbiftdungen R-für H oder für IsO-G5H79 R1 für H und R" für OH steht, ist das Reaktionsprodukt im wesentlichen eine Verbindung der Formel (D). In den anderen Fällen erhält man ein Gemisch der unter a) und b) genannten Verbindungen. Insbesondere im Falle von R = CH,, R1= H und R" = OH erhält
009812/1917 V
ein Gemisch des reziproken Salzes der eis- und trans-Formen der Verbindung der Formel (C) und der Verbindung der Formel (D).
Alle. Verbindungen oder "Gemische, die oben unter a), b) und c) genannte- wurden, haben in verschieden hohem Maße eine hustenstillende Wirkung* die in der Humantherapie ausgenutzt werden kann, und eine sehr geringe Toxizität.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Glyoxylsäurederivate durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel A mit 1 Mol einer Verbindung der Formel B, wobei R, R' und R" die oben genannten Bedeutungen haben, und Gewinnung des so erhaltenen Reaktionsprodukte.
■ Die Umsetzung der Verbindung (A) mit Glyoxylsäure oder ihrem Ester der Formel (B) wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur durchgeführt, wobei die Glyoxylsäure oder , - ihr Ester in äquimolarer Menge in wässriger oder alkoholischer Lösung (zuweilen leicht angesäuert, wenn ein Ester von Glyoxylsäure verwendet wird) dem Aryläthylnolamin (A) zugesetzt wird.
Vollständige Auflösung wird durch Rühren erreicht, Im allgemeinen tritt eine durch Kühlung unter fließendem Wasser begrenzte Erwärmung und eine leichte Verfärbung der Lösung ein. Das Reaktionsprodukt kristalliert spontan. Nach dem Abnutschen wird aus Wasser oder einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ester der Formel (G) können auch durch Umesterung von Sauren der Formel (G) mit entsprechenden Alkoholen R1OH in Gegenwart von wasserfreier Salzsäure hergestellt werden.
009812/19 17
* — A ——~ '-■-'■
- Beispiel 1
1) Reziprokes Salz der eis- und trans-4»6-Dihydroxy-2--methyl-1 <,2t3,4-tetrahydroisochinolinoarbonsäuren-(1) (I) (R=OH,; R'=R«=H). .
In einen Erlenmeyerkolben, der 16,76 g (0,1 Mol) pulverförmige Phenylephrinbase enthält,, gießt man eine wässrige lösung von 9,2 g (0,1 Mol) Glyoxylsauremonohydr^t. Man rührt bis zur vollständigen Auflösung, wobei Erwärmung stattfindet. Die Kristallisation wird durch Kratzen ausgelöst. Man kühlt linter fließendem Wasser und läßt die Iiristallisation im Kühlschrank stattfinden. Man nutscht ab," wäscht das kristallisierte Produkt zweimal mit je 20 ml kaltem Wasser und dann mit Alkohol und Äther und
trocknet anschließend an der Luft bis zur Gewdehtskqnstanz. Man erhält 16,5 g .(Ausbeute 73$) reines Produkt vom Schmelzpunkt 230 bis 235°C (Zers.).
ElementaranaIyse r Berechnet für C11H.. Gefundens
. 2) cis-4,6-Dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrOisochinolincarbonsäure-d) (Ia) (Formel C)
a) Man erhitzt 0,076 Mol des gemäß Beispiel 4 hergestellten I-iethylesters von 4,6-Dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolincarbonsäure-(1) mit 45 ml 2n-riatriumhydroxyd am Rückfluß, nutscht die Fällung ab, suspendiert in einigen Milliliter Wasser, bringt mit 6n-HCl auf PH 5 bis 6, nutscht erneut ab, wäscht zweimal mit je 15 ml • kaltem Wasser und dann mit Alkohol und Äther. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von .57$. Schmelzpunkt 2250O ' ■ CZers.). Han dampft die wässrige Mutterlauge zur Trockene ein. Durch Aufnehmen des kristallinen Rückstandes in 18ml siedendem Vlasser wird 1 g Produkt erhalten, wodurch die Ausbeute auf 63?^ erhöht wird. ■ . .
k . 009812/1917
0 VJl H 6, N
59 ,19 5 ,87" 6, 27
59 ,21 ,78 45
_ ς — '
b) Das Produkt kann auch durch Methylierung der nicht mit Stiokstoff substituierten Säure hergestellt werden (siehe
, Beispiel 2). Man erhitzt 55 g (0,06 Mol) des Produkts (II)
von Beispiel 2, 13,8 g (0,3 Mol) Ameisensäure und 18 g 5· (0,18 Mol) 30?bigen Formaldehyd 8 Stunden auf dem Wasserbadam Rückfluß. Man nimmt in Wasser auf und neutralisiert, wodurch ein Produkt kristallisiert, das in jeder Hinsicht mit dem vorstehend unter a) beschriebenen Produkt identisch ist«
3) trans-4-,6-Dihydroxy-2-methyl-1 , 2,3i4 -(1) (3b) (Formel 0)
Man löst 0,036 Mol G-lyoxylsäuremonohydrat in 112 ml Dime1äqs3.-sulfoxyd. Man gibt unter Rühren 0,036 Mol Phenylephrinbase zu, wobei Erwärmung (auf etwa 45 0) unter vollständiger Auflösung und anschließender Fällung stattfindete Man rührt noch 4 Stunden, nutscht die Fällung ab und wäscht mit 20 ml Dirnethylsulfoxyd und dann mit Alkohol und Äther, Man erhält 45 g der Verbindung (i) in einer Ausbeute von 56^„ Durch Zugabe von 400 ml absolutem Äthanol . und 200 ml Äther zu den vereinigten Filtraten erhält man eine gummiartige Masse, die kristallisiert. Man nutschtab und wäscht mit Alkohol und Äther. Man isoliert hierbei das trans-Isomere (Ib) in einer Ausbeute von 27,8$ (22,3 g). Schmelzpunkt 224-225°0 (Zers.). Wenn man gleiche Teile des Produkts (la) und (Tb) in siedendem Wasser lost, kristallisiert das Produkt (I) durch Abkühlung.
Beispiel 2
Reziprokes Salz der eis- und trans—4,6-Dihydroxy-1,2,3,4-' tetrahydroisochinolincarbonsäuren-d) (II) (R!=R"=H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 (1) beschriebene Weise durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 0,1 Mol Iforphenylephrin an Stelle von 0,1 Mol Phenylephrin. Ausbeute 87,4$. Schmelzpunkt 2380G.
0 0 9 812/1917
Eleteentaranalyse; Berechnet für C/q Gefunden:
57 0 5, H; 6, DT
57 ,42 5, 30 .6, 69
3. ,53 02 68
Beispiel
. Reziprokes SaIa der eis- uftd
1 ,2I3»4-tetrahydroisoohinolincarbonsäuren-(1 ) (III) (R=C2H5? R' = R" = H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 0,1 Hol N-Äthylnorphenylephrin an Stelle von 0,1MoI Phenylephrin und P unter Verwendung von Äthanol an Stelle von Wasser für die Auflösung' der Glyoxylsäure. Ausbeute 8 0;?έ „Schmelzpunkt 2120C _'.
Elementaranalyse: 15 Berechnet für C12H1 Gefunden:
C 6, H 5, N
60 ,75 60, 37 5* 90
60 ,30 61 75
4-, o-Dihydroxy-g-methyl-i ,2,3,4-tetrahydroisocMnol·lnmethyl·- carboxylat (IV) (R=CH5; R'=GH5; R»=H)
a)Direkte Kondensation aus Methylalyoxylat ;
\ ; Man erhitzt 5g (0,025 MoI)- Phenylephrin in 10 ml Methanol, gibt vorsichtig in die heiße Lösung 2,15 g (O,025 Mol) Methylglyoxylat, säuert, falls*erforderlich, mit Salzsäure auf P11 2 an, läßt wenigstens 2 Tage stehen, engt die Losung unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad ein, entfernt das Lösungsmittel vollständig und löst den viskosen. Rück-
stand in der Mindestmenge Wasser, das. mit Ammoniak bis Pg 8 bis 9 alkalisch gemacht worden ist. Hierbei bildet sich eine Fällung, die man abnutscht, mit Wasser wäscht und trocknet. Schmelzpunkt 159-16O0C. Ausbeute 2,35 g (40$). Das aus wässrigem Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 161-1 63°C· ■;■■- ""·■'' ; .
0 09St 2/19t7 Ζ
b) Veresterung der entsprechenden Säure
Man erhitzt eine Lösung von 40 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung (I) in 400 ml Methanol, aas 40 g trockene Salzsäure enthält, 2 Stunden am Rückfluß. Man dampft unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Methanol und Benzol auf, dampft erneut zur Trockene ein und wiederholt dies mehrmals bis zur vollständigen Trocknung. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol, das 40 g trockene Salzsäure enthält, aufgenommen und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt, worauf ein letztes Mal zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird schließlich in 60 ml Wasser gelöst, dem 200 ml Ammoniak von 20° Be zugesetzt worden sind. Das Produkt kristallisiert spontan. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet·
!.Ausbeute: Schmelzpunkt 159-16O0C; 18,59 g. , 2.Ausbeute;(die sich aus dem Filtrat absetzt)! Schmelzpunkt 158-1600C; 14,91 g. Gesamtgewicht 33,5 g en^rechend einer Ausbeute von 75,75=.
Die gemäß a) und b) erhaltenen Produkte, sind identisch.
Blementaranalyse; C K II
Berechnet für G12H15LO4S 60,76 6,33 6Λ91 Gefunden: 60,43 6,39 6,01
' Beiopiel 5
4» 6-Dihydroxy-2-methyl-1 »2,3,4-AsocnϊΏO^■lnäthyl·carboxyl·31 (V) (R=CH3; R«=C2H5; R»=H) (Formel C)
a) Direkte Konäensation aus Äthylglyoxylat
Der Versuch wird auf die in Seispiel 4 a) beschriebene Weise durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Mol Äthylglyoxylat an Stelle von 0,025 Mol Methylglyoxylat. Schmelzpunkt 159-16O°C, nach Umkristallisätion aus Wasser
009812/191 7
σ 6 H 5 N
62 ,14 7 ,82 5 ,57
62 ,35 ,04 ,62
_ 3 —
1680C. Ausbeute 40$. . ■ · ·
b) Veresterung
Der Versuch wird auf die in Beispiel 4b) beschriebene Weise durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 400 ml Äthanol, das 40 g trockene Salzsäure enthält, an Stelle von methanolischer Salzsäure. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält den Äthylester in einer Ausbeute von 65^. Schmelzpunkt 1700C.
Elementaranalyse;
10 Berechnet für Cj3H17NQ^i Gefunden:
Die gemäß a) und b) erhaltenen Produkte sind identisch.
Beispiel 6
4,6-Dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoohinolinpropylcarboxylat (VI) (R=CH3; R^=C3H7; R»=H) (Formel C) '
a) Direkte Kondensation aus Propylglyoxylat "
Der in Beispiel 4 a) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Mol Propylglyoxylat an Stelle von Methylglyöxylat. Man erhält hierbei ein Pfodukt, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 157°C schmilzt. Als zweite Ausbeute erhält man ein Gemisch des cis-Iscmeren (VIa) und des trans-Isomeren (VIb) (Ausbeute 20fb; Schmelzpunkt 1400C). -
b) Veresterung
25. Der in Beispiel 4 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 4OO ml Propanol-, das 40 g .trockene Salzsäure enthält, an Stelle-von methanolischer Salzsäure. Man erhält hierbei ein Produkt, das nach Um- · kristallisation aus Aceton bei 157°C schmilzt. Ausbeute
009812/1917
7 63, G 7 H 5 Έ
63, 38 7 ,22 5 ,28
62 ,22 ,44
Beispiel
Elementaranalyse: Berechnet für C,J Gefunden:
4,6-Dihydroxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinol·inisopropy:karboxylat (TIl) (R=OH5 1J RV=IsO-O5H7; R"=H) (Formel 0)
a) Kondensation aus Isopropylglyoxylat
Der in Beispiel 4 a) "beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Mol Isopropylglyoxylat an Stelle von 0,025 Mol Methylglyoxylat,, Bei ümkristallisation aus Methanol wird eine erste Ausbeute vom Schmelzpunkt 17O0O (317O) und dann eine zweite Ausbeute vom Schmelzpunkt 1650O (16$) erhalten, die die beiden eis- und trans-Isomeren enthält. .-.·.■""
b) Veresterung
Der in Beispiel 4b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 400 ml Isopropanol, das 40 g trockene Salzsäure enthält, an Stelle von methanolischer Salzsäure. Man erhalt ein Produkt vom Schmelzpunkt 168 bis 17O0C. Ausbeute 50>C
Elementaranalyse; Berechnet für C.,H^ Gefunden:
Beispiel 8 ' '...
4,o-Dihydroxy-^-methyl-i,2,3,4-tetrahydroisoohinolinbutyloarboxylat (VIII) (R=CH5; R^O4H9;' R»=H) (Formel 0)
a) Kondensation: aua Butylglyoxylat "-..■".-Der in Beispiel 4 a) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Mol Butylglyoxylat an Stelle von 0,025 Mol Methylglyoxylat. Man erhält eine erste Ausbeute (29$), die nach limkristallisation aus Metha-
009 812/1917
G 7 H- 5 N
63, 38 7 ,22 5 ,28
63, 32 ,43 ,30
nol."bet 1:43-1450C. schmilzt, und dann eine zweite Ausbeute, die die beiden eis- und trans-Isomeren enthält und bei etwa 1280C schmilzt,- in einer Menge von 12^6. ,
b) Veresterung
Der in Beispiel 4 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 400 ml Butanol,/das 40 g trockene Salzsäure enthält, an Stelle von methanolischer Salzsäure» Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 143 bis
1450C ^ . ■ 64, C H F 4Hq5 R»=H)
Elementaranalyse: 64, 49 : 7,58 5,01
Berechnet für 0...,-Hp-ι HO^ Beispiel 9 '-.- 59 7,57 5,20
Gefunden:
-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniso-
4,6-Dihydroxy-2-methyl- (R=CH,; R«=Iso-C
butylcarboxylat (IX)
(Formel C) a) Kondensation aus Isobutylglyoxylat
. Der in Beispiel 4 a) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Mol Isobutylglyoxylat an Stelle von Methylglyoxylat. Man erhält eine erste
Ausbeute (4C$) vom Schmelzpunkt 166-1680C und eine\zweite "Ausbeute (ΪΟ70) vom Schmelzpunkt 15 O0O als Gemisch der eis- und trans-Isomerenβ
b) Veresterung . -■".·.. . :
Der in Beispiel 4 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, ■ jedoch unter Verwendung von' 400 ml' Isobutanol, ' das 40 g • trockene- Salzsäure enthält, ah Stelle von methanolischer Salzsäure. Man erhält ein Produkt -vom Schmelzpunkt 1650C in einer Ausbeute von 82$. .
30 Elementaranfalyse: ■ ■ Berechnet für' C1 cH2|N04:- Gefunden: ■ ■ :
Or 7 H ■ 5 W
64,49; 7 ,58' VJl ,01
64i20- ,78 ,06
009812/1917
■19U1-21
Be ispiel 10
4,6-Dihydroxy-2-methyl-1 »2,3,4-tetrahydΓoisochlnol·inamylcarboxylat (X) (R=OH3J R1= C5H11; R»=H) (Formel C)
a) Kondensation'aus Amylglyoxylat
Der in Beispiel 4 a) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Hol Amylglyoxylat an Stelle von Me thy Ig Iy oxy lat. Man erhält ein Produkt,, das nach Umkriatalliaation aus wässrigem Methanol bei 1300C schmilzt. Ausbeute 27$. ·
b) Veresterung
Der in Beispiel 4 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 400 ml Amylalkohol, der 40 g trockene Salzsäure enthält, an Stelle von methanolischer - Salzsäure. Man erhält in einer Ausbeute von 26,5£/*> ein Produkt, das nach Umkristalisation aus wässrigem Methanol bei 1300C schmilzt.
Elementaranalyse: Berechnet für- C-gH^-HO.: Gefundenι
Beispiel 11
4,6-Dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniBogmylcarboxylat (XI) (R=CH5; R« SIsO-C5H11; R^=H)(Formel C)
a) Kondensation aus Isoamylglyoxylat
Der in Beispiel 4 a) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 0,025 Mol Isoamylglyoxylat an an Stelle von Me thyIgIyoxylat. Ausbeute 40$; Schmelzpunkt 153-1??°C. Das Produkt kann aus wässrigem Methanol um-. kristallisiert werden.
b) Veresterung
Der in Beispiel 4 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung veη 40P ml IsoamylalkcÜol, der 40 £ Salzsäure enthält, an Stelle von methanolischer Salzsäure. Kan erhält ein Produkt, das nach Umkristallisation
009812/1917
C 7 H 4, N
65 ,51 8 ,90 4, 28
65 ,69 ,04 68
C 7 H 4 .-N-
65 ,51 7 ,90 4 ,78
65 ,38 ,94 ,82
' ' ■ ■' aus wässrigem Methanol bei 153-1550C schmilzt» Ausbeute 1' Eleme.ntaranalyse:
Berechnet für C1,/-Ho^NO,:
Gefunden: -
Beispiel 12
4,6-Dihydroxy-1,2,3, ^-tetrahydroisoohinolinmethylcarboxylat (XII)(R=H; R«=CH3; R»=H) (Formel G)
Der in Beispiel„4.b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 40 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung (II) an Stelle von 40 g de-r Verbindung (I). Man erhält ein Produkt, das nach Umkristallisa^
ο * tion aus wässrigem Methanol, einen Schmelzpunkt von 180 0
(Zers.) hat. Ausbeute 65$.
Elementaranalyse: 15 Berechnet für C11H15NO^: Gefunden:
'■"■·■ Beispiel 13 :
.4,6-Dihydroxy-1 p 2,3,4-tetrahydroisochinolinäthylcarboxylat • (XIII) (R=K; R^=C2H5; R»=H) (Formel C) ' . ' , Der in Beispiel 5 b) beschriebene.Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung (II) an Stelle der Verbindung (I)". Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man als erste Ausbeute ein bei 180-1900C schmelzendes Gemisch der beiden eis- und trans-Isomeren (Ausbeute"66,4$) '-nd als zweite Ausbeute eines der beiden Isomeren im reinen Zustand. Sei:raelzpunkt-194-1950C.
C 8 VJl H
59 ,1 1 5 ,87
59 ,1 ,68
Elementaran^lyse;
Berechnet Gefunden:
Berechnet für C^ ,,Η/,-ΙΤΟ, :
1 c- 1 P 4
C 6 H 5, N
60 ,75 6 ,37 •6, 90
60 ,69 ,48 05
0 09812/19 17
C 6 H 5 IT
62 ,14 6 ,82 5 ,57
61 ,97 ,75 ,58
- 13 -
Beispiel 14
■ 4,6-Dihydroxy-1, 2f 3,4-tetrahydroisochinolinpropyl·oarboxyl·at. (XIV) (R=H; R'=O3H7i R»=H) (Formel G) Der in Beispiel 6 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung (II) an Stelle der Verbindung (i)« Das aus wässrigem 50^igem Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 165-1660C. Ausbeute
52%
Elementaranalyse: 10 · Berechnet für C13H17NOi: Gefunden:
Beispiel 15
4,6-Dihydroxy-1,2t3^4-tetrahydroisoohinol·in-isobutyl·carboxylat -(XV) (R=H; R^lSo-C4H9; R"=H> (Formel C) Der in Beispiel 9 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung (il) an Stelle der Verbindung (i). Nach Umkristallisation aus Methyläthylketon schmilzt das Produkt bei 148-1490O. Ausbeute 14$.
Elementaranalyse: 20 Berechnet für C14H10 Gefunden:
Beispiel 16
4,6-Dihydroxy-i ^,^^-tetrabydroisochinolin-isoamylcarboxylat (XVI) (R=H; R'slso-C^^; R»=H) (Formel G) Der in Beispiel 11 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung (II) an Stelle der Verbindung (I).'Das erhaltene Produkt wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Ausbeute 10%
C 7 H 5 N
63 ,38 7 ,22 5 ,28
63 ,19 ,23 ,27
El eme η t arar^iys e 1 4.H20 (3/4): 61 G 7, H 4 N
Berechnet für C11-H21NO 61 ,52 7, 74 4 ,48
Gefunden: ,49 49 ,78
009812/1917
C 3 6, H " 5 M
62,1 3 6, 82 5 ,57
62,1 91 ,67
T9U121
- 14 -
Beispiel 17
4,6-Dihydroxy-2-äthyl-1,2.*, 3? 4-tetrahydroisochinolin-methyl·- carboxylat (XVIl) (R=C2H5J R9^CH3S R»=H) (Formel C) Der in Beispiel 4 b) beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 40 g der Verbindung (III) von Beispiel 3 an Stelle von 40 g der Verbindung (I). Ausbeute 65}». Schmelzpunkt 139-14O°C.
Elementaranalyse;
Berechnet für O1^H1 n^O,: 10 Gefunden?
Beispiel 18
Gemisch des reziproken Salzes der eis- und trans-4,6j7~ Trihydroxy-2-methyl-1 , 2,3,4~tet;rahydroisochinolin-carbonsäuren-(1) (XVIII) (R=CH^; R'=H; R»=0H) und von 1,5,7r8-Tetrahydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(1H)--benzazepin-2-on (XIX) (R = CH^; Formel D)
Man gießt eine wässrige Lösung von 0,03 Mol Glyoxylsäuremonohydrat auf 0-,03'Möl pulverförmige Adrenalinbase. Man rührt gut bis zur vollständigen Auflösung, wobei die · Lösung sich färbt und spontan kristallisiert. Man nutscht die Fällung ab, wäscht mit Alkohol und Äther und trocknet an der Luft bis zur Gewichtskonstanz. Ausbeute 93#. Schmelzpunkt 1800C (Zers.).
Blementaranalyse t C H IT
Berechnet für C11H13IiO50H2Oi 51,36 5,87 5,44 Gefunden; 51,69 5,62 5,64
Beispiel 19 ' . .
^ 1,5,7,8-Tetrahydroxy-3-fflethyl-2,3,4,5--tetrahydro-3-(iH)-benzazepin-2—on (XIX) ·. .
(R=CH^;: Formel D) ■ ..-■- .,:-;.
5g des. gemäß Beispiel t8 hergestellten Produkts (Gemisch von XVIII und XIX) werden mit 10 ml in-HGl. 24 Stunden in/ • der Kälte stehen gelassen. Hierbei wird festgestellt, daß: ein Teil unlöslich bleibt. Dieser Teil wird abgenutscht
' 009812/1917
und mit Alkohol und mit Äther gewaschen. Diese unlösliche Fraktion. (1,3 g) stellt das Produkt (XIX) im reinen Zustand dar. Schmelzpunkt 185-1880C. Ausbeute 26$. Elementaranalyse: - GH H
Berechnet für O11H13NO5S 55,23 5,48 5,86 Gefunden: 55,11 5,37 5,71
Beispiel 2Q
1,5,7,8-Tetrahydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-(1H)-benzazepin-2-on (XX) (R=H; Formel D)
Man gießt auf 0,06 Mol lToradrenalinbase eine wässrige Lösung von 6 g (0,066 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat in 10 ml Wasser. Hierbei tritt Färbung des Gemisches und leichte Erwärmung ein. Durch Kratzen der Wand mit einem Rührer erhält man ein kristallisiertes Produkt, das abgenutscht und mit Wasser, dann mit Alkohol und schließlich mit Äther gewaschen wird. Durch Trocknen an der Luft bis zur Gewichtskonstanz werden 12 £ (Ausbeute 80$) des bei 2O5°C schmelzenden Produkts erhalten, das 1 Molekül Wasser enthält.
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C10H11IiQ5^H2O: 49,38 5,39 5,76 Gefunden: 49,42 · 5,40 5,87
Beispiel 21
1,5,7,8-Ietrahydroxy-2-isopropyl-2,3,4,5-tetrahyäro-3-(1H)-benzazepin-2-on (XXl) (R=IsO-C3H7; Formel D) Man gie<Jt auf 2 g (0,01 I-Iol) Isoprenalinbase eine wässrige Lösung von 1 g (0,011 "KoI) G-lyoxylsäuremonohydrat. Hierbei tritt eine Färbung und leichte Erwärmung ein. Durch Kratzen an den-Wänden mit einem Rührer wird ein kristallisiertes Produkt erhalten, das man abnutscht, mit Wasser, dann :r.it Alkohol und abschlieisend mit Äther wäscht und an der Luft bis aur Grewichtskohstanz trocknet. Ausbeute 82>o. Schmelzpunkt 168-19O0O.
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_ -ie -
Elementaranalyse: C H N ' O
Berechnet für O13H17NO5: 58,42 6,41 5,24 29,93 Gefunden: .". 58,35 6,53 5,46 30,03 '
Nachstehend werden als Beispiele die Ergebnisse von toxikologischen und pharmäkologischen Versuchen genannt, die mit einigen Produkten gemäß der Erfindung, insbesondere mit den gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen durchgeführt wurden (die Nummern der . . Produkte sind in diesen Beispielen genannt).
I). Akute Toxizitäf
LD5Q bei der Maus in mg/kg Verabreichung i.p. - - oral
Produkt1 ■ ■ ie v. >1000 > 1000
Ur. - '■"■■' > 800 > .1000 >1000
;. ι \- >1000 ■ >1000 >1000
>800 t . > 600 >1000
Ib .■■■'.' - >1000 -. >1000
II >800 500 >iooo
III 250 600 1000
IV .-■"..■.. 300 600 1000
VI 350 450 800
Gemisch yon VIa und VIb 160 >1000 > 1000
VIII 180 . MOOO >1Ö00
IX - 150. >1OOO >1000
XI 650 >600 •1000
XIII ; ■ ' 420 " >i5oo >1500
XV ■■ ;' >15OO
Gemisch von XVIII und XIX : >10O0 >1000
(Beispiel 18) >50ö 130
XX , -..■ ,■■:■ 65.;
Codeinphosphat
(ζ um Verglei eh)
Die aiute Toxizitat aller untersuchten Produkte, ist somit äußerst gering und in jedem Fall viel geringer als die Toxizität veη Codeinphosphat.
0 09 8 12/19 17
II) Allgemeine Wirkungen.
Bei Dosen von 2 Ms 20 mg/kg i.v. "bei der Ratte, "beim Meerschweinchen oder Kaninchen sind die einzigen Wirkungen, die "bei gewissen Produkten festgestellt wurden, eine geringe, vorübergehende Hypotension und eine Stimulation der Atmung, die ebenfalls kurzzeitig ist. Lediglich die beiden untersuchten o~Diphenolderivate (Gemisch XVIII + XIX und Verbindung XX) bewirken eine vorübergehende Hypertension bei starker Dosis (etwa die 1000- bis 2000-fache Dosis von Adrenalin und Noradrenalin für die gleiche Wirkung), ■
III) Hustenstillende Wirkung
1) Die Produkte I1 Ia und III schützen das Meerschweinchen deutlich gegen Husten, der durch Ammoniak-Aerosole nach der Methode von O.A.Winter und Le]?lataker (hervorgerufen wird (J.Pharmaeol.exper.Therap., 1954, 112,99).
2) Das Produkt (I) wurde mit Codeinphosphat beim enthirnten Meerschweinchen verglichen. Der Husten wurde durch Berühren der Innenwände der Luftröhre mit einem kleinen Katheter nach der Methode von M.Lemeignan, GeStreichenberger und P.Lechat (Therapie, 1966, 2J_, 361) hervorgerufen.
Bei intraperitonealer Verabreichung haben 60 mg-des Produkts (I) pro kg und 10 mg Codeinphosphat/kg eine vergleichbare Wirkung, nämlich eine "starke Verringerung der Intensität der Hustenanfälle für eine Dauer von 40 bis 60' Minuten (Codeinphosphat ist bei einer Dosis von 5 mg/kg unwirksam). Es ist zu bemerken, daß die Verbindung (I) keinerlei loxizität bei intraperitonealer Verabreichung hat (LD,-q über Vkg), während die Toxizität von Codeinphosphat bei dieser Verabreichung bei 130 mg/kg liegt.
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3) Das Produkt (I) und seine Bestandteile (Ia) und sowie die Produkte (X), (XIIl) und (XX) wurden dem Test von RoDomenjoz (Arch. Exp.Pathol.Pharmacol··, 1952, 215, 19) unterworfen, der darin "besteht, daß man den oberen LarjJgealnerv der Katze elektrisch reizt, während die Luftröhre über eine Kanüle mit einer Marey-Trommel verbunden ist, die die Atmung und ihre·Schwankungen unter dem Einfluß des Hustens registriert« Als Vergleichsprodukt wurde Codeinphosphat verwendet.-
Die Verbindungen (i) und (Ib) haben eine hustenstillende Wirkung, die in der Intensität mit derjenigen von Codeinphosphat bei den gleichen Dosen vergleichbar ist« Die Wirksamkeit der Verbindung (3£J) ist deutlich schlechter. Die Wirkungsdauer der Verbindung (I) ist mit derjenigen von Codeinphosphat vergleichbar und derjenigen der Verbindung (la) und (Ib) bei isolierter Verabreichung überlegen, .
Die hustenstillende Wirkung der Verbindung (XIII) liegt in der Nähe derjenigen der Verbindung (X-) in Bezug: auf Intensität und Dauer, Die hustenstillende Wirkung der Verbindung (X) ist derjenigen der Verbindung (i) ungefähr gleich, aber in der Dauer unterlegen, während die Wirkung der Verbindung (XX) gut, aber in der. Intensität der Wirkung der Verbindung (I) unterlegen ist.
IV) Wirkung auf den Darmdurchgang
Das Produkt (i) hat keinerlei Wirkung auf den Intestinaldurchgang bei der Maus.*,= während er bei Codeinphosphat stark verlangsamt wird:„ Nach Verabreichung eines Konie-' . breies an 3 Gruppen von 10 Mäusen lagen die mittleren Prozentsätze der.Länge des von der Kohle durchlaufenen Darms wie folgt: .
Vergleichstiere . 59,7$
Mit 75 mg/kg Codeinphosphat oral
behandelte Tiere _ '\3,20/o ■ :
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Mit 150 mg/kg des Produkts .(I)
oral behandelte Tiere 60» 7$
V) Die Produkte gemäß der Erfindung, insbesondere das Produkt (I), das. reziproke Salz der eis- und trans-4,6-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolincarbonsäuren, sind ■ in den .hustenstillenden Eigenschaften dem Codein gleichwertig, jedoch haben sie die folgenden Vorteile gegenüber Codein: praktisch keine akute Toxizität, keine paralysierende Wirkung auf den Darm und keine depressive Wirkung auf die Atmung.
Die Verbindungen eignen sich in der Humantherapie für die Behandlung von Husten jeden Ursprungs: Tracheitis, Entzündung des Kasenrachenraumes, Kehlkopfentzündung, Bronchitis, akute und chronische Pneumopathien, Grippe, spasmodischer Husten und Reflexhusten, in haftigen Anfällen auftretender Husten, Keuchhusten,und Tuberkulose.
Die Erfindung umfaßt außerdem therapeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können oral oder rektal verabfolgt werden, z.B. in einer Tagesd.osis von 0,0.5 bis 1g Wirkstoff oder mehr je nach Lage des Falles.
Die Zubereitungen haben insbesondere die Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die beispielsweise 25-250 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Die Zubereitungen können auch die Form von gezuckerten und aromatisierten Granulaten oder Suspensionen, die 0,5 bis 5 Gew.-7a des Wirkstoffs enthalten, oder die* Form von Suppositorien mit je 50 bis 500 mg Wirkstoff haben. In diesen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff zusammen mit geeigneten und bekannten Träger- oder Hilfsstöfl'en vorhanden« - - :-■-.-■-· ν ■„ ".
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Claims (1)

  1. P a t entan s ρ rllche
    s 1) Neue Glyoxylsäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß eHe Reaktionsprodukte von einem Mol der Verbindung der allgemeinen Formel
    (A)
    mit 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel
    HO '
    ^- COOR* (B)
    H(T
    darstellen, wobei in den allgemeinen Formeln R und R1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten.
    2) Glyoxylsäurederivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    OH
    (C)
    worin R9 Rf und Rw die obengenannte Bedeutung haben, sowie für den Fall, daß Rs Wasserstoff bedeutet, das reziproke Salz der eis- und trans-Form,
    -GLy03qt1 säurederivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ,
    009812/1917
    - 21 -
    die allgemeine Form-el
    OH
    - R (D)
    HO·
    OH
    worin R die obengenannte Bedeutung hat,
    4) Glyoxylsäurederivate nach Anspruch !«gekennzeichnet durch ein Gemisch von Verbindungen nach Ansprüchen 2 und j5·
    5) Glyoxylsäurederivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das reziproke Salz der eis- und trans-4,6-Dihydroxy-2-methyl- !^,^^-tetrahydroisochinolincarbonsäuren-(i).
    6) Verfahren zur Herstellung von Glyoxylsäurederivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (A)
    mit 1 Mol e-iner Verbindung der Formel
    HO
    - COOR1 - (B)
    umsetzt, wobei in den Formeln R und Rf, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten und das erhaltene Reaktionsprodukt gewinnt.
    0 0 9 812/1917
    7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (B) in wäßriger oder alkoholischer Lösung einsetzt.
    8) Pharmazeutisches Gemisch» gekennzeichnet durch einen Gehalt an Glyoxylsäurederivaten nach Ansprüchen 1 bis 5 als aktivem Bestandteil und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
    009812/1917
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