DE1966215A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden

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DE1966215A1
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ethyl
hydroxy
chlorobenzamide
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Thominet Michel Leon
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Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Description

DR.-ING. RICHARD GLAWE
MÖNCHEN
PATENTANWÄLTE DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL HAMBURG MÖNCHEN
8 MDNCHEN 26 POSTFACH 37 LtEBHERRSTR. 20 TEL (0811) 22 65 48
2 HAMBURG WAITZSTR. TEL. (0411) 892255
IHR ZEICHEN
BETRIFFT:
IHRE NACHRICHT VOM UNSER ZEICHEN
A 6
MÜNCHEN
Ausscheidungsanmeldung
zu P 19 37 515.6-44 - Societe d»Etudes Scientifiques
Verfahren zur Herstellung von heterooyclisclien Benzamidan
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden der allgemeinen Formel
ι—V^
, (CH2)m CONH (0H2)n—I \
OA W
X in der
A und E niedere Allyl- oder Alkylgruppen,
X eine niedere Alkyl- oder eine Hydroxy-Gruppe,
_ 1 _ 109885/1800
Y ein Halogen wie 3?, Cl, Br und
m und η ganze Zahlen kleiner als 4 bedeuten, als Racemate oder rechts- oder linksdrehende Isomere sowie deren Additionssalze und quartären Ammoniumderivate.
Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen beispielsweise als antiemetische, spasmogene oder anaigetische Mittel interessante pharmakologische Eigenschaften.
Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel
Y.
in der A, X und Y die oben genannte Bedeutung haben, in ihren Ester oder ihr Säurechlorid überführt und diese mit einem racemischen, rechts- oder linksdrehenden heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel
ι—(OH2)m
H2N(CH2)n-J \
in der H, η und m die oben genannte Bedeutung zukommt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Amid in ein Salz oder ein quartarea Jmmoniumderivat überführt.
— 2 —
109885/1800
Im folgenden werden einige Beispiele für die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung angegeben:
Beispiel I
N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzamid.
Stufe A
2-HydΓOxy-4-methyl-5-chloracetophenon.
In einen Ballon von 1 Liter gibt man 194 g (1 Mol) 2-Chlor-5-acetoxy-toluol und 150 g wasserfreies Aluminiumchlorid. Es zeigt sich eine lebhafte Erhitzung und die Bildung einer pastigen Masse. Man bringt die Mischung 1 1/2 Stunden lang auf 1200C. Man kühlt dann ab und fügt in kleinen Portionen 1,5 Liter warmes Wasser hinzu. Man säuert mit Salzsäure an, und es bildet sich ein gelbes Ul, welches dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Man wäecht die organische Lösung mit Salzsäure, verdünnt und trocknet über Kalziumchlorid. Man treibt das Methylenchlorid im Vakuum aus und destilliert den Rückstand. Man erhält 173 g (Rt. 725*) 2-Hydroxy-4-methyl-5-chloracetophenon.
Stufe B 2-Methoxy-4-methyl-5-chloracetophenon
In einen Ballon von 2 Litern, der mit einem Rührwerk, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, gibt man 153 g (0,82 Mol) 2-Hydroxy-4-methyl-5-chloracetophenon und
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600 ml Aceton. Man erwärmt auf 4O0C und fügt 103 g (0,82 Mol) Dimethylsulfat und 150 g Kaliumkarbonat hinzu. Man hält die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß und treibt das Aceton aus. Man verdünnt mit 1,5 Liter Wasser. Das gebildete 2-Methoxy-4-iaethyl-5-chloracetophenon kristallisiert, wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 107 g (Rt. 64$) des Produktes (F : 80 - 810C).
Stufe C 2-Methoxy-4-methyl~5-chlorbenzoesäure
In einen Ballon von 5 Iitern gibt man 450 ml 30#iges Soda und 1800 ml V/asser. Man kühlt auf O0C und leitet 118 g Chlor in die Mischung ein. Man fügt dann das in Stufe B gewonnene Produkt in kleinen Portionen hinzu. Sodann erhitzt man eine Stunde lang auf 6O0C. Man beobachtet die Auflösung der Mischung und die anschließende Bildung eines reichlichen Niederschlages des Natriumsalzes der gebildeten Benzoesäure. Man löst diesen Niederschlag wieder in der Wärme in 3,5 Liter Wasser auf. Man leitet die Lösung über Tierkohle und fällt die gebildete 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoesäure durch Hinzufügung von verdünnter Salzsäure aus. Man schleudert den gebildeten Niederschlag aus, wäscht ihn mit V/asser und trocknet. Man erhält 62 g (Rt. 69#) des Produktes (F : 133 - 1340C).
Stufe D 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid
In einen Ballon von 500 ml, der mit einer Kühlvorrichtung
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ausgerüstet Ist, führt man 87 g Thionylchlorid und etwa 31 g 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoeBäure ein und erwärmt im Wasserbad auf 30°0. Es tritt eine praktisch sofortige Auflösung ein und anschließend eine erneute Ausfällung. Man fügt nochmals 31 g der Säure hinzu. Man erhält einen sehr dichten rosafarbenen Niederschlag. Man fügt dann 41 g Thionylchlorid hinzu und erwärmt auf 50 "bis 55°C. Nach 45 Minuten bei dieser Temperatur, wenn noch nicht alles aufgelöst ist, treibt man die Erwärmung bis zur vollständigen Auflösung (70 - 750C). Man treibt dann unter Vakuum im Wasserbad das überschüssige Thionylchlorid aus. Man erhält* 79 g (Rt. 99#) 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid (F · 106 - 1070C).
Stufe E
N-(1-Xthyl-2-pyrrolidy!methyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzymid
In einen Ballon von 1 liter, der mit einem Eührwerk, einem Thermometer und einem Trockenrohr versehen ist, gibt man 46 g (0,36 Mol) 1-A'thyl-2-aminome thy !pyrrolidin und ä 45 ml Methyläthyl keton. Indem man die Temperatur der Mischung bei 5°C hält, gibt man tropfenweise 79 g (0,36 Mol) 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid in Lösung in 400 ml Methyläthylketon hinzu. Für diese Zugabe benötigt man etwa eine Stunde. Man erhält dann die Ausfällung des N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5~ehlorbenzamidchlorhydrates, das abgesaugt, auf dem Filter mit Methyläthylketon gewaschen und an der luft getrocknet wird. Man erhält 114 g (Rt. 9195) des Produktes in Form von weißen Kristallen (F s 162 - 1630C).
BADORfGINAL "5- 10988S/1800
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Beispiel II
N- (1 -Äthy 1-2-pyrroliay !methyl )-2-methoxy -^- chlorbenzamid
Stufe A Methyl-2-hydro%y-4--benzylO3:ybenzoat
In einen Ballon von 3 Litern, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückf lußkühler und einem !Thermometer versehen ist, führt man 251 g (1,5 Mol) Methyl-2,4-dihydroxybenzoat und 1100 ml Aceton ein. Man erhält eine Lösung, welcher man 20 g Benzylchlorid hinzufügt« Man erwärmt auf 400C und fügt langsam 220 g Kaliumkarbonat hinzu. Man beobachtet eine leichte Erwärmung, wobei die Temperatur bis auf etwa 520C ansteigt. Man fügt dann 21 g Natriumiodid hinzu. Man erwärmt dann unter Rückfluß 13,5 Stunden lang. Nach beendeter Reaktion destilliert man 800 ml Aceton ab und löst den Rückstand mit 3,5 Liter Wasser wieder auf. Die Mineralsalze loser sich und das Benzylderivat fällt aus. Es wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 382 g (Rt. 99$) Methyl-2-hydroxy-4-benzyloxybenzoat (F : 103°C).
Stufe B Methyl-2-methoxy-4-benz.yloxybenzoat
In einem Ballon von 3 Litern, der mit einem abgedichtete Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 299 g (1,2 Mol) Methyl-2-hydroxy-4-benzyloxybenzoat in 800 ml Azeton in der Wärme auf und fügt 190 g Methylsulfat, 191 g Kaliumkarbonat und 17 g Natrium-odi
5 /
BAD ORIGIN
198621S
hinzu. Man erhitzt unter Rückfluß, bis 0,2 ml der klaren Lösung, mit 2 ml Alkohol verdünnt, nur eine sehr schwache Färbung mit einer Spur von Eisenchlorid oder überhaupt keine Pärbung ergeben. Die Reaktion dauert 4 Stunden.
Man destilliert dann 600 ml Aceton ab und nimmt den Rückstand mit 2 Litern Wasser auf. Sie Mineralsalze lösen sich und der methylierte Ester kristallisiert. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2835 g (Rt. 9096) Methyl-2-methoxy-4-benzyloxybenzoat (P 1 910C).
Stufe C Methyl~2-methoxy--4-hydroxybenzoat
Das in Stufe B erhaltene Produkt wird in einem Autoklav in Alkohol mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Die Hydriejrung wird bei 500O durchgeführt und dauert zweieinhalb Stunden. Man kühlt ab, saugt das Nickel ab und treibt den Alkohol unter Vakuum aus. Das gebildete Methyl-2-methoxy-4-hydroxybenzoat kristallisiert und wird in dieser Form für die folgende Stufe verwendet.
Stufe D Methyl-2~methoxy-4~hydroxy-5-chlorbenzoat
In einen Ballon von einem Liter, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 55 g (0,3 Mol) Methyl-2-methoxy-4-hydroxybenzoat und 300 ml Essigsäure ein. Man erwärmt auf 60 bis 700C, um alles aufzulösen, und kühlt auf 350C ab: Der Ester refcristallisiert. Man fügt dann 40 g ' Chlorsuccinimid in Portionen hinzu und erwärmt dann auf
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50 bis 550C. Es löst sich alles auf, und anschließend kristallisiert der chlorierte Ester. Die Mischung wird etwa 20 Stunden lang auf 50 bis 550C gehalten. Es bleiben dann nur noch Spuren des Chlorsuccinimids in Lösung. Man kühlt ab, fügt 3 Liter Wasser hinzu, schleudert aus, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 59 g (Et. 90#) Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat.
Stufe E N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl-)2-methoxy-4-hydroxy-5-ehlorbenzamid
In einen Ballon von 500 ml, über dem eine Vigreux-Kolonne von 40 cm angeordnet ist, führt man 57 g (0,25 Mol) Methyl-^-methoxy^-hydroxy-S-chlorbenzoat, 200 ml Xylol und 67 g (2 χ 0,26 Mol) i-Xthyl-2-aminomethylpyrrolidin ein. Nach vollständiger Auflösung beobachtet man eine leichte Rekristallisation. Man erwärmt und destilliert leicht bei 640C den mit dem Xylol in Form eines Azeotrops gebildeten Methylalkohol. In einer Stunde destilliert man 12 ml des azeotropen Gemisches und während einer weiteren Stunde bei 1300C ein wenig Xylol. Insgesamt hat man 47 ml Destillat, die 9 ml Alkohol enthalten. Das überschüssige Xylol und Amin werden dann unter Vakuum abdestilliert. Man. erhält 139 g einer braunen Flüssigkeit. Das erhaltene Produkt wird in 150 ml warmem Wasser wieder aufgelöst und mit 65 ml konzentrierter HCL angesäuert. Durch Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat. Ss wird bei etwa 10°C abgesaugt und mit 30 ml Mswasser gewaschen. Man erhält 80 g
BAD
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(Rt. 98$) N-(i-A^;hyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-ohlorbenzamidchlorhydrat (F ι 207 - 2080C).
Beispiel III
Rechtsdrehende a N-(1-A'thy 1-2-pyrrolidy !methyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5~ohlorT3enzamid
Die Stufen A bis D sind identisch mit denen des Beispiels II. ™
Stufe E
In einen Ballon von 500 ml, der mit einer Vigreux-Kolonne von 40 cm ausgerüstet ist, führt man 40 g (0,184 Mol) Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat, 160 ml Xylol und 35»5 g rechtsdrehendes i-Äthyl-2-amlnomethylpyrrolidin ein, und erwärmt sanft. Bereits bei Beginn der Erwärmung löst sich alles auf. Man destilliert dann den Methylalkohol, der sich als azeotropes Gemisch Methanol-Xylol bildet, bei 61 bis 630C. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man ein wenig Xylol ab. In 90 Minuten destilliert man 40 ml, die 7 ml Methylalkohol enthalten. Das überschüssige Xylol und Amin werden dann unter Vakuum destilliert. Der Rückstand ist fest. Er wird mit 300 ml Wasser aufgenommen, ausgeschleudert, bis zur Neutralität mit Phenolphtfhälein gewaschen und bei 600C getrooknet. Man erhält 58 g (Rt. 100#) N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-4-hydroxy-5-chlorbenzamid in Form der Base, die man in Chlorhydrat umwandelt. Zu diesem Zweck löst man die Base
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in 200 ml absolutem Alkohol auf und gibt eine alkoholische lösung von 14,5 ml konzentrierter Salzsäure in 40 ml Alkohol hinzu. Das Chlorhydrat kristallisiert, wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und mit Luft getrocknet. Es handelt sich um einen weißen festen Stoff (F t 2280C)} [otj-p= +8° (59* Wasser).
Beispiel IY
linksdrehendes H-(1~Xthyl-2»pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4--hydroxy-5--chlorbenzamid
Die Stufen A bis D sind identisch mit denen des Beispiels II.
Stufe E
In einen Ballon von 500 ml, der mit einer Vigreux-Kolonne von 40 cm ausgerüstet ist, führt man 32 g (0,15 Mol) Kethyl-2-methoxy-4~hydroxy-5-ohlorbenzoat, 120 ml Xylol und 23 g linksdrehendes 1-A'thyl-2-Amino-methylpyrrolidin ein und erwärmt eanft. Man erhält eine Lösung. Man destilliert dann den Methylalkohol, der sich als azeotropes Gemisch Methanol-Xylol bildet, bei 60 bis 620C etwa aine Stunde lang ab. Nach Beendigung der !Reaktion destilliert man noch 10 ml Xylol bei 1350C ab. In dem Destillat gewinnt man 5 al Alkohol gegenüber 6 ml in der Theorie.
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Das überschüssige Xylol und Amin werden dann unter Vakuum destilliert. Der feste Rückstand wird mit 600 ml Wasser aufgenommen, ausgeschleudert, bis zur Neutralität mit Phenolphthaleih gewaschen und "bei 450O getrocknet. Dieses Produkt wird in 130 ml absolutem Alkohol aufgelöst, und man gibt eine Lösung von 4,9 g wasserfreier Salzsäure in 30 ml Alkohol und 4 ml Wasser hinzu. Das Chlorhydrat des linksdrehenden N-(1-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid kristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Ss handelt sich um einen festen Stoff von weißer Farbe im Gewicht von 44 g (Rt. 89#) (F * 217 - 2200C) | ■ -8° (5 # Wasser).
Beispiel Y
N- (1 -Ä thy 1-2-pyrrolidy !methyl) -2-me thoxy-4-hydr oacy-5 -chlorbenzamid-brommethylat
55 g (0,175 Mol) N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid werden in Wärme in 165 ml absolutem Alkohol aufgelöst{ die erhaltene Lösung wird dann gekühlt. Man fügt 18 g Methylbromid hinzu und läßt 84 Stunden lang reagieren. Man findet dann in der Lösung 0,185 Mol Br". Man beobachtet einige gelatineartige Kristalle in Suspension. Die Gesamtmenge des Alkohols wird dann Jeetilliert. Der erhaltene Rückstand beginnt nach drei Ta^-i zn kristallisieren. Er wird dann mit 50 ml absolutem Aiko" .:i, arnfgemoiaaeii, abge-
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saugt, gewaschen und mit luft getrocknet. Man erhält einen weißen festen Stoff (F ; 185 - 1860C), der aus dem Brommethylat des N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamids besteht.
Beispiel VI
Hydrochlorid des N-(1-Propyl-2-pyrrolidy!methyl)-2-äthoxy-4-hydroxy-5-brombenzamids
In einen 500-ml-Kolben mit aufgesetzter Vigreux-Kolonne werden 43 g 2-.£thoxy-4-hydroxy-5-brom-benzoesäuremethylester, gelöst in 120 ml trockenem Xylol, und 44,3 g 1-Propyl-2-aminomethylpyrrolidin gegeben.
' Das gebildete Methanol wird langsam bis 640C abdestilliert, danach etwas Xylol (Reaktionsdauer: 3 Stunden). Danach destilliert man das restliche Xylol und das überschüssige Amin im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen. Dann werden 50 ml Salzsäure (d = 1.18) hinzugefügt. Beim Kühlen kristallisiert das Chlorhydrat.
Es wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 38 g (58 #) Chlorhydrat des U-( 1 -Propyl-2-pyrrolidylmethyl) ^-ä
benzamids mit einem Schmelzpunkt von 1860C.
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Beispiel YII
Chlorhydrat des IT-( 1-PropyI-2-pJperidy!methyl)-2-4-methyl-5-chlorbenzamidB
In einen IQO-ml-Breihalskolben mit Hührer, Rückflußkühler und Thermomenter werden 5 g 2-Allyloxy-4-methyl-5-chlorbenzoesäure und 3#2 ml Thionylchlorid gegeben. Man erwärmt 2 Stunden auf dem Wasserbad und dampft das thionylchlorid im Vakuum ab. Man löst das Produkt in 50 ml Methyläthylketon und gibt es tropfenweise in eine lösung aus 3»45 g i-Propyl-2-aminomethyl-piperidin in 25 ml Methylethylketon. Nach zweistündigem Bühren bei Raumtemperatur dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man nimmt den Rückstand in frisch destilliertem Methyläthylketon auf und läßt nach Behandlung mit Aktivkohle und Filtration kristallisieren. Die Kristall· schmelzen bei 1610O. Ausbeute 4 g (45 #).
Beispiel TIIX
Ohlorhydrat des ff-(i-A*thyl-2-pyrroIidyläthyl)-2-Bethoxy-4-Methyl-5-chlorbengamida
In einen 500-ml-Kolben mit Hückflußkühler und !Thermometer werden 35,5 g 2-Hethoxy-4-methyl-5-chlorbenzoesäure und 79 al !Thionylchlorid gegeben und auf dem Wasserbad auf 300C erwärmt. Bann fügt man einen zweiten Seil von 35»5 g der
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ORIGINAL INSPHCTe)
gleichen Säure hinzu. Man kooht 1 Stunde unter Bückfluß und dampft den Überschuß an Thionylchlorid ab.
In einem 1-1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter löst man 51 g N-lthyl-2-aminoäthyl-pyrrolidin in 60 ml Methylethylketon. Man kühlt auf 50C und fügt tropfenweise 77 g 2-Methoxy-4-aethyl-5-chlorbenzoylchlorid in 400 ml Methyläthylketon hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und 100C hält. Das Ohlorhydrat kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit eiskaltem Hethyläthylketon gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 61 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1940C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, um einerseits ihre Nicht-Toxizität und andererseits ihre antiemetische Wirksamkeit festzustellen.
Di· Versuche über die scharfe Toxizität, die an Mäusen durchgeführt wurden, zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Toxizität aufweisen, die mit einer therapeutischen Anwendung durchaus verträglich ist. Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachfolgenden !Tabelle 1 beispielsweise angegeben)
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ORIGINAL INSPECTED
Tabelle 1
Verbindung 50 in mg/kg der Verbindung intravenös intrape-
ritoneal		 ,
1
i		 als Base
N-(1-lthyl-2-pyrrolidyl-
methyl)-2-methoxy-4-
methyl-5-ohlorbenzamid		 per os 29,5-28,6 102-107 subku
tan
Racemisches N (1-Äthyl-
2-pyrrolidyl-methyl)-2-
me th.oxy-4-hy dr oxy-5-
chlorbenzamid		 302-322 143-139 2019-280 201-204
Rechtsdrehendes N-
(1-Äthyl-2-pyrrolidyl-
me thyl) ^-methoxy-^-
hydroxy-5-chlorbenzamid		 886-931 113-122 448-470
Linksdrehendes N-
(i-lthyl-2-pyrrolidyl-
methyl)-2-methoxy-4-
hydroxy-5-chlorbenzainid		 140-144
U-(i-lthyl-2-pyrrolidyl-
methyl)-2-methoxy-4-
hydroxy-5-chlor"benzamid-
brommethylat		 60-61,5
Die antiemetische Wirkung der Verbindungen auf die Brechreizzentren wurde am Hund mit Hilfe von Apomorphin studiert gemäß der !Technik von CHEN und ENSOR, die von DUCROT und P. DECOURT wieder aufgenommen wurde. Man arbeitet mit Gruppen von vier Hunden.
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Das Apomorphin wurde auf subkutanem Wege in eine Dosis von 0,10 mg/kg zugeführt. Die zu prüfenden Verbindungen werden 30 Minuten vorher ebenfalls auf subkutanem Wege zugeführt, Das Erbrechen wurde in den auf die Injektion des Apomorphins folgenden 30 Hinuten ausgezählt.
Die in Tabelle 2 wiedergegebenen Zahlen wurden den Versuohsergebniesen für mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen entnommen:
Tabelle 2
Verbindung Grad des Schutzes bei
Dosis 250 mg/kg (Base)
N (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzamid		 100 #
Racemisches N (1-Äthyl-2-
pyrrolidylmethyl)-2-me thoxy-
4-hydroxy-5-chlorbenzamid		 100 £
Eechtsdrehendes N (1-Ä"thyl-2-
pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-
hydroxy-5-chlorbenzamid		 100 $>
Linksdrehendes N (i-lthyl-2-
pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-
4-hydroxy-5-chlorbenzamid		 100 $
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Weiterhin erwiea sich, in Vergleichsversuohen, daß die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen N-( 1-A'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-ohlorbenzamid (Beispiel I) und N-( 1-Ä'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid (Beispiel II) eine antiemetische Aktivität zeigen, die der des bekannten Antienietikums li-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-ohlorbenzamid, welches auch unter den Namen Metoclopramid und Paspertin bekannt ist, überlegen ist, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
Tabelle 3
Verbindung Antiemetische Aktivität
(BScQf Satze)
N-Diäthylaminoäthy1-2-methoxy-
4-amino-5-chlorbenzamid		 26,8 mg/kg
N-(1-A*thyl-2-pyrrolidylmethyl)-
2-methoxy-4-methyl-5-ohlor-
benzamid		 1,1 mgAe
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
2-methoxy-4-hydroxy-5-chlor-
benzamid		 1,1 mg/kg
Die Versuchsergebnisse wurden bestätigt durch klinisch· Versuche, bei denen die Produkte in Porm von Tabletten oder Ampullen eines pharmakologisch verträglichen Salzes zugeführt wurden.
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Die Behandlungen haben unter klinischen Bedingungen, die der Pharmakodynamik entsprechen, keinerlei Anzeichen einer medikamentösen Intoleranz ergeben. Das Erbrechen nahm rasch ab und trat nach Beendigung der Behandlung nicht wieder auf.
Sie antiemetischen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form eines Pharmakologiech verträglichen Salzes als Tabletten oder Dragees, Injektionsampullen oder Aerosolen, Zäpfchen, Saccharingranulat, süßendem Sirup oder dergleichen verabreicht werden.
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Claims (1)

  1. Patent ansprueh
    Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden der allgemeinen Formel
    (C
    COHH (CH2)n I j
    OA \
    R I
    in der X
    A und R niedere Allyl- oder Alkylgruppen, X eine niedere Alkyl- oder eine Hydroxylgruppe, Y ein Halogen wie F, Cl, Br und
    m und η ganze Zahlen kleiner als 4 bedeuten, als Racemate oder rechts- oder linksörehende Isomere, sowie deren Additionssalze und quarta.ren Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet , daß man eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel
    in der A, X und Y die oben genannte Bedeutung haben, in ihren Ester oder ihr Säurechlorid überführt und diese mit einem racemischen, rechts- oder linksdrehenden heterocyclischen
    - 19 -
    109885/1800
    Amin der allgemeinen Formel
    ■(CH2)jn
    in der E, η und m die oben genannte Bedeutung zukommt, umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Amid in ein Salz oder ein quartäres Ammoniumderivat überführt.
    -20- 109885/1800
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