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Verfahren zur Herstellung von Thienylverbindungen Die Erfindung bezieht
sich auf neue pharmazeutisch wertvolle chemische Verbindungen.
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Es wurde festgestellt, daß gewisse neue 3-tert.-Aminoi, 1-di-(thienyl-a)-butane
von der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, bei welchen die Gruppe - N R' R2
Dimethylamin, Äthylmethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin oder Piperidin sein kann,
wertvolle analgetische Eigenschaften besitzen.
Viele Versuche, die entsprechenden Alkenylamine der Formel (1I)
(s. Journal of the Chemical Society, London 1950, S. 885) durch übliche Hydrierungsprozesse
zu Verbindungen der Formel (I) zu reduzieren, scheiterten entweder vollkommen oder
hatten einen Angriff auf die Thienylgruppen zur Folge. Es wurde jedoch festgestellt,
daß die Doppelbindung mittels metallischen
Natriums hydriert werden
kann, ohne daß gleichzeitig die Thienylgruppen angegriffen werden, wodurch Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) entstehen.
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Die Verbindungen der Formel (I) besitzen-im--Vergleich zu ihren entsprechenden
Alkenylaminen von der Formel (II) den Vorzug, daß sie gegenüber Hitze und an der
Luft stabiler sind, wodurch sie leichter sterilisiert werden können. Die Verbindungen
können in Form ihrer Salze mit Säuren, welche bei der Dosierung, mit der die Verbindungen
verabreicht werden sollen, nicht giftig sind, dargeboten werden.
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Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), welches darin besteht, daß man Verbindungen von der
allgemeinen Formel (II) der Reduktion unter solchen Bedingungen unterzieht, daß
die Thienylgruppen nicht angegriffen werden, und zwar wird die Doppelbindung mittels
metallischen Natriums in einem Alkohol (vorzugsweise in einem Alkohol mit nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatomen), mit oder ohne Zusatz von Wasser, oder in flüssigem
Ammoniak oder mittels Natriumamalgam und einer Säure hydriert.
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Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
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Beispiel i Metallisches Natrium (7 g) wurde allmählich zu einer siedenden
Lösung von 3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i) (5 g) in Äthylalkohol (7o
cm3) hinzugefügt. Als sich alles gelöst hatte, wurde der Alkohol abgedampft, der
Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert, worauf man 3-Dimethylamino-i,
i-di-(thienyl-2)-butan (3 g) erhielt, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von
161 bis 162' ' hatte. " Beispiel 2 Eine siedende Lösung von 3-Pyrrolidino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i)
(5 g) in Äthylalkohol (7o cm3) wurde zu metallischem Natrium (7 g) hinzugesetzt
und wie oben aufgearbeitet, woraus sich ein 3-Pyrrolidino-i, i-di-(thienyl-2)-butan
(3 g) ergab, dessen Hydrochlorid bei i54° schmolz.
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Beispiel 3 Metallisches Natrium (7 g) wurde zu einer siedenden Lösung
von 3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i) (5 g) in Amylalkohol (ioo cm3)
hinzugegeben und wie oben aufgearbeitet, woraus sich 3-Dimethylan-lino-i, i-di-(thienyl-2)-butan
(2,7 g) mit den gleichen Kennzahlen wie die nach dem in Beispiel i beschriebenen
Verfahren erhaltene Verbindung ergab.
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Beispiel -4 Zu einer Lösung von 3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i)
(5 g) in 2 n-Salzsäure wurde 3°/oiges Natriumamalgam _(25o g) zugesetzt. Nach vollendeter
Reaktion wurde die wäßrige Schicht dekantiert, mit überschüssiger Ammoniaklösung
vom spezifischen Gewicht 0,88o behandelt und mit Äther extrahiert, woraus sich 3-Dimethylamino-i,
i-di-(thienyl-z)-butan (i,5 g) mit den gleichen Eigenschaften wie zuvor ergab. "
Beispiel Ein geringer Überschuß metallischen Natriums wurde zu 3-Dimethylamino-i,
i-di-(thienyl-2)-buten-(i) (5 g) in einem Gemisch von Äther und Salmiakgeist zu
gleichen Teilen hinzugegeben. Nach Hinzufügen überschüssigen Ammoniumchlorids ließ
man das Ammoniak verdampfen, und aus dem Äther erhielt man 3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-butan
(i,4 g) mit den gleichen Eigenschaften wie zuvor.
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Beispiel 6 Metallisches Natrium (4o g) wurde allmählich zu einer Lösung
von 3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i)-hydrochlorid (iog) in wäßrigemÄthylalkohol
(4oo cm3, 8o °/o) am Rückfluß hinzugegeben und wie zuvor aufgearbeitet, woraus man
3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-7)-butan (7 g) mit den gleichen Eigenschaften wie
zuvor erhielt.
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Beispiel 7 Nach ähnlichen Verfahren wurde 3-Diäthylaminoi, z-di-(thienyl-2)-buten-(i)
zu 3-Diäthylamino-i, i-di-(thienyl-2)-butan reduziert, dessen Hydrochlorid bei 123
bis 125' schmolz.
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Beispiel 8 Nach ähnlichen Verfahren wurde 3-Piperidinö-i, idi-(thienyl-2)-buten-(i)
zu 3-Piperidino-i, i-di-(thienyl-2)-butan reduziert, dessen Oxalat bei iii bis 112'
schmolz.
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Beispiel g Nach ähnlichen Verfahren wurde 3-Äthylmethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i)
zu 3-Äthylmethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-butan reduziert, dessen Hydrochlörid bei
124 bis i25' schmolz. Das Ausgangs= material wurde wie folgt hergestellt: Ein langsamer
Strom von Stickstoffgas wurde während der ganzen Reaktion in den Apparat geleitet,
um eine inerte Atmosphäre aufrechtzuerhalten. Thiophen (38 g, o,45 Mol) in wasserfreiem
Äther (5o cm3) wurde einer ätherischen Lösung von n-Butyllithium, hergestellt aus
n-Butylchlorid (5i g, 0,55 Mol), Lithium (in Schnitzeln,- 8,3 g = 1,2 Grammatome)
und wasserfreiem Äther (30o cms), hinzugegeben und das Gemisch am Rückfluß 2 Stunden
gekocht. Dann wurde dem Gemisch allmählich Methyl-f-äthylmethylaminbutyrat (23,8
g, o,i5 Mol) in wasserfreiem Äther (5o cm3) hinzugefügt, gerührt und auf - 2o' gekühlt.
Das Rühren wurde dann i1/2 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Unter Rühren
wurde Eis (75 g) und anschließend Eisessig hinzugefügt, bis die Lösung gegenüber
Lackmus sauer war. Die ausgefällte weiße, klebrige, feste Masse wurde filtriert,
gut mit Äther ausgewaschen, in Chloroform suspendiert und mit überschüssigem Ammoniak
behandelt. Der Chloroformauszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und abgedampft. Das verbleibende rote Öl (42 g)- wurde beim Stehenlassen fest und
ergab nach Kristallisation aus Äthanol 3-Äthylmethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-butanol-(i)
mit einem
Schmelzpunkt von 57 bis 58' (Ausbeute 32 g). Die Umkristallisation
aus Äthanol ergab ein Material mit einem Schmelzpunkt von 6o bis 6i'.
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3-Äthylmethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-butanol-(i) (ii g) wurden 12
Minuten auf dem Dampfbade mit konzentrierter Salzsäure (33 cm3) und Eisessig (88
cm3) erwärmt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit überschüssigem Ammoniak behandelt,
und die frei gewordene Base wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbade abgedampft.
Das verbleibende Öl wurde bei Unterdruck destilliert. Das erhaltene Produkt, 3-Äthylmethylamino-i,
i-di-(thienyl-2)-buten-(i) (8,5 g), hatte einen Siedepunkt von iio bis 113' pro
o,oi mm.
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Beispiel io 7 g metallischen Natriums wurden zu einer siedenden Lösung
von 5 g 3-Dimethylamino-i, i-di-(thienyl-2)-buten-(i) in ioo cm3 n-Propanol hinzugefügt.
Nach Auflösen allen Natriums wurde das Propanol abgedampft und der Rückstand in
Wasser gelöst und mit Äther extrahiert, woraus sich eine Ausbeute von 3,5 g 3-Dimethylamino-i,
i-di-(thienyl-2)-butan, identisch mit dem nach Beispiel i erhaltenen, ergab.