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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkoxyalkylestern
der Phenthiazin-10-carbonsäure und deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter
Alkoxyalkylester der Phenthiazin-10-carbonsäure, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
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Es ist bereits bekannt, basisch substituierte Ester der Phenthiazin-10-carbonsäure,
deren Salze und quaternäre Ammoniumverbindungen dadurch herzustellen, daß Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenide
mit am Stickstoffatorn disubstituierten Aminoalkanolen umgesetzt werden und die
so erhaltenen Ester nach an sich bekannten Verfahren in Salze und quaternäre Ainmoniumverbindungen
übergeführt werden (vgl. journal of the American Chemical Society, Bd.
75 #1953], S. 4008).
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Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der Alk eine gerade oder verzweigte, kettenförmige 2 oder 3 C-Atome
enthaltende Alkylengruppe bedeutet und R, und R, niedrigmolekulare gerade oder verzweigte,
kettenförmige Alkylgruppen sind.
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Diese Alkylgruppen können auch mit dem Stickstoffatom zu einem Pyrolidiming
oder zu einem Piperidinring oder über ein Heteroatom, wie Sauerstoff, z. B. zu einem
Morpholinring geschlossen sein.
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Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel brauchbar und können
sowohl in der Human- wie in der Veterinärtherapie verwendet werden. Während gewisse
basische Alkylester der Phenthiazin-10-carbonsäure schon beschrieben worden sind
(vgl. die USA.-Patentschrift 2 650 919) und ihre dem Atropin ähnliche Wirkung
bekannt ist, besitzen die neuen basischen Alkoxyalkylester nur verhältnismäßig wenig
atropinähnliche Wirkungen. Ihre Hauptwirksamkeit haben sie als Entspannungsmittel
für glatte Muskulatur. Diese Eigenschaft scheint eine Funktion der Ätherbindung
zu sein, die in der basischen Estergruppe vorliegt.
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Diese neuen basischen Ester der obigen Strukturformel bilden Salze
durch Anlagerung verschiedener anorganischer oder organischer Säuren. Als für diesen
Zweck geeignete Säuren seien beispielsweise die Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,
Malein-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Pikrin- und Pikrolonsäure genannt. Ferner können
quatemäre Ammoniumsalze der neuen basischen Ester mit einer Anzahl von organischen
Estern der Salz- oder Schwefelsäure, z. B. Methylchlorid, Methylbromid, Äthylbromid,
Methyljodid, Äthyljodid und Dirnethylsulfat, hergestellt werden. Da sowohl die Salze
als auch die quaterrären Ammoniumsalze therapeutisch den basischen Alkoxyalkylestern
völlig gleichwertig sind, werden die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten
Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Salze angewendet.
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Bei der Herstellung der neuen basischen Ester kann ein Halogenid der
Phenthiazin-10-carbonsäure mit einem basisch-substituierten Alkoxyalkanol zur Reaktion
gebracht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in im wesentlichen wasserfreiem
Medium durchgeführt. Man kann z. B. das Chlorid der Phenthiazin-10-carbonsäure mit
einem Überschuß des basisch substituierten Alkoxyalkanols unter Rühren und in im
wesentlichen wasserfreiem Medium in einem Zeitraum von einer bis zu mehreren Stunden
und bei einer Temperatur, die 120' C
nicht überschreiten soll, zur Reaktion
bringen. Die Temperatur soll vorzugsweise zwischen 100 und 110' C
gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, der ölige Niederschlag
wiederholt durch Dekantieren mit Eiswasser gewaschen, in einem inerten wasserunlöslichen
Lösungsmittel, wie Benzol, aufgenommen und so lange mit Wasser gewaschen, bis der
überschüssige, basische Alkoxyalkanol vollständig entfernt ist. Nach Trocknung der
Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man dein basisch substituierten
Alkoxyalkylester der Phenthiazin-10-carbonsäure.
Da die basisch
substituierten Alkoxyalkylester unbeständig gegen Luftsauerstoff sind, empfiehlt
es sich, sie durch Auflösen in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B. Äthyläther,
und mittels Ausfällen durch Zugabe eines kleinen Überschusses einer der vorstehend
angeführten Säuren zu der Lösung in ihre Salze umzuwandeln. Diese Säure wird vorzugsweise
zugegeben in Form ihrer Lösung in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, das
mit der Lösung, in der der basisch substituierte Alkoxyalkylester der Phenthiazin-10-carbonsäure
gelöst wird, mischbar ist. Die Reinigung des Salzes kann geschehen durch Auflösen
in einem niedrigmolekularen wasserfreien Alkohol, z. B. Methanol, oder einem niedrigmolekularen
wasserfreien Keton, z. B. Azeton, und durch Ausfällen aus der Lösung durch Zugabe
eines inerten Lösungsmittels, in dem es verhältnismäßig unlöslich ist, z. B. Äthyläther.
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Die Umwandlung der basisch substituierten Alkoxyalkylester der Phenthiazin-10-carbonsäure
in quaternäre Ammoniumsalze erfolgt, indem man die Ester in einem wasserfreien,
inerten Lösungsmittel, z. B. Äthyläther, löst und diese Lösung mit einem Überschuß
eines Alkylhalogenids oder Alkylsulfats versetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise
bei leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 30 bis
65' C, ausgeführt und kann bis zu mehreren Tagen dauern. Die ausgefällten
quaternären Ammoniumsalze können auf dieselbe Weise gereinigt werden, wie vorstehend
für die Reinigung der Estersalze beschrieben. Beispiel 1
5,23g des
Chlorids der Phenthiazin-10-carbonsäure werden in 16 g fl-Diisopropylaminoäthoxyäthanol
suspendiert und unter Rühren in wasserfreiem Medium erst eine Stunde lang bei einer
Temperatur von 50 bis 105' C,
dann eine weitere Stunde bei
108 bis 110' C erhitzt. Das gesamte suspendierte Chlorid hatte sich
nach dem Erhitzen aufgelöst, und man ließ die Lösung dann langsam auf
75' C in einem Zeitraum von einer Stunde abkühlen. Eine Prüfung mit infrarotem
Licht zeigte, daß die Esterbildung nach der zweiten Stunde beendet war. Das Reaktionsgemisch
wurde dann auf einen Liter zerkleinertes Eis geschüttet und der ölige Niederschlag
durch Dekantieren mit Eiswasser gewaschen. Das Öl wurde dann in
75 cm3 Benzol aufgenommen und wiederum mehrfach mit Wasser, das einen pH-Wert
von 8,2 in der Waschlösung zeigte, so lange gewaschen, bis der gesamte Überschuß
des ß-Diisopropylaminoäthoxyäthanols entfernt worden war. Die Benzollösung wurde
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol in einem trockenen
Stickstoffstrom verdampft. Der dunkle Ölrückstand war der basische ß-Diisopropylaminoäthoxyäthylester
der Phenthiazin-10-carbonsäure mit der Summenformel C, H,0 0, N, S.
Wurde in gleicher Weise unter Verwendung von 8 g Dimethylaminoäthoxyäthanol
oder 9,7 g Diäthylaminoäthoxyäthanol verfahren, so wurde der ß-Dimethylaminoäthoxyäthylester
bzw. der fl-Diäthylaminoäthoxyäthylester der Phenthiazin-10-carbonsäure mit den
Summenformeln C"1-1220.N2S bzw. C2,H"0,N2S erhalten. Die drei Verbindungen wurden
als Öle abgetrennt und durch ihre Infrarotspektoren bestimmt. Die Ausbeute bei allen
drei Estern betrug 90 bis ()20/', der Theorie.
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Beispiel 2 414 mg ß-Diisopropylaminoäthoxyäthylester der Phenthiazin-10-carbonsäure,
wie nach Beispiel 1 erhalten, wurden in 25 cm3 wasserfreiern Äther
aufgelöst und durch Zugabe eines kleinen Überschusses einer ätherischen Lösung von
Pikrinsäure (250 mg) aus der Lösung ausgefällt. Das erhaltene Pikrinsalz
wurde wiederholt mit trockenem Äther gewaschen. Es wurde dann gereinigt durch wiederholtes
Wiederauflösen in 2 em3 wasserfreiem Methanol, Verdünnen und 'Wiederausfällen
des Salzes durch Zugabe von 15 Teilen trockenen Äthers. Auf diese Weise erhielt
man ein amorphes, glasiges Produkt. Elementaranalysen bestätigten seine Struktur
als das Monopikrat des ß-Diisopropylaminc>äthoxyäthylesters der Phenthiazin-10-carbonsäure
C"H"0"N,S. Die Ausbeute betrug 55 0,1, der Theorie. Beispiel
3
jeweils 414 mg des basischen Esters, wie er im Beispiel 1
erhalten
wurde, wurden aufgelöst in 25 em3 wasserfreiem Äther und dann durch Zugabe
eines kleinen Überschusses einer Lösung von wasserfreiern Chlorwasserstoff, 45 mg
in Äther, ausgefällt. Die erhaltenen gununiartigen Produkte wurden in der gleichen
Weise gereinigt, wie im Beispiel 2 für das entsprechende Pikratsalz beschrieben.
Dann wurde das Hydrochlorid als amorphglasiges Produkt isoliert, das aus 2 cm3 einer
Lösung von wasserfreiern Azeton oder Methanoläther kristallisiert werden konnte.
Auf diese Weise wurde das Hydrochlorid des ß-Dimethylaminoäthoxyäthylesters dei
Phenthiazin-10-carbonsäure als stabile kristalline, farblose Verbindung erhalten,
deren Schmelzpunkt bei 161 bis 16Y C lag; nach der Summenformel C"H"0,N2SCI
berechnet sich ein Gehalt von 9,020/, Cl, gefunden wurden 9,360/, Cl.
Ferner erhielt man das Hydrochlorid des fl-Diäthylaminoäthoxyäthylesters der Phenthiazin-10-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183' C. Nach der Summenformel
C,1 I-I" 0,N, S Cl wird ein CI-Gehalt von 8,42117, errechnet, gefunden
wurden 8,42 Ili, Cl. Weiter wurde das Hydrochlorid des Diisopropylaininoäthoxyäthylesters
der Phenthiazin-10-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 150' C
hergestellt. Der theorethische CI-Gehalt beträgt nach der Summenformel C"H"0,N2SCI
7,880/'" gefunden wurde ein Gehalt von 7,83"/, Cl. Die Ausbeute betrug in
allen drei Fällen 50 bis 550/, der Theorie. Beispiel 4 415 mg ß-Diisopropylaininoäthoxyäthylester
der Phenthiazin-10-carbonsäure, wie im Beispiel 1 erhalten, wurden aufgelöst
in 25 cm3 wasserfreiem Äther. Zu der Lösung wurde ein kleiner Überschuß einer
ätherischen Lösung von Maleinsäure (130mg) zugegeben. Der erhaltene Niederschlag
wurde auf dieselbe Art gereinigt, wie im Beispie12 beschrieben wurde. Dabei wurde
das Maleinat des ß-Diisopropylaminoäthoxyäthylesters der Phenthiazin-10-carbonsäure
mit der Summenformel C23 H30 03 N2 S - 1/2 C4 H4 04 erhalten: das
Salz ist ein amorphes, hygroskopisches Produkt, wenn es aus der wasserfreien Methanollösung
gefällt wird. Die Ausbeute betrug 55 0/, der Theorie. Die Bestimmung der
Summenformel erfolgte durch Elementaranalyse. Beispiel 5
414 mg ß-Diisopropylaminoäthoxyäthylester
der Phenthiazin-10-carbonsäure, wie er gemäß Beispiel 1 erhalten wird, wurden
in 25 em3 wasserfreiem Äther aufgelöst und die Lösung dann mit einem kleinen
Überschuß einer ätherischen Lösung von Weinsäure (185 mg) behandelt. Der
erhaltene Niederschlag wurde auf dieselbe Weise gereinigt, wie für das Pikrat im
Beispiel 2 beschrieben. Auf diese Weise wurde das amorphe, hygroskopische Tartrat
des ß-Diisopropylaminoäthoxyäthylesters der Phenthiazin-1 0-carbonsäure mit einer
Ausbeute von 50 %
der Theorie erhalten. Die Summenformel wurde durch
Elementaranalyse
zu C"H")0,N,S C,11,0, bestimmt.
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Beispiel 6
Wird die im Beispiel 2 beschriebene Arbeitsweise
unter Verwendung einer ätherischen Lösung von Oxalsäure statt der ätherischen Lösung
von Pikrinsäure durchgeführt, so erhält man das entsprechende Oxalat des ß-Diisopropylaminoätho.xyäthylesters
der Phenthiazin-10-carbonsäure. Wenn man den basischen P-Diisopropylaminoäthoxyäthylester
der Phenthiazin-10-carbonsäure mit einer Lösung von Pikrolonsäure in Äther (statt
der ätherischen Lösung von Pikrinsäure, wie sie im Beispiel 2 benutzt wurde) zur
Reaktion bringt, erhält man das entsprechende Pikrolonat des basischen Esters. In
jedem Falle werden die unreinen Salze mit trockenem Äther gewaschen und durch wiederholtes
Auflösen in wasserfreiem Methanol und Ausfällen durch Zusatz von trockenem Äther
zu den verdünnten Lösungen gereinigt. Die weitere Behandlung erfolgt, wie im Beispiel
3 beschrieben. Die Ausbeute an Oxalat bzw. Pikrolonat betrug 50 bzw.
52 % der Theorie. Die Summenformeln, ebenfalls durch Elementaranalyse bestimmt,
betrugen C2.H.,0.N2S - 1/2 C2H204 bzw.
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C23H3003N2S * CloH8N405* Beispiel 7
414 mg ß-Diisopropylaminoäthoxyäthylester
der Phenthiazin-10-carbonsäure gemäß Beispiel 1 wurden in 25 em3 wasserfreiem
Äther aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einem geschlossenen Rohr mit einem
Überschuß von Methylbromid (2 cm3) 4 Tage lang auf eine Temperatur von
60' C erhitzt. Das ausgefallene kristalline Produkt wurde isoliert. Es wurde
gereinigt, wie im Beispiel 2 beschrieben. Elementaranalysen bestätigten, daß das
quaternäre Ammoniumsalz [Phenthiazinyl-(10)]-carboxyäthyloxyäthyl-diisopropyl-methyl-ammoniumbromid
mit einer Ausbeute von 67"/, vorlag, dessen Schmelzpunkt bei 157 bis
158' C lag; nach der Summenformel C"H"0,N,SBr errechnetsichein Br-Gehalt
von 15,670/,
gefunden wurden 15,86 % Br. Die Ausbeute betrug
18 %
der Theorie. Analog wurden hergestellt das [Phenthiazinyl-(10)j-carboxyäthyloxyäthyl-trimethyl-ammoniumbromid
mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138' C,
einem ermittelten Br-Gehalt
von 17,580/, (nach der Summenformel CI0H250,N,SBr berechnet: 17,650/, Br)
und einer Ausbeute von 18"/,) der Theorie sowie das [Phenthiazinyl - (10)]
- carboxyäthyloxyäthyl - diäthyl -methyl-ammoniumbromid mit einem
Schmelzpunkt von 134' C und einem ermittelten Bromgehalt von 16,45
%
(theoretischer Br-Gehalt: 16,620/" entsprechend der Summenformel
C"H"0,N,SBr). Die Ausbeute betrug 51 "/, der Theorie.
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Die nach dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung hergestellten
Produkte zeichnen sich durch ihre pharmakologische bzw. physiologische Wirksamkeit
als Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur aus. Sie können daher sowohl in
der Human- wie in der Veterinärmedizin Verwendung finden.
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Insbesondere wurde eine antitussive Wirkung festgestellt; es konnte
z. B. die beim Husten auftretende Verkrampfung der Muskulatur durch Anwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst werden.
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Die bekannten ß-Dialkylamino-äthylester der Phenthiazin-10-carbonsäure
zeigen eine solche pharmakologische Wirkung nicht. Dies ergibt sich aus folgenden
durchgeführten Vergleichsversuchen. Es wurden folgende Verbindungen den nachstehend
beschriebenen Vergleichsversuchen unterworfen: 1. ß-Dimethylamino-äthoxyäthyl-phenthiazin-10-carbonsäureester-Hydrochlorid
= I, 2. ß-Diisopropylamino-äthyl-phenthiazin-10-carbonsäureester-Hydrochlorid
= II, 3. fl-Diäthylamino-äthyl-phenthiazin-10-carbonsäureester-Hydrochlorid
= III, 4. P-Dimethylamino-äthyl-phenthiazin-10-carbonsäureester-Hydrochlorid
= IV. Die Verbindung 1 wurde nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
hergestellt und hatte den Schmelzpunkt 162' C.
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Diese Stoffe wurden bei einer größeren Anzahl anästhetisierter Katzen
nach der Methode von D o m e n j o z (vgl. Archiv für experimentelle
Pathologie und Pharmakologie, Bd. 215 [1952], S. 19) auf ihre antitussive
(d. h. die Verkrampfung der Muskulatur beim Husten mindernde) Wirkung hin
untersucht. Die Einführung erfolgte in allen Fällen durch intravenöse Injektion.
Die Wirkung auf einen bei den Versuchstieren erzeugten Husten wurde im Abstand von
3 Minuten bestimmt.
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Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: Die Verbindung I bewirkte bei
allen Versuchstieren mit einer Dosis von 1,5 bis 2 mg/kg eine anhaltende
Hemmung des Hustenreflexes.
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Die Verbindungen II und III wurden an sechs Versuchstieren erprobt.
Eine antitussive Wirkung konnte bei keinem der Versuchstiere weder bei I noch bei
II, selbst bei Dosen bis zu 5 mg/kg, festgestellt werden. Bei Dosen über
5 mg/kg traten gleichzeitig deutliche anticholinenergische Effekte auf, die
sich in einer ausgeprägten Mydriasis (Pupillenerweiterung) sowie einer erheblichen
Senkung des Blutdruckes äußerten.
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Die Verbindung IV wurde an vier Versuchstieren (Katzen) erprobt. jeder
Katze wurden nacheinander folgende Dosen verabfolgt: 1,0 -2,5 - 5,0 - 10,0 -
20,0 mg/kg. Bei keinem der Tiere konnte eine antitussive Wirkung festgestellt werden;
vielmehr erwies sich die Verbindung IV als toxisch. Zwei Katzen starben an den Folgen
einer Einspritzung von 10 mg/kg, zwei weitere nach Verabreichung von 20 mg/kg.
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Zusammenfassend ist zu sagen, daß sich die nach dem Verfahren der
vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung I bei den Standard-Testversuchen
schon bei niedrigen Dosen als stark antitussiv wirkendes Mittel erwies. Bei den
Verbindungen II, III und IV konnte eine Wirkung auf den Hustenreflex der Katze nicht
festgestellt werden. Dosen von mehr als 5 mg/kg bewirkten eine starke Hypotension.