DE1095844B

DE1095844B - Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer Ester von p-Oxy-N-dichloracet-N-alkyl-aniliden und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1095844B
Application number: DEB50246A
Authority: DE
Inventors: Peter Oxley; Gerald Woolfe; Norman William Bristow; James Fraser; George Alfred Harriso Williams; Eric Charles Wilmshurst
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1955-11-03
Filing date: 1956-10-27
Publication date: 1960-12-29
Also published as: CH356471A; NL96977C; GB794762A; DE1092933B; DE1091575B; BE552250A; DE1092932B; NL211890A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller, amöbicid wirkender Acetanilid-Ester der allgemeinen Formel

CLCHCON-

■;—O · SO₂ · OH (I)

worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihrer einfachen Salze, so z. B. mit den Basen der Alkali- und der physiologisch unbedenklichen Erdalkalimetalle, mit Ammoniumhydroxyd und Aminen.

Zu den Aminosalzen gehören die Salze mit primären und sekundären Aminen. Eine besonders wertvolle Gruppe von Salzen ist diejenige, welche aus »Chlorochin«, viz- [7-Chloro-4- (4¹-diäthylamino-l !-methylbutylamino)-chinolin] hergestellt wird, da letzteres bekanntlich selbst amöbicide Eigenschaften besitzt.

Es ist zwar schon bekannt, daß N-acylierte m-Oxyanilinverbindungen amöbicide Wirkungen aufweisen, ao Hieraus konnte jedoch nicht gefolgert werden, daß auch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen solche Wirkungen besitzen.

Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Phenolen von der allgemeinen Formel

CLCHCON—<f

>—OH

(Π)

in welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat, nach den in der Technik wohlbekannten Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäure-Phenolestern erhalten, z. B.

Verfahren zur Herstellung

amöbicid wirksamer Ester

von p-Oxy-N-dichloracet-N-alkyl-aniliden

und ihren Salzen

Anmelder:

Boots Pure Drug Company Limited,
Nottingham (Großbritannien)

Vertreter: Dr. M. Eule, Patentanwalt,
München 13, Kurfürstenplatz 2

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 3. November 1955

Peter Oxley, Gerald Woolfe, Norman William Bristow, James Fräser, George Alfred Harrison Williams

und Eric Charles Wilmshurst, Nottingham

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden

durch die Reaktion mit Schwefeltrioxyd und Pyridin. Wahlweise kann man ein Phenol von der Formel II auch mit Sulfaminsäure und Pyridin umsetzen in einer Reaktion, deren Gesamtergebnisse durch die unten angegebene Gleichung dargestellt werden können, wobei R die gleiche Bedeutung hat wie zuvor.

CLCHCON-

-OH + 3NH₂SO₂OH + N<

> Cl₂CHCON

Die Verbindungen werden in der Form ihrer Salze mit Pyridin erhalten und können in an sich bekannter Weise zu Salzen mit anderen organischen oder anorganischen Basen umgewandelt werden.

Die amöbicide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei Tieren in der folgenden Weise nachgewiesen. Die Technik ist im wesentlichen diejenige, wie sie von Jones (Annals of Tropical Medicine and Parasitology, 1946, 40, S. 130) beschrieben wurde, wobei soeben entwöhnte Ratten intracaecal mit Trophozoiten -OSO₃OH · N.

+ (NH₄SO₂O)₂NH

von Entamoeba histolytica geimpft werden. Beginnend mit dem Tage nach der Impfung, werden jedem Tier aus einer Gruppe von Ratten fünf Tagesdosen der zu prüfenden Droge mittels einer Magensonde verabfolgt; die Tiere werden 1 Tag nach Verabfolgung der letzten Dosis getötet. Der Blinddarm jeder Ratte wird sowohl mikroskopisch als auch makroskopisch untersucht, und bei jeder Ratte wird der Grad der Infektion nach einer willkürlich gewählten Skala bewertet. Für jede Gruppe wird dann der durchschnittliche Infektionsgrad berechnet,

009 680/494

nachstehend als A. D. I. bezeichnet. Man sieht eine Verbindung als amöbenabtötend an, wenn der A. D. I. der behandelten Gruppe geringer ist als die Hälfte des A. D. I. der nichtbehandelten Kontrollgruppe. Bei hochwirksamen Drogen werden die Ratten völlig von den Amöben befreit, und der A. D. I. ist dann gleich Null. In der nachstehenden Tabelle ist das bei dem obigen Test mit der Verbindung Piperazin - 4 - (dichloracet -N- methylamido) - phenylsulf at erhaltene Ergebnis verzeichnet. Es werden hierbei Einzelheiten über die Höhe der Tagesdosen der Testverbindung sowie der Wirksamkeit angegeben. Die »Wirksamkeit« wird hierbei difiniert als die Zahl, welche man erhält, wenn man den bei der Kontrollgruppe erhaltenen A. D. I. dividiert durch den A. D. I. der behandelten Gruppe (wobei jede Zahl das Ergebnis eines Versuches darstellt). Eine auf diese Weise erhaltene Zahl, welche größer ist als Eins, bedeutet also, daß die Testverbindung eine amöbicide Wirkung zeigt. Je größer diese Zahl ist, desto höher ist auch die Wirksamkeit. Im Falle einer vollständigen Austreibung der Amöben ao durch die Testverbindung kann man daher die »Wirksamkeit« als unendlich groß bezeichnen.

sulfonat wird durch Filtrieren entfernt und mit 25 cm³ Pyridin gewaschen. Das Filtrat wird zusammen mit den Waschlaugen im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das restliche Pyridinsalz des 4-(Dichloracet-N-methylamidoJ-phenyl-Schwefelsaureesters wird in 50 cm³ Isopropanol gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung setzt man g Piperazinhydrat hinzu. Das ausgefällte rohe Piperazinsalz wird abfiltriert und aus 100 cm³ Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise Piperazin-4-(dichloracet-N-methylamido)-phenyl-sulfat in der Form eines kristallinen festen Körpers, der bei 150 bis 152° C unter Zersetzen schmilzt. (Die Analyse ergab: 39,1% C, 4,8% H, 10,6% N; C₁₃H₁₉O₅N₃Cl₂S erfordert 39,0% C, 4,8% H und 10,5% N.)

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung amöbicid wirksamer Ester von p-Oxy-N-dichloracet-N-alkyl-aniliden der allgemeinen Formel

Verbindung Tagesdosis
(mg/kg) »Wirk
samkeit« Piperazin-4-(dichloracetat-
N-methylamido)-phenyl-
sulfat 200
100
50
25 3,5
4,6
2,3, 4,0, 1,9
1,5

Verbindungen von der allgemeinen Formel II sowie Verfahren zu deren Herstellung sind in dem älteren Patent 1 046 063 beschrieben.

Nachstehendes Beispiel dient zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Bei der Herstellung von Piperazin-4-(dichloracet-N-methylamido)-phenyl-sulfat wird ein Gemisch aus 7,02 g Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid, 9,7 g Sulfaminsäure und 75 cm³ Pyridin gerührt und auf dem Dampfbad 15 Minuten lang auf 95° C erhitzt. Nach Verlauf dieser Zeit läßt man das Gemisch abkühlen, und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag von Ammoniumimidodi-Cl₂CHCON

SO₂ · OH (I)

wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihrer Salze mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenol der allgemeinen Formel

Cl₈CHCON

OH

(II)

worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einem Sulfatierungsmittel in an sich bekannter Weise umgesetzt und gegebenenfalls mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Basen in Salze übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfatierungsmittel Gemische von Sulfaminsäure und Pyridin oder Schwefeltrioxyd und Pyridin verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Phenol Dichloracet-4-oxy-N-methylanilid verwendet wird.

1 009 680/494 12.60