DE2557657A1 - Neue spermin-derivate - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
Neue Spermin-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Spermin-Derivate, welche sich zur Behandlung von Darminfektionen eignen und auch als Desinfektionsmittel
in Betracht kommen.
Es sind bereits bakteriostatisch wirksame Mittel bekannt,
die sich in der Praxis bewährt haben. Ihre häufige Anwendung führt jedoch erfahrungsgemäss zu Resistenzerscheinungen.
Es ist daher wünschenswert, über eine grossere Auswahl
von Bakteriostatica zu verfugen, um einerseits das Auftreten
von Resistenzerscheinungen möglichst einzuschränken und andererseits auch Erreger, die gegen bekannte Mittel bereits
resistent sind, bekämpfen zu können.
Gegenstand der Erfindung sind Spermin-Derivate der allgemei nen Formel I
R1-NH-(CH9).-NH-C-(CH9)„-C-NH-(CH9),-NH-I
1 Z 3 / \ 2 Z/ \
R2 R3 R4 R5
worin R1 und Rg Alkylreste mit 6 - 15 Kohlenstoffatomen und
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CHEMISCHE FABRIKEN
R_ - R_ vtfasserstoffatome oder R0 und R,, bzw. R. und R_ zu
^o ^ J 4 5
sammen Sauerstoffatome bedeuten sowie deren Salze mit phy
siologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches
darin besteht, dass man einen Bernsteinsäurediester der For mel
RO-CO-CH2-CII2-CO-Or ,
worin R ein niederer Alkylrest ist, und Diamine der Formel
R1-NK-(CII2)3-NH2 bzw. R6-NH-(CH2) .-NH2 ,
worin R1 und R, die obengenannte Bedeutung haben, bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart einer Säure miteinander reagieren lässt, die erhaltenen Bernsteinsäurediamide gegebenenfalls
anschliessend zu den entsprechenden Spermin-Derivaten reduziert und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls
in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt .
Die Erfindung betrifft weiter Arzneimittel, welche Substanzen der allgemeinen Formel I enthalten.
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CHEMISCHE FABRIKEN
Die Kondensation der Diamine mit dem Bernsteinsäurediester findet^bei 16O - 220°C, vorzugsweise 190 - 210°C, statt.
Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln vorgenommen werden, bessere Resultate werden jedoch ohne Lösungsmittel erzielt.
Die Säuren, die für die Reaktion verwendet werden können, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
1. Sie müssen wasserfrei sein,
2. sie dürfen die Reaktionspartner nicht zersetzen oder verkohlen
und
3. sie dürfen mit dem eingesetzten Bernsteinsäurediester nicht unter Umesterung reagieren.
Geeignete Säuren sind z.B. Phosphorsäure, Phosphon- und Sulfonsäuren,
vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Der Ablauf der
Reaktion war nicht vorherzusehen, weil sich Bernsteinsäurediester mit Diaminen nach den für Monoamine in der Literatur
(Britische Patentschrift 701 209) bekannten Methoden nicht zu den Diamiden in brauchbaren Ausbeuten umsetzen lassen.
Überraschenderweise gelingt die Reaktion aber in Gegenwart von Säuren der oben bezeichneten Art.
Die Kondensation in Gegenwart geeigneter Säuren kann in ein- oder zweistufiger Umsetzung erfolgen. Bei zweistufiger Arbeitsweise
kann man durch Umsetzung von Bernsteinsäuredi-
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CHEMISCHE
estern mit unterstöchiometrischen Mengen eines Diamins zunächst Bernsteinsäureesteramide erhalten, welche sich anschliessend
durch Kondensation mit einem anderen Diamin, wie in Beispiel 3 beschrieben, in unsymmetrisch substituierte
Bernsteinsäurediamide überführen lassen.
Die im Anschluss an die Kondensationsreaktion mögliche Reduktion der Bernsteinsäurediamide zu den entsprechenden Spermin-Derivaten
kann mit geeigneten Mitteln, wie z.B. LiAlII-, durchgeführt werden. Bei partieller Reduktion entstehen gemäss
der Arbeitsweise von Beispiel 2a substituierte 4-Aminobuttersäureamide,
wie sie auch in Tabelle I, Verbindung H, I, K, L und M beschrieben worden sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Diamine sind bekannte Verbindungen oder können in an sich bekannter Weise hergestellt
werden. Besonders wirksame Verbindungen erhält man aus Diaminen mit 7 - 12, vorzugsweise 8-10 Kohlenstoffatomen
.
Die neuen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren angewendet werden.
Geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure, Schleimsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
- 5 709828/1061
KNOLL AG
CHEMISCHE FABRIKEN
Die Verfahrensprodukte von Beispiel 1 bis 4 und Tabelle I erhielten als Kurzbezeichnung die Buchstaben A bis T. Soweit
sie, wie nachfolgend beschrieben, auf ihre antimikro bielle Wirksamkeit geprüft worden sind, stimmen die Kurzbezeichnungen
mit denjenigen von Tabelle II überein.
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CHEMISCHE FABRIKEN
Beispiel 1
g (1,25 Mol) 3-n-Octylamino-n-propylamin wurden mit
87»0 g (0,50 Mol) Bernsteinsäurediäthylester und 5 g
p-Toluolsulfonsäure unter Rühren auf 200 - 2100C erhitzt,
wobei der freigesetzte Äthylalkohol abdestillierte. Nach vier Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und aus
ml Petroläther (50 - 70°C) umkristallisiert.
Es wurden 112,0 g (= 49,5 %) Bernsteinsäure-bis-Ν,Ν'-η-octylamino-n-propylamid
(C) erhalten, Fp = Ho - II8 C.
a) In eine Suspension von 15,4 g (0,405 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 1500 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 29 g (O,O64 Mol) Bernsteinsäure-bis-Ν,Ν1-n-octylamino-n-propylamid
(erhalten nach Beispiel 1) in kleinen Portionen eingetragen. Es wurde noch 20 Stunden
unter Rückfluss am Sieden gehalten. Anschliessend wurden unter Eiskühlung 19 ml Wasser, 16 ml 20#ige Natronlauge
und 34 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag (I) wurde abgesaugt und mit Tetrahydrofuran ausgewaschen.
Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit HCl-Gas gesättigt.
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ff _
K IST O Ii L·
CHEMISCHE FABRIKEN
Das ausgefallene Salz wurde abgesaugt und aus Methanol umkrxstallisiert. Man erhielt 5,3 g (= 15,0$) Bis-N,N'-(3-n-octylamino-n-propyl)-4-aminobuttersäureamid
χ 3 HCl (J), Fp = 264 - 266°C.
b) Der Niederschlag (i) wurde in lO^iger Salzsäure gelöst
und auf 00C abgekühlt. Das ausgefallene Salz wurde abgesaugt
und aus Wasser umkrxstallisiert.
Man erhielt 29,2 g (= 80 %) N^N.-Di-n-octylspermin χ
4 KCl (P), Fp ) 310°C.
Entsprechend Beispiel 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
| Verbin dung |
Rl | R2 R3 | R4 R5 | R6 | Fp(°C) |
| A | n-IIexyl | - 0 | = 0 | n-Ilexyl | 118-119 |
| B | n-Heptyl | = 0 | = 0 | n-Heptyl | 122-123 |
| D | n-Nonyl | = 0 | = 0 | n-Nonyl | 118-119 |
| E | n-Decyl | = 0 | = 0 | n-Decyl | 116-117 |
| F | n-Undecyl | - 0 | = 0 | n-Undecyl | 118-119 |
| G | n-Dodecyl | = 0 | = 0 | n-Dodecyl | 116-117 |
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«/ft.
K IST O L L AG
CHEMISCHE FABRIKEN
| Verbin | Rl | R2 | H | = 0 | R3 | II | R | R5 | H | R6 | Fp(0C) |
| dung | id | II | = 0 | O | II | j | II | ||||
| Ha) | n-Hexyl | II | = 0 | H | H | II | n-Hexyl | 269-271 | |||
| ia) | n-IIeptyl | H | = 0 | H | II | II | n-Heptyl | 265-267 | |||
| Ka) | n-Nonyl | H | = 0 | H | II | II | n-Nonyl | 272-273 | |||
| La> | n-Decyl | H | H | n-Decyl | 265-266 | ||||||
| Ma) | n-Undecyl | II | H | n-Undecyl | 26O-262 | ||||||
| Nb) | n-Hexyl | II | II | n-Hexyl | ) 310 | ||||||
| ob> | n-IIeptyl | H | II | n-Heptyl | >310 | ||||||
| n-Nonyl | II | H | n-NoHyl | > 340 | |||||||
| Rb> | n-Decyl | II | n-Decyl | > 340 | |||||||
| sb> | n-Undecyl | II | n-Undecyl | > 310 |
Trihydrochlorid
Tetrahydrochlorid
Tetrahydrochlorid
37» 2 g (0,2 Mol) 3-n-Octylamino-n-propylainin wurden mit 174 g
(1,0 Mol) Bernsteinsäurediäthylester und 5 g p-Toluolsulfonsäure
unter Rühren auf I80 - 190°C erwärmt, wobei das freigesetzte Äthanol abdestillierte. Nach zwei Stunden wurde abgekühlt,
in 300 ml Äther aufgenommen, mit 100 ml lO^iger Natronlauge
gewaschen und zweimal mit je 100 ml halbkonzentrier-
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K IST O L L AG
CHEMISCHE FABRIKEN
ter Salzsäure extrahiert. Der Salzsäure-Extrakt wurde mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und dreimal mit je
100 ml /ither extrahiert. Nach Abdestillieren des Xthers
wurde der ölige Rückstand (29 g rohes 3-n-0ctylamino-npropyl-bernsteinsäureäthylesteramid)
zusammen mit 21,4 g (0,1 Mol) 3-n-Decylamino-n-propylamin und 2,5 g p-Toluolsulfönsäure
unter Rühren auf 200 - 2100C erwärmt, wobei das freigesetzte Äthanol abdestillierte. Nach drei Stunden
wurde abgekühlt und aus 200 ml Petroläther (50 - 700C) umkristallisiert.
Es wurden 10,6 g (= 11,0 %) Bemsteinsäure-N-(3-n-decylamino-n-propyl)-N»-(3-n-octylamino-n-propyl)-diamid
(T) erhalten, Fp - 109 - 112°C.
Die Reduktion von 9,6 g (0,02 Mol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung (T) mit Lithiumaluminiumhydrid analog
Beispiel 2 lieferte 1,85 g (= 16 %) eines Gemisches aus
4-N-(3-n-Octylamino-n-propyl)-aminobuttersäure-n-decylamid
χ 3 HCl und 4-N-(3-n-Decylamino-n-propyl)-aminobuttersäure-
n-octylamid χ 3 HCl, Fp - 211 - 22O°C, und 4,8 g (» 42 %)
N^n-Decyl-N^-n-octylsperrain χ 4 HCl, Fp 3100C.
- 10 -
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IG
CHEMISCHE FABRIKEN
Die neuen Verbindungen besitzen gute bis sehr gute antimikrobielle
Eigenschaften wie die folgende Tabelle zeigt. In dieser ist ihre Wirksamkeit im Röhrchenverdünnungstest (Casein Sojamehl
- Pepton - Bouillon) gegen drei Teststamme im Vergleich
zu bekannten Antibiotica angegeben, wobei die Zahlen die minimale Hemmkonzentration in ug/ml bedeuten.
| Substanz | Staph.aur. ATCC 6538p |
E.coli 9637 |
Pseudomonas aerugino sa |
| C | 10 | 125 | 375 |
| D | 3 | 33 | 53 |
| E | 2 | 10 | 15 |
| 6 | 5 | 531 | 500 |
| I | 12,5 | 100 | 100 |
| J | 2,5 | 31,2 | 31,2 |
| K | 0,3 | 6,2 | 6,2 |
| L | 1,2 | 50 | 3,1 |
| M | 1,2 | 5,0 | 1,2 |
| N | 6,25 | 62,5 | 10 |
| 0 | 1,2 | 15,6 | 125 |
| P | 1,2 | 5,0 | 5,0 |
| Q | 0,6 | 5,0 | 2,5 |
| R | 0,6 | 100 | 3,1 |
| S | 0,6 | 100 | 6,2 |
- 11 -
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M O LL
CHEMISCHE FABRIKEN
| Substanz- | Staph.aur. ATCC 6538p |
E.coli 9637 |
Pseudomonas aeruginosa |
| Chlor araphenicoI | 5,0 | 1,2 | 50 |
| Gentamycin | 2,5 | 10 | 10 |
| Neomycin | 5,0 | 100 | > 100 |
| Penicillin | 0,03 | 10 | > 100 |
Die erfindungsgemässen Spermin-Derivate werden bei oraler bzw. rektaler Verabreichung im Verdauungstrakt nicht resorbiert.
Sie eignen sich daher gut zur Behandlung von Infektionen des Magen-Darm-Kanals sowie als Desinfektionsmittel
und lassen sich teilweise sehr gezielt anwenden.
Für die orale Verabreichung eignen sich beispielsweise Gelatine-Steckkapseln
enthaltend 20 mg N,,N .-Di-n-octylspermin-tetrahydrochlorid.
- 12 -
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ORiGiNAL INSPECTED
Claims (1)
- 2 b 5 7 ö 5K N ÖL·CHEMISCHE FABRIKENPatentansprüche)J Sperminderivate der allgemeinen Formel IR1-NH-(CH2 ) 3-NII-C- (CH3) ^C-NII- (CII2) 3-NH-R R2 R3 R4 R5worin R^ und R^ Alkylreste mit 6 - 15 Kohlenstoffatomenund R- - Rr Wasserstoffatome oder R„ und R„ bzw. R. und *· j & 6 4R_ zusammen Sauerstoffatome bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.2.) Bernsteinsäure-bis-N,Nf-3-n-hexylamino-n-propylamid 3.) Bernsteinsäure-bis-N,N'-3-n-heptylamino-n-propylamid 4.) Bernsteinsäure-bis-N,Nl-3-n-octylamino-n-propylamid 5·) Bernsteinsäure-bis-N,N'-3-n-nonylamino-n-propylamid 6.) Bernsteinsäure-bis-N,N·-3-n-decylamino-n-propylamid 7.) Bernsteinsäure-bis-N,N'-3-n-undecylamino-n-propylamid 8■) Bernsteinsäure-bis-N,N'-3-n-dodecylamino-n-propylamid- 13 -709826/1061ORIGINAL INSPECTEDCHEMISCHE FABRIKEN9.) Bernsteinsäure-N-(3-n-decylamino-n-propyl)-N'-(3-n-octylamino-n-propyl)-diamid10.) Bis-Ν,Ν'-(3-n-hexylamino-n-propyl)-4-aminobuttersäureamid11. ) Bis-N, N' - ( 3-n-hept3'lamino-n-propyl) -4-aminobuttersäureamid 12.) Bis-N,N'-(3-n-octylamino-n-propyl)-4-aminobuttersäureamid 13·) Bis-N,N'-(3-n-nonylamino-n-propyl)-4-aminobuttersäureamid 14·) Bis-Ν,Ν1-(3-n-decylamino-n-propyl)-4-aminobuttersäureamid 15·) Bis-Ν,Ν!-(3-n-undecylamino-n-propyl)-4-aminobuttersäureamid 16.) 4-N-(3-n-Octylamino-n-propyl)-aminobuttersäure-n-decylamid 17·) 4-N-(3-n-Decylamino-n-propyl)-aminobuttersäure-n-octylamid 18.) N, ,N . -Di-n-hexylspermin19») N,,N ,-Di-n-heptylspermin20.) Ν-^,Ν.-Di-n-octylspermin709826/1061CHEMISCHE FABRIKEN21.) N,,N .-Di-n-nonylspermin22.) N1 ,N .-Di-n-decylspermin23·) N, ,N.-Di-n-undecylspermin
24·) N,-n-Decyl-N .-n-oetylspermin25.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IR1-NH-(CH9),-NH-C-(CH0)O-C-NH-(CHn),-NH-R. R2 R3 R4 R5dadurch gekennzeichnet, dass man einen Bernsteinsäurediester der FormelRO-CO-CH0-CII0-Co-OR ,worin R ein niederer Alkylrest ist, und Diamine der Formelbzw. R6-NH-(CH2)--NHworin R1 und R/ die obengenannte Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Säure ein- oder zweistufig miteinander reagieren lässt, die erhaltenen- 15 -709826/1061f.CHEMISCHE FABRIKENBernsteinsäurediamide gegebenenfalls anschliessend zu den entsprechenden Spermin-Derivaten reduziert und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.26.) Verfahren nach Anspruch 25> dadurch gekennzeichnet, dass man einen Bernsteinsäurediester zunächst mit einem Diamin in ein Bernsteinsäureesteramid überführt und letzteres anschliessend durch Kondensation mit einem weiteren Diamin zu unsymmetrisch substituierten Bernsteinsäurediamiden umsetzt.27.) Verfahren nach Anspruch 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man durch partielle Reduktion der Bernsteinsäurediamide substituierte 4-Aminobuttersäureamide erhält.28.) Arzneimittel enthaltend Spermin-Derivate der allgemeinen FormelR1-NII- (CH2) 3-NH-C- (CH2) ^C-NH- (CH2 ) 3-NH-R0 R2 R3 R4 R5worin R, und R, Alkylreste mit 6-15 Kohlenstoffatomenund R0 - R- Wasserstoffatome oder R0 und R0 bzw. R. und 2 5 2 3 4R. zusammen Sauerstoffatome bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.709826/1061
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|---|---|---|---|---|
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