DE2140765C3 - Neue 2-(4'-Chlorbenzyl)-phenole, Verfahren zu ihrer Herstellung und bakteriostatisches Mittel - Google Patents

Description

worin

R eine Neopentylgruppe und

Y ein Chloratom in 2'- oder 3'-Stellung bedeutet, oder

R eine 1,1,3.3-Tetramethylbutylgruppeund Y ein Chloratom in 2'-Stellung bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-(4'-Chlorbenzyl)-phenole nach Anspruch !,dadurchgekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p-Neopentylphenol mit einer höchstens äquimolaren Menge 2,4-Dichlorbenzylchlorid oder 3,4-Dichlorbenzylchlorid, oder p-(l,l,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol mit einer höchstens äquimolaren Menge 2,4- Dichlorbenzy lchlorid umsetzt.

3. Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft 2-(4'-Chlorbenzyl)-phenole der allgemeinen Formel

OH

CH₂

Cl

worin

R eine Neopentylgruppe und

Y ein Chloratom in 2'- oder 3'-Stellung bedeutet, oder R eine 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppeund

Y ein Chloratom in 2'-Stellung bedeutet.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-(4"-Chlorbenzyl)-phenole nach Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise p-Neopentylphenol mit einer höchstens äquimolaren Menge 2,4-Dichlorbenzylchlorid oder 3,4-Dichlorbenzylchlorid, oder p-(l,l,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol mit einer höchstens äquimolaren Menge 2,4-Dichlorbenzylchlorid umsetzt.

Schließlich betrifft die Erfindung ein bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

Aus dem Stand der Technik sind bereits zahlreiche Verbindungen mit bakteriostatischer Wirkung bekannt. Derartige Verbindungen sind beispielsweise in der FR-PS 13 08 661, in Journal of Medicinal Chemistry 6, 1963. Seiten 816 his 817. in The Journal of Organic OH

(Ii)

worin Ri R₂ und R3, die gleich oder verschieden sein können ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten, Ri und R2 oder R2 und R3 können auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, insbesondere Cyclohexyl, bilden, wobei der dritte Substituent, R] bzw. Ri, in diesem Fall ein Wasserstoffatom ist, vorausgesetzt, daß höchstens einer der Substituenten Ri, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Benzylrest, gegebenenfalls ebenso substituiert wie der Benzylrest in ortho-Stellung des Phenolrings, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, X' ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom und Y' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, bedeutet.

In dieser Anmeldung ist auch die bakteriostatische Aktivität der Verbindungen der Formel II nach deren Herstellung aufgezeigt.

Überraschend wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den Verbindungen des genannten Standes der Technik wesentlich überlegen sind. Dieser Befund ist nachstehend zahlenmäßig belegt.

Das erfindungsgemäße bakteriostatische Mittel enthält mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Neopentyl- oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe ist, als aktiven bakteriostatischen Wirkstoff in Verbindung mit einem für innerliche Anwendung, insbesondere orale Anwendung, oder für äußerliche Anwendung geeigneten Träger.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.

Beispiel 1

2-(2,4-Dichlor-benzyl)-4-( 1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol

H₁C-C-CH₂-C-CH₁

CH₃

CH₃

Man gibt in einen 1-Liter-Kolben.^der mit Rückflußkühler ausgestattet ist

206 g (1 Mol)p-{1,133-Tetramethylbutyl)-phenol,
147 g (0,75 MoI) 2,4-Dichlor-benzylehlorid,
27 g (0,2 Mol) reines geschmolzenes Zinkchlorid,
750 ml trockenes Chloroform.

Man erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß, dann wäscht man die Chloroformlösung mit Wasser und trocknet sie anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat

Man destilliert das Chloroform ab und rektifiziert anschließend das erhaltene öl bei einem Druck von 0,2 Torr. Man gewinnt die Fraktion, die kristallisiert, durch Destillieren bei 140/160°.

Ausbeute
Schmelzpunkt

94 g

(32% der Theorie)

78° C

(nach Umkristallisieren

aus Petroldther)

Magenschlauch verabreichte Menge beträgt einheitlich 0,5 ml pro 100 g Körpergewicht der Ratte. Vor Beginn der Verabreichung sind die Tiere nüchtern. Die Temperaturen und das Verhalten der Tiere werden vor dem Versuch, dann 1V2 bis 3 Stunden nach dem Versuch beobachtet. Nach dieser Zeit werden die Ratten wieder in ihre Käfige gebracht und noch weiterhin einige Tage beobachtet.

Es wurde weder ein Todesfall noch ein Gewichtsverlust bei den vier getesteten Dosierungen festgestellt Am Tage der Tötung wurden alle Mägen geöffnet, man fand keine Spur von Geschwürbildung. Die LD-50 Dosis liegt oberhalb 4 g/kg. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Dosis g/kg

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wird p-Neopentylphenol mit 2,4-Dichlorbenzylchlorid umgesetzt, und man erhält das 2-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-neopentyl-phenol der Formel

OH

CH₃

mit einem Schmelzpunkt von 42" C.
Beispiel 3

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wird p-Neopentylphenol mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid umgesetzt, und man erhält das 2-(3,4-Dichlor-benzyl)-4-neopentyl-phenol der Formel

OH

Cl

Sterblichkeit	Beobachtungen
innerhalb 8 Tagen
pro 10 Versuchs
tieren
ü	_
0	-
0	eine marmorierte
	Niere
0	5 Ratten mit leichter
	Hypertrophie

0,5 1 2

Es wurde die bakteriostatische Aktivität in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit bekannten Produkten, insbesondere in analogen Serien, festgestellt.

Es wurde die Aktivität gegenüber dem speziellen grampositiven Stamm Staphylococcus London als Vergleichsstamm für alle Verbindungen getestet

Der Versuch wird in Nährbrühe folgender Formulierung durchgeführt.

Indolfreies

bakteriologisches

Pepton

Natriumchlorid

Glukose

pH-Wert von

40 Gew.-%
5 Gew.-%
2 Gew.-%
7 bis 7,2

CH,

mit einem Schmelzpunkt von 48° C.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden toxikologischen und pharmakologischen Tests unterworfen.

Die akute Toxizität per os des Produktes gemäß Beispiel 1 wurde bei Ratten wie nachstehend beschrieben untersucht Man verwendet eine Testgruppe von 10 männlichen Ratten, die zwischen 125 und 145 g wiegen. Das 2-(2,4-Dichlor-benzyl)-4-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)-phenol wird in Olivenöl suspendiert, und die mit Es wird nach der Verdünnungsmethode gearbeitet.
Für die Konzentrationen zwischen 1 Tausendstel bis ¹Ao 000 gehen die Verdünnungen von Tausendstel zu Tausendstel. Für die Konzentrationen zwischen 'Λοοοο und Viooooo gehen die Verdünnungen von Zehntausendstel zu Zehntausendstel. Für die Konzentrationen von Viooooo bis 1 Millionstel gehen die Verdünnungen von Hunderttausendstel zu Hunderttausendstel. Wenn das Produkt bei 1 Millionstel als aktiv befunden wird, wird eine neue Skala erstellt, die über ein Millionstel hinaus von Millionstel zu Millionstel reicht.

Es werden unabhängig zwei Reihen von Yerdünnungen hergestellt. Die Ergebnisse der beiden Serien müssen identisch sein. Die Ergebnisse werden nach 24 Stunden abgelesen. Nachstehend werden die erhaltenen Ergebnisse kommentiert.

Die Aktivität von Formaldehyd oder Kresol liegt je

ft5 nach den Stämmen zwischen 'Λοοο und '/ιοοοο, die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch gegenüber grampositiven Bakterien eine Aktivität von mindestens Vi 000000.

In der nachstehenden Tabelle Il sind die erhaltenen Ergebnisse aufgeführt

Cl

Produkt

gemäß

Beispiel

Aktive Dosis gegenüber Staphylococcus London

1,1,3,3-Tetramclhylbutyl
Neopentyl
Ncopentyl

2-CI I/3 (XXJ (XX)

2-CI 3-Cl

1/100U(XX) 1/2(XXJ(X)U

Insbesondere die Produkte gemäß Beispiel 1 und 3 haben eine antibakterielle Wirksamkeit, die der der wirksamsten Produkte gemäß GB-PS 11 84 799, [2(3,4-Dichlorbenzyl)-4-sek.-butyl-phenol und 2-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-isoprop >!-phenol] weit überlegen ist [Verdünnung '/i ooo ooo gegenüber Staphylococcus London].

Zur therapeutischen Verwendung' werden Zusammensetzungen empfohlen, die in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger 0,1 bis 95 Gew.-% mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.

Zur oralen Verabreichung wird das bakteriostatische Mittel vorzugsweise in Form von Tabletten oder Gelpräparaten verabreicht, wobei jede Tablette und jedes Gelpräparat 100 bis 250 mg aktiven Bestandteil enthält.

Zur Behandlung von Infektionen, die vom grampositiven Bakterien verursacht werden, verabreicht man beim Menschen 4 bis 8 Tabletten oder Gelpräparate pro Tag, wobei jede Tablette oder Gelpräparat 100 bis 250 mg aktiven Wirkstoff enthält, und dies mindestens 5 Tage lang, und vorzugsweise 5 bis 9 Tage lang. Mit einer solchen Dosierung hat man in der klinischen Praxis gute Ergebnisse erzielt.

Die zur oralen Verabreichung verwendeten Tabletten können geeignete Träger, wie insbesondere Stärke, Lactose, Tragant Methylcellulose, sowie nötigenfalls Süßstoffe, enthalten.

Obwohl Tabletten und Gelpräparate die bevorzugten Formen zur Verabreichung der therapeutischen Mittel sind, können die Patienten auch mit Suspensionen, Sirups. Suppositorien und weichen Kapseln, die eine ausreichend wirksame Menge an aktivem Wirkstoff enthalten, behandelt werden.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2-(4'-Chlorbenzyl)-phenole der allgemeinen Formel

OH

Chemistiy 20,1955, Seite 1129—34, sowie insbesondere in der GB-PS 11 84 799 der Anmelderin beschrieben. Auf die gleiche Priorität geht die ältere deutsche Offenlegungsschrift 17 93 272 zurück, deren Gegenstand 2-(4'-Halogenbezyl)-phenole sind, die in para-Stellung zur Phenolgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette substituiert sind und der allgemeinen Formel (III) entsprechen.