DE2129960C2 - Thioureidoderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Thioureidoderivate - Google Patents
Thioureidoderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die ThioureidoderivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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Description
Es wurde nun gefunden, daß Benzolderivate der allgemeinen Formel in der R eine Gruppe
15
Die Erfindung betrifft Thioureidoderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen sowie ein
Verfahren zur Herstellung dieser Thioureidoderivate und die neuen Thioureidoderivate.
Es ist aus der GB-PS 11 91406 bekannt, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 S O
i Il Il
N —C—NH-C—Y—R
N—C— NH- C—Y — R1
25
30
in der R und R1 jeweils einen unsubstituierten Alkylrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom
oder eine Methoxy- oder Phenylgruppe substituiert ist,
einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, der gegebenenfalls durch
ein Halogenatom oder einen Nitro- oder Methylrest substituiei. ist, bedeuten, R2 und R3 jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen, X ein Halogenatom oder einen Nitro- oder Methylrest
bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 darstellt, sowie deren
Metallkomplexe fungicide Eigenschaften besitzen.
Es ist ferner aus der GB-PS 12 !4 415 bekannt, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel
S O
Il Il
NH-C—NH-C —O —R,
in der R eine Gruppe
S O
S O
Il Il
-N(R4JCNHCOR3
in der R3 eine geradkettige oder verzweigte aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt
und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann, und R* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R1 ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder eine geradkettiga oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine
Ci-Q-Alkanoylaminogruppe, in der der Alkanoylteil
geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine C3—Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann,
eine C2—Q-Alkoxycarbonylaminogruppe, in der der
Alkoxyteil geradkettig oder verzweigt sein kann, eine geradkettige oder verzweigte C2—Gi-Alkanolylgruppe,
eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe CH3SO2N(CH3)- darstellt und R2 unter die angegebene
Definition des Symbols R fällt, oder eine Nitrogruppe oder eine Gruppe NR5R6 bedeutet, in der R5 und R6
jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und
R6 eine geradkettige oder verzweigte Ci — C4-AIkanoylgruppe,
die gegebenenfalls durch eine C3—Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine geradkettige oder
verzweigte C2—C4-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -COA1Z' bedeutet, in der A1 eine geradkettige
aliphatischc Kohlenwasserstoffkette mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt
und gegebenenfalls durch zumindest eine Methylgruppe substituiert sein kann, und Z1 eine
Carboxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Fom?el
55
in der Xi ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen
Nitro- oder Methylrest bedeutet, Ri einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Z eine Gruppe -NR2R3. -NR2R3 · A oder -N = R4 bedeutet, in der
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, Rj ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Formylrest,
einen Alkanoylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropylcarbonyl- oder Benzoylrer.t einen
Alkoxycarbonylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylaminocarbonylre.« mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen,
einen Thioformyl- oder Aminothiocarbonyl-R7
— N —
R
R
(Π)
oder R1
OP)
bedeutet, in der R7 ein Wasserstaffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal
4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit maximal 4 Kohlenstoff atomen oder eine Phenyl-Ci —
Cralkylgruppe darstellt und R9 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie
gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliederigen heterocyclischen Ring bilden, der in dem Ring ein oder zwei
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils maximal 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und Χθ ein
pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt und/ oder, falls R2 eine primäre Aminogruppe darstellt, deren
Säureadditionssalze, die ein pharmazeutisch verwendbares Anion aufweisen, werivGÜc chemotherapeutische
Eigenschaften besitzen, insbesondere hohe anthelminthische Wirksamkeit und hohe Wirksamkeit gegen
Viren haben.
Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in stereoisomeren Formen existieren können, so gehören
alle solche Isomeren und deren Gemische und Racemate zum Bereich der Erfindung.
Der Ausdruck »pharmazeutisch verwendbares Anion« bedeutet ein Anion, das bei Verwendung in
therapeutischen Dosen verhältnismäßig unschädlich gegenüber dem Organismus ist, so daß die günstigen
Eigenschaften des Kations nicht durch Nebenwirkungen, die dem Anion zuzuschreiben sind, beeinträchtigt
werden. Gute Beispiele für solche Anionen sind Halogenidionen und das Methansulfonation.
Die erfindungsgemäßen Stoffe ermöglichen die Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, beispielsweise Rindvieh, Schafen, Schweinen,
Ziegen, Geflügel und Pferden, beispielsweise Infektionen des Gastro-Intestinaltraktes, die durch parasitäre
Nematodenwürmer, beispielsweise aus der Familie «
Trichostrongylidae, bei Haustieren hervorgerufen werden, wobei eine anthelmintisch wirksame Menge von
einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht wird. Es sei bemerkt, daß hier ein
Hinweis auf Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Helminthes-Infektionen die Verwendung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen dieser Formel, für
welche R2 eine primäre Aminogruppe ist, umfaßt.
Die Mengen der Verbindungen der allgemeinen so Formel I, die bei d«ir Behandlung von Helminthiasis
verabreicht werden, variieren mit der behandelten Art der Lebewesen, der Art und der Schwere der Infektion,
der Dauer der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verabreichungen bei der κ
Behandlung von Helminthiasis bei oraler Verabreichung an Haustiere in Dosen wirksam, die nur 5 mg/kg
Körpergewicht betragen können, jedoch vorzugsweise etwa 25 mg/kg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht
betragen. Höhere Dosen bis zu 500 mg/kg Körperge- »
wicht oder selbst 1000 mg/kg Körpergewicht können jedoch verwendet werden.
Die vorstehend genannten Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können einmal oder
mehrmals oder unterteilt m eine Anzahl geringerer Dosen verabreicht und über eine Zeitspanne gegeben
werden.
beanspruchten neuen Benzolderivate.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Anthelmintica besonders wertvoll sind, können die
folgenden genannt werden:
l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
benzol,
l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-
benzol,
l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
4-n-butylbenzol,
l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(3-äth-
oxycarbonyl-2-thioureido)-benzoi, l,2-Bis-(3-allyloxycarbonyl-2-thioureido)-
benzol,
l,2-Bis-(3-methoxycarbony!-2-thioureido)-
4-fluorbenzol,
l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-
4-fluorbenzol.
l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-
harnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butyl-
phenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxy-
carbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-n-butyl-
phe;iyl)-thioharnstoff,
l-Mett\->xycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-äthoxy-
carbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l-MethoxycarbonylO-^-acetamido-S-n-butyl-
phenyi)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamido-
phenyl)-thioharnstoff,
t ■ Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-äthoxy-
carboxylaminophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyi-3-(2-acuU;:udo-4-isopropoxy-
carbonylaminopheny!)- thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl)-
thioharnstoff,
l-(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-
thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacet-
amidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammonium-
acetamidopher!yl)-thioharnstoff-jodid,
l-Äthoxycarbonyl-i-^-dimethylaminoacet-
amidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, l-Äthoxycarbonyl-S-^-trimethylammoniumacetat-
amidophenyl)-thioharnstoffjodid, l-Äthoxycarbonyl-S-^-trimethylammoniumacet-
amidophenyl)-thioharnstoff-chlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxy-
carbonylaminophenyl)-thioharnstoff, i-Äthoxycarbonyl-3-(2-N-benzy!-N-niethy!-
aminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-
hydrochlorid,
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-di-n-butylaminoaceta
amidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-S-^-isopropoxycarbonyl-
amino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-
thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitro-
phenyl)-thioharnstoff,
1 -MethoxycarbonyI-3-(4-cyclopropylcarbonyl-
atnino-2-nitrophenyl-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-[4-(N-methylmethansul-
fonylamino)-2-nitrophenyl]-thioharnstoff, 1-Allyloxyoarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-
thioharnstoff,
l-Propargyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-
l-Propargyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-
thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-acelamido-2-nitro-
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-acelamido-2-nitro-
phenyl)-i:hioharnstoff,
l-MethoxycarbonyI-3-(4-rnethoxycarbonylamino-
l-MethoxycarbonyI-3-(4-rnethoxycarbonylamino-
2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
l-Äthoxyciirbonyl-3-[2-(N-methyl-N-butylaminoaostamido)-phenyl]-thiohrrnstoff-
hydrochlorid,
l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-
l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-
hydrochlorid,
l-Äthoxyrä!rbony|-3-(2-piperidinoacetamido-
l-Äthoxyrä!rbony|-3-(2-piperidinoacetamido-
phcr,y!)-thicharnsioff hy:ircch!crid,
l-Athoxycsirbonyl-J-^-dimethylaminoacetamido-5-isopropoxycarbonvlaminophenyl)-thioharn-
stoff-hydrochlorid.
l-Äthoxyca.rbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamido-
l-Äthoxyca.rbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamido-
phenyl)-thiohamstoff-hydrochlorid, l-Athoxyca.rbonyl-3-(2-morpholinoacetamido-
phenyl)-thioharnstoffhydrochlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(? iimino-4-methylphenyi)-
thioharnstoff,
l-Methoxycarbony!-3-(4-acetyl-2-aminophenyl)-
l-Methoxycarbony!-3-(4-acetyl-2-aminophenyl)-
thioharnstoff,
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
benzophenon,
l-Äthoxyca.rbonyl-3-[2-(4-methylpiperazinl-ylacetamido)-phenyl]-thioharnstoff-
l-Äthoxyca.rbonyl-3-[2-(4-methylpiperazinl-ylacetamido)-phenyl]-thioharnstoff-
dihydrochlorid,
l-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-carboxyacrylamido)-
l-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-carboxyacrylamido)-
phenylj-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitro-
l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitro-
phenyl)-thioharnstoff,
1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-formamido-
1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-formamido-
phenyl)-thioharnstoff,
23-Bis-(3-imethoxycarbonyl-2-thioureido)-
23-Bis-(3-imethoxycarbonyl-2-thioureido)-
toluol,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-cyclopropylcarbon-
l-Methoxycarbonyl-3-(2-cyclopropylcarbon-
amido-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-4-isoprop-
oxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff,
l^-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-
4-n-butyäbenzol,
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
toluol,
1^-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
1^-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
4-isopropoxycarbonylaminobenzol,
l^-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-4-chlorbenzol,
l,2-Bis-(3-%isopropoxycarbonyl-2-thioureido)-2-thioureido)-benzol,
l-(3-ÄthoxycarbonyI-2-thioureido)-2-(3-äthar-es rhonyl-1 -methyl-2-thioureido)-benzol, -M ethoxycai „■■ / - ""-C-CyCIoPrOPyICaFbOn-
l-(3-ÄthoxycarbonyI-2-thioureido)-2-(3-äthar-es rhonyl-1 -methyl-2-thioureido)-benzol, -M ethoxycai „■■ / - ""-C-CyCIoPrOPyICaFbOn-
amido-5-n-butyIphenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butyIphenyl)-
thioharnstoff,
l-n-Buto>ycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-
l-n-Buto>ycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-
thioharnstoff.
l-MethoxycarbonyI-3-(4-chlor-2-nitrophenyl)-
l-MethoxycarbonyI-3-(4-chlor-2-nitrophenyl)-
thioharnstoff,
l-ÄthoxyearbonyI-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
1,2-Bis-(3-propargyloxycarbonyl-
l-ÄthoxyearbonyI-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
1,2-Bis-(3-propargyloxycarbonyl-
2-thioureido)-benzol,
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-acetophenon,
1-(2-Amino-4-clilorphenyl)-3-äthoxycarbonyl-
thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(2,6-cis-dimethyl-
l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(2,6-cis-dimethyl-
morpholinoacetamidoj-phenylj-thioharnstoffhydrochlorid,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-
harnstoff-nitrat,
t-Methoxycarbony!-3-(2-aminophenyl)-thio-
t-Methoxycarbony!-3-(2-aminophenyl)-thio-
harnstoff-p-toluolsulfonat und
1 -Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-
1 -Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-
harnstoff-hydrochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch u/prtvolle Wirksamkeit gegen Viren, beispielsweise
gegen das Myxovirus A2/Hong Kong/5/68, das bei
Menschen Grippe hervorruft. Die bei der Behandlung von Virusinfektionen zu verabreichenden Mengen an
Verbindungen der allgemeinen Formel I variieren mit der zu behandelnden Spezies, der Art und der Schwere
der Infektion, der Länge der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die
Verbindungen bei der Behandlung von Virusinfektionen, insbesondere Infektionen mit dem Virus
A2/Hong Kong/5/68, bei oraler Verabreichung bei Dosen zwischen 50 und 250 mg/kg Körpergewicht
wirksam. Die Mengen können auf einmal oder mehrmals oder unterteilt in eine Anzahl geringerer
Dosen verabreicht und über eine Zeitspanne gegeben werden.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Antivirusmittel besonders wertvoll sind, können die
folgenden genannt werden:
l,2-Bis-(3-allyloxycarbonyl-2-thioureido)-benzol,
l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(N-methyl-N-n-butyl-
amino-acetamido)-phenyl]-thiohamstoff-
hydrochlorid,
l-Methoxycarbonyl-S-^-acetamido-S-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isoprop-
oxycarbonylaminophenylj-thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl)·
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl)·
thioharnstoff,
1 -(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-
1 -(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-
thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacet-
l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacet-
amidophenyl)-tnioharnstoff-jodid,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thicharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thicharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-S-^-methoxycarbonylamino-
2-nitrophenyI)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff,
1 -MethoxycarbonyI-3-(4-n-butyl-2-nitro-
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff,
1 -MethoxycarbonyI-3-(4-n-butyl-2-nitro-
phenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-chIor-2-nitrophenyl)-
l-Methoxycarbonyl-3-(4-chIor-2-nitrophenyl)-
thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-cycIopropylcarbonamido-5-n-butylphenyl)-thioharnstoff,
l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyi-2-thioureidoV
4-chIorbenzoL
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamido-
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamido-
phenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-S^S-n-butyl^-äthoxycarbo-
l-Methoxycarbonyl-S^S-n-butyl^-äthoxycarbo-
nylaminophenyl)-thioharnstoffund
l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-5-isoprop-
l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-5-isoprop-
oxycarbonylaminopnenyl)-thioharnstoff.
Die erfindungsgjmäßen Verbindungen l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol
(Thiophanat) und l,2-Bis-(3-methoxy-carbonyl-2-thioureido)-benzol (Methylthiophanat)
wurden mit einem bekannten anthelmimischen Produkt, dem 5-Butyl-benzimidazolyl-2-methylcarbamat
(Parbendazol) verglichen.
Das Parbendazol ist ein bekanntes Produkt mit guten anthelmintischen Eigenschaften, welches in der Tierhaltung
sehr viel verwendet wird. Es ist jedoch bekannt, daß Parbendazol bei Schafen teratogen wirkt, wenn es
während der Trächtigkeit in Dosierungen, die zur Kontrolle von Helminthesinfektionen empfohlen sind
(30 mg/kg p. o.) und bei der zweifachen empfohlenen Dosierung (60 mg/kg ρ. o.) angewandt Wird (vgl. Laprss
et al., Bull. Soc. Sei. Vet. et Med. Comp. De Lyon, 1973,
75,53-61).
Es ist bekannt, daß die Kontrolle der Helminthesinfektionen während der Trächtigkeit von großer
Bedeutung bei erfolgreichem Gebären der Schafe ist, da Helminthesbefall schwerwiegende Schwächen bei
trächtigen Mutterschafen verursachen kann, zu einer Zeit, wenn es besonders wichtig ist, daß sie in gutem
Gesundheitszustand sind. Deshalb ist es übliche Praxis, während der Niederkunftszeit der Schafe, Anthelmintika
zu verabreichen. Es ist auch wichtig, daß die verabreichten Anthelmintika keine schädlichen Nebenwirkungen,
in erster Linie schädliche Wirkungen auf den normalen Ablauf der Trächtigkeit haben, beispielsweise
Vergrößerung der foetalen Resorptionen und Teratogenie, d. h. Entwicklung von Mißbildungen bei den
Lämmern. Es ist anerkannt, daß die frühen Stadien der Trächtigkeit besonders wichtig im Hinblick auf die
Wahrscheindlichkeit sind, daß schädliche Nebenwirkungen auftreten können, wenn Anthelmintika verabreicht
werden. Es ist in der Schafzucht üblich, daß ein Widder die Mutterschafe mehrfach deckt, um eine maximale
Anzahl an Trächtigkeit in der Herde zu haben und infolgedessen ist es zu keiner Zeit nicht mit Sicherheit
bekannt, weiche Mucterschafe in einer Herde in einem Frühstadium der Trächtigkeit sind und welche nicht.
Weiterhin ist es sehr erwünscht, daß es möglich ist, ein Anthelmintikum an alle Mutterschafe einer Herde bei
einem einzigen Dosierungsarbeitsgang zu verabreichen, ohne die Notwendigkeit, daß die Verabreichung an
solche Mutterschafe, welche in einem Frühstadium der Trächtigkeit sind, vermieden wird. Infolgedessen ist es
sehr erwünscht, daß ein Anthelmintikum keine schädlichen Nebenwirkungen bei der Verabreichung an
Mutterschafe, welche in einem frühen Stadium der Trächtigkeit sind, verursacht.
Im folgenden soll die Überlegenheit des ertindungsgemäßen
Thiophanats [l,2-Bis(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol] gegenüber dem in großen Mengen
angewandten »Parbendazol« im Hinblick auf die Sicherheit bei der Verabreichung an Mutterschafe in
2C ciiisrr. FriihstHdium derTrSchtiukeit sezeiet werden.
Die empfohlene routine-anthelmintische Dosis von Thiophanat bei Schafen beträgt 50 mg/kg p. o. und die
empfohlene anthelmintische Dosis von »Parbendazol« bei Schafen beträgt 30 mg/kg p. o. Bei dem folgenden
Versuch waren die Dosierungen ausgewählt, um die Sicherheit bei trächtigen Schafen bei höheren Dosierungen
zu untersuchen, welche für die Behandlung von besonders schweren Helminthesinfektionen oder bei
Resistenz erforderlich sein können oder welche durch zufällige Überdosierung entstehen.
Das Thiophanat wurde 6 Tage während der kritischen Trächtigkeitsstadien der Mutterschafe in täglichen
Dosierungen von 75 mg/kg und 150 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Das Parbendazol wurde einer
Gruppe von trächtigen Schafen in einer Tagesdosis von 60 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht und gemäß
dem Dosierungsschema, das für die Helminthesinfektion bei trächtigen Schafen empfohlen wird. Die Schafe
wurden dann während der gesamten Zeit der normalen Schwangerschaft beobachtet und die Anzahl der
Lämmer wurde registriert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
| Testverbindung | Tagesdosis | Behandlungszeit | Anzahl der | Anzahl der | Anzahl der |
| (mg/kg) | (Tage der Trächtigkeit) | Mutterschafe | geborenen | Lämmer mit | |
| pro Gruppe | Lämmer | entwickelten | |||
| lebend/tot | Abnormitäten |
| Thiophanat | 75 | 10 bis 15 einschließlich |
25 | 21/1 | 0 |
| Thiophanat | 150 | 10 bis 15 einschließlich |
25 | 25/0 | 0 |
| Thiophanat | 75 | 16 bis 21 einschließlich |
25 | 21/0 | 0 |
| Thiophanat | i-5ü | 16 fels 21 einschließlich |
25 | 23/0 | 0 |
| Thiophanat | 75 | 22 bis 27 einschließlich |
25 | 22/0 | 0 |
| Thiophanat | 150 | 22 bis 27 einschließlich |
25 | 23/0 | 0 |
| Parbendazol | 60 | 12,17, 21 and 23 | 25 | 14/3 | 4 |
|
Unbehandelte
Kontrolltiere |
— | — | 25 | 21/1 | 0 |
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung von Thiophanat keinerlei schädlich* Nebenwirkungen —
sogar bei einer Tagesdosis von 150 mg/kg — zeigte, während die Verabreichung von »Parbandazol« eine
bedeutende Reduktion bei der Zahl der Gebuiten als Ergebnis der foetalen Resorption, als auch ein
bedeutendes Anwachsen in der Zahl der totgeborenen Lämmer und ein beträchtliches Auftreten von Lämmern
mit Entwicklungsabnormitäten (Skelettmißbildungen) verursachte und zeigt, daß das Anthelmintikum
Thiophanat gegenüber dem bekannten Anthelmintikum »Parbendazol« hinsichtlich der Sicherheit bei der
Verwendung von Helminthesinfektionen bei Schafherden mit trächtigen Mutterschafen einen technischen
Fortschritt darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßigerweise als Anthelmintica und Mittel gegen
Viren in Form von Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform verabreicht, und die Erfindung
betrifft therapeutisch wertvollen Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin,
die als aktiven Bestandteil zumindest ein Benzolderivat der allgemeinen Formel I zusammen mit
einer merklichen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Trägers oder Überzugs enthalten. Die
Erfindung betrifft insbesondere solche Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung, beispielsweise als
Tabletten, Pillen, Kapseln, BoIi oder insbesondere als eine Paste, ein Gel oder ein Trank zubereitet sind.
Zu festen Zusammensetzu.-.gen zur oralen Verabreichung
gehören verpreßte Tabletten, Pillen, BoIi und Granulate, die gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch
verwendbaren alkalistabilen oder säurestabilen Material (beispielsweise einem Enteralüberzug) überzogen
sein können, und dispergierbare Pulver. In solchen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind eine oder
mehrere aktive Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Kartoffelstärke,
Alginsäure, Saccharose, Lactose oder einem Harz, vermischt. Die Zusammensetzungen können, wie
es übliche Praxis ist, auch andere zusätzliche Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise
Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu halbfesten Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung
gehören Pasten und Gele, die die wirksame Substanz und ein inertes Verdünnungsmittel, wie
beispielsweise Polyäthylenglykol (6000), enthalten. Zu
flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen.
Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise angewandte inerte Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise Wasser und ParaffinöL i-r.thiäfen-Neben
inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch verträgliche Adjuvantien,
wie beispielsweise Netz-, Suspendier- und Emulgiermittel und Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Parfüms,
Süßstoffe und geschmacksverbessernde Mittet und
Aromastoffe, enthalten. Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch
Kapseln aus einem absorbierbaren Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere der
VVir!c--sbstanzen mit oder ohne lagesetzien Verdünnungsmitteln
oder Exeipientisn enthalten.
Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wäßrige, wäßrig-organische
und organische lösungen, Suspensionen und
Emulsionen. Beispiele für orgacische Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propyieng'ykoi, PoIy?thylenglykol,
pflanzliche Öle, wie beispielswe;3e Olive'.öl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise
Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch
Adjuvantien, wie beispielsweise: Stabilisatoren, Konssrviäi'ungsmittel,
Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Sie können, beispielsweise durch
Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, Hurch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die
Zusammensetzungen oder durch Erhitzen, sterilisier'
werden. Sie können auch in Form von sterilen festen
Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterüem
Wasser oder irgendeinem anderen steriieii iifjizierbaren
Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.
■ 3 Der Prozentsatz der Benzclderivate der allgemeinen
Formel I in den vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich
ist, daß dieser Prozentsatz einen solchen Mengenanteil darstellt, daß eine geeignete Dosierung für die
ίο gewüiisOnie ihcfäpcütiäCiic ττΊΓΚϋπβ £Γιιαιΐ€Π "iVirCj. ιΐΓι
allgemeinen sind Zusammensetzungen, die etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% Wirkbestandteile enthalten, zufriedenstellend.
Für therapeutische Zwecke, insbesondere wenn eine fortgesetzte Verabreichung über eine Zeitspanne gewünscht wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dispergiert in oder vermischt mit Tierfutterstoffen, Trinkwasser oder anderen Flüssigkeiten, die normalerweise von den Tieren aufgenommen werden, oder in Zusammensetzungen, die die Benzolderivate dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen inerten physiologisch unschädlichen Träger oder Verdünnungsmittel, der bzw. das oral verabreichbar ist, enthalten, verabreicht werden. Unter dem Ausdruck »inerter physiologisch unschädlicher Träger oder inertes physiologisch unschädliches Verdünnungsmitte!« ist hier ein Träger oder Wirkbestr.ndteii in-: wesentlichen nicht reaktiv und für die Lebewesen bei oraler Verabreichung nicht schädlich ist. Solche
Für therapeutische Zwecke, insbesondere wenn eine fortgesetzte Verabreichung über eine Zeitspanne gewünscht wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dispergiert in oder vermischt mit Tierfutterstoffen, Trinkwasser oder anderen Flüssigkeiten, die normalerweise von den Tieren aufgenommen werden, oder in Zusammensetzungen, die die Benzolderivate dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen inerten physiologisch unschädlichen Träger oder Verdünnungsmittel, der bzw. das oral verabreichbar ist, enthalten, verabreicht werden. Unter dem Ausdruck »inerter physiologisch unschädlicher Träger oder inertes physiologisch unschädliches Verdünnungsmitte!« ist hier ein Träger oder Wirkbestr.ndteii in-: wesentlichen nicht reaktiv und für die Lebewesen bei oraler Verabreichung nicht schädlich ist. Solche
■»ο Zusammensetzungen kennen in Form von Pulvern,
Pellets, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verabreicht werden, um die gewünschte Dosierung der
Benzolderivate zuzuführen, oder als Konzentrate oder Zusätze verwendet werden, die mit zusätzlichem
Träger, Futtermitte!, Trinkwasser oder anderen normalerweise
von Tieren konsumierten Flüssigkeiten vor der Verabreichung zu verdünnen sind. Zu geeigneten
inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören grobes oder feines Weizenmehl,
Maisgluten, Lactose, Glucose, Saccharose, Talcum, Kaolin. Ci'.cumphosphat. Kaiiumsulfat und
Diatomeen-Erden, wie beispielsweise Kieselgur. Konzentrate oder Zusätze, die zum Einbringen in das
Trinkwasser oder andere normalerweise durch Tiere konsumierte Flüssigkeiten zur Bildung von Lösungen.
Emulsionen oder stabilen Suspendionen bestimmt sind, können den aktiver. Bestandteil auch zusammen mit
einem oberflächenaktiven Netzmittel. Dispergiermittel oder Emulgiermittel, wie beispielsweise Teepol, Poiyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat
oder einem Konocnsationsprodukt von |S-Naphthallir.su;for>säuri; mit Formaldehyd,
mit oder ohne Verwendung eines physiologisch
unschädlichen, vorzugsweise wasserlöslichen, Trägers oder Verdünnungsmitteis, wie beispielsweise 5*accharose,
Glucose oder eines anorganischen Sahes, wie
beispielsweise aCssumsuiht, enthalten oder K.O!":is,urats
c-dc·' Zusatz in Form von stabilen Dispersionen oder
Lesungen, die durch Vermischen der vorgenannten
Konzentrate oder Zusätze mit Wasser oder irgendeinem anderen physiologisch unschädlichen inerten
flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel oder Gemische hiervon umfassen.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können durch Vermischen der Benzolderivate der
allgemeinen Formel 1 mit den inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in
üblicher Weise hergestellt werden. Feste Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem
die Benzolderivate gleichförmig gründlich mit den Futterstoffen oder einem anderen festen Träger oder
Verdünnungsmittel innig vermischt oder in diesem dispergiert werden, beispielsweise durch Vermählen,
Verrühren, Zerreiben oder Behandlung in einer Trommel oder durch Auflösen der Benzolderivate in
einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, Verteilen der so
erhaltenen Lösung in dem Futterstoff oder einem anderen festen Träger oder Verdünnungsmittel und M
Entfernen des Lösungsmittels unter Anwendung üblicher Mittel. Die erfindungsgemäße Zubereitungen
enthaltenden Futterstoffe können auch durch Einmischen von Konzentraten oder Zusätzen, die höhere
Konzentrationen an Wirkbestandteilen enthalten, hergestellt werden, um Futterstoffe zu erhalten, durch die
die Benzolderivate gleichförmig bei der gewünschten Konzentration verteilt sind. Die gewünschte Konzentration an Wirkbestandteil in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen wird durch Wahl eines geeigneten Verhältnisses der Benzolderivate zum Träger oder
Verdünnungsmittel erhalten.
Mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen versetzte Futterstoffe enthalten normalerweise zwischen 0,001
und 3 Gew.-% Benzolderivate der allgemeinen Formel I, um die erforderliche Dosierung zu ergeben.
Konzentrate und Zusätze enthalten normalerweise zwischen 5 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50
Gew.-%, an Benzolderivaten, wobei diese gewünschtenfalls wie vorstehend beschrieben zur Erzielung der
erforderlichen Dosierung verdünnt werden.
Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen versetzte Futterstoffe, damit versetztes Trinkwasser
und damit versetzte andere normalerweise von den Tieren konsumierte Flüssigkeiten und Zusammensetzungen, die die Benzolderivaie der allgemeinen Formel
I, dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen inerten Träger oder Verdünnungsmittel, wie
zuvor beschrieben, enthalten, einschließlich von Konzentraten und Zusätzen, bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch bakteriostatische Mittel, bakterizide Mittel, sporizide Mittel und pharmazeutisch verwendbare Färbemitte! enthalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch übliche Methoden hergestellt werden, wie
a) durch Umsetzung eines Isothiocyanate der allgemeinem Formel
SCNCO2R3.
in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt, mit
einem Amin der allgemeinen Formel
NH-R4
(V)
in der R1, R4 und R2 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, wobei, falls R4 eine Methylgruppe ist, R2 eine Gruppe innerhalb der angegebenen Definition
von R, eine Nitrogruppe oder eine primäre Amino- oder Monomethylaminogruppe darstellt. Die Reaktion kann in Anwesenheit von einem inerten .«
Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton oder Methylethylketon,
einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, Dioxan, Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei einf.r so
Temperatur zwischen 0 und 1500C und vorzugsweise zwischen 10 und 60° C durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines Oberschusses des Isothiocyanats der Formel
IV durchgeführt, insbesondere, wenn das Symbol R2 in der allgemeinen Formel V eine primäre
Amino- oder Methylaminogruppe darstellt, wobei in diesem Falle das Produkt der allgemeinen
Formel I ein Produkt ist, für welches R2 eine Gruppe -N(R<)CSNHCOOR3 darstellt, in der FU ω
und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. b)
Die Isothiocyanate der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel
X1CO2R3 VI
in der R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt und X1 ein Brom-, Jod- oder vorzugsweise
Chloratom darstellt, und eines Thioisocyanats der allgemeinen Formel
(NCS),M
in der M ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalioder Erdalkalimetallatom, bedeutet und q die
Wertigkeit dieses Metalls ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit von einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, oder
Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und l00°C, vorzugsweise zwischen 20 und 50" C
durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeiner Formel IV kann in situ für die anschließende
Reaktion mit Verbindungen der allgemeiner Formel V vorgenommen werden, oder die Verbin
düngen der allgemeinen Formel IV können nacl
üblichen Methoden vor der Umsetzung mi Verbindungen der allgemeinen Formel V ge wtinschtenfalls isoliert werden.
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen eine Isothiocyanats der allgemeinen Formel
SCNCO2R3,
in der R] die angegebene Bedeutung besitzt, mi
einem Amin der allgemeinen Formel
230 248/4
NH-R4
(V)
in der
(a) R2 eine primäre Arninogruppe darstellt, R4 ein
Wasserstoffatom bedeutet und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder
(b) R2 eine Methylaminogruppe darstellt, R4 eine
Methylgruppe bedeutet und R1 die angegebene Bedeutung besitzt,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben, in welcher R2 eine primäre Aminogruppe
bzw. eine Methylaminogruppe darstellt Die Reaktion kann unter den vorstehend für die Reaktion
von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen
Bedingungen durchgeführt werden. Es ist M ersichtlich, daß die Reaktion, wenn R' in den
Verbindungen der allgemeinen Formel V eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, zu
einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I führen kann, die hinsichtlich der
Stellungsbeziehung des Substituenten R1 zu R2 und
R isomer sind. Diese Gemische können in ihre Komponentenverbindungen der allgemeinen Formel
I nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation,
getrennt werden, dorch bedeutet demzufolge, wenn R2 in der Verbindung der allgemeinen Formel
V eine primäre Aminogruppe oder eine Mcthylaminogiuppe
darstellt, R1 vorzugsweise Wasserstoff,
c) Durch Reduktion von Verbindungen der allgemei- 35 e) nen Formel
c) Durch Reduktion von Verbindungen der allgemei- 35 e) nen Formel
(VIII)
NO2
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, unter neutralen oder sauren Bedingungen, gegebenenfalls in Anwesenheil einer anorganischen
Säure oder einer Ci-Ct-Alkansäure, die
gegebenenfalls durch cine C)-CVCycloalkylgruppc substituiert sein kann, oder eines Säureanhydrids
einer solchen Alkansäurc, um eine Verbindung der so
allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R2 eine primäre Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR6
da,"McIIl. in der R6 eine geradkettige oder verzweigte
Alkanoylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe
mil 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Die Reduktion kann in einem wäßrig-organischen
inerten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem wäßrigen niedrigen Alkanol, z. B.
wäßrigem Methanol oder wäßrigen Äthanol, oder einem wäßrigen niedrigen Alkanon, z. B. wäßrigem
Aceton, bei einer Temperatur /wischen 20"C und der Rückfliißtemperatui" des Reaktionsgemisches
durchgeführt werden. Die Reduktion mit reduziertem Eisenpulver kann gewünschlenfalls in Anwesenheit
eines unorganischen Chlorids, /. B. Ammoniumchlorid.
Magnesiumchlorid oder Ferrichlorid. durchgeführt werden.
Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
(DQ
NH2
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1COR'0, X
in der X' ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt und R10 eine geradkettige oder verzweigte Q-C3-Alkylgrüppe,
die gegebenenfalls durch eird· Cj- Q1-Cycloalkylgruppe
substituiert sein kann, eine C3-Q-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige
oder verzweigte Ci — C3-Alkoxygruppe darstellt,
oder mit Ameisensäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R6
einen Alkanoyl-, Cycloalkylcarbcnyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt und R5 ein Wasserstoffatom
bedeutet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol,
bei einer Temperatur zwischen 00C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise
bei 30 bis 1100C, durchgeführt. Wenn Ameisensäure als Reaktionskomponente verwendet
wird, so kann sie auch als Reaktionsmedium dienen.
Durch Umsetzung eines Anhydrids der allgemeinen Formel
(XI)
in der A1 die angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
OX)
NH2
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R2 eine
Gruppe -NHR" darstellt, in der R6 eine Gruppe
-COA1COOH bedeutet, wobei A1 die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt Die Reaktion wird
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen
Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 110"C, vorzugsweise
bei der Rückflußlemperatur des Reaktionsgemischs. durchgeführt.
f) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(ΧΠ)
N-C-A1X1
Rä O
10
in der R, R1, R5 und A1 die angegebenen
Bedeutungen besitzen und X1 ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt, mit '5
(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel NHR8R9 (XIII), in d,er R8 und R9 die angegebenen
Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebildendes Mittel verwendet
werten kann! um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche
R2 eine Gruppe -NR5R6 darstellt, in der K3 die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R' eine Gruppe -COA1Z1 bedeutet (in der A1
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II
ist, in der R7 ein Wasserstoff atom darstellt, R8
und R9 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion X® ein Halogenidion
darstellt, das von dem durch X1 in der Verbindung: der allgemeinen Formel XII
dargestellten Halogenatom stammt, oder der allgemeinen Formel III. in '.er R8 und R9 die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen), oder (b) einer Verbindung der allgemeinen Formel
NR7R8R9, in der R8 und R9 die angegebenen
Bedeutungen besitzen und R7 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal
4 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten,
für welche R2 eine Gruppe -NR5R6 darstellt,
in der R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R6 eine Gruppe -COA1Z1
darstellt, in der A1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z1 eine Gruppe der
allgemeinen Formel II ist, in der R7 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8 und R9 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und das Anion Χθ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom stammt, das
von X1 in der Verbindung der allgemeinen Formel XII dargestellt wird.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XII und der Verbindung der
allgemeinen Formel XIII kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem niedrigen Alkanol, z. B. Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, bei eo
einer Temperatur zwischen 20 und 100° C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Reaktion
zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XII und der Verbindung der allgemeinen Formel
XIV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat oder Diäthyläther,
bei einer Temperatur zwischen 20 und 80"C1
vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, durchgeführt werden,
g) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R und R1 die angegebenen
Bedeutungen besitzen und R2 eine Gruppe -N(R5JCOA1NR8R9, in der R5,R8,R9 und A1 die
angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R7X, in
der R? ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Atom oder
eine Gruppe darstellt, das bzw. die um dem Anion Xe, wie es vorstehend definiert ist, entspricht, um
Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R2 eine Gruppe -NR5R6
darstellt, in der R5 die bereits angegebene Bedeutung besitzt und R6 eine Gruppe -COA1Z1
darstellt, in der A1 die bereits angegebene Bedeutung besitzt und Z1 eine Gruppe der Formel
II darstellt, in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, R" und R9 die
vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und das Anion Χθ von dem Atom oder der Gruppe
stammt, das bzw. die durch das Symbol X in der Verbindung der allgemeinen Formel R7X dargestellt
ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
Äthanol, Äthylacetat oder Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen IO und 400C durchgeführt
h) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XV)
in der R die angegebene Bedeutung besitzt und R2
eine Gruppe innerhalb der vorstehend angegebenen Definition von R darstellt, mit einem
Säurehalogenid oder Anhydrid einer C2-Ct-AIkansäure,
die gegebenenfalls durch eine Cj- Ce-Cycloalkylgruppe
substituiert sein kann, einem Säurehalogenid oder Anhydrid einer Cycloalkancarbonsäure
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder mit einem Alkylhalogenformiat
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welchem der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, um
eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R1 eine Alkanoylamino-,
Cycloalkylcarbonamido- oder Alkoxycarbonylamidogruppe bedeutet, R die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt und R2 eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie bereits gegeben
wurde, darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, in Anwesenheit eines basischen KondensationsmittelSi
wie beispielsweise eines Alkalibicarbonats, z. B. Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur
zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs,
durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R4 ein
Wasserstoffatom darstellt und R2 eine andere Bedeutung
als eine Nilrogruppe oder eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie bereits gegeben wurde.
besitzt, können durch Reduktion von Vei !indungen der
allgemeinen Formel
NO2
der allgemeinen Forme1
NO,
NO,
10
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt
und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer Gruppe innerhalb der Definition von R,
wie sie vorstehend gegeben, wurde, besitzt, nach üblichen Methoden zur Reduktion von aromatischen
Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, z. B. Platin,
oder durch Verwendung von Eisen(II)-chlorid und reduziertem Eisenpulver, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R1 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und R2 eine Nitrogruppe darstellt, können nach üblichen Methoden zur Herstellung von o-Nitroanilinen
und N-Methyl-o-nitroanilinen hergestellt werden. Es sei
bemerkt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R2 eine Gruppe innerhalb der Definition von
R, wie sie vorstehend gegeben wurde, darstellt, durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII, für welche R und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wie bereits beschrieben hergestellt
werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R2 eine Gruppe -NR5R6 darstellt, in der R5 die
schon angegebene Bedeutung besitzt und R6 einen Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, wie bereits definiert,
darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
40
NO2
NH-R5
(X VD)
45
in der R1 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel X, in der X1 und R10 die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit Ameisensäure hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den
oben für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen
der allgemeinen Formel IX mit Verbindungen der allgemeinen Formel X oder mit Ameisensäure beschriebenen
Bedingungen durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R2 eine Gruppe -NR5R6 darstellt, in der R5 die
bereits angegebene Bedeutung besitzt und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, können nach üblichen Methoden
zur Herstellung von o-Nitroanilinen und N-Methyl-o-nitroanilinen hergestellt werden.
Verbindunger, der allgemeinen Formel XVI, für
welche R2 eine Gruppe -NiR'JCOA'Z1 darstellt, in der
R5, A' und Z1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung (X vm)
N-C-A1X1
I Il
Rs O
in der R1, R5, A1 und X1 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit
(a) einer Verbindung der allgemeinen Forme! XIII, in
der R9 und R10 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als
säurebindendes Mittel verwendet werden kann, unter den zuvor für die Reaktion von Verbindungen
der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Bedingungen
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, fur welche R2 eine
Gruppe -N(R5JCOA1Z' darstellt (in der R5 und A'
die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der R7
ein Wasserstoffatom ist, R8 und Rs die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χθ ein Halogenidion ist, das von dem durch X1 in
der Verbindung der allgemeinen Formel XVIII dargestellten Halogenatom abgeleitet ist, oder eine
Gruppe der Formel III, für welche R8 und R9 die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, ist), oder
einer Verbindung der allgemeinen Formel XlV, in der R8 und R9 die vostehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4
Kohlenstoffatomen darstellt, unter den vorstehend für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV beschriebenen Bedingungen zur
Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R2 eine Gruppe -N(R5)COA'Z'
darstellt (in der R5 und A1 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II, für welche R7 ein gcradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, R8 und R9 die schon
angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χθ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom
abgeleitet ist, das durch X1 in der Verbindung der allgemeinen Formel XVIII dargestellt ist), hergestellt
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, in der R1 und R5 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(b) X'COA'X'
XIX
in der A1 >md X1 die bereits angegebenen Bedeutungen
besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organisch :n Lösungsmittel,
wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, ode: "inein aromatischen Kohlenwasserstoff,
7., B. Toluol, bei ein«;;· Temperatur zwischen C t.nd IDC0C
durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, tür welche K' eine Gruppe - N(R5JCOA1Z1 darstellt, in d»..
R5 und A1 die bereits angegebenen Bedeutungen
besitzen und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel H darstellt, in der R', R8, R9 und Χθ die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 5
XVI, für welche R2 eine Gruppe -N(RS)COA1Z'
darstellt, in der R5 und A' die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und Z1 eine Gruppe -NR8R9
bedeutet, in der R8 und R9 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R7X, für welche R7 und X die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion kann, wie zuvor für die
Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel R7X mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, für
welche R und R1 die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 eine Gruppe -N(R5KX)A1NRW
darstellt, in der R5, R8, R9 und A1 die bereits
angegebenen Bedeutungen besitzen, hrxehrieben.
durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R1 die schon angegebene Bedeutung besitzt, R4 eine
Methylgruppe darstellt und R2 eine Gruppe -N(CH3)COA1Z1 darstellt, in der A1 und Z1 die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
NH-CH3
N-C-A1X1
(XX)
30
35
CH3
in der R1, A1 und X1 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit
(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, für welche R8 und R9 die schon angegebenen Bedeutungen
besitzen, von der ein Überschuß als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, unter den
zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen der
allgemeinen Formel XIII beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel V, für welche R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R4 eine so
Methylgruppe Erstellt und R2 eine Gruppe
-N(CH3JCOA1Z1 bedeutet (in der A1 die bereits
angegebene Bedeutung besitzt und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel II, für welche R7 ein
Wasserstoffatom ist, R8 und R9 die schon angegebenen
Bedeutungen besitzen und das Anion Χθ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom
abgeleitet ist das durch X1 in der Verbindung der allgemeinen Forme! XX dargestellt ist oder eine
Gruppe der allgemeinen Formel III, für welche R8 und R9 die bereits angegebenen Bedeutungen
besitzen, ist), oder
(b) einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, für weiche R8 und R9 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen und R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4
Kohlenstoffatomen darstellt unter den vorstehend für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XIl mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV beschriebenen Bedingungen zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R2 eine Gruppe
-N(RS)COA1Z1 darstellt (in der R* und A1 die
schon angegebenen Bedeutungen besitzen und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel Il ist, für
welche R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen
darstellt, R8 und R9 die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χθ ein
Halogenidion is;., das von dem Halogenatom
abgeleitet ist, das durch X1 in der Verbindung der allgemeinen Formel XX dargestellt wird), hergestellt
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX können durch Umsetzung eines N.N'-Dimethyl-o-phenylendiamins
mit 1 Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel XlX, in der X1 die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt, unter den zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIX beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R2 eine Gruppe -N(R5JCOA1Z1 darstellt, in der R5 und
A1 die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel Il darstellt, für
welche R'. R8, R9 und Χθ die schon angegebenen
Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V1 für welche R2
eine Gruppe - N(R5JCOA1Z1 darstellt (in der R5 und A1
die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' eine Gruppe -NR8R9 darstellt, in der R8 und R9 die
schon angegebenen Bedeutungen besitzen), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R7X, für welche PJ
und X die bereits angegebener; Π .detUungen besitzen,
hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den oben für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel R7X mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R und R1 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen und R2 eine Gruppe -N(RS)COA1NR8R9 darstellt, in der R5, R«, R9 und A1
die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel V. für welche Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R* ein
Wasserstoffatom darstellt und R2 eine Gruppe - N(RS)COA1Z1 darstellt, in der R5, A1 und Z1 die bereits
angegebenen Bedeutungen besitzen, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
NHj
N-C-A1X1
(XXD
R5 O
in der R1, R5, A1 und X1 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, durch Anwendung der zuvor für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Forme! XX! können
durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, für welche R1, R5, A1 und X1 die bereits
angegebenen Bedeutungen besitzen, durch übliche Methoden zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen,
beispielsweise wie zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche
R1 die schon angegebene Bedeutung besitzt und R2 die
bereits angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer Grupne innerhalb der zuvor gegebenen Definition von
R besitzt, beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, für weiche R, R1 R5, A1 und X1 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, für welche R und
R! die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und R2
eine Gruppe -NHR5 darstellt, wobei R5 die bereits
angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX, in der X1 die schon
angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Die Reaktion kann unter den zuvor für die Umsetzung von
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIX beschriebenen
Bedingungen durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, für welche R, R1, R5. A1 und X1 die bereits angegebenen
Bedeutungen besitzen, wobei das Symbol R4 innerhalb der durch das Symbol R dargestellten Gruppe ein
Wasserstoffatom ist, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI, in der
R1, R5, A1 und X1 die bereits angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV, für welches R' die schon angegebene
Bedeutung beisitzt, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den zuvor für die Umsetzung von
Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen !durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen
Formel
O2N
(ΧΧΠ)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R2 eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie
sie schon gegeben wurde, bedeutet, durch die zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXII können durch Anwendung der zuvor für die Überführung einer
primären Aminogruppe in Gruppen innerhalb der Definitionen von R und R2 beschriebenen Arbeitsweisen
auf p-Nitro-o- Phenylendiamin hergestellt werden.
Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der allgemeir λ r.--·**-! · für welche R2 eine primäre
Aminogruppe darstellt, kühnen nach üblichen Methoden,
beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in
einem geeigneten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther, hergestellt werden.
Unter dem Ausdruck »übliche Methoden«, wie er hier verwendet wird, sind bisher angewandte oder in der
chemischen Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.
Zuvor beschriebene Verbindungen können beispielsweise nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt
werden.
Verfahren A
54,4 g (0,56 Mol) Kaliumthiocyanat, 5!,Og (0,54 Mol)
Äthylchlorformiat und 300 ml wasserfreies Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt.
ίο Die Temperatur des Reaktionsgemische stieg spontan
auf 5TC; das Rühren wurde zwei Stunden bei 45 bis 51°C fortgesetzt. Das Rekationsgemisch wurde dann in
einem Eisbad auf 15°C abgekühlt und dann 15,4 g (0,143
Mol) o-Phenylendiamin in Anteilen unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die
Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs bei 15 bis 200C während der Zugabe gehalten
wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und
dann filtriert. Der Feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
Man erhielt 41,6 g Rohprodukt vom F.* 179 bis 18O0C
(Zers.). Ein Anteil (8 g) dieses Rohprodukts wurde aus 400 ml trockenem Methanol umkristallisiert, wobei 6,5 g
l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. Φ 198 bis 200°C (Zers.) erhalten wurden.
l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thiuureido)-benzol vom
F. # 194 bis 196°C kann in entsprechender Weise durch
Ersatz des Methylchlorformiats durch Äthylchiorformiat hergestellt werden.
Verfahren B
24.2 g (0,25 Mol) Kaliumthiocyanat, 23,6 g (0,25 Mol) Methylchlorformiat und 150 ml trockenes Aceton
wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan
auf 51°C; das Rühren wurde 2 Stunden bei 45 bis 510C
fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15° C abgekühlt, und dann 27,0 g (0.25 Mol)
w o-Phenylendiamin portionsweise unter Rühren innerhalb
von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs
während der Zugabe zwischen 15 und 200C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser
gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
Man erhielt 5.0 g Rohprodukt vom F. Φ189°C (Zers.).
Das Rohprodukt wurde aus 40 ml trockenem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff
vom F.#189 bis 190° C (Zers.).
Verfahren C
23,6 g (0,25 Mol) Methylchlorformiat wurden tropfenweise
zu einer Suspension von 24,2 g (0,25 Mol) Kaliumthiocyanat in 100 ml trockenem Acetonitril unter
Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 50° C. Das Rühren wurde zwei
Stunden bei 45 bis 50° C fortgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das klare Filtrat
tropfenweise während 15 Minuten zu einer Suspension von 27 g (0,25 Mol) o-Phenylendiamin in 20 ml Acetonitril
gegeben, wobei die Temperatur während der
ö5 Zugabe durch Außenkühlung zwischen 15 und 20° C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das
Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt und filtriert und das rohe feste Produkt aus
Äthanol umkristailisiert. Man erhielt 15.3 g farblose
Nadeln von l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F.* 183,5 bis 184,5°C(Zers.).
3 ml konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise zu einer Suspension von l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff
in 75 ml trockenem Dioxan unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs
während der Zugabe durch schwache Außenkühlung bei 20 bis 250C gehalten wurde. Die
erhaltene klare Lösung wurde weitere 30 Minuten bei 25° C gerührt, während welcher Zeit sich eine
Festsubstanz abschied. Diese wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt so 5,1 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid
vom F.* 175 bis 178°C (Zers.).
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Salpetersäure
bzw. p-Toluolsulfonsäure anstelle der Salzsäure
wurde 1 -Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-nitrat vom F.* 158 bis 159°C (Zers.) und
l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-ptoluolsulfonat vom F. # 175 bis 176°C (Zers.) erhalten.
Die Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, für welche R und R1 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen und R2 eine Gruppe -NR5R6
darstellt, in der R5 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R6 eine Gruppe -COA1Z1
darstellt (in der A1 die bereits angegebene Bedeutung besitzt und Z1 eine Gruppe der allgemeinen Formel 11
darstellt, in der R7, R8 und R9 die schon angegebenen
Bedeutungen besitzen und ΧΘ ein pharmazeutische
verwendbares Anion bedeutet), sind als Anthelmintica aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit besonders
wertvoll. Halogenidioinen und das Methansulfonation sind gute Beispiele für solche Ionen.
Beispiel 1
(Verfahren a)
(Verfahren a)
18,4 g (0,195MoI) Methylchlorformiat wurden tropfenweise
zu einer Suspension von 20.8 g (0,214 Mol) Kaliumthiocyanat in 150 ml trockenem Acetonitril unter
Rühren gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen 20 und 22°C durch schwache
Außenkühlung gehalten wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden bei 30 bis 350C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann in einem Eisbad auf 150C abgekühlt und dazu 22,6 g (0,0974 Mol) 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin
in Anteilen während 10 Minuten gegeben, wobei die Temperatur des ReakticisgerP'-.chs
während der Zugabe zwischen 15 und 2O0C gehalten wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei
Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene rohe
Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristailisiert, wobei
25,7 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-cyclopropyIcarbonamido-5-n-butylpheny!)-thiohäfristoff
vom F. ^178 bh
180° C (Zers.) erhalten wurden.
Das als Ausgangsmateria] benötigte 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin
war wie folgt hergestellt worden:
29,8 g (0,114 Mol) a-Cyclopropylcarbonamido-S-n-butyl-1-nitrobenzoL
13 g Platinoxid und 400 ml Äthanol wurden zusammen vermischt und in einer Wasserstoffatmosphäre
bei Atmosphärendruck und Zimmerfcmperatur geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte
ies wurden 7,8 Liter Wasserstoff absorbiert). Das
G-nisch wurde filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt,
wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde aus Benzol kristallisiert und lieferte
22,6 g 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin vom F.#139bisl42°C.
Das 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butyl-l nitrobenzol war wie folgt hergestellt worden:
20,0 g (0,103 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin wurden in
20,0 g (0,103 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin wurden in
ίο 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und zu der
gerührten Suspension tropfenweise 12,0 g (0,133 Mol)
Cyclopropancarbonylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Beim Abkühlen schied die klare Lösung eine gelbe Festsubstanz ab. die aus Leichtbenzin (Siedebereich
60 bis 8O0C) umkristallisiert wurde, wobei 25,5 g
2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-but> I-1 -nitrobenzol
vom F. φ 83 bis 84° C erhalten wurden.
vom F. φ 83 bis 84° C erhalten wurden.
c _ n..».,i
j-ii-LiuiYi-Λ
folgt hergestellt worden:
25 g (0,13 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin und 25 g (0,54
Moi) Ameisensäure wurden zusammen bei Zimmertemperatur gemischt und das Gemisch dann 40 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die klare Lösung in 500 ml
Wasser gegossen, die abgeschiedene orange Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 800C) kristallisiert,
wobei 20g 5-n-Butyl-2-formamido-l-nitrobenzol vom F. φ 72 bis 73° C erhalten wurden.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge
2-Acetamido-5-n-butylanilin.
5-n-Butyl-2-formamidoanilin,
5-n-Butyl-2-äthoxycarbonylaminoanilin,
2-Acetamido-5-n-butylanilin.
5-n-Butyl-2-formamidoanilin,
5-n-Butyl-2-äthoxycarbonylaminoanilin,
2-Formamido-5-isopropoxycarbonylamino-
anilinund
2-Acetamido-5-isopropoxycarbonylamino-
2-Acetamido-5-isopropoxycarbonylamino-
anilin
•to an Stelle des 2-CyclopΓopylcarbonamido-5-n-butylanilins
erhielt man
l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom
F. #178 bis 180" C (Zers.),
F. #178 bis 180" C (Zers.),
1 -Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff
vom F.* 167 bis 169°C(Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyi-2-äthoxy-
vom F.* 167 bis 169°C(Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyi-2-äthoxy-
carbonylaminophenyl)-thioharnstoff
vom F.* 137 bis 139°C.
vom F.* 137 bis 139°C.
l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-5-isopropoxycarbonvlaminopheiiyl)-thioharnstoff
vom F. #198 bis 200° C (Zers.) bzw.
l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-isopropoxycarbonylaminopheny'O-ihiohamstofi
vom F. #198 bis 200° C (Zers.) bzw.
l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-isopropoxycarbonylaminopheny'O-ihiohamstofi
vom F.#2U bis2130C(Zers.).
Ebenfalls durch Arbeiten in entsprechender Weise,
juiS&ch unter Verwendung einer äquimolaren Menge
Äthylch?orforrniat an. Stelle des Methylchlorformiats
und einer äquimoiaren Menge 5-Isopropoxycartx}£V,'iamino-2-methoxycarbonylaminoanilin
an Stelle des 2-Cy^clopropylcarbonamido-5-n-butylanilins erhielt man
l-Äthoxycarbonyl-3-(5-isopropoxycarbonylamino-2-methoxycarbonylaminophenyi)-thioham5toff
vom F.=?-194 bis 195° C (Zers.).
Arbeitete man in analoger Weise, ausgehend von 4-n-Butyl-2-nitroanilin, Kaliumthiocyanat und Äthylchlorformiat,
erhielt man l-Äthoxycarbonyl-3-(4-n-bu-
tyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoft vom F.* 121 bis 123°C.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneien Mengen 4-lsopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin,
5-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin,
4-Fluor-2-nitroanilin und 4-Acetamido-2-nitroanilin
an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitroanilins wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt:
i-ÄthoxycarbonylO-^-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. # 163 bis 165° C (Zers.).
l-ÄthoxycarbonylO^S-isopropoxycarbonyl-
vom F. # 163 bis 165° C (Zers.).
l-ÄthoxycarbonylO^S-isopropoxycarbonyl-
amino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F. #137 bis 139°C(Zers.), l-Äthoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. =1*155 bis 157°C (Zers.) bzw.
1-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. * 202 bis 2OrC (Zers.).
1-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. * 202 bis 2OrC (Zers.).
Arbeitete man in analoger Weise, ausgehend von 4-n-Butyl-2-nitroanilin und Methylchiorformiat, dann
erhielt man den l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F.# 164 bis 165°C (Zers.).
Durch Arbeiten in der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen
4-IsopΓopoxycaΓbonylamino-2-nitroanilin,
4-Amino-3-nitroacetophenon,
4-Fluor-2-nitroanilin,
4-Amino-3-nitrobenzophc.ion,
4-Acetamido-2-nitroanilin,
4-CyclopropylcaΓbonamido-2-nitroanilin,
4-Cyclohexylacetamido-2-nitroanilin,
4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin und
4-(N-Methylmethansulfonylamino)-
2-nitroaniIin
an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitroanilins stellt man die folgenden Verbindungen her:
1-Methoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. # 180 bis 18 Γ C (Zers.).
l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. #181 bis 182° C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. # 180 bis 18 Γ C (Zers.).
l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. #181 bis 182° C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. # 196 bis 198° C (Zers.),
l-MethoxycarbonyI-3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F.# 177 bis 179° C,
l-Methoxycsrbonyl-3-M acetamido-2-nitrophenylj-thioharnstüff
vom F. 215 bis 217° C (Zers.),
l-Metho»ycarbonyl-3-(4-cyclopropylcarbonamido-2-nitrophenyl)-thioiiarnsioif
vomF.? 200 bis 203° C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(4-cyclohexyIacetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. Φ158 bis 160° C,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-methoxycarbonyia.mino-2-nitropheriyiythiöhaiT.stoff
•-•on? F.=*209bis210°C(Zers.)bzw.
l-Methoxycarbönyl-3-[4-{N-raethyimethansulfonyIamino)-2-nitropher!y!]-thioharnstoff
vom F. Φ187 bis 189° C (Zers.).
Nach einer entsprecherden Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 2-VnNitroanilin statt des 4-n-Butyl-2-nitroani!ini und an Allylchlorformiat bzw. i-Äthosyäthyteh'orfonni:»* su.rt des Methylchlorformiats wurden l-Allyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenylx-tliiohamstoff vom F.^* 137- 1220C und
l-MethoxycarbonyI-3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F.# 177 bis 179° C,
l-Methoxycsrbonyl-3-M acetamido-2-nitrophenylj-thioharnstüff
vom F. 215 bis 217° C (Zers.),
l-Metho»ycarbonyl-3-(4-cyclopropylcarbonamido-2-nitrophenyl)-thioiiarnsioif
vomF.? 200 bis 203° C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(4-cyclohexyIacetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. Φ158 bis 160° C,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-methoxycarbonyia.mino-2-nitropheriyiythiöhaiT.stoff
•-•on? F.=*209bis210°C(Zers.)bzw.
l-Methoxycarbönyl-3-[4-{N-raethyimethansulfonyIamino)-2-nitropher!y!]-thioharnstoff
vom F. Φ187 bis 189° C (Zers.).
Nach einer entsprecherden Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 2-VnNitroanilin statt des 4-n-Butyl-2-nitroani!ini und an Allylchlorformiat bzw. i-Äthosyäthyteh'orfonni:»* su.rt des Methylchlorformiats wurden l-Allyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenylx-tliiohamstoff vom F.^* 137- 1220C und
l-^-AiPoxyäthoxycdrbopyiJ-J-^-nitrophepyl)-thioharnstoff
vom F.#143bis 145°C(Zers.)hergestellt.
Arbeitete man in analoger Weise au'geher.d von
N-(2-Aminophenyl)-2-dimethyIaminoacetamid und Methoxycarbonylisothiocyanat dann erhiel* man
1-Methoxycarbonyl-3-(2-dim5thylaminpacelamidophe·
nyl)-thiohärnstoff vom F.?* 130 bis 131"C (Ze.'s.), dessen
Hydrochloric! wie foigt erhalten wurde:
3,0 g i-Methoxycarbonyl-S-^-dimethylaminoacet-
amidophenyl)-thioharnätoff wurden in der minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung mit 300 ml
Diethylether und anschließend einem Überschuß an einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in
Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Festsubsianz
wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Hs wurden so 2,8 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyi)-ihionarnsiofi-hydrochiorid
vuin
F. φ 187 bis 188°C (Zers j erhalten.
Durch Verwendung eines Überschusses an Methansulfonsäure nn Stelle der Lösung von Chlorwasserstoff
in Diäthyläther wurde in entsprechender We:se l-Meihoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenylVthioharnstoff-methansulfonat
vom F.#i64 bis 165° C (Zers.) erhalten.
Arbeitete man in analoger Weise ausgehend von N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid und Äthoxycarbonylisothiocyanat
erhielt man den 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharn-
stoff vom F. φ 159 bis 160° C (Zers.).
Arbeitete man in entsprechender Weise, verwendete jedoch
N-(2-Aminophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-acetamid.
N-(2-Aminopheny!)-2-piperidinoacetamidbzw.
N -^-AminophenyO^-^-methylpiperazin-1 -yl)-acetamid
an Stelle des N^-AmincphenylJ^-dimethylaminoacetamids
dann erhielt man so
l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(N-benzy!-N-methylaminoacetamido)-phenyl]-thioharnstoff
vom F. φ 176 bis 178° C (Zers.), l-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyi)-thioharnstoff
vom F. φ 154 bis 158° C (Zers.) und
l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(4-methylpiperazinl-yl-acetamido)-phenyl]-thioharnstoff vom F. φ 183 bis 185° C (Zer. ι
her, dessen Hyd.-ocbJurd auf folgende Weise erhalten
wurde:
5,0 g l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetami-
dophenyl)-thioharnstoff wurden in der minimalen
Menge Äthanol gelöst, und die Lösung mit 500 ml Diäthyläther ;·πα anschließend mit einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylsther behandelt
Die erhaltene Festsubstanz wurde sbfntriert und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert Es wurden so
43 g l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenylVthioharnstoff-hydrochlorid
vom F #178 bis
180° C (Zers.) erhalten.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von
l-Äthoxycarbonyl-3-[?-iN-benzyl-N-methy;-β5
amifioacstami-aoVpi: pnyTJ-ihioharRstof f,
phenyl)-ii>;ohai nstoff bzw.
l-Athoxycs'rbonyl-3-[2-('<-i.ietikyipiperazin-
l-yl-acetamido)-phenyl]-thioharnstoff
an Stelle des 1 -Äthoxycarbonyl-S-^-dimethylaminoacetamidophenylj-thioharnstoffs wurden
l-ÄthoxycarbonyI-3-[2-(N-benzyI-N-methylaminoacetamido)-phenyl]-thioharnstoffhydrochlorid vom F.* 187 bis 188°C(Zers.),
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydroch!orid
vomF.#179bis 180°C(Zers.)und l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(4-methylpiperazin-
l-yl-acetamido)-phenyi]-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.# 193 bis 195°C(Zers.)
hergestellt
Arbeitete man in einer Weise, die der vorstehenden
für die Herstellung von l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacelamidophenyl)-thioharnstoff entsprach, wobei
man jedoch N-(2-Amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-acetamid und N-(2-Aminophenyl)-2-morpholinoacetamid an Stelle des N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamids verwendete und die erhaltenen
Basen mit ärherischem Chlorwasserstoff wie bereits für die Herstellung von l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethyI-aminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid behandelte, dann erhielt man so 1 -ÄthoxycarbonyI-3-(2-dimethylaminoacetamido-S-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F. #159 bis
161°C (Zers.) bzw. l-ÄthoxycarbonyI-3-(2-morpholincacf.tamidophenylj-thioharnstoffhydrochlorid vom
F.# 187 bis 189° C (Zers.).
Arbeitete man in analoger Weise unter Verwendung vonN-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamid und Äthoxycarbonylisothiocyanat erhielt man den
l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-di-methyIaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom F. #152 bis 155° C
(Zers.), der dann in der minimalen Menge Äthanol gelöst wurde. 200 ml Diäthyläther und anschließend ein
Überschuß an gesättigter Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurden zugegeben. Die ausgefallene
Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden so 1,9 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F. #174 bis 176° C
(Zers.) erhalten.
Durch Arbeiten in einer Weise, die der bereits für die Herstellung von l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-diiiiethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff entsprach,
jedoch unter Verwendung von
N-(2-Aminophenyl)-2-diäthylaminoacetamid, N-(2-Aminophenyl)-2-(N-methyl-N-n-butyl-
amino)-acetamid,
N-(2-Aminophenyl)-2-di-n-butylaminoacet-
amid und
N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminopropion
amid
an Stelle des N-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamids stellte man
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-diäthyiaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff
vom F. ι* 159 bis 160° C (Zers.),
1-Äthoxyearbonyl-3-(2-N-n-butyl-N-methyl=
aminoacetaniidophenyl)-thioharnstoff yomF.#95bis980C,
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-di-n-butylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff
vom F. #137 bis 139° C bzw. 1 -Äthoxycarbonyl-3-[?-( 1 -dimethylaminoäthylcarbonylamino)-phenyl]-thioharnstoff
vom F. #143 bis 144° C
her, die dann mit ätherischem Chlorwasserstoff, wie bereits für die Herstellung von 1 -Äthoxycarbonyl-3-(5-
n-butyl-2-dimethyIaminoacetamidophenyl)-thioharnstof f-hydrochlorid gezeigt behandelt wurden, wobei
1 -Äthoxycarbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid
vom F.# 177 bis 179° C (Zers.),
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-N-n-butyl-N-meihyl-
aminoacetamidophenylj-thioharnsxo'f-hydrochlorid
vom F.# 181 bis 183°C(Zers.),
l-Äthoxycarbonyl-S^-di-n-butylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid
vom F.# 192 bis 194° C (Zers.) bzw.
1 -Äthoxycarbonyl-3-[2-( 1 -dimethylaminoäthylcarbonylamino)-phenyl]-thioharnstoffhydrochlorid
vom F.# 194 bis 195° C (Zers.)
erhalten wurde.
Arbeitete man in analoger Weise ausgehend von Äthüxycarbönyiisöihioeyanat und N-(2-Amino-4-meth-
oxycarbonylaminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid erhielt man den l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylami
noacetamido-S-methoxycarbonylaminophenylJ-thioharnstoff vom F.#171 bis 172°C.
Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Äthoxycarbonylisothiocyanat und N-(2-Aminophenyl)-trimethylammoniumacetamid-chlorid, erhielt man
das 1 -Äthoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-chlorid vom F. #199 bis
2000C (Zers.).
Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Äthoxycarbonylisothiocyanat und N-(2-Aminophenyl)-2-(2,6-cis-dimethylmorpholino)-acetamid, erhielt
man das i-Äthoxycarbonyl-S-ß-iZö-cis-dimethylmorpholinoacetamido^phenylj-thioharnstoffhydrochlorid
vom F. # 198 bis 200° C (Zers.).
Beispiel 2
(Verfahren b)
283 g (0,29 Mo!) Kaliumthiocyanat, 273 g (03 Mol)
Methylchlorformiat und 150 ml trockenes Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur gemischt.
Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan
auf 40° C. Das Rühren wurde zwei Stunden bei dieser
Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15° C abgekühlt und mit einer
Lösung von 4-n- Butyl- 1,2-phenylendiamin, hergestellt
wie im folgenden beschrieben, in 20 ml trockenem
so Aceton tropfenweise unter Rühren 15 Minuten lang behandelt, wobei die Temperatur während der Zugabe
zwischen 15 und 20° C gehalten wurde. Nach beendeter
Zugabe wurde da.« Gemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand
wurde mit 100 ml Wasser verrührt, erneut filtriert und in
einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wurden i,2j!
Rohprodukt erhalten. Das Filtrat wurde auf eine kleine Menge eingeengt und die ausgefallene Festsubstam
abfiltriert. Diese Festsubstanz wurde mit Wassei
gewaschen und getrocknet, was eine weitere Menge ar
Rohprodukt von 28 g ergiib. Die vereinigten Rohpro
dukte wurden aus 320 ml Methanol umkristallisiert unc lieferten 113 g 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thiourei
do)-4-n-butylbenzol vom F.# 170 bis 171°C (Zers.). Da:
« als Ausgangsmaterial verwendete 4-n-Butyl-l,2-pheny
lendiamin war auf folgende Weise hergestellt worden
12,5 g (0,065 Mol) 4n-Butyl-2nitroanilin, 0,75 (
230 248/'
Wasserstoffatmosphäre zusammengemischt bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur geschüttelt Nach
6 Stunden waren 5,2 Liter Wasserstoff absorbiert Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat
durch Destillation entfernt Dann wurden 40 ml Benzol zu dem zurückgebliebenen Öl gegeben und dieser
ebenfalls durch Destillation entfernt Das so erhaltene rohe 4-n-Butyl-l^-phenylendiamin wurde direkt bei der
Herstellung von l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol verwendet
In entsprechender Weise wurde unter Verwendung einer äquimolaren Menge Äthylchlorformiat an Stelle
des Methylchlorformiats l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol vom F. #175 bis 176° C
(Zers.) hergestellt
Ebenfalls in entsprechender Weise wurde unter Verwendung der geeigneten Menge l,2-Diamino-4-isopropoxycarbonylaminobenzol an Stelle des 4-Butyl-l,2-phenylendiamins l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureidoM-isopropoxycarbonylaminobenzol vom F. #196
bis 197° C (Zers.) hergestellt
Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend
von Kaliumthiocyanat, Methylchlorformiat und 4-Fluoro-phenylendiamin dann erhielt man das 4-Fluor-l^-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. #183
bis 185° C (Zers.).
(i) Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an
4-Acetyl-o-phenylendiamin,4-Benzoyl-o-phenylendiamin, 4-MethoxycarbonyIamino-o-phenylendiamin und 4-Acetamido-o-phenylendiamin an Stelle
des 4-Fluor-o-phenylendiamins wurden 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-acetophenon vom
F.#202 bis 2030C(Zers.), 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzophenon vom F. #187 bis
188°C (Zers.), 4-Methoxycarbonylamino-l,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom
F. # 148 bis 150° C (Zers.) bzw. 4-Acetamido-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom
F. # 183 bis 185° C (Zers.) erhalten,
(ii) Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge Äthylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats
wurde 4-Fluor-l,2-bis(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F.#19! bis 193°C (Zers.) erhalten.
Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Kaliumthiocyanat, 2-Chloräthylchlorformiat und
o-Phenylendiamin, dann erhielt man den l-(2-Chloräthoxycarbonyl)-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom
F.# 173 bis 174° C (Zers.).
Beispiel 3
(Verfahren c)
69,0 g (0,22 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenylj-thioharnstoff und 9,2 g Eisen(II)-chloridtetrahydrat wurden zusammen fein gepulvert und in
einem Gemisch aus 350 ml Methanol und 70 ml Wasser suspendiert. Die kräftig gerührte Suspension wurde
dann unter Rückfluß erhitzt, und dazu 42,0 g (0,78 Mol) reduziertes Eisenpulver in Anteilen innerhalb von 45
Minuten gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und
filtriert. Beim Abkühlen schied sich eine kristalline Festsubstanz aus dem Filtrat ab. Der dunkelbraune
Filterkuchen wurde dreimal rr.it je 200 ml siedendem Methanol extrahiert, und die vereinigten Methanoiextrakte zur Trockne eingedampft, wobei ein fester
Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit
der aus dem kalten Filtrat erhaltenen Festsubstanz
vereinigt und die vereinigten Feststoffe aus Methanol kristallisiert Man erhielt 51,0 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom F, #157
$ bis 159-C(Zers.).
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen
l-Methoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonyl-
amino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
1 -Methoxycarbonyl-3-(4-Methoxycarbonylamino-
2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitro-
phenyl)-thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-isopropoxyf;arbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, und
l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophe-
nyl)-thioharnstoff
erhielt man
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isoprop-M oxycarbonylaminophenyO-thioharnstoff
vom F. # 198 bis 200" C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff
vom F.# 190 bis 192° C (Zers.),
1 -Äthoxycarbonyl-S-^-amino^-n-butylphenyl)-thioharnstoff
yomF.#152bisl54°C
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycar-
bonylaminophenylj-thioharnstoff
M vom F. # 204 bis 206° C (Zers.) bzw.
l-Methoxycarbonyl-S-^-acetyl^-aminophenyl)-thioharnstoff
vom F.# 193 bis 194° C (Zers.).
Beispiel 4
(Verfahrend)
4.53 g (0.058 Mol) Acetylchlorid wurden zu einer Suspension von 16.0 g (0,057 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff in 230 ml
trockenem Toluol zugegeben, und das Gemisch unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Während
dieser Zeit löste sich das feste Material allmählich, wobei eine schwachtrübe Lösung erhalten wurde. Beim
Abkühlen auf Zimmertemperatur schied sich eine Fes'.substanz ab, die abfiltriert und umkristallisiert
wurde. Es wurden 11,4 g l-MethoxycarbonyI-3-(2-acetamido-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom F. #173 bis
1740C (Zers.) erhalten.
Durch Arbeiten in entsprechende Weise, jedoch so unter Verwendung einer äquimolaren Menge Cyclopropäiicarbonylchlorid und Äthylchlorformiat an Stelle des
Acetylchiorids erhielt man
l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-cyclopro-
pyicarbonamidophenyl)- thioharnstoff
vom F. # 187 bis 189° C (Zers.) bzw.
l-Methoxycarbonyl-S-f^-n-butyl^-äthoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff
vom F. #141 bis 143° C (Zers.).
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch β unter Verwendung einer äquimolaren Menge
1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxy-
carbonylaminophenyl)-thiohamstofrund
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxy-
carbonylaminophenyl)-thioharnstoff
an Stelle des l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoffs erhielt man
l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminopnenyl)-thioharnstoff
20
25
vom F. Φ187 bis 188° C (Zers.) bzw.
l-Äthoxycarbonyl-3-{2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminophenylj-thioharnstoff
vom F.-1*201 bis 2020C (Zers.).
Beispiel 5
(Verfahrend)
15,0 g (0,053 Mo!) l-MethoxycarbonyI-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff und 18,4 g (0,4 Mol) Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur zusammen
vermischt und das Gemisch 40 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die heiße klare Lösung wurde dann in Wasser
gegossen, die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Äthoxyäthanol kristallisiert Es wurden 12,0 g 1-Methoxycarbo- is
nyl-3-(4-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff vom F.# 182 bis 183°C (Zers.) erhalten.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimoiaren Menge 1-Metivoxycarbonyl-S-iJi-.imino^isopropoxycarbonylaminophenyij-thioharnstoff an Stelle des !-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoffs wurde
l-Metho>:ycarbonyl-3-(2-formamido-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F. #194 bis
195° C (Zers.) erhalten.
Beispiel 6
(Verfahren e)
Ein Gemisch aus 103 g (0,048 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aiminophenyl)-thioharnstoff, 4,7 g (0,048 Mol) ao
Maleinsäureanhydi Λ und 200 ml Äthanol wurden unter
Rückfluß eine Stunde unter Rühren (»ekocht Die klare
Lösung wurde abkühlen gelassen, und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Diese Kristalle wurden einmal
aus Äthanol und einmal aus einem Gemisch aus Aceton und Petroleumbenzin (Siedebereich 60 bis 800C)
umkristallisiert. Es wurde so 1-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-carboxyacrylamido)-phenyl]-thioharnstoff vom
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch <o
unter Ersatz des Maleinsäureanhydrids durch die geeignete Menge Bernsteinsäureanhydrid wurde 4,4 g
l-Metho:<ycarbonyl-3-[2-(3-carboxypropionamido)phenyl]-thiohamstoff vom F. #183 bis 185° C (Zers.)
hergestellt
Andere Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach den in den verstehenden Beispielen beschriebenen
Arbeitsweisen hergestellt werden können, sind die folgenden:
3,4-Elis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)- "«
toluol
vom F. φ 1900C,
23*Bis*(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-toluol
vom F. #195 bis 1960C,
4-Chlor-1,2-bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureidö)-benzol
vom F.# 178 bis 1800C,
1 -(3-Ätlioxycarbonyl-1 -methyl-2-thioureido)-2-f(3-!thgxycarbonyl-2-thioureido)-benzol «>
vom F. #173 bis 175" C,
l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(3-ätho*ycarbonyl-2-thioureido)-benzol
vom F. #178 bis 179° C,
1,2-Bis-(3-isopropoxycarbonyl-2-thioureido)- *e
benzol
vomF.#214bis215°C,
1,2- Bis-(3-alIyloxycarbonyl-2-thioureido)-
benzol
vom F.# 164 bis 165"C,
l,2-Bis-(3-propargyloxycarbonyl-2-thio-
ureido)-benzol
vom F.# 167 bis 168° C,
l-Methoxycarbonyl-S-p-N-rnethyl-acetamido-
phenyl)-thioharnstoff
yomR#151bisl53°C,
l-Äthoxycarbony!-3-(2-nitrophenyl)-thio-
harnstoff
vom F.# 124 bis 1260C,
l-Äthoxyearbonyl-3-(4-chlor-2-nitrophenyl)-
thioharnstoff
vom F.# 191 bis 193° C,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-methyl-2-nitrophe-
nyl)-thioharnstoff
vom F. 1% bis 198° C,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl-thio-
harnstoff
vom F.# 182 bis 183,5° C,
l-Methoxycarbonyl-S-^-chlor^-nitrophe-
nyl)-thioharnstoff
vom F.# 196.5 bis 198,5° C,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methyIphe-
nyl)-thioharnstoff
vom F.# 194 bis 1960C,
l-ÄthoxycarbonyH-(2-amino-4-fIuorphenyl)-
thioharnstoff
vom F.# 155 bis 157° C,
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-chlorphenyl)-
thioharnstoff
vomF.#169bisl71°Cund
l-Butoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-
harnstoff
vomF.#139bisl41oC.
Die oben genannten Schmelzpunkte sind Schmelzpunkte unter Zersetzung des angegebenen Produkts mit
Ausnahme der 3,10,16. und letzten Verbindung.
Beispie! 7
(Verfahren Q
Eine Suspension von 1,51 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff in 50 ml Benzol
wurde mit 15 ml einer lOprozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Dimethylamin in Benzol behandelt
Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Weitere 5 ml lOprozentige (Gewicht/
Gewicht) Dimethylaminlösung in Benzol wurden zugegeben und das Gemisch weitere 15 Minuten unter
Rühren unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde eine Stunde stehen gelassen, während welcher Zeit es sich
auf Zimmertemperatur abkühlte. Dann wurde es filtriert Das Filtrat wurde mit einem Überschuß einer
gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man filtrierte den Niederschlag ab,
behandelte mit 20 ml Wasser, filtrierte etwas unlösliche Festsubstanz ab und neutralisierte das wäßrige Filtrat
durch Behandlung mit wäßriger 2n Natriumhydroxidlösung. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert in
einer minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung mit Diäthyläther und anschließend mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in
Diäthyläther behandelt Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es
wurden so 0,25 g )-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom
F.# 187 bis 188° C (Zers.) erhalten.
verwendete 1 -Methoxycarbon.vl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff
war wie folgt hergestellt w^rdt-n:
Eine Suspension von 9,00 g l-Methoxvcarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff
in 80 ml Toluol wurde mit 4,52 g Chloracetylchlorid bei Zimmeftempcratw !«htm- :;
delt und das Gemisch 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß erhitzt Dab Gemisch wurde dann auf
Zimmertemperatur abgekühlt, die erhaltene farblose Festsubstanz abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Mrtii ei-htük"ο 7SS g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chIoracetamidophenyl)-thioharnstoff
vom F.* 156 bis 158° C.
Der als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Herstellung verwendete l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff
war wie folgt hergestellt worden:
24,2 g Kaliumthiocyanat, 23,6 g Methylchlorformiat
und 5 50 ml wasserfreies Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt Die Temperatur des
Reaktionsgemischs stieg spontan auf 51°C. Das Rühren wurde 2 Stunden bei 45 bis 51°C fortgesetzt und dann in
einem Eisbad aur 15"' sbgeküh.If. '.!tv.u 27,0 g
o-Phenylendiamin in Anceüe/; -ariitr riührsn innerhalb
von 15 Minuten gegeben, wobei die Temperatur des
unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs während der Zugabe zwischen 15 und 20° C gehalten wurde. Nach
beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemixen bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann
filtriert Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet
Man erhielt 5,0 g eines Rohprodukts vom F. φ 183° C (Zers.)·
Das Rohprodukt wurde aus 40 ml trockenem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff
vom F. #189 bis 1900C
(Zers.).
In analoger Weise kann man aus Dimethylamin und
l-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-chloipropionamido)-phenyl]-thioharnstoff
das l-Methoxyearbonyl-3-[2-(3-dimethylaminopropionamido)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid
vom F.* 182 bis 183°C:.Zers.)erhalten.
Beispiel 8 (Verfahren g)
Eine Lösung von 4,0 g l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff
in 50 ml Äthylacetat von etwa 35° C wurde unter Rühren mit 1 ml Methyljodid behandelt Man ließ das Gemisch
abkühlen und 16 Stunden stehen. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt so 3,5 g l-Äthoxycarbonyl-3-{2-trimethylammoniumacetamidophenylj-thioharnstoff-jo-
did ■cm F. Φ 210 bis 211 ° C (Zers.).
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von l-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff
an Stelle des
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaniinoacetamidophe- » nyl)-thioharnstoffs wurde l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-jodid
vom F. φ 176 bis 178° C (Zers.) erhalten.
Beispiel 9 (Verfahren h)
1,66 g (0,0212 Mol) Acetylchlorid wurden tropfenweise
innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension von 4,0 g (00112MoI) 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin
und 1,78 g (0,0212MoI) Natriumbicarbonat
in 50 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg
spontan auf 300C. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, abgekühlt und in Wisser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit
Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert Es wurde so 4-Acetamido-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol
vom F. φ 183 bis 185° C (Zers.)
erhalten.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch die geeignete
Menge Methylchlorformiat wurde 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxycarbonylaminobenzol
vom F. Φ148 bis 150° C (Zers.) erhalten.
Das bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin
war wie folgt hergestellt worden:
113,4 g (1,20MoI) Methylchlorformiat wurden tropfenweise
zu einer Suspension von 128 g (1,32 Mol) Kaliumthiocyanat in 450 ml wasserfreiem Acetonitril
unter Rühren gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 35°C. Das Rühren wurde 2
Stunden bei 30 bis 40°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt, und dazu 45,9 g
(030 Mol) 4-Nitro-cvhenyIendiamin in Anteilen unter
Rühren innerhalb von 30 Minuten gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf
35° C. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden ,bei 30 bis 4O0C fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann in 3
Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus
Acetonitril umkristallisiert. Es wurden so 93,7 g l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioijreido)-4-nitrobenzol
vom F.* 169 bis 1710C (Zers.) erhalten, das zur
Verwendung in der nächsten Herstellungsstufe rein genug war. [Ein Anteil (4,0 g) dieses Rohprodukts wurde
aus Acetonitril umkristalüsiert und lieferte 3,1 g U-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol
vom F. * 174 bis 176° C (Zers.)].
Μ 9,7 g (0,025 Mol) l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol
und 1,13 g Eisen(II)-chloridtetrahydrat wurden zusammen fein gepulvert und in einem
Ciniisch aus UOmI Methanol und 10 ml Wasser
suspendiert. Die Suspension wurde dann unter kräftigern Rühren unter Rückfluß erhitzt, und dazu 6,53 g
reduziertes Eisenpulver in Anteilen während 5 Minuten gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und
dann filtriert. Der dunkelbraune Filterkuchen wurde
ie zweim?1 mit je 120 ml siedendem Methanol extrahiert,
die heißen Methanollösungen mit dem heißen wäßrigen Methanolfiltrat · «reinigt und auf 200 ml eingedampft.
Die Lösj· · wüi ie auf Zimmertemperatur abgekühlt u.id dir abgeschiedene Festsubstanz &Nfiltnert. Fs
•5 wurden 4,VOg 3,4-riis-(3-methnxycarr>onyl-?-thioure;
do)-ani::n vom F.#186 bis 187'C (Zers.) in Form von
fast weißen Kristallen erhalten.
Claims (3)
1. Therapeutische Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Helminthes-Infektionen und Virus-
Infektionen bei Haustieren, vorzugsweise in Form von Futtermittel- euer Beifuttermittelzusätzen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Thioureidoderivat der allgemeinen Formel
(D
15
in der R eine Gruppe -N(R-I)CSNHCOOR3
bedeutet, in der R3 eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt
oder ungesättigt und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit maximal
4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
darstellt, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Ci—CVAlkanoylaminogruppe, in der der Alkanoylteil geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine
C3- Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine
C2—Q-Alkoxycarbonylaminogruppe, in der der
Alkoxyteil geradkettig oder verzweigt sein kann, eine geradkettige oder verzweigte C2-C*-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe
-CHjSO2N(CH3)- darstellt und R2 unter die angegebene Definition des Symbols R fällt, eine Nitrogrup-
pe oder eine Gruppe NR5R6 bedeutet, in der R5 und
R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt
und R6 eine geradkettige oder verzweigte Ci-C»-
Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3-Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine
geradkettige oder verzweigte C2-Ct-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -COA1Z1 bedeutet, in
der A' eine geradkettige aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch zumindest eine Methylgruppe substituiert sein kann, und Z1 eine Carboxygruppe oder
eine Gruppe der allgemeinen Formel
R7
— N —R1* Χθ
— N
4
\
R«
60
R9
bedeutet, in der R7 ein Wasserstoftsiom oder eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8 ein
Wasserstoffatom oder eint geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-Ci — C^-alkylgruppc dar
stellt und R9 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie
gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliederigen heterocyclischen Ring bilden, der in dem Ring ein
oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch eine oder
mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils maximal 6 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann und X ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt, und/oder, falls R2 eine
primäre Aminogruppe darstellt, zumindest ein Säureadditionssalz von diesen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Anion als Wirksubstanz.
2. Thioureidoderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R, R1 und R2 die im
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei
(i) falls R und R2 jeweils eine Gruppe -N(R^)CSNHCOOR3 darstellen, in der R« ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R3 eine Alkylgruppe mit maximal 4
Kohlenstoffatomen oder eine durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierte Ci-C2-Alkylgruppe oder eine C2-C3-Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, R1 eine andere
Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe hat, oder
(ii) falls R eine Gruppe -NHCSNHCOOR3 ist, in
der R3 eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt und (a) R2 eine
Gruppe -NR5R6 ist, in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R6 eine
Ci —Cs-Alkanoylgruppe, eine Cyclopropyl-Q—
Cj-carbonylgruppe oder eine Alkoxy-C2—C3-carbonylgruppe ist, R1 eine andere Bedeutung
als ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe besitzt, oder (b) R2 eine Gruppe
-NR5R6 ist, in der R5 und R6 jeweils ein
Wasserstoffatom bedeuten, R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe besitzt, oder
(iii) falls R eine Gruppe -NHCSNHCOOR3 ist, in
der R3 eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist und R2 eine Nitrogruppe
ist, R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoffoder Chloratom oder eine Methylgruppe oder,
falls R' sich in c-Stellung bezüglich R befindet,
R1 zusätzlich eine andere Bedeutung als eine Ci-CrAlkanoylaminogruppe, eine Cyclopropyl-C2—Cj-carbonamidogruppe oder eine AIkoxy-C2—Crcarbonylaminogruppe besitzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Thioureidoderivaten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel
SCNCO2R3,
in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH-R4
in der R1, R4 und R2 die angegebenen
Bedeutungen besitzen, wobei, falls R4 eine Methylgruppe ist, R2 eine Gruppe innerhalb der
angegebenen Definition von R, eine Nitrogruppe oder eine primäre Amino- oder Monomethylaminogruppe darstellt, umsetzt oder
äquimolare Mengen eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel
SCNCO2R3,
in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt, mit )0
einem Amin der allgemeinen Formel
NH-R4
15
20
in der
(a) R2 eine primäre Aminogruppe darstellt. R4
ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt oder
(b) R2 eine Methylaminogruppe darstellt, R4
eine Methylgruppe bedeutet und R< die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
30
NOj
35
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, unter neutralen oder sauren Bedingungen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer «
anorganischen Säure oder einer Ci-C4-Alkansäure, die gegebenenfalls durch eine C3-C6-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eines
Säureanhydrids einer solchen Alkansäure, reduziert oder ein Amin der allgemeinen Formel
NH,
50
55
60
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1CORi",
in der X1 ein Brom-, Jod- oder Chloratom
darstellt und R10 eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cj-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3—Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine C3-Ce-Cycloalkylgrup-
pe oder eine geradkettige oder verzweigte Ci — C3-A!koxygruppe darstellt, oder mit Ameisensäure umsetzt oder
ein Anhydrid der allgemeinen Formel
O
Il
c
Il
ο
in der A1 die angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(b)
in der R, R1, R5 und A1 die angegebenen
Bedeutungen besitzen und X1 ein Brom-, Jododer Chloratom darstellt, mit
(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel NHR8R9, in der R8 und R9 die angegebenen
Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebildendes Mittel verwendet werden kann, oder
einer Verbindung der allgemeinen Formel NR7R8R9, in der R8 und R9 die angegebenen
Bedeutungen besitzen und R7 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R und R1 die angegebenen Bedeuntungen
besitzen und R2 eine Gruppe -N(RS)COAiNR8R9, in der R', R8, R9 und A' die
angegebenenen Bedeutungen besitzen, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel R7X, in der R7 ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das bzw. die dem Anion Χθ, wie es oben definiert ist,
entspricht, umsetzt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
H2N
in der R die angegebene Bedeutung besitzt und
R2 eine Gruppe innerhalb der oben angegebenen Definition von R darstellt, mit pinern
Säurehaiogenid oder Anhydrid einer C2-O4
Alkansäure, die gegebenenfalls durch eine Cj — Ci-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann,
einem Säurehaiogenid oder Anhydrio einer Cydoalkancarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
in dem Cycloalkanteil oder mit einem Alkj'.iialogenformiat mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
in welchem der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, umsetzt.
10 rest, einen durch eine Alkylgrupp«? mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen -ubsd: Werten Aniinothiocarbonyl·
rest oder einen 3,^ liiriiiihy'u'-.iulocarrKinyi- oder
33-Dimethyithioureidocarbonyirest darstellt, R, e'.:,en
BcüzalreEt oder einen durch ein Chloratom oder eine
Nitro- oder Methoxygruppe substituierten BenzalrcEi
bedeutet und A eine organische oder anorganische Säure darstellt, fungicide und acaricide Eigenschaften
besitzen.
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