DE2129960C2 - Thioureidoderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Thioureidoderivate - Google Patents

Description

Es wurde nun gefunden, daß Benzolderivate der allgemeinen Formel in der R eine Gruppe

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Die Erfindung betrifft Thioureidoderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Thioureidoderivate und die neuen Thioureidoderivate.

Es ist aus der GB-PS 11 91406 bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R² S O

i Il Il

N —C—NH-C—Y—R

N—C— NH- C—Y — R¹

25

30

in der R und R¹ jeweils einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom oder eine Methoxy- oder Phenylgruppe substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Nitro- oder Methylrest substituiei. ist, bedeuten, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen, X ein Halogenatom oder einen Nitro- oder Methylrest bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 darstellt, sowie deren Metallkomplexe fungicide Eigenschaften besitzen.

Es ist ferner aus der GB-PS 12 !4 415 bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

S O

Il Il

NH-C—NH-C —O —R,

in der R eine Gruppe
S O

Il Il

-N(R⁴JCNHCOR³

in der R³ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettiga oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Ci-Q-Alkanoylaminogruppe, in der der Alkanoylteil geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine C3—Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine C2—Q-Alkoxycarbonylaminogruppe, in der der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigt sein kann, eine geradkettige oder verzweigte C2—Gi-Alkanolylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe CH₃SO₂N(CH₃)- darstellt und R² unter die angegebene Definition des Symbols R fällt, oder eine Nitrogruppe oder eine Gruppe NR⁵R⁶ bedeutet, in der R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Ci — C4-AIkanoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3—Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte C2—C4-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -COA¹Z' bedeutet, in der A¹ eine geradkettige aliphatischc Kohlenwasserstoffkette mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch zumindest eine Methylgruppe substituiert sein kann, und Z¹ eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Fom?el

55

in der Xi ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Nitro- oder Methylrest bedeutet, Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Z eine Gruppe -NR2R3. -NR2R3 · A oder -N = R₄ bedeutet, in der R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, Rj ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropylcarbonyl- oder Benzoylrer.t einen Alkoxycarbonylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylaminocarbonylre.« mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, einen Thioformyl- oder Aminothiocarbonyl-R⁷

— N —
R

(Π)

oder R¹

OP)

bedeutet, in der R⁷ ein Wasserstaffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoff atomen oder eine Phenyl-Ci — Cralkylgruppe darstellt und R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliederigen heterocyclischen Ring bilden, der in dem Ring ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils maximal 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und Χ^θ ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt und/ oder, falls R² eine primäre Aminogruppe darstellt, deren Säureadditionssalze, die ein pharmazeutisch verwendbares Anion aufweisen, werivGÜc chemotherapeutische Eigenschaften besitzen, insbesondere hohe anthelminthische Wirksamkeit und hohe Wirksamkeit gegen Viren haben.

Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in stereoisomeren Formen existieren können, so gehören alle solche Isomeren und deren Gemische und Racemate zum Bereich der Erfindung.

Der Ausdruck »pharmazeutisch verwendbares Anion« bedeutet ein Anion, das bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismäßig unschädlich gegenüber dem Organismus ist, so daß die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch Nebenwirkungen, die dem Anion zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Gute Beispiele für solche Anionen sind Halogenidionen und das Methansulfonation.

Die erfindungsgemäßen Stoffe ermöglichen die Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, beispielsweise Rindvieh, Schafen, Schweinen, Ziegen, Geflügel und Pferden, beispielsweise Infektionen des Gastro-Intestinaltraktes, die durch parasitäre Nematodenwürmer, beispielsweise aus der Familie « Trichostrongylidae, bei Haustieren hervorgerufen werden, wobei eine anthelmintisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht wird. Es sei bemerkt, daß hier ein Hinweis auf Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Helminthes-Infektionen die Verwendung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen dieser Formel, für welche R² eine primäre Aminogruppe ist, umfaßt.

Die Mengen der Verbindungen der allgemeinen so Formel I, die bei d«ir Behandlung von Helminthiasis verabreicht werden, variieren mit der behandelten Art der Lebewesen, der Art und der Schwere der Infektion, der Dauer der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verabreichungen bei der κ Behandlung von Helminthiasis bei oraler Verabreichung an Haustiere in Dosen wirksam, die nur 5 mg/kg Körpergewicht betragen können, jedoch vorzugsweise etwa 25 mg/kg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht betragen. Höhere Dosen bis zu 500 mg/kg Körperge- » wicht oder selbst 1000 mg/kg Körpergewicht können jedoch verwendet werden.

Die vorstehend genannten Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können einmal oder mehrmals oder unterteilt m eine Anzahl geringerer Dosen verabreicht und über eine Zeitspanne gegeben werden.

Die Erfindung betrifft ferner die in Anspruch 2

beanspruchten neuen Benzolderivate.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Anthelmintica besonders wertvoll sind, können die folgenden genannt werden:

l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

benzol, l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-

benzol, l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

4-n-butylbenzol, l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(3-äth-

oxycarbonyl-2-thioureido)-benzoi, l,2-Bis-(3-allyloxycarbonyl-2-thioureido)-

benzol, l,2-Bis-(3-methoxycarbony!-2-thioureido)-

4-fluorbenzol, l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-

4-fluorbenzol. l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-

harnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butyl-

phenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxy-

carbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-n-butyl-

phe;iyl)-thioharnstoff, l-Mett\->xycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-äthoxy-

carbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l-MethoxycarbonylO-^-acetamido-S-n-butyl-

phenyi)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamido-

phenyl)-thioharnstoff, t ■ Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-äthoxy-

carboxylaminophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyi-3-(2-acuU;:udo-4-isopropoxy-

carbonylaminopheny!)- thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl)-

thioharnstoff, l-(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-

thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacet-

amidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammonium-

acetamidopher!yl)-thioharnstoff-jodid, l-Äthoxycarbonyl-i-^-dimethylaminoacet-

amidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, l-Äthoxycarbonyl-S-^-trimethylammoniumacetat-

amidophenyl)-thioharnstoffjodid, l-Äthoxycarbonyl-S-^-trimethylammoniumacet-

amidophenyl)-thioharnstoff-chlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxy-

carbonylaminophenyl)-thioharnstoff, i-Äthoxycarbonyl-3-(2-N-benzy!-N-niethy!- aminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-

hydrochlorid, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-di-n-butylaminoaceta amidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff,

l-Äthoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-S-^-isopropoxycarbonyl-

amino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-

thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitro-

phenyl)-thioharnstoff, 1 -MethoxycarbonyI-3-(4-cyclopropylcarbonyl-

atnino-2-nitrophenyl-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-[4-(N-methylmethansul-

fonylamino)-2-nitrophenyl]-thioharnstoff, 1-Allyloxyoarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-

thioharnstoff,
l-Propargyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-

thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-acelamido-2-nitro-

phenyl)-i:hioharnstoff,
l-MethoxycarbonyI-3-(4-rnethoxycarbonylamino-

2-nitrophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxyciirbonyl-3-[2-(N-methyl-N-butylaminoaostamido)-phenyl]-thiohrrnstoff-

hydrochlorid,
l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-

hydrochlorid,
l-Äthoxyrä!rbony|-3-(2-piperidinoacetamido-

phcr,y!)-thicharnsioff hy:ircch!crid, l-Athoxycsirbonyl-J-^-dimethylaminoacetamido-5-isopropoxycarbonvlaminophenyl)-thioharn-

stoff-hydrochlorid.
l-Äthoxyca.rbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamido-

phenyl)-thiohamstoff-hydrochlorid, l-Athoxyca.rbonyl-3-(2-morpholinoacetamido-

phenyl)-thioharnstoffhydrochlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(? iimino-4-methylphenyi)-

thioharnstoff,
l-Methoxycarbony!-3-(4-acetyl-2-aminophenyl)-

thioharnstoff,
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

benzophenon,
l-Äthoxyca.rbonyl-3-[2-(4-methylpiperazinl-ylacetamido)-phenyl]-thioharnstoff-

dihydrochlorid,
l-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-carboxyacrylamido)-

phenylj-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitro-

phenyl)-thioharnstoff,
1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-formamido-

phenyl)-thioharnstoff,
23-Bis-(3-imethoxycarbonyl-2-thioureido)-

toluol,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-cyclopropylcarbon-

amido-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-4-isoprop-

oxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l^-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-

4-n-butyäbenzol,
3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

toluol,
1^-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

4-isopropoxycarbonylaminobenzol, l^-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-4-chlorbenzol,

l,2-Bis-(3-%isopropoxycarbonyl-2-thioureido)-2-thioureido)-benzol,
l-(3-ÄthoxycarbonyI-2-thioureido)-2-(3-äthar-es rhonyl-1 -methyl-2-thioureido)-benzol, -M ethoxycai „■■ / - ""-C-CyCIoPrOPyICaFbOn-

amido-5-n-butyIphenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butyIphenyl)-

thioharnstoff,
l-n-Buto>ycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-

thioharnstoff.
l-MethoxycarbonyI-3-(4-chlor-2-nitrophenyl)-

thioharnstoff,
l-ÄthoxyearbonyI-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff,
1,2-Bis-(3-propargyloxycarbonyl-

2-thioureido)-benzol,

3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-acetophenon,

1-(2-Amino-4-clilorphenyl)-3-äthoxycarbonyl-

thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(2,6-cis-dimethyl-

morpholinoacetamidoj-phenylj-thioharnstoffhydrochlorid,

l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-

harnstoff-nitrat,
t-Methoxycarbony!-3-(2-aminophenyl)-thio-

harnstoff-p-toluolsulfonat und
1 -Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-

harnstoff-hydrochlorid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch u/prtvolle Wirksamkeit gegen Viren, beispielsweise gegen das Myxovirus A2/Hong Kong/5/68, das bei Menschen Grippe hervorruft. Die bei der Behandlung von Virusinfektionen zu verabreichenden Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel I variieren mit der zu behandelnden Spezies, der Art und der Schwere der Infektion, der Länge der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verbindungen bei der Behandlung von Virusinfektionen, insbesondere Infektionen mit dem Virus A₂/Hong Kong/5/68, bei oraler Verabreichung bei Dosen zwischen 50 und 250 mg/kg Körpergewicht wirksam. Die Mengen können auf einmal oder mehrmals oder unterteilt in eine Anzahl geringerer Dosen verabreicht und über eine Zeitspanne gegeben werden.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Antivirusmittel besonders wertvoll sind, können die folgenden genannt werden:

l,2-Bis-(3-allyloxycarbonyl-2-thioureido)-benzol,

l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(N-methyl-N-n-butyl-

amino-acetamido)-phenyl]-thiohamstoff-

hydrochlorid,

l-Methoxycarbonyl-S-^-acetamido-S-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff,

l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isoprop-

oxycarbonylaminophenylj-thioharnstoff,
l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl)·

thioharnstoff,
1 -(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-

thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacet-

amidophenyl)-tnioharnstoff-jodid,
l-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thicharnstoff,

l-Methoxycarbonyl-S-^-methoxycarbonylamino-

2-nitrophenyI)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff,
1 -MethoxycarbonyI-3-(4-n-butyl-2-nitro-

phenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-chIor-2-nitrophenyl)-

thioharnstoff,

l-Methoxycarbonyl-3-(2-cycIopropylcarbonamido-5-n-butylphenyl)-thioharnstoff,

l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyi-2-thioureidoV

4-chIorbenzoL
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamido-

phenyl)-thioharnstoff,
l-Methoxycarbonyl-S^S-n-butyl^-äthoxycarbo-

nylaminophenyl)-thioharnstoffund
l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-5-isoprop-

oxycarbonylaminopnenyl)-thioharnstoff.

Die erfindungsgjmäßen Verbindungen l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol (Thiophanat) und l,2-Bis-(3-methoxy-carbonyl-2-thioureido)-benzol (Methylthiophanat) wurden mit einem bekannten anthelmimischen Produkt, dem 5-Butyl-benzimidazolyl-2-methylcarbamat (Parbendazol) verglichen.

Das Parbendazol ist ein bekanntes Produkt mit guten anthelmintischen Eigenschaften, welches in der Tierhaltung sehr viel verwendet wird. Es ist jedoch bekannt, daß Parbendazol bei Schafen teratogen wirkt, wenn es während der Trächtigkeit in Dosierungen, die zur Kontrolle von Helminthesinfektionen empfohlen sind (30 mg/kg p. o.) und bei der zweifachen empfohlenen Dosierung (60 mg/kg ρ. o.) angewandt Wird (vgl. Laprss et al., Bull. Soc. Sei. Vet. et Med. Comp. De Lyon, 1973, 75,53-61).

Es ist bekannt, daß die Kontrolle der Helminthesinfektionen während der Trächtigkeit von großer Bedeutung bei erfolgreichem Gebären der Schafe ist, da Helminthesbefall schwerwiegende Schwächen bei trächtigen Mutterschafen verursachen kann, zu einer Zeit, wenn es besonders wichtig ist, daß sie in gutem Gesundheitszustand sind. Deshalb ist es übliche Praxis, während der Niederkunftszeit der Schafe, Anthelmintika zu verabreichen. Es ist auch wichtig, daß die verabreichten Anthelmintika keine schädlichen Nebenwirkungen, in erster Linie schädliche Wirkungen auf den normalen Ablauf der Trächtigkeit haben, beispielsweise Vergrößerung der foetalen Resorptionen und Teratogenie, d. h. Entwicklung von Mißbildungen bei den Lämmern. Es ist anerkannt, daß die frühen Stadien der Trächtigkeit besonders wichtig im Hinblick auf die Wahrscheindlichkeit sind, daß schädliche Nebenwirkungen auftreten können, wenn Anthelmintika verabreicht werden. Es ist in der Schafzucht üblich, daß ein Widder die Mutterschafe mehrfach deckt, um eine maximale

Tabelle 1

Anzahl an Trächtigkeit in der Herde zu haben und infolgedessen ist es zu keiner Zeit nicht mit Sicherheit bekannt, weiche Mucterschafe in einer Herde in einem Frühstadium der Trächtigkeit sind und welche nicht. Weiterhin ist es sehr erwünscht, daß es möglich ist, ein Anthelmintikum an alle Mutterschafe einer Herde bei einem einzigen Dosierungsarbeitsgang zu verabreichen, ohne die Notwendigkeit, daß die Verabreichung an solche Mutterschafe, welche in einem Frühstadium der Trächtigkeit sind, vermieden wird. Infolgedessen ist es sehr erwünscht, daß ein Anthelmintikum keine schädlichen Nebenwirkungen bei der Verabreichung an Mutterschafe, welche in einem frühen Stadium der Trächtigkeit sind, verursacht.

Im folgenden soll die Überlegenheit des ertindungsgemäßen Thiophanats [l,2-Bis(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol] gegenüber dem in großen Mengen angewandten »Parbendazol« im Hinblick auf die Sicherheit bei der Verabreichung an Mutterschafe in

2C ciiisrr. FriihstHdium derTrSchtiukeit sezeiet werden.

Die empfohlene routine-anthelmintische Dosis von Thiophanat bei Schafen beträgt 50 mg/kg p. o. und die empfohlene anthelmintische Dosis von »Parbendazol« bei Schafen beträgt 30 mg/kg p. o. Bei dem folgenden Versuch waren die Dosierungen ausgewählt, um die Sicherheit bei trächtigen Schafen bei höheren Dosierungen zu untersuchen, welche für die Behandlung von besonders schweren Helminthesinfektionen oder bei Resistenz erforderlich sein können oder welche durch zufällige Überdosierung entstehen.

Das Thiophanat wurde 6 Tage während der kritischen Trächtigkeitsstadien der Mutterschafe in täglichen Dosierungen von 75 mg/kg und 150 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Das Parbendazol wurde einer Gruppe von trächtigen Schafen in einer Tagesdosis von 60 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht und gemäß dem Dosierungsschema, das für die Helminthesinfektion bei trächtigen Schafen empfohlen wird. Die Schafe wurden dann während der gesamten Zeit der normalen Schwangerschaft beobachtet und die Anzahl der Lämmer wurde registriert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

Testverbindung	Tagesdosis	Behandlungszeit	Anzahl der	Anzahl der	Anzahl der
	(mg/kg)	(Tage der Trächtigkeit)	Mutterschafe	geborenen	Lämmer mit
			pro Gruppe	Lämmer	entwickelten
				lebend/tot	Abnormitäten

Thiophanat	75	10 bis 15 einschließlich	25	21/1	0
Thiophanat	150	10 bis 15 einschließlich	25	25/0	0
Thiophanat	75	16 bis 21 einschließlich	25	21/0	0
Thiophanat	i-5ü	16 fels 21 einschließlich	25	23/0	0
Thiophanat	75	22 bis 27 einschließlich	25	22/0	0
Thiophanat	150	22 bis 27 einschließlich	25	23/0	0
Parbendazol	60	12,17, 21 and 23	25	14/3	4
Unbehandelte Kontrolltiere	—	—	25	21/1	0

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung von Thiophanat keinerlei schädlich* Nebenwirkungen — sogar bei einer Tagesdosis von 150 mg/kg — zeigte, während die Verabreichung von »Parbandazol« eine bedeutende Reduktion bei der Zahl der Gebuiten als Ergebnis der foetalen Resorption, als auch ein bedeutendes Anwachsen in der Zahl der totgeborenen Lämmer und ein beträchtliches Auftreten von Lämmern mit Entwicklungsabnormitäten (Skelettmißbildungen) verursachte und zeigt, daß das Anthelmintikum Thiophanat gegenüber dem bekannten Anthelmintikum »Parbendazol« hinsichtlich der Sicherheit bei der Verwendung von Helminthesinfektionen bei Schafherden mit trächtigen Mutterschafen einen technischen Fortschritt darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßigerweise als Anthelmintica und Mittel gegen Viren in Form von Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform verabreicht, und die Erfindung betrifft therapeutisch wertvollen Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin, die als aktiven Bestandteil zumindest ein Benzolderivat der allgemeinen Formel I zusammen mit einer merklichen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Trägers oder Überzugs enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln, BoIi oder insbesondere als eine Paste, ein Gel oder ein Trank zubereitet sind.

Zu festen Zusammensetzu.-.gen zur oralen Verabreichung gehören verpreßte Tabletten, Pillen, BoIi und Granulate, die gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verwendbaren alkalistabilen oder säurestabilen Material (beispielsweise einem Enteralüberzug) überzogen sein können, und dispergierbare Pulver. In solchen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind eine oder mehrere aktive Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Alginsäure, Saccharose, Lactose oder einem Harz, vermischt. Die Zusammensetzungen können, wie es übliche Praxis ist, auch andere zusätzliche Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu halbfesten Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Pasten und Gele, die die wirksame Substanz und ein inertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Polyäthylenglykol (6000), enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen. Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise angewandte inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und ParaffinöL i-r.thiäfen-Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch verträgliche Adjuvantien, wie beispielsweise Netz-, Suspendier- und Emulgiermittel und Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Parfüms, Süßstoffe und geschmacksverbessernde Mittet und Aromastoffe, enthalten. Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus einem absorbierbaren Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere der VVir!c--sbstanzen mit oder ohne lagesetzien Verdünnungsmitteln oder Exeipientisn enthalten.

Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für orgacische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propyieng'ykoi, PoIy?thylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielswe;3e Olive'.öl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise: Stabilisatoren, Konssrviäi'ungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Sie können, beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, Hurch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen oder durch Erhitzen, sterilisier' werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterüem Wasser oder irgendeinem anderen steriieii iifjizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

■ 3 Der Prozentsatz der Benzclderivate der allgemeinen Formel I in den vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß dieser Prozentsatz einen solchen Mengenanteil darstellt, daß eine geeignete Dosierung für die

ίο gewüiisOnie ihcfäpcütiäCiic ττΊΓΚϋπβ £Γιιαιΐ€Π "iVirCj. ιΐΓι allgemeinen sind Zusammensetzungen, die etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% Wirkbestandteile enthalten, zufriedenstellend.
Für therapeutische Zwecke, insbesondere wenn eine fortgesetzte Verabreichung über eine Zeitspanne gewünscht wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dispergiert in oder vermischt mit Tierfutterstoffen, Trinkwasser oder anderen Flüssigkeiten, die normalerweise von den Tieren aufgenommen werden, oder in Zusammensetzungen, die die Benzolderivate dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen inerten physiologisch unschädlichen Träger oder Verdünnungsmittel, der bzw. das oral verabreichbar ist, enthalten, verabreicht werden. Unter dem Ausdruck »inerter physiologisch unschädlicher Träger oder inertes physiologisch unschädliches Verdünnungsmitte!« ist hier ein Träger oder Wirkbestr.ndteii in-_: wesentlichen nicht reaktiv und für die Lebewesen bei oraler Verabreichung nicht schädlich ist. Solche

■»ο Zusammensetzungen kennen in Form von Pulvern, Pellets, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verabreicht werden, um die gewünschte Dosierung der Benzolderivate zuzuführen, oder als Konzentrate oder Zusätze verwendet werden, die mit zusätzlichem Träger, Futtermitte!, Trinkwasser oder anderen normalerweise von Tieren konsumierten Flüssigkeiten vor der Verabreichung zu verdünnen sind. Zu geeigneten inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören grobes oder feines Weizenmehl, Maisgluten, Lactose, Glucose, Saccharose, Talcum, Kaolin. Ci'.cumphosphat. Kaiiumsulfat und Diatomeen-Erden, wie beispielsweise Kieselgur. Konzentrate oder Zusätze, die zum Einbringen in das Trinkwasser oder andere normalerweise durch Tiere konsumierte Flüssigkeiten zur Bildung von Lösungen. Emulsionen oder stabilen Suspendionen bestimmt sind, können den aktiver. Bestandteil auch zusammen mit einem oberflächenaktiven Netzmittel. Dispergiermittel oder Emulgiermittel, wie beispielsweise Teepol, Poiyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat oder einem Konocnsationsprodukt von |S-Naphthallir.su;for>säuri; mit Formaldehyd, mit oder ohne Verwendung eines physiologisch unschädlichen, vorzugsweise wasserlöslichen, Trägers oder Verdünnungsmitteis, wie beispielsweise 5*accharose, Glucose oder eines anorganischen Sahes, wie beispielsweise aCssumsuiht, enthalten oder K.O!":is,urats c-dc·' Zusatz in Form von stabilen Dispersionen oder Lesungen, die durch Vermischen der vorgenannten

Konzentrate oder Zusätze mit Wasser oder irgendeinem anderen physiologisch unschädlichen inerten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel oder Gemische hiervon umfassen.

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können durch Vermischen der Benzolderivate der allgemeinen Formel 1 mit den inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in üblicher Weise hergestellt werden. Feste Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem die Benzolderivate gleichförmig gründlich mit den Futterstoffen oder einem anderen festen Träger oder Verdünnungsmittel innig vermischt oder in diesem dispergiert werden, beispielsweise durch Vermählen, Verrühren, Zerreiben oder Behandlung in einer Trommel oder durch Auflösen der Benzolderivate in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, Verteilen der so erhaltenen Lösung in dem Futterstoff oder einem anderen festen Träger oder Verdünnungsmittel und M Entfernen des Lösungsmittels unter Anwendung üblicher Mittel. Die erfindungsgemäße Zubereitungen enthaltenden Futterstoffe können auch durch Einmischen von Konzentraten oder Zusätzen, die höhere Konzentrationen an Wirkbestandteilen enthalten, hergestellt werden, um Futterstoffe zu erhalten, durch die die Benzolderivate gleichförmig bei der gewünschten Konzentration verteilt sind. Die gewünschte Konzentration an Wirkbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird durch Wahl eines geeigneten Verhältnisses der Benzolderivate zum Träger oder Verdünnungsmittel erhalten.

Mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen versetzte Futterstoffe enthalten normalerweise zwischen 0,001 und 3 Gew.-% Benzolderivate der allgemeinen Formel I, um die erforderliche Dosierung zu ergeben. Konzentrate und Zusätze enthalten normalerweise zwischen 5 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, an Benzolderivaten, wobei diese gewünschtenfalls wie vorstehend beschrieben zur Erzielung der erforderlichen Dosierung verdünnt werden.

Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen versetzte Futterstoffe, damit versetztes Trinkwasser und damit versetzte andere normalerweise von den Tieren konsumierte Flüssigkeiten und Zusammensetzungen, die die Benzolderivaie der allgemeinen Formel I, dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen inerten Träger oder Verdünnungsmittel, wie zuvor beschrieben, enthalten, einschließlich von Konzentraten und Zusätzen, bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch bakteriostatische Mittel, bakterizide Mittel, sporizide Mittel und pharmazeutisch verwendbare Färbemitte! enthalten.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch übliche Methoden hergestellt werden, wie

a) durch Umsetzung eines Isothiocyanate der allgemeinem Formel

SCNCO₂R³.

in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH-R⁴

(V)

in der R¹, R⁴ und R² die angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei, falls R⁴ eine Methylgruppe ist, R² eine Gruppe innerhalb der angegebenen Definition von R, eine Nitrogruppe oder eine primäre Amino- oder Monomethylaminogruppe darstellt. Die Reaktion kann in Anwesenheit von einem inerten .« Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton oder Methylethylketon, einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, Dioxan, Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei einf.r so Temperatur zwischen 0 und 150⁰C und vorzugsweise zwischen 10 und 60° C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines Oberschusses des Isothiocyanats der Formel IV durchgeführt, insbesondere, wenn das Symbol R² in der allgemeinen Formel V eine primäre Amino- oder Methylaminogruppe darstellt, wobei in diesem Falle das Produkt der allgemeinen Formel I ein Produkt ist, für welches R² eine Gruppe -N(R<)CSNHCOOR3 darstellt, in der FU ω und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. b)

Die Isothiocyanate der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel

X¹CO₂R³ VI

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X¹ ein Brom-, Jod- oder vorzugsweise Chloratom darstellt, und eines Thioisocyanats der allgemeinen Formel

(NCS),M

in der M ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalioder Erdalkalimetallatom, bedeutet und q die Wertigkeit dieses Metalls ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit von einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und l00°C, vorzugsweise zwischen 20 und 50" C durchgeführt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeiner Formel IV kann in situ für die anschließende Reaktion mit Verbindungen der allgemeiner Formel V vorgenommen werden, oder die Verbin düngen der allgemeinen Formel IV können nacl üblichen Methoden vor der Umsetzung mi Verbindungen der allgemeinen Formel V ge wtinschtenfalls isoliert werden. Durch Umsetzung äquimolarer Mengen eine Isothiocyanats der allgemeinen Formel

SCNCO2R³,

in der R^] die angegebene Bedeutung besitzt, mi einem Amin der allgemeinen Formel

230 248/4

NH-R⁴

(V)

in der

(a) R² eine primäre Arninogruppe darstellt, R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder

(b) R² eine Methylaminogruppe darstellt, R⁴ eine Methylgruppe bedeutet und R¹ die angegebene Bedeutung besitzt,

um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben, in welcher R² eine primäre Aminogruppe bzw. eine Methylaminogruppe darstellt Die Reaktion kann unter den vorstehend für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Es ist M ersichtlich, daß die Reaktion, wenn R' in den Verbindungen der allgemeinen Formel V eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I führen kann, die hinsichtlich der Stellungsbeziehung des Substituenten R¹ zu R² und R isomer sind. Diese Gemische können in ihre Komponentenverbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden, dorch bedeutet demzufolge, wenn R² in der Verbindung der allgemeinen Formel V eine primäre Aminogruppe oder eine Mcthylaminogiuppe darstellt, R¹ vorzugsweise Wasserstoff,
c) Durch Reduktion von Verbindungen der allgemei- 35 e) nen Formel

(VIII)

NO₂

in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, unter neutralen oder sauren Bedingungen, gegebenenfalls in Anwesenheil einer anorganischen Säure oder einer Ci-Ct-Alkansäure, die gegebenenfalls durch cine C)-CVCycloalkylgruppc substituiert sein kann, oder eines Säureanhydrids einer solchen Alkansäurc, um eine Verbindung der so allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R² eine primäre Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR⁶ da,"McIIl. in der R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mil 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Die Reduktion kann in einem wäßrig-organischen inerten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem wäßrigen niedrigen Alkanol, z. B. wäßrigem Methanol oder wäßrigen Äthanol, oder einem wäßrigen niedrigen Alkanon, z. B. wäßrigem Aceton, bei einer Temperatur /wischen 20"C und der Rückfliißtemperatui" des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Reduktion mit reduziertem Eisenpulver kann gewünschlenfalls in Anwesenheit eines unorganischen Chlorids, /. B. Ammoniumchlorid. Magnesiumchlorid oder Ferrichlorid. durchgeführt werden.

Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

(DQ

NH₂

in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X¹COR'⁰, X

in der X' ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt und R¹⁰ eine geradkettige oder verzweigte Q-C₃-Alkylgrüppe, die gegebenenfalls durch eird· Cj- Q₁-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine C₃-Q-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Ci — C₃-Alkoxygruppe darstellt, oder mit Ameisensäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R⁶ einen Alkanoyl-, Cycloalkylcarbcnyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei 30 bis 110⁰C, durchgeführt. Wenn Ameisensäure als Reaktionskomponente verwendet wird, so kann sie auch als Reaktionsmedium dienen.

Durch Umsetzung eines Anhydrids der allgemeinen Formel

(XI)

in der A¹ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

OX)

NH₂

in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R² eine Gruppe -NHR" darstellt, in der R⁶ eine Gruppe -COA¹COOH bedeutet, wobei A¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 110"C, vorzugsweise bei der Rückflußlemperatur des Reaktionsgemischs. durchgeführt.

f) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(ΧΠ)

N-C-A¹X¹

R^ä O

10

in der R, R¹, R⁵ und A¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt, mit '⁵

(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel NHR⁸R⁹ (XIII), in d,er R⁸ und R⁹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebildendes Mittel verwendet werten kann! um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ darstellt, in der K³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R' eine Gruppe -COA¹Z¹ bedeutet (in der A¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, in der R⁷ ein Wasserstoff atom darstellt, R⁸ und R⁹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion X® ein Halogenidion darstellt, das von dem durch X¹ in der Verbindung: der allgemeinen Formel XII dargestellten Halogenatom stammt, oder der allgemeinen Formel III. in '.er R⁸ und R⁹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen), oder (b) einer Verbindung der allgemeinen Formel NR⁷R⁸R⁹, in der R⁸ und R⁹ die angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R⁶ eine Gruppe -COA¹Z¹ darstellt, in der A¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, in der R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁸ und R⁹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χ^θ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom stammt, das von X¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel XII dargestellt wird.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XII und der Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, z. B. Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, bei eo einer Temperatur zwischen 20 und 100° C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XII und der Verbindung der allgemeinen Formel XIV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat oder Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen 20 und 80"C₁ vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, durchgeführt werden, g) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine Gruppe -N(R⁵JCOA¹NR⁸R⁹, in der R⁵,R⁸,R⁹ und A¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁷X, in der R^? ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das bzw. die um dem Anion X^e, wie es vorstehend definiert ist, entspricht, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ die bereits angegebene Bedeutung besitzt und R⁶ eine Gruppe -COA¹Z¹ darstellt, in der A¹ die bereits angegebene Bedeutung besitzt und Z¹ eine Gruppe der Formel II darstellt, in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, R" und R⁹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und das Anion Χ^θ von dem Atom oder der Gruppe stammt, das bzw. die durch das Symbol X in der Verbindung der allgemeinen Formel R⁷X dargestellt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Äthylacetat oder Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen IO und 40⁰C durchgeführt

h) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XV)

in der R die angegebene Bedeutung besitzt und R² eine Gruppe innerhalb der vorstehend angegebenen Definition von R darstellt, mit einem Säurehalogenid oder Anhydrid einer C₂-Ct-AIkansäure, die gegebenenfalls durch eine Cj- Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, einem Säurehalogenid oder Anhydrid einer Cycloalkancarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder mit einem Alkylhalogenformiat mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welchem der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, für welche R¹ eine Alkanoylamino-, Cycloalkylcarbonamido- oder Alkoxycarbonylamidogruppe bedeutet, R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R² eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie bereits gegeben wurde, darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, in Anwesenheit eines basischen KondensationsmittelSi wie beispielsweise eines Alkalibicarbonats, z. B. Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R⁴ ein

Wasserstoffatom darstellt und R² eine andere Bedeutung als eine Nilrogruppe oder eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie bereits gegeben wurde. besitzt, können durch Reduktion von Vei !indungen der allgemeinen Formel

NO₂

der allgemeinen Forme¹
NO,

10

in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R² die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie vorstehend gegeben, wurde, besitzt, nach üblichen Methoden zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, z. B. Platin, oder durch Verwendung von Eisen(II)-chlorid und reduziertem Eisenpulver, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R¹ und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine Nitrogruppe darstellt, können nach üblichen Methoden zur Herstellung von o-Nitroanilinen und N-Methyl-o-nitroanilinen hergestellt werden. Es sei bemerkt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R² eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie vorstehend gegeben wurde, darstellt, durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, für welche R und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wie bereits beschrieben hergestellt werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ die schon angegebene Bedeutung besitzt und R⁶ einen Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, wie bereits definiert, darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

40

NO₂

NH-R⁵

(X VD)

45

in der R¹ und R⁵ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der X¹ und R¹⁰ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit Ameisensäure hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den oben für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Verbindungen der allgemeinen Formel X oder mit Ameisensäure beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ die bereits angegebene Bedeutung besitzt und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, können nach üblichen Methoden zur Herstellung von o-Nitroanilinen und N-Methyl-o-nitroanilinen hergestellt werden.

Verbindunger, der allgemeinen Formel XVI, für welche R² eine Gruppe -NiR'JCOA'Z¹ darstellt, in der R⁵, A' und Z¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung (X vm)

N-C-A¹X¹

I Il

R^s O

in der R¹, R⁵, A¹ und X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, mit

(a) einer Verbindung der allgemeinen Forme! XIII, in der R⁹ und R¹⁰ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, unter den zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, fur welche R² eine Gruppe -N(R⁵JCOA¹Z' darstellt (in der R⁵ und A' die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in der R⁷ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ und R^s die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χ^θ ein Halogenidion ist, das von dem durch X¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel XVIII dargestellten Halogenatom abgeleitet ist, oder eine Gruppe der Formel III, für welche R⁸ und R⁹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, ist), oder

einer Verbindung der allgemeinen Formel XlV, in der R⁸ und R⁹ die vostehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁷ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter den vorstehend für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV beschriebenen Bedingungen zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R² eine Gruppe -N(R⁵)COA'Z' darstellt (in der R⁵ und A¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II, für welche R⁷ ein gcradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, R⁸ und R⁹ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χ^θ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom abgeleitet ist, das durch X¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel XVIII dargestellt ist), hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, in der R¹ und R⁵ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(b) X'COA'X'

XIX

in der A¹ >md X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organisch :n Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, ode: "inein aromatischen Kohlenwasserstoff, 7., B. Toluol, bei ein«;;· Temperatur zwischen C t.nd IDC⁰C durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, tür welche K' eine Gruppe - N(R⁵JCOA¹Z¹ darstellt, in d»..

R⁵ und A¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel H darstellt, in der R', R⁸, R⁹ und Χ^θ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 XVI, für welche R² eine Gruppe -N(RS)COA¹Z' darstellt, in der R⁵ und A' die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet, in der R⁸ und R⁹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁷X, für welche R⁷ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion kann, wie zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel R⁷X mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R und R¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine Gruppe -N(R⁵KX)A¹NRW darstellt, in der R⁵, R⁸, R⁹ und A¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, hrxehrieben. durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R¹ die schon angegebene Bedeutung besitzt, R⁴ eine Methylgruppe darstellt und R² eine Gruppe -N(CH₃)COA¹Z¹ darstellt, in der A¹ und Z¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH-CH₃

N-C-A¹X¹

(XX)

30

35

CH₃

in der R¹, A¹ und X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, mit

(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, für welche R⁸ und R⁹ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, unter den zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R⁴ eine so Methylgruppe Erstellt und R² eine Gruppe -N(CH³JCOA¹Z¹ bedeutet (in der A¹ die bereits angegebene Bedeutung besitzt und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel II, für welche R⁷ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ und R⁹ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χ^θ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom abgeleitet ist das durch X¹ in der Verbindung der allgemeinen Forme! XX dargestellt ist oder eine Gruppe der allgemeinen Formel III, für welche R⁸ und R⁹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, ist), oder

(b) einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, für weiche R⁸ und R⁹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁷ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt unter den vorstehend für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIl mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R² eine Gruppe -N(RS)COA¹Z¹ darstellt (in der R* und A¹ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel Il ist, für welche R⁷ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R⁸ und R⁹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion Χ^θ ein Halogenidion is^;., das von dem Halogenatom abgeleitet ist, das durch X¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel XX dargestellt wird), hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XX können durch Umsetzung eines N.N'-Dimethyl-o-phenylendiamins mit 1 Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel XlX, in der X¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter den zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIX beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, für welche R² eine Gruppe -N(R⁵JCOA¹Z¹ darstellt, in der R⁵ und A¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel Il darstellt, für welche R'. R⁸, R⁹ und Χ^θ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V₁ für welche R² eine Gruppe - N(R⁵JCOA¹Z¹ darstellt (in der R⁵ und A¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' eine Gruppe -NR⁸R⁹ darstellt, in der R⁸ und R⁹ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁷X, für welche PJ und X die bereits angegebener; Π .detUungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den oben für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel R⁷X mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine Gruppe -N(RS)COA¹NR⁸R⁹ darstellt, in der R⁵, R«, R⁹ und A¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V. für welche Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R* ein Wasserstoffatom darstellt und R² eine Gruppe - N(RS)COA¹Z¹ darstellt, in der R⁵, A¹ und Z¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel

NHj

N-C-A¹X¹

(XXD

R⁵ O

in der R¹, R⁵, A¹ und X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Anwendung der zuvor für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Forme! XX! können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, für welche R¹, R⁵, A¹ und X¹ die bereits

angegebenen Bedeutungen besitzen, durch übliche Methoden zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen, beispielsweise wie zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, für welche R¹ die schon angegebene Bedeutung besitzt und R² die bereits angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer Grupne innerhalb der zuvor gegebenen Definition von R besitzt, beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII, für weiche R, R¹ R⁵, A¹ und X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, für welche R und R^! die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine Gruppe -NHR⁵ darstellt, wobei R⁵ die bereits angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX, in der X¹ die schon angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Die Reaktion kann unter den zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIX beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII, für welche R, R¹, R⁵. A¹ und X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei das Symbol R⁴ innerhalb der durch das Symbol R dargestellten Gruppe ein Wasserstoffatom ist, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI, in der R¹, R⁵, A¹ und X¹ die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV, für welches R' die schon angegebene Bedeutung beisitzt, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen !durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XV können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

O₂N

(ΧΧΠ)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R² eine Gruppe innerhalb der Definition von R, wie sie schon gegeben wurde, bedeutet, durch die zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXII können durch Anwendung der zuvor für die Überführung einer primären Aminogruppe in Gruppen innerhalb der Definitionen von R und R² beschriebenen Arbeitsweisen auf p-Nitro-o- Phenylendiamin hergestellt werden.

Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der allgemeir λ r.--·**-! · für welche R² eine primäre Aminogruppe darstellt, kühnen nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther, hergestellt werden.

Unter dem Ausdruck »übliche Methoden«, wie er hier verwendet wird, sind bisher angewandte oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.

Zuvor beschriebene Verbindungen können beispielsweise nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden.

Verfahren A

54,4 g (0,56 Mol) Kaliumthiocyanat, 5!,Og (0,54 Mol) Äthylchlorformiat und 300 ml wasserfreies Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt.

ίο Die Temperatur des Reaktionsgemische stieg spontan auf 5TC; das Rühren wurde zwei Stunden bei 45 bis 51°C fortgesetzt. Das Rekationsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15°C abgekühlt und dann 15,4 g (0,143 Mol) o-Phenylendiamin in Anteilen unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs bei 15 bis 20⁰C während der Zugabe gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhielt 41,6 g Rohprodukt vom F.* 179 bis 18O⁰C (Zers.). Ein Anteil (8 g) dieses Rohprodukts wurde aus 400 ml trockenem Methanol umkristallisiert, wobei 6,5 g l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. Φ 198 bis 200°C (Zers.) erhalten wurden.

l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thiuureido)-benzol vom F. # 194 bis 196°C kann in entsprechender Weise durch Ersatz des Methylchlorformiats durch Äthylchiorformiat hergestellt werden.

Verfahren B

24.2 g (0,25 Mol) Kaliumthiocyanat, 23,6 g (0,25 Mol) Methylchlorformiat und 150 ml trockenes Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 51°C; das Rühren wurde 2 Stunden bei 45 bis 51⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15° C abgekühlt, und dann 27,0 g (0.25 Mol)

w o-Phenylendiamin portionsweise unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs während der Zugabe zwischen 15 und 20⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.

Man erhielt 5.0 g Rohprodukt vom F. Φ189°C (Zers.).

Das Rohprodukt wurde aus 40 ml trockenem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F.#189 bis 190° C (Zers.).

Verfahren C

23,6 g (0,25 Mol) Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 24,2 g (0,25 Mol) Kaliumthiocyanat in 100 ml trockenem Acetonitril unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 50° C. Das Rühren wurde zwei Stunden bei 45 bis 50° C fortgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das klare Filtrat tropfenweise während 15 Minuten zu einer Suspension von 27 g (0,25 Mol) o-Phenylendiamin in 20 ml Acetonitril gegeben, wobei die Temperatur während der

ö5 Zugabe durch Außenkühlung zwischen 15 und 20° C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt und filtriert und das rohe feste Produkt aus

Äthanol umkristailisiert. Man erhielt 15.3 g farblose Nadeln von l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F.* 183,5 bis 184,5°C(Zers.).

3 ml konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise zu einer Suspension von l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff in 75 ml trockenem Dioxan unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs während der Zugabe durch schwache Außenkühlung bei 20 bis 25⁰C gehalten wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde weitere 30 Minuten bei 25° C gerührt, während welcher Zeit sich eine Festsubstanz abschied. Diese wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 5,1 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.* 175 bis 178°C (Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Salpetersäure bzw. p-Toluolsulfonsäure anstelle der Salzsäure wurde 1 -Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-nitrat vom F.* 158 bis 159°C (Zers.) und l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-ptoluolsulfonat vom F. # 175 bis 176°C (Zers.) erhalten.

Die Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, für welche R und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ darstellt, in der R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R⁶ eine Gruppe -COA¹Z¹ darstellt (in der A¹ die bereits angegebene Bedeutung besitzt und Z¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel 11 darstellt, in der R⁷, R⁸ und R⁹ die schon angegebenen Bedeutungen besitzen und Χ^Θ ein pharmazeutische verwendbares Anion bedeutet), sind als Anthelmintica aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit besonders wertvoll. Halogenidioinen und das Methansulfonation sind gute Beispiele für solche Ionen.

Beispiel 1
(Verfahren a)

18,4 g (0,195MoI) Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 20.8 g (0,214 Mol) Kaliumthiocyanat in 150 ml trockenem Acetonitril unter Rühren gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen 20 und 22°C durch schwache Außenkühlung gehalten wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden bei 30 bis 35⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15⁰C abgekühlt und dazu 22,6 g (0,0974 Mol) 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin in Anteilen während 10 Minuten gegeben, wobei die Temperatur des ReakticisgerP'-.chs während der Zugabe zwischen 15 und 2O⁰C gehalten wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene rohe Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristailisiert, wobei 25,7 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-cyclopropyIcarbonamido-5-n-butylpheny!)-thiohäfristoff vom F. ^178 bh 180° C (Zers.) erhalten wurden.

Das als Ausgangsmateria] benötigte 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin war wie folgt hergestellt worden:

29,8 g (0,114 Mol) a-Cyclopropylcarbonamido-S-n-butyl-1-nitrobenzoL 13 g Platinoxid und 400 ml Äthanol wurden zusammen vermischt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Zimmerfcmperatur geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte ies wurden 7,8 Liter Wasserstoff absorbiert). Das G-nisch wurde filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde aus Benzol kristallisiert und lieferte 22,6 g 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin vom F.#139bisl42°C.

Das 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butyl-l nitrobenzol war wie folgt hergestellt worden:
20,0 g (0,103 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin wurden in

ίο 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und zu der gerührten Suspension tropfenweise 12,0 g (0,133 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen schied die klare Lösung eine gelbe Festsubstanz ab. die aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert wurde, wobei 25,5 g

2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-but> I-1 -nitrobenzol
vom F. φ 83 bis 84° C erhalten wurden.

c _ n..».,i j-ii-LiuiYi-Λ

folgt hergestellt worden:

25 g (0,13 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin und 25 g (0,54 Moi) Ameisensäure wurden zusammen bei Zimmertemperatur gemischt und das Gemisch dann 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die klare Lösung in 500 ml Wasser gegossen, die abgeschiedene orange Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) kristallisiert, wobei 20g 5-n-Butyl-2-formamido-l-nitrobenzol vom F. φ 72 bis 73° C erhalten wurden.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge
2-Acetamido-5-n-butylanilin.
5-n-Butyl-2-formamidoanilin,
5-n-Butyl-2-äthoxycarbonylaminoanilin,

2-Formamido-5-isopropoxycarbonylamino-

anilinund
2-Acetamido-5-isopropoxycarbonylamino-

anilin

•to an Stelle des 2-CyclopΓopylcarbonamido-5-n-butylanilins erhielt man

l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom
F. #178 bis 180" C (Zers.),

1 -Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff
vom F.* 167 bis 169°C(Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyi-2-äthoxy-

carbonylaminophenyl)-thioharnstoff
vom F.* 137 bis 139°C.

l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-5-isopropoxycarbonvlaminopheiiyl)-thioharnstoff
vom F. #198 bis 200° C (Zers.) bzw.
l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-isopropoxycarbonylaminopheny'O-ihiohamstofi

vom F.#2U bis213⁰C(Zers.).

Ebenfalls durch Arbeiten in entsprechender Weise,

juiS&ch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Äthylch?orforrniat an. Stelle des Methylchlorformiats und einer äquimoiaren Menge 5-Isopropoxycartx}£V,'iamino-2-methoxycarbonylaminoanilin an Stelle des 2-Cy^clopropylcarbonamido-5-n-butylanilins erhielt man

l-Äthoxycarbonyl-3-(5-isopropoxycarbonylamino-2-methoxycarbonylaminophenyi)-thioham5toff vom F.=?-194 bis 195° C (Zers.).

Arbeitete man in analoger Weise, ausgehend von 4-n-Butyl-2-nitroanilin, Kaliumthiocyanat und Äthylchlorformiat, erhielt man l-Äthoxycarbonyl-3-(4-n-bu-

tyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoft vom F.* 121 bis 123°C. Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneien Mengen 4-lsopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin, 5-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin, 4-Fluor-2-nitroanilin und 4-Acetamido-2-nitroanilin an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitroanilins wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

i-ÄthoxycarbonylO-^-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. # 163 bis 165° C (Zers.).
l-ÄthoxycarbonylO^S-isopropoxycarbonyl-

amino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F. #137 bis 139°C(Zers.), l-Äthoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff

vom F. =1*155 bis 157°C (Zers.) bzw.
1-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. * 202 bis 2OrC (Zers.).

Arbeitete man in analoger Weise, ausgehend von 4-n-Butyl-2-nitroanilin und Methylchiorformiat, dann erhielt man den l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F.# 164 bis 165°C (Zers.). Durch Arbeiten in der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen

4-IsopΓopoxycaΓbonylamino-2-nitroanilin,

4-Amino-3-nitroacetophenon,

4-Fluor-2-nitroanilin,

4-Amino-3-nitrobenzophc.ion,

4-Acetamido-2-nitroanilin,

4-CyclopropylcaΓbonamido-2-nitroanilin,

4-Cyclohexylacetamido-2-nitroanilin,

4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin und

4-(N-Methylmethansulfonylamino)-

2-nitroaniIin

an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitroanilins stellt man die folgenden Verbindungen her:

1-Methoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. # 180 bis 18 Γ C (Zers.).
l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. #181 bis 182° C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff

vom F. # 196 bis 198° C (Zers.),
l-MethoxycarbonyI-3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F.# 177 bis 179° C,
l-Methoxycsrbonyl-3-M acetamido-2-nitrophenylj-thioharnstüff
vom F. 215 bis 217° C (Zers.),
l-Metho»ycarbonyl-3-(4-cyclopropylcarbonamido-2-nitrophenyl)-thioiiarnsioif
vomF.? 200 bis 203° C (Zers.),
l-Methoxycarbonyl-3-(4-cyclohexyIacetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff
vom F. Φ158 bis 160° C,
l-Methoxycarbonyl-3-(4-methoxycarbonyia.mino-2-nitropheriyiythiöhaiT.stoff
•-•on? F.=*209bis210°C(Zers.)bzw.
l-Methoxycarbönyl-3-[4-{N-raethyimethansulfonyIamino)-2-nitropher!y!]-thioharnstoff
vom F. Φ187 bis 189° C (Zers.).
Nach einer entsprecherden Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 2-VnNitroanilin statt des 4-n-Butyl-2-nitroani!ini und an Allylchlorformiat bzw. i-Äthosyäthyteh'orfonni:»* su.rt des Methylchlorformiats wurden l-Allyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl^x-tliiohamstoff vom F.^* 137- 122⁰C und

l-^-AiPoxyäthoxycdrbopyiJ-J-^-nitrophepyl)-thioharnstoff vom F.#143bis 145°C(Zers.)hergestellt. Arbeitete man in analoger Weise au'geher.d von N-(2-Aminophenyl)-2-dimethyIaminoacetamid und Methoxycarbonylisothiocyanat dann erhiel* man 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dim5thylaminpacelamidophe· nyl)-thiohärnstoff vom F.?* 130 bis 131"C (Ze.'s.), dessen Hydrochloric! wie foigt erhalten wurde:

3,0 g i-Methoxycarbonyl-S-^-dimethylaminoacet-

amidophenyl)-thioharnätoff wurden in der minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung mit 300 ml

Diethylether und anschließend einem Überschuß an einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Festsubsianz

wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Hs wurden so 2,8 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyi)-ihionarnsiofi-hydrochiorid vuin

F. φ 187 bis 188°C (Zers j erhalten.

Durch Verwendung eines Überschusses an Methansulfonsäure nn Stelle der Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurde in entsprechender We^:se l-Meihoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenylVthioharnstoff-methansulfonat vom F.#i64 bis 165° C (Zers.) erhalten.

Arbeitete man in analoger Weise ausgehend von N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid und Äthoxycarbonylisothiocyanat erhielt man den 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharn- stoff vom F. φ 159 bis 160° C (Zers.).

Arbeitete man in entsprechender Weise, verwendete jedoch

N-(2-Aminophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-acetamid.

N-(2-Aminopheny!)-2-piperidinoacetamidbzw. N -^-AminophenyO^-^-methylpiperazin-1 -yl)-acetamid

an Stelle des N^-AmincphenylJ^-dimethylaminoacetamids dann erhielt man so

l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(N-benzy!-N-methylaminoacetamido)-phenyl]-thioharnstoff vom F. φ 176 bis 178° C (Zers.), l-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyi)-thioharnstoff

vom F. φ 154 bis 158° C (Zers.) und l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(4-methylpiperazinl-yl-acetamido)-phenyl]-thioharnstoff vom F. φ 183 bis 185° C (Zer. ι her, dessen Hyd.-ocbJurd auf folgende Weise erhalten wurde:

5,0 g l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetami-

dophenyl)-thioharnstoff wurden in der minimalen

Menge Äthanol gelöst, und die Lösung mit 500 ml Diäthyläther ;·πα anschließend mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylsther behandelt Die erhaltene Festsubstanz wurde sbfntriert und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert Es wurden so 43 g l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenylVthioharnstoff-hydrochlorid vom F #178 bis 180° C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von

l-Äthoxycarbonyl-3-[?-iN-benzyl-N-methy;-β5 amifioacstami-aoVpi: pnyTJ-ihioharRstof f,

phenyl)-ii>;ohai nstoff bzw. l-Athoxycs'rbonyl-3-[2-('^<-i.ietikyipiperazin-

l-yl-acetamido)-phenyl]-thioharnstoff an Stelle des 1 -Äthoxycarbonyl-S-^-dimethylaminoacetamidophenylj-thioharnstoffs wurden

l-ÄthoxycarbonyI-3-[2-(N-benzyI-N-methylaminoacetamido)-phenyl]-thioharnstoffhydrochlorid vom F.* 187 bis 188°C(Zers.), l-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydroch!orid vomF.#179bis 180°C(Zers.)und l-Äthoxycarbonyl-3-[2-(4-methylpiperazin-

l-yl-acetamido)-phenyi]-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.# 193 bis 195°C(Zers.) hergestellt

Arbeitete man in einer Weise, die der vorstehenden für die Herstellung von l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacelamidophenyl)-thioharnstoff entsprach, wobei man jedoch N-(2-Amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-acetamid und N-(2-Aminophenyl)-2-morpholinoacetamid an Stelle des N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamids verwendete und die erhaltenen Basen mit ärherischem Chlorwasserstoff wie bereits für die Herstellung von l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethyI-aminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid behandelte, dann erhielt man so 1 -ÄthoxycarbonyI-3-(2-dimethylaminoacetamido-S-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F. #159 bis 161°C (Zers.) bzw. l-ÄthoxycarbonyI-3-(2-morpholincacf.tamidophenylj-thioharnstoffhydrochlorid vom F.# 187 bis 189° C (Zers.).

Arbeitete man in analoger Weise unter Verwendung vonN-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamid und Äthoxycarbonylisothiocyanat erhielt man den l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-di-methyIaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom F. #152 bis 155° C (Zers.), der dann in der minimalen Menge Äthanol gelöst wurde. 200 ml Diäthyläther und anschließend ein Überschuß an gesättigter Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurden zugegeben. Die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden so 1,9 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F. #174 bis 176° C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in einer Weise, die der bereits für die Herstellung von l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-diiiiethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff entsprach, jedoch unter Verwendung von

N-(2-Aminophenyl)-2-diäthylaminoacetamid, N-(2-Aminophenyl)-2-(N-methyl-N-n-butyl-

amino)-acetamid, N-(2-Aminophenyl)-2-di-n-butylaminoacet-

amid und N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminopropion amid

an Stelle des N-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamids stellte man

l-Äthoxycarbonyl-3-(2-diäthyiaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom F. ι* 159 bis 160° C (Zers.), 1-Äthoxyearbonyl-3-(2-N-n-butyl-N-methyl= aminoacetaniidophenyl)-thioharnstoff yomF.#95bis98⁰C,

l-Äthoxycarbonyl-3-(2-di-n-butylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom F. #137 bis 139° C bzw. 1 -Äthoxycarbonyl-3-[?-( 1 -dimethylaminoäthylcarbonylamino)-phenyl]-thioharnstoff vom F. #143 bis 144° C

her, die dann mit ätherischem Chlorwasserstoff, wie bereits für die Herstellung von 1 -Äthoxycarbonyl-3-(5-

n-butyl-2-dimethyIaminoacetamidophenyl)-thioharnstof f-hydrochlorid gezeigt behandelt wurden, wobei 1 -Äthoxycarbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.# 177 bis 179° C (Zers.), l-Äthoxycarbonyl-3-(2-N-n-butyl-N-meihyl-

aminoacetamidophenylj-thioharnsxo'f-hydrochlorid

vom F.# 181 bis 183°C(Zers.), l-Äthoxycarbonyl-S^-di-n-butylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.# 192 bis 194° C (Zers.) bzw. 1 -Äthoxycarbonyl-3-[2-( 1 -dimethylaminoäthylcarbonylamino)-phenyl]-thioharnstoffhydrochlorid

vom F.# 194 bis 195° C (Zers.) erhalten wurde.

Arbeitete man in analoger Weise ausgehend von Äthüxycarbönyiisöihioeyanat und N-(2-Amino-4-meth-

oxycarbonylaminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid erhielt man den l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylami noacetamido-S-methoxycarbonylaminophenylJ-thioharnstoff vom F.#171 bis 172°C.

Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Äthoxycarbonylisothiocyanat und N-(2-Aminophenyl)-trimethylammoniumacetamid-chlorid, erhielt man das 1 -Äthoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-chlorid vom F. #199 bis 200⁰C (Zers.).

Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Äthoxycarbonylisothiocyanat und N-(2-Aminophenyl)-2-(2,6-cis-dimethylmorpholino)-acetamid, erhielt man das i-Äthoxycarbonyl-S-ß-iZö-cis-dimethylmorpholinoacetamido^phenylj-thioharnstoffhydrochlorid vom F. # 198 bis 200° C (Zers.).

Beispiel 2 (Verfahren b)

283 g (0,29 Mo!) Kaliumthiocyanat, 273 g (03 Mol) Methylchlorformiat und 150 ml trockenes Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur gemischt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 40° C. Das Rühren wurde zwei Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15° C abgekühlt und mit einer Lösung von 4-n- Butyl- 1,2-phenylendiamin, hergestellt wie im folgenden beschrieben, in 20 ml trockenem

so Aceton tropfenweise unter Rühren 15 Minuten lang behandelt, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen 15 und 20° C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde da.« Gemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verrührt, erneut filtriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wurden i,2j! Rohprodukt erhalten. Das Filtrat wurde auf eine kleine Menge eingeengt und die ausgefallene Festsubstam abfiltriert. Diese Festsubstanz wurde mit Wassei gewaschen und getrocknet, was eine weitere Menge ar Rohprodukt von 28 g ergiib. Die vereinigten Rohpro dukte wurden aus 320 ml Methanol umkristallisiert unc lieferten 113 g 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thiourei do)-4-n-butylbenzol vom F.# 170 bis 171°C (Zers.). Da:

« als Ausgangsmaterial verwendete 4-n-Butyl-l,2-pheny lendiamin war auf folgende Weise hergestellt worden 12,5 g (0,065 Mol) 4n-Butyl-2nitroanilin, 0,75 (

Platinoxid und 125 ml Äthanoi wurden in eine

230 248/'

Wasserstoffatmosphäre zusammengemischt bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur geschüttelt Nach 6 Stunden waren 5,2 Liter Wasserstoff absorbiert Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat durch Destillation entfernt Dann wurden 40 ml Benzol zu dem zurückgebliebenen Öl gegeben und dieser ebenfalls durch Destillation entfernt Das so erhaltene rohe 4-n-Butyl-l^-phenylendiamin wurde direkt bei der Herstellung von l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol verwendet

In entsprechender Weise wurde unter Verwendung einer äquimolaren Menge Äthylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol vom F. #175 bis 176° C (Zers.) hergestellt

Ebenfalls in entsprechender Weise wurde unter Verwendung der geeigneten Menge l,2-Diamino-4-isopropoxycarbonylaminobenzol an Stelle des 4-Butyl-l,2-phenylendiamins l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureidoM-isopropoxycarbonylaminobenzol vom F. #196 bis 197° C (Zers.) hergestellt

Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Kaliumthiocyanat, Methylchlorformiat und 4-Fluoro-phenylendiamin dann erhielt man das 4-Fluor-l^-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. #183 bis 185° C (Zers.).

(i) Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 4-Acetyl-o-phenylendiamin,4-Benzoyl-o-phenylendiamin, 4-MethoxycarbonyIamino-o-phenylendiamin und 4-Acetamido-o-phenylendiamin an Stelle des 4-Fluor-o-phenylendiamins wurden 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-acetophenon vom F.#202 bis 203⁰C(Zers.), 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzophenon vom F. #187 bis 188°C (Zers.), 4-Methoxycarbonylamino-l,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom

F. # 148 bis 150° C (Zers.) bzw. 4-Acetamido-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. # 183 bis 185° C (Zers.) erhalten, (ii) Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge Äthylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats wurde 4-Fluor-l,2-bis(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F.#19! bis 193°C (Zers.) erhalten. Arbeitete man in analoger Weise, jedoch ausgehend von Kaliumthiocyanat, 2-Chloräthylchlorformiat und o-Phenylendiamin, dann erhielt man den l-(2-Chloräthoxycarbonyl)-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom

F.# 173 bis 174° C (Zers.).

Beispiel 3 (Verfahren c)

69,0 g (0,22 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenylj-thioharnstoff und 9,2 g Eisen(II)-chloridtetrahydrat wurden zusammen fein gepulvert und in einem Gemisch aus 350 ml Methanol und 70 ml Wasser suspendiert. Die kräftig gerührte Suspension wurde dann unter Rückfluß erhitzt, und dazu 42,0 g (0,78 Mol) reduziertes Eisenpulver in Anteilen innerhalb von 45 Minuten gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Beim Abkühlen schied sich eine kristalline Festsubstanz aus dem Filtrat ab. Der dunkelbraune Filterkuchen wurde dreimal rr.it je 200 ml siedendem Methanol extrahiert, und die vereinigten Methanoiextrakte zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit der aus dem kalten Filtrat erhaltenen Festsubstanz vereinigt und die vereinigten Feststoffe aus Methanol kristallisiert Man erhielt 51,0 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom F, #157 $ bis 159-C(Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen

l-Methoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonyl-

amino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1 -Methoxycarbonyl-3-(4-Methoxycarbonylamino-

2-nitrophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitro-

phenyl)-thioharnstoff,

l-Äthoxycarbonyl-3-(4-isopropoxyf;arbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, und

l-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophe-

nyl)-thioharnstoff erhielt man

l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isoprop-M oxycarbonylaminophenyO-thioharnstoff

vom F. # 198 bis 200" C (Zers.), l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F.# 190 bis 192° C (Zers.), 1 -Äthoxycarbonyl-S-^-amino^-n-butylphenyl)-thioharnstoff yomF.#152bisl54°C l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycar-

bonylaminophenylj-thioharnstoff M vom F. # 204 bis 206° C (Zers.) bzw.

l-Methoxycarbonyl-S-^-acetyl^-aminophenyl)-thioharnstoff vom F.# 193 bis 194° C (Zers.).

Beispiel 4 (Verfahrend)

4.53 g (0.058 Mol) Acetylchlorid wurden zu einer Suspension von 16.0 g (0,057 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff in 230 ml trockenem Toluol zugegeben, und das Gemisch unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit löste sich das feste Material allmählich, wobei eine schwachtrübe Lösung erhalten wurde. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur schied sich eine Fes'.substanz ab, die abfiltriert und umkristallisiert wurde. Es wurden 11,4 g l-MethoxycarbonyI-3-(2-acetamido-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom F. #173 bis 174⁰C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechende Weise, jedoch so unter Verwendung einer äquimolaren Menge Cyclopropäiicarbonylchlorid und Äthylchlorformiat an Stelle des Acetylchiorids erhielt man

l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-cyclopro-

pyicarbonamidophenyl)- thioharnstoff vom F. # 187 bis 189° C (Zers.) bzw.

l-Methoxycarbonyl-S-f^-n-butyl^-äthoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F. #141 bis 143° C (Zers.). Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch β unter Verwendung einer äquimolaren Menge

1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxy-

carbonylaminophenyl)-thiohamstofrund l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxy-

carbonylaminophenyl)-thioharnstoff an Stelle des l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoffs erhielt man

l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminopnenyl)-thioharnstoff

20

25

vom F. Φ187 bis 188° C (Zers.) bzw. l-Äthoxycarbonyl-3-{2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminophenylj-thioharnstoff vom F.-1*201 bis 202⁰C (Zers.).

Beispiel 5 (Verfahrend)

15,0 g (0,053 Mo!) l-MethoxycarbonyI-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff und 18,4 g (0,4 Mol) Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur zusammen vermischt und das Gemisch 40 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die heiße klare Lösung wurde dann in Wasser gegossen, die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Äthoxyäthanol kristallisiert Es wurden 12,0 g 1-Methoxycarbo- is nyl-3-(4-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff vom F.# 182 bis 183°C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimoiaren Menge 1-Metivoxycarbonyl-S-iJi-.imino^isopropoxycarbonylaminophenyij-thioharnstoff an Stelle des !-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoffs wurde

l-Metho>:ycarbonyl-3-(2-formamido-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F. #194 bis 195° C (Zers.) erhalten.

Beispiel 6 (Verfahren e)

Ein Gemisch aus 103 g (0,048 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aiminophenyl)-thioharnstoff, 4,7 g (0,048 Mol) ao Maleinsäureanhydi Λ und 200 ml Äthanol wurden unter Rückfluß eine Stunde unter Rühren (»ekocht Die klare Lösung wurde abkühlen gelassen, und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Diese Kristalle wurden einmal aus Äthanol und einmal aus einem Gemisch aus Aceton und Petroleumbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) umkristallisiert. Es wurde so 1-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-carboxyacrylamido)-phenyl]-thioharnstoff vom

F. #170 bis 173° C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch <o unter Ersatz des Maleinsäureanhydrids durch die geeignete Menge Bernsteinsäureanhydrid wurde 4,4 g l-Metho:<ycarbonyl-3-[2-(3-carboxypropionamido)phenyl]-thiohamstoff vom F. #183 bis 185° C (Zers.) hergestellt

Andere Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach den in den verstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können, sind die folgenden:

3,4-Elis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)- "«

toluol

vom F. φ 190⁰C,

23*Bis*(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-toluol

vom F. #195 bis 196⁰C,

4-Chlor-1,2-bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureidö)-benzol vom F.# 178 bis 180⁰C, 1 -(3-Ätlioxycarbonyl-1 -methyl-2-thioureido)-2-f(3-!thgxycarbonyl-2-thioureido)-benzol «>

vom F. #173 bis 175" C, l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(3-ätho*ycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. #178 bis 179° C,

1,2-Bis-(3-isopropoxycarbonyl-2-thioureido)- *e

benzol

vomF.#214bis215°C, 1,2- Bis-(3-alIyloxycarbonyl-2-thioureido)-

benzol

vom F.# 164 bis 165"C, l,2-Bis-(3-propargyloxycarbonyl-2-thio-

ureido)-benzol

vom F.# 167 bis 168° C, l-Methoxycarbonyl-S-p-N-rnethyl-acetamido-

phenyl)-thioharnstoff

yomR#151bisl53°C, l-Äthoxycarbony!-3-(2-nitrophenyl)-thio-

harnstoff

vom F.# 124 bis 126⁰C, l-Äthoxyearbonyl-3-(4-chlor-2-nitrophenyl)-

thioharnstoff

vom F.# 191 bis 193° C, l-Methoxycarbonyl-3-(4-methyl-2-nitrophe-

nyl)-thioharnstoff

vom F. 1% bis 198° C, l-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl-thio-

harnstoff

vom F.# 182 bis 183,5° C, l-Methoxycarbonyl-S-^-chlor^-nitrophe-

nyl)-thioharnstoff

vom F.# 196.5 bis 198,5° C, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methyIphe-

nyl)-thioharnstoff

vom F.# 194 bis 196⁰C, l-ÄthoxycarbonyH-(2-amino-4-fIuorphenyl)-

thioharnstoff

vom F.# 155 bis 157° C, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-chlorphenyl)-

thioharnstoff

vomF.#169bisl71°Cund l-Butoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thio-

harnstoff

vomF.#139bisl41^oC.

Die oben genannten Schmelzpunkte sind Schmelzpunkte unter Zersetzung des angegebenen Produkts mit Ausnahme der 3,10,16. und letzten Verbindung.

Beispie! 7 (Verfahren Q

Eine Suspension von 1,51 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff in 50 ml Benzol wurde mit 15 ml einer lOprozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Dimethylamin in Benzol behandelt Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Weitere 5 ml lOprozentige (Gewicht/ Gewicht) Dimethylaminlösung in Benzol wurden zugegeben und das Gemisch weitere 15 Minuten unter Rühren unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde eine Stunde stehen gelassen, während welcher Zeit es sich auf Zimmertemperatur abkühlte. Dann wurde es filtriert Das Filtrat wurde mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man filtrierte den Niederschlag ab, behandelte mit 20 ml Wasser, filtrierte etwas unlösliche Festsubstanz ab und neutralisierte das wäßrige Filtrat durch Behandlung mit wäßriger 2n Natriumhydroxidlösung. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert in einer minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung mit Diäthyläther und anschließend mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 0,25 g )-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.# 187 bis 188° C (Zers.) erhalten.

Der als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung

verwendete 1 -Methoxycarbon.vl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff war wie folgt hergestellt w^rdt-n:

Eine Suspension von 9,00 g l-Methoxvcarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff in 80 ml Toluol wurde mit 4,52 g Chloracetylchlorid bei Zimmeftempcratw !«htm- :; delt und das Gemisch 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß erhitzt Dab Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, die erhaltene farblose Festsubstanz abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Mrtii ei-htük"ο 7SS g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chIoracetamidophenyl)-thioharnstoff vom F.* 156 bis 158° C.

Der als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Herstellung verwendete l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff war wie folgt hergestellt worden:

24,2 g Kaliumthiocyanat, 23,6 g Methylchlorformiat und 5 50 ml wasserfreies Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 51°C. Das Rühren wurde 2 Stunden bei 45 bis 51°C fortgesetzt und dann in einem Eisbad aur 15"' sbgeküh.If. '.!tv.u 27,0 g o-Phenylendiamin in Anceüe/; -ariitr riührsn innerhalb von 15 Minuten gegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs während der Zugabe zwischen 15 und 20° C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemixen bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet Man erhielt 5,0 g eines Rohprodukts vom F. φ 183° C (Zers.)·

Das Rohprodukt wurde aus 40 ml trockenem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g l-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F. #189 bis 190⁰C (Zers.).

In analoger Weise kann man aus Dimethylamin und

l-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-chloipropionamido)-phenyl]-thioharnstoff das l-Methoxyearbonyl-3-[2-(3-dimethylaminopropionamido)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid vom F.* 182 bis 183°C:.Zers.)erhalten.

Beispiel 8 (Verfahren g)

Eine Lösung von 4,0 g l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff in 50 ml Äthylacetat von etwa 35° C wurde unter Rühren mit 1 ml Methyljodid behandelt Man ließ das Gemisch abkühlen und 16 Stunden stehen. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 3,5 g l-Äthoxycarbonyl-3-{2-trimethylammoniumacetamidophenylj-thioharnstoff-jo- did ■cm F. Φ 210 bis 211 ° C (Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von l-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff an Stelle des

l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaniinoacetamidophe- » nyl)-thioharnstoffs wurde l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-jodid vom F. φ 176 bis 178° C (Zers.) erhalten.

Beispiel 9 (Verfahren h)

1,66 g (0,0212 Mol) Acetylchlorid wurden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension von 4,0 g (00112MoI) 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin und 1,78 g (0,0212MoI) Natriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg spontan auf 30⁰C. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wisser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert Es wurde so 4-Acetamido-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F. φ 183 bis 185° C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch die geeignete Menge Methylchlorformiat wurde 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxycarbonylaminobenzol vom F. Φ148 bis 150° C (Zers.) erhalten.

Das bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin war wie folgt hergestellt worden:

113,4 g (1,20MoI) Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 128 g (1,32 Mol) Kaliumthiocyanat in 450 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 35°C. Das Rühren wurde 2 Stunden bei 30 bis 40°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt, und dazu 45,9 g (030 Mol) 4-Nitro-cvhenyIendiamin in Anteilen unter Rühren innerhalb von 30 Minuten gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 35° C. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden ,bei 30 bis 4O⁰C fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann in 3 Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden so 93,7 g l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioijreido)-4-nitrobenzol vom F.* 169 bis 171⁰C (Zers.) erhalten, das zur Verwendung in der nächsten Herstellungsstufe rein genug war. [Ein Anteil (4,0 g) dieses Rohprodukts wurde aus Acetonitril umkristalüsiert und lieferte 3,1 g U-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol vom F. * 174 bis 176° C (Zers.)].

Μ 9,7 g (0,025 Mol) l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol und 1,13 g Eisen(II)-chloridtetrahydrat wurden zusammen fein gepulvert und in einem Ciniisch aus UOmI Methanol und 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde dann unter kräftigern Rühren unter Rückfluß erhitzt, und dazu 6,53 g reduziertes Eisenpulver in Anteilen während 5 Minuten gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Der dunkelbraune Filterkuchen wurde

ie zweim?¹ mit je 120 ml siedendem Methanol extrahiert, die heißen Methanollösungen mit dem heißen wäßrigen Methanolfiltrat · «reinigt und auf 200 ml eingedampft. Die Lösj· · wüi ie auf Zimmertemperatur abgekühlt u.id dir abgeschiedene Festsubstanz &Nfiltnert. Fs

•5 wurden 4,VOg 3,4-riis-(3-methnxycarr>onyl-?-thioure; do)-ani::n vom F.#186 bis 187'C (Zers.) in Form von fast weißen Kristallen erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Therapeutische Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Helminthes-Infektionen und Virus- Infektionen bei Haustieren, vorzugsweise in Form von Futtermittel- euer Beifuttermittelzusätzen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Thioureidoderivat der allgemeinen Formel

(D

15

in der R eine Gruppe -N(R-I)CSNHCOOR³ bedeutet, in der R³ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Ci—CVAlkanoylaminogruppe, in der der Alkanoylteil geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine C₃- Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine C2—Q-Alkoxycarbonylaminogruppe, in der der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigt sein kann, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C*-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe -CHjSO₂N(CH₃)- darstellt und R₂ unter die angegebene Definition des Symbols R fällt, eine Nitrogrup- pe oder eine Gruppe NR⁵R⁶ bedeutet, in der R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R⁶ eine geradkettige oder verzweigte Ci-C»- Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C₃-Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte C₂-Ct-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -COA¹Z¹ bedeutet, in der A' eine geradkettige aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch zumindest eine Methylgruppe substituiert sein kann, und Z¹ eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R⁷

— N —R¹* Χ^θ

— N

4 \

R«

60

R⁹

bedeutet, in der R⁷ ein Wasserstoftsiom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁸ ein Wasserstoffatom oder eint geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-Ci — C^-alkylgruppc dar stellt und R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliederigen heterocyclischen Ring bilden, der in dem Ring ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils maximal 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und X ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt, und/oder, falls R² eine primäre Aminogruppe darstellt, zumindest ein Säureadditionssalz von diesen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Anion als Wirksubstanz.

2. Thioureidoderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R, R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei

(i) falls R und R² jeweils eine Gruppe -N(R^)CSNHCOOR³ darstellen, in der R« ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R³ eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierte Ci-C2-Alkylgruppe oder eine C₂-C₃-Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, R¹ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe hat, oder

(ii) falls R eine Gruppe -NHCSNHCOOR³ ist, in der R³ eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt und (a) R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ ist, in der R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R⁶ eine Ci —Cs-Alkanoylgruppe, eine Cyclopropyl-Q— Cj-carbonylgruppe oder eine Alkoxy-C₂—C₃-carbonylgruppe ist, R¹ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe besitzt, oder (b) R² eine Gruppe -NR⁵R⁶ ist, in der R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R¹ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe besitzt, oder

(iii) falls R eine Gruppe -NHCSNHCOOR³ ist, in der R³ eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist und R² eine Nitrogruppe ist, R¹ eine andere Bedeutung als Wasserstoffoder Chloratom oder eine Methylgruppe oder, falls R' sich in c-Stellung bezüglich R befindet, R¹ zusätzlich eine andere Bedeutung als eine Ci-CrAlkanoylaminogruppe, eine Cyclopropyl-C₂—Cj-carbonamidogruppe oder eine AIkoxy-C₂—Crcarbonylaminogruppe besitzt.

3. Verfahren zur Herstellung von Thioureidoderivaten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel

SCNCO₂R³,

in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH-R⁴

in der R¹, R⁴ und R² die angegebenen

Bedeutungen besitzen, wobei, falls R⁴ eine Methylgruppe ist, R² eine Gruppe innerhalb der angegebenen Definition von R, eine Nitrogruppe oder eine primäre Amino- oder Monomethylaminogruppe darstellt, umsetzt oder äquimolare Mengen eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel

SCNCO₂R³,

in der R³ die angegebene Bedeutung besitzt, mit ₎₀ einem Amin der allgemeinen Formel

NH-R⁴

15

20

in der

(a) R² eine primäre Aminogruppe darstellt. R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt oder

(b) R² eine Methylaminogruppe darstellt, R⁴ eine Methylgruppe bedeutet und R< die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel

30

NOj

35

in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, unter neutralen oder sauren Bedingungen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer « anorganischen Säure oder einer Ci-C₄-Alkansäure, die gegebenenfalls durch eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eines Säureanhydrids einer solchen Alkansäure, reduziert oder ein Amin der allgemeinen Formel

NH,

50

55

60

in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X¹CORi",

in der X¹ ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt und R¹⁰ eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cj-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3—Ce-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eine C₃-Ce-Cycloalkylgrup- pe oder eine geradkettige oder verzweigte Ci — C₃-A!koxygruppe darstellt, oder mit Ameisensäure umsetzt oder

ein Anhydrid der allgemeinen Formel O

Il c

Il ο

in der A¹ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂

in der R und R¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

(b)

in der R, R¹, R⁵ und A¹ die angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ ein Brom-, Jododer Chloratom darstellt, mit (a) einer Verbindung der allgemeinen Formel NHR⁸R⁹, in der R⁸ und R⁹ die angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebildendes Mittel verwendet werden kann, oder

einer Verbindung der allgemeinen Formel NR⁷R⁸R⁹, in der R⁸ und R⁹ die angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R und R¹ die angegebenen Bedeuntungen besitzen und R² eine Gruppe -N(RS)COAiNR⁸R⁹, in der R', R⁸, R⁹ und A' die angegebenenen Bedeutungen besitzen, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁷X, in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das bzw. die dem Anion Χ^θ, wie es oben definiert ist, entspricht, umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N

in der R die angegebene Bedeutung besitzt und R² eine Gruppe innerhalb der oben angegebenen Definition von R darstellt, mit pinern Säurehaiogenid oder Anhydrid einer C2-O4 Alkansäure, die gegebenenfalls durch eine Cj — Ci-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, einem Säurehaiogenid oder Anhydrio einer Cydoalkancarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder mit einem Alkj'.iialogenformiat mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welchem der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, umsetzt.

10 rest, einen durch eine Alkylgrupp«? mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen -ubsd: Werten Aniinothiocarbonyl· rest oder einen 3,^ liiriiiihy'u'-.iulocarrKinyi- oder 33-Dimethyithioureidocarbonyirest darstellt, R, e'.:,en BcüzalreEt oder einen durch ein Chloratom oder eine Nitro- oder Methoxygruppe substituierten BenzalrcEi bedeutet und A eine organische oder anorganische Säure darstellt, fungicide und acaricide Eigenschaften besitzen.