DE1518778B2

DE1518778B2 - Quanidinoderivate von polyalkylenpolyaminen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE1518778B2
Application number: DE1965E0029960
Authority: DE
Inventors: George Gerlad New Brighton; Dyke Wilfred James Cecil Upton-upon Chester Cheshire; Badcock (Großbritannien)
Original assignee: Evans Medical Ltd., Liverpool, Lancashire (Großbritannien)
Priority date: 1964-08-24
Filing date: 1965-08-24
Publication date: 1976-04-15
Also published as: FR5207M; US3499927A; NL149158B; US3639631A; CY605A; BE668660A; DE1518778A1; NL6511047A; GB1114155A; IN101137B; CH533602A; MY7100212A

Description

—NH-C

NH

NH,

(H)

hat.

2. Bis-(8-guanidinooctyl)-amin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

R¹⁰—HN-R⁶—NH-(R⁷—NH)_n-

-R⁶—NH-R¹⁰ (III)

in welcher R¹⁰ Wasserstoff bedeutet und R⁶, R⁷ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

erreger beim Menschen und/oder Tier und/oder bei Pflanzen aufweisen. Die neuen Verbindungen sind wirksam gegen Pilze, insbesondere gegen den pathogenen Pilz Candida albicans, der eine Anzahl von menschlichen Krankheiten verursacht. Sie sind außerdem antibakteriell wirksam, beispielsweise gegen Pseudomonas pyocyaneus, Staphylococcus aureus und/oder Escherichia coli. Außerdem besitzt eine Anzahl der neuen Verbindungen eine Wirksamkeit

ίο gegen Pilze, die bei Pflanzen Krankheiten erregen, beispielsweise gegen Erysiphe graminis, Venturia inaequalis, Podisophoera leuchrotricha, Uromyces fabae, Botrytis fabae und Cercospora melon is. Zusätzlich zu der Wirksamkeit gegen Pilze und Bakterien beim Menschen zeigen einige der Verbindungen Antivirus-, analgetische und antibakterielle Wirkungen. Die neuen Verbindungen werden günstig in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet und sind im allgemeinen wasserlöslich, im Gegensatz zu den bekannten Pilzbefall hemmenden Verbindungen, wie Griseofulvin. Ferner haben die Verbindungen eine niedrige Toxizität. Außerdem weisen sie den wichtigen praktischen Vorzug auf, daß sie aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, wie nachstehend beschrieben wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

,_ G—R⁶—NH-(R⁷—NH)_n-R⁶—G (I)

worin R⁶ und jede der Gruppen R⁷, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen, die die angrenzenden Stickstoffatome durch eine Kette von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen trennen, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoff- und Stickstoffatomen in gerader Kette zwischen den beiden Gruppen G größer als 12 ist und /1 eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und G die Formel

R⁹—S —C

,NH

NH,

—NH-C

(IV)

NH

NH,

(H)

in welcher R⁹ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, oder mit einem Salz desselben oder mit Cyanamid, mit N-Nitrosoguanidin oder mit Halogencyan umsetzt, wobei im letzteren Fall das Halogencyan-Reaktionsprodukt weiter mit Ammoniak umgesetzt wird, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R¹⁰ die Gruppe CS · NH₂ bedeutet, mit Quecksilber(II)-oxid und Ammoniak umsetzt.

hat.

Es wurde gefunden, daß die im Anspruch 1 definierten Guanidinoderivate von Polyalkylenpolyaminen eine wertvolle Wirksamkeit gegen Krankheits-Die Alkylenketten R⁶ und R⁷ können zwar jeweils bis zu beispielsweise 20 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise enthalten sie jedoch nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome und vorteilhaft nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome. Für Verbindungen, die besonders gegen Candida albicans brauchbar sind, beträgt die bevorzugte Kettenlänge für diese Alkylengruppen • etwa 6 Kohlenstoffatome. Bei Verbindungen, die besonders gegen für Menschen infektiöse Bakterien und gegen pflanzenpathogene Pilze wirksam sind, ist die bevorzugte Kettenlänge für diese Alkylengruppen größer als 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise 8, 10 oder 12 Kohlenstoffatome.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind N,N'-Bis-(3-guanidinopropyl)-hexamethylendiamin, N,N'-Bis-(6-guanidinohexyl)-hexamethylendiamin, N,N' - Bis - (6 - guanidinohexyl) - trimethylendiamin und Bis - (8 - guanidinooctyl) - amin, die in den Versuchen eine ausgeprägte Wirksamkeit

gegen Candida albicans zeigten, und Bis-(10-guanidinodecyl) - amin und Bis - (12 - guanidinododecyl)-amin, die eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen bestimmte pflanzenpathogene Pilze zeigten.

Die zuletzt erwähnte Verbindung besitzt auch eine besonders brauchbare antibakterielle Aktivität, und Bis-(8-guanidinooctyl)-amin besitzt zusätzlich eine interessante Aktivität gegen bestimmte pflanzenpathogene Pilze.

η ist vorzugsweise 0 oder 1.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Anzahl von basischen Gruppen und können daher Mono-, Di- und Polysäureadditionssalze bilden, die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen, soweit sie physiologisch verträglich sind. Die vollständigen '5 »Polysäureadditionssalze« werden bevorzugt. Hierzu gehören beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Perchlorate, Nitrate oder Phosphate und Salze mit organischen Säuren, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, GIycolate, Lactate, Pyruvate, Malonate, Succinate, MaIeäte, Fumarate, Malaie, Tartrate, Citrate, Oxalate, Benzoate, Salicylate, Methansulfonate, Äthansulfonate oder p-Toluolsulfonate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in *5 der Human- und Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die einen oder mehrere geeignete pharmazeutische Träger oder Exzipienten enthalten, beispielsweise zur oralen, lokalen, rektalen, intravaginalen oder parenteralen Verabreichung. Sie können auch zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Die Zusammensetzungen weisen vorzugsweise die Form von Dosierungseinheiten auf, und jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 500 mg Wirkstoff, vorteilhaft 5 bis 250 mg, beispielsweise 10 bis 150 mg.

Für die Verabreichung als festes orales Präparat, wie z. B. als Tabletten oder Kapseln, können übliche Träger verwendet werden, wie z. B. Gelatine, Lactose, Stärke, Talg, Magnesiumstearat, hydrierte öle oder Polyglykole. Die Zusammensetzungen können auch in Form flüssiger oraler Verabreichungen zur Einnahme gebracht werden, beispielsweise als Lösungen, Sirups, Elixiere oder Emulsionen, die Suspendier-, Emulgier-, Stabilisier- und Schutzmittel enthalten können und außerdem geeignete Süßstoffe, Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können. Die Verbindungen können für die lokale Anwendung an den Schleimhäuten der Nase und des Halses zubereitet werden und können in Form von flüssigen Sprühmitteln oder Pulverinsufflationen, Nasentropfen, Halspinselungen oder ähnliche Zubereitungen gebracht werden. Formulierungen für äußerliche Anwendung können in öligen, wäßrigen oder pulverigen Medien in Form von üblichen Hautschminken, Lotionen, Cremes, Salben, Aerosols, Pudern usw. hergestellt werden. Suppositorien und Pessare können eine übliche Base, beispielsweise Kakaobutter, Polyglykole, Glycogelatinbasen zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, falls gewünscht, enthalten. Injizierbare Präparate können in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder festen Stoffen zum Anmachen vor Gebrauch vorliegen. Zu geeigneten Trägern gehören beispielsweise steriles, pyrogenfreies Wasser, parenteral verträgliche öle, ölige Ester oder andere nichtwäßrige Medien, wie Propylenglykol, die gegebenenfalls Suspendier-, Dispersions-, Stabilisierungs-, Schutz-, Löslichkeitsverbesserungs-, Emulgier- oder puffernde Mittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen enthalten vorzugsweise den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 95 Gewichtsprozent, vorteilhaft 0,5 bis 40%.

Für die Verwendung im Gartenbau und in der Landwirtschaft werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in jeder gewünschten Weise zubereitet. Derartige Formulierungen enthalten die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Diese Träger können flüssig oder fest sein und sind dazu bestimmt, die Anwendung der Verbindung zu unterstützen, indem sie entweder diese dispergieren, wenn sie angewendet werden soll, oder eine Formulierung bilden, die bei Gebrauch zu einem dispergierbaren Präparat angemacht werden kann.

Flüssige Präparate sind beispielsweise Zubereitungen der Verbindungen in Form von Lösungen oder Emulsionen, die als solche verwendet werden können oder dazu bestimmt sind, mit Wasser oder anderen Verdünnungsmitteln unter Bildung von Sprühmitteln usw. angemacht zu werden. In diesen Fällen ist der Träger ein Lösungsmittel oder eine Emulsionsbase, die unter den Anwendungsbedingungen nicht phytotoxisch ist. Im'ällgemeinen enthalten derartige Präparate ein Netz-, Dispersions- oder. Emulgiermittel. Andere flüssige Präparate enthalten Aerosole, in denen die Verbindung mit einem flüssigen Träger oder Treibmittel gemischt ist.

Zu festen Zubereitungen gehören Stäube und benetzbare Pulver, Granulate und Pellets und halbfeste Präparate, wie Pasten. Derartige Präparate können inerte feste oder flüssige Verdünnungsmittel, wie Tone, enthalten, die selbst Netzeigenschaften besitzen und/oder Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel. Auch Bindemittel oder haftverbessernde Stoffe können enthalten sein. Feste Präparate können auch thermische Räuchermischungen enthalten, in denen die Verbindung mit einer festen pyrotechnischen Komponente gemischt ist. In diesen Formulierungen liegt die Konzentration des Wirkstoffes vorzugsweise zwischen 0,01 und 40 Gewichtsprozent.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren hergestellt:

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂-R°—NH-(R⁷—NH),-R⁽¹—NH₂ (III)

wird mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

R⁹—S —C

NH

NH,

(IV)

worin R⁹ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Benzylgruppe und R⁶, R⁷ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie mit Wasser mischbare Alkohole, Äther, Ketone oder Säuren, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylketon oder Essigsäure. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und im allgemeinen ist Normaltemperatur geeignet, obwohl auch höhere Temperatüren, beispielsweise bis zum Siedepunkt des Mediums, verwendet werden können.

2. Umsetzung von Cyanamid mit dem Amin der obigen Formel III.

3. Umsetzung des Amins III mit N-Nitrosoguanidin.

4. Umsetzung des Amins 111 mit einem Halogencyan und anschließende Reaktion mit Ammoniak.

5. Umsetzung eines substituierten Thioharnstoffes der allgemeinen Formel

20

NH₂-CS-NH-R"-NH-(R⁷-NH)„-R"-NH-CS-NH₂

(V)

worin R⁶, R⁷ und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Quecksilber(II)-oxid und Ammoniak.

Die Amine der Formel III, die bei den oben angegebenen Verfahren verwendet werden, lassen sich bequem durch Reduktion der entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel

NC—R"—NH-(R⁷—NH),-R¹¹—CN

(VI)

35

worin R⁷ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und R¹¹ der Gruppe R⁶ entspricht, jedoch ein Kohlenstoffatom weniger als diese enthält, herstellen.

Die obigen Nitrile können beispielsweise durch Umsetzung eines äthylenisch ungesättigten Nitrils, wie Acrylnitril, zu einem Diamin hergestellt werden. Die Verwendung von Acrylnitril führt zu Aminen der Formel III, die endständig —NH(CH₂)₃NH₂-Gruppen aufweisen.

Die Reduktion der Nitrile der Formel VI wird vorzugsweise unter Druck bei erhöhter Temperatur unter Verwendung eines Nickelkatalysators in einem Lösungsmittel, wie äthanolischem Ammoniak (10%), durchgeführt. Drücke von 90 bis 100 Atmosphären und Temperaturen von etwa 100° C können bequem verwendet werden.

Die Amine der Formel III können auch durch Kondensation von Alkylendiaminen mit Alkylendihalogeniden, vorzugsweise den Chloriden oder Bromiden, hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß gemischte Dihalogenide verwendet werden können, beispielsweise 1,3-Chlorbrompropan. Der frei- Thiram gesetzte Halogenwasserstoff wird beispielsweise durch 60 Zineb Umwandlung in das entsprechende Alkalihalogenid Dodine neutralisiert unter Verwendung eines Alkaliäthylats, Captafol gelöst in einem Lösungsmittel, wie Äthanol. und

Das Lösungsmittel kann dann entfernt werden, Phenyl-

z. B. durch Destillation, das Alkalihalogenid wird 65 queck-

extrahiert, und das Amin der Formel III wird durch silber(II)-

fraktionierte Destillation abgetrennt. Falls der Siede- acetat.

punkt des Amins für eine Destillation zu hoch ist, ist es manchmal möglich, das rohe Amin in das Guanidin der Formel I ohne weitere Reinigung zu überführen.

Analog zu dem oben angegebenen Verfahren ist es auch möglich, die Amine der Formel III durch Kondensation von Aminen und/oder Diaminen mit Cyanhydrin und anschließende Reduktion, herzustellen.

Die hier beschriebenen Herstellungsverfahren für die neuen Verbindungen liefern die Verbindungen im allgemeinen in Form der Salze. Die freie Base kann aus dem Salz durch Behandlung mit einem starken Anionenaustauscherharz oder durch Behandlung mit Alkalihydroxid oder Silberoxid hergestellt werden. Andere Salze können aus der so erhaltenen freien Base gebildet werden. Wahlweise können auch, falls das Anion eines Säureadditionssalzes ausgetauscht werden soll, übliche Ionenaustauschtechniken verwendet werden, beispielsweise unter Verwendung von Anionenaustauscherharzen.

Die folgenden Tabellen I bis VII zeigen die Ergebnisse von Untersuchungen, die mit verschiedenen Krankheitserregern ausgeführt wurden. Die Tabelle I zeigt die Ergebnisse eines Röhrchenverdünnungsversuches gegenüber bestimmten Menschenpilzen und pathogenen Bakterien mit den Produkten der Beispiele 7, 8 und 9. ~~·~

Tabelle II zeigt Ergebnisse eines Röhrchenverdünnungsversuches gegen verschiedene Stämme von Candida albicans in verschiedenen Verdünnungen hinsichtlich der Produkte der Beispiele 1, 2, 4 und 5. Tabelle III zeigt die LD₉₅-Werte der Produkte der Beispiele 2, 7 und 8 gegen bestimmte pflanzenpathogene Pilze, bestimmt nach dem Verfahren von Pianka und Hall (J. Sei. Food and Agric, 1957, 432). Tabelle IV zeigt die Wirksamkeit der Produkte von Beispiel 7 und 8 gegen Botrytis fabae, Venturia inaequalis und Uromyces fabae unter Anwendung der Blätterscheibentechnik.

Tabelle V zeigt die Versuchsergebnisse für die Produkte der Beispiele 5, 7, 8 und 9 gegen Venturia inaequalis, Erysiphe graminus und Podosphaera leucostricha durch Inokulierung sowohl behandelter als auch unbehandelter Blätter mit den Sporen der Krankheitserreger (Cross, McWiIl i am und Rhodes, J. Gen. Microbiol., 34, 51 bis 65, 1964).

Tabelle VI zeigt die Ergebnisse von Wachstumsversuchen bei einer Anzahl von Samenkränkheitsorganismen mit Produkten der Beispiele 5 und 7.

Tabelle VII zeigt die Ergebnisse von In-vitro-Versuchen über die minimale Hemmkonzentration gegen verschiedene Krankheitserreger auf Agarplatten (Schalenplattenversuche) für die Produkte der Beispiele 5, 7, 8 und 9.

In den Tabellen IV bis VII sind außerdem Versuchsergebnisse mit folgenden Vergleichssubstanzen angegeben:

Bis-(dimethylthiocarbamoyl)disulfid. Zink-äthylen-1,2-bisdithiocarbamat. Dodecylguanidin-acetat.

N-(I₅1,2,2-Tetrachloräthylthio)-3a,4,7,7a-tetrahydrophthalimid.

Tabelle 1

Verbindung

Minimale Hemmkonzentrationen C. albicans S. aureus

E. coli

Ps. pyocyaneus B. subtilis

Bis-( 12-guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8)
Bis-(lO-guanidinodecyl)-aminsulfat (Beispiel 7)
Bis-(8-guanidinooctyl)-aminsulfat (Beispiel 9)

Tabelle Il

1—5 |j.g/ml 1—5 μg/ml 1—5 μg/ml 5-—50 μg/ml 1—5 μg/ml 1— 5 μg/ml l^g/ml 5—50 μg/ml 5—50 μg/ml 1— 5 μg/ml

1—5 μg/ml 5,50 μg/ml 5—50 μg/ml 100 μg/ml 5-50 μg/ml

Candida albicans	Inokulatmenge	Minimale Hemmkonzentrationen	Produkt von	Produkt von	LD₉₅	Produkt von
Stamm	Organismen/ml		Beispiel 2	Beispiel 4	Cercospora Venturia	Beispiel 5
		Produkt von	>250	>250	melonis inae-	250
		Beispiel 1	<31,2	<31,2	qualis	<31,2
C 316	. 5000 · 10"	>250	<31,2	<31,2		<31,2
	50 · 10⁽¹	<31,2	>250	>250 --■-		62,5
	5 · 10⁵	<31,2	<31,2	<31,2	<31,2
Stockton	5000 · 10"	>250	<31,2	<31,2	<31,2
	50 · 10"	<31,2	>250	>250	250
	5 · 10⁵	<31,2	125	<31,2	<31,2
Woods	5000 · 10⁽¹	>250	<31,2	<31,2	<31,2
	50· 10"	125	>250	>250	250
	5· 10"	<31,2	<31,2	62,5	<31,2
Gregory	5000 · 10"	>250	<31,2	<31,2	<31,2
	50-10"	<31,2
	5 · 10⁵	<31,2
Tabelle 111				Botrytis Fusarum
Verbindung				cinerea bulbi-
				genum

N,N'-bis-(3-Guanidinopropyl)hexamethylendiaminhydrochlorid > 100 90 >10 > 100

(Beispiel 2)

Bis-(10-guanidinodecylJ-aminhydrochlorid (Beispiel 7) . > 10 18 > 10 >50

Bis-(12-guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8) >10 25 >10 >50

Tabelle IV

Verbindung

Botrytis fabae	Uromyces fabae	Venturia
		inaequalis
(% Abtötung)	(% Abtötung)
97	99 +
98	— ■	_
91	—	— ■
—	—	96
97	97	—
94	—	—
46

Bis-(10-guanidinodecyO-aminhydrochlorid (Beispiel 7) 100

Bis-(12-guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8) 300

609 516/502

Fortsetzung
Verbindung

Kon/.

10

Botrylis fabae Uromyces fabae Venluria

inacqualis 1% Abtötung) (% Abtötung)

Thiram

100 30

Zineb	Venturia inaequalis	250	—	90 —
Tabelle V	(Apfelschorf)
Produkt von	Sporen	Apfelschorf Gewächshaustest,	Gerstenmeltau	Apfelmeltau (Podosphaera
	keimungstest,	Verbindungen auf Blätter	(Erysiphe graninis)	leucotrichi) Gewächshaustest,
	minimale	eingetopfter Apfelwurzel	Gewächshaustest,	Verbindungen auf Blätter
	Inhibitorkonz.	stöcke gesprüht.	Verbindungen auf	eingetopfter Apfelwurzelstöcke
	in ppm	% Krankheitsverminderung	Blätter eingetopfter	gesprüht, % Krankheits
		im Vergleich zu	Gerstenpflanzen	verminderung im Vergleich zu
		unbehandelten Blättern	gesprüht, % Krank	unbehandelten Blättern
			heitsverminderung
			im Vergleich zu
			unbehandelten
	10		Blättern
	10	200 ppm 50 ppm	200 ppm	200 ppm 100 ppm
Beispiel 5	5		19%
Beispiel 7	20	83% 57%	76%	39% 40%
Beispiel 8		41%	5%	18% 17%
Beispiel 9	99% 94%	98%	77% 74%
Dodine		9%	59% (800 ppm)

Tabelle Vl

Wachstumsversuche bei ausgewählten Samenkrankheitsorganismen

Produkt von	Die Zahlen geben	den Prozentsatz	gesunder Pflanzen	Fusarium	Fusarium	in behandelten und unbehandelten Pflanzenpartien an	bzw. unbehandelten Pflanzen	Xanthomonas	Ophiobolus
	Die Werte bedeuten die Zahl erkrankter Wurzeln bei	graminearum	nivale	behandelten		malvacearum	graminis
	Fusarium	36% 32%		Phoma
	culmorum	47% 32%	54% 10%	betae	21%	53% 38%	24 40
Beispiel 5			85% 50%	43%	21%
Beispiel 7	95% 68%		77% 50%	45%	24%
Beispiel 9.				72%	24%
Phenylqueck-		12%
silber(ll)-acetat

Tabelle VIl

1 n-vitro-Laborversuche auf Agar-Platten

Von den Verbindungen ergebene Zonengrößen bei Versuchen mit den angeführten Samenkrankheitsorganismen

Konzentrationen in ppm, Zonengröße in mm

Produkt von

Ustilago nuda

Ustilago hordei

Ustilago kollcri

Ustilago avenac Helminthosporium

gramineum

200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20

ppm

Beispiel 5	15,8 mm	O	13,4	O	17,0	0	14,8	0	Spuren	0
Beispiel 7	12,2 mm	O	Spuren	O	Spuren	0	Spuren	0	21,0	14,6
Beispiel 8			18,6	17,6	25,7	21,8	31,5	31.0	0	0
Beispiel 9	O	O						18,9	12,3

Fortsetzung

Produkt von Ustilago nuda Ustilago hordci Ustilago kolleri Uslilago avenae Hclminthosporium

gramincum

200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20

Zi neb	Tabelle VlI	avenae	Ophiobolus	20 ppm	0	0	20 ppm	20 ppm	10,7	0	20 ppm	20 ppm	11,9	0	Phome betae	20 ppm	0	0	20	20
Captafol	Helmino-	20 ppm	graminis						0	0							Spuren	0	ppm	ppm
Fortsetzung	hosporium		200 ppm	0			0	14,2			0	0			200 ppm	11,2				0
Produkt von	200 ppm	0		15,0	Fusarium culmorum	13,7	0	Fusarium nivale	11,8	0		13,6	Xanthomonas	0	15,0
		13,6	0	0		0	0		Spuren	0	15,1	0	medicaginis	0	0
	18,2	0	24,9	26,0	200 ppm	28,7	31,0	200 ppm	24,3	0	18,0	Spuren	200 ppm	0	0
	18,1	15,5	0			0	Spuren		0		11,1				0
Beispiel 5	12,5		24,9	0	21,5	0	0	14,2			16,1	0
Beispiel 7	19,6	0		18,3		16,8		10		19,0
Beispiel 8			0	0		11,4	Pseudomonas	0		15,5	Rhizoctona
Beispiel 9	0		28,2,	aphenidermatum	28,0	medicaginis			0	solani
Zineb	Tabelle VIl	Spuren	200 ppm	Spuren	200 ppm	Ustilago	20 ppm		200 ppm
Captafol		Spuren				mayolis
Fortsetzung			18,2		0	200 ppm			0
Produkt von		Pythium	19,9		0		11,0	2ί,8
			Spuren	11,5		0	13,8
	31,9	0	18,6		0
	Spuren		12,5	0	0
Beispiel 5	0
Beispiel 7	Spuren
Beispiel 8
Beispiel 9
Zineb
Captafol

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ ie 1 1

97,1 g Acrylnitril wurden langsam unter Rühren zu 100,4 g Iminobispropylamin gegeben, wobei die Temperatur unter 30° C gehalten wurde. Die Mischung wurde nach dreitägigem Stehen bei 100° C und 100 Atmosphären Druck in Gegenwart von äthanolischer Ammoniaklösung (200 ml 10%) und 5 g Nickelkatalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren und des Ammoniaks und Äthanols durch Abdestillieren wurde der Rückstand bei vermindertem Druck fraktioniert, wobei

21,8 g Tetrakis-(trimethylen)-pentamin vom Kp. 125 bisl30°C/0,07 Torr erhalten wurden.

Eine Lösung von 83,7 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 270 ml Wasser wurde mit 72,5 g Tetrakis-(trimethylen)-pentamin gut gerührt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach einstündigem Erhitzen zum Abtreiben des gebildeten Methylmercaptans wurden 300 ml 3n-Schwefelsäure zugegeben und eine ausreichende Äthanolmenge, um die Kristallisation vorsichgehen zu lassen. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und aus einer Mischung von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Das bis - [3 - (3 - Guanidinopropyl-

amino)-propyl]-aminsulfat

NH NH

Ii Ii ■

NH₂—C—NH—(CH₂)j~NH—(CH₂)₃—NH—(CH₂).,—NH—(CH₂)₃—NH—C-NH₂

5 H₂SO₄

war ein weißer Feststoff vom F. 265 bis 268° C.

Beispiel 2

150 ml Acrylnitril wurden langsam unter Rühren zu einer Lösung von 116 g Hexamethylendiamin in 120 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine weitere halbe Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen, überschüssiges Acrylnitril und das Wasser wurden durch Destillation bei vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde in 10%igem äthanolischen Ammoniak gelöst und bei 100⁰C und 90 bis 100 Atmosphären Druck in Gegenwart von 100 g Nickelkatalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators, des Ammoniaks und des Alkohols wurde der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei man 49,8 g N-(3-Aminopropyl)-hexamethylendiamin vom Kp. 166 bis 181° C im Vorlauf und 37,9 g N,N' - bis - (3 - Aminopropyl) - hexamethylendiamin vom Kp. 167 bis 169°C/1,2 Torr erhielt.

Eine Mischung von 11,6 g N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-hexamethylendiamin und 13,9 g S-Methylisothiouroniumhydrochlorid in 150 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und

ίο dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der gummiartige Rückstand wurde durch Behandlung mit Aceton verfestigt. Das Produkt, welches 21,7 g wog, wurde zweimal aus Äthanol/Wasser-Mischung umkristallisiert und ergab N,N'-bis-(3 - Guanidinopropyl) - hexamethylendiaminhydrochlorid der Formel

NH

NH₂-C—.NH-(CH₂).,-NH-(CH₂),,-NH-(CH₂).,-NH-C-NH₂ ■ 4 HCl

vom F. 279°C. '

Beispiel 3

N,N' - bis - (3 - Aminopropyl) - hexamethylendiamin wurde unter Verwendung des im ersten Teil des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.

15,3 g S-Methylisothiouroniumsulfat wurden in 100 ml Wasser gelöst und unter Verwendung von Bariumchlorid in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dann wurde das Volumen der Lösung auf 150 ml eingestellt. Diese Lösung wurde dann zu 11,6 g N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-hexamethylendiamin zugesetzt, bis zur Mischung verquirlt und dann über

35 Nacht stehengelassen. Naeh- einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurden 50 ml 2n-Salzsäure zugegeben, das Wasser durch Vakuumdestillation auf dem Dampfbad entfernt, und der Rückstand wurde mit Aceton verfestigt. 21,7 g N,N'-bis-(3-Guanidinopropyl) - hexamethylendiaminhydrochlorid vom F. 272° C wurden erhalten. Ausbeute 94,4%. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser betrug der F. 279° C.

Beispiel 4

240 g 1,3-Bromchlorpropan wurden sehr rasch zu einer Lösung von 1044 g Hexamethylendiamin in 800 ml Wasser zugesetzt, die sich in einem mit Rückflußkühler ausgestatteten Kolben befanden. Die Reaktionswärme brachte die Mischung zum Sieden, und durch Außenerhitzung wurde 18 Stunden am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 69 g Natrium in 1 1 Äthanol langsam unter Rühren zugegeben, und die ausgefallenen Salze wurden anschließend abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 2 1 Benzol gerührt. Eine weitere Menge ausgefällter Salze wurde abfiltriert. Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhielt

NH

so 627 g nicht umgesetztes Hexamethylendiamin und 324 g (61%) N,N'-bis-(6-Aminohexyl)-trimethylendiamin vom Kp. 176°C/0,2 Torr.

Eine Mischung von 12,5 g S-Methylisothiouroniumsulfat und 13,6 g N,N'-bis-(6-Aminohexyl)-trimethylendiamin in 60 ml Wasser wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen unter Zugabe von 33 ml 3 n-Schwefelsäure wurde eine Kristallmenge im Gewicht von 20,6 g abgeschieden, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser reines N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-trimethylendiaminsulfat vom F. 219° C ergaben.

NH- C—NH-(CH₂),,-NH- (CH₂):,—NH-(CH₂),,-NH

Il

-NH-C-NH₂ · 2 H₂SO₄

Beispiel 5

Eine Lösung von 27,5 g 1,6-Dibromhexan und 78 g Hexamethylendiamin in 150 ml Äthanol wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Eine Lösung von 5,3 g Natrium in 100 ml Alkohol wurde dann zugesetzt und der Alkohol anschließend bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde viermal mit je 250 ml Äther extrahiert. Aus den vereinigten Extrakten wurde der Äther abgedampft, und der Rückstand ergab bei der Fraktionierung 57 g unverändertes Hexamethylendiamin und 21,3 g Tris-hexamethylentetramin, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.

Eine Mischung von 21,3 g Tris-(hexamethylen)-tetramin und 16,4 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 120 ml Wasser wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und die Mercaptanentwicklung, die dabei auftrat, wurde durch zweistündiges Erhitzen auf einem Dampfbad vervollständigt. Durch Zugabe

von 46 ml 3 η-Schwefelsäure, gefolgt von überschüssigem Äthanol, wurde ein weißer Feststoff ausgefällt, der aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei man

NH

N,N' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - hexamethylendiaminsulfat vom F. 256° C erhielt.

NH

NH₂-C-NH-(CH₂),,-NH-(CH₂),,-NH-(CH₂),,-NH-C-NH₂ · 2H₂SO₄

Beispiel 6

Eine Mischung von 10,8 g bis-(6-Aminohexyl)-amin und 15 g S-Methylisothioharnstoffsulfat in 150 ml Wasser wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren gelassen, gefolgt von einstündigem Erhitzen auf einem Dampfbad. Dann wurden 16,7 ml 3 η-Schwefelsäure zugesetzt und das Erhitzen eine '⁵

weitere Stunde fortgesetzt. Das Wasser wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhielt so 12,3 g bis-(6-Guanidinohexyl)-aminsulfat vom F. 247° C.

NH NH

NH₂-C-NH-(CH₂),-NH- (CH₂),- NH-C—NH₂

B e i s ρ i e 1

2 · 3 H₂SO₄

Einer Lösung von 3 g S-Methylisothiouronium- 3,3 ml 3n-Schwefelsäure und Abkühlen wurde der

sulfat in 15 ml Wasser wurden 3,3 g bis-(10-Amino- abgeschiedene weiße Feststoff abfiltriert und zwei-

decyl)-amin zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde ²⁵ mal aus Wasser umkristallisiert, wobei 3,15 g

auf einem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei Methyl- bis-(10-Guanidinodecyl)-ataifisulfat vom F. 207⁰C

mercaptan ausgetrieben wurde. Nach Zusatz von erhalten wurden.

NH

NH₂-C—NH-(CH₂)₁₀—NH-(CH₂)₁₀— NH-C—NH₂ ■ 1,5H₂SO₄

Das bis-(10-Aminodecyl)-amin wurde aus den Nickelkatalysators erhalten und hatte einen Kp. 218 höher siedenden Fraktionen nach der katalytischen bis 220° C/0,7 Torr.
Hydrierung von Sebaconitril unter Verwendung eines

Beisp

Eine Lösung von S-Methylisothiouroniumhydrochlorid, die durch Behandlung von 23,7 g S-Methylisothiouroniumsulfat mit 20,8 g Bariumchloriddihydrat in 300 ml Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Bariumsulfats hergestellt worden war, wurden 30 g bis-(12-Aminododecyl)-amin zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, mit 39,5 ml 3 η-Salzsäure behandelt und dann

NH

45

iel 8

durch Eindampfen bei vermindertem Druck zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit Aceton gehärtet und wog 32,4 g. Nach der Umkristallisation aus einer Mischung gleicher Volumenteile Eisessig und Aceton wurde bis-(12-Guanidinododecyl)-aminhydrochlorid vom F. 195° C erhalten.

NH

NH₂-C—NH-(CH₂J₁₂-NH-(CH₂)₁₂—NH-C—NH₂ ■ 3 HCl

Beispiel9
Bis-(8- guanidinooctyl)-aminsulfat ,,.'■,. ■ -

.... .■.;' . NH .^: ■■ ■ · ^L- NH:" ' . ■

NH₂—C — NH—(CH₂)₈—NH—(CH₂)₈—NH—C—NH₂ · 1,5H₂SO₄

vom F. 234° C wurde in ähnlicher Weise wie im Bei- wurde mit 22,2 ml 3 η-Schwefelsäure behandelt, im

spiel 7 beschrieben aus 18,2 g bis-(8-Aminooctyl)- ■ Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus

amin und 20,2 g S-Methylisothiouroniumsulfat in wäßrigem Isopropanol umkristallisiert.

380 ml Wasser hergestellt. Die erhaltene Lösung .... _:

Eine Mischung von 20,3 g N,N'-bis-(6-Aminohexyl)-isopropylendiamin vom Kp. 184 bis 187°C/O,35 Torr (hergestellt durch Umsetzung von 1,6-Diaminohexan

B e i s ρ i e 1

mit 1,2-Dichlorpropan in Äthanol), 22,1 g S-Methylisothiouroniumsulfat und 130 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Nach

609516/502

zweistündigem Erhitzen auf einem Dampfbad wurde die Lösung mit 49 ml 3 η-Schwefelsäure behandelt. Der gummiartige Rückstand, der nach Einengen der Flüssigkeit im Vakuum hinterblieb, wurde mit Ätha-

NH

CH₃ nol extrahiert, und der unlösliche Teil wurde aus 50%igen wäßrigen Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-isopropylendiaminsulfat der Formel

NH

NH₂-C—NH-(CH₂),,-NH-CH-CH₂-NH-(CH₂),,-NH-C—NH₂ · 2 H₂SO₄

hatte einen F. 30 bis 40⁰C.

Anwendungsbeispiele

Orales Elixir
Zusammensetzung

N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl-

trimethylendiaminsulfat

(Beispiel 4) Ig

Alkohol (etwa 91 vol.-%ig) 10 ml

Saccharose B. P 30 g

Methylhydroxybenzoat B. P 150 mg

Propylhydroxybenzoat B. P 100 mg

Geschmacks- und Farbstoffe nach

Belieben

Wasser, ad 100 ml

Herstellungsverfahren

Die Saccharose wird in 50 ml Wasser gelöst, Ν,Ν' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - trimethylendiaminsulfat wird zugegeben und gelöst.

2. Methyl- und Propylhydroxybenzoate werden in Alkohol gelöst, Geschmacksstoffe zugesetzt, gemischt und zur wäßrigen Lösung gegeben.

3. Eine Lösung der Farbstoffe wird zugesetzt. Volumen mit Wasser auffüllen, gut mischen und filtrieren.

Dosierung

ml (ein Teelöffel voll) des Elixiers enthält 50 mg Ν,Ν' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - trimethylendiaminsulfat.

Injizierbare Lösung mit 10 mg pro Milliliter Zusammensetzung

Ν,Ν '-bis-(6-Guanidihohexyl)-hexamethylendiaminsulfat

(Beispiel 5) 1,0g

Wasser für Injektion B. P., ad 100 ml

Herstellungsverfahren

Das Ν,Ν' - bis - (6 -Guanidinohexyl)-hexamethylendiaminsulfat wird in ausreichend Wasser zur injektion aufgelöst, um 100 ml zu ergeben. Dann wird durch Filtration durch ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und aseptisch in sterile 1-ml-Ampullen abgepackt.

Tabletten mit 50 mg Zusammensetzung

N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-trimethylendiaminsuifat

(Beispiel 4) als feines Pulver 50,0 mg

Lactose B. P 77,5 mg

Maisstärke B. P 22,5 mg

1.

10% Gewicht/Volumen Maisstärkepaste nach

Belieben

Magnesiumstearat 1,0%

Gewicht/ Gewicht

Herstellungsverfahren Die Pulver werden gemischt und mit Stärke-

2.

3.

paste angerieben. Gründlich durchmischen. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm passiert, und das erhaltene Granulat wird bei 50° C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,85 mm gesiebt' und mit dem Magnesiumstearat gemischt. 4. Verpressen in Tabletten.
Kompressionsgewicht 0,155 g.

Kapseln mit 50 mg Zusammensetzung

N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-trimethylendiaminsulfat
(Beispiel 4) als feines Pulver.

Lactose B. P. als feines Pulver .

50 mg 200 mg

Herstellungsverfahren

1. Mischen der Pulver.

2. Einfüllen in Hartgelatinekapseln Nr. 2. Füllgewicht 250 mg je Kapsel.

Aufstäubpulver 5% Gewicht/Gewicht Zusammensetzung

bis-( 10-Guanidinodecyl)-aminsulfat

(Beispiel 7) als feines Pulver 5 g

Stärke 10 g

Gereinigter Talk, sterilisiert, auf .... 100 g

Herstellungsverfahren

1. Die Pulver durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm sieben.

2. Vermischen.

Creme mit 5% Gewicht/Gewicht Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidinododecyl)-

aminhydrochlorid (Beispiel 8) .... 5Ö g

Emulgierwachs B. P 90 g

Weißes Weichparaffin 150 g

Flüssiges Paraffin 60 g

Chlorkresol ig

Gereinigtes Wasser 649 g

von 46 ml Sn-Schwefelsäure, gefolgt von überschüssigem Äthanol, wurde ein weißer Feststoff ausgefällt, der aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei man N,N' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - hexamethylendiaminsulfat vom F. 256⁰C erhielt.

NH

NH₂-C-NH-

-(CH₂),,-NH-(CH₂),,-NH-(CH₂),,-NH-Beispiel 6

NH
-C-NH₂

2 H₂SO₄

NH

NH₂-C-NH-(CH₂),-NH-(CH₂),-NH—C—NH₂

Beispiel 7

3H₂SO₄

auf einem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei Methyl- bis - (10 - Guanidinodecyl) - atainsulfat vom F. 207° C

mercaptan ausgetrieben wurde. Nach Zusatz von erhalten wurden.

NH

NH₂-C—NH-(CH₂)K,-NH-(CH₂)₁₀— NH—C—NH₂ · 1,5H₂SO₄

Das bis-(10-Aminodecyl)-amin wurde aus den höher siedenden Fraktionen nach der katalytischen Hydrierung von Sebaconitril unter Verwendung eines

Beispiele

Eine Lösung von S-Methylisothiouroniumhydrochlorid, die durch Behandlung von 23,7 g S-Methylisothiouroniumsulfat mit 20,8 g Bariumchloriddihydrat in 300 ml Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Bariumsulfats hergestellt worden war, wurden 30 g bis-(12-Aminododecyl)-amin zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, mit 39,5 ml 3n-Salzsäure behandelt und dann Nickelkatalysators erhalten und hatte einen Kp. 218 bis 220° C/0,7 Torr.

durch Eindampfen bei vermindertem Druck zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit Aceton gehärtet und wog 32,4 g. Nach der Urnkristallisation aus einer Mischung gleicher Volumenteile Eisessig und Aceton wurde bis-(12-Guanidinododecyl)-aminhydrochlorid vom F. 195° C erhalten.

NH . NH .

Il ^: Il

NH₂-C—NH-(CH₂)₁₂—NH-(CH₂J₁₂-NH-C-NH₂ · 3 HCl

B e i s pi e1

Bis-iS-guanidinooctylJ-aminsulfat

NH

NH"

NH₂-C-NH—(CH₂)₈—NH-(CH₂V-NH—C—NH₂ · 1,5H₂SO₄

spiel 7 beschrieben aus 18,2 g bis-(8-Aminooctyl)- Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus

amin und 20,2 g S-Methylisothiouroniumsulfat in wäßrigem Isopropanol umkristallisiert.
380 ml Wasser hergestellt. Die erhaltene Lösung .

Eine Mischung von 20,3 g N,N'-bis-(6-Aminohexyl)-isopropylendiamin vom Kp. 184 bis 187°C/0,35 Torr (hergestellt durch Umsetzung von 1,6-Diaminohexan

Beispiel 10 ■

609516/502

NH

CH, nol extrahiert, und der unlösliche Teil wurde aus 50%igen wäßrigen Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-isopropylendiaminsulfat der Formel

NH

NH₂-C-NH-(CH₂),,-NH-CH-CH₂-NH-(CH₂),,-NH-C-NH₂ · 2H₂SO₄

hatte einen F. 30 bis 40⁰C.

Anwendungsbeispiele

Orales Elixir
Zusammensetzung

N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl-

trimethylendiaminsulfat

(Beispiel 4) Ig

Alkohol (etwa 91 vol.-%ig) 10 ml

Saccharose B. P 30 g

Methylhydroxybenzoat B. P 150 mg

Propylhydroxybenzoat B. P 100 mg

Geschmacks- und Farbstoffe nach

Belieben

Wasser, ad 100 ml

Herstellungsverfahren

Die Saccharose wird in 50 ml Wasser gelöst, N,N' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - trimethylendiaminsulfat wird zugegeben und gelöst.
2. Methyl- und Propylhydroxybenzoate werden in Alkohol gelöst, Geschmacksstoffe zugesetzt, gemischt und zur wäßrigen Lösung gegeben.
Eine Lösung der Farbstoffe wird zugesetzt. Volumen mit Wasser auffüllen, gut mischen und filtrieren.

Dosierung

ml (ein Teelöffel voll) des Elixiers enthält 50 mg N,N' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - trimethylendiaminsulfat.

Injizierbare Lösung mit 10 mg pro Milliliter
Zusammensetzung

N,N'-bis-(6-Guariidihohexyl)-

hexamethylendiaminsulfat

(Beispiel 5) 1,0 g

Wasser für Injektion B. P., ad 100 ml

Herstellungsverfahren

Das N,N' - bis - (6 - Guanidinohexyl) - hexamethylendiaminsulfat wird in ausreichend Wasser zur Injektion aufgelöst, Um 100 ml zu ergeben. Dann wird durch Filtration durch ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und aseptisch in sterile i-ml-Ampullen abgepackt.

Tabletten mit 50 mg
Zusammensetzung

N,N '-bis-(6-Guanidinohexyl)-

trimethylendiaminsulfat

(Beispiel 4) als feines Pulver 50,0 mg

Lactose B. P 77,5 mg

Maisstärke B. P 22,5 mg

10% Gewicht/Volumen Maisstärkepaste nach

Belieben

Magnesiumstearat 1,0%

Gewicht/ Gewicht

Herstellungsverfahren

1. Die Pulver werden gemischt und mit Stärke-. paste angerieben. Gründlich durchmischen.

2. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm passiert, und das erhaltene Granulat wird bei 50° C getrocknet.

3. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,85 mm gesiebt' und mit dem Magnesiumstearat gemischt.

4. Verpressen in Tabletten.
Kompressionsgewicht 0,155 g.

Kapseln mit 50 mg Zusammensetzung

N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-trimethylendiaminsulfat

(Beispiel 4) als feines Pulver 50 mg

Lactose B. P. als feines Pulver 200 mg

Herstellungsverfahren

1. Mischen der Pulver.

2. Einfüllen in Hartgelatinekapseln Nr. 2. Füllgewicht 250 mg je Kapsel.

Aufstäubpulver 5% Gewicht/Gewicht Zusammensetzung

bis-(10-Guanidinodecyl)-aminsulfat

(Beispiel 7) als feines Pulver 5 g

Stärke 10 g

Gereinigter Talk, sterilisiert, auf 100 g

Herstellungsverfahren

1. Die Pulver durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm sieben.

2. Vermischen.

Creme mit 5% Gewicht/Gewicht Zusammensetzung

bis-(l 2-Guanidinododecyl)-

aminhydrochlorid (Beispiel 8) .... 50 g

Emulgierwachs B. P 90 g

Weißes Weichparaffin 150 g

Flüssiges Paraffin 60 g

Chlorkresol ig

Gereinigtes Wasser 649 g

15 19

Herstellungsverfahren

1. bis - (12 - Guanidinododecyl) - aminhydrochlorid und Chlorkresol im gereinigten Wasser, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen, auflösen.

2. Schmelzen der anderen Bestandteile und allmähliches Zusetzen der wäßrigen Lösung unter Rühren.

3. Rühren bis zur Abkühlung und Homogenisieren.

Salbe 1 % Gewicht/Gewicht Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8)

als feines Pulver 10g

Wollfett 90 g

Weißes Weichparaffin 900 g

Herstellungsverfahren

1. Schmelzen von Wollfett und weißem Weichparaffin. Rühren bis zur Abkühlung.

77b

2. Einarbeiten des bis-(12-Guanidinododecyl)-aminhydrochlorids unter gründlichem Mischen.

Benetzbarer Puder 25% Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidihododecyl)-

aminhydrochlorid 25 Teile

Fettalkoholsulfonat 0,5 Teile

Calciumlignosulfonat 6 Teile

Chinaton, ad 100 Teile

Lösung 0,05%
Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidinodecyl)-

aminhydrochlorid 5 Teile

Wasser 10000 Teile

In den beiden letzten Beispielen kann der Wirkstoff gegebenenfalls durch eine entsprechende Menge bis-(10-Guanidinodecyl)-aminhydrochlorid oder bis-(8-Guanidinooctyl)-aminsulfat ersetzt werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel

G—R⁶—NH-(R⁷—NH)_n-R⁶—G (1)

und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, wobei in der Formel R⁶ und jede der Gruppen R⁷, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen, die die angrenzenden Stickstoffatome durch eine Kette von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen trennen, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoff- und Stickstoffatomen in gerader Kette zwischen den beiden Substituenten G größer als 12 ist, und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und G die Formel