DE1793550B2 - - Google Patents

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Description

Formel R Methy!, Äthyl, Propyl oder Isopropyl 15 schmecken angenehm und sind daher für die Herstel-
py ppy
ist, X und Y Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind, n=0 oder 1 ist und R1 = -NR2R3 oder —N = CHR4 ist, worin wiederum R2 Wasserstoff. Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, jedoch bei /2 = 1 nur Methyl bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 4 C-Atomen ist, die ungesättigte Bindung im Alkenyl- oder Alkinylrest sich aber nicht in 1-Stellung befindet und R3 = R2 oder Formyl ist und R4 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet.
2. l^^-TrimethylcycIohexylaminhydrochlorid.
3. N.NJ^-Pentamethylcyclohexylaminhydrochlorid.
4. «,l^^-Tetramethylcyclohexanmethylaminhydrochlorid.
lung von pharmazeutischen Präparaten in Form von Sirupen zur oralen Verabfolgung besonders geeignet. Darüber hinaus sind sie vorteilhaft für die Herstellung nicht überzogener Tabletten zur oralen Verabfolgung. die nicht unangenehm bitter schmecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und insbesondere die Fähigkeit, den Befall mit schädlichen Viren und das Wachstum dieser Viien zu verhindern. Eine ungewohnlich hohe antivirale Wirksamkeit und ein günstiges therapeutisches Verhältnis wurden bei Tierversuchen festgestellt. Beispielsweise wurde bei Versucher an lebenden Mäusen diese Wirksamkeit gegen den Innuenzavirus Tyo A (S-15) nachgewiesen. Daiüber
0. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine 3o hinaus wurde festgestellt, daß die gemäß der Erfindung oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 hergestellten Verbindungen eine erhebliche stimu-
üerenae Wirkung haben.
Verschiedene Verbindungen besitzen besonders vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften. Auch ist halt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 35 es durch entsprechende Auswahl der Verbinduneen besonders in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 Ge- möglich, bestimmte gewünschte Verhältnisse von
sf.mulierender Wirkung zu antiviraler Wiikung sowie verschiedene gewünschte Verhältnisse von Medikamemdynamik zu antiviraler Wirkung, je nach Art der Krankhei! und dem zu behandelnder. Patienten einzustellen. Der Ausdruck Medikamentdynamik betrifft die Adsorption eines Medikn-nents im Blut und die Eliminieruno, des Medikaments vom Körper.
Es wurde z. B. festgestellt, daß N.N-dialkylierie Ver-
g g p
und einen geeigneten üblichen pharmazeutischen Trägerstoff.
6. Tierfutter, gekennzeichnet durch einen Ge
wichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Futters.
Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexylamine und -cyclohexylmethylamine.
deren Salze sowie pharmazeutische Präparate und _ _ _
Tierfuttermittel, welche diese Verbindungen enthalten. 45 indungen" in denen *Rj gleich -NR2R3 ist." wobei R. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wertvolle und R3 -J Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betherapeutische Eigenschaften haben, können durch deuten, antivirale Wirksamkeit mit verringerter stimu
die allgemeine Formel
CH3 (X-C-Y)n
(D
lierender Wirkung in sich vereinigen. Verbindungen, in denen die Aminogruppe vom Cyclohexylring durch eine Methylengruppe getrennt ist, Verbindungen, in denen η = \ bedeutet, vereinigen ebenfalls gute antivirale Wirksamkeit mit verringerter stimulierender Wirksamkeit. Bei weitem bevorzugt für Fälle, in denen die stimulierende Wirkung soweit wie möglich unterdrückt werden muß, sind die N,N-dialkylierten Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel
CH3 R
dargestellt werden, worin vorzugsweise bedeuten R = Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, X und Y = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, η --- 0 oder 1 und R1 = — NR2R3 oder — N = CHR4, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Ad inen, wobei, wenn η — 1 ist, R2 nur Methyl bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl mit bis 4 C-Atomen ist, die ungesättigte Bindung im Alkenyl- und Alkinylrest sich aber nicht in l-Steflung befindet; R3 für R2 oder Formyl steht und R4 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet.
N-C1-C1
CH3 X-C-Y
CH11 R
worin R, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die insbesondere hinsichtlich der längeren Wirkungsdauer vor dem Abbau oder der Ausscheidung bevorzugt werden, sind die «,«-substituierten Methylaminoderivate oder Verbindungen der allgemeinen Formel
R,
N-R1
CHS X—C—Y
(3)
CH3 R
worin R, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X und Y Methyl oder Äthyl sind.
Wenn es auf starke antivirale Wirkung ankommt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen R Methyl ist. Besonders bevorzugt von dieser Klasse von Verbindungen auf Grund der überragenden antiviralen Wirksamkeit und der wirtschaftlichen Herstellung ist das 1,4,4-Tnmethylcyclohexylamin.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Erwägungen werden für pharmazeutische Zwecke die Hydrochloride der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt:
1,4,4-Trimethylcyclohexylamin,
N,N,1,4,4-Pentamethylcyclohexylamin,
N.l^^-Tetramethylcyclohexylamin,
1,4,4-Trimethylcyclohexyimethylamin,
N.N.l^^-Pentamethylcyclohexylmethylamin,
N.lÄ^-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexylamin,
4-Äthyl-N,N,l,4-tetramethylcyclohexylarnin)
4-Äthyl-■N,l,4-trimethylcyclohexylamin,
«,1,4,4-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
N.N.a.i^^-Hexarnethylcyclohexylmethylamin,
a.ix.lA^Pentamethylcyclohexylmethylamin,
NjNa^l^^Heptamethylcyclohexanmethylamin.
Die vorteilhaften Eigenschaften der neuen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen gehen aus folgendem Versuchsbericht hervor.
Versuchsbericht
Versuchsreihe I
Die Durchführung der Vergleichsversuche bestand darin, daß die zu untersuchende Verbindung weißen Mäusen (Swiss-Webster-Stamm) verabfolgt wurde, die mit einem an Mäuse adaptierten Stamm des Testvirus intranasal infiziert waren. Der Impfvirus wurde sorgfältig so standardisiert, daß eine Standardinfektion erzeugt wurde. Die Testverbindung wurde intraperitoneai 30 Minuten vor der Infizierung verabfolgt. Die Standarddosis des Impfvirus beträgt das 20fache der LD50, d. h. der Dosis, die den Tod von 50 % der unbehandelten Versuchstiere verursacht.
Der mittlere Überlebenstag (mean survivor day -■ MSD) wird wie folgt berechnet.
MSD =
Hierbei ist / die Zahl der am Tag 1 als tot angegebenen Mäuse, d die Anzahl der Tage und N die Zahl der Mäuse in der Testgruppe. Aus dem MSD wird die Menge der Verbindung berechnet, die notwendig ist, um die Infektion auf eine Höhe zu reduzieren, die einer Reduktion von 1I2 log. des Impfvirus äquivalent ist (AVI50). Anders ausgedrückt:
Die AVI50 ist die in mg Testverbindung/kg Körpergewicht ausgedrückte Dosis, die eine offensichtliche 3,2-fache Senkung der Infektivität des Virus verursacht.
Ergebnisse der Versuchsreihe I
Die nachstehend genannien Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit gegen Influenza A/Schwein/S 15 untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Verbindung Antivirale
Dosis		 Schmelzpunkt
Γ C]
1. l^^-TrimethylcycIohexanmethylamin-hydrochlorid 22 232 bis 234
2. Njl^^-Tetramethylcyclohexaiimethylamino-hydrochlorid ... 18 282 bis 283
3. N,N,l,4,4-Pcntameihylcyclohexanmethylamin-hydrochlorid .. 128 176 bis 177
4. «,l^^-Tetramethylcyclohexanmethylamin-hydrochlorid 9,3 279
5. a^M^-Pentamethylcyclohexamethylamin-hydrochlorid .... active 178
6. N,*,uslA4-Hexameihylcyclohexanmethylamin-hydrochlorid 8,3 260 bis 261
7. N-Formyl-l^^-trimethylcyclohexylamin-hydrochlorid 17 45,5 bis 47
8. 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid 2,5 235 bis 236
(GVD = 40)
(LD50 =-- 147)
9. N.M^-Tetramethylcyclohexylamin-hydrochlorid 11 185 bis 186,5
(GVD = 40)
(LD50 = 108)
10. N-Äthyl-M^-trimethylcyclohexylamin-hydrochlorid 11 255 bis 256,5
11. N-Propyl-M^-trimethylcyclohexylamin-hydrochlorid 25 236,5 bis 238
12. N-Butyl-M^-trimethylcycIohexylamin-hydrochlorid 15 199 bis 201
13. N-iAllyO-M^-trimethylcyclohexylamin-liydrochlorid 9,5 224 bis 226
14. N,N,l>4,4-Pentamethylcyclohexylamin-hydrochlorid 5,5 278,5 bis 280
(GVD = 20)
(LDS0 = 79)
©VD == gut verträgliche Dosis
Versuchsreihe II
Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer Dosis von 7,5 mg/kg Körpergewicht weißen Mäusen [Swiss-Webster-Stamm) intraperitoneal 0,5 Std. bis 23,5 Std. nach der Infizierung alle 4 Stunden (7 Dosen) injiziert. Die Mäuse waren mit 20 LD50 von Influenza A 1/FM-l oder Influenza A 2(AA/2/60) infiziert. Die Mortalität wurde am Tag 7 ermittelt.
Ergebnisse der Versuchsreihe II
wurde
N-Formyl-^alkyl-lAdimethylcyclohexylamine gebildet werden. Die Acetyl- oder Fonnytgruppe wird durch alkalische Hydrolyse entfernt, wodurch die 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexylamine erhalten werden. Für die Synthese von ^Alkyl-l^dimeihylcyclchexanmethylaminen wandelt man zunächst ein 4-Alkyl-1,4-dimethy !cyclohexanol durch Einwirkung von Ameisensäure und Schwefelsäure in die 4-Alkyll^dimethylcyclohexancarbonsä'jre um, wandelt die ίο Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid um und stellt das Carbonsäureamid durch Umsetzung mit Ammoniak her. Reduktion des 4-Alkyl-l,4-dimetyhlcyclohexancarboxamids mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch kata-
l^^Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid
in der vorstehend beschriebenen Weise getestet. Von 7 15 lytische Reduktion ergibt das 4-Alkyl-l,4-dimethylmit Influenza A 1/FM-l infizierten und behandelten cyclohexanmethylamin.
Mäusen überlebten 5. In der Kontrollgruppe gab es
nur zwei überlebende Tiere von 28 infizierten Mäusen.
Von 7 mit Influenza A 2/AA/2/60 infizierten und be-
Zur Herstellung von a-AlkyM-alkyl-l^dimethylcyclohexanmethylaminen wandelt man ein 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid durch Einhandelten Tieren überlebten 5. In der Vergleichsgruppe 20 wirkung von Äthoxymagnesium-diäthylmalonat oder überlebten 2 von 28 infizierten Mäusen. einem Dialkylcadmium in ein 4-Alkyl-l,4-dimethyl-
cyclohexyl-(l)-alkylketon um. Das Keton wird in das
Ergebnisse mit anderen Mitteln Oxim umgewandelt, und das Oxim wird katalytisch
oder mit Lithiumaluminiumhydrid zu ix-Alkyl-4-alkyl-
1. Xenylamin wurde bei der gut verträglichen Dosis 25 l,4-dimethylcyclohexamethy!amin reduziert.
von 20 mg/kg/4 Std. nach der Methode II erprobt. Die 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexyl-(l)-alkylketone
Keine antivirale Wirksamkeit wurde gegen In- werde" als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von fluenza A/WSN, Influenza A/Schwein/S 15 und ot-Alkyl-a-alkyM-alkyl-l^-dimethylcyclohexylmethyl-Influenza A 2/AA/2/60 festgestellt (Mortalität bei aminen verwendet. Durch Einwirkung entsprechender den behandelten Tieren ebenso hoch wie bei den 30 Alkyl-Grignard-Verbindungen wird das Keton in ein unbehandelten Tieren). a,Ä-Dialkyl-4-alkyl-l,4-dimethylcyclohexylmethanol
2. p-Fluorphenylalanin wurde nach der Methode II umgewandelt. Eine Ritter-Reaktion mit dieser Verin einer Dosis von 5 und 10 mg/kg/4 Std. unter- bindung ergibt ein N-Acetyl- oder N-Formyl-Λ, v-disucht. Keine Wirkung wurde gegen Influenza alkyl^-alkyl-l^-dimethylcyclohexylmethylamin, aus A/WSN, Influenza A/Schwein/S 15 und Influenza 35 dem das ^,«-Dialkyl^-alkyl-l^-dimethylcyclohexyl-A 2/AA/2/60 festgestellt. methylamin durch alkalische Hydrolyse frei wird. Es Außerdem war keine Wirksamkeit gegen In- ist offensichtlich, daß verschiedene &-Alkylreste duich fektion mit Influenza A/Schwein/S 15 und diese Synthese eingeführt werden können.
A 2/AA/2/60 erkennbar, wenn eine einzelne Dosis Die erhaltenen Cyclohexylamine und Cyclohexyl-
von 500 mg/kg der Verbindung intraperitoneal 40 methylamine können in an sich bekannter Weise durch 30 Minuten vor der Infizierung gemäß Methode I Acylierung und Reduktion N-alkyliert werden, d. h.
das primäre Amin kann mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder Ester zur N-Acylverbindung acyliert werden, die mit Lithiumaluminiumhydrid
verabfolgt wurde.
3. 5-Jod-2'-desoxyuridin wurde nach der Methode II in Dosen von 12,5 und 25 mg/kg/4 Std. auf Wirki
samkeit gegen Influenza A/Schwein/S 15 und 45 oder durch katalytische Hydrierung zur N-Alkylver-
Influenza A 2/AA/2/60 untersucht, jedoch wurde keine Wirkung festgestellt.
4. 4 - (o - Chlorbenzyl) - 5 - oxo - 4 - phenyl - hexansäure (Caprochloron) wurde nach der Methode I in einer Dosis von 100 mg/kg und nach der Methode II in einer Dosis von 30 mg/kg/4 Std. untersucht. Gegen Influenza A/Schwein/S 15 und Influenza A 2/AA/2/60 wurde keine Wirkung festgestellt.
y yg
bindung reduziert wird. Umsetzung von Butyrylchlorid in Pyridin mit 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin ergibt beispielsweise N - Butylryl -1,4,4 - trimethylcyclohex} ■ amin. Durch Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid wird N-Butyl-l,4,4-trimethylcyclohexylamin erhalten. Die Reduktion von Zwischenverbindungen aus der Ritter-Reaktion ergibt N-Äthyl- und N-Methylamine.
Die N-Alkylamine können wieder acyliert und zu
5. Isatin-ß-thiosemicarbazon und Ν',Ν'-Anhydro- 55 N,N-Dialkylaminen reduziert werden. So können bis-(/?-hydroxyäthyl)-liguanidhydrochlorid wur- Ν,Ν-Dialkylamine mit verschiedenen Alkylresten den nach Methode I und Il bewertet. Eine Wirkung gegen Viren der Gruppe Influenza A wurde
nicht festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben.
Um 4-Alkyl-l,4-dimcthylcyclohexyIamine zu synthetisieren, unterwirft man 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexanol der Ritter-Reaktion unter Verwendung von Acetonitril und Schwefelsäure oder von Cyanwasserstoff und Schwefelsäure, wobei N-Acetyl- oder
durch Verwendung verschiedener Acylierungsmittel hergestellt werden, oder Ν,Ν-Dialkylamine mit gleichen Alkylgruppen können durch Verwendung des gleichen Acylierungsmittels für die erste und zweite Acylierung hergestellt werden.
Die Reduktion eines N-Formylamins aus der Ritter-Reaktion oder beispielsweise durch Formylierung des primären Amins mit Butylformiat hergestellt mit anschließender erneuter Formylierung und Reduktion ist zwar ein durchaus gangbares Verfahren zur Herstellung der Ν,Ν-Dimsthylaminverbindung, jedoch ist es leichter, die Eschweiler-Clarke-Reaktion von
1 793 55C
Ameisensäure und Formaldehyd mil dem primären Ami η zur Hcrsielhmg des N.N-Dimethylamins anzuwenden. Wenn einer der Alkylreste eines N,N-Dialkylamins ein Methylrest ist, ist es am leichtesten, den anderen Alkylrest, der kein Methylrest ist, durch Acylierung und Reduktion einzuführen und das Produkt mit Ameisensäure und Formaldehyd unter Gewinnung des N-Alkyl-N-methylamins zu behandeln.
Zur Herstellung von N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkyl-4-alkyl-l,4-dimethylcyclohexanmethylaminen ist es nicht notwendig, das primäre Arnii herzustellen und es dann in anschließenden Stufen . ι .likylieiv.i. Bei Verwendung eines Alkylamins oder Dialkylamins an Stelle von Ammoniak bei der Umsetzung von 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechloriden zu den 4-Alkyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechloriden zu den Carbonsäureamiden werden N-Alkyl- oder N ,N -Dialkyl -4-alkyl-l. 4-dimethylcyclohexancarbonsüiireamide gebildet, die durch Reduktion direkt N-Alkyl- und N^-DialkyM-alkyl-l^-dimethylcyclohc';'^ethylamine ergeben. Bei Verwendung eines Dialkylamins mit verschiedenen Alkylresten zur Herstellung von Carbonsäureamiden mit gemischten Ν,Ν-Dialkylresten wird ein Ν,Ν-Diaikylcyclohexylmethylamin mit verschiedenen N-Alkyhesten erhalten.
Die Finführung von N-Alkenyl- und N-Alkenylresten erfolgt am besten durch direkte Alkylierung unter Verwendung eine· Alkenyl- oder Alkimlhalogenids und eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat. Bei Verwendung äquimolekularer Mengen de? primären Amins und des Halogenid* ist das Hauptprodukt da:, ]*--'.]\{-j;-,\'.- oJci' N-Alk;r,\Lrni,:. a'rcr gewöhnlich wird eine ^ewissc Menge des N.N-Dialkenyl- oder N,N-Dialkinylamins als Nebenprodukt gebildet. Die beiden können gewöhnlich durch Destillation getrennt werden. Wenn ein N-Alkyl-N-alkenyl- oder N-Alkyl-N-alkinylamin gewünscht wird, geht man vorr. N-Alkylamin aus und führt den Aikcnyl- oder Alkinylrest wiederum unter Verwendung einer äquimolaren klenge c'es Halogenids ein. Überschüssiges Halogenid muß vermieden werden. Bei den Reaktionen von primären Aminen führt überschüssiges Halogenid zu Dialkenylicrung und Dialkinylierung. Bei sekundären Aminen führt es zu Quaternicrung unter Verringerung der Ausbeute an gewünschtem Produkt.
Salze der erhaltenen Amine können in verschiedener Weise hergestellt werden. Im allgemeinen wird das Amin mit der Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Das Salz ist in einigen Fällen unlöslich und wird abfiltriert und getrocknet. Beispielsweise sind die meisten Hydrochloride in Äther unlöslich. Lösungsmittel, -"'ic Alkohole und Wasser, in denen die Aminsalze im allgemeinen löslich sind, können ebenso gut λ erwendet werden. Nachdem das Amin und die Säure zusammengegeben worden sind, wird das Lösungsmittel abgedampft. Nach diesem Verfahren wird z. B. auch das N,-v,1.4,4-PcntamclhylcjclohcxyImcihylaminlaktat erhalten.
Da die Löslichkeit des Sal/cs in Wasser in gewissem Umfaiiiic vom Sätircanion abhängt, sind viele Salze in Wasser und Alkoholen völli.c unlöslich. Beispielsweise sind die Pamoatc gewöhnlich wasserunlöslich und lassen sich aus wäßrigen Gemischen fast quantitativ abirennen.
Die folgenden Amine und ihre Salze Meilen bevorzugte Verbindungen gemäß der Ilrfindung dar.
1,4.4-Trirnethylcyclohexylamin,
N.l^^-Tetramethylcyclohexylamin,
N.N.l^^-Pentamcthylcyclohexylamin,
1,4.4-Trimelhylcyclohexylmelhylamin,
N.l ^^-Tetramethylcyclohexylmethylamin.
N1N-1.4,4-PentamelhylcyclohexylmethyIamin,
A-l^^-Tetramethylcyclohexylmethylamin,
N,,\.1.4.4-Pentamethy1cyclohexytmethylamin,
N.N.rt.M^-Hexamethylcyclohexylmelhylamin,
Av^lA^Pentamethyleyclohexylmethylamin.
Ν.λ.Ο A4-He\amethylcyclohexy]methylamin,
Ν,Ν.λ.%,1 A4-Heptamethylcyc]ohcxylmethyl-
amin.
4-Äthyl-L4-dimethylcyclohexylamin,
4-Isopropyl-L4-dimethylcyclohexylmethylamin,
4-Prop\ 1-.\,1 ^-trimethylcyclohexylmethylamin,
Λ-Äihy'-l .4.4-trimethylcycloliexylmethylamin,
v.4-Diäthyl-\.1.4-trimeth>lcyclohexylmethylamin, λ ,λ :4-Triä1 hyl-1.4-dimethy lcyclohexyl methylami π, N-Äthyl-l^Atrimethylcyclohexylamin,
N-Propyj-l^Atrimethylcyclohcxylmethylamin,
4-Äthyl-N-isopropyl-,\,l,4-trimethylcyclohexyl-
methylamin,
N-Butyl-■>,,>,1,4,4-pentamethylcycIohexyl-
methylamin,
N-sek.-Butyl-l^^-trimethylcycIohexylamin,
N-Äthyl-N^^^-tetramethylcyclohexyla.nin,
N.N-Dibutyl-4-propy1-&,a-diäthyl-l,4-dimethyl-
cyclohexanmethylamin,
N-AlIyM .4 ^-trirneihylcyclohexylamin,
N-(2-Butcnyl)-N.1.4.4-tetramcthylcyclohexyiamin. N-rrvi-p.irj.l-r-propNl-l.-i-dinicthylcycIohexy]-
methylamin.
methylamin,
N-Form>l-L4.4-lrimethylcyclohexy!amin.
N-Formyl-4-äthyl-l,4-dimethylcyclohe\ylamin,
N-Fcrrny!-4-isopropyl-l,4-dimethylcyclo-
hexylamin,
N-FormyM-propyl-l^-dimethylcyclohexylamin, N-Formyl-l.^^-trimethylcyclohexylmethylamin, N-I- ormyl-4-äthyl-l. 4-dimethy lcyclohexyl-
methylamin,
N-Formyl-vJ^^-tetramethylcyclohcxyl-
methylamin,
N-Formyl-rt^-diathyl-A.l^-trimcthylcyclo-
hexylmethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Die Verbindungen können auch oral verabfolgt werden. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z. B. gegen Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Prophylaxe sowie zur Therapie vor Virusinfektionen.
Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfender Virus, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewictv des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Ar einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufig
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keit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen oder höhere Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 kann in Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (im zuletzt genannten Fall sind jedoch intravenöse Anwendungen ausgenommen) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent und höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Außer dem Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 enthält das Antivirusmittel einen festen oder flüssigen, nicht-toxischen pharmazeutischen Träger- oder HilfsStoff für den Wirkstoff.
Der Trägerstoff kann eine Kapsel sein, die aus gewöhnlicher Gelatine besteht. Sie enthält etwa 30 bis 60 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder 2 und 70 bis 40% eines Trägerstoffs. Der Wirkstoff kann mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert werden. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten oder als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 bis 95%, vorzugsweise 25 bis 90 Gewichtsprozent aus. Sie enthalten in dieser Form vorzugsweise etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff.
Als pharmazeutischer Trägersloff eignen sich sterile Flüssigheiten, wie Wasser und Öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind, z. B. Erdnußöl, Sojabohncnöl, Mineralöl oder Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Salz, wäßrige Dextroselösungen und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, wie Propylenglykcl oder Polyälhylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen, z. B. Salzlösungen, enthalten gewöhnlich etwa 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, des Wirkstoffs.
Die orale Applikation kann in einer Suspension oder in einem Sirup erfolgen, wobei der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,05 bis 10%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wäßrige Träger, z. B. aromatische Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von E. W. Martin und E. F. C ο ο k in »Remingtons"s Practice of Pharmacy« beschrieben. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Fine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektionen durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf Tierfuttermitlel, die besonders durch einen Gehalt von 0,0001 bis 0,1 Gewichtsprozent an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet sind.
Geeignete Futtermittel sind in dem Buch »Feeds and Feeding« von Frank B. Morrison (Morrison Publishing Company of Ithaca, New York, 1948, 21. Auflage) beschrieben. Die Wahl des jeweiligen Futtermittels ist natürlich dem Fachmann überlassen und hängt von den Tieren, der Wirtschaftlichkeit, den verfügbaren natürlichen Stoffen, den örtlichen
ίο Bedingungen und der gewünschten Wirkung ab. Besonders wichtig unter diesem Aspekt der Erfindung ist ein Konzentrat, das sich zur Herstellung und zum Verkauf an Landwirte oder Viehzüchter zwecks Zugabe zum Viehfutter eignet. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 95 Gewichtsprozent des Wirkstoffs zusammen mit einem feinteiligen Feststoff, vorzugsweise Mehl, wie Weizen-, Sojabohnen- und Baumwollsaatmehl. Je nach dem zu behandelnden Tier können als feste Hilfsstoffe gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullererde, gemahlene Muschelschalen u. dgl. verwendet werden. Geeignet sind auch feinteiliger Attapulgit und Betonit, die gleichzeitig als feste Dispergiermittel wirken.
Die Futtermittel sowie die vorstehend beschriebenen Konzentrate können natürlich weitere Komponenten von Futterkonzenlraten oder Viehfutter enthalten. Als besonders wichtige Zusatzstoffe kommen Proteine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine. Mineralien und Antibiotika in Frage.
Beispiel 1
Ein 500-cm3-Rundkolben wurde mit einem Rührer, Thermometer. Kühler und Tropftrichter versehen und durch Erhitzen mit einer Flamme unter strömendem trockenem Stickstoff getrocknet. Nach Abkühlung der Apparatur wurden 3.0 g Magnesiumspäne in den Kolben gegeben. Dann wurde eine Lösung von 23 g Methyljodid in 100 cm3 Äther tropfenweise innerhalb einer Stunde zugegeben. Dann wurden 12.6g 4,4-Dimethylcyclohexanon (R. A. B e η k e s ε r und E.W. B en η et. J. Am. Chem. Soc, Bd. SO, 195S, S. 5414) als Lösung in 100 cm3 Äther innerhalb etwa einer Stunde zugegeben, während das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde die Mischung noch 1.5 Stunden am P.ückflußkühler erhitzt. Die Suspension wurde in 225 g Eis in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 100 cm3 Wasser gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je 50 cm" Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, wobei ein weißer, seifenartiger, fester Rückstand aus 1,4,4-Trimethylcyclohcxanol vom Schmelzpunkt 55 bis 58c C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 13 g entsprechend 91,5 % der Theorie. Eine Analysenprobe wurde durch Sublimation gereinigt.
Analyse für C9H18O:
Berechnet ... C 75,99%, H 12.76%:
gefunden ... C 75,48%, H 12,34%.
In einen 300-cm3-Rundkolben, der mit Rührer, Kühler und Thermometer versehen war, wurde eine Lösung von 7,1 g 1,4,4-Trimethylcyclohexanol in 50 cm3 Acetonitril gegeben. Anschließend wurden 50 cm3 konzentrierte Schwefelsäure langsam aus dem Tropftrichter zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 55 und 6O0C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde nach erfolgtem Zusatz 2 Stunden bei 55 bis IiO0C gehalten, gekühlt und über Nacht bei Raum-'temperatur gerührt. Es wurde in 200 cm3 Eiswasser gegossen. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 7,1 g N-Acetyl-l^^-trimethyleyclohexylamin vom Schmelzpunkt 103 bis 104,5° C erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 107,5 bis 109" C.
Analyse für C11H21NO:
Berechnet ... C 72,08%, H 11,55%, N 7.64%;
gefunden ... C 71,89%, H 11,25%, N 7,96%.
Ein Gemisch von 21 cm3 einer Lösung von 10 g lCaliumhydroxyd in 26,5 cm3 Methanol und 1,5 g N-Acetyl-M^-trimethylcyclohexylamin wurde in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 2250C gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Rohr geöffnet. Nach Zugabe von 100 cm3 50 %igem Kaliumhydroxyd wurde das Gemisch fünfmal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die trockene Lösung wurde 4 Minuten Chlorwasserstoff gas geleitet. Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck wurden 1,2 g 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 bis 234° C erhalten.
Analyse für C9H20ClN:
Berechnet ... C 60,83%, H 11,35%, N 7,88°;,;
gefunden ... C 60,87%, H 11,32%, N 8,31 %.
Beispiel 2
0,05 Mol M^Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid wird durch Behandlung mit 50%iger Natriumhydroxydlösung im Überschuß. Extraktion der freien Base mit Äther und Entfernung des Äthers durch Einengen unter vermin jertem Druck in die freie Base umgewandelt. Der Rückstand, 1 ,44-Trimethylcyclohexylamin, wird 19 Stunden in 25 cm3 Butyltormiat am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das überschüssige Butylformiat durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, wobei N-Formyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin erhalten wird.
Man löst 0,05 Mol N-Formyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin in 200 cm3 trockenem Tetrahydrofuran und gibt die Lösung zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 cm3 trockenem Äther. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig mit Wasser vermischt, bis die Wasserstoffentwicklung durch Zerstörung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids aufhört und der Feststoff ■weiß wird. Dies erfordert etwa 10 cm3 Wasser. Man rührt das Gemisch 1 Stunde, JiKriert die Feststoffe ab und wäscht gut mit 50 cm3 Äther. Man vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeit und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 75 cm3 Äther, trocknet die Ätherlösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und behandelt sie dann mit Chlorwasserstoffgas, bis die Fällung vollständig ist. Die Fällung aus N^^^Tetramethylcyclohexylaminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 185 bis 186,5° C.
Kohlendioxydgas wird in eine Lösung von 0,1O-MoI N.l^^-Tetramethylcyclohexylamin in 100 cm3 Äther bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung" NJ^^-Tetramethylcyclohexylaminbicarbonat, abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 3
Die gemäß Beispiel 2 verwendete Menge von 0,05 Mol N-Formyl-l^^-trimethylcyclohexylamin ersetzt man durch 0,05 Mol N-Acetyl-M^-trimethylcyclohexylamin (Beispiel 1) und wiederholt den in Beispiel 2 beschriebenen Versuch, wobei N-Äthyl-1,4,4 - trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 255 bis 2560C.
Beispiel 4
In einen 50-cm3-Rundkolben gibt man 0,15 Mol (6,90 g) 98%ige Ameisensäure und 0.15 Mol (12,1 g) einer 37%igen Formaldehydlösung. Dann gibt man 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin (Beispiel 1) zu, setzt einen Kühler auf und hält das Gemisch mit einem Dampfbad 16 Stunden bei 950C. Während des
so Aufheizens und einige Zeit danach findet Gasentwicklung statt. Mach der Abkühlung überführt man das Gemisch mit 50 cm3 Wasser in einen Scheidetrichter, gibt 25 cm3 50%iges Natriumhydroxyd zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 25 cm3
Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht mit 50 cm3 12%igem Natriumhydroxyd, trocknet mit Kaliumhydroxydgranulat und leitet Chlorwasserstoffgas ein, bis die Abscheidung vollständig ist. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei N^M^-Pentamethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 278,5 vis 2SO0C.
Llnter Verwendung von 0,05 Mol N-Äthyl-l,4,4-trimethylcyclohexylamin (Beispiel 3) an Stelle von 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin erhält man N - Äthyl - N,1,4,4 - tetramethylcyclohexylaminhydrochlorid.
Beispiel 5
B-Nutyryl-l^^-trimethylcyclohexylamin wird hergestellt, indem man 0,10MoI 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin in 75 cm3 Pyridin löst und 0,15 Mol Butyrylchlorid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Kühlung so zugibt, daß die Temperatur nicht über 6O0C steigt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 6O0C gehalten, dann gekühlt und in 1000 cm3 Eiswasser gegossen. Die Fällung aus N-Butyryl-l,4,4-trimethylcyclohexylamin wird abfiltriert und getrocknet. Man ersetzt die gemäß Beispiel 2 verwendete Menge von 0,05 Mol N-Formyl-1.4.4-trimethylcyclohexylamin durch 0,05 Mol N-Butyryi-l^Atrimethylcyclohexylamin und wiederholt den in Beispiel 2 beschriebenen Versuch, wobei N-Butyl-l^^-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 19S bis 2010C.
Beispiel 6
In einen 2-1-Rundkolben, der mit Thermometer Tropf trichter, Rückflußkühler, Paddelrührerund einen Anschluß zu einer Gasuhr versehen ist, gibt mai
500 cm3 absolutes Äthanol, 50,4 g (0,60 Mol)*Natrium bicarbonat und 0,20 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexyl aminhydrochlorid. Dann gibt man 24,2 g (0,20 Mol Allylbromid aus dem Tropftrichter zu. Es findet kein wahrnehmbare Kohlendioxydentwicklung statt. Da Gemisch wird allmählich auf 65 0C erwärmt, worat die Gasentwicklung einsetzt. Man läßt die Reaktio vonstatten gehen, bis die Gasentwicklung aufhör Das Gemisch wird gekühlt, der Feststoff abfiltriei
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther unddner 10%igen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Ätherschicht wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei zwei Hauptfraktionen erhalten werden. Die niedriger siedende Fraktion besteht aus N-Allyl-1,4,4-trimethylcyclohexylamin, die höher siedende Fiaktion aus N.N-Diallyl-lA^trimethylcyclohexylamin. Diese Fraktionen werden in Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung begast. Die Fällungen werden filtriert und getrocknet, wobei N-Allyl-M^-trimethylcyclohexylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 224 bis 226° C) und N1N - Diallyl - 1,4,4 - trimethylcyclohexylaniinhydrochlorid erhalten werden.
Arbeitet man wie im Beispiel 6, wobei jedoch 16,4 g (0,20 Mol) Propargylchlorid an Stelle von 24,2 g Allylbromid verwendet werden, so besteht die niedriger siedende Fraktion aus N-Propargyl-l^Atrimethylcyclohexylamin und die höher siedende Fraktion aus N,N - Dipropargyl - 1,4,4 - trimethylcyclohexylamin. Auf die beschriebene Weise werden N-Propargyl . 1,4,4 - trimethylcycbhexylaminhydrochiorid und N,N - Dipropargyl - 1,4,4 - trimethylcyclohexylaminhydrochlorid hergestellt.
Beispiel 7
Man löst 0,05 Mol 1.4,4-Trimethylcyclohexanol (Beispiel 1) in 27 cm3 97%iger Ameisensäure und gibt diese Lösung bei 150C troyifenweise unter Rühren zu einer Lösung von 300 cm! kon7entrierter Schwefelsäure. Nach erfolgtem Zusatz wird noch 20 Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen wild. Man filtriert die feste Säure ab. löst sie in verdünntem Kaliumhydroxyd, extrahiert die Lösung mit einer geringen Chloroformmenge und säuert die wäßrige Schicht an. Die Fällung von 1,4,4-Trimcihylcyclohexancarbonsäure wild abfiltriert und getrocknet.
Ein Gemisch vor 0,015MoI 1.4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäure und 10 cm3 (16.55 g, 0,139 Mol) wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt und der Säurechloridrückstand in 100 cm3 trockenem Chloroform gelÖF*. Nach Abkühlung auf — 10cC wird Ammoniakgas 10 Minuten in die Lösung geleitet. Dann wird da* Cemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und dei Rückstand in 100 cm3 P.en7OT. gelöst. Das unlösliche Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filirat zur Trockene eingeengt, wobei 1,4.4-Trimcthylcyclohexancarbonsäurermid erhallen wird.
In einen mit Soxhlet-Extraktor versehenen ZCO-cm3-Rundkollcn werden 1.56g l.ilhhmaluminirmhydrid und TCO cmaÄihei gegeben. In die Hülse des Extraktors werden 0.015MoI 1.4.4-TrimelhylcycIohcvnncarhonsäurcrmid pereben, worauf die Apparatur über Nacht betrieben wird, wobei c'cr Inhalt des Kolbens mit einem Mapr.ciiührcr bewegt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raimicmpcratur gekühlt und das Überschüssice Lithiimahminiimhydrid zerstört, indem vorsichtig etwa 5 cms Wasser zugesetzt werden, bis der Fcstsiofi weiß und koaguliert ist. Man filtriert das Cemisch. wäscht die Feststoffe gut mit Alhcr. vcrelilicl das Filtrat und die Waschflüssigkeit, trocknet mit festem Kalivn-^ydroxvd und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. In die Ätherlösung wird trockenes Chlorwasserstoffgas bis zur vollständigen Ausfällung geleitet. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,4,4-Tiimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten wird. Schmelzpunkt 232 bis 234° C.
Zur weiteren Charakterisierung werden in einen Kolben, der mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Kühlbad versehen ist,
ίο 2,0 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin gegeben. Eine 37%ige wäßrige Formaldehydlösung in einer Menge von 2,0 Mol wird langsam unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur unter 400C gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 10 g pulverförmiges Kaliumhydroxyd zur beschleunigten Abtrennung des Wassers zugesetzt weiden. Die organische Schicht wird abgetrennt, übei Kaliumhvdroxydgranulat getrocknet und bei vei minderten! Druck destillieit, wobei N-(l,4,4-Trimethylcyclohexyl-l-)-azomethin ei halten wird.
Bei Verwendung von wasseifreiem Methylamingas an Stelle von Ammoniakgas wird N,l,4,4-Tetramethylcyclohexancarbonsäureamid erhalten, das auf die in diesem Beispiel beschriebene Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu NJ^-Tetramethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid reduziert wird. Schmelzpunkt 182 bis 2830C.
Wird der Versuch wiederholt, wobei man 5 cm3 Isobutylmethylamin an Stelle von Ammoniakgas verwendet und das flüssige Amin bei 10pC in die Lösung des Säurechlorids gibt, so wird nach Erwärmung auf Raumtemperatur und Rühren über Nacht das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der
Rückstand wird in 75 cm3 Wasser ^gerührt, dann filtriert und getrocknet, wobei N-Isobutyl-N.l,4,4-Tetramethylcyclohexancarbonsäurcamid erhalten wird. Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise reduziert, wobei N-Isobutyl-N,l,4,4-tetramethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 3,6 g Magnesiumspänen, einem
kleinen Jodkristall, 11 cm3 wasserfreiem Benzol und 1 cm3 absolutem Äthanol wird erhitzt, bis die Reaktion stattfindet. Das Erhitzen wird abgebrochen und ein Gemisch von 24,0 g Diäthylmalonat, 7,0 g absolutem Äthanol und 30 cm3 Benzol tropfenweise in eines
Geschwindigkeit zugegeben, die den Rückfluß der Reaktionsgemisches verursacht. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch am Rückflußkühler erhitzt, bis das Magnesium gelöst ist. Das überschüssige Ätnano wird durch azeotrope Destillation mit einem Teil de:
Benzols entfernt. Zu dieser Lösung von Athoxy· magnesiumdiäthylmalonat wird eine Lösung vor O.lOMol 1.4.4-Trimethylcyclohexancarbonsäiirechloric in 30 cm3 Benzol tropfenweise innerhalb von 50 Mi nuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eini
weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dam in einem Fisbad gekühlt. Zum kalten Gemisch gib man 50 g Eis und anschließend 10°,,ige Schwefelsäur in einer solchen Menge, daß zwei klare Schichten ct scheinen. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrig
Schicht wird zweimal mit je 25 cm3 Benzol extrahier Die Extrakte werden mit der organischen Schic! vereinigt, mit 30 cm3 Wasser gewaschen und m wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzi
wird durch Einengen unter vermindertem Druck Rückfluß erhitzt. Man bricht das Erhitzec ab, beginnt bei 40° C entfernt. Eine Lösung von 64 cm3 Eisessig, kräftig zu rühren und gibt eine Lösung von 0,10 Mol 39 cm3 Wasser und 7 cm3 konzentrierter Schwefel- 1,4,4-Trimethylcyclohexa.ncarbonsäurechlorid in Bensäure wird zum Rückstand gegeben, worauf das zol so schnell zu, wie es die exotherme Reaktion Gemisch 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wird. 5 erlaubt. Anschließend wird die Mischung weitere Das Gemisch wird zweimal mit je 100 cm3 Äther 45 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, extrahiert. Die Extraktionsflüssigkeiten werden ver- Nach Abkühlung des Real: tionsgemisches in einem einigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Eisbad werden 200 g Wasser und Eis und anschließend und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 150 cm3 20 %ige Schwefelsäure zugesetzt. Die Benzol-1.4,4-Trimethylcyclohexyl-(l)-methylketon erhalten io schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit wird. 75 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden
Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid, vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-65 cm3 wasserfreiem Pyridin und 65 cm3 wasserfreiem trocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter verÄthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine mindertem Druck bei 500C entfernt. Als Rückstand klare Lösung gebildet hat. Nach Zugabe von 12,5 g 15 wird l^^-Trimethylcyclohexyl-CO-äthylketon c-rl,4,4-Trimethylcyclohexyl-(l)-methylketon wird das halten.
Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und Die Verwendung dieser Verbindung bei dem in Beidann getrocknet. Es wird unter vermindertem Druck spiel 8 beschriebenen Verfahren ergibt 1,4,4-Trimethylbei 7O0C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 cm3 cycloLexyl-(l)-äthylketonoxim, das mit Lithiumalu-Wasser suspendiert und gut gerührt. Die Feststoffe 20 miniumhydrid auf die im Beispiel 12 beschriebene werden abfiltriert und getrocknet, wobei 1,4,4-Tri- Weise reduziert wird, wobei &-Äthyl-l,4,4-trirnethylmethylcyclohexyl-(l)-methylketonoxim erhalten wird. cyciohexylmethylaminhydrojchlorid erhalten wird.
7,8 g dieses Produktes werden zu einem Gemisch . .
von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 wasser- Beispiel .υ
freiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 25 Zu einer Lösung von 27,4 g 1,4,4-Trimethylcyclo-3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühlei erhitzt. hexancarbonsäurechlorid in 500 cm3 wasserfreiem Es wird in einem Eisbad gekühlt, worauf das über- Äther werden unter Stickstoff tropfenweise IfO cm3 schüssige Lithiumaluminiumhydrid mit einem Wasser- technisches 3-moIares Methylmagnesiumbroirrid in Tetrahydrofuran-Gemisch zerstört wird. Mehrere cm3 einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß leichter 10%ige Natriumhydroxydlösung werden zugesetzt, 30 Rückfluß aufrechterhalten wird. Das Reaktionsurn die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen, gemisch wird nach erfolgter Zugabe 1 Stunde erhitzt die abfiltriert, mit 50 cm3 Chloroform gewaschen und und dann gekühlt. Zur Zersetzung des Metallkonverworfen werden. Das Filtrat, das die Tetranydro- plexes werden 300 cm3 gesättigtes Ammoniumchlorid furanlösung und die Chloroformlösung umfaßt, wird zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann 35 wäßrige Schicht mit 100 cm3 Chloroform extrahiert, unter vermindertem Druck bei 5O0C zur Trockene ein- Dieser Extrakt wird mit der Ätherschicht vereinigt geengt. Der Rückstand wird in einen Scheidetrichter und das Gemisch mit wasserfreiem Magnesiumsulfat gegeben und mit einem Gemisch von 100 cm310 °oigem getrocknet und bei 35CC unter vermindertem Druck Natriumhydroxyd und 300 cm3 Äther geschüttelt. Die zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit wäßrige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung 40 Wasserdampf destilliert, bis das Destillat nicht mehr über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die milchig ist. Nach Abkühlung wird das Wasserdampf-Ätherlösung wird trockener Chlorwasserstoff bis zur destillat zweimal mit je 250 cm3 Äther extrahiert. Die vollständigen Ausfällung geleitet. Das erhaltene Amin- beiden Ätherportionen werden vereinigt, mit wasserhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Dieses freiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vertrockene Salz wird in Wasser gelöst und mit über- 45 mindertem Druck eingeengt, wobei \,\,1,4,4-Pentaschüssiger 50%iger Natriumhydroxydlösung behan- methylcyclohexylmethanol erhalten wird,
delt, worauf das freie Amin mit Äther extrahiert wird. Zu 160 cm3 Acetonitril werden tropfenweise 35 cm3 Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranu'at konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wobei so gegetrocknet und dekantiert, worauf Chlorwasserstoff kühlt wird, daß die Temperatur unter 10° C gehalten bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die 50 wird. Dann werden 18,2 g a,-\,l,4,4-Pentamethylcyclo-Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei hexylmethanol zugesetzt. Die Temperatur wird auf ft,l ^^-Tetramethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid 48' C erhöht und 45 Minuten bei diesem Wert gehalten, erhalten wird. Schmelzpunkt 279°C. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das . -in Reaktionsgemisch langsam in 1000 cm3 Eiswasser gets e 1 s ρ ι e 55 gössen. Die sich abscheidenden Feststoffe werden ab-
Eine Lösung von Diäthylcadmium in Benzol wird filtriert und getrocknet, wobei N-Acetyl-a,ra,l,4,4-penhergestellt, indem 19,6 g pulverförmiges wasserfreies tamethylcyclohexylmelhylamin erhalten wird.
Cadmiumchlorid innerhalb von 5 Minuten bei der Ein Gemisch von 2,0 g N-Acetyl-\,'\,1,4,4-Penta-Eisbadtemperatur zu 0,2 Mol Äthylmagnesiumbromid methylcyclohexylmethylamin, 10 g Kaliumhydroxyd in 100 cm3 wasserfreiem Äther gegeben werden. Das 60 und 10 cm3 Methanol wird in einem verschlossenen Gemisch wird 30 Minuten unter kräftigem Rühren Rohr 18 Stunden bei 2250C gehalten und dann geam Rückflußkühler erhitzt. Dann wird der Äther auf kühlt. Der Inhalt des Rohres wird mit 100 cm3 Wasser dem Dampfbad abdestilliert, worauf 65 cm3 Benzol versetzt und das Gemisch zweimal mit je 50 cm3 zu dem fast trockenen, braunen, pastenförmige!! Rück- Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und stand gegeben wird. Die Destillation wird forlgesetzt, 65 mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf bis die Dämpfetemperatur des Destillats 6I0C er- trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausreicht. Nach Zugabe von weiteren 100 cm3 Benzol zur fällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert Diäthylcadmiumlösung wird diese erneut bis zum und getrocknet, wobei ein rohes Salz erhalten wird.
Yl 18
Dieses Salz wird in 80 cm3 Wasser gelöst und mit bracht. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktions-50%igem Natriumhydroxyd im Überschuß behandelt gemisch unter Rühren 1 Stunde bei 75°C gehalten und und dann zweimal mit je 50 cm3 Äther extrahiert. Die dann gekühlt. Es wird fünfmal mit je 250 cm3 Äther Ätherextrakte werden vereinigt und mit Kalium- extrahiert. Die Ätberextrakte werden vereinigt, mit hydroxydgranulat getrocknet, worauf Chlorwasser- 5 Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. sulfat getrocknet. Der Äther wird durch Einengen Die aus «,«,l^^-Pentai-iethylcyclohexylinethylamin- unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand hydrochlorid bestehende Fällung wird abfiltriert und wird durch Destillation bei vermindertem Druck getrocknet. Schmelzpunkt 1780C. gereinigt, wobei ^Äthyl-^methyl-l-cyclohexan-l-on
Eine Lösung von 0,20 Mol a,a,l,4,4-Pentamethyl- io erhalten wird.
cyclohexylmethylaminhydrochlorid in 100 cm3 Wasser Wenn bei diesem Versuch 3,16 Mol 2-Methyl-
wird zu einer Lösung von 0,10 Mol des Dinatrium- pentanal und 3,16 Mol 2,3-Dimethylbutanal an Stelle
salzes von 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoe- von 3,16 Mol 2-Methylbutanal verwendet werden,
säure) in 500 cm3 Wasser gegeben. Die erhaltene wird4-Propyl-4-methyl-2-cyclohexen-l-on bzw. 4-Iso-
Fällung wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen 15 propyl-4-methyl-2-cyclohexen-l-on gebildet,
und getrocknet, wobei «,»,l^^Pentamethylcyclo- Ein Gemisch von 0,10 Mol4-Äthyl-4-methyl-2-cyclo-
hexylmethylaminpamoat erhalten wird. F. = 178°C. hexen-1-on, 100 cm3 absolutem Äthanol und 0,5 g
Zur weiteren Charakterisierung werden in einen 10%iger Palladiumkohle als Katalysator wird bei Kolben, der mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 2,1 atü und Raumtemperatur in einer Parr-Niederversehen ist, 0,10 Mol a,*,l,4,4-Pentamethylcyclo- 20 druckhydrierapparatur hydriert, bis kein Wasserstoffhexylmethylamin, 15,4 g (0,10 Mol) frisch destillierter mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird ab-Benzaldehyd und 50 cm3 Toluol gegeben. Das Re- filtriert, das Äthanol durch Einengen unter verminaktionsgemisch wird 45 Stunden am Rückflußkühler dertem Druck entfernt und der Rückstand bei vererhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck mindertem Druck destilliert, wobei 4-Äthyl-4-methylabgedampft, wobei als Rückstand N-Benzyliden- 25 cyclohexanon erhalten wird.
Ä.Ä.l^^-pentamethylcyclohexanmethylamin erhalten Wenn jeweils 0,10 Mol 4-Propyl-4-methyl-2-cyclo-
wird. hexen-1-on und 4-Isopropyl-4-methyl-2-cyclohexen-
^ ÄhMhl^l
Beispiel 11 ^~on an Stel'e von
hexen-1-on bei diesem Versuch verwendet werden,
Zu einem Gemisch von 1,5 g Lithiumaluminium- 30 wird 4-Propyl-4-methylcyclohexanon bzw. 4-Isopro-
hydrid in 100 cm3 wasserfreiem Diäthylenglykol- pyl-4-methylcyclohexanon gebildet,
dimethyläther werden 4,0 g N-Acetyl-:v,!\,l,4,4-penta- Bei Verwendung von jeweils 0,10 Mol 4-Äthyl-
methylcyclohexylmethylamin (Beispie! 14) gegeben. 4-nicihylcyclohexanon, 4-Propyl-4-methylcyclohexanon
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren und 4-Isopropyl-4-methylcycIohexanon an Stelle von
am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad 35 12,6 g (0,10 Mol) 4,4-Dimethylcyclohexanon bei dem
gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid in Beispie! 1 beschriebenen Versuch werden 4-Äthyl-
wird durch Zugabe von feuchtem Diäthylenglykol- 1,4-dimethylcyclohexanon, 4-Propyl-l,4-dimethylcy-
dimethyijther zersetzt. Die Fällung wird durch Zugabe clohexanol bzw. 4-Isopropyl-l,4-dimethylcyclohexanol
von einigen cm3 10%igem Natriumhydroxyd koagu- gebildet. Die weitere Duichführung des Versuchs auf
liert. Die Fällung wird abfUtriert und mit 50 cm3 Äther 40 die im Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung
gewaschen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlor- von jeweiU 0,05 Mol dieser Cyclohexanole an Stelle
wasserstoff behandelt, bis sich keine weitere Fällung von 7,1 g (0,05 Mol) 1,4,4-Trimethylcyclohexanol er-
mehr bildet. Man filtert, löst in 100 cm3 Wasser und gibt N-Acetyl-4-äthyl-l,4-di»T>ethylcyclohexylamin,
gibt 50%iges Natriumliydroxyd im Überschuß zu. N-Acetyl-4-nropyl-l,4-dimethyicyclohexvlamin bzw.
Das Gemisch wird dreimal mit je 30 cm3 Äther extra- 45 N-AcetyM-isopropyl-M-dimethylcyclohexylamin. Die
hiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kalium- Weiterführung des Versuchs gemäß Beispiel 1 unter
hydroxydgranulat getrocknet und mil Chlorwasserstoff Verwendung von jeweils 2 g dieser Verbindungen an
bis zur vollständigen Ausfällung behandelt. Die Stelle von 1,5 g N-Acetyl-M^-trimethylcyclohexyl-
Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei N-Äthyl- amin ergibt 4-Äthyl-1.4-dimethylcyclohexylaminhydro-
a.a.M^-pentamethylcyclohexamethylaminhydrochlo- 50 chlorid, 4-Propyl-l,4-dimethylcyclohexylaminhydro-
rid erhalten wird. chlorid bzw. 4-Isopropyl-l,4-dimethylcycIohexylamin-
B ei spiel 12 hydrochlorid.
Das Hydrochlorid des 4-Äthyl-l,4-di2nethyIcyc!o-
Zu einem Gemisch von 3,16 Mol frisch redestillier- hexylamins kann man auch wie folgt herstellen:
tem Methylvinylketon, 3,16 Mol ebenfalls frisch 55 Ein Gemisch von 0,10 Mol 4-ÄthyI-l,4-dimetIiyldestilliertem 2-Methylbutanol und 320 cm3 Wasser cyclohexylamin und 9,87 g (0,10 Mol) 38 °oige Chlorwird Methanol in einer genügenden Menge gegeben wasserstoffsäure in 100 cm3 wird unter vermindertem (etwa 180 cm3), um ein homogenes Gemisch zu bilden. Druck bei 60cC eingeengt. Der Rückstand wird in In einen 2-1-Rundkolben, der mit Rührer, Tropf- einem Vakuumtrockenschrank gut getrocknet. Er trichter, Kühler, Thermometer und Gaseintritt ver- 60 besteht aus 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexylaminhydrosehen ist, werden 60 cm3 Methanol und 12 g Kalium- chlorid.
hydroxydgranulat gegeben. Nachdem die Luft mit Ein Gemisch von 0,10 Mol 1,4,4-Trimethylcycloströmendem Stickstoff aus dem Kolben entfernt wor- hexylmethylamin und 0,10 Mol Eisessig in 100 cm3 den ist, läßt man das Gemisch im Tropftrichter lang- Wasser wird unter vermindertem Druck bei 60°C einsam unter gutem Rühren einlaufen. Die Temperatur 65 geengt. Der Rückstand wird gut getrocknet. Er besteht steigt ziemlich schnell auf 75°C. Der Kolben wird mit aus M^-Trimethylcyclohexylmethylaminacetat.
einem Eisbad gekühlt und die Temperatur während Bei Verwendung von jeweils 0,05 Mol 4-Äthyldes größeren Teils der Zugabe auf 30 bis 35°C ge- 1,4-dimethylcyclohexanol, 4-Propyl-l,4-dimethylcyclo-
hexanol und 4-Iswpropyl-l,4-dimetLylcyclohexanol (s. Beispiel 2) an Stelle von 0,05 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexanol bei dem in Beispiel 7 beschriebenen Versuch werden 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäure, 4 - Propyl -1,4 - dimethylcyclohexancarbonsäure und 4-Isopropyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäure gebildet.
Die Fortsetzung dieses Versuchs unter Verwendung von jeweils 0,015 Mol dieser Verbindung an Stelle von 0,015 Mol 1,4,4-Trimethylcyclohexancarbonsäure ergibt 4-Ätfayl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid, 4-Propyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid und ^-Isopropyl-l^dimethylcyclohexancarbonsäurechlorid, dir in 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamid, 4-PΓopyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamidund4-IsopΓopyl-l,4-dimethylcyclohexancarbonsäureamid umgewandelt werden. Die Verwendung von 0,015 Mol dieser Verbindungen an Stelle von 0,015 Mol l^^Trimethyicyclohexancarbonsäureamid bei der Reduktionsstufe dieses Versuchs mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt 4-Äthyl-l,4-dimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid 4 - Propyl-1,4 - dimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid und 4-Isopropyl - 1,4 - dimethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid.
Beispiel 13
Einheitskapseln werden hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln, die je etwa 50 mg wiegen, mit 10 mg pulverfönnigem 1,4,4-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid, 237 g Lactose und 2,5 mg feinverteilter pyrogener Kieselsäure (SiO8) gefüllt werden.
Beispiel 14
An Stelle der im Beispiel 13 genannten Hartgelatinekapseln werden Weichgelatinekapseln verwendet. Ferner wird das pulverförmige 1,4,4-Trimethylcyclohexylamin vorher in Sojabohnenöl gelöst.
Beispiel 15
Der im Beispiel 13 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die Dosierungseinheit aus 10 mg Wirkstoff, 1 mg Gelatine, 0,3 mg Magnesiumstearat und 20 mg Mannit besteht und nach Vermischen mit einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt wird. Es können auch mit geeignetem Überzug versehene Pillen oder Tabletten verwendet ίο werden, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum langsam freigeben. Zur Verbesserung des Geschmacks kann ein Zuckerüberzug aufgebracht werden.
Beispiel 16
Eine parenterale, injizierbare Zubereitung wird hergestellt, indem 0,5 Gewichtsprozent des gemäß Beispiel 13 verwendeten Wirkstoffs in steriler, wäßriger 0,9 %iger Kochsalzlösung verrührt werden.
a" B e i s ρ i e 1 17
Ein Schweinefutter wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Hafergrütze 350 kg
Maismehl 1000 kg
Melasse 100 kg
Sojabohnenmehl 450 kg
Trockenmagermilch 100 kg
Kalkmehl 20 kg
Dicalciumphosphat 20 kg
roher NaCl als Gemisch 10 kg
Standard-Vitaminvormischung 1 kg
Zu diesem Futter wird ein Konzentrat aus 50% l^^-Trimethylcyclohexylaminhydrochlorid als Wirkstoff und 50 Gewichtsprozent Maismehl in einer solchen Menge gegeben, daß die Wirkstoffmenge 0,015 Gewichtsprozent des Gesamtfutters ausmacht.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3 (X-C-Y)n
    CH3 R
    bzw. deren Salze, wobei in dieser allgemeinen Fl R Mh! Ähl Pl d I
    Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in dener R kein Methylrest ist, können als cis-Isomere, transisomere und Gemische dieser Isomeren vorliegen.
    Die unter die allgemeine Formel 1 fallenden Verbindungen, die eine basische Aminogruppe enthalten, bilden leicht Salze mit Säuren, die ein ungiftiges Anior enthalten. Diese Salze fallen ebenfalls in den Rahmer der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate. ίο Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate. Citrate, Laktate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Von diesen Salzer werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt. Die Cyclohexylsulfamate
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