DE69007352T2

DE69007352T2 - (Alfa-t-butyl aminomethyl-3,4-dichlorobenzyl) thioacetamid, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Info

Publication number: DE69007352T2
Application number: DE69007352T
Authority: DE
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1989-06-26
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2010-06-26
Also published as: LT2241B; IL94874A; DE69007352D1; IE902336A1; UA26311C2; FR2648814A1; IL94874A0; PT94484B; JPH03148254A; CA2019749A1; PT94484A; FR2648814B1; CA2019749C; CN1048381A; DK0406088T3; ES2053137T3; AU630710B2; LV5231A3; CN1031998C; HK1007428A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der α-Aminomethyl-benzylthioessigsäure und insbesondere neue Derivate von α-Aminomethyl-benzylthioacetamid.
In der EP-A-0 158 545 sind bereits Derivate der α-Aminomethyl-benzylthioessigsäure beschrieben. Diese Verbindungen besitzen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und können in der Therapie als antidepressive Mittel verwendet werden.
Es wurden nunmehr Derivate der α-Aminomethyl-benzylthioessigsäure gefunden, welche eine deutlich stärkere Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben.
Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge [α-(tert.-Butyl-aminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]-thioacetamid der Formel:
und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die "Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren" stehen für die Salze, welche die biologischen Eigenschaften der freien Basen ohne unerwünschte Effekte besitzen. Diese Salze können insbesondere Jene sein, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure gebildet werden; saure Metallsalze, wie Dinatriumorthophosphat und Monokaliumsulfat; und die mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure gebildet werden können.
Die Verbindung der Formel I kann durch Umsetzen von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-brom-ethanol mit tert.-Butylamin, Umwandlung des erhaltenen Aminoalkohols in ein Aminochlorderivat, Kondensation des Aminochlorderivats mit Thioglykolsäuremethylester und Aminolyse des in dieser Weise erhaltenen Esters hergestellt werden.
Das folgende Beispiel verdeutlich die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel

Herstellung von [α-(tert.-Butyl-aminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]-thioacetamid-hydrochlorid (CRL 41 414)

1) Herstellung von 2-(tert.-Butylamino)-1-(3,4-dichlorphenyl)-ethanol-hydrochlorid

Man gibt 60 g (0,22 Mol) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-bromethanol in Lösung in 200 ml Ethanol zu einer Lösung von 80 ml tert.-Butylamin in 200 ml Ethanol. Nach 48 Stunden bei 20ºC und 3 Stunden am Rückfluß dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit 1N NaOH auf, extrahiert mit Ether, extrahiert diesen mit 2N HCl, fällt mit konzentrierter NaOH aus, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält die Base (F = 111ºC) mit einer Ausbeute von 80 %. Die Base wird in Lösung in Ethylacetat quantitativ durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ethanol in das Hydrochlorid umgewandelt (F = 210 - 211ºC).

2) Herstellung von 2-(tert.-Butylamino)-1-(3,4-dichlorphenyl)-1- chlorethan-hydrochlorid

Man behandelt 29,85g (0,1 Mol) des in Stufe 1) erhaltenen Hydrochlorids in 120 ml CH&sub2;Cl&sub2; mit 20 ml SOCl&sub2; in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Nach 5 Stunden am Rückfluß und dem Stehenlassen über Nacht saugt man ab, wäscht mit Ether, trocknet und erhält das Chlorderivat in quantitativer Ausbeute (F = 236 - 238ºC).

3) Herstellung von [α-(tert.-Butylaminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]- thio-essigsäuremethylester-hydrochlorid

Man vermischt 4,4 g (0,192 Grammatome) Natrium in 250 ml Methanol in der Kälte mit 10 ml (0,1 Mol) Thioglykolsäuremethylester und 30,5 g (0.096 Mol) des in der Stufe 2) erhaltenen Hydrochlorids des Chlorderivats. Nach 1/2 Stunde bei 20ºC erhitzt man während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert das NaCl ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, nimmt mit Ether auf, wäscht mit Wasser, extrahiert mit 100 ml 1N HCl, fällt in der Kälte mit konzentrierter NaOH, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert, stellt mit Chlorwasserstoff in Ethanol sauer, saugt ab, wäscht mit Ether und mit Ethylacetat und trocknet. Man erhält das Hydrochlorid des Esters mit einer Ausbeute von 68 % (F = 154 - 155ºC).

4) Herstellung von [α-(tert.-Butylaminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]thioacetamid-hydrochlorid

Man behandelt 15.9 g (0,04 Mol) des in der Stufe 3) erhaltenen Hydrochlorids in Lösung in 200 ml Methanol mit 80 ml 28 %-igem Ammoniak.
Nach 24 Stunden des Kontakts verdampft man den Alkohol, gibt 50 ml 1N HCl zu, filtriert über Aktivkohle, fällt mit konzentrierter NaOH, extrahiert mit Ether, trocknet, filtriert und stellt mit Chlorwasserstoff in Ethanol sauer, saugt ab, wäscht mit Ethylacetat und kristallisiert aus Aceton um.
Man erhält die Verbindung mit einer Ausbeute von 42 % in Form eines weißen Pulvers, welches in Wasser und Alkoholen löslich, in Ether und Ethylacetat unlöslich ist,
Das Material schmilzt bei 176ºC.
Im folgenden seien die Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen angegeben, welche die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindung (CRL 41414) im Vergleich zu den in der EP-A-0 158545 beschriebenen Verbindungen verdeutlichen.
Als Vergleichsverbindung wurde die in der EP-A-0 158 545 beschriebene, strukturell den erfindungsgemäßen Verbindungen nächstkommende Verbindung verwendet, nämlich [α-(Isopropyl-aminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]-thioacetamid-fumarat (CRL 41253).

1) Toxizität

Es wurde eine Prätoxizitätsuntersuchung an Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung durchgeführt.
a) CRL 41 414
Es ergibt sich keine Mortalität bei 128 mg/kg. Bei 256 mg/kg beobachtet man Krämpfe, die in 15 Minuten zum Tode führen (3 von 3 Tieren).
b) CRL 41 253
Keine Mortalität bei 256 mg/kg, jedoch Krämpfe bei einer Maus von dreien. Bei 512 mg/kg beobachtet man eine Sedierung und Krämpfe, die zum Tode führen (3 von 3 Tieren).
Die Verbindung CRL 41 253 ist damit zweimal weniger toxisch als CRL 41 414. 2) Antagonismus gegen durch Apomorphin, Reserpin und Oxotremorin an der Maus induzierte Hypothermien (intraperitineale Verabreichung der untersuchten Verbindungen) Apomorphin 16 mg/kg Reserpin 2,5 mg/kg Oxotremorin 0,5 mg/kg (in dieser Tabelle steht + für einen Beginn der Wirkung, während eine mit +++ gekennzeichnete Wirkung eine sehr deutliche Wirkung ist).
Dieser Ergebnisse zeigen die Wirkung von CRL 41 414 in um den Faktor 32 niedrigeren Dosierungen als bei CRL 41 253 bei dieser Untersuchung, welche eine klassische Untersuchung zum Nachweis einer antidepressiven Wirkung darstellt.

3) Wirkung auf die Verhaltens-Hoffnungslosigkeit

Eine halbe Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf intraperitonealem Wege an Gruppen von 6 Mäusen bringt man die Mäuse in ein mit Wasser gefülltes Becherglas ein. Man bestimmt die Verminderung der Bewegungslosigkeit unter der Wirkung des untersuchten Produkts. Minimale Dosis, welche die Immobilitätsdauer vermindert
Die Ergebnisse verdeutlichen eine Wirkung von CRL 41 414 bei Dosierungen, die um den Faktor 8 geringer sind bei diesem Test, welcher die antidepressive Wirkung von CRL 41 414 verdeutlicht.

4) Wirkung auf den durch Barbiturate verursachten Schlaf

Eine halbe Stunde nach der Verabreichung des untersuchten Produkts auf intraperitonealem Wege behandelt man Gruppen von Mäusen mit einer intraperitonealen Injektion von Barbital (220 mg/kg).
Man bestimmt die minimale Dosis, die die durch das Barbiturat verursachte Schlafdauer vermindert. Minimale Dosis
Dieser Test verdeutlicht eine stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bei einer Dosis von 4 mg/kg.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls therapeutische Zubereitungen, welche [α-(tert.-Butylaminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]-thioacetamid oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen können auf oralem oder parenteralem Wege an Menschen oder Tiere verabreicht werden.
Sie können in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Präparaten vorliegen. Als Beispiel kann man Tabletten, Gelkapseln, Suppositorien, injizierbare Lösungen oder Suspensionen sowie Retard-Formen und zu implantierende Formen mit verzögert er Wirkstofffreisetzung nennen.
In diesen Zubereitungen ist der Wirkstoff im allgemeinen mit einem oder mehreren für den Fachmann gut bekannten, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien vermischt.
Die verabreichte Menge des Wirkstoffs hängt natürlich von dem behandelten Patienten, dem Verabreichungsweg und der Schwere der Erkrankung ab.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Nahrungsaufnahme beim Tiere begünstigt und somit dazu verwendet werden kann, den Appetit bei Mensch und Tier zu stimulieren.
Im folgenden seien die Ergebnisse einer an der Ratte durchgeführten Untersuchung bezüglich der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Nahrungsaufnahme verdeutlicht.
Für diese Untersuchung wurden männliche Ratten (Sprague Dawley) mit einem Alter von 80 Tagen und einem mittleren Gewicht von 374 g am ersten Tag der Messungen verwendet. Diese Ratten wurden 22 Tage vor Beginn der Messungen in Einzelkäfige eingebracht. Die Tiere wurden ad libitum mit dem Futter Extralabo M20 versorgt und permanent mit Wasser. Die Tiere wurden einem Beleuchtungszyklus ausgesetzt, der 8 Stunden Dunkelheit und 16 Stunden Helligkeit umfaßte. Die untersuchte Verbindung in Form einer Lösung in physiologischern Serum (NaCl in einer Verdünnung von 9/1000) sowie ein Placebo aus physiologischern Serum, wurden auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der beigefügten einzigen Figur dargestellt, in der die Änderung der Futteraufnahme in Prozent im Vergleich zu der Futteraufnahme bei Behandlung mit dem Placebo in Abhängigkeit von der Zeit wiedergegeben ist.
In diese Figur entspricht die Kurve A einer Dosis von 0.25 mg/kg, die Kurve B einer Dosis von 0,50 mg/kg und die Kurve C einer Dosis von 1 mg/kg.
Es ist festzustellen, daß sich mit der Verbindung der Formel I eine Zunahme der Futteraufnahrne ergibt, die um den Faktor 7 bis 11 größer ist als die jenige, die man ohne die Verabreichung der Verbindung der Formel I beobachtet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Zubereitung zur Begünstigung der Nahrungsaufnahme bei Mensch und Tier, welche als Wirkstoff die Verbindung der Formel I enthält. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere geeignet bei der Fütterung von Nutztieren, wie Vieh oder Geflügel, da die erfindungsgemäße Verbindung insbesondere eine Steigerung der Gewichtszunahme ermöglicht.
Für die Fütterung von Tieren kann die Zubereitung insbesondere die Form einer Vormischung haben, welche den in einem Trägermaterial oder Verdünnungsmittel dispergierten Wirkstoff enthält, oder die Form einer Futterergänzung, die den Wirkstoff in Form einer Mischung mit einem Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält.
In diesen beiden letzteren Fällen verwendet man als Trägermaterial vorzugsweise einen Tierfutterbestandteil, beispielsweise Hafer, Sojakörner, Luzerne, Weizen, Fermentationsrückstände, vermahlene Austernschalen, Melassen. pflanzliche Futtermittel, Sojamehl, Kaolin, Talkum, vermahlenen Kalk etc.
In Form der Vormischung können die erfindungsgernäßen Zubereitungen zur Begünstigung der Futteraufnahme von Tieren 10 bis 80 Gew.-% der Verbindung der Formel I oder eines seiner nichttoxischen Salze und 90 bis 20% des Trägermaterials oder Verdünnungsmittels. bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, enthalten. Diese Vormischungen können mit einem Futterzusatz für Tiere verdünnt sein oder können direkt einer Tierfutterration zugegeben werden, um ein geeignetes Futter zu bilden.
Alternativ können die Verbindung der Formel I und seine nichttoxischen Salze in Form einer Lösung oder Suspension verabreicht werden, die eine wirksame Menge des Wirkstoffs in dem Futterwasser der Tiere enthält.
Eine solche günstige Menge kann 0,0005 bis 0,05 Gew.-% der täglichen Futtermenge der Tiere ausmachen.

Claims

1. [α-(tert.-Butyl.aminomethyl)-3,4-dichlorbenzyl]-thioacetamid der Formel:

und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3,4.Dichlorphenyl)-2-bromethanol mit tert.-Butylamin umsetzt, den erhaltenen Aminoalkohol in das Amino-Chlor-Derivat umwandelt, das Amino-Chlor-Derivat mit Thioglykolsäuremethylester kondensiert und eine Aminolyse des in dieser Weise erhaltenen Esters bewirkt.

3. Therapeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.

4. Zubereitung zur Begünstigung der Nahrungsaufnahme enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.

5. Zubereitung zur Fütterung von Tieren enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer zur Begünstigung der Futteraufnahme ausreichenden Menge.

6. Verfahren zur Begünstigung der Futteraufnahme bei Tieren, welches darin besteht, eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer zur Begünstigung der Futteraufnahme wirksamen Menge dem Futter der Tiere beizumengen.