DE69313640T2

DE69313640T2 - Zink-tranexamat derivat

Info

Publication number: DE69313640T2
Application number: DE69313640T
Authority: DE
Inventors: Hajime Fujimura; Teruo Tanaka; Takahiro Yabuuchi
Original assignee: Research Institute for Production Development
Current assignee: Research Institute for Production Development
Priority date: 1992-06-23
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1998-01-08
Anticipated expiration: 2013-06-22
Also published as: WO1994000417A1; EP0647616A1; JPH0725724B2; JPH0649006A; EP0647616B1; US5506264A; DE69313640D1; EP0647616A4

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Zink-Tranexamat Verbindung und deren pharmakologisch annehmbare organische Säuresalze, ein Verfahren zu deren Herstellung und entzündunghemmende Stoffe sowie Mittel gegen Geschwüre, die individuell diese Stoffe als Wirkstoff enthalten.
Die Tranexamsäure hemmt die Bindung von Plasminogen oder Plasmin an Fibrin, sodaß deren fibrinolytische Aktivitäten verringert und somit das Bluten unterdrückt werden. Auf dem Weg über einen derartigen Mechanismus unterdrückt die Verbindung die Gefäßbrüchigkeit und entwickelt auch antiallergische und entzündunghemmende Wirkungen. In spezifischer Weise wird davon ausgegangen, daß die Verbindung gegen Hyperämie, Rötung, Schwellung und Schmerzen wirksam ist, von denen Mandelentzündung, Pharyngo-Laryngitis, Stomatitis und Aphthen in den Mundschleimhäuten begleitet sind. Bislang ist jedoch kein Bericht über Wirkungen der Tranexamsäure gegen Gastritis und gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre vorgelegt worden, genauso wenig wie Publikationen über die Synthese und pharmakologischen Wirkungen des Zink-Tranexamats erschienen sind.
Die Erfinder haben herausgefunden, daß Zink-Tranexamat unter anderem äußerst ausgeprägte Wirkungen gegen Geschwüre und Gastritis zeigt.
Erfindungsgemäß wird eine neue Zink-Tranexamatverbindung, die der Formel (I) entspricht
sowie deren pharmakologisch annehrnbare Salze mit organischen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein entzündung hemmendes Mittel sowie ein Mittel gegen Geschwüre, die individuell diese Stoffe als Wirkstoff enthalten, zur Verfügung gestellt.
Die Verbindung gemäß der Formel (I) wird durch die Reaktion einer Tranexamsäure der Formel (II)
mit einem Alkalimittel und einer Zinkverbindung hergestellt. Bezüglich des alkalischen Mittels lassen sich vorzugsweise Alkalimetallalkoholate, wie z. B. Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat und Kalium-t-butoxid verwenden. Als Zinkverbindung werden normalerweise in einem Reaktionslösungsmittel lösliche Zinksalze, wie z. B. Zinkacetat, Zinkchlorid, Zinkbromid und Zinkiodid eingesetzt, wobei sich aber auch andere Zinkverbindungen verwenden lassen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, wobei die Ausführung normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol und Ethanol bei Raumtemperatur oder unter mehrminütigem bis mehrstündigem Erhitzen erfolgt. Nach Beendigung der Reaktion kann die Verbindung gemäß der Formel (I), die auskristallisiert, mittels herkömmlicher Maßnahmen gereinigt werden.
Erfindungsgemäß sind pharmakologisch zulässige organische Säuresalze der Verbindung gemäß der Formel (I) eingeschlossen, wobei Beispiele hierfür Salze mit aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure, Aminosäuren, wie z. B. Asparaginsäure und Glutaminsäure sowie aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure und Phthalsäure einschließen.
Organische Säuresalze der Verbindung (I) werden beispielsweise dadurch gewonnen, daß die Verbindung (I) zu einer in Methanol oder einem anderen wasserfreien Lösungsmittel aufgelösten organischen Säure zum Zwecke der gegenseitigen Reaktion hinzugefügt wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung gemäß der Formel (I) und deren organische Säuresalze weisen eine ausgezeichnete Wirkung gegen Aphthen, gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, gegen Gastritis, gegenüber Zwölffingerdarmentzündungen auf, wogegen sie eine niedrigere Toxizität besitzen. Sie lassen sich entweder peroral oder parenteral per se oder nach dem Vermischen mit pharmakologisch annehmbaren geeigneten Exzipientien, Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln verabreichen, sodaß eine Verarbeitung in verschiedenen Dosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granula und Pulver erfolgen kann. Die wasserlöslichen organischen Säuresalze der Verbindung gemäß der Formel (I) finden eine weite Anwendung in einer großen Vielfalt von Gebieten bei verschiedenen Dosierungsformen, wie z. B. injizierbaren Lösungen, Transfusionen, Sirupen, ophthalmologischen Lösungen sowie Mitteln zur Behandlung von Zahnerkrankungen, ebenso wie flüssige Zubereitungen für externen Gebrauch, wie z. B. Nasentropfen und Inhaliermittel. Die Dosierungsmenge variiert mit den Symptomen, dem Alter und Körpergewicht der Patienten, dem Verabreichungsweg und dergleichen, wobei die Verbindung üblicherweise peroral in einer Tagesdosierung von 300 bis 2000 mg in 3 bis 4 mal täglichen Teilmengen an Erwachsenen verabreicht werden kann.
Nachstehend sind erfindungsgemäße Beispiele und Versuchsbeispiele zur genaueren Erläuterung der Erfindung beschrieben.

Beispiele

Beispiel 1

Es wurden 7,9 g (50 mmol) Tranexamsäure in 80 ml Methanol sowie 9,8 ml (50 mmol) einer 28 %igen Lösung aus Natriummethylat in Methanol aufgelöst, wonach 15 Minuten lang bei 50 ºC gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit einer Lösung aus 5,5 g Zinkacetatdehydrat (25 mmol) in 60 ml Methanol vermischt, wonach bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Präzipitat wurde nach dem Absetzen durch Filtrieren gewonnen, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 9,5 g Zink-Tranexamat Monohydrat in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden. Ausbeute: 96,0 %, Schmelzpunkt > 250 ºC.
Elementaranalyse (%): C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;Zn
Berechnet: C:48,55, H:7,64, N:7,08, Zn:16,52
Gefunden: C:48,73, H:7,36, N:7,05, Zn:16,50
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3409, 3321, 3243, 2928, 2859, 1568, 1419, 1352, 1334, 1288, 1236, 1169, 1115, 1027.

Beispiel 2

Es wurden 2,68 g (20 mmol) L-Äpfelsäure in 20 ml Methanol aufgelöst, wonach 7,92 g (20 mmol) Zink-Tranexamat Monohydrat zu der so erhaltenen Lösung hinzugefügt wurden, wonach bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei das L- Äpfelsäuresalz des Zink-Tranexamat Monohydrats in Form eines farblosen Pulvers gewonnen wurde. Schmelzpunkt: 204 ºC (Zersetzung). 1 g der Verbindung löst sich in 2 ml Wasser.
Elementaranalyse (%): C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;Zn
Berechnet: C:45,33, H:6,85, N:5,29, Zn:12,33
Gefunden: C:45,61, H:6,73, N:5,20, Zn:12,06
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3439, 2934, 2864, 2709, 2611, 2209, 1636, 1540, 1452, 1385,1330, 1257, 1228, 1197, 1163, 1090, 1032, 1010.

Versuchsbeispiel 1: Test zur Wirkung gegen Geschwüre:

Männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley (geliefert von Charles-River Co., SPE) mit einem Gewicht von 220 bis 280 g wurden nach 24-stündigem Fasten in dem Experiment verwendet, wobei die Ratten freien Zugang zu Wasser während der ersten 22 Stunden hatten, ihnen jedoch während der verbleibenden 2 Stunden kein Wasser gegeben wurde.
Die Versuchsverbindung wurde in 0,5 %iger, wäßriger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert, wonach die Suspension den Versuchstieren in einer Dosierung von 1 ml/200 g Körpergewicht verabreicht wurde, wobei das Lösungsmittel alleine zum Vergleich in derselben Dosierung verabreicht wurde.

(1) Magenschädigung mit Salzsäure/Ethanol:

Die Ratten wurden durch die perorale Verabreichung von Salzsäure/Ethanol (mit einem Gehalt an 0,15 Mol Salzsäure in 80 %iger Ethanollösung) in einer Dosierung von 1 ml/200 g Körpergewicht behandelt und eine Stunde später mit Äther getötet, wonach der Magen und der Zwölffingerdarm jeweils isoliert wurden und anschließend jeweils der Inhalt des Zwölffingerdarms entfernt wurde. Nach der Ligatur der Kardia-Öffnungen wurde eine Teilmenge von 8ml 2 %iger Formalinlösung jeweils in den Magen durch den Zwölffingerdarm hindurch injiziert, bei den Pylorus Sphinctern eine Ligatur angelegt, wonach 10 minütiges Eintauchen in dieselbe Lösung zur Durchführung einer leichten Fixierung erfolgte (im folgenden als "Formalinbehandlung" bezeichnet). Der Magen wurde jeweils entlang der großen Kurvatur eingeschnitten, wonach die in dem drüsigen Teil jeden Magens erzeugten individuellen Beschädigungen (Erosionen) der Länge nach (mm) unter einem anatomischen Mikroskop (10-fach Vergrößerung) gemessen wurden, wobei die Gesamtsumme an jeweils gemessener Beschädigungslänge berechnet wurde. Die Testverbindung wurde den Tieren peroral 1 Stunde vor der Verabreichung von Salzsäure/Ethanol eingegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1:
Anmerkungen: *, Signifikanzniveau, p< 0, 05.

(2) Magenbeschädigung durch den Wassereintauchbelastungsstreß:

Die Ratten wurden durch Eintauchen der Tiere in einen Streßkäfig vom Typ Universität Tokio streßbelastet, wobei sie in einem Wassertank bei 23 ºC bis zum Schwertfortsatz des Brustbeins eingetaucht waren, anschließend aus dem Tank 8 Stunden später herausgenommen und mit Äther getötet wurden. Der Magen wurde jeweils isoliert und formalinbehandelt, wobei die in dem Drüsenteil des Magens gebildeten individuellen Beschädigungen der Länge nach (mm) gemessen wurden und die Gesamtsumme pro Ratte der jeweils gemessenen Längen der Beschädigungen berechnet wurde. Die Versuchsverbindung wurde den Versuchstieren peroral unmittelbar vor der Streßbelastung eingegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
Anmerkungen: *, Signifikanzniveau, p< 0,05.
Das erfindungsgemäße Zink-Tranexamat Monohydrat zeigte bei dem Versuch über die Wirkung gegen Geschwüre eine verbesserte Unterdrückungswirksamkeit im Vergleich zur Vergleichsverbindung, zur Tranexamsäure und zum Cetraxat Hydrochlorid.

Versuchsbeispiel 2: Akuter Toxizitätstest:

In dem Experiment verwendete männliche Mäuse mit einem Gewicht von 23 bis 26 g (ddy-Stamm) wurden in Gruppen von jeweils 3 Tieren eingeteilt und durch perorale Verabreichung der mit gepulvertem Gummi arabicum suspendierten Verbindung behandelt, wonach die Beobachtung jeglicher Abweichungen während eines Zeitraums von 3 Tagen folgte, um die Anzahl der toten Tiere festzustellen. Im Ergebnis verursachte das Zink-Tranexamat Monohydrat bei Dosierungen bis zu 1200 mg/kg bei keinem Tier den Tod; somit kann daraus die Bestätigung geschlossen werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein äußerst erhöhtes Ausmaß an Sicherheit im Gegensatz zu den Wirkdosen zeigt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
Anmerkungen: *, Nd = Anzahl der toten Tiere
No = Gesamtzahl der Tiere für das Experiment

Gewerbliche Anwendbarkeit

Wie aus den Versuchsergebnissen ersichtlich ist, übte die Tranexamsäure keine ausgeprägten Wirkungen aus, wobei dieser Befund angesichts der Tatsache als natürlich angesehen werden kann, daß die Tranexamsäure peroral in einer so hohen Dosierung wie 750 mg bis 2000 mg verabreicht wird. Das Cetraxat Hydrochlorid, welches das wirksamste der aktuell vertriebenen Präparate zur Stärkung des Schleimhautschutzfaktors darstellt und häufige Anwendung findet, wird in Tagesmengen von 600 bis 800 mg dosiert, obschon es Tranexamsäure in dem Molekül enthält. Im Gegensatz dazu besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine deutlich verbesserte Wirkung gegenüber obigem Cetraxat; deshalb ist zu erwarten, daß sie bei einer Tagesdosis von 300 bis 400 mg eine befriedigende Wirkung hervorruft, während diese Verbindung noch den Vorteil bietet, daß sie geschmacksund geruchlos ist, was die Einnahme erleichtert. Darüber hinaus sind die organischen Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindung wasserlöslich, wobei sie in einer breiten Vielfalt von Gebieten als Injektionslösung oder flüssige Zubereitung für äußerliche Anwendungen usw. Verwendung finden können.

Claims

1. Zink-Tranexamat Verbindung, die der folgenden Formel entspricht:

oder ein pharmakologisch annehmbares organisches Säuresalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die ein aliphatisches oder aromatisches Carbonsäuresalz von Zink-Tranexamat darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, die ein Aminosäuresalz von Zink-Tranexamat darstellt.

4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als wirksame pharmazeutische Substanz.

5. Verbindung nach Anspruch 4 zur Verwendung als entzündunghemmendes Mittel oder Mittel gegen Geschwüre.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines entzündunghemmenden Arzneimittels.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Arzneimittels gegen Geschwüre.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Arzneimittels gegen Aphthen.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Arzneimittel gegen Gastritis.

10. Verfahren zur Herstellung einer Zink-Tranexamat Verbindung, die der folgenden Formel entspricht:

oder ein pharmakologisch zulässiges organisches Säuresalz davon, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Reaktion der Tranexamsäure mit einem alkalischen Mittel und einer Zinkverbindung umfaßt, wonach erforderlichenfalls die weitere Reaktion mit einer organischen Säure folgt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das alkalische Mittel ein Alkalimetallalkoholat darstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, bei dem die Zinkverbindung das Zinkacetat, Zinkchlorid, Zinkbromid oder Zinkiodid darstellt.

13. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie ein pharmakologisch annehmbares Exzipients, ein Träger- oder Verdünnungsmittel aufweist.

14. Entzündunghemmendes Mittel oder Mittel gegen Geschwüre mit einem Gehalt an einer Zink-Tranexamat Verbindung als aktiven Bestandteil, die der folgenden Formel entspricht:

oder ein pharmakologisch annehmbares organisches Säuresalz davon.