JPH03148254A - 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物 - Google Patents

〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物

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JPH03148254A JP2165834A JP16583490A JPH03148254A JP H03148254 A JPH03148254 A JP H03148254A JP 2165834 A JP2165834 A JP 2165834A JP 16583490 A JP16583490 A JP 16583490A JP H03148254 A JPH03148254 A JP H03148254A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規α−アミノメチルベンジル−チオ酢酸の
誘導体、特に、新規α−アミノメチルベンジルチオアセ
トアミドの誘導体に関する。
α−アξツメチルベンジルチオ酢酸の誘導体は、既にＥ
Ｐ−Ａ−０−１５８５４５に記載されている。これらの
化合物は中枢神経系に作用し、抗うつ薬として治療で用
いることができる。
α−アξツメチルベンジルチオ酢酸の誘導体は、既に発
見されており、これは中枢神経系に明らかにより効能の
ある作用を示す。
従って、本発明は次式 を有する〔α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−３
，４−ジクロロベンジルコチオアセトアミド、およびそ
の製薬上許容され得る酸との付加塩に関する。
「製薬上許容され得る酸との付加塩」なる語は、望まし
くない効果を有さない遊離塩基の生物学特性を与える塩
を示す。これらの塩は、特に、鉱酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；金属水素塩、例えばオル
トリン酸二ナトリウムおよび硫酸モノカリウム、並びに
有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、くえん酸、マロン酸
、メタンスルホン酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸で形成され
たものであってもよい。
式Ｉを有する化合物は、１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）２−ブロモエタノールとｔｅｒ　ｔ−ブチルアミド
の反応、得られたアミノアルコールのアミノクロロ誘導
体への変成、メチルチオグリコレートとアミノクロロ誘
導体の縮合、およびこのように得られたエステルのアミ
ノリシスにより得ることができる。
次の例は、本発明による化合物の製造を説明する。
班 〔α−（ｔｅｒ　ｔ−ブチルアミノメチル）　−３、４
−ジクロロベンジルコチオアセドアごド塩酸塩（ＣＲＬ
　４１４１４）の製造 １　）　２−　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（３
゜４−ジクロロフェニル）エタノール塩酸塩の製造２０
０−のエタノールに溶解した６０ｇ　（０，２２モル）
の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタ
ノールを２００ｄのエタノール中の８０−のｔｅｒｔ−
ブチルアミン溶液に加える。２０”Ｃで４８時間、還流
で３時間後、混合物を真空中で蒸発乾固させ、ＮａＯＨ
を吸収させ、エーテルで抽出し、希薄な抽出物を２ＮＨ
Ｃｆで抽出し、濃ＮａＯＨで沈殿させ、ろ過し、水で洗
浄し、乾燥させる。塩基は８０％の収率で得られ（ｍ、
ｐ、＝　１１１℃）、エチルアセテート中のこの後者の
溶液はエタノール性塩化水素の添加により定量的に塩酸
塩に転化する（ａ＋、ｐ、＝２１０°Ｃ〜２１１’Ｃ）
　。
２　）　２−　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（３
゜４−ジクロロフェニル）−１−クロロエタン塩酸塩の
製造 ２９．８５　ｇ　（０，１モル）の、１２０ｄのＣＨｚ
Ｃ２□中の１）で得られた塩酸塩を５０ｄのｃｏｚｃ　
ｆ　ｇ中の２０ｄのＳＯＣ１，で処理し、５時間還流後
、−晩装置し、製造物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾
燥させ、クロロ誘導体を定量的な収率で得た（ｍ、ｐ。
＝２３６°Ｃ〜２３８°Ｃ）。
３）メチル〔α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−
３，４−ジクロロベンジルコチオアセテート塩酸塩の製
造 ２５０℃ｇのメタノール中の４．４　ｇ　（０，１９２
Ａｔ−ｇ）のナトリウム、１０ｍｇ　（０，１モル）の
メチルチオグリコレート、および３０．５　ｇ　（０，
０９６モル〉の２）で得られたクロロ誘導体の塩酸塩を
冷時混合した。２０°Ｃで１７２時間後、混合物を還流
で３時間加熱した。
ＮａＣ１２をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させ、残留物
をエーテルに吸収させ、水で洗浄し、１００ＩｄのＮＨ
ＣＮで抽出し、濃ＮａＯＨで冷時沈殿させ、エーテルで
抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、エタノール性
塩化水素で酸性にし、ろ過し、エーテルおよびエチルア
セテートで洗浄し、乾燥させる。
エステルの塩酸塩は６８％の収率で得られた（ｍ、ｐ。
＝１５４°Ｃ〜１５５°Ｃ）。
４）〔α−（ｔｅｒ　ｔ−ブチルアミノメチル）−３，
４−ジクロロベンジルコチオアセドアもド塩酸塩の製造 １５．９ｇ　（０，０４モル）の、２００ｍのメタノー
ル中に溶解させた３）で得られた塩酸塩を８０ｍの２８
％アンモニアで処理する。
２４時間の反応後、アルコールを蒸発させ、５０ｄのＮ
ＨＣｆを加え、溶液を木炭を通しろ過し、濃ＮａＯＨで
沈殿させ、エーテルで抽出し、乾燥させ、ろ過し、エタ
ノール性塩化水素塩で酸性にし、ろ過し、エチルアセテ
ートで洗浄し、アセトンから再結晶化する。
この化合物は４２％の収率で得られた。
それは白い粉末で水、アルコールに可溶で、エーテルお
よびエチルアセテートに不溶である。
それは１７６℃で融解する。
薬学的および毒物学上の結果を下記に示し、ＥＰ−Ａ−
０１５８５４５に記載された化合物と比較し、本発明に
よる化合物（ＣＲＬ　４１４１４）が有利であることを
説明する。
ＥＰ−Ａ−０１５８５４５に記載され、構造的に本発明
の化合物と極めて類似した化合物、すなわち〔α−（イ
ソプロピルアミツメチル）　−３、４−ジクロロベンジ
ル〕チオアセドアξドフマレート（ＣＲＬ　４１２５３
）を参照化合物として用いる。
１）毒性 予備毒性研究をマウス中で腹腔内ルートにより行った。
ａ　）　ＣＲＬ　４１４１４ １２８■／ｋｇで死亡はみられない。２５６■／ｋｇで
、けいれんがみられ、１５分以内で死亡する（３匹のう
ち３匹）。
ｂ　）　ＣＲＬ　４１２５３ ２５６■／ｋｇで死亡はみられないが３世中１マウスで
けいれんがみられる。５１２■／ｋｇでは鎮静がみられ
、次にけいれんし死亡する（３匹中３匹）。
従って、ＣＲＬ　４１２５３はＣＲＬ　４１４１４より
もいくら多くみつもっても２倍毒性が低い。
２）マウス中の塩酸アポモルフイン、レセルピン、オキ
ソトレモリンにより引き起こされる低体温の拮抗作用（
試験した化合物の腹腔内投与）ＣＲＬ　４１４１４　　
　ＣＲＬ　４１２５３塩酸７０ルフイン　　　１６■／
ｋｇ　　　１　■／ｋｇ＋＋＋　　　３２■／ｋｇ＋レ
セルピン　　　　　　　　２．５■／ｋｇ　　　　１　
　■／ｋｇ＋　　　　　　　３２■／ｋｇ＋オキソトレ
モリン　　　　　０．５■／ｋｇ　　　　１　■／ｋｇ
＋　　　　　　　３２■／ｋｇ＋（この表中、＋は効果
の闇値を表し、一方十＋＋は極めて著しい効果を示す） これらの結果は、抗うつ作用の証明のための標準試験法
であるこれらの試験において、ＣＲＬ　４１４１４の活
性がＣＲＬ　４１２５３の活性よりも投与量で３２倍低
いことを示す。
３）行動絶望に対する作用 試験物質を腹腔内ルートにより一群の６マウスに投与し
、１時間半後、水を満たした水槽にマウスを置いた。試
験物質の効果による不動の減少を決定した。
結果は、この試験においてＣＲＬ　４１４１４の効果が
参照化合物よりも投与量で８倍低いことを示し、ＣＲＬ
　４１４１４の抗うつ作用を確証する。
４）パルピッレート睡眠に対する作用 腹腔内ルートによる試験物質の投与の１時間半後、−群
のマウスはバルビタール（２２０■／ｋｇ）の腹腔内注
入を受ける。
パルピッレート睡眠の期間を減少させる最小投与量を決
定した。
ＣＲＬ　４１　４１４　　　　ＣＲＬ　４１２５３最小
投与量　　　４■／ｋｇ　　　　３２１ｇ／ｋｇこの試
験は、本発明による化合物が４ｍｇ／ｋｇの投与量で刺
激作用があることを示す。
本発明はさらに活性成分として〔α−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノメチル）　−３、４−ジクロロベンジルコチオ
アセトアミドあるいは、その製薬上許容され得る酸との
付加塩の１種を含む治療用化合物にも関する。
本発明による治療用化合物は、経口もしくは非経口ルー
トにより人もしくは動物に投与することができる。
それらは、固体、半固体、もしくは液体製剤の形態であ
ってもよい０錠剤、カプセル剤、生薬、注射可能な溶液
もしくはサスペンション並びに特効形態および埋植徐放
形態が例として挙げられる。
これらの化合物中で、活性成分は通常１種以上の当業者
に公知の普通の製薬上許容され得る賦形剤と混合される
。
活性成分の量は、明らかに治療される患者、投与のルー
ト、および病気の重さに依存する。
さらに、本発明による化合物は動物において食物摂取と
似ており、従って人および動物において食欲を増進する
のに用いることができる。
さらに、食物摂取における本発明による化合物の効果に
ついてラットで行った研究の結果を下記に示す。
Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　　ｌｊｌラット（生後
８０日、体重測定が始められたとき平均して３７４ｇの
重さ）を研究に用いた。これらのラットを測定が始めら
れる２２日前に個々のかごに置いた。この動物にＥｘｔ
ｒａｌａｂ。
Ｍ２Ｏ食を任意に供給し、研究を通して水への接近を断
った。この動物を８時間の暗やみと１６時間の光を含む
明暗サイクルに条件つけた。生理食塩水（０，９％Ｎａ
Ｃ１，）に溶解した試験物質並びに生理食塩水により構
成されるプラシーボを１−／ｋｇの体積で腹腔内ルート
で投与した。
結果を添付図面に示す。プラシーボのもとての食物摂取
の百分率としての食物摂取の変化を時間の関数として示
している。
この図において、曲線Ａは０．２５■／ｋｇの投与量、
曲線Ｂは０．５０■／ｋｇの投与量、そして曲線Ｃは１
■／ｋｇの投与量に対応する。
式Ｉを有する化合物では、摂取量の増加が、式Ｉを有す
る化合物の投与がないときにみられた摂取量よりも７〜
１１倍高いことが観測される。
従って、本発明は、人および動物において食物摂取を増
進し、式■を有する化合物を活性成分として含む化合物
にも関する。本発明は、本発明のｍ放物が特に重量増加
摂取をもたらすので、家畜、例えば牛もしくは家禽の食
物供給への用途を発見したのである。
動物の摂食には、特に、ビヒクルもしくは希釈剤中に分
散した活性成分を有するプレミックスの形態、あるいは
ビヒクルもしくは希釈剤と混合した活性成分を含む食料
供給の形態をもとることができる。
最後の２つの場合、ビヒクルは好ましくは動物の食物供
給、例えば、オート、大豆種、ムラサキウマゴヤシ、小
麦、発酵残余物、カキ具粉、糖蜜、食用植物、大豆孔、
カオリン、タルク、粉砕石灰岩などの構成成分である。
プレミックスの形態において、動物の食物摂取を増進さ
せることを意図する本発明による組成物は、１０〜８０
重量％の式Ｉを有する化合物あるいはその無毒な塩の１
種および９０〜２０重量％のビヒクルもしくは希釈剤を
含んでいてもよい。これらのプレミックスは適当な食物
摂取を提供するように動物への食物で希釈されてもよく
、動物供給食料に直接加えてもよい。
あるいは、式Ｉを有する化合物およびその無毒な塩は動
物用飲料水中に有効な量のこの活性成分を含む溶液もし
くはサスペンションの形態で投与されてもよい。
この方法で供給される適当な量は、動物の１日の食物摂
取の量のｏ、ｏｏｏｓ〜０．０５重量％に変化してもよ
い。
【図面の簡単な説明】
図はプラシーボのもとての食物摂取の百分率としての食
物摂取の変化を時間の関数として示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する〔α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−３
    ，４−ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、およびそ
    の製薬上許容され得る酸との付加塩。 ２、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモエ
    タノールをｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、得られ
    たアミノアルコールをアミノクロロ誘導体に変成し、ア
    ミノクロロ誘導体をメチルチオグリコレートと縮合させ
    、このようにして得られたエステルに対してアミノリン
    スを行う、請求項１記載の化合物の製造法。 ３、有効量の請求項１記載の化合物、および治療上許容
    される賦形剤を含む、抗うつ作用を有する治療用組成物
    。 ４、有効量の請求項１記載の化合物を含む、食物摂取を
    増進する組成物。
JP2165834A 1989-06-26 1990-06-26 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物 Expired - Fee Related JP2859935B2 (ja)

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