CS209860B2

CS209860B2 - Způsob výroby nových derivátů aminokyselin

Info

Publication number: CS209860B2
Application number: CS613278A
Authority: CS
Inventors: Laszlo Feuer; Arpad Furka; Ferenc Sebestyen; Jolan Hercsel; Erzsebet Bendefy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1975-03-26
Filing date: 1978-09-22
Publication date: 1981-12-31
Also published as: AT358550B; HU174114B; AT353768B; CS209859B2; CS209862B2; ATA625177A; PL106656B1; AT358000B; ATA625477A; AT358549B; ATA534178A; PL106523B1; ATA625077A; ATA625277A; PL108619B1; CS209863B2; CS209861B2; AT357999B; PL102866B1

Description

Vyná-fez se týká způsobu výroby nových derivátů aminokyselin, z nichž část se? vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné? pak jsou meziprodukty pro výrobu.· látek s cennými biologickými, popřípadě farmakologickými účinky. Všechny sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou nové.

Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I,

HzN- CH—COGI1 (CH2)_n

CO—NH— (CH j _m— (C H2 j, - - S Cl;? 011 r2 (I) kde znamená

R² vodík, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylový zbytek, aikoxykarbonylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxamidový zbytek, n číslo 1, 2, 3 nebe 4, m čísl© 1, 2 meto 3 a t číslo 1, 2 nebo· 3,

Vynález zahrnuje rovněž způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí nebo? opticky aktivních antipodů uvedených sltoučemfe. Ze sloučenin připravovaných způsobem podle vynálezu je? vzhledem k jeho· hwliogickým účinkům nutno uvést zejména ydlrgltttsmyltararin vzorce XXIV,.

HžN—CH—CODH

CH,:

Cl-b

CO—NH—CHž—UJiž-SWH fOÍVj který se· vyznačuje širokým spektr®» terapeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo? nepřímou příčinu v poškození aerobiosférického genetického adaptac»!» systému (ACASj.

K objasnění pojmu ACAS jsou? níže uve*deny nej důležitější tkáně a orgány tvoříc® tento systém:

aj Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce j,

b) kostra a končetiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo),

c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelový dopravní systém: střevní klky, ledvinové kanálky], dj chrup, potřebný pro rozmělnění potravy a upevněný kořeny v zubních lůžcích,

e) sluchové, čichové a hlasové orgány.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý biologický, popřípadě terapeutický účinek.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran a obecně aktivující mesenchyrn, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace řasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.j, zvýšená ochrana proti infekcím vyvolaným viry a houbami.

Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míře se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění) života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy (například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.j. Vznik imunohomoestázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináleží k tělu a které nikoliv).

Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitaminu A silněji polárního charakteru. Tento účinek je srovnatelný s účinkem paratbormonu na 25-hydroxycholekalciferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:

A. Účinky s charakterem vitaminu A

a). Farmakologické a biochemické účinky

Radioaktivním prvkem značené sulfáty se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkání kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršeného podáváním kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující působení na stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysosymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitelu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfatázy; působení na tvorbu granulomového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka/účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.

bj Klinicky terapeutické účinky

Keratoconjunctivitis slcca; Sjorgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis sicca; ozaena; chronická bronchitida; sinobronehitlda; mukoviscidóza; konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a sliznice k nákaze viry a houbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; svěděním vyvolané snížení čichového a chuťového smyslu.

B. Účinky bez charakteru vitaminu A aj Farmakologické a biochemické účinky

Působení na hladmu cukru v krvi ve smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek; účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle, při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózou; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny, vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného lathyrismu; snížení citlivosti na histamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinummotransferázy.

b) terapeutické účinky

Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoenergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontologické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k tvorbě jizvových fibromů; spondylosis ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů vyvolaná opotřebením; sklerotický fundus; amyloidóza; morphea; fibrocystická mastopathie.

Při podávání sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí

299860 (například u rhinolaryngopharingitis sicca) se při orálním podávání 5 3krát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu) je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších nemocí (například u spondylosis ankylopoetica) musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.

Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo· kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 \ug denně, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti, a podává se rozdělena na tři jednotlivé dávky.

Jedna tableta obsahuje 2 až 20 ,«g, s výhodou 10 μg účinné látky a kromě toho· biologicky inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i obvyklé pomocné tabletovací látky (granulační a kluzné látky, například polyvlnylpyrrolidon, želatina, mastek, stearát hořečnatý, aerosil atd.).

Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak lisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného rozptýlení účinné látky. Malý obsah účinné látky ostatně umožňuje vyrábět účinnou látku — i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně — pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která je dostupná každému nemocnému. Účinné látky jsou stabilní, proto se mohou tablety dodávat do· obchodu bez uvedení lhůty pro· spotřebování. Obsah účinné látky u tablet s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek může být v rozmezí 10 až 20 μg.

U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 ^g a preparát se popřípadě může připravit v podobě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenterální aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo· intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky škodlivý účinek ani na tkáně ani na stěny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako infúze. Čípky obsahují 2 až 20. s výhodou •asi 10 μg účinné látky a vyrábějí se z kakaového másla nebo· ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro· tento· účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro hojení kůže činí 0,1 až 1 μglg. Základní hmota pro· mast může být hydrofilní nebo bydrofobní a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máslo, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovněž formulovány jako aerosolové preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 /zg/g. V podobě perlinguální tablety obsahuje 1 tableta 10 μg účinné látky, doba rozpadu je 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit například jako suspenze a obsahují 1 až 5 μg účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účinkem se mohou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo· ze solí sloučenin podle vynálezu, vzniklých s vysokomolekulámí mi organickými zásadami (například histon, protaminj, přičemž jedna ampulka obsahuje 10 až 20 μg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo k léčení pokožky se připraví s obvyklými nosiči, například mastkem a obsahují 0,1 až 1 ug účinné látky v 1 g pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako masti mísitelné se slzami, popřípadě nemísitelné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 pgíg. Dětem mají být sloučeniny podle vynálezu podávány v dávce asi 0,3 ,ug/l kg tělesné hmotnosti.

Sterilní preparáty se účelně vyrábějí sterilizační filtrací.

Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako· biologicky aktivní přísady přicházející v úvahu je v první řadě možno uvést tyto látky a chárnit jejich použití:

vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho deriváty, progresteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky a imunosupresivně účinné látky, psychoformaka, především látky s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, gerontologické přípravky, látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, orální antidiabetika, protizánětlivé látky, antihistaminy atd. Dávkování těchto aktivních přísad je zpravidla stejné jako obvyklá terapeutická dávka při použití těchto látek samotných.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Vyvolávají jednak přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho metabolismus. Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Při použití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmiv činí orální dávka účelně 200 ,ug/kg denně. Při smísení s krmivém tato dávka odpovídá přibližně koncentraci 1 až 2 <ug/kg, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,001 až 0,002 ppm. Vzhledem k těmto· velmi nízkým koncentracím je použití sloučenin podle vynálezu jako přísady do krmivá mimořádně hospodárné. Výhodně se tyto· sloučeniny př dávají k vitaminovým předsměsím nebo· se· používají v mikrotobolkách, obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s jinými potřebnými přísadami do krmiv. Sloučenin podle vynálezu je rovněž

2»»S60 možno používat v pitné vodě k napájení dobytka,, v soli k olizování nebo popřípadě· i ve formě spraye.

Ve- veterinárním lékařství mají slouěeainy podle vynálezu podobné oblasti použití jako* v humánním lékařství, tjí. například při onemocnění pokožky, pro hojení ran, při zlomeninách' kostí atd.

Společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce- I je, že obsahují dtkarhoxyiovou kyseáteu substituovanou v cc-poloze nebo· její deriváty substituovaný ještě i v jiných polohách, vázaný přes, svou ®>-karboxyloivoui skupinu vazbou amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkyianadn, který kromě různých substituentů na svém postranním alkylovémi řetězci· obsahuje v ω-poloze skupinu silně kyselého charakteru.

Způsob· podle vynálezu k výrobě nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I, kde R², n, m a· t mají výše uvedený význam, nebo k výrobě jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II,

CO. _t rcr >^{! 1} ^CU řCM₄>ň~^c =° (II) kde n má výše uvedený význam a Me- znamená sodík nebo· draslík, nechá se· reagovat se sloučeninou; obecného vzorce· III, hal - (CH )_m- - (CHžj t—SOžOH

R² (•III) kde m, t a R² mají výše uvedený význam a· hal znamená halogen, nebot s její sobí a vzniklá sloučenina obecného» vzorce- IV,

lf

(CM^_:

R²· (IV) kde·

R², n, m a t mají výše uvedený význam, se částečně bydrolyzuje a na vzniklou sloučeninu obecného vzorce V,

kde

R², m, m a t mají výše uvedený významu, se působí hydrazinem. a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde R², n„ m a t mají výše uvedený význam,, se popřípadě převede ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo; se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo- 'rozštěpením racemčckéhn produktu,

K přípravě soli sloučenin' podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce.· I nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličltamem. alkalického kovu nebo· kovu alkalických zemin nebo· s organickou zásadou.

Způsob padle vynálezu je blíže objíasněn dále uvedeným příkladem· provedení;

0,48. g jíl mmol] karbobenzylbxy-a!-]L-gluťamytjf-p-nitrofenylesterjiglýciniethyleate^ ru [Aeta Ch'm. Acad. Sci. Hung. 65 str. 375·,. 1970 ) se rozpustí v & mi ethyiacetátu·.. Vzniklý roztok se· ochladí ledovou vedlo®. Při teplotě 0 °C se k rozteku nejprve· přidá θ·,φβ> g ji mmol·)· eystaminu v 1 ml dimethylformamidu, pak se přikape· 0,14 ml· ji mmol): turtethylamiirau·.. Po; přídavku se· pomate začne vylučovat sraženina. Reakční směs; se ponechá ještě nějakou doku stát v ledové vodě, pak jeden den při teplotě místnosti a. konečně se zředí směsí etheru a ethyiacetátu 1:1, Sraženina se odstředí a několikrát. promyje nejprve směsí etheru· a’ ethyiacetátu 4: 1, pak etherem. Po vysušení kyselinou sírovou se sraženina promyje třikrát 1 N¹ kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou, dvakrát nasyceným roztokem kydrogenubličitamci sodného a konečně ještě dvakrát vodou, načež se vysuší kyselinou sírovou za sníženého tlaku. Získá se 0,35 g. karbobenzytexy-cr-1209860

-glutamylfy-cystaminjglycinethylesteru, což odpovídá výtěžku 85 ®/o.

Analýza pro C18H25O5N3S (M = 411,4): vypočteno:

5(2,6 % C, 6,1 % H, 7,8 θ/o S;

nalezeno:

53,4% C, 6,5% H, 7,7% S.

Infračervené spektrum vykazuje pro charakteristické skupiny tato maxima:

NH 3310 cm'¹,

C = O (COOCH2H5) 1748 cm“¹,

C = O (Z) 1690 Cm¹,

C = O (amid) 1655 cm^-1.

100 mg karbobenzyloxy-a-L-glutamyl(y-cystaminjglycinethylesteru se rozpustí ve 2 ml ledové kyseliny octové a k roztoku se přidá 0,5 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se ponechá stát 4 hodiny, přičemž se chladí ledovou vodou. Průběh reakce se sleduje papírovou elektroforézou. Po zředění vodou se reakční směs lyofilizuje. Výsledný produkt se získá v podobě pěny, v množství 0,11 g ethylesteru karbobenzyloxy-a-L-glutamyl (χ-taurin ] gly činu.

Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

Claims

předmět

Způsob výroby nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I,

II2N—CH-COOH 11

CO—NH— (CH) _m— (CH2 j _t— SO2OH

R² ω

kde znamená

R² vodík, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylový zbytek, alkoxykarbonylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxamidový zbytek, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo 1, 2 nebo 3 a t číslo 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

VYNÁLEZU

0 11 C (CH^—C^O ;

kde n má výše uvedený význam a Me znamená sodík nebo draslík, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, hal—(CH)_m—(CH2)_t—SO2OH

R2 (III) kde m a t a R² mají výše uvedený význam a hal znamená halogen, nebo s její solí a vzniklá sloučenina obecného vzoroe IV,

O li ' - ......

C0_x ^CH U~~(CH)ú (CHJrSO.OH co I 1 1₉ ¹ *

CzO R^z ^L (IV) kde

R², n, m a t mají výše uvedený význam, se částečně hydrolyzuje a na vzniklou sloučeninu obecného vzorce V,

CO_X

N-CH-COOH ^C0 (CH^n

CO-NH-iCHÍ^CH^SO^OH ^RÍ (V) kde

R², n, m a t mají výše uvedený význam, se působí hydrazinem a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde R², n, m a t má výše uvedený význam, se popřípadě převede ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv z výše uvedených sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením racemického produktu.