CS209863B2 - Způsob výroby nových derivátů aminokyselin - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů aminokyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS209863B2 CS209863B2 CS613578A CS613578A CS209863B2 CS 209863 B2 CS209863 B2 CS 209863B2 CS 613578 A CS613578 A CS 613578A CS 613578 A CS613578 A CS 613578A CS 209863 B2 CS209863 B2 CS 209863B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- hydrogen
- effect
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- -1 phenyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 8
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 7
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GMPYNOTVKNXELU-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethanesulfonic acid Chemical compound CC(Br)S(O)(=O)=O GMPYNOTVKNXELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMQZROOGFNQLP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethanesulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CC(Br)S(O)(=O)=O XJMQZROOGFNQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGEBOWMPCYFWAI-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(Br)S(O)(=O)=O PGEBOWMPCYFWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCBr OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000000381 Familial Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010020914 Hypervitaminoses Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000001393 Lathyrism Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000027419 Muscular hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001484645 Ozaena Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048979 Sinobronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000019742 Vitamins premix Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004513 dentition Anatomy 0.000 description 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000113 radiomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů aminokyselin, z nichž část se vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné pak jsou meziprodukty pro výrobu látek s výhodnými biologickými, popřípadě farmakologickými účinky. Všechny sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou nové.
Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I
Rl_,NH—CH_CO—A1 (CH2)n
CO—N—(CH2)m_(CH2)t—SCbH
R (I), kde znamená
A1 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jednou nitroskuplnou a/nebo halogenem a/nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyloxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarhonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo nitroskupinou a/nebo halogenem, n znamená 1, 2, 3 nebo 4, m znamená 1, 2 nebo 3 t znamená 1, 2 nebo 3.
Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních antipodů uvedených sloučenin.
Ze sloučenin, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je vzhledem k jeho biologickým účinkům nutno uvést zejména χ-L-glutamyltaurin vzorce XXIV,
H2N—CH—COOH
CH2
CH2
CO—NH—CH2—CH2—SOzOH (XXIV) který se vyznačuje širokým spektrem terapeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo nepřímou příčinu v poškození aerobiosférického genetického adaptačního systému (AGAS).
K objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nejdůležitější tkáně a orgány tvořící tento systém:
a) Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce),
b) kostra a končentiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo),
c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelový dopravní systém: střevní klky, ledvinové kanálky),
d) chrup, potřebný k rozmělnění potravy a upevněný kořeny v zubních lůžcích,
e) sluchové, čichové a hlasové orgány.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý bioogický, popřípadě terapeutický účinek.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran a obecně aktivující mesenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace rasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.), zvýšené ochrana proti infekcím vyvolaným víry a houbami.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míře se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění] života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunohomoeostázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináležejí k tělu, a které nikoli).
Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitamínu A silněji polárního charakteru. Tento účinek je srovnatelný s účinkem parathormonu na 25-hydroxycholekalciferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:
A) Účinky s charakterem vitaminu A
a) Farmakologické a biochemické účinky
Sulfáty značené radioaktivním prvkem se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršené podáváním kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující působení na stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysozymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitelu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfatázy; působení na tvorbu granulomového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka/účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.
bj Klinicky terapeutické účinky
Keratoconjunctivitis sicca; Sjorgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis sicca, ozaena; chronická bronchitida; sinobronchitida; mukoviscidóza, konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a sliznice k nákaze viry a honbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; snížení čichového a chuťového smyslu, vyvolané svěděním.
B) Účinky bez charakteru vitaminu A
a) Farmakologické a biochemické účinky
Působení na hladinu cukru v krvi ve smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek; účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného lathyrismu; snížení cítli209863 vosti na histamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinaminotransferázy.
b) Terapeutické účinky
Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoenergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontologické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k tvorbě jizvových fibromů; spondylosis ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů, vyvolané opotřebením; sklerotický fundus; amyloidóza; morphea; fybrocystická mastopathie.
Při podávání sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhinolaryngopharyngitis sicca) se při orálním podávání 5 ug třikrát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu] je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších nemocí (například u spondylosis ankylopetica musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.
• Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 ng denně, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti, a podává se rozdělena ve tři jednotlivé dávky.
Jedna tableta obsahuje 2 až 20 μξ, s výhodou 10 μξ účinné látky, a kromě toho biologické inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i obvyklé pomocné tabletovací látky (granulační' a kluzné látky, například polyvinylpyrrolidon, želatinu, mastek, stearát horečnatý, aerosil, atd.).
Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak lisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného rozptýlení účinné látky. Malý obsah účinné látky umožňuje vyrábět účinnou látku — i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně — pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která je dostupná každému nemocnému. Účinné látky jsou stabilní, proto se mohou tablety dodávat do obchodu bez uvedení lhůty pro spotřebování. Obsah účinné látky u tablet s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek může být v rozmezí 10 až 20 μg. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 μg a preparát se popřípadě může připravit v podobě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenterální aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky škodlivý účinek ani na tkáně ani na stěny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako· infúze. Cípky obsahují 2 až 20, s výhodou asi 10 μg účinné látky a vyrábějí se z kakaového másla nebo ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro tento účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro hojení kůže činí 0,1 až 1 jug/g. Základní hmota pro mast může být hydrofilní nebo hydrofobní a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máslo, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovněž formulovány jako aerosolové preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 /tg/g. Ve formě perlinguální tablety obsahuje tableta 10 μg účinné látky, doba rozpadu je 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit .například jako suspenze a obsahují 1 až 5 ,ug účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účinkem se mohou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu, vytvořených s vysokomolekulárními organickými zásadami (například histon, protamin), přičemž 1 ampulka obsahuje 10 až 20 μg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo pro použití k léčení pokožky se připravují s obvyklými nosiči, například s mastkem, a obsahují 0,1 až 1 μ% účinné látky v 1 gramu pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako masti mísitelné nebo· nemísitelné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 μglg. Dětem mají být sloučeniny podle vynálezu podávány v dávce přibližně 0,3 μg na 1 kg tělesné hmotnosti.
Sterilní preparáty se účelně vyrábějí sterilizační filtrací.
Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako biologicky aktivní přísady přicházející v úvahu je v první řadě možno uvést tyto látky a chránit jejich použití:
Vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho deriváty, progesteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky a imunosuprésivně účinné látky, psychofarmaka, především látky s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, gerontologické přípravky, látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, orální antidiabetika, protizánětlivé látky, antihistaminy atd. Dávkování těchto aktivních přísad je zpravidla stejné jako obvyklá therapeutická dávka při použití těchto látek samotných.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Vyvolávají jednak přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho metabolismus. Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Při použití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmiv činí orální dávka účelně 200 ng/kg denně. Při smísení s krmivém odpovídá tato dávka přibližně koncentraci 1 až 2 /íg/kg, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,001 až 0,002 ppm. Vzhledem k těmto velmi nízkým koncentracím je použití sloučenin podle vynálezu jako přísady do krmivá mimořádně hospodárné. Výhodně se tyto sloučeniny přidávají k vitaminovým předsměsím nebo se používají v mikrotobolkách, obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s jinými popotřebnými přísadami do krmiv. Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v pitné vodě k napájení dobytka, v soli k olizování, popřípadě i v podobě spraye.
Ve veterinárním lékařství mají sloučeniny podle vynálezu podobné oblasti použití jako v humánním lékařství, tj. například při onemocnění pokožky, pro hojení ran, při zlomeninách kostí atd.
Je společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce I, že obsahují dikarboxylovou kyselinu, substituovanou v ještě i v jiných polohách, vázaný přes svou ω-karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkylamin, který kromě různých substituentů na svém postranním alkylovém řetězci obsahuje v ω-poloze skupinu silně kyselého charakteru.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky nezávadných solí a optických antipodů se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II, r5_ NH—CH—CO—A1 (CHz)n
R3 z
CO—N \
R4 (Π) kde
A1 a n mají význam uvedený pod vzorcem I,
R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená alkalický kov a
R5 má stejný význam jako R1 s výjimkou vodíku, nechá reagovat za účelem alkylace s kyselinou alkansulfonovou s 2 až 6 atomy uhlíku nebo s halogenalkylsulfonátem alkalického kovu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a popřípadě se od takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I odštěpí ochranná skupina R5 a/nebo se takto získaná sloučenina převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
K výrobě solí se sloučenina obecného vzorce I, kde A1, R, R1, n, m a t mají výše uvedený význam, nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovů nebo kovu alkalických Zemin nebo s organickou zásadou.
Při výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se solí kyseliny bromethansulfonové nebo brompropansulfonové s alkalickým kovem. Rovněž je možno vyjít od glutaminu nebo asparaginu nebo jejich substituovaných derivátů (s výjimkou amidů kyseliny). V tom případě se jeden z atomů vodíku amidu kyseliny, mající kyselý charakter, substituuje například kovovým sodíkem a takto získaná sloučenina se reakcí s kyselinou 2-bromethansulfonovou nebo jejími solemi nebo s kyselinou alkansulfonovou přemění ve sloučeninu obecného vzorce I. Jako výchozí sloučeniny se použijí ω-amidy a-aminodikarboxylových kyselin, například ω-vinylamid nebo ω-amid, v němž aminovou složkou je cyklická sloučenina se třemi členy, obsahující atom dusíku (aziridin). Na oba typy sloučenin je možno adovat siřičitan nebo hydrogensiřičítan alkalického kovu, čímž vzniknou sloučeniny obecného vzorce I.
K přípravě solí sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo· s organickou zásadou.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedeným příkladem provedení:
3,02 g (10 mmolů] sodné soli karbobenzyloxy-L-glutaminu (Liebigs Annalen 640, str. 145, 1961) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá olejová suspenze obsahující 12 mmolů hydridu sodíku a směs se pak zahřívá po 2 hodiny za nepřístupu vzdušné vlhkosti. Poté se k roztoku přikape roztok 2,11 g (10 mmolůJ sodné soli kyseliny bromethansulfonové v 50 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá po další 2 hodiny. Po· skončení zahřívání se směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje etherem, načež se vysuší. Suchá látka se rozpustí ve vodě, vzniklý roztok se vnese na sloupec iontoměniče (Dowex 50), který se pak eluuje vodou. Eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vysuší hydroxidem draselným. Vysušená látka se pak katalyticky hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí, obsahujícího 10 % paládia, jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se výhodně přidá ve dvou podílech po· 0,25 g. Když ustane po209863 hlcování vodíku, roztok se zfiltruje, a pak se zahustí při teplotě 30 °C za sníženého tlaku. Olejový zbytek se vysuší v exsikátoru kysličníkem fosforečným, čímž se získá γ-L-glutamyltaurin, který je velmi dobře rozpustný ve vodě, avšak nerozpustný v alkoholu. Přidáním malého množství vody a alkoholu v malých podílech je možno produkt překrystalovat. Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody se získá 1,5 g χ-L-glutamyltaurinu o teplotě tání v rozmezí od 219 do 220°C, [a]D 20 =' -|-14° (voda, c = 1,02).
Analogickým postupem se získají:
χ-L-glutamyl-N-methyltaurin
Při papírové elekroforéze putuje vzniklý produkt jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 ve směru anody. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, je při pH 6,5, 0,68, při pH 1,8 0,49.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) = 0,16. j3-L-aspartyltaurin
Při papírové elektroforéze putuje vzniklý produkt jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 k anodě. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, je při pH 6,5, 0,77, při pH 1,8 0,58.
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) = 0,16. /3-L-aspartylhomotaurin
Při papírové elektroforéze putuje vzniklý produkt jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 ve směru anody. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, je při pH 6,5, 0,72, při pH 1,8 0,53.
γ- (α-methyl) -L-glutamyltaurin
Teplota tání je v rozmezí od 187 do 189 st. Celsia,
Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) =' 0,37,
Rf (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1) — 0,22.
χ-L-glutamylhomotaurin
Teplota tání je v rozmezí od 207 do 209 st. Celsia, [a]D 30 =' -)-19,5° (voda, c = 1).
Infračervené spektrum (KBr) vykazuje pro charakteristické skupiny tato maxima:
v-NH- 3345, v NH3+ v OH 3200—2200, v CO 740, v CO—NH 1645, v SO3- 1240, 1190, 1150, 1038, á—NH— 1570, 1535, $ SO3- 590 cm-1.
Analýza pro CeHieNzOgS (molekulová hmotnost 268,3): vypočteno:
C 35,81, H 6,01, N 10,44, S 11,92 % nalezeno:
C 35,35, H 6,17, N 10,26, S 11,62 %
Rf (směs fenolu, vody a koncentrovaného hydroxidu amonného 120:30:1) = 0,31.
N-terc.butyloxykarbonyl-/-L-glutamyltaurin
Teplota tání 196 °C (rozklad při 158 °C), Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) =' 0,36 a 0,54.
ω-aminoadipyltaurin
Teplota tání je v rozmezí od 222 do 224 st. Celsia, )oí]d24’5 - 11,3° (voda, c = 5).
Analýza pro C8H16N2O6S (molekulová hmotnost 268,29): vypočteno:
C 35,82, H 6,01, N 10,44, S 11,95 % nalezeno:
C 35,34, H 6,43, N 10,65, S 12,05 %
Claims (2)
- PREDMET1. Způsob výroby nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I,Rl—NH—CH—CO—A1 (CH2)„CO—N— (CH2)n — (CH2)t—SO3HRYNÁLEZU kde znamenáA1· hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jednou nitroskupinou a/nebo halogenem a/nebo alkoxyskupinouo 1 až 4 atomech uhlíku,R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyloxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo nitroskupinou a/nebo halogenem, n číslo 1, 2, 3 nebo- 4, m číslo 1, 2 nebo 3 a t číslo 1, 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce II,R5—NH—CH—CO—A1 (CH2)„R3 /CO—N \R4 (II) kdeA1 a n mají výše uvedený význam,R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená alkalický kov aR5 má stejný význam jako R1 s výjimkou vodíku, nechá reagovat za účelem alkylace s kyselinou alkansulfonovou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo s halOgenalkylsulfonátem alkalického kovu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a popřípadě se od takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I odštěpí ochranná skupina R5 a/nebo se takt© vzniklá sloučenina převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde A1, R3, R4, R5 a n mají význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat se solí kyseliny bromethansulfonové nebo brompropansulfonové s alkalickým kovem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU74CI1558A HU174114B (hu) | 1975-03-26 | 1975-03-26 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209863B2 true CS209863B2 (cs) | 1981-12-31 |
Family
ID=10994560
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS613378A CS209861B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
| CS613578A CS209863B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
| CS613278A CS209860B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
| CS613478A CS209862B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby -L-glutamyltaurinu |
| CS613178A CS209859B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS613378A CS209861B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS613278A CS209860B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
| CS613478A CS209862B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby -L-glutamyltaurinu |
| CS613178A CS209859B2 (cs) | 1975-03-26 | 1978-09-22 | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (5) | AT358549B (cs) |
| CS (5) | CS209861B2 (cs) |
| HU (1) | HU174114B (cs) |
| PL (4) | PL102866B1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU185632B (en) * | 1981-03-27 | 1985-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New process for preparing gamma-glutamyl-taurine |
-
1975
- 1975-03-26 HU HU74CI1558A patent/HU174114B/hu unknown
- 1975-04-29 PL PL19680475A patent/PL102866B1/pl unknown
- 1975-04-29 PL PL19679975A patent/PL108619B1/pl unknown
- 1975-04-29 PL PL19680375A patent/PL106656B1/pl unknown
- 1975-04-29 PL PL19680075A patent/PL106523B1/pl unknown
-
1977
- 1977-08-30 AT AT625277A patent/AT358549B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT625477A patent/AT358000B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT625077A patent/AT357999B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT625177A patent/AT353768B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-24 AT AT534178A patent/AT358550B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-22 CS CS613378A patent/CS209861B2/cs unknown
- 1978-09-22 CS CS613578A patent/CS209863B2/cs unknown
- 1978-09-22 CS CS613278A patent/CS209860B2/cs unknown
- 1978-09-22 CS CS613478A patent/CS209862B2/cs unknown
- 1978-09-22 CS CS613178A patent/CS209859B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS209860B2 (cs) | 1981-12-31 |
| AT358550B (de) | 1980-09-10 |
| HU174114B (hu) | 1979-11-28 |
| AT353768B (de) | 1979-12-10 |
| CS209859B2 (cs) | 1981-12-31 |
| CS209862B2 (cs) | 1981-12-31 |
| ATA625177A (de) | 1979-05-15 |
| PL106656B1 (pl) | 1980-01-31 |
| AT358000B (de) | 1980-08-11 |
| ATA625477A (de) | 1980-01-15 |
| AT358549B (de) | 1980-09-10 |
| ATA534178A (de) | 1980-02-15 |
| PL106523B1 (pl) | 1979-12-31 |
| ATA625077A (de) | 1980-01-15 |
| ATA625277A (de) | 1980-02-15 |
| PL108619B1 (en) | 1980-04-30 |
| CS209861B2 (cs) | 1981-12-31 |
| AT357999B (de) | 1980-08-11 |
| PL102866B1 (pl) | 1979-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2061749B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate | |
| EP2049482B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| CS209858B2 (en) | Method of making the new derivatives of the aminoacids | |
| JPS58131952A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS209863B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin | |
| NL7908101A (nl) | Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit. | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases | |
| US4419367A (en) | Stimulant | |
| US4100287A (en) | Pyrimidine derivative | |
| IL51472A (en) | Pharmaceutical compositions comprising the salicylamide ester of aspirin and process for the preparation of this compound | |
| RU2101011C1 (ru) | Средство, обладающее анальгетическим действием | |
| AU2006347925B2 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate | |
| JPS6039675B2 (ja) | 化学的方法及び生成物 | |
| HK1007428B (en) | (alfa-t-butyl aminomethyl-3,4-dichlorobenzyl) thioacetamide, process for its preparation and its applications |