CS209863B2 - Způsob výroby nových derivátů aminokyselin - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů aminokyselin, z nichž část se vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné pak jsou meziprodukty pro výrobu látek s výhodnými biologickými, popřípadě farmakologickými účinky. Všechny sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou nové.

Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I

Rl_,NH—CH_CO—A¹ (CH2)_n

CO—N—(CH2)_m_(CH2)_t—SCbH

R (I), kde znamená

A¹ hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jednou nitroskuplnou a/nebo halogenem a/nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyloxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarhonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo nitroskupinou a/nebo halogenem, n znamená 1, 2, 3 nebo 4, m znamená 1, 2 nebo 3 t znamená 1, 2 nebo 3.

Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních antipodů uvedených sloučenin.

Ze sloučenin, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je vzhledem k jeho biologickým účinkům nutno uvést zejména χ-L-glutamyltaurin vzorce XXIV,

H2N—CH—COOH

CH2

CH2

CO—NH—CH2—CH2—SOzOH (XXIV) který se vyznačuje širokým spektrem terapeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo nepřímou příčinu v poškození aerobiosférického genetického adaptačního systému (AGAS).

K objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nejdůležitější tkáně a orgány tvořící tento systém:

a) Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce),

b) kostra a končentiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo),

c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelový dopravní systém: střevní klky, ledvinové kanálky),

d) chrup, potřebný k rozmělnění potravy a upevněný kořeny v zubních lůžcích,

e) sluchové, čichové a hlasové orgány.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý bioogický, popřípadě terapeutický účinek.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran a obecně aktivující mesenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace rasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.), zvýšené ochrana proti infekcím vyvolaným víry a houbami.

Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míře se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění] života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunohomoeostázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináležejí k tělu, a které nikoli).

Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitamínu A silněji polárního charakteru. Tento účinek je srovnatelný s účinkem parathormonu na 25-hydroxycholekalciferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:

A) Účinky s charakterem vitaminu A

a) Farmakologické a biochemické účinky

Sulfáty značené radioaktivním prvkem se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršené podáváním kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující působení na stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysozymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitelu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfatázy; působení na tvorbu granulomového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka/účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.

bj Klinicky terapeutické účinky

Keratoconjunctivitis sicca; Sjorgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis sicca, ozaena; chronická bronchitida; sinobronchitida; mukoviscidóza, konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a sliznice k nákaze viry a honbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; snížení čichového a chuťového smyslu, vyvolané svěděním.

B) Účinky bez charakteru vitaminu A

a) Farmakologické a biochemické účinky

Působení na hladinu cukru v krvi ve smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek; účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného lathyrismu; snížení cítli209863 vosti na histamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinaminotransferázy.

b) Terapeutické účinky

Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoenergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontologické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k tvorbě jizvových fibromů; spondylosis ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů, vyvolané opotřebením; sklerotický fundus; amyloidóza; morphea; fybrocystická mastopathie.

Při podávání sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhinolaryngopharyngitis sicca) se při orálním podávání 5 ug třikrát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu] je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších nemocí (například u spondylosis ankylopetica musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.

• Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 ng denně, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti, a podává se rozdělena ve tři jednotlivé dávky.

Jedna tableta obsahuje 2 až 20 μξ, s výhodou 10 μξ účinné látky, a kromě toho biologické inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i obvyklé pomocné tabletovací látky (granulační' a kluzné látky, například polyvinylpyrrolidon, želatinu, mastek, stearát horečnatý, aerosil, atd.).

Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak lisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného rozptýlení účinné látky. Malý obsah účinné látky umožňuje vyrábět účinnou látku — i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně — pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která je dostupná každému nemocnému. Účinné látky jsou stabilní, proto se mohou tablety dodávat do obchodu bez uvedení lhůty pro spotřebování. Obsah účinné látky u tablet s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek může být v rozmezí 10 až 20 μg. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 μg a preparát se popřípadě může připravit v podobě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenterální aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky škodlivý účinek ani na tkáně ani na stěny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako· infúze. Cípky obsahují 2 až 20, s výhodou asi 10 μg účinné látky a vyrábějí se z kakaového másla nebo ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro tento účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro hojení kůže činí 0,1 až 1 jug/g. Základní hmota pro mast může být hydrofilní nebo hydrofobní a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máslo, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovněž formulovány jako aerosolové preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 /tg/g. Ve formě perlinguální tablety obsahuje tableta 10 μg účinné látky, doba rozpadu je 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit .například jako suspenze a obsahují 1 až 5 ,ug účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účinkem se mohou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu, vytvořených s vysokomolekulárními organickými zásadami (například histon, protamin), přičemž 1 ampulka obsahuje 10 až 20 μg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo pro použití k léčení pokožky se připravují s obvyklými nosiči, například s mastkem, a obsahují 0,1 až 1 μ% účinné látky v 1 gramu pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako masti mísitelné nebo· nemísitelné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 μglg. Dětem mají být sloučeniny podle vynálezu podávány v dávce přibližně 0,3 μg na 1 kg tělesné hmotnosti.

Sterilní preparáty se účelně vyrábějí sterilizační filtrací.

Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako biologicky aktivní přísady přicházející v úvahu je v první řadě možno uvést tyto látky a chránit jejich použití:

Vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho deriváty, progesteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky a imunosuprésivně účinné látky, psychofarmaka, především látky s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, gerontologické přípravky, látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, orální antidiabetika, protizánětlivé látky, antihistaminy atd. Dávkování těchto aktivních přísad je zpravidla stejné jako obvyklá therapeutická dávka při použití těchto látek samotných.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Vyvolávají jednak přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho metabolismus. Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Při použití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmiv činí orální dávka účelně 200 ng/kg denně. Při smísení s krmivém odpovídá tato dávka přibližně koncentraci 1 až 2 /íg/kg, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,001 až 0,002 ppm. Vzhledem k těmto velmi nízkým koncentracím je použití sloučenin podle vynálezu jako přísady do krmivá mimořádně hospodárné. Výhodně se tyto sloučeniny přidávají k vitaminovým předsměsím nebo se používají v mikrotobolkách, obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s jinými popotřebnými přísadami do krmiv. Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v pitné vodě k napájení dobytka, v soli k olizování, popřípadě i v podobě spraye.

Ve veterinárním lékařství mají sloučeniny podle vynálezu podobné oblasti použití jako v humánním lékařství, tj. například při onemocnění pokožky, pro hojení ran, při zlomeninách kostí atd.

Je společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce I, že obsahují dikarboxylovou kyselinu, substituovanou v ještě i v jiných polohách, vázaný přes svou ω-karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkylamin, který kromě různých substituentů na svém postranním alkylovém řetězci obsahuje v ω-poloze skupinu silně kyselého charakteru.

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky nezávadných solí a optických antipodů se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II, r5_ NH—CH—CO—A¹ (CHz)n

R³ z

CO—N \

R⁴ (Π) kde

A¹ a n mají význam uvedený pod vzorcem I,

R³ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ znamená alkalický kov a

R⁵ má stejný význam jako R¹ s výjimkou vodíku, nechá reagovat za účelem alkylace s kyselinou alkansulfonovou s 2 až 6 atomy uhlíku nebo s halogenalkylsulfonátem alkalického kovu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a popřípadě se od takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I odštěpí ochranná skupina R⁵ a/nebo se takto získaná sloučenina převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.

K výrobě solí se sloučenina obecného vzorce I, kde A¹, R, R¹, n, m a t mají výše uvedený význam, nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovů nebo kovu alkalických Zemin nebo s organickou zásadou.

Při výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se solí kyseliny bromethansulfonové nebo brompropansulfonové s alkalickým kovem. Rovněž je možno vyjít od glutaminu nebo asparaginu nebo jejich substituovaných derivátů (s výjimkou amidů kyseliny). V tom případě se jeden z atomů vodíku amidu kyseliny, mající kyselý charakter, substituuje například kovovým sodíkem a takto získaná sloučenina se reakcí s kyselinou 2-bromethansulfonovou nebo jejími solemi nebo s kyselinou alkansulfonovou přemění ve sloučeninu obecného vzorce I. Jako výchozí sloučeniny se použijí ω-amidy a-aminodikarboxylových kyselin, například ω-vinylamid nebo ω-amid, v němž aminovou složkou je cyklická sloučenina se třemi členy, obsahující atom dusíku (aziridin). Na oba typy sloučenin je možno adovat siřičitan nebo hydrogensiřičítan alkalického kovu, čímž vzniknou sloučeniny obecného vzorce I.

K přípravě solí sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo· s organickou zásadou.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedeným příkladem provedení:

3,02 g (10 mmolů] sodné soli karbobenzyloxy-L-glutaminu (Liebigs Annalen 640, str. 145, 1961) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá olejová suspenze obsahující 12 mmolů hydridu sodíku a směs se pak zahřívá po 2 hodiny za nepřístupu vzdušné vlhkosti. Poté se k roztoku přikape roztok 2,11 g (10 mmolůJ sodné soli kyseliny bromethansulfonové v 50 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá po další 2 hodiny. Po· skončení zahřívání se směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje etherem, načež se vysuší. Suchá látka se rozpustí ve vodě, vzniklý roztok se vnese na sloupec iontoměniče (Dowex 50), který se pak eluuje vodou. Eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vysuší hydroxidem draselným. Vysušená látka se pak katalyticky hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí, obsahujícího 10 % paládia, jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se výhodně přidá ve dvou podílech po· 0,25 g. Když ustane po209863 hlcování vodíku, roztok se zfiltruje, a pak se zahustí při teplotě 30 °C za sníženého tlaku. Olejový zbytek se vysuší v exsikátoru kysličníkem fosforečným, čímž se získá γ-L-glutamyltaurin, který je velmi dobře rozpustný ve vodě, avšak nerozpustný v alkoholu. Přidáním malého množství vody a alkoholu v malých podílech je možno produkt překrystalovat. Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody se získá 1,5 g χ-L-glutamyltaurinu o teplotě tání v rozmezí od 219 do 220°C, [a]_D ²⁰ =' -|-14° (voda, c = 1,02).

Analogickým postupem se získají:

χ-L-glutamyl-N-methyltaurin

Při papírové elekroforéze putuje vzniklý produkt jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 ve směru anody. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, je při pH 6,5, 0,68, při pH 1,8 0,49.

R_f (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) = 0,16. j3-L-aspartyltaurin

Při papírové elektroforéze putuje vzniklý produkt jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 k anodě. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, je při pH 6,5, 0,77, při pH 1,8 0,58.

R_f (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) = 0,16. /3-L-aspartylhomotaurin

Při papírové elektroforéze putuje vzniklý produkt jak při pH 6,5, tak i při pH 1,8 ve směru anody. Relativní pohyblivost, vztažená na kyselinu cysteinovou, je při pH 6,5, 0,72, při pH 1,8 0,53.

γ- (α-methyl) -L-glutamyltaurin

Teplota tání je v rozmezí od 187 do 189 st. Celsia,

R_f (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) =' 0,37,

R_f (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1) — 0,22.

χ-L-glutamylhomotaurin

Teplota tání je v rozmezí od 207 do 209 st. Celsia, [a]_D ³⁰ =' -)-19,5° (voda, c = 1).

Infračervené spektrum (KBr) vykazuje pro charakteristické skupiny tato maxima:

v-NH- 3345, v NH₃+ v OH 3200—2200, v CO 740, v CO—NH 1645, v SO₃- 1240, 1190, 1150, 1038, á—NH— 1570, 1535, $ SO3^- 590 cm^-1.

Analýza pro CeHieNzOgS (molekulová hmotnost 268,3): vypočteno:

C 35,81, H 6,01, N 10,44, S 11,92 % nalezeno:

C 35,35, H 6,17, N 10,26, S 11,62 %

R_f (směs fenolu, vody a koncentrovaného hydroxidu amonného 120:30:1) = 0,31.

N-terc.butyloxykarbonyl-/-L-glutamyltaurin

Teplota tání 196 °C (rozklad při 158 °C), Rf (směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody 15:10:3:12) =' 0,36 a 0,54.

ω-aminoadipyltaurin

Teplota tání je v rozmezí od 222 do 224 st. Celsia, )oí]d²⁴’⁵ - 11,3° (voda, c = 5).

Analýza pro C₈H₁₆N₂O₆S (molekulová hmotnost 268,29): vypočteno:

C 35,82, H 6,01, N 10,44, S 11,95 % nalezeno:

C 35,34, H 6,43, N 10,65, S 12,05 %

Claims (2)

1. PREDMET

   1. Způsob výroby nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I,

   Rl—NH—CH—CO—A¹ (CH₂)„

   CO—N— (CH₂)_n — (CH₂)_t—SO3H

   R

   YNÁLEZU kde znamená

   A¹· hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jednou nitroskupinou a/nebo halogenem a/nebo alkoxyskupinouo 1 až 4 atomech uhlíku,

   R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R¹ vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyloxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, popřípadě substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo nitroskupinou a/nebo halogenem, n číslo 1, 2, 3 nebo- 4, m číslo 1, 2 nebo 3 a t číslo 1, 2 nebo 3, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce II,

   R⁵—NH—CH—CO—A¹ (CH2)„

   R³ /

   CO—N \

   R⁴ (II) kde

   A¹ a n mají výše uvedený význam,

   R³ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁴ znamená alkalický kov a

   R⁵ má stejný význam jako R¹ s výjimkou vodíku, nechá reagovat za účelem alkylace s kyselinou alkansulfonovou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo s halOgenalkylsulfonátem alkalického kovu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a popřípadě se od takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce I odštěpí ochranná skupina R⁵ a/nebo se takt© vzniklá sloučenina převede v sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde A¹, R³, R⁴, R⁵ a n mají význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat se solí kyseliny bromethansulfonové nebo brompropansulfonové s alkalickým kovem.