JPS6039675B2 - 化学的方法及び生成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２ーアミノメチル−５−ハイドロキシ‐岬‐
ピラン‐４‐オンとそのいくつかの譲導体、特にアミド
譲導体に関連し、本物質は骨格筋弛緩剤として有効であ
る。

本発明は、また、本発明の製法にも関連している。

本発明の２ーアミノメチルー５−ハイドロキシ−４Ｈ−
ピラン−４−オンは次式より総称的に示される。

上式においてＲは水素、特にＱ−アミノ酸由来のアシル
部分として表わされる。

当初、予想しなかったことではあるが、このピラノン化
合物は骨格筋弛緩剤として有効であり、負傷に関連し又
負傷により起き又は一時的に未知の原因で生ずる筋肉の
異常や筋肉のけいれんの治療に使用できる。

筋肉のけいれん、れん縦及び筋機能冗進又は筋肉の緊張
の増加を含む関連する臨床的異常は多くの人々に影響を
及ぼしている。このような筋機熊冗進を含む臨床上の異
常は脳の障害やガンから生じうる大脳起源のけいれんを
含む。もう一つの関連する異常は、大脳の麻疹である。
その他の強直性の骨格筋機館冗進を含む臨床上の病気と
しては、パーキンソン氏病、腰部及び首部の背骨の症候
群を含む外傷起源の筋肉硬直と筋肉けいれん、多くの整
形上の不臭、関節炎、筋炎、むちうち症、骨折、脱白、
こむらかえり、座骨神経痛、及び脊髄障害である。現在
様々の医薬が筋肉のけいれんやれん縞のような筋機熊冗
進を含む臨床上の病気やそれに伴なう痛みを軽減し、さ
らには回復させるために使用されている。しかし、残念
ながらこれらの物質の投与は副作用、毒性及び／又は特
異性の欠如を付随し、それらの有用性を制限している。
現在、経口あるいは非経口の投与によりいろいろな臨床
上の病気に伴なう筋機熊冗進に高い特異性をもち、それ
と同時に副作用や禁徴候ができるだけ小さいような投薬
の要求がある。一般に本発明の２ーアミノメチルー５ー
ハィドロキシー４Ｈ−ピラン−４ーオンは入手しやすい
コウジ酸（５−ハイドロキシー２ーハィドロキシメチル
一辺日ーピランー４ーオン）からたやすく調製される。

エーテル議導体として５位の水酸基の保護は、いくつか
の反応において必要である。これはハロゲン化ペンジル
（臭化ペンジルまたは塩化ペンジル）等のようなハロゲ
ン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルにナトリウム
メチラートのような強塩基の存在下、コウジ酸を反応さ
せることにより、簡単に除くことのできる保護基として
作用するアルキルェーテルを作ることによって達成され
る。この第１段階、すなわち５位の水酸基の保護は本発
明のアミド誘導体の場合には必要であるが、Ｎ−禾鷹換
２ーアミノメチル−５ーハィド。キシ−４Ｈ−ピラン−
４−オンの調製には必要としない。ここでは溶媒や反応
温度は大きな問題ではなく、たとえばＡ．Ｆ．トーマス
（ＡＦ．Ｔｈｏｍａｓ）とＡ．マークサー（ＡＭａはｅ
ｒ）４３Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．４６９（１９
６９）の条件がこのようなエーテル譲導体の調製に適当
であることを発見した。第二段階として、この５位に保
護基の人つた中間体（またはコウジ酸）をピリジンのよ
うな塩基の存在下、塩化トシルとの反応によりトシル化
物（または他のアルキルもしくはアリールスルホン化物
）に変換する。このスルホン化反応はよく知られており
、この方法に大きな問題点はない。たとえばＡＦ．トー
マス（Ａ．Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．４
３９（１９６９）の方法が適当であることを発見した。
このようにして生成したスルホン酸ェステルのアミノ基
への変換は直接アンモニアとの反応で達成するか、また
は間接的にたとえば、ジメチルスルフオアミドのような
溶媒中、アジ化ナトリウムとスルホン化物の反応による
アザィドの調製をへて行なわれる。このようにして作ら
れたアザィドはアセトンやフェノールのような臭素をト
ラップする試薬の存在下、酢酸中で臭化水素酸のような
還元剤による処理、又は触媒による水素化分解により容
易にアミンに還元される。５位の保護基は酸加水分解に
よって容易に除かれ、臭化水素酸と酢酸による方法では
アザィドの還元と同様に除かれる。

２ーアミノメチル−５ーハィドロキシー』Ｈ−ピランー
４ーオンへのさらに直接的な方法では、５‐ハイドロキ
シ‐岬‐ピラン−４ーオンー２−イルメチルクロライド
またはそのスルホン酸ェステルは５位の保護中間体の存
在＊ないこァザイド‘こ変換されつづいて希望するァミ
ンに還元される。

次式は今まで述べられてきた一般的方法を示す。遊離酸
、すなわち２−アミノメチル−５ーハイドロキシー４日
ーピランー４ーオン（１）に加えてこの発明のすぐれた
具体案は１のアミド誘導体を特長とする。

もっとも好まれるアミド譲導体はグリシンやアラニンの
ようなＱ−アミノ酸から調製された物質で、それぞれ２
ーアミノ−Ｎ−〔（５ーハイドロキシ−４日ーピランー
４オン−２ーイル）メチル〕アセトアミドと２−アミノ
−Ｎ−〔（５−ハイドロキシ−４日一４日ーピラン−４
−オン−２−イル）メチル〕プロピオンアミドである。
これらのアミドは２ーアミノメチルー５ーアラルキロキ
シー４Ｈ−ピランー４オンをべプチド化学でよく知られ
た方法により、アミノ基を保護した適当なアミノ酸中間
体として反応させ、続いて保護基を除くことによって得
られる。このようにたとえば、２ーアミノメチルー５−
ペンジルオキシー４Ｈ−ピランー４オンをイソプロピル
アルコール中で、Ｎ−ペンジルオキシカルボニルグリシ
ン パラーニトロフェニルェステルと還流すれば２−ペ
ンジルオキシカルボニルアミノーＮ−〔（５ーベンジル
オキシ−４日ーピラン−４オンー２ーィル）メチル〕ア
セトアミドを得ることができ、これは酢酸中臭化水素酸
で２ーアミ／−Ｎ−〔（５−ハイドロキシー山Ｈ−ピラ
ンー４−オンー２−イル）メチル〕アセトアミドにたや
すく加水分解される。更に、１式の構造で示されるピラ
ノン化合物の薬学的に使用可能な塩も本発明の中に含ま
れる。

なお、１式の構造で示されるピラノン化合物のェステル
誘導体、アミド誘導体も薬学的に使用しうる。このよう
な薬学的に使用可能な形は在来の方法で調製される。塩
の形がもっとも好まれておりアミノ基の窒素に関係する
ものとして塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩のようなものが含まれ酸性の水酸基
と塩を作るものとして、ナトリウム塩やカリウム塩のよ
うなアルカリ金属、またはアルカリ士類金属由来の塩が
このまれる。１の薬学的に使用可能な塩、ェステル誘導
体、アミド誘導体は化学量論的な量が使用された場合に
は、一般的に１の遊離アミノ形態または好適にはそのア
ミドと薬の効力において当量であると考えられる。

本発明の化合物の使用法やそれを薬剤として用いる場合
の組成という観点から見ると、以下のことに注目すべき
である。

すなわち、正確な単位投薬量や投薬水準は処置されてい
る個体の状態に依存するものであり、最終的には治療医
師の判断に任される。しかしながら一般的には本発明の
化合物は１日で体重ｌｋ９当り約０．１から３０の９の
投薬をすることによって希望する骨格筋弛緩作用をおこ
す。毎日投薬するとして体重ｌｋ９当り本化合物を約０
．１から３０ｍｐ含む錠剤、エレキシル剤、水性懸濁液
のような普通の薬剤の型式のいかなるものも使用してよ
い。たとえば錠剤の場合１日に２〜４回投薬するとして
約０．５から７５雌の本化合物を含む錠剤が適当である
。しかし、錠剤の場合の単位投薬水準における好ましい
範囲は本発明の化合物の約２．０〜４０．０のｏである
。注射液の場合１日に２〜４回投薬するとして、１回の
投薬あたり約１〜３０のタ本化合物を含むものが適当で
ある。以下の例は、代表的なものとして示してある。例
１ ２−アミノメチル−５−ハイドロキシ一辺Ｈ−ピランー
４オンの調製９ Ｊ．Ｃｈｅｍ．ａｎｄＥｎｇ．Ｄａ俗
２磯（１９６４）に報告された方法によって調製した２
−アジドメチルー５ーハイドロキシー４Ｈ−ピラン−４
オン１４３夕とフェノール７２９の混合物を７００の‘
の酢酸に溶解する。

３０分後沈澱が生じこれを３時間雛梓する。

混合物は氷冷し、炉過する。団体は、酢酸、次に自由に
テトラハイドロフランで、最後にエーテルでよく洗様す
る。乾燥後２８７夕の２ーアミノメチルー５−ハイドロ
キシ−４日ーピランー４オンのジハィドロフロマィドと
して得られる。融点は２０６〜２０７℃である。得られ
たジノ・ィドロフロマィド（２８７夕）をｉ．５リット
ルのメチルアルコールに溶解し、１リットルのテトラハ
イドロフランを加える。

この溶液を低容量（５００ｃｃ）まで減圧濃縮し、１リ
ットルのテトラハイドロフランを加える。固体を炉別し
、１私夕の２−アミノメチル−５ーハイドロキシー山Ｈ
−ピランー４−オンのモノハイドロフロマイドを得る。
融点２２０−２２２０。元素分析値（理論値）：Ｃ、３
２．４３；日、３．６０；Ｎ、６．３６Ｂｒ、３６．０
３（実験値）：Ｃ、３２．４０：日、３．７６：Ｎ、６
．班Ｂｒ、３６．０１例２ ２ーアミノーＮ−〔（５ーハイドロキシ−４Ｈ−ピラン
ー４ーオンー２−イル）−メチル〕アセトアミドの調製
２ーアミノメチルー５−ペンジルオキシー４日ーピラン
−４オン５夕と商業的に人手出釆るＮ−ペンジルオキシ
カルボニルグリシンパラニトロフエノールエステル７．
５夕を１２０の‘のインプロピルアルコール中で２び分
間還流する。

はじめのうち溶液は透明になるが、そのうちに最終産物
が析出する。この固体を熱いうちに炉昇りし、７夕の中
間体、２ーベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−〔（
５−ペンジルオキシー４Ｈ−ピランー４ーオンー２ーィ
ル）メチル〕アセトアミドを得る。融点１７９一１８０
午○。得られた中間体５夕を７０机【の酢酸に溶解し、
この溶液を臭化水素で飽和し３び分間還流する。

はじめ物質は溶けているが、やがて希望する生産物４夕
がジ／・ィドロフロマィドとして沈澱する。ジ／・ィド
ロフロマイドはメチルアルコールから再結晶し、２．０
８グラムの２ーアミノーＮ一〔（５−ハイドロキシ−４
Ｈ−ピランー４−オン−２−イル）−メチル〕アセトア
ミドのモノハイドロフロマイドが得られる。融点２１６
一２１８ｏｏ。元素分析値 （理論値）：Ｃ、３４．４０：日、３．９９：Ｎ、１０
．００Ｂｒ、２８．６５（実験値）：Ｃ、３４．６８：
日、４．０２；Ｎ、１０．４０Ｂｒ、２９．０８３‐ァ
ミノ‐Ｎ−〔（５‐ハイドロキシ‐岬‐ピランー４−オ
ン−２−イル）−メチル〕プロピオンアミドの調製〔技
ｒ６班、ｌｉ９２−１２０１（１９３２）〕の既知の方
法で調製された４．４６夕のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−８ーアラニン、６０の‘の塩化メチレン、及び４
．５Ｍのトリメチルアミンを−５℃に冷却しこれら混合
物に２．８の‘のエチルクロロフオルメートを加える。

混合物を５分間縄拝する。得られた溶液に５．８夕の２
−アミノメチルー５−ペンジルオキシーリ日ーピラソー
４オン、１２の‘のトリリメチルアミン及び６０の‘の
塩化メチレンの混合物を加える。混合物を−５℃で１８
分間燭拝し、さらに２５ｑｏで３時間燈梓する。そして
、希塩酸、重炭酸塩溶液そして水で抽出する。有機溶媒
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに蒸発して乾燥する
。残留物をエーテルで処理し、炉別し、６．８夕の中間
体３ーベンジルオキシカルポニルアミノーＮ−〔（５‐
ペンジルオキシ‐餌‐４‐オン‐２ィル）メチル〕プロ
ピオンアミドを得る。融点ｉ３２一１３５０○。得られ
た中間体６夕を１２０の上の酢酸に溶解し、臭化水素で
溶液を飽和する。

９０００で２５分間熱し、乾燥するまで蒸発する。

そして５０舷の酢酸を加え、再び乾燥するまで蒸発する
。残留物をェーブルで粉砕し、デカンデーションする。
残留物を水で処理し、炉別することにより９００の９の
２ーアミノメチルー５ーベンジルオキシ−４日ーピラン
ー４−オンが得られ、これは捨てる。炉液は水酸化ナト
リウムで中和したのち５０Ｗ×８樹脂にとおす。溶出液
を乾燥するまでに蒸発し残留物をメチルアルコールで処
理し１．５５夕の固体を炉別する。これを熱いＤＭＳ○
（２０心）で処理し、炉別する９６０秘の３ーアミノ−
Ｎ一〔（５−ハイドロー４Ｈ−ピラン−４ーオンー２−
イル）ーメチル〕プロピオンアミドを得る。融点２２０
ｏｏ、分解。例４薬学的組成物 ２−アミノメチル−５ーハイドロキシーのＨ−ピラン−
４オンを一錠あたり５紬含有する錠剤は下表に示される
ような量のリン酸カルシウム、乳糖、及びデンプンを活
性成分と混合することによって調製される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒが水素、又はアミノ酸由来のアシル部分）の化
   合物及び薬学的に使用可能な塩。 ２ アシル部分がａ−アシル酸に由来する特許請求の範
   囲第１項による化合物。 ３ ２−アミノメチル−５−ハイドロキシ−４Ｈ−ピラ
   ン−４−オンで示される特許請求の範囲第２項による化
   合物。 ４ ２−アミノ−Ｎ−〔（５−ハイドロキシ−４Ｈ−ピ
   ラン−４−オン−２−イル）メチル〕アセトアミドで示
   される特許請求の範囲第２項による化合物。 ５ ２−アミノ−Ｎ−〔（５−ハイドロキシ−４Ｈ−ピ
   ラン−４−オン−２−イル）メチル〕プロピオンアミド
   で示される特許請求の範囲第２項による化合物。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はアミノ酸由来のアシルの化合物の製
   造において式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は酸不安定な又は水素化分解可能な保護基で
   ある）の化合物を還元剤と反応させ、つづいてＲがアシ
   ル酸由来のアシルであるときアシル化剤と反応せしめる
   ことを特徴とする前記化合物の製法。